WO2015099392A1 - 피라노크로메닐페놀 유도체, 및 대사증후군 또는 염증 질환 치료용 약학 조성물 - Google Patents

피라노크로메닐페놀 유도체, 및 대사증후군 또는 염증 질환 치료용 약학 조성물 Download PDF

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정진욱
조인근
임정호
강구석
김진영
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Definitions

  • the present invention relates to novel pyranochromenylphenol derivative compounds effective for the prevention or treatment of metabolic syndrome or inflammatory disease and the use of the compounds for the prevention or treatment of metabolic syndrome.
  • Metabolic syndrome is a conceptualization of a group of cardiovascular diseases and the risk factors for type 2 diabetes as a disease group. This is a useful concept that can be used to explain insulin resistance and various complicated and diverse metabolic disorders and clinical features. It refers to a syndrome in which risk factors such as obesity, diabetes, fatty liver, and hypertriglyceridemia increase together. . Therefore, having metabolic syndrome increases the risk of developing cardiovascular disease or type 2 diabetes.
  • NEP National Cholesterol Education Program
  • abdominal obesity 40 inches (102 cm) in men, 35 inches (88 cm) in women, over 150 mg / dL of triglycerides
  • One or more of the five risk factors HDL cholesterol of 40 mg / dL for men, 50 mg / dL for women, blood pressure of 130/85 mmHg or higher, and fastingglucose of 110 mg / dL or higher.
  • Metabolic syndrome is determined.
  • Insulin resistance refers to a phenomenon in which the intracellular supply of glucose performed by insulin does not occur normally even though insulin is normally secreted in the body, and glucose in the blood does not enter the cell, resulting in hyperglycemic symptoms. Because of the lack of glucose in the cell can not function properly, eventually the symptoms of metabolic syndrome. These symptoms of diabetes are called type 2 diabetes (T2DM, insulin-independent diabetes: NIDDM) separately from type 1 diabetes (insulin-dependent diabetes) resulting from insulin deficiency. For this reason, the most preferred way to treat type 2 diabetes is to improve insulin resistance and induce insulin to function normally. Nevertheless, therapeutic agents that improve insulin resistance have not been developed so far. Most Type 2 diabetes treatments currently used or developed aim to further increase insulin secretion to compensate for insulin function lost due to insulin resistance.
  • T2DM insulin-independent diabetes
  • Patent Document 1 discloses the use of glabridin for the prevention or treatment of metabolic syndrome including hyperlipidemia, fatty liver, glucose metabolism abnormality, diabetes, obesity.
  • Glybridine is known to be effective in preventing and treating metabolic syndrome including hyperlipidemia, fatty liver, glucose metabolism, diabetes, obesity, as well as anti-inflammatory and anti-cancer effects.
  • Low chemical stability such as easily decomposed by (low chemical stability) there is a lot of difficulties in the development of products using glabridine (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 2 Protein tyrosine phosphatase 1B
  • PTP1B The signaling pathways of leptin, the most important hormone associated with energy accumulation in our body, which promotes food intake and energy consumption, and insulin, which promotes the absorption of carbohydrates and the synthesis of lipids, are both PTP1B (The fact that it is related to protein tyrosine phosphatase 1B) makes PTP1B the most important therapeutic target for obesity and diabetes. Furthermore, since 2000, when mechanisms of action on PTP1B are clearly established, PTP1B has received the most attention as an important pharmacological mechanism for treating obesity, type 2 diabetes and cancer.
  • PTP1B inhibitors which can arbitrarily control the activity of PTP1B, have a high possibility of being developed as an anti-obesity and type 2 diabetes drug that normalizes the activity of leptin and insulin by improving leptin and insulin resistance.
  • Documents 3 and 4
  • PTP1B is closely related to obesity and diabetes, as well as various inflammatory diseases, heart disease, Endoplasmic Reticulum Stress disease, breast cancer and prostate cancer.
  • various chronic diseases referred to as geriatric diseases
  • PTP1B has attracted attention as an important fundamental therapeutic target for treating these geriatric diseases.
  • PTP1B is the most basic and basic etiology that forms the basis of many adult diseases (Non-Patent Document 5).
  • Patent Document 1 International Patent Publication WO 07/058480
  • Non-Patent Document 1 M. Ao, Natural Product Communication 5 (2010), 1907-1912.
  • Non-Patent Document 2 D. Popov; Biochem Biophys Res Commun. 410 (2011), 377-381.
  • Non-Patent Document 3 A. P. Combs; J. Med. Chem. 53 (2010), 2333-2344.
  • Non-Patent Document 4 T. O. Johnson, J. Ermolieff, M. Jirousek; Nature Reviews 1 (2002), 696-709.
  • Non-Patent Document 5 M. Feldhammer, N. Uetani, D. Miranda-Saavedra, M. L. Tremblay; Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 48 (2013) 430--445.
  • composition for the prevention or treatment of metabolic syndrome or inflammatory disease.
  • R 1 is a hydrogen atom, methyl, methoxy or a halogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom; A substituted or unsubstituted, straight or branched C 1 -C 6 alkyl group; Halogen atom; A substituted or unsubstituted, straight or branched C 1 -C 6 alkoxy group; Or a substituted or unsubstituted, straight or branched C 1 -C 4 thioalkyl group;
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 2 alkyl group
  • the substituent is a halogen atom, a straight or branched C 1 -C 5 alkyl group, a straight or branched C 1 -C 5 alkoxy group or a straight or branched C 1 -C 3 thioalkyl group.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating metabolic syndrome or inflammatory disease comprising a compound of formula (I ′), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof:
  • R 1 is a hydrogen atom, methyl, methoxy or a halogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom; Hydroxyl group; A substituted or unsubstituted, straight or branched C 1 -C 6 alkyl group; Halogen atom; A substituted or unsubstituted, straight or branched C 1 -C 6 alkoxy group; Or a substituted or unsubstituted, straight or branched C 1 -C 4 thioalkyl group;
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 2 alkyl group
  • the substituent is a straight or branched C 1 -C 5 alkyl group, a halogen atom, a straight or branched C 1 -C 5 alkoxy group or a straight or branched C 1 -C 3 thioalkyl group.
  • a pharmaceutical composition comprising a pyranochromenylphenol derivative according to one embodiment of the present invention is effective and chemically stable for the treatment or prevention of metabolic syndrome or inflammatory disease.
  • 1 is a graph showing the results of PTP1B inhibition of pyranochromenylphenol derivatives according to the present invention.
  • Figure 2a is a micrograph (100-fold magnification) stained with H & E (hematoxylin and eosin) of the mouse liver tissue collected by necropsy after the final culling after administration of Compound 16 of the present invention for 6 weeks.
  • 2B is a micrograph of the control group not administered Compound 16.
  • Figure 3a is a micrograph (200-fold magnification) stained with H & E (hematoxylin and eosin) of mouse liver tissue collected by necropsy after the final culling after administration of Compound 16 of the present invention for 6 weeks.
  • 3B is a micrograph of the control group not administered Compound 16.
  • FIG. 4A is a micrograph (100-fold magnification) stained with perilipin antibody of mouse liver tissue collected by necropsy after final culling after administration of Compound 16 of the present invention for 6 weeks.
  • 4B is a micrograph of the control group not administered Compound 16.
  • FIG. 5A is a micrograph (200-fold magnification) stained with perilipin antibody of mouse liver tissue collected by necropsy after final culling after administration of Compound 16 of the present invention for 6 weeks.
  • 5B is a micrograph of the control group not administered Compound 16.
  • Figure 6 is a graph showing the anti-inflammatory efficacy test results of the pyranochromenyl phenol derivatives according to the present invention.
  • Figure 7 is a graph showing the stability in the acidic solution of the pyranochromenyl phenol derivative according to the present invention.
  • Pyranochromenylphenol derivative according to an aspect of the present invention can be represented by the following formula (I):
  • R 1 is a hydrogen atom, methyl, methoxy or a halogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom; A substituted or unsubstituted, straight or branched C 1 -C 6 alkyl group; Halogen atom; A substituted or unsubstituted, straight or branched C 1 -C 6 alkoxy group; Or a substituted or unsubstituted, straight or branched C 1 -C 4 thioalkyl group;
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 2 alkyl group
  • the substituent is a halogen atom, a straight or branched C 1 -C 5 alkyl group, a straight or branched C 1 -C 5 alkoxy group or a straight or branched C 1 -C 3 thioalkyl group.
  • Pyranochromenylphenyl derivative according to an embodiment of the present invention has an excellent effect in the prevention or treatment of metabolic syndrome or inflammatory diseases, such as obesity, diabetes, hyperlipidemia, fatty liver, etc. compared to the conventional glabridine in terms of chemical stability Has an excellent effect.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, 2-methoxy Ethyl, trifluoromethyl, fluoro, chloro, bromo, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, n-pentoxy, methoxymethoxy and the like.
  • R 1 when R 1 is a halogen atom, it may be fluoro, chloro, or bromo.
  • the compound of formula (I) may be one or more of the following compounds.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be present as an acid addition salt by forming a salt together with the compound of formula (I) and the free acid.
  • the compounds of formula (I) may form pharmaceutically acceptable acid addition salts according to conventional methods known in the art.
  • the free acid may be an organic acid or an inorganic acid, and the inorganic acid may be hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid, or phosphoric acid, and the organic acid may be citric acid, acetic acid, lactic acid, tartaric acid, or tartariac acid.
  • Maleic acid, fumaric acid, formic acid, propionic acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid, benzoic acid, gluconic acid, methanesulfonic acid, glycolic acid, succinic acid, 4-toluenesulfonic acid, galluxuronic acid, embon acid, Glutamic acid or aspartic acid, etc. can be used.
  • the pharmaceutically acceptable salt may be present as an inorganic salt of the compound of formula (I).
  • the compounds of formula (I) may form pharmaceutically acceptable inorganic salts according to conventional methods known in the art.
  • the inorganic salts include, but are not limited to, salts with aluminum, ammonium, calcium, copper, iron, lithium, magnesium, manganese, potassium, sodium, or zinc, and ammonium, calcium, magnesium, potassium, or sodium salts are preferred. .
  • the compound of formula (I) according to the present invention may include not only pharmaceutically acceptable salts, but also all salts and solvates including hydrates which can be prepared by conventional methods.
  • the method for preparing the compound of Formula (I) is not particularly limited, but is based on the method for synthesizing ( ⁇ ) -glabridine developed by the present inventor ( Bul. Korean Chem. Soc . 2007 ( 28 ) 481 ⁇ 484). Can be manufactured as:
  • OBz is a benzoyloxy group
  • Me is a methyl group
  • R 1 , R 2 are the same as defined above
  • P means a protecting group such as a benzyl group, methoxymethyl group, trialkylsilyl group
  • P is a benzyl group
  • the deprotection group process is simultaneously performed during the hydrogenation reaction without a separate deprotection process.
  • the compound of formula (I) can be prepared by changing the substituents, based on the preparation method of Scheme 1 and the following examples.
  • a method of preparing a compound of formula (I) is described as an example, but a person having ordinary knowledge in the field of organic chemistry is different from the method described herein by appropriately changing starting materials, reaction pathways, and reaction conditions.
  • the compound of formula (I) can also be manufactured by the method.
  • a pharmaceutical composition for preventing and treating metabolic syndrome disease or treating an inflammatory disease includes a compound of formula (I ′), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof:
  • R 1 is a hydrogen atom, methyl, methoxy or a halogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom; Hydroxyl group; A substituted or unsubstituted, straight or branched C 1 -C 6 alkyl group; Halogen atom; A substituted or unsubstituted, straight or branched C 1 -C 6 alkoxy group; Or a substituted or unsubstituted, straight or branched C 1 -C 4 thioalkyl group;
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or a C 1 -C 2 alkyl group
  • the substituent is a straight or branched C 1 -C 5 alkyl group, a halogen atom, a straight or branched C 1 -C 5 alkoxy group or a straight or branched C 1 -C 3 thioalkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom
  • Hydroxyl group A substituted or unsubstituted, straight or branched C 1 -C 5 alkyl group; Straight or branched C 1 -C 5 alkoxy group; Or a straight or branched C 1 -C 4 thioalkyl group.
  • R 1 is a hydrogen atom
  • R 2 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, n-pentyl, 2-methoxyethyl , Trifluoromethyl, fluoro, chloro, bromo, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, n-pentoxy, methoxymethoxy and the like.
  • R 1 when R 1 is a halogen atom, it may be fluoro, chloro, or bromo.
  • the compound of formula (I ′) may be one or more of the following compounds.
  • the metabolic syndrome may be at least one of obesity, diabetes, hyperlipidemia and fatty liver.
  • the diabetes may be type 2 diabetes (T2DM).
  • the metabolic syndrome may be a complex disease of type 2 diabetes and obesity.
  • metabolic syndrome refers to a disease in which the risk of metabolic syndrome is increased, for example, a disease in which risk factors such as hypertriglyceridemia, fatty liver, diabetes, and obesity are increased, but are not limited thereto. It is not.
  • the pharmaceutical composition according to the embodiment of the present invention is very ideal because it can prevent or treat the complex diseases of type 2 diabetes and obesity.
  • the inflammatory disease includes rheumatoid arthritis; Degenerative arthritis; And inflammatory diseases resulting from asthma, atopy, diabetes or myocardial infarction.
  • the pharmaceutical composition may be formulated in conventional pharmaceutical formulations known in the art.
  • the formulation may be formulated and administered in any of the formulations, including but not limited to oral, injectable, suppository, transdermal, and non-administrative formulations, but preferably, oral administration and injection. Can be.
  • each of the above formulations When formulated into each of the above formulations, it may be prepared by the addition of a pharmaceutically acceptable carrier necessary for the preparation of each formulation.
  • a pharmaceutically acceptable carrier is used herein to refer to any component except for the pharmaceutically active ingredient.
  • “Pharmaceutically acceptable” means that it does not interact with other constituents present in the composition (e.g., between carriers or between pharmaceutically active ingredient and carrier) without causing pharmaceutically undesirable changes. It means nature.
  • the choice of pharmaceutically acceptable carrier may vary depending on such factors as the carrier's effect on the nature, mode of administration, solubility and stability of the particular dosage form.
  • the pharmaceutically acceptable carrier included in the pharmaceutical composition for oral administration is 1 selected from diluents, binders, lubricants (or lubricants), disintegrants, stabilizers, solubilizers, sweeteners, colorants, flavors. It may be more than one species, but is not limited thereto.
  • Diluent refers to any excipient added to increase the volume of the composition to make it the appropriate size according to the formulation.
  • the diluent may be a starch (eg potato starch, corn starch, wheat starch, pregelatinized starch), microcrystalline cellulose (eg low water microcrystalline cellulose), lactose (eg lactose monohydrate, Anhydrous lactose, spray lactose), glucose, sorbitol, mannitol, sucrose, alginate, alkaline earth metal salts, clay, polyethylene glycol and dicalcium phosphate, anhydrous calcium hydrogen phosphate, silicon dioxide and the like may be used alone or as a mixture thereof. It is not limited.
  • the excipient may be used in the range of 5% to 50% by weight based on the total amount of the pharmaceutical composition, and for example, 10% to 35% by weight based on the total amount of the composition for tableting and quality maintenance. .
  • Binder refers to a material used to impart adhesion to powdery materials to facilitate compaction and improve flowability.
  • the binder is starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, cellulose derivatives (e.g., hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, low substituted hydroxy) Propylcellulose), natural gums, synthetic gums, povidone, copovidone and gelatin may be one or more selected from, but is not limited thereto.
  • the binder may be used in an amount of 2 wt% to 15 wt% with respect to the total amount of the pharmaceutical composition, and may be used, for example, in an amount of 1 wt% to 3 wt% for tableting and quality maintenance.
  • Disintegrant refers to a substance that is added to facilitate the collapse or disintegration of a solid formulation after in vivo administration.
  • the disintegrant is starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or starch gelatinized starch, clay such as bentonite, montmorillonite, veegum, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or Celluloses such as carboxymethylcellulose, alginates such as sodium alginate or alginic acid, crosslinked celluloses such as croscarmellose sodium, gums such as guar gum, xanthan gum, crosslinked polymers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone Effervescent agents such as sodium bicarbonate and citric acid may be used alone or in combination, but is not limited thereto.
  • the disintegrant may be used in an amount of about 2 wt% to 15 wt% based on the total amount of the pharmaceutical composition, and for example, 4 wt% to 10
  • Glidant or lubricant refers to a material that performs the function of preventing the adhesion of powder to the compaction equipment and improving the flow of granules.
  • the lubricant is hard silicic anhydride, talc, stearic acid, metal salt of stearic acid (such as magnesium salt or calcium salt), sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl bihenate, glyceryl mono Stearate or polyethylene glycol may be used alone or in combination, but is not limited thereto.
  • the lubricant may be used in an amount of 0.1% to 5% by weight based on the total amount of the pharmaceutical composition, for example, 1% to 3% by weight for tableting and quality maintenance.
  • Adsorbents may include, but are not limited to, hydrous silicon dioxide, hard silicic anhydride, colloidal silicon dioxide, magnesium metasilicate aluminate, microcrystalline cellulose, lactose, or crosslinked polyvinylpyrrolidone.
  • Stabilizers include antioxidants such as butylhydroxyanisole, butylhydroxytoluene, carotene, retinol, ascorbic acid, tocopherol, tocopherol polyethylene glycol succinic acid or propylgallate, cyclodextrin, carboxyethyl cyclodextrin, hydroxy Cyclic compounds of saccharides such as propyl cyclodextrin, sulfobutyl ether or cyclodextrin, organic acids such as phosphoric acid, lactic acid, acetic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, glycolic acid, propionic acid, gluconic acid or glucuronic acid It may be more than one species, but is not limited thereto.
  • sweeteners such as sucralose, sucrose, fructose, erythritol, acesulfame potassium, sugar alcohols, honey, sorbitol or aspartame may be added to more effectively mask bitter taste and to ensure the stability and quality of the formulation. Can be maintained.
  • citric acid, acidulants such as sodium citrate
  • natural flavors such as plum flavor, lemon flavor, pineapple flavor, herbal flavor
  • natural pigments such as natural fruit juice, chlorophyllin, flavonoids
  • the pharmaceutical composition for oral administration may be a solid preparation, a semisolid preparation or a liquid preparation for oral administration.
  • Solid preparations for oral administration include, for example, tablets, pills, hard or soft capsules, powders, granules, granules, powders for reconstituting solutions or suspensions, lozenges, wafers, oral strips and dragees. And chewable gums, but are not limited thereto.
  • Liquid preparations for oral administration include solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, spirits, fragrances, lemonades, extracts, precipitants, tinctures and pharmaceuticals.
  • Semi-solid formulations include, but are not limited to, aerosols, creams, gels, and the like.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may be formulated as an injection, and when formulated as an injection, it may include blood and isotonic non-toxic buffer as a diluent, for example, a phosphate buffer solution of pH 7.4.
  • a diluent for example, a phosphate buffer solution of pH 7.4.
  • the pharmaceutical composition may include other diluents or additives in addition to the buffer solution.
  • the carriers and methods for the preparation of the formulations used in the above-mentioned formulations can be selected and prepared as is well known in the art and can be prepared, for example, according to the methods described in the latest edition of Remington's Pharmaceutical Science.
  • the dosage and timing of administration of the pharmaceutical composition according to the present invention may vary depending on the age, sex, type of disease, condition, weight, route of administration, frequency of administration, and form of the subject.
  • the daily dose is about 0.1-1000 mg / kg, preferably 1 mg / kg to 100 mg / kg.
  • the dosage may be appropriately increased or decreased depending on the type of disease, degree of cancer progression, route of administration, sex, age, weight, and the like.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is optionally so that the total daily dose of 0.1 to 1000 mg / kg as a compound as an active ingredient in order to obtain a prophylactic or therapeutic effect of metabolic syndrome, or complex diseases of diabetes and obesity It may be administered in several divided doses.
  • the dosage may be appropriately increased or decreased depending on the type of disease to be treated or prevented, the extent of disease progression, administration route, sex, age, weight, health condition, and the like.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention may contain the compound of formula (I ′) according to the present invention in an amount of about 0.0001 to 10% by weight, preferably 0.001 to 1% by weight, based on the total weight of the total composition.
  • reagents used in the preparations and examples below are reagent grades purchased from Sigma-Aldrich unless otherwise indicated.
  • Extraction from licorice was purified to 40% content level to purchase commercially available glabridine and purified by silica gel column chromatography to obtain pure glabridine.
  • the glabiridine obtained in Preparation Example 1 was subjected to hydrogenation (H 2 , Pd / C) according to the Archives of Pharmacal Research 32 (2009) 647-654 to obtain 3 ", 4" -dihydroglabridine ( Compound 1) was obtained.
  • 5-hydroxy-2,2-dimethyl- 2H -chromen-6-carbaldehyde was prepared according to the method of [Tetrahedron, 57 (2001), 5335-5338], and then 2.04 g (10. mmol) was added to CH. It was dissolved in 20 ml of 2 Cl 2 and stirred at room temperature for 5 hours while adding 1 ml of TEA and 1.54 g (11.0 mmol) of benzoyl chloride. 10 ml of saturated aqueous NaHCO 3 solution was added thereto, stirred for 10 minutes, and the water layer and the organic layer were separated.
  • the separated water layer was extracted once more using 10 ml of CH 2 Cl 2 , combined with the organic layer, treated with MgSO 4 , and then filtered and concentrated. This concentrated solid was recrystallized using isopropyl alcohol (IPA) to obtain 2.51 g (8.1 mmol) of pure 6-formyl-2,2-dimethyl- 2H -chromen-5-yl benzoate.
