WO2015133405A1 - 光学活性アゼチジノン化合物の製造方法 - Google Patents

光学活性アゼチジノン化合物の製造方法 Download PDF

Info

Publication number
WO2015133405A1
WO2015133405A1 PCT/JP2015/055924 JP2015055924W WO2015133405A1 WO 2015133405 A1 WO2015133405 A1 WO 2015133405A1 JP 2015055924 W JP2015055924 W JP 2015055924W WO 2015133405 A1 WO2015133405 A1 WO 2015133405A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optically active
compound
formula
azetidinone compound
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2015/055924
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
内藤　真也
浩英 橘山
繁生 中村
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nissan Chemical Corp
Original Assignee
Nissan Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nissan Chemical Corp filed Critical Nissan Chemical Corp
Priority to JP2016506463A priority Critical patent/JP6795974B2/ja
Priority to US15/120,842 priority patent/US20160362369A1/en
Publication of WO2015133405A1 publication Critical patent/WO2015133405A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B53/00—Asymmetric syntheses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active azetidinone compound.
  • the azetidinone compound (compound (1)) represented by the formula (1) is useful as a therapeutic agent for hyperlipidemia (see Non-Patent Document 1).
  • the azetidinone compound (compound (4)) represented by formula (4) which is one of the precursors of compound (1), reduces the ketone compound (compound (2)) represented by formula (2).
  • the presence of an asymmetric reduction catalyst such as RuCl 2 ((R) -xylBinap) ((R) -daipen) represented by formula (3) A method of reducing under is reported (see Patent Document 1).
  • Patent Document 1 describes that the reaction conversion rate is lowered and the reaction time is extended by reducing the amount of the catalyst. Further, the hydrogen pressure during the reaction is described as 2 to 3 MPa, which is a condition requiring special equipment. Therefore, an industrially suitable improved manufacturing method has been desired.
  • the present invention provides a production precursor of compound (1) and a further production method of compound (1).
  • the present inventors have conducted an intensive study aimed at providing a high yield, high stereoselective and industrially useful production method of an optically active azetidinone compound.
  • the inventors have found a production method capable of obtaining an optically active azetidinone compound with selectivity and high yield, and completed the present invention.
  • the present invention relates to the following [1] to [10].
  • Formula (5) (Wherein R represents a hydrogen atom or a hydroxy protecting group), a ketone compound represented by formula (6): (In the formula, Ar represents a 3,5-dimethylphenyl group.)
  • an optically active ruthenium catalyst represented by formula (7) The manufacturing method of the optically active azetidinone compound represented by these.
  • an optically active azetidinone compound represented by the formula (7) useful as a pharmaceutical intermediate can be produced in large quantities with high selectivity and high yield, and the present invention is useful as an industrial production method. Is expensive.
  • n- is normal, “t-” is tertiary, “c-” is cyclo, “o-” is ortho, “Bn” is benzyl, “TBS”. Means t-butyldimethylsilyl.
  • optically active azetidinone compounds (7) and (1) The production method of the optically active azetidinone compounds (7) and (1) will be described in detail below.
  • the amount of the asymmetric reduction catalyst used is 1 / 100,000 mol% to 100 mol%, preferably 0.01 mol% to 5 mol% with respect to the ketone compound (5).
  • a base can be added to accelerate the reaction.
  • the base used include alkali metal salts of alcohols. More preferred bases are sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, and most preferred is potassium t-butoxide.
  • the amount of the base to be added may be the same amount or more with respect to the asymmetric reduction catalyst to be used, and preferably 10 to 500 equivalents with respect to the catalyst.
  • the solvent used in this reaction is not limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction.
  • Preferred examples include water, aprotic polar organic solvents (for example, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, N, N -Dimethylacetamide, tetramethylurea, sulfolane, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylimidazolidinone, etc.), ether solvents (eg, diethyl ether, diisopropyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), fat Aromatic hydrocarbon solvents (eg, pentane, n-hexane, c-hexane, octane, decane, decalin, petroleum ether, etc.), aromatic hydrocarbon solvents (benzene, chlorobenzene, o-dichlorobenzene, nitrobenzene,
  • the reaction temperature is preferably about 10 to 50 ° C, more preferably about 20 to 30 ° C.
  • the reducing agent that can be used is not particularly limited as long as it is a reducing agent that is used as a reagent, and examples thereof include hydrogen gas.
  • the hydrogen pressure at the time of carrying out the reaction can be carried out at an arbitrary pressure, but it is preferably in the range of 0.1 to 4.0 MPa, more preferably 0 from the viewpoint of contribution to the reaction and adaptation to industrial production.
  • the range is from 1 to 1.0 MPa.
  • Hydroxy protecting groups can be used in deprotection reactions (eg, Protective Groups Organic Synthesis, Fourth edition, TWGreene), John Wiley and Sons. Incorporated (see John Wiley & Sons Inc. (2006) etc.) can be removed.
  • the hydroxy protecting group in this production method is not limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction, and a protecting group usually used in organic synthesis can be used.
  • Preferred hydroxy protecting groups include, for example, benzyl group, methyl group, methoxymethyl group, acetyl group, trimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, allyl group, etc., preferably benzyl group, t-butyldimethylsilyl group Or an allyl group.
  • Ketone compounds (2) and (8) are known compounds and can be synthesized according to methods described in the literature, for example, methods described in International Publication No. 2007/119106, International Publication No. 2007/072088 and the like.
  • the conversion rate from the compound (2) to the compound (4) was 100.00%.
  • To the obtained solution was added 423.7 mg (7.06 mmol) of acetic acid and stirred, and then insoluble matter was filtered off.
  • the obtained filtrate was concentrated to 104.78 g under reduced pressure, then 327.82 g of ethanol was added and heated to 71 ° C. After cooling to 22 ° C., 54.00 g of water was added and cooled to 1 ° C.
  • the precipitated solid was filtered, washed with a mixed solution of 43.23 g of ethanol and 10.94 g of water, further washed with a mixed solution of 43.28 g of ethanol and 10.82 g of ion-exchanged water, and 49.73 g of Compound (4) as a white solid.
  • the chemical purity of the obtained compound (4) was 99.96%, and the diastereomeric excess was 99.88% de.
  • Example 3 The same operation as in Example 3 was carried out except that the hydrogen pressure was changed to 500 kPa in Example 3, to obtain 1.89 g of Compound (4).
  • the conversion rate from compound (2) to compound (4) after stirring for 1 hour was 97.44%, and the diastereomeric excess was 100.00% de.
  • the present invention is useful in that an optically active azetidinone compound useful as a pharmaceutical intermediate can be produced with high yield and high stereoselectivity.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

