WO2015141694A1 - 皮膚外用剤 - Google Patents

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WO2015141694A1
WO2015141694A1 PCT/JP2015/057945 JP2015057945W WO2015141694A1 WO 2015141694 A1 WO2015141694 A1 WO 2015141694A1 JP 2015057945 W JP2015057945 W JP 2015057945W WO 2015141694 A1 WO2015141694 A1 WO 2015141694A1
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skin
group
external preparation
aging
weight
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須賀　守
紘平 茅野
道隆 伊勢
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三菱化学株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an external preparation for skin. More specifically, the present invention relates to pharmaceuticals, quasi-drugs (for example, ointments) and cosmetics that are effective in preventing and improving various skin disorders (inflammation) promoted by aging of skin with aging and UV exposure. It is related with skin external preparations, such as.
  • vitamin C Ascorbic acid and its derivatives known as vitamin C are safe and useful antioxidants, and have excellent whitening action, collagen production promoting action, anti-aging action, and anti-inflammatory action.
  • vitamin C is unstable to heat, light, oxygen, metal ions and the like, and has problems such as decomposition and coloring.
  • Coenzyme Q 10 Ubiquinone represented by Coenzyme Q 10 is called a coenzyme, is required nutrients in helping produce energy for work cell.
  • coenzyme Q 10 the antioxidant action, improvement of immunity, maintenance of heart function, prevention of arteriosclerosis, thrombosis prevention, reduction of bad cholesterol, fatigue, improved skin problems (prevention of skin aging, moisturizing the skin It is an effective ingredient for imparting elasticity and preventing wrinkles).
  • coenzyme Q 10 has a problem that tends to be decomposed by light or the like.
  • Carotenoids such as astaxanthin and vitamin A are components that have an excellent antioxidant effect and have an effect of preventing skin aging.
  • astaxanthin is a component that has a high antioxidant ability and has a preventive / therapeutic effect on diseases caused by active oxygen, an anti-inflammatory effect, an anti-skin aging effect, and a stain and wrinkle formation preventing effect.
  • astaxanthin has a problem that it is easily decomposed by light or the like.
  • tocopherol known as vitamin E is widely used as a stabilizer in the fields of cosmetics, pharmaceuticals, foods and the like. ing.
  • Patent Document 1 a method of using vitamin A and ⁇ -tocopherol in combination
  • Patent Document 2 a method of using vitamin C and tocopherol glycine ester in combination
  • Patent Document 3 a method of using two or more of them
  • the problem to be solved by the present invention is to provide an external preparation for skin which is effective in preventing the progression of various skin disorders (inflammation) promoted by aging of skin with aging and exposure to ultraviolet rays.
  • a skin external preparation such as a pharmaceutical, a quasi-drug (for example, an ointment) and a cosmetic which are excellent in anti-aging action and anti-inflammatory effect.
  • the present inventors diligently studied to solve the above problems. As a result, by using a specific chromanol derivative in combination with a main agent such as ascorbic acid or a derivative thereof, ubiquinone or carotenoid and other anti-aging agents and anti-inflammatory agents, the anti-aging function and anti-inflammatory function of the main agent can be obtained. The inventors have found that it can be enhanced, and have reached the present invention. That is, the gist of the present invention is as follows. [1] A skin external preparation comprising a main agent and a chromanol derivative represented by the following general formula (1).
  • R 1 ⁇ R 10 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms containing 1 to 12 carbon atoms, the R 1 ⁇ R 10 At least one of them represents a hydroxyl group.
  • the main agent acts as at least one of an anti-aging agent and an anti-inflammatory agent when contacting the skin.
  • the main agent contains one or more selected from the group consisting of ascorbic acids, ubiquinones, and carotenoids.
  • the main agent, Ascorbyl Tetraisopalmitate skin external preparation according to any one of the including at least one member selected from the group consisting of coenzyme Q 10 and astaxanthin [1] to [3].
  • R 1 , R 2 , R 7 , R 9 and R 10 in the general formula (1) represent a methyl group
  • R 3 to R 6 represent a hydrogen atom
  • R 8 represents a hydroxyl group.
  • the present invention is an external preparation for skin effective for preventing or improving the progress of various skin disorders (inflammation) promoted by aging of skin with aging and exposure to ultraviolet rays, and has an antioxidant action and an anti-inflammatory effect. It is possible to provide skin preparations such as pharmaceuticals, quasi-drugs (for example, ointments) and cosmetics which are excellent in the above.
  • the external preparation for skin of the present invention comprises a main agent and a chromanol derivative represented by the following general formula (1).
  • R 1 ⁇ R 10 are each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group or an alkenyl group having 2 to 12 carbon atoms containing 1 to 12 carbon atoms, the R 1 ⁇ R 10 At least one of them represents a hydroxyl group.
  • R 1 and R 2 are preferably each independently a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms. More preferably, it is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and particularly preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • alkyl group or alkenyl group examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tertiary butyl group, an isobutyl group, and a 4-methylpent-3-enyl group.
  • a methyl group or a 4-methylpent-3-enyl group is preferable, and a methyl group is most preferable.
  • R 3 and R 4 are each independently preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 are specifically hydrogen atom, hydroxyl group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tertiary butyl group, isobutyl group, 4-methylpent-3-enyl group And particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 5 and R 6 are each independently preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom or An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 5 and R 6 are specifically hydrogen atom, hydroxyl group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tertiary butyl group, isobutyl group, 4-methylpent-3-enyl group And more preferably a hydrogen atom or an isopropyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • R 7 , R 9 and R 10 are each independently preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, more preferably A hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, particularly preferably a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 7 , R 9 and R 10 include hydrogen atom, hydroxyl group, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, tertiary butyl group, isobutyl group, 4-methylpent- 3-enyl group and the like can be mentioned, more preferably a hydrogen atom, a methyl group or a tertiary butyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • R 8 is preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, more preferably a hydrogen atom, hydroxyl group, or 1 to 8 carbon atoms.
  • R 8 preferably a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • R 8 include a hydrogen atom, a hydroxyl group, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a tertiary butyl group, an isobutyl group, and a 4-methylpent-3-enyl group.
  • Particularly preferred is a hydroxyl group.
  • the chromanol derivative represented by the general formula (1) is preferably a 6-hydroxychroman compound (a chromanol derivative in which R 8 is a hydroxyl group in the general formula (1)), and more preferably, the following compounds may be mentioned: It is done.
  • the chromanol derivative represented by the general formula (1) can be produced, for example, by the method described in International Publication No. 1999/18154.
  • the external preparation for skin of the present invention may contain only one of these chromanol derivatives or may contain two or more.