  • IPA isopropyl alcohol
  • reaction solution was filtered to remove the solid component, the filtrate was concentrated by distillation under reduced pressure, and the concentrate was purified by silica gel column chromatography to give 2.56 g (12.3 mmol) of (2-methoxymethoxyphenyl) acetic acid methyl ester. )
  • the concentrate was chromatographed by our 2'-benzyloxy-4'-methyl acetophenone 3.89 g (16.2 mmol) was obtained.
  • 3 ml of HClO 4 was added to a solution dissolved in 20 ml of methanol, and mixed well at room temperature.
  • 7.33 g (16.5 mmol) of thallium nitrate (Tl (NO 3 ) 3 .3H 2 O) was added little by little for 30 minutes while the reaction solution was stirred at room temperature vigorously, followed by further stirring at room temperature for 1 hour.
  • 30 ml of saturated NaHCO 3 aqueous solution was added to the reaction solution to neutralize it, and then MeOH was removed by vacuum distillation.
  • the concentrated liquid from the high-vacuum distillation (155 ⁇ 160 °C / 0.01mmHg) 2 18.70 g (73.6 mmol) of '-benzyloxy-4'-ethylacetophenone was obtained.
  • 15 ml of HClO 4 was added to a solution dissolved in 10 ml of methanol, and mixed at room temperature.
  • 33.33 g (75.0 mmol) of Tl (NO 3 ) 3 ⁇ 3H 2 O was slowly added thereto slowly for 60 minutes, while the reaction solution was stirred at room temperature with vigorous stirring, followed by further stirring at room temperature for 5 hours.
  • the concentrate was purified by column chromatography to give 4.27 g (15.8 mmol) of 2'-benzyloxy-4'-methoxyacetophenone. This mixture was mixed with 1.76 g (20.0 mmol) of morpholine and 1.5 g of sulfur, and the mixture was stirred at 160 ° C. overnight. After the reaction solution was cooled to room temperature, silica gel column chromatography was performed as is, to obtain 4.24 g (11.4 mmol) of 2- (2-benzyloxy) -4-methoxyphenyl) -1-morpholinoethanethione.
  • reaction solution was dissolved in 30 ml of CH 2 Cl 2 , washed with brine, concentrated and purified by silica gel column chromatography to obtain (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) acetic acid methyl ester.
  • the last hydrogenation reaction and the deprotecting process may be changed in order as necessary.
  • the protecting group is benzyl or substituted benzyl, since the hydrogenation reaction and the deprotecting group process are performed at the same time, there is no need to separate the process.
  • the three necked round flask was cooled to -78 ° C in a dry ice-acetone bath under nitrogen atmosphere.
  • 45 ml of 1.0 M lithium diisopropylamide (LDA) THF solution was added thereto, followed by dissolving 6.30 g (30.0 mmol) of (2-methoxymethoxyphenyl) acetic acid methyl ester prepared in Preparation Example 4 in 100 ml of THF.
  • the solution was added slowly for 30 minutes and stirred for another 30 minutes.
  • Example 2 (1) The same method as Example 2 (1), except that 2-benzyloxy-4-ethylphenylacetic acid methyl ester prepared in Preparation Example 6 was used instead of (2-benzyloxy-4-methylphenyl) acetic acid methyl ester.
  • Example 6 The same method as Example 2 (1), except that 2-benzyloxy-4-ethylphenylacetic acid methyl ester prepared in Preparation Example 6 was used instead of (2-benzyloxy-4-methylphenyl) acetic acid methyl ester.
  • Example 2 (1) and except that (2-benzyloxy-4-propylphenyl) acetic acid methyl ester prepared in Preparation Example 7 was used instead of (2-benzyloxy-4-methylphenyl) acetic acid methyl ester. The same method was followed to obtain 2- (2-benzyloxy-4-propylphenyl) -3- (2,2-dimethyl-5-hydroxy- 2H -1-benzopyran-6-yl) acrylic acid methyl ester.
  • Example 6 The same procedure as in Example 2 was carried out except that (2-benzyloxy-4-isopropyl-phenyl) acetic acid methyl ester was used instead of (2-benzyloxy-4-methylphenyl) acetic acid methyl ester to obtain 3 -(2-hydroxy-4-isopropylphenyl) -8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano [2,3- f ] chromen (compound 6) Got it.
  • Example 2 (1) and except that (2-benzyloxy-4-butylphenyl) acetic acid methyl ester prepared in Preparation Example 8 was used instead of (2-benzyloxy-4-methylphenyl) acetic acid methyl ester The same procedure was followed to obtain 2- (2-benzyloxy-4-butylphenyl) -3- (2,2-dimethyl-5-hydroxy- 2H -1-benzopyran-6-yl) acrylic acid methyl ester.
  • Example 2 The procedure of Example 2 was repeated except that (2-benzyloxy-4-n-pentylphenyl) acetic acid methyl ester was used instead of (2-benzyloxy-4-methylphenyl) acetic acid methyl ester.
  • 2-hydroxy-4-n-pentylphenyl) -8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano [2,3- f ] chromen (Compound 8) was obtained. .
  • Example 2 The procedure of Example 2 was repeated except that (2-benzyloxy-3,4-dimethylphenyl) acetic acid methyl ester was used instead of (2-benzyloxy-4-methylphenyl) acetic acid methyl ester. 2-hydroxy-3,4-dimethylphenyl) -8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano [2,3- f ] chromen (compound 10) was obtained. .
  • Example 2 The procedure of Example 2 was repeated except that (2-benzyloxy-4-fluorophenyl) acetic acid methyl ester was used instead of (2-benzyloxy-4-methylphenyl) acetic acid methyl ester.
  • -Hydroxy-4-fluorophenyl) -8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano [2,3- f ] chromen (compound 12) was obtained.
  • Example 2 The procedure of Example 2 was repeated except that (2-benzyloxy-4-chlorophenyl) acetic acid methyl ester was used instead of (2-benzyloxy-4-methylphenyl) acetic acid methyl ester. Hydroxy-4-chlorophenyl) -8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano [2,3- f ] chromen (compound 13) was obtained.
  • (2-benzyloxy-4-methylphenyl) acetic acid methyl ester (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) acetic acid methyl ester prepared in Preparation Example 10 was used instead of (methyl (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) acetate ⁇ .
  • a 2- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3- (2,2-dimethyl-5-hydroxy- 2H was carried out in the same manner as in Example 2 (1) except for using -1-benzopyran-6-yl) acrylic acid methyl ester was obtained.
  • Example 2 The procedure of Example 2 was repeated except that (2-benzyloxy-4-isopropoxyphenyl) acetic acid methyl ester was used instead of (2-benzyloxy-4-methylphenyl) acetic acid methyl ester.
  • 2-hydroxy-4-isopropoxyphenyl) -8,8-dimethyl-2,3,4,8,9,10-hexahydropyrano [2,3- f ] chromen (Compound 17) was obtained. .
  • (2-benzyloxy-4-methylphenyl) acetic acid methyl ester (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) acetic acid methyl ester prepared in Preparation Example 10 was used instead of (methyl (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) acetate ⁇ .
  • 6-formyl-2,2-diethyl- 2H -chromen prepared in Preparation Example 14 instead of 6-formyl-2,2-dimethyl- 2H -chromen-5-yl benzoate
  • a 2- (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl) -3- (2,2-diethyl-5- was carried out in the same manner as in Example 2, except that 5-5- benzoate was used. Hydroxy- 2H -1-benzopyran-6-yl) acrylic acid methyl ester was obtained.
  • PTP1B diluted with distilled water was mixed with 2 mM p -NPP ⁇ p -nitrophenyl phosphate, 0.1 M NaCl, 1 mM EDTA, 50 mM citrate pH6.0, 1 mM dithiothreitol (DTT) ⁇ and various concentrations of Compound 1 at 30 ° C. for 30 minutes. After the reaction, the reaction was terminated with 1N-sodium hydroxide (NaOH) solution.
  • NaOH 1N-sodium hydroxide
  • the absorbance (405 nm) of the samples thus prepared was measured to determine the degree of inhibition (IC 50 ) of PTP1B activity according to the concentration of compound 1.Glabridine, Compound 3, Compound 4, Compound 5, Compound 14, Compound 15, Compound 16, compound 18, 19, and 21 were similarly performed. The results are shown in Table 1 and FIG. 1.
  • mice Female C57BL / 6 mice (Narabiotech) were purchased at 5 weeks of age and fed with high fat diet for at least 10 weeks to induce DIO (diet induced obeisity) mice.
  • Anti-obesity effect ⁇ (control weight)-(test weight) ⁇ / (control weight) ⁇ 100
  • the pyranochromenylphenol derivatives according to the present invention can be seen that the anti-obesity activity is superior to glabridine.
  • Fat Weight of fat extracted from the epididymis and kidneys
  • LDL Low density lipoprotein
  • FFA Free fatty acid
  • C 2 C 12 cells of the compound of Example 14 (Compound 15) of the present invention was compared with rosiglytazone and metformin, which were previously used or used as anti-diabetic agents.
  • C 2 C 12 cells were treated with Dulbecco's modified eagle medium containing 10% fetal bovine serum (FBS), penicillin (120 units / mL) and streptomycin (75 ⁇ g / mL) at 5% CO 2 ; DMEM) and C 2 C 12 cells were cultured for 4 days in DMEM medium containing 1% horse serum.
  • FBS fetal bovine serum
  • penicillin 120 units / mL
  • streptomycin 75 ⁇ g / mL
  • C 2 C 12 cells were cultured for 4 days in DMEM medium containing 1% horse serum.
  • the cultured cells were then treated with low [2- [N- (7-nitrobenz-2-oxa-1,3-diazol-4-yl) amino] -2-deoxy-d-glucose (2-NBDG).
  • Glucose absorbance was measured by treatment with compound 15 for 24 hours in low-glucose (serum-free) medium with a fluorescent detector at excitation wavelength 485 nm and emission wavelength 535 nm. The same was done for rosiglitazone and metformin.
  • Table 4 The experimental results are shown in Table 4 below.
  • the compound 15 has an excellent ability to promote glucose absorption compared to the conventional diabetes treatment.
  • the glycated hemoglobin HbA1c was measured while raising db / db mice. Glycosylated hemoglobin was measured 2 days before group separation, 4 weeks after administration, and 6 weeks after administration. Fasting for 4 hours on the day of measurement, blood was collected from the tail vein before administration of each substance, and glycated hemoglobin (SD A1cCare, SD Biosensor, Inc., Korea). The measurement results are shown in Table 5 below.
  • FIGS. 2 to 5 Micrographs (FIG. 2A, 3A, 4A, 5A) when Compound 16 was administered and photographs of the control group (FIG. 2B, 3B, 4B, 5B) where no drug was administered for comparison are shown.
  • Figure 2a is a micrograph (100-fold magnification) stained with H & E (hematoxylin and eosin) of the mouse liver tissue collected by necropsy after the final culling after administration of Compound 16 of the present invention for 6 weeks.
  • 2B is a micrograph of the control group not administered Compound 16.
  • FIG. Figure 3a is a micrograph (200-fold magnification) stained with H & E (hematoxylin and eosin) of mouse liver tissue collected by necropsy after the final culling after administration of Compound 16 of the present invention for 6 weeks.
  • 3B is a micrograph of the control group not administered Compound 16.
  • FIG. 4A is a micrograph (100-fold magnification) stained with perilipin antibody of mouse liver tissue collected by necropsy after final culling after administration of Compound 16 of the present invention for 6 weeks.
  • 4B is a micrograph of the control group not administered Compound 16.
  • FIG. FIG. 5A is a micrograph (200-fold magnification) stained with perilipin antibody of mouse liver tissue collected by necropsy after final culling after administration of Compound 16 of the present invention for 6 weeks.
  • the liver tissue of the mouse administered Compound 16 was generally healthy because the fat cells were small and dense, unlike the control group, which was not only occupied by large fat cells but also found necrotic cells.
  • the amount of NO released into the mixture was measured using Griess reagent (0.1% (w / v) N- (1-naphathyl) -ethylenediamine and 1% (w / v) sulfanilamide in 5% (v / v) phosphoric acid). Reacted. After the reaction was measured at 540nm using an ELISA micro plate reader (Bio Rad Laboratories Inc., California, USA, Model 680). Inhibition rate was calculated by the difference in the NO production amount of the experimental group for the control group, as shown in Table 6 and Figure 6, the compounds of the present invention 4, 5, 15, 16, 18 and the like as well as excellent in the NO production inhibitory effect It was 5 to 9 times more effective than labridine.
  • Example 4 The relative degrees of chemical stability for Glabridine of Preparation Example 1 and Examples 3 (Compound 4), Example 4 (Compound 5) and Example 14 (Compound 15) were compared. That is, accurately calibrate 50 mg each of glabridine, compound 4, compound 5, and compound 15, and dissolve in 50 ml of 1% HCl in MeOH and 10 ml of 1% NaOH in MeOH, and the time periods 0, 8hrs, 12hrs, 24hrs, 48hrs, 72hrs Their concentrations were examined by HPLC. At this time, the concentration of the sample remaining in 1% HCl and 1% NaOH in MeOH was determined using an internal standard (compound 14 of Example 13).
  • Residual concentrations in 1% HCl in MeOH for these samples for each time period are shown in Table 8 and FIG. 7, and residual concentrations in 1% NaOH in MeOH.
  • the numerical value of 100% or more indicates that the measured value is slightly higher than the initial measured value, which is due to simply displaying the average value of the measured value without considering the statistical deviation occurring in the measurement. . It can be seen that the compound of the present invention has excellent chemical stability since it can be seen that the measured value of about 95% or more has virtually no concentration change.

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Abstract

피라노크로메닐페놀 유도체, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물이 제공된다. 또한, 이를 포함하는 대사증후군 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다. 대사증후군 또는 염증 질환의 치료 또는 예방에 효과적이고 화학적으로 안정하다.

Description

피라노크로메닐페놀 유도체, 및 대사증후군 또는 염증 질환 치료용 약학 조성물
본 발명은 대사증후군 또는 염증 질환의 예방 또는 치료에 효과적인 신규한 피라노크로메닐페놀 유도체 화합물 및 대사증후군의 예방 또는 치료를 위한 그 화합물의 용도에 관한 것이다.
인체 내에는 약 200 억개 이상의 지방세포가 존재하며, 인체에의 에너지의 공급이 에너지의 수요보다 월등히 많을 경우에는 인체내 지방세포에 중성지방으로 저장되었다가, 에너지가 고갈될 경우에 유리 지방산과 포도당으로 분해되어 에너지원으로서 이용된다.
현대인의 약 30~40% 정도가 가지고 있는 비만은 이러한 과정의 불균형으로 인해 과도한 에너지의 축적이 일어날 때 발생되며, 지방세포의 크기가 커지거나 그 수가 증가하는 현상으로 나타난다. 최근 경제발전에 따른 생활수준의 향상으로 위생환경이 개선되고 인스턴트 음식물의 잦은 섭취와 육식위주의 식생활 변화는 체내에 과다한 열량 에너지의 축적을 유발한다. 이러한 현대인의 식생활 변화는 운동부족으로 인한 열량 소모의 감소까지 더해져 비만 인구의 빠른 증가 경향을 보이고 있다. 이러한 비만은 대사증후군의 진단에 사용될 정도로 대사증후군과 관련성이 높다.
대사증후군(metabolic syndrome)은 각종 심혈관 질환과 제 2형 당뇨병의 위험 요인들이 서로 군집을 이루는 현상을 한 가지 질환군으로 개념화시킨 것이다. 이는 인슐린저항성 및 이와 관련된 복잡하고 다양한 여러 대사이상과 임상양상을 모두 포괄하여 설명할 수 있는 유용한 개념으로서, 비만, 당뇨병, 지방간, 및 고중성지방혈증과 같은 위험인자가 함께 증가하는 증후군을 지칭한다. 따라서, 대사증후군을 가질 경우 심혈관 질환 혹은 제2형 당뇨병의 발병 위험도가 증가된다. 2001년에 공표된 미국 NCEP(National Cholesterol EducationProgram)의 ATPⅢ에 따르면, 허리둘레가 남자 40 인치(102 cm), 여자 35인치(88 cm) 이상인 복부비만, 중성지방(triglycerides) 150 mg/dL이상, HDL 콜레스테롤이 남자 40 mg/dL, 여자 50 mg/dL 이하, 혈압 130/85 mmHg 이상, 공복혈당(fastingglucose)이 110 mg/dL 이상 등의 다섯가지 위험인자 중 한 환자가 세 개 이상을 나타낼 경우 대사증후군으로 판정하게 된다.
인슐린저항성은 인슐린이 체내에서 정상적으로 분비됨에도 불구하고, 인슐린이 수행하는 포도당의 세포 내 공급 작용이 정상적으로 발생하지 않는 현상을 의미하는 바, 혈액 중의 포도당은 세포 내로 들어가지 못해 고혈당 증세를 보이게 되고, 세포는 세포대로 포도당이 부족해 정상기능을 수행하지 못하므로, 결국 대사 증후군 증상이 나타나게 된다. 이렇게 발병하는 당뇨 증상은 인슐린 부족에서 비롯된 1형 당뇨 (인슐린 의존성 당뇨)와 구분하여 2형 당뇨 (T2DM, 인슐린 비의존성 당뇨: NIDDM)라 부른다. 이런 이유로, 2형 당뇨를 치료하는 가장 바람직한 방법은 인슐린 저항성을 개선하여 인슐린이 정상적인 기능을 수행할 수 있도록 유도하는 것이다. 그럼에도 불구하고, 아직까지는 인슐린 저항성을 개선해주는 치료제는 거의 개발되지 않은 실정이다. 현재 사용되거나 개발되고 있는 대부분의 2형 당뇨 치료제는 인슐린 저항성으로 인하여 상실된 인슐린 기능을 보충하기 위해서 인슐린 분비량을 더욱 더 늘리는 것을 목표로 하고 있다. 그러나 우리 몸에서 인슐린 분비량이 늘어나면 비만 및 염증을 유발하는 것은 물론이고 암 발생율이 증가하는 등 다양한 부작용을 수반하기 때문에 근본적으로 인슐린 저항성 문제를 개선하지 않으면 일시적인 혈당 정상화는 기대할 수 있으나 건강은 점점 더 악화될 뿐이다. 이런 이유로, 인슐린 저항성을 개선하여 혈당을 정상화시킬 수 있는 2형 당뇨 치료제에 대한 사회적 요구는 점점 더 절실한 실정이다.
한편, 특허문헌 1은 글라브리딘(glabridin)이 고지혈증, 지방간, 당대사이상, 당뇨병, 비만을 포함한 대사증후군의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 용도를 개시한다.
글라브리딘은 고지혈증, 지방간, 당대사이상, 당뇨병, 비만을 포함한 대사증후군은 물론 항염증 작용, 항암 작용 등의 예방 및 치료에 효과적인 것으로 알려져 있으나, 햇빛, 습도, 산성, 염기성, 산소, 열 등에 의해서 쉽게 분해되는 등 화학적 안정성이 낮아서(low chemical stability) 글라브리딘을 활용한 제품 개발에는 많은 어려움이 있다(비특허문헌 1).
지금까지 밝혀진 다양한 연구에 의하면 비만 및 2형 당뇨(T2DM)의 기저에는 각각 렙틴 저항성과 인슐린 저항성이 중요한 원인으로 자리잡고 있는데, 이들 저항성을 야기하는 가장 대표적인 발명 메커니즘은 렙틴 리셉터 (leptin receptor)와 인슐린 리셉터 (insulin receptor, IR)에서의 신호전달(signaling) 과정에서 비롯된 문제 때문이며, 이들은 모두 공통적으로 PTP1B (protein tyrosine phosphatase 1B)와 밀접한 관련이 있다 (비특허문헌 2)
우리 몸에서 에너지 축적과 관련된 가장 중요한 호르몬인 렙틴 (음식물 섭취와 에너지 소모를 촉진하는 신호전달 물질)과 인슐린 (탄수화물의 흡수와 지질의 합성을 촉진하는 신호전달 물질)의 신호전달 과정이 모두 PTP1B (Protein tyrosine phosphatase 1B)와 관련이 있다는 사실만으로도 PTP1B는 비만과 당뇨에 대한 가장 중요한 치료 표적으로 사람들의 주목을 받기에 충분하다. 게다가 실제로 PTP1B에 대한 작용 메커니즘이 명확히 규명된 2000년 이후로는 비만, 2형 당뇨 및 암을 치료하기 위한 중요한 약리 기전으로 PTP1B는 가장 많은 주목을 받아왔다. 즉, PTP1B의 활성을 임의로 제어할 수 있는 PTP1B 저해제는 렙틴 및 인슐린 저항성을 개선함으로써 렙틴 및 인슐린의 활성을 정상화시키는비만 및 2형 당뇨 치료약으로 개발될 가능성이 대단히 높은 대상일 수밖에 없다.(비특허문헌 3, 4)
최근의 각종 연구 결과에 의해서 밝혀지고 있는 연구 결과에 의하면 PTP1B는 비만과 당뇨뿐만 아니라 각종 염증 질환, 심장 질환, 소포체 스트레스(Endoplasmic Reticulum Stress) 질환, 유방암 및 전립선암 등과도 밀접한 관련이 있는 것으로 밝혀지고 있다. 이처럼 통상적인 의미에서 성인병으로 지칭되는 각종 만성 질환들은 PTP1B와 직간접적으로 관련이 있는 것으로 밝혀지면서 PTP1B는 이들 성인병을 치료하기 위한 중요한 근본적인 치료 표적으로 주목 받고 있다. 이런 의미에서, PTP1B는 많은 성인병의 근저를 형성하고 있는 가장 기본적이고 기초적인 병인이라고 해도 과언이 아니다(비특허문헌 5).