【課題】立体選択的な光学活性アゼチジノン化合物の新規な製造方法を提供する。 【解決手段】　式（５）で表されるケトン化合物から、高収率かつ高選択性で式（７）で表される光学活性アゼチジノン化合物を製造することができ、工業的に有用な製造方法を提供できる。 （式中Rは水素原子又はヒドロキシ保護基を表す。）

Description

光学活性アゼチジノン化合物の製造方法
　本発明は光学活性アゼチジノン化合物の製造方法に関する。
　式（１）で表されるアゼチジノン化合物（化合物（１））は、高脂血症に対する治療薬として有用である（非特許文献１参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　化合物（１）の前駆体の一つである式（４）で表されるアゼチジノン化合物（化合物（４））は、式（２）で表されるケトン化合物（化合物（２））を還元することで得られ、その高収率かつ高立体選択的な製造方法として、式（３）で示されるＲｕＣｌ2（（Ｒ）－ｘｙｌＢｉｎａｐ）（（Ｒ）－ｄａｉｐｅｎ）の様な不斉還元触媒の存在下で還元する方法が報告されている（特許文献１参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
中国特許公開第１０２９５２０５５号
ジャーナル　オブ　メディシナルケミストリー、１９９８年、４１巻、９７３－９８０頁
　特許文献１には、触媒量を低減することにより、反応転化率が低下することや反応時間が延長することが記載されている。また、反応を行う際の水素圧は２～３ＭＰａと記載されており、特殊な設備を必要とする条件となっている。そのため、工業的に適した、改良された製造方法が望まれていた。本発明は、化合物（１）の製造前駆体、及び化合物（１）の更なる製造方法を提供する。
　本発明者らは上記事情に鑑みて、光学活性アゼチジノン化合物の、高収率、高立体選択的かつ工業的に有用な製造方法を提供することを目的とし、鋭意検討した結果、非常に高い立体選択性及び高収率で光学活性アゼチジノン化合物が得られる製造方法を見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、下記〔１〕～〔１０〕に関するものである。
　　〔１〕
　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Rは、水素原子又はヒドロキシ保護基を表す。）で表されるケトン化合物に、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ａｒは、３，５－ジメチルフェニル基を表す。）
で表される光学活性ルテニウム触媒の存在下、水素ガスを反応させることを特徴とする、式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 で表される光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
　　〔２〕
　Ｒが水素原子である、上記〔１〕記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
　　〔３〕
　Ｒがヒドロキシ保護基である、上記〔１〕記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
　　〔４〕
　Ｒがベンジル基である、上記〔３〕記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
　　〔５〕
　Ｒがｔ－ブチルジメチルシリル基である、上記〔３〕記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
　　〔６〕
　Ｒがアリル基である、上記〔３〕記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
　　〔７〕
　式（５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、Rは、ヒドロキシ保護基を表す。）で表されるケトン化合物に、式（６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ａｒは、３，５－ジメチルフェニル基を表す。）
で表される光学活性ルテニウム触媒の存在下、水素ガスを反応させ、
式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で表される光学活性アゼチジノン化合物へ誘導し、さらに脱保護反応を行うことを特徴とする、
式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で表される光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
　　〔８〕
　Ｒがベンジル基である、上記〔７〕記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
　　〔９〕
　Ｒがｔ－ブチルジメチルシリル基である、上記〔７〕記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
　　〔１０〕
　Ｒがアリル基である、上記〔７〕記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
　本発明によれば、医薬品中間体として有用な式（７）で表される光学活性アゼチジノン化合物を高選択的かつ高収率で大量に製造することができ、本発明は工業的製法として利用価値が高い。
　以下に、本発明についてさらに詳しく説明する。
　なお、本明細書中の「ｎ－」はノルマルを、「ｔ－」はターシャリーを、「ｃ－」はシクロを、「ｏ－」はオルトを、「Ｂｎ」はベンジルを、「ＴＢＳ」はｔ－ブチルジメチルシリルを意味する。
　光学活性アゼチジノン化合物（７）及び（１）の製造方法について、以下に詳細に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　ケトン化合物（５）（式中Ｒは前記と同じ意味を表す。）を、式（６）（式中、Ａｒは、３，５－ジメチルフェニル基を表す。）で表される、市販品として入手可能なＲＵＣＹ（登録商標）－ＸｙｌＢＩＮＡＰ（高砂香料工業株式会社製品）の存在下、水素ガスを反応させることにより、光学活性アゼチジノン化合物（７）（式中Ｒは前記と同じ意味を表す。）を合成することができる。
