WO2015049876A1 - 腎機能障害の予防又は改善剤 - Google Patents

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阿部　高明
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国立大学法人東北大学
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    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys

Definitions

  • the present invention relates to a preventive or ameliorating agent for renal dysfunction, containing lubiprostone or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the kidney maintains the homeostasis of the body by regulating the concentration of fluid components through excretion and reabsorption, and also functions as an endocrine organ that produces and secretes physiologically active substances such as active vitamin D, erythropoietin, and renin It is an extremely important organ.
  • various pathological conditions are caused, resulting in a wide variety of kidney diseases.
  • these kidney diseases are nephropathy closely related to diabetes, obesity and lipid metabolism abnormalities, especially diabetic nephropathy whose primary disease is diabetes is strictly controlled after the diagnosis of nephropathy.
  • Non-Patent Documents 1 and 2 a urea nitrogen metabolism improving agent containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of flavonoids, saponins or glycosides thereof contained in legumes.
  • Patent Document 1 a urea nitrogen metabolism improving agent containing as an active ingredient at least one selected from the group consisting of flavonoids, saponins or glycosides thereof contained in legumes.
  • the renal function improving agent which uses the fermentation metabolite of Bifidobacterium as an active ingredient is disclosed (patent document 2). Furthermore, a renal disease ameliorating agent / food “(Nissan Selfie R ” manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) containing dietary fiber obtained from the hulls of food seeds as an active ingredient is disclosed (Patent Document 3).
  • Patent Document 3 a renal disease ameliorating agent / food “(Nissan Selfie R ” manufactured by Nippon Shokuhin Kako Co., Ltd.) containing dietary fiber obtained from the hulls of food seeds as an active ingredient is disclosed (Patent Document 3).
  • the results show that the survival time of the renal failure rats is simply 2.7 days in the control group and is extended to 3.4 days by administration of the test substance.
  • another effect as a renal disease ameliorating agent is not clarified.
  • Patent Document 4 a phosphorus adsorbent containing chitosan as an active ingredient is disclosed (Patent Document 4).
  • Patent Document 5 low potassium and low phosphorus soy protein for patients with kidney disease
  • Patent Document 6 dietary fiber with reduced electrolyte content
  • Patent Document 6 dietary fiber composition with reduced phosphorus and potassium content
  • Patent Literature 7 Patent Literature 7 and the like are disclosed, however, these methods only improve some of the secondary symptoms (hyperphosphatemia, hyperkalemia, etc.), and clinical effects are recognized. Absent.
  • rubiprostone ie, (-)-7-[(2R, 4aR, 5R, 7aR) -2- (1,1-difluoropentyl) -2-hydroxy-6-oxooctahydrocyclopenta [b] pyran- 5-yl] heptanoic acid is a compound of prostaglandins and is generally known to exist in the form of the following tautomers (Patent Document 8).
  • Lubiprostone has an effect of improving constipation in which the water content of feces is reduced by activating ClC-2 chloride channel existing in the small intestinal epithelium and promoting water secretion (Patent Document 8, Non-patent Document References 3, 4).
  • Sucampo Pharmaceuticals a US subsidiary of Scanpo Pharma, has started clinical research on lubiprostone (trade name: Amitiza [registered trademark]) capsules in the United States, and is currently in the United States and Switzerland, as well as in Japan. Capsules are approved for the treatment of chronic idiopathic constipation.
  • rubiprostone has an effect of preventing or improving renal dysfunction is unclear.
  • An object of the present invention is to provide a preventive or ameliorating agent for renal dysfunction, which has an excellent inhibitory effect on progression of renal dysfunction, an inhibitory action on renal fibrosis, an inhibitory action on the onset of renal failure, an inhibitory action on nephritis, etc. It is to provide.
  • the present inventor has continued eager research to solve the above problems.
  • lubiprostone trade name: Amitiza
  • rubiprostone has an excellent inhibitory effect on progression of renal dysfunction, It has been found that it has an inhibitory action on renal fibrosis, an onset action on renal failure, and an inhibitory action on nephritis, and has completed the present invention.
  • the present invention includes (1) a preventive or ameliorating agent for renal dysfunction characterized by containing lubiprostone or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, and (2) oral administration.
  • the present invention relates to the preventive or ameliorating agent according to (1) or (2) above, wherein the renal dysfunction is renal failure.
  • renal dysfunction is prevented by administering the above-mentioned agent for preventing or improving renal dysfunction to a patient in need of prevention or improvement (treatment) of renal dysfunction.
  • Method for preventing or improving (treating), rubiprostone or a pharmacologically acceptable salt thereof for use in preventing or improving (treating) renal dysfunction, and the above-mentioned agent for preventing or improving renal dysfunction according to the present invention The use of rubiprostone or a pharmacologically acceptable salt thereof for the preparation of
  • Nephritis such as nephritis, tubulointerstitial nephritis, acute pyelonephritis, chronic pyelonephritis, endoproliferative nephritis, lupus nephritis, and other renal failure such as acute renal failure, chronic renal failure, amyloid kidney, membranous nephropathy
  • FIG. 3A shows the result of staining the kidney tissue
  • FIG. 3B shows the result of staining the whole kidney
  • FIG. 3C shows the result of quantifying the staining level of the whole kidney.