[선행기술문헌]
[특허문헌]
(특허문헌 1) 1. 국제특허공개 WO 07/058480
[비특허문헌]
(비특허문헌 1) M. Ao, Natural Product Communication 5 (2010), 1907~1912.
(비특허문헌 2) D. Popov; Biochem Biophys Res Commun. 410 (2011), 377~381.
(비특허문헌 3) A. P. Combs; J. Med. Chem.53 (2010), 2333~2344.
(비특허문헌 4) T. O. Johnson, J. Ermolieff, M. Jirousek; Nature Reviews 1 (2002), 696~709.
(비특허문헌 5) M. Feldhammer, N. Uetani, D. Miranda-Saavedra, M. L. Tremblay; Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 48 (2013) 430~445.
항비만 효능, 항당뇨효능 및 항염증 효능이 우수하고 고지혈증 치료 등에 효과적일 뿐만 아니라 산소를 포함하는 일반적인 대기 조건을 포함하여 산 또는 염기 조건에서도 화학적으로 안정한 새로운 피라노크로메닐페놀 유도체를 제공하는 것이다.
대사증후군 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 일 측면에 따르면 하기 식(I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물이 제공된다:
Figure PCTKR2014012688-appb-I000001
상기 식에서,
R1 은 수소 원자, 메틸, 메톡시 또는 할로겐 원자이고;
R2는 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C2 알킬기이고;
상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
본 발명의 다른 측면에 따르면, 하기 식(I')의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물을 포함하는 대사증후군 또는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물이 제공된다:
Figure PCTKR2014012688-appb-I000002
상기 식에서,
R1 은 수소 원자, 메틸, 메톡시 또는 할로겐 원자이고;
R2는 수소 원자; 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C2 알킬기이고;
상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
본 발명의 일 구현예에 따른 피라노크로메닐페놀 유도체를 포함하는 약학 조성물은 대사증후군 또는 염증 질환의 치료 또는 예방에 효과적이고 화학적으로 안정하다.
도 1은 본 발명에 따른 피라노크로메닐페놀 유도체의 PTP1B 저해 실험 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2a는 본 발명의 화합물 16을 6주간 투여한 이후 최종 도태시킨 후에 부검하여 채취한 마우스 간 조직의 H&E(hematoxylin and eosin)로 염색한 현미경 사진(100배 확대)이다. 도 2b는 화합물 16을 투여하지 않은 대조군에 대한 현미경 사진이다.
도 3a는 본 발명의 화합물 16을 6주간 투여한 이후 최종 도태시킨 후에 부검하여 채취한 마우스 간 조직의 H&E(hematoxylin and eosin)로 염색한 현미경 사진(200배 확대)이다. 도 3b는 화합물 16을 투여하지 않은 대조군에 대한 현미경 사진이다.
도 4a는 본 발명의 화합물 16을 6주간 투여한 이후 최종 도태시킨 후에 부검하여 채취한 마우스 간 조직의 페릴리핀 항체(perilipin antibody)로 염색한 현미경 사진(100배 확대)이다. 도 4b는 화합물 16을 투여하지 않은 대조군에 대한 현미경 사진이다.
도 5a는 본 발명의 화합물 16을 6주간 투여한 이후 최종 도태시킨 후에 부검하여 채취한 마우스 간 조직의 페릴리핀 항체(perilipin antibody)로 염색한 현미경 사진(200배 확대)이다. 도 5b는 화합물 16을 투여하지 않은 대조군에 대한 현미경 사진이다.
도 6은 본 발명에 따른 피라노크로메닐 페놀 유도체의 항염증 효능확인 실험결과를 나타낸 그래프이다.
도 7은 본 발명에 따른 피라노크로메닐 페놀 유도체의 산성 용액에서의 안정성을 나타낸 그래프이다.
도 8은 본 발명에 따른 피라노크로메닐 페놀 유도체의 알칼리성 용액에서의 안정성을 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 본 발명의 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 발명의 범주에 포함된다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
본 발명의 일 측면에 따른 피라노크로메닐페놀 유도체는 하기 식(I)로 나타낼 수 있다:
[화학식 1]
Figure PCTKR2014012688-appb-I000003
상기 식에서,
R1 은 수소 원자, 메틸, 메톡시 또는 할로겐 원자이고;
R2는 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C2 알킬기이고;
상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
본 발명의 일 구현예에 따른 피라노크로메닐페닐 유도체는 종래 글라브리딘에 비해 비만, 당뇨병, 고지혈증, 지방간 등의 대사증후군 또는 염증 질환의 예방 또는 치료에 있어서 우수한 효과를 가지는 동시에 화학적 안정성 측면에서도 우수한 효과를 가진다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 식 (I)에서, 상기 R1은 수소 원자이고, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, 2-메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, 메톡시메톡시 등일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 식(I)에서, 상기 R1이 할로겐 원자인 경우, 플루오로, 클로로, 또는 브로모일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 식 (I)의 화합물은 하기 화합물중 1종 이상일 수 있다.
Figure PCTKR2014012688-appb-I000004
Figure PCTKR2014012688-appb-I000005
화합물 2 화합물 3
Figure PCTKR2014012688-appb-I000006
Figure PCTKR2014012688-appb-I000007
화합물 4 화합물 5
Figure PCTKR2014012688-appb-I000008
Figure PCTKR2014012688-appb-I000009
화합물 6 화합물 7
Figure PCTKR2014012688-appb-I000010
Figure PCTKR2014012688-appb-I000011
화합물 8 화합물 9
Figure PCTKR2014012688-appb-I000012
Figure PCTKR2014012688-appb-I000013
화합물 10 화합물 11
Figure PCTKR2014012688-appb-I000014
Figure PCTKR2014012688-appb-I000015
화합물 12 화합물 13
Figure PCTKR2014012688-appb-I000016
Figure PCTKR2014012688-appb-I000017
화합물 14 화합물 15
Figure PCTKR2014012688-appb-I000018
Figure PCTKR2014012688-appb-I000019
화합물 16 화합물 17
Figure PCTKR2014012688-appb-I000020
Figure PCTKR2014012688-appb-I000021
화합물 18 화합물 19
Figure PCTKR2014012688-appb-I000022
Figure PCTKR2014012688-appb-I000023
화합물 20 화합물 21
Figure PCTKR2014012688-appb-I000024
Figure PCTKR2014012688-appb-I000025
화합물 22 화합물 23
상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 식(I)의 화합물과 유리산이 함께 염을 형성하여, 산부가염으로서 존재할 수 있다. 상기 식 (I)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 통상의 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 산부가염을 형성할 수 있다. 상기 유리산으로는 유기산 또는 무기산을 사용할 수 있고, 상기 무기산으로는 염산, 브롬산, 황산, 또는 인산 등을 사용할 수 있고, 상기 유기산으로는 구연산(citric acid), 초산, 젖산, 주석산(tartariac acid), 말레인산, 푸마르산(fumaric acid), 포름산, 프로피온산(propionic acid), 옥살산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 글루콘산, 메탄술폰산, 글리콜산, 숙신산, 4-톨루엔술폰산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산 또는 아스파르트산 등을 사용할 수 있다.
상기 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기 식(I)의 화합물의 무기염으로서 존재할 수 있다. 상기 식(I)의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 통상의 방법에 따라 약제학적으로 허용되는 무기염을 형성할 수 있다. 상기 무기염에는 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철, 리튬, 마그네슘, 망간, 칼륨, 나트륨, 또는 아연과의 염이 있으나 이에 한정되지 않으며, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 칼륨, 또는 나트륨염이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 상기 식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 수화물을 포함한 용매화물을 모두 포함할 수 있다.
상기 식(I)의 화합물의 제조방법은 특별히 제한되지는 않으나, 본 발명자가 개발한 (±)-글라브리딘의 합성 방법 (Bull. Korean Chem. Soc. 2007( 28 ) 481~484)를 기반으로 제조될 수 있다:
[반응식 1]
Figure PCTKR2014012688-appb-I000026
상기 반응식에서 OBz는 벤조일옥시기, Me는 메틸기, R1, R2는 앞서 정의한 바와 동일하고, P는 벤질기, 메톡시메틸기, 트리알킬실릴기 등과 같은 보호기(protecting group)를 의미하고, DEAD는 디에틸 아조디카르복실레이트를 나타낸다. 여기서 P가 벤질기인 경우에는 별도의 탈보호(deprotection)과정없이 수소 첨가 반응 중에 탈보호기 과정이 동시에 진행된다.
유기화학분야에서 통상의 지식을 가진 자는 상기 반응식 1 및 하기 실시예의 제조방법에 기초하여, 치환기들을 변경함으로써 상기 식 (I)의 화합물을 제조할 수 있음이 자명하다. 본 명세서에서는 식 (I)의 화합물의 제조방법을 일 실시예를 들어 설명하였지만, 유기화학분야에서 통상의 지식을 가진 자는 출발물질, 반응경로, 반응조건들을 적절히 변경함으로써 본 명세서에 기재된 방법과 다른 방법으로도 식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명은 다른 측면에 따른 대사증후군 질환의 예방 및 치료 또는 염증 질환 치료용 약학 조성물은 하기 식(I')의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함한다:
Figure PCTKR2014012688-appb-I000027
상기 식에서,
R1 은 수소 원자, 메틸, 메톡시 또는 할로겐 원자이고;
R2는 수소 원자; 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기이고;
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C2 알킬기이고;
상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 식(I')에서, R1은 수소 원자이고, R2는 수소 원자; 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기; 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 식(I')중 R1 은 수소 원자이고, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, n-펜틸, 2-메톡시에틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, n-펜톡시, 메톡시메톡시 등일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 식(I')에서, 상기 R1이 할로겐 원자인 경우, 플루오로, 클로로, 또는 브로모일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 식 (I')의 화합물은 하기 화합물 중 1종 이상일 수 있다.
Figure PCTKR2014012688-appb-I000028
화합물 1
Figure PCTKR2014012688-appb-I000029
Figure PCTKR2014012688-appb-I000030
화합물 2 화합물 3
Figure PCTKR2014012688-appb-I000031
Figure PCTKR2014012688-appb-I000032
화합물 4 화합물 5
Figure PCTKR2014012688-appb-I000033
Figure PCTKR2014012688-appb-I000034
화합물 6 화합물 7
Figure PCTKR2014012688-appb-I000035
Figure PCTKR2014012688-appb-I000036
화합물 8 화합물 9
Figure PCTKR2014012688-appb-I000037
Figure PCTKR2014012688-appb-I000038
화합물 10 화합물 11
Figure PCTKR2014012688-appb-I000039
Figure PCTKR2014012688-appb-I000040
화합물 12 화합물 13
Figure PCTKR2014012688-appb-I000041
Figure PCTKR2014012688-appb-I000042
화합물 14 화합물 15
Figure PCTKR2014012688-appb-I000043
Figure PCTKR2014012688-appb-I000044
화합물 16 화합물 17
Figure PCTKR2014012688-appb-I000045
Figure PCTKR2014012688-appb-I000046
화합물 18 화합물 19
Figure PCTKR2014012688-appb-I000047
Figure PCTKR2014012688-appb-I000048
화합물 20 화합물 21
Figure PCTKR2014012688-appb-I000049
Figure PCTKR2014012688-appb-I000050
화합물 22 화합물 23
상기 대사증후군은 비만, 당뇨병, 고지혈증 및 지방간중 1종 이상일 수 있다. 또한, 상기 당뇨병은 제2형 당뇨병(T2DM)일 수 있다.
또한, 상기 대사증후군은 제2형 당뇨병과 비만의 복합 질환일 수 있다.
본 명세서에서 '대사증후군'이란 대사증후군 시 그 위험성이 증가하는 질환을 의미하며, 예를 들어 고중성지방혈증, 지방간, 당뇨병, 및 비만과 같은 위험인자가 증가하는 질병을 의미하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 구현예에 따른 약학 조성물은 이러한 제2형 당뇨 및 비만의 복합질환을 예방 또는 치료할 수 있으므로 매우 이상적이다.
또한, 상기 염증 질환은 류마티스 관절염; 퇴행성 관절염; 및 천식, 아토피, 당뇨 또는 심근경색으로부터 발생하는 염증 질환;중 1종 이상일 수 있다.
상기 약학 조성물은 당해 기술분야에 공지되어 있는 통상적인 약제학적 제형으로 제제화될 수 있다. 상기 제형은 경구투여제제, 주사제, 좌제, 경피투여제제, 및 경비투여제제를 포함하지만, 이에 한정되지 않는 임의의 제형으로 제제화되어 투여될 수도 있으나, 바람직하게는 경구 투여용 제제 및 주사제로 제제화될 수 있다.
상기 각각의 제형으로 제제화 시, 각각의 제형의 제조에 필요한 약제학적으로 허용 가능한 담체를 부가하여 제조할 수 있다. 본 명세서에서 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체(pharmaceutically acceptable carrier)"는 약학적 활성 성분을 제외한 임의의 구성 성분을 지칭하기 위해 사용된다. "약제학적으로 허용가능한"은 조성물 중에 존재하는 다른 구성 성분들과 상호작용하여 (예를 들면, 담체들 상호 간 또는 약학적 활성 성분과 담체 간의 상호작용) 약제학적으로 바람직하지 않은 변화를 야기하지 않는 성질을 의미한다. 상기 약제학적으로 허용가능한 담체의 선택은 특정한 투여 제형의 특성, 투여 방식, 용해도 및 안정성에 대한 상기 담체의 효과와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다.
일 구현예에서, 경구 투여용 약학 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용가능한 담체는 희석제, 결합제, 활택제(또는 윤활제), 붕해제, 안정화제, 용해보조제, 감미제, 착색제, 착향제로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
희석제(diluent)는 조성물의 부피를 증량하여 제형에 따른 적절한 크기로 만들기 위해 첨가되는 임의의 부형제를 지칭한다. 상기 희석제는, 전분 (예를 들면, 감자전분, 옥수수전분, 밀전분, 전젤라틴화 전분), 미세결정성 셀룰로오스 (예를 들면, 저수화 미결정셀룰로오스), 유당 (예를 들면, 유당 일수화물, 무수유당, 분무유당), 포도당, 소르비톨, 만니톨, 수크로오스, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘포스페이트, 무수인산수소칼슘, 이산화규소 등을 단독으로 또는 혼합물로서 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 부형제는 상기 약학 조성물 총량에 대해 5 중량% 내지 50 중량% 범위로 사용될 수 있으며, 정제화 및 품질 유지를 위해 예를 들면, 조성물 총량에 대해 10 중량% 내지 35 중량%로 사용될 수 있다.
결합제(binder)는 분말상의 물질에 점착성을 부여하여 압착을 용이하게 하고 유동성을 개선하기 위해 사용되는 물질을 지칭한다. 상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 유도체 (예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스), 천연검, 합성검, 포비돈, 코포비돈 및 젤라틴으로부터 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 결합제는 상기 약학 조성물 총량에 대해 2 중량% 내지 15 중량%로 사용될 수 있으며, 정제화 및 품질 유지를 위해 예를 들면, 1 중량% 내지 3 중량%로 사용될 수 있다.
붕해제(disintegant)는 생체 투여 후 고체 제형의 붕괴 또는 붕해를 용이하게 하기 위해 첨가되는 물질을 지칭한다. 상기 붕해제는 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분와 같은 전분 또는 변성전분, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 과 같은 클레이(clay), 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스, 알긴산나트륨 또는 알긴산과 같은 알긴류, 크로스카르멜로스(croscarmellose) 나트륨과 같은 가교 셀룰로오스, 구아검, 잔탄검과 같은 검, 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone)과 같은 가교 중합체, 중탄산나트륨, 시트르산과 같은 비등성 제제를 단독 또는 혼합 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 붕해제를 약학 조성물 총량에 대해 2 중량% 내지 15 중량% 내외로 사용할 수 있으며, 예를 들면, 정제화 및 품질 유지를 위해 4 중량% 내지 10 중량%로 사용될 수 있다.
활택제(glidant) 또는 윤활제(lubricant)는 압착 설비에 대한 분말의 부착을 방지하고 과립의 유동을 개선시키는 기능을 수행하는 물질을 지칭한다. 상기 활택제는 경질 무수 규산, 탈크, 스테아린산, 스테아린산의 금속염(마그네슘염 또는 칼슘염 등), 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 푸마르산스테아릴나트륨, 글리세릴비헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트 또는 폴리에틸렌글리콜을 단독 또는 혼합 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 상기 활택제는 약학 조성물 총량에 대해 0.1 중량% 내지 5 중량%로 사용될 수 있으며, 예를 들면, 정제화 및 품질 유지를 위해 1 중량% 내지 3 중량%로 사용될 수 있다.
흡착제(adsorbant)는 함수이산화규소, 경질무수규산, 콜로이달실리콘디옥사이드, 메타규산알루민산마그네슘, 미결정셀룰로오스, 유당 또는 가교 폴리비닐피롤리돈을 단독 또는 혼합 사용할 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.
안정화제(stabilizer)는 부틸히드록시아니솔, 부틸히드록시톨루엔, 카로틴, 레티놀, 아스코르빈산, 토코페롤, 토코페롤폴리에틸렌글리콜 숙신산 또는 프로필갈레이트와 같은 항산화제, 사이클로덱스트린, 카르복시에틸 사이클로덱스트린, 히드록시프로필 사이클로덱스트린, 술포부틸에테르 또는 사이클로덱스트린와 같은 당류의 환상화합물, 인산, 젖산, 초산, 구연산, 주석산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 글리콜산, 프로피온산, 글루콘산 또는 글루쿠론산과 같은 유기산 중 선택되는 1종 이상일 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
선택적으로, 미각을 돋구어 기호성을 증진시키기 위한 공지의 첨가제가 포함될 수 있다. 예를 들면, 수크랄로오스, 수크로오스, 프럭토오스, 에리스리톨, 아세설팜 칼륨, 당 알코올, 벌꿀, 소르비톨 또는 아스파르탐과 같은 감미제를 첨가하여, 쓴맛을 보다 효과적으로 은폐시키고 제제의 안정성 및 품질을 유지할 수 있다. 또한, 구연산, 구연산나트륨과 같은 산미제, 매실향, 레몬향, 파인애플향, 허브향 등의 천연향료, 천연과즙, 클로로필린, 플라보노이드 등의 천연색소가 사용될 수 있다.
상기 경구 투여용 약학 조성물은 경구 투여를 위한 고형 제제, 반고형 제제 또는 액상 제제일 수 있다. 경구 투여를 위한 고형 제제는 예를 들면, 정제, 환제, 경질 또는 연질 캡슐제, 산제, 세립, 과립, 용액 또는 현탁액 재구성용 분말, 로젠지, 웨이퍼, 구강필름 (oral strip) 드라제(dragee) 및 츄잉검(chewable gum) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 경구 투여를 위한 액상 제제는 액제, 현탁제, 에멀젼, 시럽제, 엘릭서제, 주정제, 방향수제, 레모네이드제, 엑스제, 침전제, 틴크제 및 약유제를 포함한다. 반고형 제제는 에어로졸, 크림, 겔(gel) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
상기 본 발명에 따른 약학 조성물은 주사제로서 제제화될 수 있으며, 주사제로 제제화될 경우 혈액과 등장인 무독성 완충용액을 희석제로서 포함할 수 있으며, 예를 들어 pH 7.4의 인산완충용액 등이 있다. 상기 약학 조성물은 완충용액 이외에 기타 다른 희석제 또는 첨가제를 포함할 수 있다.
상기 언급된 제제에 사용되는 담체와 제제의 제조방법은 당해 기술분야에 널리 알려져 바에 따라 선택하고 제조할 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Science 최신판에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여량 및 투여시기는 투여대상의 나이, 성별, 질병의 종류, 상태, 체중, 투여경로, 투여 횟수, 약의 형태에 따라서 달라질 수 있다. 일일 투여량은 약 0.1-1000 mg/kg이고, 바람직하게는 1 mg/kg 내지 100mg/kg 이다. 상기 투여량은 질환이 종류, 암의 진행 정도, 투여 경로, 성별, 나이, 체중 등에 따라 적절히 증감될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약학 조성물은 대사증후군, 또는 당뇨 및 비만의 복합질환의 예방 또는 치료 효과를 얻기 위하여, 유효성분으로서 성인을 기준으로 1 일 총 투여량이 화합물로서 0.1－1000 mg/kg이 되도록 임의로 수회 나누어서 투여할 수 있다. 상기 투여량은 치료 또는 예방하고자 하는 질병의 종류, 질병의 진행 정도, 투여 경로, 성별, 나이, 체중, 건강상태 등에 따라 적절히 증감될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약학 조성물은 본 발명에 따른 상기 식 (I')의 화합물을 전체 조성물 총 중량에 대해 약 0.0001 ~ 10 중량%, 바람직하게는 0.001 ~ 1 중량%의 양으로 함유할 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
하기 제조예 및 실시예에서 사용된 시약은 달리 표시하지 않는 한 시그마-알드리치사에서 구입한 시약급이다.
제조예 1: 글라브리딘의 제조
감초(Licorice)로부터 추출하여 40% 함량 수준으로 정제하여 시판 중인 글라브리딘을 구입하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 순수한 글라브리딘을 얻었다.
제조예 2: 화합물 1의 제조
Figure PCTKR2014012688-appb-I000051
화합물 1
상기 제조예 1에서 얻은 글라비리딘을 문헌(Archives of Pharmacal Research 32 (2009) 647~654)에 따라 수소 첨가 반응(H2, Pd/C)하여 3",4"-디히드로글라브리딘 (화합물 1)을 얻었다.