　用いる不斉還元触媒の量は、ケトン化合物（５）に対して１０万分の１ｍｏｌ％乃至１００ｍｏｌ％、好ましくは０．０１ｍｏｌ％乃至５ｍｏｌ％である。
　本発明製造方法では、反応を促進するために塩基を添加する事ができる。用いる塩基の好ましい例としては、アルコールのアルカリ金属塩が挙げられる。さらに好ましい塩基は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔ－ブトキシドであり、最も好ましくはカリウム　ｔ－ブトキシドである。
　添加する塩基の量は、用いる不斉還元触媒に対して同量以上あれば良く、好ましくは触媒に対して１０～５００当量である。
　本反応に用いる溶媒は、反応の進行を阻害しないものであれば制限はされないが、好ましい例としては、水、非プロトン性極性有機溶媒（例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、テトラメチルウレア、スルホラン、Ｎ－メチルピロリドンやＮ，Ｎ－ジメチルイミダゾリジノン等）、エーテル系溶媒（例えばジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランやジオキサン等）、脂肪族炭化水素系溶媒（例えばペンタン、ｎ－ヘキサン、ｃ－ヘキサン、オクタン、デカン、デカリンや石油エーテル等）、芳香族炭化水素系溶媒（ベンゼン、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン、ニトロベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンやテトラリン等）、ハロゲン化炭化水素系溶媒（例えばクロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンや四塩化炭素等）、低級脂肪族酸エステル系溶媒（例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルやプロピオン酸メチル等）、アルコキシアルカン系溶媒（例えばジメトキシエタンやジエトキシエタン等）、アルコール系溶媒（例えばメタノール、エタノールや１－プロパノール、２－プロパノール等）、カルボン酸系溶媒（酢酸等）等の溶媒が挙げられる。その中でもアルコール系溶媒が好ましい。用いるアルコール系溶媒は１種類の溶媒を単体で用いても、２種類以上の混合物を用いても良い。
　反応温度については、１０～５０℃程度が好ましく、２０～３０℃程度がより好ましい。
　用いることができる還元剤としては、試薬として用いられている還元剤であれば特に制限は無いが、例えば水素ガスが挙げられる。
　反応を行う際の水素圧は任意の圧力で実施する事が出来るが、反応への寄与及び工業的製造への適合の観点から、好ましくは０．１～４．０ＭＰａの範囲、より好ましくは０．１～１．０ＭＰａの範囲である。
　ヒドロキシ保護基は、脱保護反応（例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第４版（Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth edition）、グリーン（T.W.Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.)（2006年）など参照）を行うことにより除去することができる。
　本製造方法におけるヒドロキシ保護基としては、反応の進行を阻害しないものであれば制限はされず、有機合成において通常用いる保護基を用いることができる。好ましいヒドロキシ保護基としては、例えば、ベンジル基、メチル基、メトキシメチル基、アセチル基、トリメチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、アリル基などが挙げられ、好ましくはベンジル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、又はアリル基である。
　本明細書中「アリル基」は、ＣＨ2＝ＣＨ－ＣＨ2－で表される１価の置換基を表す。
　ケトン化合物（２）及び（８）は公知化合物であり、文献記載の方法、例えば国際公開第２００７／１１９１０６号、国際公開第２００７／０７２０８８号等に記載の方法に準じて合成することができる。
　以下、実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に限定されるものではない。なお、核磁気共鳴スペクトル（1Ｈ－ＮＭＲ）、高速液体クロマトグラフィー分析（ＨＰＬＣ）は、以下の機器および条件で測定した。なお、（Ｖ／Ｖ／Ｖ）との記載におけるＶは体積を意味する。
［１］1Ｈ－ＮＭＲ
機種：ＥＣＰ３００（日本電子株式会社製品）
測定溶媒：ＤＭＳＯ－ｄ6
［２］ＨＰＬＣ
（１）ＨＰＬＣ分析条件１（化学純度及び反応転化率の測定に使用）
装置：アジレント１２６０
カラム：Ｌ－Ｃｏｌｕｍｎ　ＯＤＳ（財団法人化学物質評価研究機構製品）
２５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．　５μｍ
カラムオーブン温度：４０℃
溶離液：アセトニトリル、１０ｍＭ酢酸アンモニウム水溶液混合溶媒
グラジェント条件（アセトニトリル体積比）：２０％（０ｍｉｎ．）→２０％（１０ｍｉｎ．）→５０％（１５ｍｉｎ．）→５０％（３０ｍｉｎ．）→９５％（４０ｍｉｎ．）→９５％（５０ｍｉｎ．）
かっこ内のタイムプログラムは分析開始からの総時間を表す。
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
検出器：紫外可視吸光光度計２３３ｎｍ
（２）ＨＰＬＣ分析条件２（光学純度の測定に使用）
装置：島津２０Ａ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ　ＩＣ（株式会社ダイセル製品）
２５０ｍｍ×４．６ｍｍＩ．Ｄ．　５μｍ
カラムオーブン温度：３５℃
溶離液：ヘキサン／２－プロパノール／トリフルオロ酢酸＝９００／１００／１（Ｖ／Ｖ／Ｖ）