  • “**” indicates that the rubiprostone 500 administration group has a statistically significant difference (P ⁇ 0.01) in the Dunnett test compared to the corn oil administration group.
  • FIG. 5A shows the result of having analyzed the expression of two types of renal failure marker (F4 / 80 and (alpha) SMA) protein in the renal tissue of the chronic renal failure model mouse
  • Eight types of renal failure markers (four types of nephritis-related markers [Tnfa, Il6, Pai-1, and Ccl2] [FIG. 5A], and four types of fibrosis-related in renal tissue of chronic renal failure model mice administered with rubiprostone Marker [Col1a1, Col3a1, Tgfb1, and Acta2] [FIG.
  • 5B is a diagram showing the results of analyzing the mRNA expression of the gene using a quantitative PCR method.
  • “*” indicates that the rubiprostone 50 administration group or the rubiprostone 500 administration group is statistically significant (P ⁇ 0.05) by the Dunnett test compared to the corn oil administration group.
  • the preventive or ameliorating agent for renal dysfunction of the present invention contains lubiprostone or a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter collectively referred to as “rubiprostones”) as an active ingredient, and is necessary.
  • lubiprostones a pharmacologically acceptable salt thereof
  • binder, stabilizer, excipient, diluent, pH buffer, disintegrant, isotonic agent, additive, coating agent, solubilizer, lubricant Further, a blending component such as a lubricant, a solubilizer, a lubricant, a flavoring agent, a sweetening agent, a solvent, a gelling agent, and a nutrient may be further added.
  • ingredients include water, saline, animal fats and oils, vegetable oils, lactose, starch, gelatin, crystalline cellulose, gum, talc, magnesium stearate, hydroxypropyl cellulose, polyalkylene glycol, Polyvinyl alcohol and glycerin can be exemplified.
  • Rubiprostone of the present invention is (-)-7-[(2R, 4aR, 5R, 7aR) -2- (1,1-difluoropentyl) -2-hydroxy-6-oxooctahydrocyclopenta [b] pyran- 5-yl] heptanoic acid, usually present in the form of the following tautomers.
  • the pharmacologically acceptable salts of lubiprostone of the present invention include metal salts formed from aluminum, calcium, lithium, magnesium, potassium, sodium and zinc, N, N′-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline , Organic salts generated from diethanolamine, ethylenediamine, N-methylglucamine, lysine, procaine and the like.
  • Examples of the administration form of the preventive or ameliorating agent for renal dysfunction of the present invention include oral administration in a dosage form such as powder, granule, tablet, capsule, syrup, suspension, solution, emulsion, suspension. And the like, and parenteral administration in which the dosage form such as injection or spray is administered intranasally, and oral administration is preferred.
  • the dosage of the preventive or ameliorating agent for renal dysfunction of the present invention is appropriately determined according to age, weight, sex, symptom, sensitivity to drugs, and the like. Usually, in the dosage range of 1 ⁇ g to 200 mg / day, preferably in the dosage range of 2 ⁇ g to 2000 ⁇ g / day, more preferably in the dosage range of 3 to 200 ⁇ g / day, still more preferably 4 to 20 ⁇ g / day.
  • the dose is administered once or multiple times per day (for example, 2 to 4 times) within the day dose range, but the dose may be adjusted according to the state of symptom improvement.
  • the rubiprostones which are the active ingredients of the present invention are drugs (trade name: Amitiza) that have already been used for patients with chronic idiopathic constipation, and their usage and side effects are well known.
  • Amitiza drugs
  • a dose and a dosage form based on those experiences can also be selected.
  • the renal dysfunction that is used as a preventive or ameliorating agent for renal dysfunction according to the present invention is not particularly limited as long as it is in a state where some abnormality occurs in the kidney due to disease, trauma, etc., and the renal function is impaired.
  • Acute glomerulonephritis minimal change nephritis, chronic glomerulonephritis, nephrosclerosis, membranoproliferative nephritis, mesangial proliferative glomerulonephritis, membranoproliferative glomerulonephritis, crescent nephritis, rapidly progressive Glomerulonephritis, membranous glomerulonephritis, tubulointerstitial nephritis, acute pyelonephritis, chronic pyelonephritis, endoproliferative nephritis, lupus nephritis, and other renal failure such as
  • the preventive or ameliorating agent for renal dysfunction according to the present invention containing lubiprostones as an active ingredient can be advantageously applied to a preventive or ameliorating agent for renal fibrosis and an inhibitor (suppressor) for progression of renal dysfunction. it can.
  • the preventive or ameliorating agent for renal dysfunction is also useful for preventing or treating inflammatory diseases associated with renal dysfunction. It can be seen that it is. Therefore, the renal dysfunction in the present invention includes inflammatory diseases associated with renal dysfunction for convenience. Such inflammatory diseases include rheumatism, inflammatory bowel disease, hepatitis and the like.
  • the above-mentioned rubiprostones can be produced by any known method such as chemical synthesis, production by microorganisms, production by enzymes, etc., but commercially available products can also be used.
  • commercially available products such as Amitiza capsule (manufactured by Abbot® Japan) and SPI-0211 (manufactured by Sucampo® Pharmaceuticals) can be mentioned.
  • a chronic renal failure model mouse was prepared by feeding adenine and analyzed using the chronic renal failure model mouse. Went.