제조예 3: 6-포르밀-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일 벤조에이트의 합성
5-히드록시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카브알데히드를 [Tetrahedron, 57 (2001), 5335~5338]의 방법에 따라 준비한 다음, 2.04g(10.mmol)을 CH2Cl2 20ml에 녹이고 TEA 1ml와 벤조일 클로라이드 1.54g(11.0mmol)을 가한 상태에서 상온에서 5시간 교반하였다. 여기에 NaHCO3 포화 수용액 10ml를 가하고 10분 더 교반한 다음 물층과 유기층을 분리하였다. 분리된 물층은 CH2Cl2 10ml를 사용하여 한번 더 추출한 다음, 유기층과 합쳐서 MgSO4로 처리한 후, 여과하여 농축하였다. 이렇게 농축한 고체를 이소프로필알코올(IPA)을 사용하여 재결정하여 순수한 6-포르밀-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일 벤조에이트 2.51g(8.1mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 9.92(s, 1H), 8.25(m, 2H), 7.71(d,1H), 7.68(m, 1H), 7.55(t, 2H), 6.83(d, 1H), 6.38(d, 1H), 5.69(d, 1H), 1.49(s, 6H).
제조예 4: (2-메톡시메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르의 합성
2-히드록시페닐아세트산 3.04g(20.0mmole)을 메탄올 20ml에 녹이고 진한황산 1.0ml를 가하였다. 반응액을 10시간 동안 환류시킨 다음, 감압증류하여 농축하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피하여 (2-히드록시페닐)아세트산 메틸 에스테르 2.78g(16.7mmol)를 얻었다. 이를 다시 아세톤 20ml에 녹인 용액에 K2CO3 2.8g(20.0mmol)을 가한 다음, 상온에서 세차게 교반하면서 클로로메틸 메틸 에테르 (chloromethyl methyl ether) 2.40g(30.0mmole)을 30분간 천천히 가하고 밤새 세차게 교반하였다. 그런 다음, 반응액을 여과하여 고형성분을 제거하고, 여과액을 감압증류하여 농축한 다음, 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-메톡시메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르 2.56g(12.3mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.239(t, 1H, J=8.0Hz), 7.201(d, 1H, J=8.0Hz), 7.099(d, 1H, J=8.0Hz), 6.973(t, 1H, J=8.0Hz), 5.191(s, 2H), 3.687(s, 3H), 3.666(s, 2H), 3.459(s, 3H).
제조예 5: (2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르의 합성
2'-히드록시-4'-메틸아세토페논 (2'-hydroxy-4'-methylacetophenone) 3.01g(20.0mmol)을 CH2Cl2 30ml에 녹이고 15% NaOH 수용액 5ml와 테트라부틸암모늄브로미드 (tetrabutylammonium bromide) 1.0g을 가하였다. 반응 용액을 세차게 교반하면서 벤질브로미드 (benzyl bromide) 3.42g(20.0mmole)을 가하고 밤새 세차게 교반하면서 환류시켰다. 반응용액을 서로 분리하여 물층을 CH2Cl2 20ml로 한번 추출한 다음, CH2Cl2 층을 한데 합쳐서 감압증류하여 농축하였다.농축액을 크로마토그래피하여 2'-벤질옥시-4'-메틸아세토페논 3.89g(16.2mmol)을 얻었다. 이를 메탄올 20ml에 잘 녹인 용액에 HClO4 3ml를 가하고 상온에서 잘 혼합하였다. 이렇게 준비한 반응용액을 상온에서 세차게 교반시키면서 질산탈륨(Tl(NO3)3ㆍ3H2O) 7.33g (16.5mmol)을 30분 동안 조금씩 가한 다음, 상온에서 1시간 더 교반시켰다. 그런 다음, 반응용액에 NaHCO3 포화 수용액 30ml을 가하여 중화시킨 다음, 진공 증류하여 MeOH을 제거하였다. 반응용액에 CH2Cl2 20ml를 가하여 유기층을 추출하여 농축한 다음, 농축액을 크로마토그래피하여 (2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르 3.70g(13.7mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.28~7.45(m, 5H), 7.088(d, 1H, J=8.0Hz), 6.767(s,1H) 6.761(d, 1H, J=8.0Hz), 5.065(s, 2H), 3.644(s, 2H), 3.625(s, 3H), 2.334(s, 3H).
제조예 6: (2-벤질옥시-4-에틸페닐)아세트산 메틸 에스테르의 합성
3-에틸페놀 12.2g(100.0mmole)을 CH2Cl2 150ml에 녹이고 교반하면서 트리에틸아민 15ml를 1시간 동안 천천히 가하였다. 얼음 중탕 하에서 무수 아세트산 (acetic anhydride) 11.2g(220.0mmole)을 1시간 동안 천천히 가하고 2시간 동안 세차게 교반시켰다. 반응액에 포화 소금물 200ml을 천천히 가하고 10분 동안 세차게 교반시킨 후에 유기층을 분리하여 감압 증류하여 농축하였다. 별도로 준비한 플라스크에 무수 AlCl3 16.7g(110.0mmole)을 가하고 기계적 교반기(mechanical stirrer)를 사용하여 세차게 교반시키면서 앞서 준비한 농축액을 천천히 떨어뜨린 다음, 계속해서 세차게 교반시키면서 165℃까지 가열하고 그 상태에서 1시간 동안 유지하였다. 반응 혼합물을 상온으로 냉각시킨 이후에 포화 소금물 500ml를 천천히 가하고 반응 혼합물이 물에 녹아서 완전히 풀어지도로 두었다. 용액에서 고체가 녹아서 완전히 사라지면 CH2Cl2 500ml를 사용하여 추출하였다. 유기층을 분리하여 농축한 다음, 다시 CH2Cl2 150ml에 녹이고 15% NaOH 수용액 25ml와 테트라부틸암모늄브로미드 (tetrabutylammonium bromide) 3.0g을 가하였다. 반응액을 세차게 교반하면서 벤질브로미드 (benzyl bromide) 18.82g(110.0mmole)을 가하고 밤새 세차게 교반하면서 환류시켰다. 반응액을 서로 분리하여 물층을 CH2Cl2 50ml로 한번 추출한 다음, CH2Cl2 층을 한데 합쳐서 1차로 감압증류하여 농축하였다.농축액을 고진공에서 증류(155~160℃/0.01mmHg)하여 2'-벤질옥시-4'-에틸아세토페논 18.70g(73.6mmol)을 얻었다. 이를 메탄올 10ml에 잘 녹인 용액에 HClO4 15ml를 가하고 상온에서 혼합하였다. 이렇게 준비한 반응액을 상온에서 세차게 교반시키면서 Tl(NO3)3ㆍ3H2O 33.33g (75.0mmol)을 60분 동안 조금씩 천천히 가한 다음, 상온에서 5시간 더 교반시켰다. 그런 다음, 반응액에 NaHCO3 포화 수용액 30ml을 가하여 중화한 다음, 진공 증류하여 MeOH을 제거하였다. 반응액에 CH2Cl2 80ml을 가하여 유기층을 추출하여 농축한 다음, 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-벤질옥시-4-에틸)페닐)아세트산 메틸 에스테르 17.86g(62.8mmol)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.28~7.45(m, 5H), 7.116(d, 1H, J=8.0Hz), 6.787(m,2H), 5.078(s, 2H), 3.649(s, 2H), 3.627(s, 3H), 2.630(q, 2H, J=8.0Hz), 1.228(t, 3H, J=8.0Hz).
제조예 7: (2-벤질옥시-4-프로필페닐)아세트산 메틸 에스테르의 합성
3-에틸페놀 대신 3-프로필페놀 15.22g(100 mmole)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 6과 동일한 방법을 수행하여 (2-벤질옥시-4-프로필페닐)아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.28~7.45(m, 5H), 7.109(d, 1H, J=8.0Hz), 6.764(d,1H, J=8.0Hz) 6.763(s, 1H), 5.073(s, 2H), 3.650(s, 2H), 3.627(s, 3H), 2.561(t, 2H, J=4.0Hz), 1.628(m, 2H), 0.936(t, 3H, J=7.6Hz).
제조예 8: (2-벤질옥시-4-부틸페닐)아세트산 메틸 에스테르의 합성
3-에틸페놀 대신 3-부틸페놀을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예6과 동일한 방법을 수행하여 (2-벤질옥시-4-부틸페닐)아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.30~7.43(m, 5H), 7.110(d, 1H, J=8.0Hz), 6.768(d,1H, J=8.0Hz), 6.766(s, 1H), 5.079(s, 2H), 3.653(s, 2H), 3.632(s, 3H), 2.589(t, 2H, J=8.0Hz), 1.588(m, 2H), 1.348(m, 2H), 0.925(t, 3H, J=7.4Hz).
제조예 9: (2-벤질옥시-4,5-디메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르의 합성
3-에틸페놀 대신 3,4-디메틸페놀을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예6과 동일한 방법을 수행하여 (2-벤질옥시-4,5-디메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.28~7.46(m, 5H), 7.007(s, 1H), 6.785(s,1H) 5.083(s, 2H), 3.670(s, 3H), 2.272(s, 3H), 2.228(s, 3H).
제조예 10: (2-벤질옥시-4-메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르의 합성
2'-히드록시-4'-메톡시아세토페논 4.9g (21.7mmol)을 CH2Cl2 30ml에 녹이고 15% NaOH 수용액 5ml와 테트라부틸암모늄브로미드 (tetrabutylammonium bromide) 1.0g을 가하였다. 반응액을 세차게 교반하면서 벤질브로미드(benzyl bromide) 3.42g(20.0mmole)을 가하고 밤새 세차게 교반하면서 환류시켰다. 반응액을 서로 분리하여 물층을 CH2Cl2 20ml로 한번 추출한 다음, CH2Cl2 층을 한데 합쳐서 감압증류하여 농축하였다. 농축액을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2'-벤질옥시-4'-메톡시아세토페논 4.27g(15.8mmol)을 얻었다. 이를 다시 모폴린(morpholine) 1.76g(20.0mmol), 황 1.5g과 혼합한 혼합물을 160℃에서 밤새 세차게 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각한 후에 그대로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하여 2-(2-벤질옥시)-4-메톡시페닐)-1-모르폴리노에탄티온 4.24g(11.4mmol)을 얻었다. 이를 NaOH 포화 에탄올 용액 30ml에 가하고 8시간 환류시킨 다음, 0℃로 냉각시킨 상태에서 진한 염산을 천천히 가하여 PH를 1 이하로 맞추었다. 이를 감압증류하여 농축한 고형물을 CH2Cl2 30ml와 물 20ml를 사용하여 녹인 다음 서로 분리하였다. 물층을 CH2Cl2 30ml를 사용하여 한번 더 추출하여 이를 한데 합쳐서 농축하였다. 농축된 고형물을 메탄올 20ml를 가하여 녹이고 진한 황산 1ml를 가한 상태에서 10시간 환류시켰다. 반응액을 CH2Cl2 30ml에 녹이고 소금물로 씻어준 다음, 농축한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2-벤질옥시-4-메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.27~7.43(m, 5H), 7.100(d, 1H, J=8.0Hz), 6.511(d, 1H, J=2.0Hz), 6.461(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 5.040(s, 2H), 3.763(s, 3H), 3.619(s, 3H), 3.605(s, 2H).
제조예 11: (2-벤질옥시-4-에톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르의 합성
2'-히드록시-4'-메톡시아세토페논대신 2'-히드록시-4'-에톡시아세토페논을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 10과 동일한 방법을 수행하여 (2-벤질옥시-4-에톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.28~7.45(m, 5H), 7.117(d, 1H, J=8.0Hz), 6.546(d,1H, J=2.4Hz) 6.483(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 5.073(s, 2H), 4.028(q, 2H, J=6.8Hz), 3.653(s, 3H), 3.635(s, 2H), 1.421(t, 3H, J=7.8Hz).
제조예 12: (2-벤질옥시-4-프로폭시페닐)아세트산 메틸 에스테르의 합성
2'-히드록시-4'-메톡시아세토페논 대신 2'-히드록시-4'-프로폭시아세토페논을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 11과 동일한 방법을 수행하여 (2-벤질옥시-4-프로폭시페닐)아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.28~7.45(m, 5H), 7.098(d, 1H, J=8.0Hz), 6.538(d,1H, J=2.4Hz) 6.469(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 5.055(s, 2H), 3.898(t, 2H, J=6.4Hz), 3.632(s, 3H), 3.616(s, 2H), 1.795(m, 2H), 1.033(t, 3H, J=6.8Hz).
제조예 13: (2-벤질옥시-4-부톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르의 합성
2'-히드록시-4'-메톡시아세토페논 대신 2'-히드록시-4'-부톡시아세토페논을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예11과 동일한 방법을 수행하여 (2-벤질옥시-4-부톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.28~7.45(m, 5H), 7.083(d, 1H, J=8.0Hz), 6.518(d,1H, J=2.0Hz) 6.456(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 5.040(s, 2H), 3.925(t, 2H, J=6.4Hz), 3.618(s, 3H), 3.602(s, 2H), 1.746(m, 2H), 1.475(m, 2H), 0.975(t, 3H, J=7.2Hz).
제조예 14: 6-포르밀-2,2-디에틸-2H-크로멘-5-일 벤조에이트의 합성
제조예 3에서 참고한 문헌 [Tetrahedron, 57 (2001), 5335~5338]의 방법에 준하여 5-히드록시-2,2-디메틸-2H-크로멘-6-카브알데히드를 합성하는 과정에서 3-메틸크로톤알데히드 (3-methylcrotonaldehyde = 3-methylbut-2-enal) 대신 3-에틸-2-펜텐알 (3-ethylpent-2-enal)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 3과 동일한 방법을 수행하여 6-포르밀-2,2-디에틸-2H-크로멘-5-일 벤조에이트를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 9.893(s, 1H), 8.251(m, 2H), 7.688(d, 1H, J=8.4Hz), 7.686(m, 1H), 7.551(t, 2H, J=7.2Hz), 6.813(d, 1H, J=8.4Hz), 6.496(d, 1H, J=10.2Hz), 5.544(d, 1H, J=10.2Hz), 1.804(m, 2H), 1.657(m, 2H),0.949(t, 6H).
화합물 2 내지 화합물 23은 하기 반응식에 따라 제조하였다.
Figure PCTKR2014012688-appb-I000052
여기서, 마지막 수소첨가 반응 및 탈보호기 과정 (deprotecting process)은 필요에 따라 순서를 달리해도 무방하다. 또한, 보호기가 벤질 또는 치환된 벤질인 경우에는 수소첨가 반응과 탈보호기 과정이 동시에 진행되기 때문에 별도의 과정을 구분할 필요가 없다.
실시예 1: 3-(2-히드록시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 2)의 합성
(1) 2-(2-(메톡시메톡시)페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르의 제조
3구 둥근 플라스크를 질소 분위기 하에서 드라이아이스-아세톤 중탕으로 -78℃로 냉각시켰다. 여기에, 1.0M 리튬디이소프로필아미드(LDA) THF 용액 45ml를 가한 다음, 상기 제조예 4에서 제조한 (2-메톡시메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르 6.30g(30.0mmol)을 THF 100ml에 녹인 용액을 30분 동안 천천히 가하고 30분 더 교반하였다.
이 반응액에, 상기 제조예3에서 제조한 5-벤조일옥시-2,2-디메틸-6-포밀-2H-1-벤조피란 9.24g(30.0mmol)을 THF 20ml에 녹인 용액을 30분에 걸쳐서 천천히 가한 다음 30분 더 교반하였다. 상기 둥근 플라스크를 드라이아이스-아세톤 중탕으로부터 제거한 다음 반응액의 온도가 0℃로 서서히 올라가도록 가열하였다. 이 상태에서 상기 반응액에 소금물 100ml를 넣고 상온에서 30분간 세차게 교반하였다. 유기층을 분리한 다음, 물층을 100ml의 에틸아세테이트로 한번 더 추출하였다. 이렇게 에틸아세테이트로 추출한 유기층을 앞서 분리한 유기층과 합쳐서 무수 황산나트륨으로 건조한 다음 감압증류하여 농축하였다. 이 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-(메톡시메톡시)페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 5.16g(13.02mmol)을 얻었다. (Yield: 43%)
1H-NMR(CDCl3): 8.007(s, 1H), 7.293(td, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.170(d, 1H, J=8.0Hz), 7.035(dd, 1H, J=7.6, 1.6Hz), 6.940(t, 1H, J=7.6Hz), 6.605(d, 1H, J=10.0Hz), 6.603(d, 1H, J=8.8Hz), 6.147(d, 1H, J=8.8Hz), 6.136(s, 1H), 5.536(d, 1H, J=10.0Hz), 5.113(s, 2H), 3.757(s, 3H), 3.377(s, 3H), 1.376(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 168.902, 155,066, 154.906, 150.589, 135.977, 131.065, 130.067, 129.723, 128.882, 128.364, 125.824, 122.271, 116.345, 114.951, 114.730, 109.460, 109.101, 94.793, 76.144, 55.986, 52.340, 27.834.
(2) 2-(2-(메톡시메톡시)페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올의 제조
상기 (1)에서 수득한 2-(2-(메톡시메톡시)페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 3.96g(10.0mmol)을 THF 20ml에 녹이고 LiBH4 1.0M THF 용액 60㎖를 가한 다음 5시간동안 환류시켰다. 반응액을 얼음 중탕으로 냉각시킨 후, 1N HCl 50ml를 천천히 가한 다음, CH2Cl2100ml를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조한 다음, 감압증류하여 농축하였다. 이 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-(메톡시메톡시)페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 2.42g(6.53mmol)을 얻었다. (Yield: 65%)
1H-NMR(CDCl3): 7.621(b, 1H), 7.366(td, 1H, J=8.0, 1.6Hz), 7.228(d, 1H, J=8.0Hz), 7.160(dd, 1H, J=7.6, 1.6Hz), 7.036(t, 1H, J=7.6Hz), 6.773(d, 1H, J=10.0Hz), 6.739(d, 1H, J=8.0Hz), 6.333(d, 1H, J=8.0Hz), 5.583(d, 1H, J=10.0Hz), 5.245(s, 2H), 3.866(dd, 1H, J=10.8, 4.0Hz), 3.810(dd, 1H, J=10.8, 2.8Hz), 3.494(s, 3H), 3.398(m, 1H), 3.070(dd, 1H, J=14.4, 10.4Hz), 2.741(dd, 1H, J=14.4, 4.0Hz), 1.433(s, 3H), 1.420(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 154.418, 152.473, 150.851, 131.444, 130.606, 128.825, 128.015, 127.881, 122.053, 117.835, 117.451, 114.135, 110.286, 108.500, 94.599, 75.540, 63.321, 56.333, 41.798, 30.759, 27.802, 27.585.
(3) 3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘 {2'-(메톡시메톡시)-4'-데옥시글라브리딘}의 제조
상기 (2)에서 수득한 2-(2-(메톡시메톡시)페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 1.31g(3.53mmol)을 THF 10ml에 녹인 용액에 트리페닐포스핀(Ph3P) 0.995g(3.80mmol)을 가하고 가열함으로써 THF를 천천히 환류시켰다. 이 상태를 유지하면서 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 1.0M 톨루엔 용액 3.8㎖을 천천히 가하고 1시간동안 세차게 교반하였다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후, 감압증류하여 농축한 다음 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘 1.14g(3.24mmol)을 얻었다. (Yield: 92%)
1H-NMR(CDCl3): 7.231(td, 1H, J=7.2, 1.6Hz), 7.13~7.17(m, 2H), 7.010(td, 1H, J=7.2, 0.8Hz), 6.847(d, 1H, J=8.0Hz), 6.677(d, 1H, J=10.0Hz), 6.396(d, 1H, J=8.0Hz), 5.578(d, 1H, J=10.0Hz), 5.235(s, 2H), 4.408(ddd, 1H, J=10.4, 2.4, 1.2Hz), 4.058(t, 1H, J=10.4Hz), 3.702(m, 1H), 3.491(s, 3H), 3.015(dd, 1H, J=15.2, 11.2Hz), 2.881(ddd, 1H, J=15.2, 3.6, 1.6Hz), 1.447(s, 3H), 1.426(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 155.027, 151.925, 149.737, 130.100, 129.161, 128.933, 127.885, 127.229, 121.987, 116.912, 114.337, 114.066, 109.896, 108.692, 94.419, 75.557, 70.069, 56.135, 32.114, 30.721, 27.798, 27.511.
(4) 3-(2-(히드록시)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘의 제조
상기 (3)에서 수득한 3-(2-(메톡시메톡시)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘 7.05g(20.0mmol)을 이소프로판올 80㎖에 녹이고 진한 염산 0.3ml를 가하여 상온에서 5시간동안 교반시켰다. 반응액을 감압증류하여 농축시킨 다음 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-(히드록시)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘 2.82g(9.16mol)을 얻었다. (Yield: 46%)
1H-NMR(CDCl3): 7.11~7.16(m, 2H), 6.933(dt, 1H, J=7.6, 1.2Hz), 6.848(d, 1H, J=8.4Hz), 6.759(dd, 1H, J=8.0, 0.8Hz), 6.676(d, 1H, J=10.0Hz), 6.398(d, 1H, J=8.4Hz), 5.578(d, 1H, J=10.0Hz), 5.059(s, 1H), 4.434(ddd, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 4.087(t, 1H, J=10.4Hz), 3.607(m, 1H), 3.037(dd, 1H, J=15.2, 10.8Hz), 2.904(ddd, 1H, J=15.2, 5.2, 1.6Hz), 1.449(s, 3H), 1.431(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 153.405, 151.802, 149.721, 129.190, 128.943, 127.792, 127.617, 127.557, 121.128, 116.934, 115.417, 114.335, 109.935, 108.720, 75.659, 69.781, 32.202, 30.388, 27.732, 27.490.