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
検出器：紫外可視吸光光度計２３３ｎｍ
実施例１：化合物（１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　国際公開第２００７／０７２０８８号に記載の方法に準じて合成した化合物（８）２．０９ｇ（４．０１ｍｍｏｌ）をエタノール２０．９１ｇに溶解し、カリウム　ｔ－ブトキシド２２．４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ＲＵＣＹ（登録商標）－ＸｙｌＢＩＮＡＰ（高砂香料工業株式会社製品）４．７ｍｇ（０．００４ｍｍｏｌ、化合物（８）に対して０．１ｍｏｌ％）を加え、溶解させた。反応容器を水素ガスに置換後、水素圧５００ｋＰａ、反応温度２６℃にて３時間撹拌した。その後、酢酸１５．０ｍｇ（０．２５ｍｍｏｌ）を加え、減圧下溶媒留去し、３．８１ｇの残渣を得た。残渣を酢酸エチル１０．４８ｇに溶解させ、活性炭（特製白鷺、日本エンバイロケミカルズ株式会社製品）０．１０ｇを加え、室温下、４０分間撹拌し、活性炭をろ過、酢酸エチル２．１ｇで洗いこんだ。ろ洗液を混合し、減圧下溶媒留去して、残渣３．２８ｇを得た。残渣を２－プロパノール２０．９２ｇに溶解し、再度減圧下溶媒留去して、溶液総量１０．５６ｇとし、化合物（９）の２－プロパノール溶液を得た。
　ここへ２０％硫酸水溶液１．３７ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）を加えて、５８～５９℃で１時間撹拌後、放冷したところ、白色の固体が析出した。ここへ水８．４６ｇを滴下し、更に、０～３℃で３時間撹拌して、析出した固体をろ過した。２－プロパノール２．０９ｇと水２．０９ｇの混液、２－プロパノール２．１１ｇと水２．１０ｇの混液、水２．１１ｇで洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、化合物（１）１．３４ｇを白色固体として得た。
ＨＰＬＣ分析条件１にて化学純度を測定したところ、９７.４９％であった。
　また、ＨＰＬＣ分析条件２にてジアステレオマー過剰率を測定したところ、９９.０１％ｄｅであった。さらに、その保持時間は、特許第３６４０８８８号に記載の方法に準じて合成した化合物（１）の保持時間と一致した（保持時間：１９．７分、ジアステレオマーの保持時間：２４．６分）。
　また、２段階反応の生成物である（１）のジアステレオマー過剰率が９９.０１％ｄｅであり、２工程目でジアステレオマー過剰率が保持されると考えられることから、１段階目生成物の化合物（９）のジアステレオマー過剰率は９９.０１％ｄｅ以上であることが分かる。
1Ｈ－ＮＭＲ分析：（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ―ｄ6）δｐｐｍ：１．７２－１．８８（４Ｈ，ｍ），３．０６－３．０８（１Ｈ，ｍ），４．４９（１Ｈ，ｓ），４．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ），５．２８（１Ｈ，ｂｒ），６．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），７．０９－７．１６（４Ｈ，ｍ），７．１９－７．２４（４Ｈ，ｍ），７．２８－７．３３（２Ｈ，ｍ），９．５３（１Ｈ，ｓ）
実施例２：化合物（４）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　特表平８－５０９９８９号に記載の方法に準じて合成した化合物（２）５４．００ｇ（１０８．１ｍｍｏｌ）をエタノール５４０．１９ｇとテトラヒドロフラン２７０．２０ｇに溶解し、カリウム　ｔ－ブトキシド５８７．３ｍｇ（５．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－ＲＵＣＹ（登録商標）－ＸｙｌＢＩＮＡＰ（高砂香料工業株式会社製品）１２７．５ｍｇ（０．１０７６ｍｍｏｌ、化合物（２）に対して０．１ｍｏｌ％）を加え、溶解させた。反応容器を水素ガスに置換後、水素圧５００ｋＰａ、１１℃から２１℃で６時間撹拌した。化合物（２）から化合物（４）への転化率は１００．００％であった。得られた溶液に酢酸４２３．７ｍｇ（７．０６ｍｍｏｌ）を加え撹拌した後、不溶物をろ過した。得られたろ液を１０４．７８ｇまで減圧下濃縮した後、エタノール３２７．８２ｇを加え７１℃まで加熱した。２２℃まで冷却した後、水５４．００ｇを加え、１℃まで冷却した。析出した固体をろ過し、エタノール４３．２３ｇと水１０．９４ｇの混液で洗浄し、さらにエタノール４３．２８ｇとイオン交換水１０．８２ｇの混液で洗浄し、化合物（４）４９．７３ｇを白色固体として得た。得られた化合物（４）の化学純度は９９．９６％であり、ジアステレオマー過剰率は９９．８８％ｄｅであった。
1Ｈ－ＮＭＲ分析：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１．８４－１．９９（４Ｈ，ｍ），２．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ），３．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），４．５６（１Ｈ，ｂｒ），４．６４（１Ｈ，ｂｒ），５．０４（２Ｈ，ｓ），６．８８－７．０３（６Ｈ，ｍ），７．２０－７．４２（１１Ｈ，ｍ）
実施例３：化合物（４）の合成
　実施例２と同様に得た化合物（２）２．００ｇ（４．００ｍｍｏｌ）とカリウム　ｔ－ブトキシド２２．４ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌをエタノール２９ｍＬに懸濁させた後、（Ｒ）－ＲＵＣＹ（登録商標）－ＸｙｌＢＩＮＡＰ（高砂香料工業株式会社製品）９．６ｍｇ（０．００８１ｍｍｏｌ）をエタノール１０ｍＬに溶解させて調製した溶液のうち１ｍＬ（０．８１μｍｏｌ、化合物（２）に対して０．０２ｍｏｌ％）を加えた。反応容器を水素ガスに置換後、水素圧２０００ｋＰａ、反応温度４４℃にて１時間撹拌した。化合物（２）から化合物（４）への転化率は９９．２１％であり、ジアステレオマー過剰率は９９.７８％ｄｅであった。この溶液を減圧下濃縮し、化合物（４）１．９９ｇを白色固体として得た。