  • Such a chronic renal failure model mouse is a mouse that causes renal damage by crystallization of ingested adenine as insoluble 2,8-dihydroxyadenine in tubules (Cozzolino, M. et al. Kidney Int). 64, 441-450 (2003), Tamagaki, K. et al. Nephrol. Dial. Transplant 21, 651-659 (2006)). All experimental animals were conducted with the consent of the Ethics Committee of Tohoku University School of Medicine.
  • Rubiprostone [Amitiza Capsules] [Abbot Japan Co., Ltd.] 50 ⁇ g / kg (mouse body weight) and rubiprostone [Abbot Japan Co., Ltd.] 500 ⁇ g / kg (mouse body weight) dissolved in corn oil once a day for 12 days was administered by oral gavage. [4] After 24 hours, the mouse was removed from the cervical spine.
  • FIG. 1 shows the result of measuring the body weight of the mouse at ⁇ 1.86 week).
  • the body weight of the chronic renal failure model mice that had decreased from the adenine diet was recovered by returning the diet to the normal diet (see “corn oil administration group” in FIG. 1). It was confirmed that the weight recovery was not affected (see “Lubiprostone 50 administration group” and “Lubiprostone 500 administration group” in FIG. 1).
  • Kidney tissue sections were prepared and detailed analysis of kidney tissue was performed.
  • the kidney tissue of a chronic renal failure model mouse administered with rubiprostone prepared by the method described in Example 1 was fixed with 10% neutral buffered formalin and embedded in paraffin. Paraffin-embedded kidney tissue was sliced and stained in three different ways (periodate Schiff [PAS] staining, Masson trichrome staining [MTS], and Picrosirius Red staining) (FIG. 3).
  • kidney of a chronic renal failure model mouse administered with rubiprostone prepared by the method described in Example 1 was homogenized, and total RNA was extracted and purified with Trizol reagent (manufactured by Invitrogen), and Oligo (dT) primer was used.
  • the cDNA was prepared using Transcriptor first strand cDNA cDNA synthesis kit (Roche).
  • the mRNA expression levels of the above 8 types of renal failure markers (4 types of nephritis-related markers and 4 types of fibrosis-related markers) were determined by quantitative PCR using Fast start universal probe master (Roche) ) To 2) and detected.
  • the GAPDH gene was used as an internal standard.
  • TaqMan Gene Expression Assay probe primer set (Applied) as a primer / probe set for amplifying and detecting cDNA of the above 8 types of renal failure markers (4 types of nephritis-related markers and 4 types of fibrosis-related markers) genes Biosystems) was used (see Table 1).
  • the relative amount of cDNA of the above 8 types of renal failure markers (4 types of nephritis-related markers and 4 types of fibrosis-related markers), that is, the 8 types of renal failure markers (4 types of nephritis-related markers and 4 types of fibrosis-related markers)