  • the external preparation for skin of the present invention contains a main agent.
  • the main agent preferably contains at least one of an anti-aging agent and an anti-inflammatory agent.
  • the anti-aging agent contained in the external preparation for skin of the present invention refers to an agent that acts as an anti-aging agent when it comes into contact with the skin.
  • the anti-inflammatory agent contained in the external preparation for skin of the present invention refers to an agent that acts as an anti-inflammatory agent when it comes into contact with the skin. That is, the main agent contained in the external preparation for skin of the present invention is preferably an agent that acts as at least one of an anti-aging agent and an anti-inflammatory agent when contacting the skin.
  • the anti-aging agent or anti-inflammatory agent preferably contains one or more selected from the group consisting of ascorbic acids, ubiquinones and carotenoids.
  • Ascorbic acid is L-ascorbic acid or a derivative thereof.
  • Ascorbic acid derivative a compound used in a cosmetic material can be used as a so-called vitamin C derivative.
  • Specific examples of the ascorbic acid derivative include ascorbic acid esters such as L-ascorbic acid acetate, benzoate, higher fatty acid ester, phosphate ester and sulfate ester; ascorbyl alkyl ether such as ascorbic acid ethyl ether; Examples include salts of ascorbic acid such as sodium ascorbyl phosphate and magnesium ascorbyl phosphate; and ascorbic acid glycosides such as ascorbyl glucoside.
  • ascorbic acid ethyl ether is known to act as L-ascorbic acid when applied to the skin. It is also known that sodium ascorbyl phosphate, magnesium ascorbyl phosphate and ascorbyl tetrahexyldecanoate, which is a higher fatty acid ester, are decomposed into L-ascorbic acid by an enzyme in the skin when applied to the skin.
  • ascorbic acids contained in the external preparation for skin of the present invention are preferably compounds that act as L-ascorbic acid when in contact with the skin.
  • oil-soluble ascorbic acids such as higher fatty acid esters have a moist feeling when applied to the skin, are easily absorbed by the skin, and are decomposed into L-ascorbic acid by an enzyme in the skin for a long time. Ascorbic acid activity can be sustained, which is particularly preferable.
  • oil-soluble ascorbic acids include ascorbyl tetrahexyldecanoate such as ascorbyl tetra-2-hexyldecanoate; ascorbyl monostearate; ascorbyl monopalmitate; ascorbyl dipalmitate.
  • ascorbyl tetrahexyldecanoate is preferred, and ascorbyl tetra-2-hexyldecanoate is particularly preferred.
  • Ascorbyl tetra-2-hexyldecanoate is an esterification of all hydroxyl groups of ascorbic acid with branched fatty acids and is stable without impairing the collagen production promoting, anti-aging and anti-inflammatory effects of ascorbic acid. Is an improvement.
  • ubiquinone examples include a compound having an isoprenoid chain composed of 1 to 12 isoprene units as a side chain, represented by the following general formula (2). Specific examples include coenzyme Q 6 , coenzyme Q 7 , coenzyme Q 8 , coenzyme Q 9 , coenzyme Q 10 and the like.
  • the ubiquinone, in particular Coenzyme Q 10 are preferred.
  • Coenzyme Q 10 is a benzoquinone derivative having the isoprenoid chain of 10 isoprene units as a side chain, widely is distributed in nature, in the animal or plant, involved in electron transport chain of oxidative phosphorylation in the mitochondria To do.
  • the coenzyme Q 10 biometric, such as a mammal, among others human consumption, as long as applicable, are not particularly limited.
  • fungal extracts such as yeast extract obtained by fermentation method, extraction from animals and plants such as sardines, pigs, cows, chickens, broccoli, eggplant, garlic, cabbage Goods can be used.
  • Carotenoids are derivatives of compounds having the basic structure of the chemical formula C 40 H 56 .
  • Carotenoids are classified into carotenes formed only by carbon atoms and hydrogen atoms, and xanthophylls containing atoms other than carbon atoms and hydrogen atoms.
  • Specific examples of carotene include ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, ⁇ -carotene, lycopene and the like.
  • xanthophylls include astaxanthin, zeaxanthin, lutein, cryptoxanthin, tunaxanthin, salmoxanthine, parasiloxanetin, violaxanthin, anthaxanthin, cucurbitaxanthin, diatoxanthine, alloxanthin, pectenol, pectenolone, mac Examples include traxanthin, capsanthin, capsanthinol, fucoxanthin, fucoxanthinol, peridinin, halocinthiaxanthine, amarosiaxanthin, canthaxanthin, echinone, rhodoxanthin, bixin, norbixin, and esters thereof. Among these, astaxanthin and an ester form of astaxanthin are particularly preferable.
  • carotenoids may be chemically synthesized or extracted and purified from natural products such as plants, animals, and microorganisms.
  • natural products containing carotenoids include, but are not limited to, algae, yeasts, phytoplankton, fruits, vegetables, herbs, crustaceans, and eggs.
  • Astaxanthin may be chemically synthesized, or may be extracted and purified from natural products such as plants, algae, crustaceans and bacteria. Astaxanthin, which is a natural product, is obtained from, for example, red yeast Phaffia, green alga Hematococcus, marine bacteria, krill and the like. Moreover, it can also obtain as an extract from those cultures.
  • the external preparation for skin of the present invention may contain only one kind of the above-mentioned main agent or may contain two or more kinds.
  • the content of the chromanol derivative in the external preparation for skin of the present invention relative to the main agent is preferably large in that the anti-aging function and the anti-inflammatory function of the main agent are more easily expressed when applied to the skin. Therefore, the content of the chromanol derivative in the external preparation for skin of the present invention is preferably 1% by weight or more, more preferably 5% by weight or more, more preferably 10% by weight with respect to the main agent (1 part by weight). It is particularly preferable that the amount be 20% by weight or more. On the other hand, it is preferable that the effect corresponding to the blending amount is easily obtained, and that the blending of the chromanol derivative is less likely to affect the form and usage of the external preparation for skin.
  • the content of the chromanol derivative in the external preparation for skin of the present invention is preferably 1000% by weight or less, more preferably 500% by weight or less, and more preferably 100% by weight with respect to the main agent (1 part by weight). It is particularly preferred that
  • the content of the main ingredient in the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited as long as it is an amount that can exhibit a desired effect depending on the purpose.
  • the main agent has many anti-aging functions and anti-inflammatory functions when applied to the skin.
  • the effect corresponding to the blending amount is easily obtained, and that the blending of the main agent is less likely to affect the form and usage of the external preparation for skin.