実施例４：化合物（４）の合成
　実施例３において、水素圧を５００ｋＰａとした以外は実施例３と同様の操作を行い、化合物（４）１．８９ｇを得た．
　攪拌１時間後の化合物（２）から化合物（４）への転化率は９７．４４％であり、ジアステレオマー過剰率は１００．００％ｄｅであった。
実施例５：化合物（１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　実施例２に準じて合成した化合物（４）１３．００ｇ（２６．０２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル７８．１２ｇ、メタノール３７．７０ｇに溶解させた後、酢酸３．１３ｇ（５２．１２ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（水分５４．１０％）１．４２ｇを加えた。この溶液にギ酸アンモニウム６．００ｇとメタノール９４．００ｇより調製した６％ギ酸アンモニウムメタノール溶液２７．３５ｇ（２６．０２ｍｍｏｌ）を滴下し、撹拌した。さらに６％ギ酸アンモニウムメタノール溶液を、６．５時間後に３．０１ｇ（２．８６ｍｍｏｌ）、９時間後に１．９７ｇ（１．８７ｍｍｏｌ）、１０時間後に１．９１ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応を完結させた後セライトろ過を行い、パラジウム炭素を除去した。酢酸エチル１３．１１ｇ、１２．９６ｇ、１３．０６ｇでセライトを洗浄し、溶媒を減圧留去して３７．７９ｇまで濃縮した後、酢酸エチル１０４．０６ｇ加えた。再度減圧下溶媒を留去して７８．１５ｇまで濃縮した後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液５２．２１ｇを加え、分液した。得られた有機層に水３９．０３ｇを加えて再度分液し、得られた有機層をろ過した後、溶媒を減圧留去して４５．６０ｇまで濃縮した。３８℃でヘプタン５．０７ｇを滴下し、撹拌したところ、固体が析出した。さらにヘプタン２５．３５ｇを滴下後、－１℃まで冷却し、固体をろ過した。酢酸エチル４．８２ｇとヘプタン９．６５ｇの混液で、得られた固体を洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、化合物（１）９．７９ｇを白色固体として得た。得られた化合物（１）の化学純度は９９．８２％であった。また、ＨＰＬＣ分析条件２にてジアステレオマー過剰率を測定したところ、９９．７８％ｄｅであった。さらに、その保持時間は、特許第３６４０８８８号に記載の方法に準じて合成した化合物（１）の保持時間と一致した（保持時間：２０．６分、ジアステレオマーの保持時間：２６．１分）。
　また、この白色固体のＸＲＤを測定したところ、特表２００７－５２６２５１号に記載のフォームＡの回折パターンと一致した。
実施例６：化合物（１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　国際公開第２００９／１５７０１９号に記載の方法に準じて合成した化合物（１０）２．００ｇ（４．４７ｍｍｏｌ）に（Ｒ）－ＲＵＣＹ（登録商標）－ＸｙｌＢＩＮＡＰ（高砂香料工業株式会社製品）５．３ｍｇ（０．００４５ｍｍｏｌ）、エタノール１０．０４ｇを加え懸濁させた後、ジアザビシクロウンデセン３４．０ｍｇ（０．２２３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を水素ガスに置換後、水素圧５００ｋＰａ、反応温度２０℃にて７時間撹拌した。得られた溶液に酢酸３３．５ｍｇ（０．５５８７ｍｍｏｌ）を加え攪拌した後、減圧下溶媒留去して、化合物（１１）１．９８ｇを淡茶色固体として得た。得られた化合物（１１）の化学純度は９６．５０％で、ジアステレオマー過剰率は９９．８７％ｄｅであった。
1Ｈ－ＮＭＲ分析：（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δｐｐｍ：１．８５－２．０２（４Ｈ，ｍ），２．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ），３．０５－３．１０（１Ｈ，ｍ）４．５１－４．５４（２Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１６．７Ｈｚ），４．７１－４．７３（１Ｈ，ｍ）５．２７－５．４４（２Ｈ，ｍ），５．９８－６．１０（１Ｈ，ｍ）６．８９－７．０５（６Ｈ，ｍ），７．１９－７．３１（６Ｈ，ｍ）
実施例７：化合物（１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　実施例６で合成した化合物（１１）１．９７ｇ（４．３８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル２０．０６ｇに溶解させた後、ギ酸４１１．５ｍｇ（８．９４ｍｍｏｌ）、モルホリン５８３．７ｍｇ（６．７０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム３１．３ｍｇ（０．０２６８ｍｍｏｌ）を加え５５℃から６０℃で５０分間攪拌した。２４℃まで冷却した後に、１Ｍ塩酸６．０２ｇを加え分液した。得られた有機層２０．３６ｇに水４．０２ｇを加え分液し、有機層１９．５５ｇを得た。溶媒を減圧留去し３．４３ｇとした後に、２－プロパノール２０．２８ｇを加えた。溶媒を減圧留去し３．６５ｇとした後に２－プロパノールを加え５．２２ｇとした。５５℃から５６℃で水１．７５ｇを加え攪拌したところ、固体が析出した。１℃まで冷却して固体をろ過、２－プロパノール０．８８ｇと水０．８９ｇの混液で洗浄し、５０℃で減圧乾燥して、化合物（１）１．４８ｇを淡黄色固体として得た。得られた化合物の化学純度は９６．９３％であった。また、ジアステレオマー過剰率は１００．００％ｄｅであった。さらに、その保持時間は、特許第３６４０８８８号に記載の方法に準じて合成した化合物（１）の保持時間と一致した（保持時間：２０．１分、ジアステレオマーの保持時間：２５．０分）。
　本発明は、医薬品中間体として有用な光学活性アゼチジノン化合物を高収率、高立体選択的に製造できる点で有用である。