  • the relative amount of mRNA of the fibrosis-related marker gene was calculated (see the vertical axis in FIG. 5).
  • FIG. 5 shows a comparison between “corn oil administration group” and “normal rearing group” in FIG.
  • the present invention it is possible to inhibit the progression of renal dysfunction, suppress renal fibrosis, suppress the onset of renal failure, and suppress nephritis. It contributes to the development of therapeutic agents that prevent the progression of the disease and the therapeutic agents that delay the progression to the introduction of artificial dialysis due to renal dysfunction.

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Abstract

　優れた腎機能障害進行の阻害作用や、腎線維化の抑制作用や、腎不全発症の抑制作用や、腎炎の抑制作用を有する、腎機能障害の予防又は改善剤を提供することを課題とする。ルビプロストン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する腎機能障害の予防又は改善剤を経口投与などの方法により投与すると、腎機能障害の進行を阻害することや、腎線維化を抑制することや、腎不全発症を抑制することや、腎炎を抑制することができるため、急性糸球体腎炎、微小変化型腎炎、慢性糸球体腎炎、腎硬化症、膜性増殖性腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性腎炎、急速進行性糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎、管内増殖性腎炎、ループス腎炎等の腎炎や、急性腎不全、慢性腎不全等の腎不全の他、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害などの腎機能障害を予防又は改善することができる。

Description

腎機能障害の予防又は改善剤
　本発明は、ルビプロストン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する腎機能障害の予防又は改善剤に関する。
　腎臓は、排泄・再吸収を通して体液成分の濃度を調節することで生体の恒常性を保つとともに、活性型ビタミンＤ、エリスロポエチン、レニンなどの生理活性物質を産生・分泌する内分泌器官としての機能も持つ極めて重要な臓器である。このような重要な役割を担う腎臓の機能が障害を受けると、種々の病態が引き起こされ、多種多様の腎疾患が生じる。これら腎疾患の中には、糖尿病や肥満や脂質代謝異常と密接に関連した腎症も含まれ、特に、糖尿病を原疾患とする糖尿病性腎症は、腎症診断後は糖尿病のコントロールを厳密に行っても進展阻止が困難で、しかも腎不全に陥るケースが多く、また患者数も少なくない。
　腎機能が高度に障害される腎不全に対しては、特に有効な薬物療法もなく、腎不全患者に対しては、苦痛を伴う人工透析が行われており、人工透析患者数は２０１２年には３０万人を突破したことが報告されている。人工透析は一般的に、患者が週に数回人工透析施設に出向き、数時間拘束されなければならず、また、高額な費用を要することから、精神的にも肉体的にも、患者に対して重度の負担を与えるものであることは周知である。さらに、人工透析による代謝老廃物や水分の除去も決して十分なものとはいえず、このため、腎不全を事前に予防する観点から、腎機能低下の予防剤（腎機能改善剤）の開発が望まれている。
　現在知られている腎機能改善剤には、副作用の強いものが多く、治療効果も限定されている。例えば、アラビアゴムなどの一部の食物繊維やオリゴ糖による窒素排泄促進効果が知られているが（非特許文献１、２）、嗜好面から長期の摂取は困難であり、多量摂取による悪心や腹部膨満感、下痢も報告されていることから継続的な治療には適さない。また、マメ科植物の含有するフラボノイド、サポニン又はそれらの配糖体からなる群から選ばれた少なくとも一つを有効成分として含有する尿素窒素代謝改善剤が開示されている（特許文献１）。しかし、かかる改善剤は、その製造が難しい上、その作用機作に不明な点が多く、また、その効果の確認にも不明瞭な点が残る。また、ビフィズス菌の発酵代謝物を有効成分とする腎機能改善剤が開示されている（特許文献２）。さらに、食物種子の外皮から得られる食物繊維を有効成分とする腎疾患改善剤／食品「（日本食品化工株式会社製「日食セルファーＲ」）」が開示されている（特許文献３）。しかし、この腎疾患改善剤の場合、単に腎不全ラットの生存期間が対照群で２．７日であるところを被検物質投与により３．４日に延長しているという結果が示されているだけで、腎疾患改善剤としての効果がもう一つ明確にされていない。
　また、キトサンを有効成分として含有するリン吸着剤が開示されている（特許文献４）。しかし、腎疾患の結果、二次的に引き起こされる高リン血症の治療には有用であるが、腎疾患そのものの改善効果はない。その他、腎疾患患者用の低カリウムかつ低リンの大豆タンパク質（特許文献５）、電解質含量を低減化させた食物繊維（特許文献６）、リン・カリウム含量を低減化させた食物繊維組成物（特許文献７）などが開示されているが、これらに関しても二次的に生じる症状（高リン血症・高カリウム血症など）の一部を改善するに過ぎない上、臨床効果は認められていない。
　このように、腎疾患の症状改善剤に関する多くの技術や薬剤が開示されているが、腎疾患患者の体内への老廃物の蓄積を抑制し、排泄を促進する作用を有する効果的なものはなく、このため、より効果的で且つ安全な腎機能改善剤の開発が望まれている。