  • the blending amount of the main agent is usually 0.00001% by weight or more, preferably 0.00005% by weight or more, more preferably 0.0001% by weight or more, and still more preferably 0, based on the total amount of the external preparation for skin.
  • 0.001% by weight or more particularly preferably 0.01% by weight or more, most preferably 0.1% by weight or more, and on the other hand, usually 50% by weight or less, preferably 30% by weight or less, more preferably 10% by weight.
  • % By weight or less, more preferably 5% by weight or less, and particularly preferably 1% by weight or less.
  • the amount of ascorbic acid is usually 0.01% by weight or more, preferably 0.1% by weight or more, more preferably 0.5% by weight or more, based on the total amount of the external preparation for skin, On the other hand, it is usually 50% by weight or less, preferably 30% by weight or less, more preferably 10% by weight or less.
  • the amount of ubiquinone, such as coenzyme Q 10 to the total amount of the skin treatment composition is usually 0.0001 wt% or more, preferably 0.0005 wt% or more, more preferably better than 0.001 wt%, and On the other hand, it is usually 50% by weight or less, preferably 30% by weight or less, more preferably 10% by weight or less.
  • the compounding amount of carotenoids such as astaxanthin is usually 0.00001 wt% or more, preferably 0.00005 wt% or more, more preferably 0.0001 wt% or more, based on the total amount of the external preparation for skin, Usually, it is 10% by weight or less, preferably 5% by weight or less, more preferably 1% by weight or less.
  • the external preparation for skin of the present invention can be appropriately mixed with components that are usually blended with the external preparation for skin within a range that does not significantly impair the effects of the present invention.
  • components include oily raw materials, water, alcohols, surfactants, polymer compounds, UV absorbers, drugs, sequestering agents, antioxidants, humectants, fragrances, dyes, thickeners. And preservatives.
  • the method for producing the external preparation for skin of the present invention is not particularly limited, and can be appropriately selected according to the desired dosage form.
  • the skin external preparation of this invention can be manufactured by mixing the said essential component and arbitrary components with a well-known mixing method or a compounding method.
  • the dosage form of the external preparation for skin of the present invention is arbitrary, for example, a water-soluble system such as lotion, a solubilizing system, a dispersion system such as calamine lotion, an emulsion system such as cream or emulsion, a powder system, an ointment system, an oil liquid It can be provided in various dosage forms such as a system, a gel system, a water-oil two-layer system, and a water-oil-powder three-layer system.
  • various cosmetics such as emulsions, creams, lotions, lotions, packs, cosmetic liquids, gels, detergents, makeup cosmetics; liquids, ointments, powders, aerosols, patches, poultices, etc.
  • examples include various forms of cosmetics; quasi drugs; pharmaceuticals and the like.
  • the anti-aging function was evaluated by using UVB (ultraviolet light with a wavelength of 290 to 320 nm) -induced MMP-1 (collagenase-1 of matrix metalloproteinase) production inhibitory action as an index. After culturing a medium containing normal human epidermal cells and each test sample for 24 hours, it was exchanged with Hank's buffered solution (Ca 2+ , Mg 2+ free; HBS ( ⁇ )) and irradiated with 50 mJ / cm 2 of UVB. The medium was re-exchanged with no sample. The culture supernatant was collected for 24 hours and used as epidermal cell culture supernatant.
  • UVB ultraviolet light with a wavelength of 290 to 320 nm
  • MMP-1 collagenase-1 of matrix metalloproteinase
  • Normal human fibroblasts were cultured in the epidermal cell culture supernatant for 48 hours. After the culture, the culture supernatant was collected, and the amount of MMP-1 was quantified by ELISA. At the same time, the amount of protein in the cell is quantified, and the amount of MMP-1 in the culture supernatant is divided by the amount of protein to calculate the amount of MMP-1 per unit protein amount. did.
  • the amount of MMP-1 produced when the sample is not added is (e)
  • the amount of MMP-1 produced when the sample is added is (f)
  • the MMP-1 production inhibitory effect when UVB is irradiated is calculated as follows (in the case where no sample is added) (E) is calculated as 100).
  • MMP-1 production inhibitory effect upon UVB irradiation (f) / (e) ⁇ 100
  • the anti-aging function was evaluated 5 times, and the average values were summarized.
  • the anti-aging function was evaluated by using UVB (ultraviolet light with a wavelength of 290 to 320 nm) -induced MMP-1 (collagenase-1 of matrix metalloproteinase) production inhibitory action as an index.
  • UVB ultraviolet light with a wavelength of 290 to 320 nm
  • MMP-1 collagenase-1 of matrix metalloproteinase
  • the 3D skin model Skin Ethic TM RHE was conditioned using Growth medium (growth medium). Meanwhile, normal human fibroblasts were seeded at a density of 2.0 ⁇ 10 5 cells / well in a 12-well plate using Dulbecco's modified MEM medium (minimum essential medium) containing 5% w / v calf serum.
  • the conditioned RHE medium was replaced with Hank's buffered solution (buffer), irradiated with 200 mJ / cm 2 of UVB from the stratum corneum side, and normal human fibroblasts were seeded using a dedicated support 12 Installed in the hole plate.
  • a polymer acrylates / alkyl acrylate (C10-30) crosspolymer
  • emulsified preparation containing a main agent of a specified concentration and 2,2,5,7,8-pentamethyl-6-hydroxychroman or ⁇ -tocopherol was applied from the stratum corneum and cultured for 48 hours. After culturing for 48 hours, the medium was collected, and the amount of MMP-1 in the medium was measured by ELISA (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay).
  • the capture antibody Anti-human MMP-1 antibody (Goat) was placed on a high-adsorption ELISA plate and coated overnight at room temperature. After washing, blocking was performed at room temperature for 1 hour using a 1 wt / vol% bovine serum albumin (BSA) solution. After washing, the collected medium and Recombinant human MMP-1 for calibration curve were added and reacted at room temperature for 2 hours. Subsequently, a biotin-labeled antibody Anti-human MMP-1 biotinylated antibody (Goat) was added and reacted at room temperature for 1.5 hours. After washing, Horseradish peroxidase-labeled streptavidin was added and reacted at room temperature for 30 minutes.
  • BSA bovine serum albumin
  • the amount of MMP-1 in the medium was calculated from a calibration curve prepared with Recombinant human MMP-1, and the main ingredients 2,2,5,7,8-pentamethyl-6-hydroxychroman and ⁇ -tocopherol as controls were used.
  • the amount of MMP-1 produced without any addition is (a), and the amount of MMP-1 produced with 2,2,5,7,8-pentamethyl-6-hydroxychroman or ⁇ -tocopherol added.