Claims (10)

  1. 　式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Rは、水素原子又はヒドロキシ保護基を表す。）で表されるケトン化合物に、式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ａｒは、３，５－ジメチルフェニル基を表す。）
    で表される光学活性ルテニウム触媒の存在下、水素ガスを反応させることを特徴とする、式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
  2. 　Ｒが水素原子である、請求項１記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
  3. 　Ｒがヒドロキシ保護基である、請求項１記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
  4. 　Ｒがベンジル基である、請求項３記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
  5. 　Ｒがｔ－ブチルジメチルシリル基である、請求項３記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
  6. 　Ｒがアリル基である、請求項３記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
  7. 　式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Rは、ヒドロキシ保護基を表す。）で表されるケトン化合物に、式（６）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、Ａｒは、３，５－ジメチルフェニル基を表す。）
    で表される光学活性ルテニウム触媒の存在下、水素ガスを反応させ、
    式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される光学活性アゼチジノン化合物へ誘導し、さらに脱保護反応を行うことを特徴とする、
    式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     で表される光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
  8. 　Ｒがベンジル基である、請求項７記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
  9. 　Ｒがｔ－ブチルジメチルシリル基である、請求項７記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
  10. 　Ｒがアリル基である、請求項７記載の光学活性アゼチジノン化合物の製造方法。
PCT/JP2015/055924 2014-03-06 2015-02-27 光学活性アゼチジノン化合物の製造方法 Ceased WO2015133405A1 (ja)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016506463A JP6795974B2 (ja) 2014-03-06 2015-02-27 光学活性アゼチジノン化合物の製造方法
US15/120,842 US20160362369A1 (en) 2014-03-06 2015-02-27 Method for producing optically active azetidinone compound