　他方、ルビプロストン、すなわち、(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸は、プロスタグランジン類の化合物であり、通常下記の互変異性体の形態で存在することが知られている（特許文献８）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　ルビプロストンは、小腸上皮に存在するＣｌＣ－２クロライドチャネルを活性化し、水分分泌を促進することにより、便の水分含有量が低下している便秘症を改善する効果を有する（特許文献８、非特許文献３、４）。スキャンポファーマの米国法人であるSucampo Pharmaceuticals社により、ルビプロストン（商品名：アミティーザ［Amitiza］［登録商標］）カプセルの臨床研究が米国で開始され、現在、米国やスイスの他、日本においてルビプロストンカプセルは慢性特発性便秘症の治療薬として承認されている。しかしながら、ルビプロストンが腎機能障害の予防又は改善効果を有するかどうかは不明であった。
特公平８－３２６３２号公報 特開平１－１６３１２８号公報 特開平２－１０１０１６号公報 特開平５－２１３７６２号公報 特開平２－８７９７９号公報 特開平４－２１０６３９号公報 特開平６－７０７２０号公報 特許第４７８６８６６号公報
Bri. J. Nutr. 75, 461-469, (1996) J. Nutr. Biochem. 9, 613-620, (1998) Am. J. Physiol. cell Physiol. 287, C1173-1183, (2004) Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 292, G647-656, (2007)
　本発明の課題は、優れた腎機能障害進行の阻害作用や、腎線維化の抑制作用や、腎不全発症の抑制作用や、腎炎の抑制作用等を有する、腎機能障害の予防又は改善剤を提供することにある。
　本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意研究を続けている。その過程において、便秘症改善薬として知られているルビプロストン（商品名：アミティーザ）を用いて腎機能障害の予防又は改善効果について検討したところ、ルビプロストンは、優れた腎機能障害進行の阻害作用や、腎線維化の抑制作用や、腎不全発症の抑制作用や、腎炎の抑制作用を有することを見いだし、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、（１）ルビプロストン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする腎機能障害の予防又は改善剤や、（２）経口投与することを特徴とする上記（１）に記載の予防又は改善剤や、（３）腎機能障害が腎炎であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載の予防又は改善剤や、（４）腎機能障害が腎不全であることを特徴とする上記（１）又は（２）に記載の予防又は改善剤に関する。
　また本発明の実施の他の形態として、上記本発明の腎機能障害の予防又は改善剤を、腎機能障害の予防や改善（治療）を必要とする患者に投与することにより、腎機能障害を予防又は改善（治療）する方法や、腎機能障害の予防又は改善（治療）に使用するためのルビプロストン又はその薬理学的に許容される塩や、上記本発明の腎機能障害の予防又は改善剤を調製するためのルビプロストン又はその薬理学的に許容される塩の使用を挙げることができる。
　本発明によると、腎機能障害の進行を阻害することや、腎線維化を抑制することや、腎不全発症を抑制することや、腎炎を抑制することができるため、急性糸球体腎炎、微小変化型腎炎、慢性糸球体腎炎、腎硬化症、膜性増殖性腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性腎炎、急速進行性糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎、管内増殖性腎炎、ループス腎炎等の腎炎や、急性腎不全、慢性腎不全等の腎不全の他、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害などの腎機能障害を予防又は改善することができる。
ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスの体重変化を測定した結果を示す図である。 ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスの血中尿素窒素（ＢＵＮ）濃度を測定した結果を示す図である。縦軸には、血中ＢＵＮ濃度（ｍｇ／ｄｌ）を示す（平均値±標準偏差、［ｎ＝６～７］）。図中「＊」は、コーン油投与群に対してルビプロストン５００投与群はDunnett検定で統計的に有意差（Ｐ＜０．０５）があることを示す。 ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスの腎組織を解析した結果を示す図である。図３Ａは腎組織を染色した結果を示し、図３Ｂは腎臓全体を染色した結果を示し、図３Ｃは腎臓全体の染色レベルを定量した結果を示す。図３Ｃの縦軸には、腎臓全体に占める腎尿細管の割合（％）を示す（平均値±標準偏差、［ｎ＝６～７］）。図３Ｃ中「＊＊」は、コーン油投与群に対してルビプロストン５００投与群はDunnett検定で統計的に有意差（Ｐ＜０．０１）があることを示す。 ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスの腎組織における２種類の腎不全マーカー（Ｆ４/８０及びαＳＭＡ）タンパク質の発現を、ＤＡＢ染色法を用いて解析した結果を示す図である。 ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスの腎組織における８種類の腎不全マーカー（４種類の腎炎関連マーカー［Ｔｎｆａ、Ｉｌ６、Ｐａｉ－１、及びＣｃｌ２］［図５Ａ］、及び４種類の線維化関連マーカー［Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｔｇｆｂ１、及びＡｃｔａ２］［図５Ｂ］）遺伝子のｍＲＮＡの発現を、定量ＰＣＲ法を用いて解析した結果を示す図である。縦軸には、ｍＲＮＡの相対発現レベルを示す（平均値±標準偏差、［ｎ＝６～７］）。図中「＊」は、コーン油投与群に対してルビプロストン５０投与群又はルビプロストン５００投与群はDunnett検定で統計的に有意差（Ｐ＜０．０５）があることを示し、図中「＊＊」は、コーン油投与群に対してルビプロストン５００投与群はDunnett検定で統計的に有意差（Ｐ＜０．０１）があることを示す。