(5) 3-(2-히드록시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
상기 (4)에서 수득한 3-(2-(히드록시)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘 2.82g(9.16mol)을 100ml 압력 용기에 넣고 에탄올 20ml를 가하여 잘 녹인 다음, 10% Pd/C 100mg을 혼합한 상태에서 2기압 수소 하에서 15시간 세차게 교반하였다. 반응액을 여과하여 촉매를 제거한 다음 감압증류하여 농축시킨 후, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-히드록시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 2.78g(8.97mmol) (화합물 2)을 얻었다. (Yield=98%)
1H-NMR(CDCl3): 7.218(t, 1H, J=7.6Hz), 6.842(d, 1H, 8.4Hz), 6.813(d, 1H, 7.6Hz), 6.751(dd, 1H, J=7.6, 2.0Hz), 6.652(d, 1H, J=2.0Hz), 6.419(d, 1H, J=8.4Hz), 5.330(s, 1H), 4.366(ddd, 1H, J=10.4, 3.6, 0.4Hz), 3.936(t, 1H, J=10.4Hz), 3.128(m, 1H), 2.903(d, 2H, J=8.4Hz), 2.667(m, 2H), 1.794(t, 2H, J=7.2Hz), 1.361(s, 3H), 1.338(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 155.875, 152.714, 151.978, 143.459, 129.903, 127.478, 119.797, 114.227, 113.953, 112.644, 109.480, 109.428, 74.053, 70.774, 38.666, 32.296, 32.034, 26.880, 26.222, 17.116.
실시예 2: 3-(2-히드록시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 3)의 합성
(1) 2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르의 제조
3구 둥근 플라스크를 질소 분위기 하에서 유지하면서 1.0M LDA THF 용액 45ml를 가하고 -78℃의 드라이아이스 아세톤 중탕 하에서 냉각시켰다. 상기 제조예 5에서 제조한 (2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르 {(methyl 2-benzyloxy-4-methylphenyl)acetate} 8.10g(30.0mmol)을 THF 150ml에 용해시킨 후, 앞서 준비한 1.0M LDA THF 용액에 30분 동안 천천히 가하고 30분 더 교반시켰다. 상기 제조예 3에서 제조한 5-벤조일옥시-2,2-디메틸-6-포밀-2H-1-벤조피란 9.24g(30.0mmol)을 THF 20ml에 용해시킨 용액을 앞서 준비한 반응액에 30분에 걸쳐서 천천히 가하고 30분간 더 교반시켰다. 둥근 플라스크를 드라이아이스 아세톤 중탕으로부터 분리하여 방치함으로써 반응용액을 0℃로 천천히 가열하였다. 이 상태에서 소금물 100ml를 넣고 상온에서 30분간 세차게 교반시켰다. 유기층을 분리한 다음, 물층을 200ml의 에틸아세테이트로 한번 더 추출하였다. 이렇게 에틸아세테이트로 추출한 유기층을 앞서 분리한 유기층과 합쳐서 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압증류하여 농축하였다. 이 농축액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 5.79g(12.70mmol)을 얻었다. (Yield: 42.3%)
1H-NMR(CDCl3): 7.879(s, 1H), 7.26~7.36(m, 5H), 6.932(d, 1H, J=7.6Hz), 6.806(s, 1H), 6.712 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.680(d, 1H, J=8.4Hz), 6.585(d, 1H, J=10.0Hz), 6.183(d, 1H, J=8.4Hz), 5.701(s, 1H), 5.533(d, 1H, J=10.0Hz), 5.037(s, 2H), 3.696(s, 3H), 2.345(s, 3H), 1.392(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 168.893, 156,193, 154.704, 150.259, 139.893, 136.992, 135.674, 130.963, 130.160, 128.842, 128.721, 127.668, 126.965, 122.024, 121.948, 116.543, 114.971, 113.332, 109.470, 109.040, 76.115, 70.023, 52.253, 27.872, 21.790.
(2) 2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올의 제조
상기 (1)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 4.56g(10.0mmol)을 THF 20ml에 녹이고 LiBH4 1.0M THF 용액 60㎖를 가하고 5시간동안 환류시켰다. 반응액을 얼음중탕으로 냉각시킨 후, 1N HCl 50ml를 천천히 가하고 CH2Cl2 100ml를 사용하여 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘을 사용하여 건조한 다음, 감압증류하여 농축하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 2.35g(5.47mmol)을 얻었다. (Yield: 54.7%)
1H-NMR(CDCl3): 7.687(b, 1H), 7.33~7.43(m, 5H), 7.158(d, 1H, J=7.6Hz), 6.845(s, 1H), 6.807(d, 1H, J=7.6Hz), 6.737(d, 1H, J=10.0Hz), 6.707(d, 1H, J=8.0Hz), 6.309(d, 1H, J=8.0Hz), 5.562(d, 1H, J=10.0Hz), 5.105(s, 2H), 3.845(dd, 1H, J=10.8, 3.6Hz), 3.737(dd, 1H, J=10.8, 2.8Hz), 3.323(m, 1H), 3.118(dd, 1H, J=14.0, 10.4Hz), 2.702(dd, 1H, J=14.0, 4.0Hz), 2.360(s, 3H), 1.431(s, 3H), 1.410(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 155.793, 152.415, 150.979, 137.841, 136.457, 130.688, 128.734, 128.596, 128.429, 128.333, 128.231, 127.633, 121.824, 118.070, 117.591, 113.116, 110.289, 108.436, 75.478, 70.517, 63.463, 42.569, 30.581, 27.910, 27.575, 21.394.
(3) 3-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
상기 (2)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 1.57g(3.65mmol)을 THF 10ml에 녹인 용액에 트리페닐포스핀(Ph3P) 0.995g(3.80mmol)을 가하고 가열함으로써 THF를 천천히 환류시켰다. 이 상태를 유지하면서 디에틸아조디카르복실레이트(DEAD) 1.0M 톨루엔 용액 3.9㎖을 천천히 가하고 1시간동안 세차게 교반시켰다. 반응액을 상온으로 냉각시킨 후, 감압증류하여 농축한 다음 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘 1.31g(3.17mmol)을 얻었다. (Yield: 86.8%)
1H-NMR(CDCl3): 7.32~7.45(m, 5H), 7.052(d, 1H, J=7.2Hz), 6.838(d, 1H, J=8.0Hz), 6.811(s, 1H), 6.796(d, 1H, J=7.2Hz), 6.666(d, 1H, J=10.0Hz), 6.384(d, 1H, J=8.0Hz), 5.567(d, 1H, J=10.0Hz), 5.116(s, 2H), 4.394(ddd, 1H, J=10.0, 3.2, 2.0Hz), 4.059(t, 1H, J=10.0Hz), 3.717(m, 1H), 2.991(dd, 1H, J=14.0, 6.8Hz), 2.894(dd, 1H, J=14.0, 5.2Hz), 2.348(s, 3H), 1.446(s, 3H), 1.432(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 156.291, 151.838, 149.853, 137.757, 137.128, 129.167, 128.775, 128.592, 127.814, 127.112, 126.958, 121.666, 116.989, 114.446, 112.924, 109.849, 108.577, 75.527, 70.115, 70.065, 31.587, 30.704, 27.784, 27.594, 21.426.
(4) 3-(2-히드록시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
상기 (3)에서 수득한 3-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘 4.12g(10.0mol)을 100ml 압력 용기에 넣고 에탄올 50ml를 가하여 잘 녹인 다음, 5% Pd/C 150mg을 혼합한 상태에서 5기압 수소 하에서 상온에서 25시간 세차게 교반하였다. 반응 용액을 여과하여 촉매를 제거한 다음 감압증류하여 농축시킨 다음, 이를 실리카겔에서 크로마토그래피하여 3-(2-히드록시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 3) 2.67g(8.23mmol)을 얻었다. (Yield=82%)
1H-NMR(CDCl3): 7.017(d, 1H, J=8.0Hz), 6.850(d, 1H, J=7.6Hz), 6.755(dd, 1H, J=7.6, 0.4Hz), 6.593(d, 1H, J=0.4Hz), 6.407(d, 1H, J=8.0Hz), 4.931(s, 1H), 4.422(ddd, 1H, J=10.4, 3.6, 2.0Hz), 4.058(t, 1H, J=10.4Hz), 3.556(m, 1H), 3.044(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.890(ddd, 1H, J=15.6, 5.2, 2.0Hz), 2.657(m, 2H, J=6.8, 2.4Hz), 2.294(s, 3H), 1.809(t, 2H, J=6.8Hz), 1.351(s, 3H), 1.337(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 153.271, 152.801, 152.130, 137.818, 127.458, 127.414, 124.618, 121.826, 116.214, 112.830, 109.315, 109.274, 73.743, 69.904, 32.337, 32.050, 30.577, 26.807, 26.408, 20.920, 17.132.
실시예 3: 3-(2-히드록시-4-에틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 4)의 합성
(1) 2-(2-벤질옥시-4-에틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르의 제조
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 제조예 6에서 제조한 2-벤질옥시-4-에틸페닐아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(1)과 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-에틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.889(s, 1H), 7.26~7.36(m, 5H), 6.957(d, 1H, J=7.6Hz), 6.882(s, 1H), 6.740 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.657(d, 1H, J=8.4Hz), 6.589(d, 1H, J=10.0Hz), 6.170(d, 1H, J=8.4Hz), 5.789(s, 1H), 5.534(d, 1H, J=10.0Hz), 5.045(s, 2H), 3.696(s, 3H), 2.645(q, 2H, J=7.6Hz), 1.391(s, 6H), 1.233(t, 3H, J=7.6Hz).
13C-NMR(CDCl3): 168.965, 156,246, 154.681, 150.298, 146.182, 137.036, 135.651, 131.006, 130.842, 130.202, 128.874, 128.272, 127.674, 126.938, 122.123, 120.702, 116.555, 115.022, 112.147, 109.477, 109.025, 76.132, 70.033, 52.294, 28.988, 27.880, 15.164.
(2) 2-(2-벤질옥시-4-에틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 대신 상기 (1)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-에틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(2)와 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-에틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.33~7.45(m, 5H), 7.198(d, 1H, J=7.6Hz), 6.875(s, 1H), 6.841(d, 1H, J=7.6Hz), 6.749(d, 1H, J=10.0Hz), 6.717(d, 1H, J=8.0Hz), 6.321(d, 1H, J=8.0Hz), 5.568(d, 1H, J=10.0Hz), 5.125(s, 2H), 3.852(dd, 1H, J=10.8, 3.6Hz), 3.733(dd, 1H, J=10.8, 2.8Hz), 3.328(m, 1H), 3.132(dd, 1H, J=14.0, 10.4Hz), 2.712(dd, 1H, J=14.0, 4.0Hz), 2.662(q, 2H, J=4.4Hz), 1.441(s, 3H), 1.417(s, 3H), 1.263(t, 3H, J=4.4Hz)
13C-NMR(CDCl3): 155.799, 152.370, 150.984, 144.227, 136.439, 130.670, 128.711, 128.653, 128.578, 128.355, 128.217, 127.661, 120.499, 118.115, 117.587, 111.897, 110.281, 108.412, 75.465, 70.476, 63.352, 42.565, 30.497, 28.755, 27.899, 27.538, 15.477.
(3) 3-(2-벤질옥시-4-에틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 대신 상기 (2)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-에틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(3)과 동일한 방법을 수행하여 3-(2-벤질옥시-4-에틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.32~7.45(m, 5H), 7.081(d, 1H, J=8.0Hz), 6.82~6.86(m, 3H), 6.663(d, 1H, J=10.0Hz), 6.384(d, 1H, J=8.0Hz), 5.568(d, 1H, J=10.0Hz), 5.128(s, 2H), 4.402(m, 1H), 4.062(t, 1H, J=10.4Hz), 3.724(m, 1H), 2.997(dd, 1H, J=15.6, 10.2Hz), 2.890(dd, 1H, J=15.6, 3.2Hz), 2.642(q, 2H, J=6.8Hz), 1.446(s, 3H), 1.431(s, 3H), 1.246(t, 3H, J=6.8Hz).
13C-NMR(CDCl3): 156.322, 151.802, 149.827, 144.159, 137.124, 129.167, 128.791, 128.578, 127.807, 127.150, 127.069, 120.340, 116.970, 114.463, 111.727, 109.835, 108.551, 75.526, 70.103, 70.036, 31.571, 30.686, 28.799, 27.772, 27.566, 15.474.
(4) 3-(2-히드록시-4-에틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
3-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘 대신 상기 (3)에서 수득한 3-(2-벤질옥시-4-에틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예2(4)와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-에틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 4)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.054(d, 1H, J=8.0Hz), 6.860(d, 1H, J=8.0Hz), 6.789(d, 1H, J=8.0Hz), 6.616(s, 1H), 6.421(d, 1H, J=8.0Hz), 5.097(s, 1H), 4.443(m, 1H), 4.069(t, 1H, J=10.4Hz), 3.567(m, 1H), 3.059(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.901(m, 1H), 2.596(q, 2H, J=6.8Hz), 1.802(t, 2H, J=6.8Hz), 1.809(t, 2H, J=6.8Hz), 1.362(s, 3H), 1.347(s, 3H), 1.231(t, 3H, J=6.8Hz).
13C-NMR(CDCl3): 153.373, 152.716, 152.102, 144.205, 127.472, 127.415, 124.773, 120.499, 114.963, 112.898, 109.310, 109.248, 73.795, 69.897, 32.308, 32.054, 30.532, 28.276, 26.784, 26.374, 17.120, 15.308.
실시예 4: 3-(2-히드록시-4-프로필페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 5)의 합성
(1) 2-(2-벤질옥시-4-프로필페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르의 제조
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 제조예 7에서 제조한 (2-벤질옥시-4-프로필페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예2(1)과 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-프로필페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.902(s, 1H), 7.26~7.36(m, 5H), 6.952(d, 1H, J=7.6Hz), 6.803(s, 1H), 6.719 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.636(d, 1H, J=8.8Hz), 6.589(d, 1H, J=10.0Hz), 6.156(d, 1H, J=8.8Hz), 5.835(s, 1H), 5.531(d, 1H, J=10.0Hz), 5.041(s, 2H), 3.699(s, 3H), 2.578(t, 2H, J=7.2Hz), 1.641(m, 2H, J=7.2Hz), 1.392(s, 6H), 0.920(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 169.056, 156,132, 154.677, 150.477, 144.567, 137.010, 135.689, 130.894, 130.144, 128.652, 128.542, 128.368, 127.617, 126.983, 122.191, 121.353, 116.536, 115.058, 112.732, 109.488, 108.916, 76.091, 69.985, 52.257, 38.120, 27.833, 24.166, 13.678.
(2) 2-(2-벤질옥시-4-프로필페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 대신 상기 (1)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-프로필페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예2(2)와 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-프로필페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.721(s, 1H), 7.33~7.45(m, 5H), 7.189(d, 1H, J=8.0Hz), 6.859(s, 1H), 6.824(d, 1H, J=8.0Hz), 6.761(d, 1H, J=10.0Hz), 6.715(d, 1H, J=8.4Hz), 6.329(d, 1H, J=8.4Hz), 5.575(d, 1H, J=10.0Hz), 5.126(s, 2H), 3.858(m, 1H), 3.743(m, 1H), 3.339(m, 1H), 3.132(dd, 1H, J=14.0, 10.4Hz), 2.728(dd, 1H, J=14.0, 4.4Hz), 2.605(t, 2H, J=7.6Hz), 1.676(m, 2H, J=7.6Hz), 1.450(s, 3H), 1.429(s, 3H), 0.982(t, 3H, J=7.2Hz)
13C-NMR(CDCl3): 155.670, 152.304, 150.940, 142.630, 136.425, 130.674, 128.675, 128.583, 128.564, 128.192, 128.173, 127.629, 121.125, 118.119, 117.563, 112.389, 110.255, 108.386, 75.452, 70.407, 63.289, 42.432, 37.925, 30.462, 27.859, 27.512, 24.455, 13.840.
(3) 3-(2-벤질옥시-4-프로필페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 대신 상기 (2)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-프로필페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예2(3)과 동일한 방법을 수행하여 3-(2-벤질옥시-4-프로필페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.32~7.47(m, 5H), 7.088(d, 1H, J=8.0Hz), 6.869(d, 1H, J=8.0Hz), 8.833(s, 1H), 6.820(d, 1H, J=8.0Hz), 6.695(d, 1H, J=10.4Hz), 6.409(d, 1H, J=8.0Hz), 5.589(d, 1H, J=10.4Hz), 5.142(s, 2H), 4.421(m, 1H), 4.079(t, 1H, J=10.4Hz), 3.743(m, 1H), 3.008(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.914(m, 1H, J=15.6, 3.2Hz), 2.595(t, 2H, J=7.2Hz), 1.668(m, 2H, J=7.2Hz), 1.469(s, 3H), 1.454(s, 3H), 0.980(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 156.250, 151.832, 149.850, 142.593, 137.148, 129.164, 128.756, 128.563, 127.790, 127.144,127.031,127.031, 121.034, 116.993, 114.471, 112.342, 109.836, 108.556, 75.509, 70.122, 70.070, 38.008, 31.627, 30.718, 27.785, 27.583, 24.437, 13.858.
(4) 3-(2-히드록시-4-프로필페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
3-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘 대신 상기 (3)에서 수득한 3-(2-벤질옥시-4-프로필페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예2(4)와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-프로필페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 5)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.029(d, 1H, J=8.0Hz), 6.842(d, 1H, J=8.0Hz), 6.755(d, 1H, J=8.0Hz), 6.597(s, 1H), 6.390(d, 1H, J=8.4Hz), 4.804(s, 1H), 4.423(m, 1H, J=10.4, 2.4Hz), 4.046(t, 1H, J=10.4Hz), 3.537(m, 1H), 3.042(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.886(m, 1H), 2.652(m, 2H), 2.518(t, 2H, J=7.6Hz), 1.781(t, 2H, J=6.8Hz), 1.612(m, 2H, J=7.2Hz), 1.338(s, 3H), 1.323(s, 3H), 0.947(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 153.296, 152.802, 152.143, 142.679, 127.463, 127.331, 124.838, 121.188, 115.572, 112.888, 109.322, 109.286, 73.749, 69.933, 37.502, 32.366, 32.149, 30.605, 26.809, 26.411, 24.276, 17.141, 13.846.
실시예 5: 3-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘(화합물 6)의 합성
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산메틸에스테르 대신 (2-벤질옥시-4-이소프로필-페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 일련의 과정을 수행하여 3-(2-히드록시-4-이소프로필페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 6)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.058(d, 1H, J=8.0Hz), 6.853(d, 1H, J=8.0Hz), 6.812(dd, 1H, J=8.0, 1.2Hz), 6.641(d, 1H, J=1.2Hz),6.408(d, 1H, J=8.0Hz), 4.973(s, 1H), 4.444(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz),4.060(t, 1H, J=10.4Hz), 3.552(m, 1H), 3.056(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.892(m, 1H, J=15.6, 5.2, 1.6Hz), 2.859(m, 1H, J=6.8Hz), 2.668(m, 2H), 1.794(t, 2H, J=6.8Hz), 1.352(s, 3H), 1.337(s, 3H), 1.235(d, 6H, J=6.8Hz).
13C-NMR(CDCl3):153.331, 152.780, 152.123, 148.947, 127.471, 127.408, 124.870, 119.166, 113.559, 112.857, 109.310, 109.268, 73.751, 69.902, 33.597, 32.334, 32.124, 30.566, 26.813, 26.395, 23.853, 17.139.
실시예 6: 3-(2-히드록시-4-부틸)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 7)의 합성
(1) 2-(2-벤질옥시-4-부틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르의 제조
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 제조예 8에서 제조한 (2-벤질옥시-4-부틸페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(1)과 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-부틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.879(s, 1H), 7.26~7.36(m, 5H), 6.934(d, 1H, J=7.6Hz), 6.791(s, 1H), 6.711 (d, 1H, J=7.6Hz), 6.631(d, 1H, J=8.8Hz), 6.572(d, 1H, J=10.0Hz), 6.151(d, 1H, J=8.8Hz), 5.835(s, 1H), 5.525(d, 1H, J=10.0Hz), 5.026(s, 2H), 3.692(s, 3H), 2.585(t, 2H, J=7.2Hz), 1.579(m, 2H), 1.381(s, 6H),1.325(m, 2H), 0.909(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 169.031, 156,107, 154.715, 150.380, 144.868, 136.989, 135.667, 130.929, 130.174, 128.689, 128.451, 128.387, 127.656, 127.037, 122.061, 121.309, 116.561, 114.980, 112.704, 109.546, 108.977, 76.146, 70.034, 52.285, 35.796, 33.226, 27.857, 22.300, 14.054.
(2) 2-(2-벤질옥시-4-부틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 대신 상기 (1)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-부틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(2)와 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-부틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.422(b, 1H), 7.33~7.45(m, 5H), 7.161(d, 1H, J=8.0Hz), 6.827(s, 1H), 6.797(d, 1H, J=8.0Hz), 6.723(d, 1H, J=10.0Hz), 6.697(d, 1H, J=8.4Hz), 6.296(d, 1H, J=8.4Hz), 5.547(d, 1H, J=10.0Hz), 5.101(s, 2H), 3.837(m, 1H), 3.718(m, 1H), 3.295(m, 1H), 3.107(dd, 1H, J=14.0, 10.4Hz), 2.689(dd, 1H, J=14.0, 4.4Hz), 2.591(t, 2H, J=7.6Hz), 1.588(m, 2H, J=7.6Hz), 1.417(s, 3H), 1.394(s, 3H), 1.350(m, 2H), 0.930(t, 3H, J=7.2Hz)
13C-NMR(CDCl3): 155.716, 152.389, 151.010, 142.936, 136.424, 130.671, 128.723, 128.581, 128.275, 128.231, 127.680, 121.140, 118.095, 117.604, 112.428, 110.294, 108.422, 75.476, 70.476, 63.366, 42.697, 35.576, 33.545, 30.468, 27.915, 27.551, 22.360, 13.952.