  • Anti-inflammatory function was evaluated using UVB-induced PGE 2 (prostaglandin E 2 ) production inhibitory action as an index.
  • the cultured medium was collected in the same manner as in the evaluation of anti-aging function, and the amount of PGE 2 was measured using Prostaglandin E 2 Express EIA Kit.
  • the amount of PGE 2 produced in the case where none of 2,2,5,7,8-pentamethyl-6-hydroxychroman and ⁇ -tocopherol as a control was added (Comparative Example 14) was (c), 2,2 , 5,7,8-pentamethyl-6-hydroxychroman or ⁇ -tocopherol added is PGE 2 production amount (d), and the PGE 2 production inhibitory effect upon UVB irradiation is expressed by the following formula ((Comparative Example 14))
  • the PGE 2 production amount is assumed to be 100.) The lower the value of the following equation, indicating that the high PGE 2 production inhibitory effect.
  • PGE 2 production inhibitory effect upon UVB irradiation (d) / (c) ⁇ 100
  • the anti-inflammatory function was evaluated three times, and the results and average values were obtained each time.
  • the anti-aging agent or anti-inflammatory agent and the chromanol derivative represented by the general formula (1) are used in combination to obtain an external skin preparation with enhanced anti-aging function and anti-inflammatory function. It was confirmed that.
  • the chromanol derivative represented by the general formula (1) has a lower anti-aging function than ⁇ -tocopherol as a single substance, but the main agent when used in combination with the main agent It was found that the amplification effect was high.

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Abstract

　本発明は加齢に伴う皮膚の老化や紫外線暴露により促進される皮膚の様々な障害（炎症）の進行阻止に有効な皮膚外用剤であって、抗老化作用および抗炎症効果に優れる医薬品、医薬部外品（例えば軟膏剤）および化粧料等の皮膚外用剤を提供する。本発明は主剤、および下記一般式（１）で表されるクロマノール誘導体を含有する皮膚外用剤に関する。　

Description

皮膚外用剤
　本発明は、皮膚外用剤に関する。本発明は、詳しくは加齢に伴う皮膚の老化や紫外線暴露により促進される皮膚の様々な障害（炎症）の進行阻止、改善に有効な医薬品、医薬部外品（例えば軟膏剤）および化粧料等の皮膚外用剤に関する。
　ビタミンＣとして知られているアスコルビン酸およびその誘導体は、安全かつ有用な抗酸化剤であり、優れた美白作用、コラーゲン産生促進作用、抗老化作用、抗炎症作用を有する成分である。しかしながら、ビタミンＣは、熱、光、酸素、金属イオン等に対して不安定であり、分解や着色などの問題があった。
　コエンザイムＱ１０に代表されるユビキノンは、補酵素と呼ばれ、細胞が働くためのエネルギーを生み出すうえで必要な栄養素である。例えば、コエンザイムＱ１０は、抗酸化作用、免疫力の向上、心臓機能の維持、動脈硬化の予防、血栓防止、悪玉コレステロールの減少、疲労回復、肌トラブルの改善（皮膚老化防止、皮膚へのうるおいや弾力付与、しわ防止）などに有効な成分である。しかしながら、コエンザイムＱ１０は、光等により分解されやすいという問題があった。
　アスタキサンチンやビタミンＡなどのカロテノイドは、抗酸化作用に優れ、皮膚老化防止効果を有する成分である。特に、アスタキサンチンは、抗酸化能力が高く、活性酸素による疾患の予防・治療効果、抗炎症効果、皮膚老化防止効果、シミやしわの形成予防効果を有する成分である。しかしながら、アスタキサンチンは、光等により分解されやすいという問題があった。
　また、ビタミンＥとして知られているトコフェロール（α－トコフェロール、β－トコフェロール、γ－トコフェロール、δ－トコフェロール及びこれらの誘導体）は、安定化剤として化粧料、医薬品、食品等の分野で広く使用されている。
　そこで、製剤の安定化のために、ビタミンＡとα－トコフェロールを併用する方法（特許文献１）、ビタミンＣとトコフェロールグリシンエステルを併用する方法（特許文献２）、カロテノイド、アスコルビン酸類およびトコフェロール類のうち２種以上を併用する方法（特許文献３）などが報告されている。
日本国特表平０６－５０００７９公報 日本国特開２００５－３３６１７１号公報 日本国特開２００８－１７９６３２号公報
　しかしながら、より抗老化作用および抗炎症効果に優れる医薬品、医薬部外品（例えば軟膏剤）および化粧料等の皮膚外用剤の開発が望まれている。
　本発明が解決しようとする課題は、加齢に伴う皮膚の老化や紫外線暴露により促進される皮膚の様々な障害（炎症）の進行阻止に有効な皮膚外用剤を提供することである。具体的には、抗老化作用および抗炎症効果に優れる医薬品、医薬部外品（例えば軟膏剤）および化粧料等の皮膚外用剤を提供することである。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した。この結果、特定のクロマノール誘導体を、アスコルビン酸若しくはその誘導体、ユビキノン又はカロテノイド等の抗老化剤や抗炎症剤に代表されるような主剤と併用することにより、主剤の抗老化機能および抗炎症機能を増強できることを見出し、本発明に到達した。
　すなわち、本発明の要旨は以下のとおりである。