　本発明の腎機能障害の予防又は改善剤は、ルビプロストン又はその薬理学的に許容される塩（以下、これらを総称して「ルビプロストン類」という）を有効成分として含有するものであり、必要に応じて、薬学的に許容される通常の担体、結合剤、安定化剤、賦形剤、希釈剤、ｐＨ緩衝剤、崩壊剤、等張剤、添加剤、被覆剤、可溶化剤、潤滑剤、滑走剤、溶解補助剤、滑沢剤、風味剤、甘味剤、溶剤、ゲル化剤、栄養剤などの配合成分がさらに添加されたものでもよい。かかる配合成分としては、具体的に、水、生理食塩水、動物性脂肪及び油、植物油、乳糖、デンプン、ゼラチン、結晶性セルロース、ガム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアルキレングリコール、ポリビニルアルコール、グリセリンを例示することができる。
　本発明のルビプロストンは、(-)-7-[(2R,4aR,5R,7aR)-2-(1,1-ジフルオロペンチル)-2-ヒドロキシ-6-オキソオクタヒドロシクロペンタ[b]ピラン-5-イル]ヘプタン酸であり、通常下記の互変異性体の形態で存在する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　本発明のルビプロストンの薬理学的に許容される塩には、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム及び亜鉛から生成された金属塩や、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ－メチルグルカミン、リジン、プロカイン等から生成された有機塩などが含まれる。
　本発明の腎機能障害の予防又は改善剤の投与形態としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、懸濁液などの剤型で投与する経口投与や、溶液、乳剤、懸濁液などの剤型を注射、又はスプレー剤の型で鼻孔内投与する非経口投与を挙げることができ、経口投与が好ましい。
　本発明の腎機能障害の予防又は改善剤の投与量は、年齢、体重、性別、症状、薬剤への感受性等に応じて適宜決定される。通常、１μｇ～２００ｍｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、好ましくは２μｇ～２０００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、より好ましくは３～２００μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、さらに好ましくは４～２０μｇ／ｄａｙの投与量の範囲で、一日あたり単回又は複数回（例えば、２～４回）に分けて投与されるが、症状の改善の状況に応じて投与量を調節してよい。本発明の有効成分であるルビプロストン類は、既に慢性特発性便秘症患者に使用されてきた薬剤（商品名：アミティーザ［Amitiza］）であり、その用法や副作用も熟知されているところから、本発明の腎機能障害の予防又は改善剤の使用に当たっては、それらの経験に基づいた投与量や投与形態を選択することもできる。
　本発明の腎機能障害の予防又は改善剤の適応となる腎機能障害としては、腎臓に疾患、外傷などで何らかの異常が生じ、腎臓機能に障害が生じた状態であれば特に制限されず、例えば、急性糸球体腎炎、微小変化型腎炎、慢性糸球体腎炎、腎硬化症、膜性増殖性腎炎、メサンギウム増殖性糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、半月体形成性腎炎、急速進行性糸球体腎炎、膜性糸球体腎炎、尿細管間質性腎炎、急性腎盂腎炎、慢性腎盂腎炎、管内増殖性腎炎、ループス腎炎等の腎炎や、急性腎不全、慢性腎不全等の腎不全の他、アミロイド腎、膜性腎症、巣状糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、急性尿細管壊死、ネフローゼ症候群、糖尿病性腎症、痛風腎、腎性浮腫、腎腫瘍、腎臓虚血障害、腎臓虚血再灌流障害などを挙げることができ、これらの中でも、上記ルビプロストン類は優れた腎炎や腎不全発症の抑制作用を有するため、腎炎や腎不全が好ましい。
　上記ルビプロストン類は、優れた腎線維化の抑制作用や、腎機能障害進行の阻害作用を有する。したがって、ルビプロストン類を有効成分として含有する本発明の腎機能障害の予防又は改善剤は、腎線維化の予防又は改善剤や、腎機能障害進行の阻害（抑制）剤に有利に適用することができる。
　また、上記ルビプロストン類による効果により、細胞における各種炎症マーカーの発現量が低下することから、本発明の腎機能障害の予防又は改善剤は腎機能障害に伴う炎症性疾患の予防又は治療にも有用であることがわかる。したがって、本発明における腎機能障害には、便宜上腎機能障害に伴う炎症性疾患も含まれる。かかる炎症性疾患としては、リウマチ、炎症性腸疾患、肝炎などを挙げることができる。
　上記ルビプロストン類は、化学合成、微生物による生産、酵素による生産等のいずれの公知の方法によっても製造することができるが、市販品を用いることもできる。例えば、アミティーザカプセル（Abbot Japan社製）、ＳＰＩ－０２１１（Sucampo Pharmaceuticals社製）などの市販品を挙げることができる。
　以下、実施例により本発明をより具体的に説明するが、本発明の技術的範囲はこれらの例示に限定されるものではない。実施例において、ルビプロストン（商品名：アミティーザ）の投与により腎機能を改善できることを確認するために、アデニンを摂食させることにより慢性腎不全モデルマウスを作製し、慢性腎不全モデルマウスを用いて解析を行った。なお、かかる慢性腎不全モデルマウスは、摂食させたアデニンが尿細管で不溶性の2,8-ジヒドロキシアデニンとして結晶化することにより腎障害を生じるマウスである（Cozzolino, M. et al. Kidney Int. 64, 441-450 (2003)、Tamagaki, K. et al. Nephrol. Dial. Transplant 21, 651-659 (2006)）。また、すべての実験動物は、東北大学医学部の倫理委員会の承諾を受けて施行した。
１．ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスの調製
　ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスは、以下の工程〔１〕～〔４〕の方法にしたがって調製した。なお、マウス体重は毎週測定し、血圧はテイルカフ法にて測定した。
〔１〕オスのC57BL/6マウス（日本CLEA株式会社から購入）を、６週齢まで通常飼料（ＣＥ－２、日本CLEA社製）にて飼育した。