(3) 3-(2-벤질옥시-4-부틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 대신 상기 (2)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-부틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(3)과 동일한 방법을 수행하여 3-(2-벤질옥시-4-부틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.32~7.45(m, 5H), 7.064(d, 1H, J=8.0Hz), 6.837(d, 1H, J=8.0Hz), 8.808(s, 1H), 6.798(d, 1H, J=8.0Hz), 6.667(d, 1H, J=10.4Hz), 6.381(d, 1H, J=8.0Hz), 5.567(d, 1H, J=10.4Hz), 5.124(s, 2H), 4.402(m, 1H), 4.057(t, 1H, J=10.4Hz), 3.728(m, 1H), 2.996(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.885(m, 1H, J=15.6, 3.2Hz), 2.595(t, 2H, J=7.2Hz), 1.599(m, 2H, J=7.2Hz), 1.446(s, 3H), 1.431(s, 3H), 1.380(m, 2H), 0.941(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 156.222, 151.797, 149.827, 142.813, 137.127, 129.165, 128.773, 128.563, 127.787, 127.146, 127.060, 127.028, 120.952, 116.973, 114.480, 112.247, 109.829, 108.540, 75.517, 70.112, 70.017, 35.609, 33.538, 31.573, 30.693, 27.772, 27.561, 22.368, 13.948.
(4) 3-(2-히드록시-4-부틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
3-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘 대신 상기 (3)에서 수득한 3-(2-벤질옥시-4-부틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(4)와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-부틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 7)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.033(d, 1H, J=8.0Hz), 6.851(d, 1H, J=8.0Hz), 6.761(d, 1H, J=8.0Hz), 6.596(s, 1H), 6.407(d, 1H, J=8.4Hz), 4.904(s, 1H), 4.434(m, 1H, J=10.4, 2.4Hz), 4.056(t, 1H, J=10.4Hz), 3.538(m, 1H), 3.051(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.892(m, 1H), 2.667(m, 2H), 2.546(t, 2H, J=7.6Hz), 1.792(t, 2H, J=6.8Hz), 1.599(m, 2H, J=7.2Hz), 1.375(m, 2H), 1.351(s, 3H), 1.336(s, 3H), 0.939(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 153.256, 152.765, 152.114, 142.906, 127.463, 127.331, 124.724, 121.142, 115.492, 112.866, 109.302, 109.253, 73.751, 69.910, 35.084, 33.380, 32.321, 32.085, 30.565, 26.805, 26.387, 22.351, 17.131, 13.932.
실시예 7: 3-(2-히드록시-4-n-펜틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘(화합물 8)의 합성
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산메틸에스테르 대신 (2-벤질옥시-4-n-펜틸페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-n-펜틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 8)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.033(d, 1H, J=8.0Hz), 6.850(d, 1H, J=8.0Hz), 6.761(dd, 1H, J=8.0, 1.2Hz), 6.598(d, 1H, J=1.2Hz), 6.404(d, 1H, J=8.0Hz), 4.898(s, 1H), 4.436(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 4.054(t, 1H, J=10.4Hz), 3.551(m, 1H), 3.048(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.906(m, 1H, J=15.6, 5.2, 1.6Hz), 2.664(m, 2H), 2.536(t, 2H, J=4.4H), 1.790(t, 2H, J=6.8Hz), 1.599(m, 2H), 1.35(m, 4H), 1.348(s, 3H), 1.333(s, 3H), 0.908(t, 3H, J=7.4Hz).
13C-NMR(CDCl3): 153.255, 152.794, 152.125, 142.957,127.457, 127.344, 124.740, 121.145, 115.485, 115.485, 112.842, 109.258, 73.726, 69.913, 35.383, 32.934, 32.483, 32.333, 32.103, 30.935, 30.581, 26.811, 26.399, 22.519, 17.134, 14.010.
실시예 8: 3-(2-히드록시-4-(2-메톡시에틸)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘(화합물 9)의 합성
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산메틸에스테르 대신 (2-벤질옥시-4-(2-메톡시에틸)페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-(2-메톡시에틸)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 9)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.043(d, 1H, J=8.0Hz), 6.843(d, 1H, J=8.0Hz), 6.773(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.636(d, 1H, J=2.0Hz),6.398(d, 1H, J=8.0Hz), 5.762(s, 1H), 4.416(m, 1H, J=10.4, 2.4Hz),4.035(t, 1H, J=10.4Hz), 3.647(t, 2H, J=6.8Hz) 3.549(m, 1H), 3.391(s, 3H),3.033(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.864(m, 1H, J=15.6, 5.2, 1.6Hz), 2.831(t, 2H, J=6.8Hz) 2.654(m, 2H), 1.783(t, 2H, J=6.8H), 1.343(s, 3H), 1.328(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 153.701, 152.748, 152.100, 138.669,127.490, 127.449, 125.554, 121.052, 115.967, 112.828, 109.283, 109.227, 73.716, 73.396, 69.838, 58.624, 35.501, 32.294, 32.062, 30.413, 26.787, 26.381, 17.111.
실시예 9: 3-(2-히드록시-3,4-디메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘(화합물 10)의 합성
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산메틸에스테르 대신 (2-벤질옥시-3,4-디메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-3,4-디메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 10)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 6.901(d, 1H, J=8.0Hz), 6.857(d, 1H, J=8.4Hz), 6.790(d, 1H, J=8.0Hz), 6.411(d, 1H, J=8.4Hz), 4.834(s, 1H), 4.430(m, 1H, J=10.0, 3.2, 2.0Hz),4.051(t, 1H, J=10.0Hz), 3.543(m, 1H), 3.036(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.896(m, 1H, J=15.6, 5.2, 2.0Hz), 2.672(m, 2H), 2.297(s, 3H), 2.199(s, 3H), 1.798(t, 2H, J=6.8Hz), 1.357(s, 3H), 1.344(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3):152.849, 152.105, 151.536, 136.143, 127.431, 124.846, 124.061, 122.329, 121.519, 112.767, 109.275, 73.652, 69.998, 32.353, 32.311, 30.781, 26.811, 26.404, 20.154, 17.124, 11.743.
실시예 10: 3-(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 11)의 합성
(1) 2-(2-벤질옥시-4,5-디메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르의 제조
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 제조예 9에서 제조한 (2-벤질옥시-4,5-디메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르 {methyl 2-benzyloxy-4,5-dimethylphenylacetate}를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(1)과 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4,5-디메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.894(s, 1H), 7.26~7.36(m, 5H), 6.795(s, 1H), 6.766(s, 1H), 6.677 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.591(d, 1H, J=10.0Hz), 6.161(d, 1H, J=8.4Hz), 5.512(d, 1H, J=10.0Hz), 4.994(s, 2H), 3.680(s, 3H), 2.223(s, 3H), 2.072(s, 3H), 1.375(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 169.257, 154,688, 154.284, 150.592, 137.994, 137.204, 135.640, 131.947, 130.210, 129.084, 128.604, 128.387, 128.339, 127.573, 126.895, 122.056, 116.624, 115.140, 114.154, 109.504, 108.956, 76.039, 70.161, 52.294, 27.830, 27.781, 20.240, 18.763.
(2) 2-(2-벤질옥시-4,5-디메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 대신 상기 (1) 에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4,5-디메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(2)와 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4,5-디메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.30~7.43(m, 5H), 6.999(s, 1H), 6.792(s, 1H), 6.721(d, 1H, J=10.0Hz), 6.699(d, 1H, J=8.0Hz), 6.293(d, 1H, J=8.0Hz), 5.528(d, 1H, J=10.0Hz), 5.054(s, 2H), 3.800(dd, 1H, J=11.2, 3.6Hz), 3.691(dd, 1H, J=11.2, 2.8Hz), 3.249(m, 1H), 3.090(dd, 1H, J=14.0, 10.4Hz), 2.668(dd, 1H, J=14.0, 4.0Hz), 2.232(s, 3H), 2.188(s, 3H), 1.406(s, 3H), 1.385(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 153.764, 152.283, 150.928, 136.498, 135.796, 130.637, 129.835, 128.952, 128.661, 128.528, 128.448, 128.142, 127.587, 118.246, 117.584, 113.911, 110.276, 108.349, 75.432, 70.689, 63.407, 42.833, 30.722, 27.840, 27.480, 19.817, 18.873.
(3) 3-(2-벤질옥시-4,5-디메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 대신 상기 (2)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4,5-디메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예2(3)과 동일한 방법을 수행하여 3-(2-벤질옥시-4,5-디메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.32~7.45(m, 5H), 6.935(s, 1H), 6.857(d, 1H, J=8.0Hz), 6.810(s, 1H), 6.697(d, 1H, J=10.0Hz), 6.407(d, 1H, J=8.0Hz), 5.591(d, 1H, J=10.0Hz), 5.115(s, 2H), 4.414(m, 1H, J=10.0, 3.2, 2.0Hz), 4.060(t, 1H, J=10.0Hz), 3.721(m, 1H), 3.028(dd, 1H, J=14.0, 6.8Hz), 2.877(dd, 1H, J=14.0, 5.2Hz), 2.272(s, 3H), 2.229(s, 3H), 1.470(s, 3H), 1.455(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 154.383, 151.764, 149.792, 137.275, 135.831, 129.162, 128.772, 128.742, 128.544, 128.519, 127.727, 127.064, 126.960, 116.982, 114.536, 113.786, 109.823, 108.514, 75.504, 70.246, 70.192, 31.530, 30.793, 27.746, 27.536, 19.883, 18.973.
(4) 3-(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
3-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘 대신 상기 (3)에서 수득한 3-(2-벤질옥시-4,5-디메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(4)와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4,5-디메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 11)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 6.886(s, 1H), 6.857(d, 1H, J=4.8Hz), 6.579(s, 1H), 6.418(d, 1H, J=4.8Hz), 4.965(s, 1H), 4.433(dd, 1H, J=6.0Hz), 4.053(t, 1H, J=6.0Hz), 3.534(m, 1H), 3.067(dd, 1H, J=8.8, 6.8Hz), 2.873(ddd, 1H, J=8.8, 2.4, 0.8Hz), 2.680(m, 2H), 2.203(s, 6H), 1.803(t, 2H, J=4.0Hz), 1.364(s, 3H), 1.348(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 152.711, 152.083, 151.311, 135.979, 128.741, 128.608, 127.462, 124.557, 116.894, 112.952, 109.284, 109.207, 73.761, 69.985, 32.239, 32.018, 30.643, 26.781, 26.368, 19.374, 18.905, 17.122.
실시예 11: 3-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘(화합물 12)의 합성
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산메틸에스테르 대신 (2-벤질옥시-4-플루오로페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-플루오로페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 12)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.045(dd, 1H, J=8.8, 6.6Hz), 6.834(d, 1H, J=8.4Hz), 6.620(m, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.501(dd, 1H, J=9.6, 2.4Hz), 6.396 (d, 1H, J=8.4Hz), 5.400(s, 1H), 4.379(m, 1H, J=10.0, 3.2, 2.0Hz), 4.039(t, 1H, J=10.0Hz), 3.523(m, 1H), 2.997(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.892(m, 1H, J=15.6, 5.2, 2.0Hz), 2.642(m, 2H), 1.777(t, 2H, J=6.8Hz), 1.335(s, 3H), 1.321(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 163.144, 160.705, 154.402, 152.812, 152.061, 128.471, 127.447, 123.663, 112.574, 109.401, 107.644, 103.157, 73.880, 69.704, 32.297, 31.821, 30.520, 26.784, 26.390, 17.103.
실시예 12: 3-(2-히드록시-4-클로로페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘(화합물 13)의 합성
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산메틸에스테르 대신 (2-벤질옥시-4-클로로페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-클로로페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 13)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.026(d, 1H, J=8.4Hz), 6.888(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.832(d, 1H, J=8.4Hz), 6.759(d, 1H, J=2.0Hz), 6.397 (d, 1H, J=8.4Hz), 5.256(s, 1H), 4.375(m, 1H, J=10.0, 3.2, 2.0Hz), 4.047(t, 1H, J=10.0Hz), 3.532(m, 1H), 2.988(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.848(m, 1H, J=15.6, 5.2, 2.0Hz), 2.637(m, 2H), 1.775(t, 2H, J=6.8Hz), 1.333(s, 3H), 1.320(s, 3H)..
13C-NMR(CDCl3):154.027, 152.821, 152.035, 132.695, 128.594, 127.445, 126.551, 121.205, 115.699, 112.435, 109.442, 109.408, 73.892, 69.487, 32.274, 31.905, 30.318, 26.776, 26.393, 17.093.
실시예 13: 3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘(화합물 14)의 합성
(1) 2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르의 제조
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 제조예 10에서 제조한 (2-벤질옥시-4-메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르 {methyl (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)acetate}를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(1)과 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.875(s, 1H), 7.24~7.36(m, 5H), 6.958(d, 1H, J=8.4Hz), 6.697(d, 1H, J=8.4Hz), 6.598 (d, 1H, J=10.0Hz), 6.551(d, 1H, J=2.4Hz), 6.426(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.195(d, 1H, J=8.4Hz), 5.783(s, H), 5.536(d, 1H, J=10.0Hz), 5.030(s, 2H), 3.777(s, 3H), 3.700(s, 3H), 1.395(s, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 169.002, 160,933, 157.315, 154.665, 150.202, 136.701, 135.651, 131.736, 130.213, 128.726, 128.489, 128.440, 127.733, 126.958, 117.352, 116.537, 114.996, 109.468, 109.063, 105.279, 100.143, 76.114, 70.097, 55.259, 52.262, 27.855.
(2) 2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르대신 상기 (1)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(2)와 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.617(s, 1H), 7.33~7.42(m, 5H), 7.150(d, 1H, J=8.0Hz), 6.725(d, 1H, J=10.0Hz), 6.680(d, 1H, J=8.4Hz), 6.582(d, 1H, J=2.4hz), 6.488(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.294(d, 1H, J=8.4Hz), 5.550(d, 1H, J=10.0Hz), 5.075(s, 2H), 3.820(m, 1H), 3.787(s, 3H), 3.719(m, 1H), 3.292(m, 1H), 3.085(dd, 1H, J=14.0, 10.4Hz), 2.692(dd, 1H, J=14.0, 4.0Hz), 2.407(m, 1H), 1.416(s, 3H), 1.398(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 159.512, 156.744, 152.398, 150.989, 136.245, 130.750, 128.848, 128.768, 128.648, 128.291, 127.616, 123.685, 118.015, 117.588, 110.284, 108.446, 104.573 100.232, 75.508, 70.493, 63.479, 55.380, 42.052, 30.536, 27.905, 27.593.
(3) 3-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 대신 상기 (2)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(3)과 동일한 방법을 수행하여 3-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.30~7.45(m, 5H), 7.047(d, 1H, J=8.0Hz), 6.821(d, 1H, J=8.4Hz), 6.642(d, 1H, J=10.0Hz), 6.544(d, 1H, J=2.0Hz), 6.476(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.361(d, 1H, J=8.0Hz), 5.550(d, 1H, J=10.0Hz), 5.295(s, 1H), 5.087(s, 2H), 4.369(m, 1H), 4.023(t, 1H, J=10.0Hz), 3.773(s, 3H), 3.650(m, 1H), 2.963(dd, 1H, J=15.6, 10.8Hz), 2.883(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 1.425(s, 3H), 1.410(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 159.505, 157.258, 151.862 149.841, 136.860, 129.178, 128.834, 128.647, 127.913, 127.725, 127.152, 122.328, 116.978, 114.469, 109.857, 108.582, 104.588, 100.013, 75.558, 70.196, 70.088, 55.347, 31.315, 30.733, 27.795, 27.579.
(4) 3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
3-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘 대신 상기 (3)에서 수득한 3-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(4)와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 14)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.022(d, 1H, J=8.4Hz), 6.837(d, 1H, J=8.0Hz), 6.488(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.388(d, 1H, J=8.4Hz), 6.364(d, 1H, J=2.4Hz), 5.059(s, 1H), 4.392(m, 1H, J=10.0, 2.0Hz), 4.024(t, 1H, J=10.0Hz), 3.768(s, 3H), 3.488(m, 1H), 3.017(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.875(m, 1H, J=15.6, 6.8, 2.0Hz), 2.645(m, 2H), 1.778(t, 2H, J=6.8Hz), 1.335(s, 3H), 1.321(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 159.257, 154.516, 152.772, 152.160, 128.184, 127.546, 120.182, 112.994, 109.394, 109.340, 105.957, 102.118, 73.917, 70.069, 55.340, 32.391, 31.811, 30.671, 26.833, 26.459, 17.187.
실시예 14: 3-(2-히드록시-4-에톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 15)의 합성
(1) 2-(2-벤질옥시-4-에톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르의 제조
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 제조예 11에서 제조한 (2-벤질옥시-4-에톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르 {methyl (2-benzyloxy-4-ethoxyphenyl)acetate}를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(1)과 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-에톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.842(s, 1H), 7.24~7.36(m, 5H), 6.937(d, 1H, J=8.4Hz), 6.699(d, 1H, J=8.4Hz), 6.578 (d, 1H, J=10.0Hz), 6.548(s, 1H), 6.411(d, 1H, J=8.4Hz), 6.193(d, 1H, J=8.4Hz), 5.719(s, H), 5.532(d, 1H, J=10.0Hz), 5.016(s, 2H), 3.994(q, 2H, J=6.8Hz), 3.693(s, 3H), 1.389(s, 6H), 1.389(t, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 168.924, 160,391, 157.312, 154.649, 150.070, 136.734, 135.557, 131.731, 130.243, 128.734, 128.692, 128.438, 127.728, 126.969, 117.117, 116.553, 114.983, 109.481, 109.084, 105.879, 100.527, 76.126, 70.096, 63.462, 52.237, 27.863, 14.767.
(2) 2-(2-벤질옥시-4-에톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르대신 상기 (1)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-에톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(2)와 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-에톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.676(s, 1H), 7.33~7.42(m, 5H), 7.139(d, 1H, J=8.0Hz), 6.734(d, 1H, J=10.0Hz), 6.692(d, 1H, J=8.4Hz), 6.594(d, 1H, J=2.4hz), 6.484(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.303(d, 1H, J=8.4Hz), 5.559(d, 1H, J=10.0Hz), 5.077(s, 2H), 4.019(q, 2H, J=7.2Hz), 3.826(m, 1H), 3.729(m, 1H), 3.291(m, 1H), 3.096(dd, 1H, J=14.0, 10.4Hz), 2.696(dd, 1H, J=14.0, 4.0Hz), 2.457(b, 1H), 1.425(s, 3H), 1.416(t, 3H), 1.406(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 158.871, 156.742, 152.390, 150.988, 136.262, 130.727, 128.823, 128.744, 128.609, 128.261, 127.598, 123.504, 118.006, 117.584, 110.268, 108.422, 105.250, 100.663, 75.481, 70.479, 63.550, 63.495, 42.148, 30.525, 27.897, 27.584, 14.812.
(3) 3-(2-벤질옥시-4-에톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 대신 상기 (2)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-에톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(3)과 동일한 방법을 수행하여 3-(2-벤질옥시-4-에톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.30~7.45(m, 5H), 7.047(d, 1H, J=8.0Hz), 6.841(d, 1H, J=8.4Hz), 6.665(d, 1H, J=10.0Hz), 6.566(d, 1H, J=2.0Hz), 6.482(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.385(d, 1H, J=8.0Hz), 5.571(d, 1H, J=10.0Hz), 5.096(s, 2H), 4.384(m, 1H), 4.026(q, 2H, J=6.8Hz), 4.009(t, 1H, J=10.0Hz), 3.661(m, 1H), 2.980(dd, 1H, J=15.6, 10.8Hz), 2.878(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 1.446(s, 3H), 1.430(s, 3H), 1.411(t, 3H, J=6.8Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.825, 157.218, 151.784, 149.811, 136.871, 129.153, 128.783, 128.598, 127.850, 127.652, 127.097, 122.093, 116.957, 114.469, 109.814, 108.531, 105.203, 100.385, 75.515, 70.183, 70.013, 63.462, 31.277, 30.706, 27.767, 27.549, 14.809.
(4) 3-(2-히드록시-4-에톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
3-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘 대신 상기 (3)에서 수득한 3-(2-벤질옥시-4-에톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(4)와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-에톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 15)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 6.989(d, 1H, J=8.4Hz), 6.825(d, 1H, J=8.0Hz), 6.458(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.387(d, 1H, J=8.4Hz), 6.324(d, 1H, J=2.4Hz), 5.355(s, 1H), 4.386(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz), 4.007(t, 1H, J=10.4Hz), 3.954(q, 2H, J=7.2Hz), 3.484(m, 1H), 3.006(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.852(m, 1H, J=15.6, 4.8, 1.6Hz), 2.641(m, 2H), 1.770(t, 2H, J=6.8Hz), 1.378(t, 2H, J=6.8Hz), 1.331(s, 3H), 1.316(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 158.552, 154.340, 152.719, 152.091, 128.075, 127.465, 119.882, 112.909, 109.305, 109.248, 106.572, 102.504, 73.798, 70.018, 63.450, 32.311, 31.749, 30.614, 26.776, 26.390, 17.116, 14.781.