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2014043966 2014-03-06
JP2014-043966 2014-03-06
JP2014147387 2014-07-18
JP2014-147387 2014-07-18
JP2015-022124 2015-02-06
JP2015022124 2015-02-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015133405A1 true WO2015133405A1 (ja) 2015-09-11

Family

ID=54055212

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2015/055924 Ceased WO2015133405A1 (ja) 2014-03-06 2015-02-27 光学活性アゼチジノン化合物の製造方法

Country Status (3)

Country Link
US (1) US20160362369A1 (ja)
JP (1) JP6795974B2 (ja)
WO (1) WO2015133405A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017203022A (ja) * 2016-05-10 2017-11-16 株式会社トクヤマ エゼチミブの製造方法
WO2020195437A1 (ja) * 2019-03-27 2020-10-01 協和ファーマケミカル株式会社 プロスタグランジンの製造方法

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007120824A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the synthesis of azetidinone
JP2008517951A (ja) * 2005-09-08 2008-05-29 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド （３ｒ，４ｓ）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノン、すなわちエゼチミベの合成のための中間体の調製方法
WO2009157019A2 (en) * 2008-06-23 2009-12-30 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing ezetimibe using novel allyl intermediates
JP2011246435A (ja) * 2010-04-28 2011-12-08 Takasago Internatl Corp 新規ルテニウム錯体及びこれを触媒とする光学活性アルコール化合物の製造方法
WO2012137460A1 (ja) * 2011-04-06 2012-10-11 高砂香料工業株式会社 新規ルテニウム錯体及びこれを触媒とする光学活性アルコール化合物の製造方法
WO2012165164A1 (ja) * 2011-06-01 2012-12-06 高砂香料工業株式会社 ワインラクトンの製造方法
CN102952055A (zh) * 2011-08-16 2013-03-06 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种依泽替米贝和其中间体的制备方法