〔２〕７週齢時に、通常飼料にて飼育した通常飼育群（cont)と、０．２％アデニン（Wako社製）を含む通常飼料（アデニン食［Adenine diet］）にて飼育したアデニン食飼育群とに分けた。
〔３〕アデニン食飼育群は、６週間のアデニン食飼育（１３週齢）後、飼料を通常飼料に戻し、３種類の投与群（「コーン油投与群」［vehicle］、「ルビプロストン５０投与群」［Lubi50］、及び「ルビプロストン５００投与群」［Lubi500］）に分け、「コーン油投与群」、「ルビプロストン５０投与群」、及び「ルビプロストン５００投与群」は、それぞれコーン油、コーン油に溶解したルビプロストン［アミティーザカプセル］［Abbot Japan社製］５０μｇ／ｋｇ（マウス体重）、及びコーン油に溶解したルビプロストン［Abbot Japan社製］５００μｇ／ｋｇ（マウス体重）を１日１回、１２日間ゾンデにて強制経口投与した。
〔４〕２４時間後にマウスを頚椎離脱した。
２．ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスの体重の測定
　４種類の群（通常飼育群、コーン油投与群、ルビプロストン５０投与群、及びルビプロストン５００投与群）について、７週齢（アデニン食飼育直後）、９週齢（アデニン食飼育後２週齢目）、１１週齢（アデニン食飼育後４週齢目）、１３週齢（ルビプロストン投与直後）、及び、頚椎離脱時（ルビプロストン投与後１３／７［≒１．８６］週目）のマウス体重を測定した結果を図１に示す。その結果、アデニン食飼育より減少した慢性腎不全モデルマウス体重は、飼料を通常飼料に戻すことで回復したが（図１の「コーン油投与群」参照）、その際、ルビプロストンを投与してもかかる体重回復に影響を及ぼさないことが確認された（図１の「ルビプロストン５０投与群」及び「ルビプロストン５００投与群」参照）。
３．ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスの血中ＢＵＮ濃度の測定
　実施例１に記載の方法で調製したルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスから、定法にしたがって血液を採取し、マウス血中ＢＵＮ濃度をi-STAT（Fuso社製）を用いて測定した（図２）。その結果、慢性腎不全モデルマウスにおいて、腎機能障害の指標である血中ＢＵＮ濃度の上昇が認められたのに対して（図２の「コーン油投与群」と「通常飼育群」の比較）、ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスにおいては、ルビプロストンの用量依存的に血中ＢＵＮ濃度の上昇が抑制された（図２の「ルビプロストン５０投与群」及び「ルビプロストン５００投与群」と、「コーン油投与群」の比較）。特にルビプロストン５００投与群は、コントロールのコーン油投与群に対して有意差が認められた。この結果は、ルビプロストン投与により、腎機能障害を予防又は改善できることを示すとともに、腎機能障害によって引き起こる高血圧も治療・予防できることを示唆している。なお、ルビプロストン投与により血中ヘモグロビン（Ｈｂ）濃度は変動しないことが確認されており、この結果から、ルビプロストン投与により血中ＢＵＮ濃度が抑制されたことは、血液が希釈された結果起こったのではないことが示された。
４．ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスの腎組織の解析
　腎臓の組織切片を作製し、腎臓組織の詳細な解析を行った。実施例１に記載の方法で調製したルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスの腎組織を１０％中性緩衝ホルマリンで固定し、パラフィン包埋を行った。パラフィン包埋した腎組織をスライスし、３種類の染色法（過ヨウ素酸シッフ［ＰＡＳ］染色法、マッソン・トリクローム染色［ＭＴＳ］法、及びピクロシリウスレッド［Picrosirius Red］染色法）組織染色を用いて解析した（図３）。その結果、ＰＡＳ染色法を用いた解析により、慢性腎不全モデルマウスにおいて、空胞が増加し、尿細管の委縮や消失が認められたのに対して（図３Ａの上段［ＰＡＳ］の「コーン油投与群」と「通常飼育群」の比較）、ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスにおいては、尿細管の回復が認められた（図３Ａの上段［ＰＡＳ］の「ルビプロストン５０投与群」及び「ルビプロストン５００投与群」と、「コーン油投与群」の比較）。
　また、ＭＴＳ法を用いて膠原線維を染色したところ、慢性腎不全モデルマウスにおいて、腎臓の繊維化が認められたのに対して（図３Ａの中段［ＭＴＳ］の「コーン油投与群」と「通常飼育群」の比較）、ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスにおいては、かかる腎臓の繊維化が抑制された（図３Ａの中段［ＭＴＳ］の「ルビプロストン５０投与群」及び「ルビプロストン５００投与群」と、「コーン油投与群」の比較）。
　また、ピクロシリウスレッド染色法用いて膠原線維を染色したところ、ＭＴＳ法を用いた結果と同様、慢性腎不全モデルマウスにおいて、腎臓の繊維化が認められたのに対して（図３Ａの下段［Picrosirius Red］の「コーン油投与群」と「通常飼育群」の比較）、ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスにおいては、かかる腎臓の繊維化が抑制された（図３Ａの下段［Picrosirius Red］の「ルビプロストン５０投与群」及び「ルビプロストン５００投与群」と、「コーン油投与群」の比較）。
　また、腎臓全体を、ＭＴＳ法を用いて膠原線維を染色したところ、腎組織の切片を用いた結果と同様、慢性腎不全モデルマウスにおいて、腎臓の繊維化が認められたのに対して（図３Ｂの上段［ＭＴＳ］の「コーン油投与群」と「通常飼育群」の比較）、ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスにおいては、かかる腎臓の繊維化が抑制された（図３Ｂの上段［ＭＴＳ］の「ルビプロストン５０投与群」及び「ルビプロストン５００投与群」と、「コーン油投与群」の比較）。さらに、ＭＴＳ法を用いて腎尿細管を染色したところ、慢性腎不全モデルマウスにおいて、腎尿細管が顕著に減少したのに対して（図３Ｂの下段［tubules area］の「コーン油投与群」と「通常飼育群」の比較）、ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスにおいては、ルビプロストンの用量依存的に腎尿細管の減少が抑制された（図３Ｂの下段［tubules area］の「ルビプロストン５０投与群」及び「ルビプロストン５００投与群」と、「コーン油投与群」の比較、図３Ｃ）。特にルビプロストン５００投与群は、コントロールのコーン油投与群に対して有意差が認められた（図３Ｃ）。