실시예 15: 3-(2-히드록시-4-프로폭시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 16)의 합성
(1) 2-(2-벤질옥시-4-프로폭시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르의 제조
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 제조예 12에서 제조한 (2-벤질옥시-4-프로폭시페닐)아세트산 메틸 에스테르 {methyl (2-benzyloxy-4-propoxyphenyl)acetate}를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(1)과 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-프로폭시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.816(s, 1H), 7.24~7.36(m, 5H), 6.928(d, 1H, J=8.4Hz), 6.705(d, 1H, J=8.4Hz), 6.562 (d, 1H, J=10.0Hz), 6.552(d, 1H, J=2.0Hz), 6.408(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.195(d, 1H, J=8.4Hz), 5.599(b, H), 5.526(d, 1H, J=10.0Hz), 5.012(s, 2H), 3.880(t, 2H, J=6.4Hz), 3.687(s, 3H), 1.785 (m, 2H), 1.385(s, 6H), 1.024(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 169.032, 160,423, 157.356, 154.638, 150.111, 136.730, 135.529, 131.711, 130.229, 128.714, 128.632, 128.426, 127.724, 126.989, 117.177, 116.564, 114.994, 109.488, 109.066, 105.932, 100.492, 76.117, 70.086, 69.489, 52.236, 27.857, 22.534, 10.495.
(2) 2-(2-벤질옥시-4-프로폭시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르대신 상기 (1)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-프로폭시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(2)와 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-프로폭시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.401(b, 1H), 7.33~7.42(m, 5H), 7.128(d, 1H, J=8.0Hz), 6.722(d, 1H, J=10.0Hz), 6.682(d, 1H, J=8.4Hz), 6.595(d, 1H, J=2.4hz), 6.480(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.291(d, 1H, J=8.4Hz), 5.548(d, 1H, J=10.0Hz), 5.070(s, 2H), 3.899(t, 2H, J=6.8Hz), 3.816(m, 1H), 3.706(m, 1H), 3.282(m, 1H), 3.085(dd, 1H, J=14.0, 10.4Hz), 2.687(dd, 1H, J=14.0, 4.0Hz), 2.432(b, 1H), 1.798(2H, m), 1.415(s, 3H), 1.396(s, 3H), 1.035(t, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 159.071, 156.734, 152.376, 150.986, 136.252, 130.727, 128.818, 128.740, 128.600, 128.264, 127.621, 123.437, 118.025, 117.586, 110.267, 108.415, 105.290, 100.625, 75.480, 70.480, 69.615, 63.494, 42.178, 30.515, 27.895, 27.571, 22.555, 10.529.
(3) 3-(2-벤질옥시-4-프로폭시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 대신 상기 (2)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-프로폭시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(3)과 동일한 방법을 수행하여 3-(2-벤질옥시-4-프로폭시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.30~7.45(m, 5H), 7.045(d, 1H, J=8.0Hz), 6.834(d, 1H, J=8.4Hz), 6.664(d, 1H, J=10.0Hz), 6.575(d, 1H, J=2.0Hz), 6.498(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.380(d, 1H, J=8.0Hz), 5.562(d, 1H, J=10.0Hz), 5.097(s, 2H), 4.376(m, 1H), 4.0346(t, 1H, J=10.0Hz), 3.899(t, 2H, J=6.4Hz), 3.663(m, 1H), 2.982(dd, 1H, J=15.6, 10.8Hz), 2.874(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 1.785(m, 2H), 1.444(s, 3H), 1.429(s, 3H), 1.041(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 159.044, 157.236, 151.790, 149.823, 136.889, 128.784, 128.598, 127.855, 127.647, 127.124, 122.042, 116.967, 114.482, 109.821, 108.532, 105.286, 100.380, 75.523, 70.199, 70.036, 69.553, 31.287, 30.720, 27.773, 27.560, 22.549, 10.525.
(4) 3-(2-히드록시-4-프로폭시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
3-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘 대신 상기 (3)에서 수득한 3-(2-벤질옥시-4-프로폭시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(4)와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-프로폭시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 16)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 6.976(d, 1H, J=8.4Hz), 6.817(d, 1H, J=8.0Hz), 6.452(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.392(d, 1H, J=8.4Hz), 6.316(d, 1H, J=2.0Hz), 5.600(s, 1H), 4.380(d, 1H, J=10.0Hz), 4.000(t, 1H, J=10.0Hz), 3.812(t, 2H, J=6.4Hz), 3.488(m, 1H), 2.997(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.837(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 2.640(m, 2H), 1.782(t, 2H, J=6.8Hz), 1.765(m, 2H), 1.329(s, 3H), 1.314(s, 3H), 0.994(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.678, 154.412, 152.596, 152.054, 128.015, 127.483, 119.827, 113.016, 109.299, 109.226, 106.588, 102.460, 73.888, 70.014, 69.537, 32.287, 31.702, 30.552, 26.728, 26.349, 22.453, 17.096, 10.458.
실시예 16: 3-(2-히드록시-4-이소프로폭시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘(화합물 17)의 합성
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산메틸에스테르 대신 (2-벤질옥시-4-이소프로폭시페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-이소프로폭시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 17)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.000(d, 1H, J=8.4Hz), 6.845(d, 1H, J=8.0Hz), 6.472(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.404(d, 1H, J=8.4Hz),6.344(d, 1H, J=2.4Hz), 5.333(s, 1H), 4.450(m, 1H, J=6.0Hz), 4.409(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.0Hz),4.026(t, 1H, J=10.4Hz), 3.498(m, 1H), 3.026(dd, 1H, J=15.2, 11.2Hz), 2.871(m, 1H, J=15.2, 4.8, 1.6Hz), 2.669(m, 2H), 1.789(t, 2H, J=6.8Hz), 1.378(t, 2H, J=6.8Hz), 1.349(s, 3H), 1.331(s, 3H), 1.324(d, 6H, J=6.0Hz).
13C-NMR(CDCl3):157.519, 154.443, 152.755, 152.116,128.071, 127.463, 119.886, 112.931, 109.311, 109.266, 107.931, 103.837, 73.778, 70.102, 70.044, 32.349, 31.818, 30.655, 26.787, 26.401, 22.044, 17.128.
실시예 17: 3-(2-히드록시-4-부톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 18)의 합성
(1) 2-(2-벤질옥시-4-부톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르의 제조
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 제조예 13에서 제조한 (2-벤질옥시-4-부톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르 {methyl (2-benzyloxy-4-butoxyphenyl)acetate}를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(1)과 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-부톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.836(s, 1H), 7.24~7.36(m, 5H), 6.928(d, 1H, J=8.4Hz), 6.698(d, 1H, J=8.4Hz), 6.577 (d, 1H, J=10.0Hz), 6.546(d, 1H, J=2.0Hz), 6.407(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.188(d, 1H, J=8.4Hz), 5.726(b, H), 5.523(d, 1H, J=10.0Hz), 5.010(s, 2H), 3.918(t, 2H, J=6.4Hz), 3.683(s, 3H), 1.752 (m, 2H), 1.468(m, 2H), 1.383(s, 6H), 0.986(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 169.062, 160,539, 157.338, 154.664, 150.278, 136.737, 135.556, 131.694, 130.196, 128.667, 128.450, 128.405, 127.968, 126.968, 117.138, 116.575, 115.049, 109.499, 109.022, 105.911, 100.487, 76.090, 70.061, 67.676, 52.223, 31.263, 28.050,19.191, 13.802.
(2) 2-(2-벤질옥시-4-부톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르대신 상기 (1)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-부톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(2)와 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-부톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.401(b, 1H), 7.33~7.42(m, 5H), 7.128(d, 1H, J=8.0Hz), 6.723(d, 1H, J=10.0Hz), 6.682(d, 1H, J=8.4Hz), 6.588(d, 1H, J=2.4hz), 6.479(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.291(d, 1H, J=8.4Hz), 5.547(d, 1H, J=10.0Hz), 5.068(s, 2H), 3.940(t, 2H, J=6.8Hz), 3.814(m, 1H), 3.704(m, 1H), 3.280(m, 1H), 3.084(dd, 1H, J=14.0, 10.4Hz), 2.681(dd, 1H, J=14.0, 4.0Hz), 2.43(b, 1H), 1.767(2H, m), 1.489(m, 2H),1.415(s, 3H), 1.396(s, 3H), 0.977(t, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 159.068, 156.721, 152.360, 150.973, 136.220, 130.726, 128.799, 128.729, 128.596, 128.249, 127.611, 123.425, 118.039, 117.579, 110.259, 108.407, 105.271, 100.606, 75.473, 70.464, 67.782, 63.477, 42.119, 31.286, 30.521, 27.884, 27.566,19.228, 13.838.
(3) 3-(2-벤질옥시-4-부톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 대신 상기 (2)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-부톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(3)과 동일한 방법을 수행하여 3-(2-벤질옥시-4-부톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.30~7.45(m, 5H), 7.022(d, 1H, J=8.0Hz), 6.813(d, 1H, J=8.4Hz), 6.640(d, 1H, J=10.0Hz), 6.548(d, 1H, J=2.0Hz), 6.465(dd, 1H, J=8.4, 2.0Hz), 6.357(d, 1H, J=8.0Hz), 5.544(d, 1H, J=10.0Hz), 5.075(s, 2H), 4.359(m, 1H), 4.012(t, 1H, J=10.0Hz), 3.919(t, 2H, J=6.4Hz), 3.641(m, 1H), 2.956(dd, 1H, J=15.6, 10.8Hz), 2.856(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 1.739(m, 2H), 1.473(m, 2H), 1.422(s, 3H), 1.407(s, 3H), 0.964(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 159.063, 157.233, 151.793, 149.826, 136.896, 128.782, 128.600, 127.856, 127.644, 127.126, 122.031, 116.970, 114.483, 109.823, 108.534, 105.279, 100.378, 75.521, 70.201, 70.038, 67.725, 31.291, 30.723, 27.774, 27.561,19.231, 13.833.
(4) 3-(2-히드록시-4-부톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
3-(2-벤질옥시-4-메틸페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘 대신 상기 (3)에서 수득한 3-(2-벤질옥시-4-부톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2(4)와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-부톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 18)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.009(d, 1H, J=8.4Hz), 6.847(1d, 1H, J=8.0Hz), 6.482(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.408(d, 1H, J=8.4Hz), 6.355(d, 1H, J=2.0Hz), 5.313(s, 1H), 4.407(m, 1H, J=10.0Hz), 4.027(t, 1H, J=10.0Hz), 3.906(t, 2H, J=6.4Hz), 3.503(m, 1H), 3.027(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.874(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 2.662(m, 2H), 1.70~1.90(m, 4H), 1.482(m, 2H), 1.351(s, 3H), 1.337(s, 3H), 0.977(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.793, 154.331, 152.721, 152.092, 128.047, 127.461, 119.777, 112.909, 109.299, 109.248, 106.628, 102.511, 73.786, 70.023, 67.738, 32.317, 31.756, 31.227, 30.626, 26.777, 26.390, 19.193, 17.117, 13.807.
실시예 18: 3-(2-히드록시-4-n-펜톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘(화합물 19)의 합성
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산메틸에스테르 대신 (2-벤질옥시-4-n-펜톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-n-펜톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 19)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3):7.008(d, 1H, J=8.0Hz), 6.847(d, 1H, J=8.0Hz), 6.482(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.409(d, 1H, J=8.0Hz),6.355(d, 1H, J=2.4Hz), 5.324(s, 1H), 4.408(m, 1H, J=10.4Hz),4.029(t, 1H, J=10.4Hz), 3.897(t, 2H, J=6.4Hz), 3.494(m, 1H), 3.028(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.875(m, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 2.663(m, 2H), 1.71~1.88(m, 4H), 1.35~1.50(m, 4H), 1.353(s, 3H), 1.338(s, 3H), 0.941(t, 3H, J=7.2Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.726, 154.374, 152.646, 152.062, 128.017, 127.468, 119.767, 112.957, 109.290, 109.222, 106.546, 102.460, 73.833, 70.016, 68.022, 32.287, 31.706, 30.571,28.862, 28.121, 26.750, 26.362,22.403, 17.102, 13.997.
실시예 19: 3-(2-히드록시-4-(3-메틸부톡시)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘(화합물 20)의 합성
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산메틸에스테르 대신 (2-벤질옥시-4-(3-메틸부톡시)페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-(3-메틸부톡시)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 20)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3):7.001(d, 1H, J=8.4Hz), 6.833(d, 1H, J=8.4Hz), 6.477(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.381(d, 1H, J=8.4Hz),6.352(d, 1H, J=2.4Hz), 4.852(s, 1H), 4.387(m, 1H, J=10.4, 2.0, 1.2Hz),4.015(t, 1H, J=10.4Hz), 3.939(t, 2H, J=6.4Hz), 3.470(m, 1H), 3.014(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.866(m, 1H, J=15.6, 3.6, 1.6Hz), 2.659(m, 2H), 1.802(m, 1H), 1.774(t, 2H, J=6.4Hz), 1.654(q, 2H, J=6.4Hz), 1.331(s, 3H), 1.317(s, 3H), 0.951(d, 6H, J=6.4Hz).
13C-NMR(CDCl3): 158.881, 154.197, 152.861, 152.137,128.120, 127.459, 119.736, 112.789, 109.298, 109.284, 106.724, 102.561, 73.700, 70.031, 66.431, 37.940, 32.345, 31.805, 30.710, 26.839, 26.434, 25.031, 22.573, 17.150.
실시예 20: 3-(2-히드록시-4-(메톡시메톡시)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘(화합물 21)의 합성
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산메틸에스테르 대신 (2-벤질옥시-4-(메톡시메톡시)페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-(메톡시메톡시)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 21)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3):7.023(d, 1H, J=8.4Hz), 6.839(d, 1H, J=8.4Hz), 6.615(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.524(d, 1H, J=2.4Hz),6.396(d, 1H, J=8.4Hz), 5.443(s, 1H), 5.142(s, 2H), 4.400(m, 1H, J=10.4, 3.2, 2.4Hz),4.028(t, 1H, J=10.4Hz), 3.514(m, 1H), 3.487(s, 3H), 3.020(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.892(m, 1H, J=15.6, 5.2, 1.6Hz), 2.653(m, 2H), 1.783(t, 2H, J=6.8Hz), 1.342(s, 3H), 1.327(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 156.730, 154.424, 152.790, 152.106,128.178, 127.448, 121.402, 112.808, 109.314, 109.295, 108.608, 103.952, 94.398, 73.752, 69.932, 55.957, 32.337, 31.833, 30.573, 26.783, 26.405, 17.123.
실시예 21: 3-(2-히드록시-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘(화합물 22)의 합성
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산메틸에스테르 대신 (2-벤질옥시-4-(2-메톡시에톡시)페닐)아세트산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-(2-메톡시에톡시)페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 22)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3):6.976(d, 1H, J=8.4Hz), 6.833(d, 1H, J=8.4Hz), 6.489(d, 1H, J=2.4Hz), 6.433(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz),6.386(d, 1H, J=8.4Hz), 6.170(s, 1H), 4.388(m, 1H, J=10.4, 2.4Hz), 4.083(t, 2H, J=4.4Hz),3.997(t, 1H, J=10.4Hz), 3.784(t, 2H, J=4.4Hz), 3.500(m, 1H), 3.475(s, 3H), 3.006(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.853(m, 1H, J=15.6, 3.6Hz), 2.650(t, 2H), 1.777(t, 2H, J=6.8Hz), 1.336(s, 3H), 1.322(s, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 158.296, 154.797, 152.783, 152.137,127.862, 127.448, 120.507, 112.917, 109.274, 109.231, 105.465, 103.206, 73.683, 71.131,66.834, 59.012, 32.346, 31.791, 30.559, 26.802, 26.410, 17.130.
실시예 22: 3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-8,8-디에틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘(화합물 23)의 합성
(1) 2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디에틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르의 제조
(2-벤질옥시-4-메틸페닐)아세트산 메틸 에스테르 대신 상기 제조예 10에서 제조한 (2-벤질옥시-4-메톡시페닐)아세트산 메틸 에스테르 {methyl (2-benzyloxy-4-methoxyphenyl)acetate}를 사용하고, 6-포르밀-2,2-디메틸-2H-크로멘-5-일 벤조에이트 대신 상기 제조예 14에서 제조한 6-포르밀-2,2-디에틸-2H-크로멘-5-일 벤조에이트를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 2와 동일한 과정을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디에틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.857(s, 1H), 7.24~7.36(m, 5H), 6.973(d, 1H, J=8.4Hz), 6.677(d, 1H, J=10.0Hz), 6.675 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.550(d, 1H, J=2.4Hz), 6.441(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.172(d, 1H, J=8.4Hz), 5.620(s, H), 5.412(d, 1H, J=10.0Hz), 5.022(s, 2H), 3.783(s, 3H), 3.700(s, 3H), 1.699(m, 2H), 1.602(m, 2H), 0.901(t, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 168.950, 160,945, 157.335, 155.775, 150.135, 136.737, 135.601, 131.781, 130.240, 128.438, 128.128, 127.719, 126.973, 126.210,117.719, 117.451, 114.573, 109.176, 108.622, 105.334, 100.176, 81.856, 70.123, 55.273, 52.218, 32.165, 7.907.
(2) 2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디에틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르 대신 상기 (1)에서 수득한 2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디에틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)아크릴산 메틸 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 13(2)와 동일한 방법을 수행하여 2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디에틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.547(s, 1H), 7.33~7.42(m, 5H), 7.181(d, 1H, J=8.0Hz), 6.829(d, 1H, J=10.0Hz), 6.680(d, 1H, J=8.0Hz), 6.599(d, 1H, J=2.4hz), 6.508(dd, 1H, J=8.0, 2.4Hz), 6.295(d, 1H, J=8.0Hz), 5.452(d, 1H, J=10.0Hz), 5.086(s, 2H), 3.817(m, 1H), 3.800(s, 3H), 3.741(m, 1H), 3.311(m, 1H), 3.083(dd, 1H, J=14.0, 10.4Hz), 2.696(dd, 1H, J=14.0, 4.0Hz), 2.427(b, 1H), 1.721(m, 2H), 1.666(m, 2H), 0.953(t, 3H), 0.938(t, 3H).
13C-NMR(CDCl3): 159.490, 156.750, 153.281, 150.879, 136.250, 130.632, 128.794, 128.736, 128.381, 128.248, 127.598, 123.780, 118.861, 117.559, 109.991, 107.937, 104.604, 100.237, 81.040, 70.494, 63.501, 55.350, 42.006, 31.828, 31.773, 30.589, 8.051, 7.920,.
(3) 3-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-8,8-디에틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘의 제조
2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디메틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올 대신 상기 (2)에서 수득한2-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-3-(2,2-디에틸-5-히드록시-2H-1-벤조피란-6-일)프로판-1-올을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 13(3)과 동일한 방법을 수행하여 3-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-8,8-디에틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노[2,3-f]크로멘을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.28~7.45(m, 5H), 7.095(d, 1H, J=8.0Hz), 6.846(d, 1H, J=8.0Hz), 6.789(d, 1H, J=10.0Hz), 6.598(d, 1H, J=2.0Hz), 6.531(dd, 1H, J=8.0, 2.0Hz), 6.400(d, 1H, J=8.0Hz), 5.482(d, 1H, J=10.0Hz), 5.134(s, 1H), 5.087(s, 2H), 4.412(m, 1H), 4.061(t, 1H, J=10.0Hz), 3.817(s, 3H), 3.702(m, 1H), 3.002(dd, 1H, J=15.6, 10.8Hz), 2.899(dd, 1H, J=15.6, 4.4Hz), 1.65~1.83(m, 4H), 0.96~1.02(m, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 159.490, 157.254, 152.699, 149.752, 136.848, 129.098, 128.615, 127.877, 127.684, 127.134, 126.304, 122.359, 118.237, 113.980, 109.504, 108.073, 104.606, 100.012, 81.135, 70.175, 70.077, 55.300, 31.834, 31.825, 31.334, 30.742, 8.029, 7.965.
(4) 3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-8,8-디에틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘의 제조
3-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-8,8-디메틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘 대신 상기 (3)에서 수득한 3-(2-벤질옥시-4-메톡시페닐)-8,8-디에틸-2,3,4,8-테트라히드로피라노 [2,3-f]크로멘을 사용하는 것을 제외하고는 상기 실시예 13(4)와 동일한 방법을 수행하여 3-(2-히드록시-4-메톡시페닐)-8,8-디에틸-2,3,4,8,9,10-헥사히드로피라노[2,3-f]크로멘 (화합물 23)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.027(d, 1H, J=8.4Hz), 6.843(d, 1H, J=8.4Hz), 6.493(dd, 1H, J=8.4, 2.4Hz), 6.422(d, 1H, J=8.4Hz),6.357(d, 1H, J=2.4Hz), 5.184(s, 1H), 4.398(m, 1H, J=10.4, 2.0, 1.2Hz),4.026(t, 1H, J=10.4Hz), 3.766(s, 3H), 3.498(m, 1H), 3.022(dd, 1H, J=15.6, 11.2Hz), 2.896(m, 1H, J=15.6, 6.8, 2.0Hz), 2.619(m, 2H), 1.787(t, 2H, J=6.8Hz), 1.55~1.75(m, 4H), 0.88~0.95(m, 6H).
13C-NMR(CDCl3): 159.248, 154.383, 152.918, 152.031,128.137, 127.390, 120.145, 112.642, 109.810, 109.416, 105.987, 102.114, 77.969, 70.004, 55.290, 31.826, 30.665, 28.123, 27.794, 27.458, 16.489, 7.592.