［１］　主剤、および下記一般式（１）で表されるクロマノール誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｒ１～Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数が１～１２のアルキル基または炭素数が２～１２のアルケニル基を示し、Ｒ１～Ｒ１０のうち少なくとも１つはヒドロキシル基を示す。）
［２］　前記主剤が、皮膚に接触した時に抗老化剤および抗炎症剤の少なくとも何れかとして作用するものである前記［１］に記載の皮膚外用剤。
［３］　前記主剤が、アスコルビン酸類、ユビキノンおよびカロテノイドからなる群より選ばれる１種以上を含む前記［１］又は［２］に記載の皮膚外用剤。
［４］　前記主剤が、テトラヘキシルデカン酸アスコルビル、コエンザイムＱ１０およびアスタキサンチンからなる群より選ばれる１種以上を含む前記［１］乃至［３］の何れか1つに記載の皮膚外用剤。
［５］　前記一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０がメチル基を示し、Ｒ３～Ｒ６が水素原子を示し、かつＲ８がヒドロキシル基を示す、前記［１］乃至［４］の何れか1つに記載の皮膚外用剤。
［６］　前記主剤に対して、前記クロマノール誘導体を１重量％～１０００重量％含有する前記［１］乃至［５］の何れか1つに記載の皮膚外用剤。
　本発明によれば、加齢に伴う皮膚の老化や紫外線暴露により促進される皮膚の様々な障害（炎症）の進行阻止や改善に有効な皮膚外用剤であって、抗酸化作用および抗炎症効果に優れる医薬品、医薬部外品（例えば軟膏剤）および化粧料等の皮膚外用剤を提供することができる。
　以下に本発明の皮膚外用剤の実施の形態について詳細に説明する。
　本発明の皮膚外用剤は、主剤と、下記一般式（１）で表されるクロマノール誘導体を含有することを特徴とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、Ｒ１～Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数が１～１２のアルキル基または炭素数が２～１２のアルケニル基を示し、Ｒ１～Ｒ１０のうち少なくとも１つはヒドロキシル基を示す。）
　上記一般式（１）において、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して、好ましくは、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数が１～８のアルキル基または炭素数が２～８のアルケニル基であり、より好ましくは、炭素数が１～６のアルキル基または炭素数が２～６のアルケニル基であり、特に好ましくは、炭素数が１～６のアルキル基である。
　アルキル基またはアルケニル基としては、具体的には、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第３級ブチル基、イソブチル基、４－メチルペント－３－エニル基などが挙げられ、特にメチル基または４－メチルペント－３－エニル基が好ましく、メチル基が最も好ましい。
　Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、好ましくは、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数が１～８のアルキル基または炭素数が２～８のアルケニル基であり、より好ましくは、水素原子または炭素数１～８のアルキル基であり、特に好ましくは、水素原子または炭素数１～４のアルキル基である。
　Ｒ３およびＲ４は、具体的には、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第３級ブチル基、イソブチル基、４－メチルペント－３－エニル基などが挙げられ、特に好ましくは水素原子である。
　Ｒ５およびＲ６は、それぞれ独立して、好ましくは、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数が１～８のアルキル基または炭素数が２～８のアルケニル基であり、より好ましくは、水素原子または炭素数１～８のアルキル基であり、特に好ましくは、水素原子または炭素数１～４のアルキル基である。
　Ｒ５およびＲ６は、具体的には、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第３級ブチル基、イソブチル基、４－メチルペント－３－エニル基などが挙げられ、より好ましくは、水素原子またはイソプロピル基であり、特に好ましくは水素原子である。
　Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０は、それぞれ独立して、好ましくは、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数が１～８のアルキル基または炭素数が２～８のアルケニル基であり、より好ましくは、水素原子または炭素数１～８のアルキル基であり、特に好ましくは、水素原子、炭素数１～４のアルキル基である。
　Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０としては、具体的には、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第３級ブチル基、イソブチル基、４－メチルペント－３－エニル基などが挙げられ、より好ましくは、水素原子、メチル基または第３級ブチル基が挙げられ、特に好ましくは、メチル基が挙げられる。
　Ｒ８は、好ましくは、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数が１～８のアルキル基または炭素数が２～８のアルケニル基であり、より好ましくは、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１～８のアルキル基であり、特に好ましくは、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数１～４のアルキル基である。
　Ｒ８としては、具体的には、水素原子、ヒドロキシル基、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、第３級ブチル基、イソブチル基、４－メチルペント－３－エニル基などが挙げられ、特に好ましくは、ヒドロキシル基である。
　一般式（１）で表されるクロマノール誘導体は、好ましくは６－ヒドロキシクロマン化合物（一般式（１）において、Ｒ８がヒドロキシル基であるクロマノール誘導体）であり、より好ましくは、以下の化合物が挙げられる。
　２，２－ジメチル－６－ヒドロキシクロマン、
　２，２，５－トリメチル－７－第３級ブチル－６－ヒドロキシクロマン、
　２，２，５－トリメチル－８－第３級ブチル－６－ヒドロキシクロマン、
　２，２，７，８－テトラメチル－６－ヒドロキシクロマン、
　２，２，５，７－テトラメチル－６－ヒドロキシクロマン、
　２，２，５，８－テトラメチル－６－ヒドロキシクロマン、
　２，２－ジメチル－７－第３級ブチル－６－ヒドロキシクロマン、
　４－イソプロピル－２，２，５－トリメチル－７－第３級ブチル－６－ヒドロキシクロマン、
　２，２，５，７，８－ペンタメチル－６－ヒドロキシクロマン、