　以上の結果は、上記実施例３の結果を支持するとともに、腎臓の組織レベルの解析から、ルビプロストン投与により、腎繊維化や腎尿細管の減少を抑制できることが確かめられた。
５．ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスの腎組織における腎不全マーカーの発現解析
　腎不全マーカーとしてＦ４/８０やαＳＭＡが知られている。そこで、これら腎不全マーカータンパク質の発現を指標として、ルビプロストン投与により腎不全の進行が抑制されることを確認した。実施例４で作製した腎臓の組織切片と、抗Ｆ４／８０抗体（Serotec社製）及び抗αＳＭＡ抗体（ＤＡＫＯ社製）を用い、定法にしたがってＤＡＢ染色法を行った（図４）。その結果、慢性腎不全モデルマウスにおいて、２種類の腎不全マーカー（Ｆ４/８０及びαＳＭＡ）の発現の増加が認められたのに対して（図４の上段［Ｆ４/８０］の「コーン油投与群」と「通常飼育群」の比較や、下段［αＳＭＡ］の「コーン油投与群」と「通常飼育群」の比較）、ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスにおいては、かかる２種類の腎不全マーカーの発現増加が抑制された（図４の上段［Ｆ４/８０］の「ルビプロストン５０投与群」及び「ルビプロストン５００投与群」と、「コーン油投与群」の比較や、下段［αＳＭＡ］の「ルビプロストン５０投与群」及び「ルビプロストン５００投与群」と、「コーン油投与群」の比較）。
　さらに、Ｆ４/８０やαＳＭＡ以外の８種類の腎不全マーカー（４種類の腎炎関連マーカー［Ｔｎｆａ、Ｉｌ６、Ｐａｉ－１、及びＣｃｌ２］、及び４種類の線維化関連マーカー［Ｃｏｌ１ａ１、Ｃｏｌ３ａ１、Ｔｇｆｂ１、及びＡｃｔａ２］）についても解析を進めた。実施例１に記載の方法で調製した、ルビプロストンを投与した慢性腎不全モデルマウスの腎臓全体をホモジナイズし、Trizol reagent(Invitrogen社製）にて全ＲＮＡを抽出・精製し、Oligo(dT）プライマーを用いて、Transcriptor first strand cDNA synthesis kit（Roche社製）によりｃＤＮＡを調製した。上記８種類の腎不全マーカー（４種類の腎炎関連マーカー及び４種類の線維化関連マーカー）遺伝子のｍＲＮＡの発現量は、Fast start universal probe master（Roche社製）を用いた定量ＰＣＲを以下の１）～２）に示した条件で行い、検出した。なお、内部標準としてＧＡＰＤＨ遺伝子を用いた。
１）９５℃、１０分を１サイクル（ポリメラーゼの活性化）
２）９５℃、１５秒と６０℃、１分の往復を４０サイクル（「Forward Primer」及び「Reverse Primer」によるｃＤＮＡの増幅）
　上記８種類の腎不全マーカー（４種類の腎炎関連マーカー及び４種類の線維化関連マーカー）遺伝子のｃＤＮＡを増幅し、検出するためのプライマー・プローブセットとして、TaqMan Gene Expression Assayプローブ・プライマーセット（Applied　Biosystems社製）を用いた（表１参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　Baselineソフトウェア(Applied　Biosystems社製)を用いてＰＣＲ産物が一定量になるＰＣＲのサイクル数（threshold cycle；Ｃｔ値）を測定し、比較Ｃｔ法（デルタデルタＣｔ法）によりＧＡＰＤＨ遺伝子のｃＤＮＡ増幅産物のＣｔ値を基準とした上記８種類の腎不全マーカー（４種類の腎炎関連マーカー及び４種類の線維化関連マーカー）遺伝子のｃＤＮＡ増幅産物のＣｔ値の相対値を求め、かかるＣｔ値の相対値から、上記８種類の腎不全マーカー（４種類の腎炎関連マーカー及び４種類の線維化関連マーカー）遺伝子のｃＤＮＡの相対量、すなわち上記８種類の腎不全マーカー（４種類の腎炎関連マーカー及び４種類の線維化関連マーカー）遺伝子のｍＲＮＡの相対量を算出した（図５の縦軸参照）。その結果、慢性腎不全モデルマウスにおいて、上記８種類の腎不全マーカー（４種類の腎炎関連マーカー及び４種類の線維化関連マーカー）遺伝子全てのｍＲＮＡの発現量が増加していたのに対して（図５の各グラフの「コーン油投与群」と「通常飼育群」の比較）、ルビプロストンの投与により、慢性腎不全モデルマウスにおける上記８種類の腎不全マーカー（４種類の腎炎関連マーカー及び４種類の線維化関連マーカー）遺伝子全てのｍＲＮＡの発現量は、ルビプロストンの用量依存的に減少することが示された（図５の「ルビプロストン５０投与群」及び「ルビプロストン５００投与群」と、「コーン油投与群」の比較）。特にＩｌ６以外の上記７種類の腎不全マーカー（３種類の腎炎関連マーカー及び４種類の線維化関連マーカー）遺伝子において、ルビプロストン５００投与群は、コントロールのコーン油投与群に対して有意差が認められた（図５）。
　以上の結果は、上記実施例３及び４の結果を支持するとともに、腎不全マーカーの発現レベルの解析から、ルビプロストン投与により、腎炎や腎不全発症を予防できることが確かめられた。また、ルビプロストン投与により、各種炎症マーカーの発現量が低下することから、ルビプロストンは、腎機能障害に伴う各種炎症疾患（リウマチ、炎症性腸疾患、肝炎など）の予防又は治療にも有効であることが示唆された。
　本発明によると、腎機能障害の進行を阻害することや、腎線維化を抑制することや、腎不全発症を抑制することや、腎炎を抑制することができるので、本発明は、腎機能障害の重症化を防止する治療薬や、腎機能障害による人工透析導入への進行を遅らせる治療薬の開発に資するものである。

Claims (4)

  1. 　ルビプロストン又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする腎機能障害の予防又は改善剤。
  2. 　経口投与することを特徴とする請求項１に記載の予防又は改善剤。
  3. 　腎機能障害が腎炎であることを特徴とする請求項１又は２に記載の予防又は改善剤。
  4. 　腎機能障害が腎不全であることを特徴とする請求項１又は２に記載の予防又は改善剤。
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