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008517951A (ja) * 2005-09-08 2008-05-29 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド （３ｒ，４ｓ）−４−（（４−ベンジルオキシ）フェニル）−１−（４−フルオロフェニル）−３−（（ｓ）−３−（４−フルオロフェニル）−３−ヒドロキシプロピル）−２−アゼチジノン、すなわちエゼチミベの合成のための中間体の調製方法
WO2007120824A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the synthesis of azetidinone
WO2009157019A2 (en) * 2008-06-23 2009-12-30 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing ezetimibe using novel allyl intermediates
JP2011246435A (ja) * 2010-04-28 2011-12-08 Takasago Internatl Corp 新規ルテニウム錯体及びこれを触媒とする光学活性アルコール化合物の製造方法
WO2012137460A1 (ja) * 2011-04-06 2012-10-11 高砂香料工業株式会社 新規ルテニウム錯体及びこれを触媒とする光学活性アルコール化合物の製造方法
WO2012165164A1 (ja) * 2011-06-01 2012-12-06 高砂香料工業株式会社 ワインラクトンの製造方法
CN102952055A (zh) * 2011-08-16 2013-03-06 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种依泽替米贝和其中间体的制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MATSUMURA, K. ET AL.: "Chiral Ruthenabicyclic Complexes: Precatalysts for Rapid, Enantioselective, and Wide-Scope Hydrogenation of Ketones", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 133, no. 28, 2011, pages 10696 - 10699, XP055131776 *

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2017203022A (ja) * 2016-05-10 2017-11-16 株式会社トクヤマ エゼチミブの製造方法
WO2020195437A1 (ja) * 2019-03-27 2020-10-01 協和ファーマケミカル株式会社 プロスタグランジンの製造方法
JPWO2020195437A1 (ja) * 2019-03-27 2020-10-01

Also Published As

Publication number Publication date
JPWO2015133405A1 (ja) 2017-04-06
JP6795974B2 (ja) 2020-12-02
US20160362369A1 (en) 2016-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2348968T3 (es) Proceso para la preparación de alcoholes etenil fenílicos ópticamente activos.
CN113227061A (zh) 贝派地酸的新盐和多晶型物
CN102964323B (zh) 一种5-（哌嗪-1-基）苯并呋喃-2-甲酰胺的合成方法
JP2023011667A (ja) スルホンアミド構造のキナーゼ阻害剤の製造方法
JP6795974B2 (ja) 光学活性アゼチジノン化合物の製造方法
KR101653025B1 (ko) 2-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘류의 제조 방법
CN104892485B (zh) 2‑全氟烷基吲哚衍生物及其合成方法
JP2008201739A (ja) エダラボンの製造方法
CN105646327A (zh) 2-全氟烷基吲哚衍生物及其合成方法
CN101977899A (zh) 哌啶-3-基氨基甲酸酯化合物的制造方法及其光学拆分方法
CN106458820A (zh) 用于生产2,6‑二甲基苯醌的方法
WO2014157021A1 (ja) ピリダジノン化合物の製造方法
CN102863341B (zh) 一种（1r,2s）-2-芳基环丙胺衍生物的化学合成方法
WO2016199688A1 (ja) カーバメート化合物の製造方法
US11866393B2 (en) 7,7′-dihalo-3,3,3′,3′-tetramethyl-1,1′-spirobiindane and preparation method thereof
JP2011057575A (ja) ４−ヒドロキシベンゾチオフェン誘導体の製造方法
CN103130704B (zh) 一种制备4-(2-羟乙基)-1，3-二氢-2h-吲哚-2-酮的新方法
WO2011152442A1 (ja) 2－クロロ－6－フルオロベンゾオキサゾールの製造方法
JPWO2008007763A1 (ja) イミダゾリジン−２，４−ジオン化合物の製法及び固体状４，５−ジヒドロキシ−２−イミダゾリジノン化合物の取得方法
CN107162999B (zh) 2-苯基-4-对羟基苯基噻唑的合成方法
KR102157528B1 (ko) 2-아미노니코틴산 벤질에스테르 유도체의 제조 방법
JPWO2004035520A1 (ja) アセチレン化合物の製造方法
JP5071689B2 (ja) ３−アルコキシカルボニル−６，７−クロロメチレンジオキシクマリン化合物、及びその製造方法。
JP5763313B2 (ja) ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法
KR20210049293A (ko) (z)-오론 및 그 유도체 화합물의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 15758778

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2016506463

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15120842

Country of ref document: US

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 15758778

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1