　４－イソプロピル－２，２－ジメチル－７－第３級ブチル－６－ヒドロキシクロマン、
　２，２－ジメチル－５－第３級ブチル－６－ヒドロキシクロマン、
　２，５，７，８－テトラメチル－２－（４－メチルペント－３－エニル）－６－ヒドロキシクロマン、
　２，５－ジメチル－８－第３級ブチル－２－（４－メチルペント－３－エニル）－６－ヒドロキシクロマン、
　２－メチル－２－（４－メチルペント－３－エニル）－６－ヒドロキシクロマン、
　２，２，５－トリメチル－６－ヒドロキシクロマン、
　２，２，７－トリメチル－６－ヒドロキシクロマン、
　２，２，８－トリメチル－６－ヒドロキシクロマン。
　これらの中でも、特に、２，２，５，７，８－ペンタメチル－６－ヒドロキシクロマン（一般式（１）において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０がメチル基であり、Ｒ３～Ｒ６が水素原子であり、Ｒ８がヒドロキシル基であるクロマノール誘導体）が好ましい。
　一般式（１）で表されるクロマノール誘導体は、例えば、国際公開第１９９９／１８１５４号に記載の方法により製造することができる。
　本発明の皮膚外用剤は、これらのクロマノール誘導体の１種のみを含むものであってもよく、２種以上を含むものであってもよい。
　本発明の皮膚外用剤は、主剤を含有する。主剤は、好ましくは抗老化剤および抗炎症剤の少なくとも何れか一方を含有する。本発明の皮膚外用剤に含有される抗老化剤は、皮膚に接触した時に抗老化剤として作用する剤を言う。また、本発明の皮膚外用剤に含有される抗炎症剤は、皮膚に接触した時に抗炎症剤として作用する剤を言う。すなわち、本発明の皮膚外用剤に含有される主剤は、皮膚に接触した時に抗老化剤および抗炎症剤の少なくとも何れかとして作用する剤が好ましい。
　抗老化剤または抗炎症剤としては、アスコルビン酸類、ユビキノンおよびカロテノイドからなる群より選ばれる１種以上を含むことが好ましい。
　アスコルビン酸類は、Ｌ－アスコルビン酸またはその誘導体である。アスコルビン酸誘導体は、所謂ビタミンＣ誘導体として、化粧品素材に用いられている化合物などを用いることができる。
　アスコルビン酸誘導体は、具体的には、例えば、Ｌ－アスコルビン酸の酢酸エステル、安息香酸エステル、高級脂肪酸エステル、リン酸エステルおよび硫酸エステルなどのアスコルビン酸エステル；アスコルビン酸エチルエーテルなどのアスコルビルアルキルエーテル；リン酸アスコルビルナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウムなどのアスコルビン酸の塩；およびアスコルビルグルコシドなどのアスコルビン酸配糖体などが挙げられる。
　ここで、アスコルビン酸エチルエーテルは、皮膚に塗られるとＬ－アスコルビン酸として作用することが知られている。また、リン酸アスコルビルナトリウム、リン酸アスコルビルマグネシウムおよび高級脂肪酸エステルであるテトラヘキシルデカン酸アスコルビルは、皮膚に塗られると皮膚内の酵素によりＬ－アスコルビン酸に分解されることが知られている。
　このように、本発明の皮膚外用剤に含有されるアスコルビン酸類は、皮膚に接触した時にＬ－アスコルビン酸として作用する化合物が好ましい。
　これらの中でも、高級脂肪酸エステルなどの油溶性のアスコルビン酸類は、皮膚に塗ったときにしっとり感があり、皮膚に吸収されやすい上に、皮膚内の酵素によりＬ－アスコルビン酸に分解され、長時間アスコルビン酸活性を持続することができることから特に好ましい。油溶性のアスコルビン酸類としては、例えば、テトラ２－へキシルデカン酸アスコルビル等のテトラヘキシルデカン酸アスコルビル；モノステアリン酸アスコルビル；モノパルミチン酸アスコルビル；ジパルミチン酸アスコルビルなどが挙げられる。これらのうち、テトラへキシルデカン酸アスコルビルが好ましく、テトラ２－へキシルデカン酸アスコルビルが特に好ましい。
　テトラ２－へキシルデカン酸アスコルビルは、分岐脂肪酸によりアスコルビン酸のすべてのヒドロキシル基をエステル化したものであり、アスコルビン酸の持つコラーゲン産生促進作用、抗老化作用、抗炎症作用を損なうことなく、安定性が改良されたものである。
　ユビキノンは、下記一般式（２）で表される、１～１２個のイソプレン単位からなるイソプレノイド鎖を側鎖として有する化合物が挙げられる。具体的には、コエンザイムＱ６、コエンザイムＱ７、コエンザイムＱ８、コエンザイムＱ９、コエンザイムＱ１０などが挙げられる。ユビキノンとしては、特にコエンザイムＱ１０が好ましい。
　コエンザイムＱ１０は、１０個のイソプレン単位からなるイソプレノイド鎖を側鎖として有するベンゾキノン誘導体であり、広く自然界に分布しており、動植物等においては、ミトコンドリア内で酸化的リン酸化の電子伝達系に関与する。コエンザイムＱ１０としては、生体、例えば哺乳動物、中でもヒトが摂取、適用可能なものであればよく、特に限定されるものではない。例えば、一般的に用いられている工業的合成品、発酵法により得られる酵母抽出品等の菌体抽出品、イワシ、ブタ、ウシ、ニワトリ、ブロッコリー、ナス、ニンニク、キャベツ等の動植物からの抽出品等を使用することができる。
　カロテノイドは、化学式Ｃ４０Ｈ５６の基本構造を持つ化合物の誘導体である。カロテノイドは、炭素原子及び水素原子のみで形成されるカロテンと、炭素原子及び水素原子以外の原子を含むキサントフィルとに分類される。
　カロテンとしては、具体的には、α－カロテン、β－カロテン、γ－カロテン、δ－カロテン、リコピン等が挙げられる。
　キサントフィルとしては、具体的には、アスタキサンチン、ゼアキサンチン、ルテイン、クリプトキサンチン、ツナキサンチン、サルモキサンチン、パラシロキサンチン、ビオラキサンチン、アンテラキサンチン、ククルビタキサンチン、ディアトキサンチン、アロキサンチン、ペクテノール、ペクテノロン、マクトラキサンチン、カプサンチン、カプサンチノール、フコキサンチン、フコキサンチノール、ペリジニン、ハロシンチアキサンチン、アマロウシアキサンチン、カンタキサンチン、エキネノン、ロドキサンチン、ビキシン、ノルビキシン、及びこれらのエステル体が挙げられる。これらの中でも、アスタキサンチン及びアスタキサンチンのエステル体が特に好ましい。
　これらのカロテノイドは、化学合成されたものでもよいし、植物、動物、微生物などの天然物から抽出、精製されたものでもよい。カロテノイドを含む天然物としては、藻類、酵母菌、植物プランクトン、果実、野菜、ハーブ、甲殻類、卵等があるが、特に限定されない。
　アスタキサンチンは、化学合成されたものでもよいし、植物類、藻類、甲殻類及びバクテリア等の天然物から抽出、精製されたものでもよい。天然物であるアスタキサンチンは、例えば、赤色酵母ファフィア、緑藻ヘマトコッカス、海洋性細菌、オキアミ等から得られる。また、それらの培養物からの抽出物として得ることも出来る。
　本発明の皮膚外用剤は、上記の主剤の１種のみを含むものであってもよく、２種以上を含むものであってもよい。
　本発明の皮膚外用剤におけるクロマノール誘導体の主剤に対する含有量は、皮膚に塗ったときに主剤の抗老化機能および抗炎症機能がより発現しやすい点では多いことが好ましい。そこで、本発明の皮膚外用剤におけるクロマノール誘導体の含有量は、主剤（１重量部）に対して、１重量％以上であることが好ましく、５重量％以上であることが更に好ましく、１０重量％以上であることが特に好ましく、２０重量％以上であることが最も好ましい。