실험예 1: PTP1B 저해 실험
PTP1B에 대하여 글라브리딘, 제조예 2(화합물 1), 실시예 2(화합물 3), 실시예 3(화합물 4), 실시예 4(화합물 5), 실시예 13(화합물 14), 실시예 14(화합물 15), 실시예 15(화합물 16), 실시예 17(화합물 18), 실시예 18(화합물 19) 및 실시예 20(화합물 21)의 화합물의 억제하는 정도(IC50)를 비교해보았다. 이를 위해서 2mM p-NPP(p-nitrophenyl phosphate)를 기질로 이용하여 탈 인산화 정도를 측정함으로써 PTP1B에 대한 저해 활성도를 조사하였다. 먼저, 증류수로 희석시킨 PTP1B를 2mM p-NPP {p-nitrophenyl phosphate, 0.1M NaCl, 1mM EDTA, 50 mM citrate pH6.0, 1mM dithiothreitol (DTT)} 및 다양한 농도의 화합물 1을 30℃에서 30분간 반응시킨 후 1N-수산화나트륨(NaOH) 용액으로 반응을 종결하였다. 이렇게 준비한 시료들의 흡광도(405nm)를 측정하여 화합물 1의 농도에 따른 PTP1B 활성의 저해 정도(IC50)를 확인하였다.글라브리딘, 화합물 3, 화합물 4, 화합물 5, 화합물 14, 화합물 15, 화합물 16, 화합물 18, 화합물 19 및 화합물 21에 대해서도 동일하게 실시하였다. 그 결과는 하기 표 1 및 도 1에 나타내었다.
표 1
Figure PCTKR2014012688-appb-T000001
상기 표 1 및 도 1에서 보듯이, 글라브리딘에 비해서 본 발명에 따른 화합물들이 PTP1B를 5~10배 잘 억제하는 것을 확인할 수 있었다.
실험예 2: DIO 마우스(DIO-mice) 항비만 효과 실험
암컷 C57BL/6 마우스(나라바이오테크) 5주령을 구입하여 최소 10주 이상 고지방 사료만으로 사육하여 DIO(diet induced obeisity) 마우스를 유도하였다. 제조예 1(글라브리딘) 및 본 발명의 실시예의 화합물(화합물 1~5, 7, 9, 11, 14~16, 21, 23)을 투여 용량에 따라 정확히 시료를 취하여 팔콘 튜브(Falcon tube)에 넣고 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액 3ml를 가하고 볼텍스(vortex) 믹서를 사용하여 1차로 부드럽게 혼합한 다음, 0.5% 메틸 셀룰로오스 수용액 1.5ml를 추가한 상태에서 호모게나이저 (30,000rpm, Ultra-Turrax® T10 Basic, IKA)를 사용하여 3분간 처리하였다. 이렇게 준비한 시료를 1회용 플라스틱 주사기를 사용하여 매일 한 차례씩 28일 동안 (4주간) 경구 위관(oral gavage) 투여하였다. 이렇게 DIO 마우스를 사육하면서 1주일에 2차례씩 체중을 측정하였다. 이렇게 산출한 데이터를 바탕으로 항비만 효과(%)는 아래와 같이 정의한 수식에 따라 산출하였다:
항비만 효과 = {(대조군 체중) - (실험군 체중)} / (대조군 체중) × 100
상기와 같이 얻은 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
표 2
Figure PCTKR2014012688-appb-T000002
상기 표 2에서 보듯이, 본 발명에 따른 피라노크로메닐페놀 유도체들은 항 비만 활성이 글라브리딘에 비해 월등히 뛰어남을 알 수 있다.
상기와 같이 28일 (4주) 동안 실험을 수행한 후에는 최종적으로 실험 동물을 도태시키면서 혈액을 취하는 동시에 각각의 장기별로 (간, 심장, 신장, 이자, 지방조직 등) 적출하여 무게를 측정하고 특이 사항을 관찰하였다.
표 3
Figure PCTKR2014012688-appb-T000003
Dose: 투여 용량
BMI: Body Mass Index (체질량 지수)
Liver: 간의 무게
Fat: 부고환 및 신장 주변에서 적출한 지방의 무게
AST: Aspartate aminotransferase; 아스파르테이트 아미노전이 효소
ALT: Alanine aminotransferase; 알라닌 아미노전이 효소
LDL :Low density lipoprotein; 저밀도 지단백
FFA: Free fatty acid; 유리지방산
상기 표 3에서 서로 다른 시기에 수행한 실험들을 구분하기 위해서 {}, () 등을 사용하였다. 괄호가 없는 실험은 모두 동일한 조건에서 동시에 수행한 시험들이다.
상기 표 3에서 보듯이, 본 발명의 피라노크로메닐페놀 유도체를 투여하는 동안 DIO 마우스의 체중 감소는 지방조직의 중량 감소와 밀접한 연관이 있음을 명확히 알 수 있고, DIO 마우스의 BMI가 감소하면서 생화학적 지표들도 보다 바람직한 방향으로 개선되고 있음을 확인할 수 있다.
실험예 3: C 2 C 12 세포에서의 포도당 흡수 (uptake) 실험
본 발명의 실시예 14의 화합물(화합물 15)을 대상으로 C2C12세포에서의 포도당 흡수능력을 기존에 당뇨병 치료제로 사용했거나 사용 중인 로지글리타존(Rosiglytazone) 및 메트포민(Metformin)과 비교해보았다. C2C12 세포는 5% CO2에서 10% 소태아혈청(FBS), 페니실린 (120unit/mL)과 스트렙토마이신 (75 μg/mL)이 함유된 둘베코 개질 이글 배지(Dulbecco's modified eagle medium; DMEM)에서 배양하였고, 분화에 사용된 배지는 1% 말 혈청(horse serum)이 포함된 DMEM 배지로 4일간 C2C12 세포를 배양하였다. 이렇게 배양된 세포를 2-[N-(7-니트로벤즈-2-옥사-1,3-디아졸-4-일) 아미노]-2-데옥시-d-글루코스(2-NBDG)가 있는 저-글루코스무혈청(low-glucose, serum-free) 배지에서 화합물 15와 함께 24시간 처리하여 형광 검출기로 여기 파장 485nm 및 방출 파장 535 nm에서 측정하여 포도당 흡광도를 측정하였다. 로지글리타존 및 메트포민에 대해서도 동일하게 실시하였다. 실험 결과는 하기 표 4에 나타내었다.
표 4
Figure PCTKR2014012688-appb-T000004
상기 표 4에서 보듯이, 기존의 당뇨 치료제와 비교하여 화합물 15의 포도당 흡수 촉진능력이 뛰어난 것을 확인할 수 있었다.
실험예 4: db / db 마우스( db / db -mice) 항당뇨 효과 실험
C57BLKS/J-db/db, 수컷, 5주령(중앙실험동물)을 구입하여2주간 순화시킨 다음 본 실험에 사용하였다. 본 발명의 실시예 4와 15에서 준비한 화합물(화합물 5, 16)을 투여 용량에 따라 정확히 시료를 취하여 Falcon tube에 넣고 냉장 보관 중인 0.5% 메틸셀룰로오스 수용액을 실온에 두어 부형제가 실온으로 되게 한 후, 각각의 50ml Falcon tube에 각각 16ml씩을 가하고 vortex 믹서를 사용하여 1차로 부드럽게 혼합한 다음, 호모게나이저 (30,000rpm, CPT-1600E, Kinemtica, Sweitzerland)를 사용하여 3분간 처리함으로써 현탁하여 균질화한 후에 다시 30분간 초음파 처리하였다. 이렇게 준비한 시료를 경구 투여용 존데를 부착한 1회용 플라스틱 주사기를 사용하여 매일 한 차례씩 42일 동안 (6주간) oral gavage 투여하였다.
이렇게 db/db 마우스를 사육하면서 당화혈색소(HbA1c)를 측정하였다. 당화혈색소 측정은 군분리 2 일전, 투여후 4주째 및 투여 후 6주째에 실시했는데 측정 당일에 4 시간 절식시킨 후, 각 물질의 투여전에 꼬리 정맥에서 채혈하여 당화혈색소측정기(SD A1cCare, SD Biosensor, Inc.,Korea)를 이용하여 측정하였다. 이렇게 측정한 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
표 5
Figure PCTKR2014012688-appb-T000005
상기 표 5에서 보듯이, 본 발명에 따른 피라노크로메닐페놀 유도체들은 혈당을 거의 정상 수준 (정상 혈당: HbA1c 6.0 이하)으로 조절해주고 있음을 알 수 있다.
이 실험에서 화합물 16을 6주간 투여한 이후에 최종 도태시킨 후에 부검하여 채취한 마우스의 간을 절개하여 H&E(hematoxylin and eosin) 및 페릴리핀 항체(perilipin antibody)로 각각 염색하여 현미경으로 조직을 관찰하였으며, 그 결과를 도 2 내지 도 5에 나타내었다. 화합물 16을 투여한 경우의 현미경 사진(도 2a, 3a, 4a, 5a)과, 비교를 위하여 아무런 약물도 투여하지않은 대조군의 사진(도 2b, 3b, 4b, 5b)을 나타내었다.
도 2a는 본 발명의 화합물 16을 6주간 투여한 이후 최종 도태시킨 후에 부검하여 채취한 마우스 간 조직의 H&E(hematoxylin and eosin)로 염색한 현미경 사진(100배 확대)이다. 도 2b는 화합물 16을 투여하지 않은 대조군에 대한 현미경 사진이다. 도 3a는 본 발명의 화합물 16을 6주간 투여한 이후 최종 도태시킨 후에 부검하여 채취한 마우스 간 조직의 H&E(hematoxylin and eosin)로 염색한 현미경 사진(200배 확대)이다. 도 3b는 화합물 16을 투여하지 않은 대조군에 대한 현미경 사진이다. 도 4a는 본 발명의 화합물 16을 6주간 투여한 이후 최종 도태시킨 후에 부검하여 채취한 마우스 간 조직의 페릴리핀 항체(perilipin antibody)로 염색한 현미경 사진(100배 확대)이다. 도 4b는 화합물 16을 투여하지 않은 대조군에 대한 현미경 사진이다. 도 5a는 본 발명의 화합물 16을 6주간 투여한 이후 최종 도태시킨 후에 부검하여 채취한 마우스 간 조직의 페릴리핀 항체(perilipin antibody)로 염색한 현미경 사진(200배 확대)이다.
도 2 내지 도 5에서 보듯이,거대 지방세포가 많이 차지할 뿐만 아니라 괴사된 세포가 많이 발견되는 대조군과는 달리 화합물 16을 투여한 마우스의 간 조직은 지방세포가 작고 치밀한 형태여서 전반적으로 건강하였다.
실험예 5: BV2 세포 NO assay 실험 (항염증 효능 확인 실험)
96 웰 플레이트에 1X104세포/웰 농도로 BV2 microglia 세포를 24시간 배양시키고, 화합물을 세포증식을 억제하지 않는 3 농도(글라브리딘의 경우 5 uM, 10 uM 및 20uM), 화합물 4, 화합물 5, 화합물 15, 화합물 16 및 화합물 18의 경우 2.5 uM, 5 uM 및 10uM 농도)로 3 시간 전처리하였다. 전처리 후 MTT (Sigma, M2128) 시약 0.5 mg/ml을 추가로 넣었다. 5% CO2 배양기에서 4시간 배양한 후 상등액을 버리고 DMSO 150μl를 첨가하여 30분간 흔들어준 후 ELISA micro plate reader (Bio Rad Laboratories Inc., California, USA, Model 680)를 사용하여 파장 540nm에서 흡광도를 측정하였다.모든 실험치는 대조군에 대한 세포 보호율을 각각 3회 반복 실험치를 이용하여 평균값으로 계산하였고, 각각의 화합물별로 세포 독성이 나타나지 않는 농도에서 NO 생성 억제 실험을 진행하였다.
BV2 microglia 세포를 5×105 cells/well 수준으로 24 well plate에 24시간 동안 배양하고, 24시간 후 배지를 제거하고 화합물을 세포증식을 억제하지 않는 3농도(글라브리딘의 경우 5 uM, 10 uM 및 20uM), 화합물 4, 화합물 5, 화합물 15, 화합물 16 및 화합물 18의 경우 2.5 uM, 5 uM 및 10uM 농도)에서 3 시간 전처리 후에 LPS (1μg/ml)를 처리하여 24시간 후 세포에서 배지로 분비되어 나온 NO의 양을 Griess 시약 (0.1% (w/v) N-(1-naphathyl)-ethylenediamine and 1%(w/v) sulfanilamide in 5% (v/v) phosphoric acid)을 사용하여 반응하였다. 반응 후 ELISA micro plate reader (Bio Rad Laboratories Inc., California, USA, Model 680)를 사용하여 540nm에서 측정하였다. 대조군에 대한 실험군의 NO 생성량의 차이로 억제율을 계산하였으며, 하기의 표 6 및 도 6에서 보듯이,본 발명의 화합물 4, 5, 15, 16, 18 등은 NO 생성 억제 효과가 뛰어날 뿐만 아니라 글라브리딘에 비해서 5~9배 효과가 우수하였다.
표 6
Figure PCTKR2014012688-appb-T000006
실험예 6: RAW264.7 대식세포 NO assay 실험 (항염증 효능 확인 실험)
96 웰 플레이트에 1X104 세포/웰 농도로 RAW264.7 대식세포를 24시간 배양시키고, 화합물을 세포증식을 억제하지 않는 3 농도(글라브리딘의 경우 10 uM, 20 uM 및 40uM), 화합물 4, 화합물 5, 화합물 15, 화합물 16 및 화합물 18의 경우 5 uM, 10 uM 및 20uM 농도)로 3 시간 전처리하였다. 전처리 후 0.5 mg/ml 농도로 MTT (Sigma, M2128) 시약을 넣었다. 5% CO2 배양기에서 4시간 배양한 후 상등액을 버리고 DMSO 150μl를 첨가하여 30분간 흔들어준 후 ELISA micro plate reader (Bio Rad Laboratories Inc., California, USA, Model 680)를 사용하여 파장 540nm에서 흡광도를 측정하였다.모든 실험치는 대조군에 대한 세포 보호율을 각각 3회 반복 실험치를 이용하여 평균값으로 계산하였고, 각각의 화합물별로 세포 독성이 나타나지 않는 농도에서 NO 생성 억제 실험을 진행하였다.
RAW264.7 대식세포를 5×105 cells/well 수준으로 24 well plate에 24시간 동안 배양하고, 24시간 후 배지를 제거하고 화합물을 세포증식을 억제하지 않는 3 농도(글라브리딘의 경우 10 uM, 20 uM 및 40uM), 화합물 4, 화합물 5, 화합물 15, 화합물 16 및 화합물 18의 경우 5 uM, 10 uM 및 20uM 농도)로 3 시간 전처리 후에 LPS (1μg/ml)를 처리하여 24시간 후 세포에서 배지로 분비되어 나온 NO의 양을 Griess 시약 (0.1% (w/v) N-(1-naphathyl)-ethylenediamine and 1%(w/v) sulfanilamide in 5% (v/v) phosphoric acid)을 사용하여 반응하였다. 반응 후 ELISA micro plate reader (Bio Rad Laboratories Inc., California, USA, Model 680)를 사용하여 540nm에서 측정 하였다. 대조군에 대한 실험군의 NO 생성량의 차이로 억제율을 계산하였으며, 하기의 표 7에서 보듯이,본 발명의 화합물 4, 5, 15, 16, 18 등은 NO 생성 억제 효과가 뛰어났다.
표 7
Figure PCTKR2014012688-appb-T000007
실험예 7: 화학적 안정성 비교 실험
제조예 1의 글라브리딘 및 실시예 3(화합물 4), 실시예 4(화합물 5) 및 실시예 14(화합물 15)에 대한 상대적인 화학적 안정성 정도를 비교해보았다. 즉, 글라브리딘, 화합물 4, 화합물 5 및 화합물 15을 각각 50mg씩 정확히 검량하여 50ml의 1% HCl in MeOH 및 10ml의 1% NaOH in MeOH에 녹이고 0, 8hrs, 12hrs, 24hrs, 48hrs, 72hrs 시간대별로 이들의 농도를 HPLC로 조사해보았다. 이때, 1% HCl 및 1% NaOH in MeOH에 잔류하는 시료의 농도는 내부 표준(internal standard) (실시예13의 화합물 14)을 사용하여 결정하였다. 즉, 화합물 14 10mg을 정확히 검량하여 아세토니트릴 100ml에 녹인 다음, 이 용액 9ml를 시간대별로 분취한 시료 1 ml와 혼합하고 이를 HPLC로 분석하여 내부 표준의 농도와 분취한 시료에 잔류하는 농도를 초기값과 비교함으로써 결정하였다.
시간대별로 이들 시료들에 대한 1% HCl in MeOH에서의 잔류 농도는 하기 표 8과 도 7, 1% NaOH in MeOH에서의 잔류 농도는 하기 표 9와 도 8과 같다.
하기 표 8 및 표 9에서 100%가 넘는 수치는 초기 측정 값에 비해 약간 높은 농도로 측정된 것을 나타내는데, 이는 측정시에 발생하는 통계적 편차를 고려하지 않고 단순히 측정값의 평균값을 표시한 것에 기인한다. 약 95% 이상인 측정치는 사실상 농도 변화가 거의 없다고 볼 수 있으므로 본 발명의 화합물은 화학적 안정성이 뛰어남을 알 수 있다.
표 8
Figure PCTKR2014012688-appb-T000008
표 9
Figure PCTKR2014012688-appb-T000009
상기 표 8 및 표 9에서 보듯이, 글라브리딘과는 달리, 본 발명에 따른 화합물 4, 화합물 5 및 화합물 15는 1% HCl in MeOH 및 1% NaOH in MeOH 조건에서도 3일 (72h)까지 대단히 안정적인 것을 확인할 수 있었다.

Claims (17)

  1. 하기 식 (I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000053
    상기 식에서,
    R1 은 수소 원자, 메틸, 메톡시 또는 할로겐 원자이고;
    R2는 수소 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C2 알킬기이고;
    상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 R1 은 수소 원자이고, R2는 수소 원자; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기; 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기인 식 (I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 R1은 수소 원자이고, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 또는 메톡시메톡시인 식 (I)의 화합물, 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    하기 화합물중 어느 하나인 식 (I)의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그의 용매화물:
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000054
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000055
    화합물 2 화합물 3
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000056
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000057
    화합물 4 화합물 5
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000058
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000059
    화합물 6 화합물 7
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000060
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000061
    화합물 8 화합물 9
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000062
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000063
    화합물 10 화합물 11
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000064
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000065
    화합물 12 화합물 13
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000066
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000067
    화합물 14 화합물 15
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000068
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000069
    화합물 16 화합물 17
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000070
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000071
    화합물 18 화합물 19
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000072
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000073
    화합물 20 화합물 21
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000074
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000075
    화합물 22 화합물 23
  5. 하기 식(I')의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000076
    상기 식에서,
    R1 은 수소 원자, 메틸, 메톡시 또는 할로겐 원자이고;
    R2는 수소 원자; 히드록시기;치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C2 알킬기이고;
    상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 식(I') 중 R1 은 수소 원자이고, R2는 수소 원자; 히드록시기; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기; 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기인 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 식(I')중 R1은 수소 원자이고, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 또는 메톡시메톡시인 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  8. 제5항에 있어서,
    상기 식 (I')의 화합물은 하기 화합물중 1종 이상인 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000077
    화합물 1
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000078
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000079
    화합물 2 화합물 3
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000080
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000081
    화합물 4 화합물 5
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000082
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000083
    화합물 6 화합물 7
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000084
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000085
    화합물 8 화합물 9
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000086
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000087
    화합물 10 화합물 11
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000088
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000089
    화합물 12 화합물 13
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000090
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000091
    화합물 14 화합물 15
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000092
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000093
    화합물 16 화합물 17
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000094
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000095
    화합물 18 화합물 19
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000096
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000097
    화합물 20 화합물 21
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000098
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000099
    화합물 22 화합물 23
  9. 제5항에 있어서,
    상기 대사증후군은 비만, 당뇨병, 고지혈증 및 지방간중 1종 이상인 대사증후군 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 당뇨병은 제2형 당뇨병인 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제5항에 있어서,
    상기 대사증후군은 제2형 당뇨병과 비만의 복합 질환인 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 하기 식(I')의 화합물, 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 또는 그 용매화물을 포함하는 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000100
    상기 식에서,
    R1 은 수소 원자, 메틸, 메톡시 또는 할로겐 원자이고;
    R2는 수소 원자; 히드록시기; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 할로겐 원자; 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알콕시기; 또는 치환 또는 비치환, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4 티오알킬기이고;
    R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1-C2 알킬기이고;
    상기 치환 알킬, 치환 알콕시 및 치환 티오알킬의 경우, 상기 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알킬기, 할로겐 원자, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기이다.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 식(I') 중 R1 은 수소 원자이고, R2는 수소 원자; 히드록시기; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6 알킬기; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C5 알콕시기; 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C3 티오알킬기인 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 식(I')중 R1은 수소 원자이고, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 또는 메톡시메톡시인 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 제12항에 있어서,
    상기 식 (I')의 화합물은 하기 화합물중 1종 이상인 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000101
    화합물 1
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000102
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000103
    화합물 2 화합물 3
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000104
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000105
    화합물 4 화합물 5
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000106
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000107
    화합물 6 화합물 7
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000108
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000109
    화합물 8 화합물 9
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000110
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000111
    화합물 10 화합물 11
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000112
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000113
    화합물 12 화합물 13
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000114
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000115
    화합물 14 화합물 15
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000116
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000117
    화합물 16 화합물 17
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000118
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000119
    화합물 18 화합물 19
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000120
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000121
    화합물 20 화합물 21
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000122
    Figure PCTKR2014012688-appb-I000123
    화합물 22 화합물 23
  16. 제12항에 있어서,
    상기 식(I')중 R1은 수소 원자이고, R2는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, 에톡시, n-프로폭시, n-부톡시 또는 메톡시메톡시인 염증 질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  17. 상기 제12항에 있어서,
    상기 염증 질환은 류마티스 관절염; 퇴행성 관절염;및 천식, 아토피, 당뇨 또는 심근경색으로부터 발생하는 염증 질환;중 1종 이상인 염증질환의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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