　また、一方で、配合量に見合った効果が得られやすく、クロマノール誘導体の配合により皮膚外用剤の形態や使用方法に影響を及ぼす可能性が低い点では、少ないことが好ましい。そこで、本発明の皮膚外用剤におけるクロマノール誘導体の含有量は、主剤（１重量部）に対して、１０００重量％以下であることが好ましく、５００重量％以下であることが更に好ましく、１００重量％以下であることが特に好ましい。
　本発明の皮膚外用剤における主剤の含有量は、目的に応じて所望の効果を発揮することができる量であれば、特に限定されない。但し、通常、皮膚に塗ったときに主剤の抗老化機能および抗炎症機能が発現しやすい点では多いことが好ましい。一方で、配合量に見合った効果が得られやすく、主剤の配合により皮膚外用剤の形態や使用方法に影響を及ぼす可能性が低い点では、少ないことが好ましい。
　具体的には、主剤の配合量は、皮膚外用剤全量に対して、通常０．００００１重量％以上、好ましくは０．００００５重量％以上、より好ましくは０．０００１重量％以上、更に好ましくは０．００１重量％以上、特に好ましくは０．０１重量％以上、最も好ましくは０．１重量％以上であり、また、一方で、通常５０重量％以下、好ましくは３０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下であり、更に好ましくは５重量％以下であり、特に好ましくは１重量％以下が良い。
　また、例えば、アスコルビン酸類の配合量は、皮膚外用剤全量に対して、通常０．０１重量％以上、好ましくは０．１重量％以上、より好ましくは０．５重量％以上が良く、また、一方で、通常５０重量％以下、好ましくは３０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下が良い。
　コエンザイムＱ１０などのユビキノンの配合量は、皮膚外用剤全量に対して、通常０．０００１重量％以上、好ましくは０．０００５重量％以上、より好ましくは０．００１重量％以上が良く、また、一方で、通常５０重量％以下、好ましくは３０重量％以下、より好ましくは１０重量％以下が良い。
　アスタキサンチンなどのカロテノイドの配合量は、皮膚外用剤全量に対して、通常０．００００１重量以上、好ましくは０．００００５重量％以上、より好ましくは０．０００１重量％以上が良く、また、一方で、通常１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、より好ましくは１重量％以下が良い。
　本発明の皮膚外用剤には、上記必須成分のほか、本発明の効果を大幅に損なわない範囲で、通常、皮膚外用剤に配合される成分を適宜配合することができる。このような成分としては、例えば、油性原料、水、アルコール類、界面活性剤、高分子化合物、紫外線吸収剤、薬剤、金属イオン封鎖剤、酸化防止剤、保湿剤、香料、色素、増粘剤、防腐剤などが挙げられる。
　本発明の皮膚外用剤の製造方法は、特に限定されず、所望の剤型に応じて適宜選択することができる。本発明の皮膚外用剤は、上記必須成分および任意成分を公知の混合方法または配合方法により、混合することにより製造することができる。
　本発明の皮膚外用剤の剤型は任意であり、例えば、ローションなどの水溶性系や可溶化系、カラミンローションなどの分散系、クリームや乳液などの乳化系、粉末系、軟膏系、油液系、ジェル系、水－油二層系、水－油－粉末三層系など種々の剤型で提供することができる。
　具体的には、乳液、クリーム、ローション、化粧水、パック、美容液、ジェル、洗浄剤、メイクアップ化粧料などの各種化粧料；液剤、軟膏、粉末、エアゾール剤、貼付剤、パップ剤などの様々な形態の化粧料；医薬部外品；医薬品などが例示できる。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。
［試薬類］
　２，２，５，７，８－ペンタメチル－６－ヒドロキシクロマン、コエンザイムＱ１０およびα－トコフェロールはそれぞれＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ社製のものを使用した。
　テトラヘキシルデカン酸アスコルビル（テトラ２－へキシルデカン酸アスコルビル）は、日光ケミカルズ社製「ＮＩＫＫＯＬ　ＶＣ－ＩＰ　ＥＸ」を使用した。
　アスタキサンチンは武田紙器社製「ＡＳＴＯＴＳ－Ｓ」を使用した。
［抗老化機能の評価１］
　抗老化機能は、ＵＶＢ（波長２９０～３２０ｎｍの紫外線）誘導ＭＭＰ－１（マトリックスメタロプロテイナーゼのコラゲナーゼ－１）産生抑制作用を指標として評価した。
　正常ヒト表皮細胞と各試験試料を含有した培地を２４時間培養後、Ｈａｎｋ’ｓ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（Ｃａ２＋、Ｍｇ２＋無含有；ＨＢＳ（－））に交換して５０ｍＪ／ｃｍ２のＵＶＢを照射し、試料未含有の培地に再交換した。２４時間培養上清を回収し、これを表皮細胞培養上清とした。
　正常ヒト線維芽細胞は表皮細胞培養上清にて４８時間培養した。培養後、培養上清を回収し、ＥＬＩＳＡ法にてＭＭＰ－１量を定量した。また、同時に細胞のタンパク量を定量し、培養上清中のＭＭＰ－１量をタンパク量で除することにより、単位タンパク量あたりのＭＭＰ－１量を算出し、これをＭＭＰ－１産生量とした。
　試料未添加におけるＭＭＰ－１産生量を（ｅ）、試料添加時のＭＭＰ－１産生量を（ｆ）とし、ＵＶＢ照射時のＭＭＰ－１産生抑制効果を以下の計算式（試料未添加の場合における（ｅ）を１００とする。）で算出した。下記計算式の値が小さい程、ＭＭＰ－１産生抑制効果は高いことを示す。
　　ＵＶＢ照射時のＭＭＰ－１産生抑制効果＝（ｆ）／（ｅ）×１００
　上記抗老化機能の評価は、それぞれ５回行い、平均値を纏めた。
［参考例１～５］
　表１に示す配合の試料について、抗老化機能の評価１を行い、結果を表１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表１より、単体としての抗老化機能は、高い順にコエンザイムＱ１０、テトラヘキシルデカン酸アスコルビル、α－トコフェロール、２，２，５，７，８－ペンタメチル－６－ヒドロキシクロマンであることがわかった。
［抗老化機能の評価２］
　抗老化機能は、ＵＶＢ（波長２９０～３２０ｎｍの紫外線）誘導ＭＭＰ－１（マトリックスメタロプロテイナーゼのコラゲナーゼ－１）産生抑制作用を指標として評価した。
　まず、３Ｄ皮膚モデルＳｋｉｎ　ＥｔｈｉｃＴＭ　ＲＨＥ（ＲＨＥ）をＧｒｏｗｔｈ　ｍｅｄｉｕｍ（増殖培地）を用いて馴化した。一方、正常ヒト線維芽細胞を５重量／容積％仔牛血清含有ダルベッコ変法ＭＥＭ培地（最小必須培地）を用いて１２穴プレートに２．０×１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌの密度にて播種した。馴化後のＲＨＥの培地をＨａｎｋ’ｓ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ（緩衝液）に交換し、角層側から２００ｍＪ／ｃｍ２のＵＶＢを照射し、専用の支持体を用いて正常ヒト線維芽細胞を播種した１２穴プレートに設置した。次いで、指定濃度の主剤と２，２，５，７，８－ペンタメチル－６－ヒドロキシクロマン又はα－トコフェロールを含有する高分子（アクリレーツ／アクリル酸アルキル（Ｃ１０－３０）クロスポリマー）乳化製剤約１５０ｍｇを角質層から適用し、４８時間培養した。
　４８時間培養後、培地を回収し、培地中のＭＭＰ－１量をＥＬＩＳＡ法（Ｅｎｚｙｍｅ－Ｌｉｎｋｅｄ　ＩｍｍｕｎｏＳｏｒｂｅｎｔ　Ａｓｓａｙ）にて測定した。
　まず、キャプチャー抗体Ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ　ＭＭＰ－１　ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｇｏａｔ）を高吸着型ＥＬＩＳＡプレートに入れ、室温にて一昼夜コーティングした。洗浄後、１重量／容積％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）溶液を用いて室温にて１時間ブロッキングした。洗浄後、回収した培地と検量線用Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ＭＭＰ－１を添加し、室温にて２時間反応させた。次いで、ビオチン標識抗体Ａｎｔｉ－ｈｕｍａｎ　ＭＭＰ－１　ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ　ａｎｔｉｂｏｄｙ（Ｇｏａｔ）を入れ、室温にて１．５時間反応させた。洗浄後、Ｈｏｒｓｅｒａｄｉｓｈ　ｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ標識ストレプトアビジンを添加し、室温にて３０分間反応させた。最後に、０．３ｍｇ／ｃｍ３の２，２－Ａｚｉｎｏｂｉｓ（３－ｅｔｈｙｌｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｉｎｅ－６－ｓｕｌｆｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）ｄｉａｍｍｏｕｎｉｕｍ　ｓａｌｔおよび０．０３重量／容積％の過酸化水素を含むリン酸－クエン酸緩衝液（０．１ｍｏｌ／ｄｍ３、ｐＨ４．０）を加えて３０分間反応させ、マイクロプレートリーダーにて４０５ｎｍの吸光度を測定した。培地中のＭＭＰ－１量は、Ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ＭＭＰ－１にて作成した検量線から算出し、対照とした主剤、２，２，５，７，８－ペンタメチル－６－ヒドロキシクロマンおよびα－トコフェロールの何れも添加無しの場合（比較例１）のＭＭＰ－１産生量を（ａ）、２，２，５，７，８－ペンタメチル－６－ヒドロキシクロマンまたはα－トコフェロール添加のＭＭＰ－１産生量を（ｂ）とし、ＵＶＢ照射時のＭＭＰ－１産生抑効果を以下の計算式（（比較例１）のＭＭＰ－１産生量を１００とする。）で算出した。下記計算式の値が低い程、ＭＭＰ－１産生抑制効果は高いことを表す。
　　ＵＶＢ照射時のＭＭＰ－１産生抑制効果＝（ｂ）／（ａ）×１００
　上記抗老化機能の評価はそれぞれ３回行い、各回の結果と平均値を求めた。
［抗炎症機能の評価］
　抗炎症機能は、ＵＶＢ誘導ＰＧＥ２（プロスタグランジンＥ２）産生抑制作用を指標として評価した。
　抗老化機能の評価と同様にして培養した培地を回収し、ＰＧＥ２量をＰｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　Ｅ２　Ｅｘｐｒｅｓｓ　ＥＩＡ　Ｋｉｔを用いて測定した。
　対照とした主剤、２，２，５，７，８－ペンタメチル－６－ヒドロキシクロマンおよびα－トコフェロールの何れも添加無しの場合（比較例１４）のＰＧＥ２産生量を（ｃ）、２，２，５，７，８－ペンタメチル－６－ヒドロキシクロマンまたはα－トコフェロール添加のＰＧＥ２産生量を（ｄ）とし、ＵＶＢ照射時のＰＧＥ２産生抑制効果を以下の計算式（（比較例１４）のＰＧＥ２産生量を１００とする。）で算出した。下記計算式の値が低い程、ＰＧＥ２産生抑制効果は高いことを表す。
　　ＵＶＢ照射時のＰＧＥ２産生抑制効果＝（ｄ）／（ｃ）　×１００
　上記抗炎症機能の評価はそれぞれ３回行い、各回の結果と平均値を求めた。
［実施例１～９、比較例１～１３］
　表２に示す配合で乳化製剤を調製し、抗老化機能の評価２を行い、結果を表２に示した。
　なお、表２及び表３において、２，２，５，７，８－ペンタメチル－６－ヒドロキシクロマン、α－トコフェロール、アクリレーツ／アクリル酸アルキル（Ｃ１０－３０）クロスポリマーは、それぞれ「クロマノール」、「トコフェロール」、「クロスポリマー」と記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
［実施例１０～１２、比較例１４～１８］
　表３に示す配合で乳化製剤を調製し、抗炎症機能の評価を行い、結果を表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　表２および表３より、抗老化剤または抗炎症剤と、一般式（１）で表されるクロマノール誘導体を併用することにより、抗老化機能および抗炎症機能が高められた皮膚外用剤が得られることが裏付けされた。また、表１の結果との比較から、一般式（１）で表されるクロマノール誘導体は、単体としてはα－トコフェロールよりも抗老化機能が低いにも関わらず、主剤と併用した場合の主剤の効果の増幅効果が高いことが判明した。
　本発明を詳細に、また特定の実施態様を参照して説明したが、本発明の精神と範囲を逸脱することなく様々な変更や修正を加えることができることは当業者にとって明らかである。
　本出願は２０１４年３月１９日出願の日本特許出願（特願２０１４－０５６７３１）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。

Claims (6)

  1. 　主剤、および下記一般式（１）で表されるクロマノール誘導体を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１～Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基、炭素数が１～１２のアルキル基または炭素数が２～１２のアルケニル基を示し、Ｒ１～Ｒ１０のうち少なくとも１つはヒドロキシル基を示す。）
  2. 　前記主剤が、皮膚に接触した時に抗老化剤および抗炎症剤の少なくとも何れかとして作用するものである請求項１に記載の皮膚外用剤。
  3. 　前記主剤が、アスコルビン酸類、ユビキノンおよびカロテノイドからなる群より選ばれる１種以上を含む請求項１又は２に記載の皮膚外用剤。
  4. 　前記主剤が、テトラヘキシルデカン酸アスコルビル、コエンザイムＱ１０およびアスタキサンチンからなる群より選ばれる１種以上を含む請求項１乃至３の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
  5. 　前記一般式（１）におけるＲ１、Ｒ２、Ｒ７、Ｒ９およびＲ１０がメチル基を示し、Ｒ３～Ｒ６が水素原子を示し、かつＲ８がヒドロキシル基を示す、請求項１乃至４の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
  6. 　前記主剤に対して、前記クロマノール誘導体を１重量％～１０００重量％含有する請求項１乃至５の何れか１項に記載の皮膚外用剤。
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