WO2015046484A1 - 骨粗鬆症治療剤 - Google Patents

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WO2015046484A1 PCT/JP2014/075804 JP2014075804W WO2015046484A1 WO 2015046484 A1 WO2015046484 A1 WO 2015046484A1 JP 2014075804 W JP2014075804 W JP 2014075804W WO 2015046484 A1 WO2015046484 A1 WO 2015046484A1
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substituent
osteoporosis
saturated
bone
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PCT/JP2014/075804
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千里 宮浦
全規 稲田
英憲 藤田
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国立大学法人東京農工大学
大鵬薬品工業株式会社
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for osteoporosis and a pharmaceutical composition comprising an acylthiourea compound or a salt thereof as an active ingredient.
  • Osteoporosis is a skeletal disorder characterized by compromised bone that is characterized by reduced bone strength and increased risk of fractures at a consensus conference at the National Institutes of Health (NIH) in 2000. It has been proposed to be “strength predisposing to an increased risk of fracture”, and is actually a disease in which bone strength is reduced due to a decrease in bone density and bone quality (Non-patent Document 1). Osteoporosis is classified into primary that decreases in bone density with aging, menopause and pregnancy, and secondary that is caused by some disease as a background factor. The decrease in bone density occurs because the increase in bone resorption exceeds the bone formation, but the osteoblast function and the accompanying decrease in bone formation are also involved (Non-patent Document 2).
  • Non-Patent Document 3 Non-Patent Document 3
  • Non-patent Document 4 As main side effects of bisphosphonate preparations, gastrointestinal disorders, jaw osteonecrosis, atypical fractures of the femur, hypocalcemia, renal disorders, influenza-like symptoms, etc. have been reported (Non-patent Document 4). Its half-life is long and may remain in the skeleton for several years after treatment is discontinued. Excessive long-term suppression of bone remodeling can cause undesirable effects such as weakening due to increased bone mineralization and increased microinjury.
  • estrogen preparations and selective estrogen receptor modulators that selectively act on bone estrogen receptors over estrogen preparations are used. Yes.
  • estrogen preparations have been reported to increase the risk of developing deep vein thromboembolism, breast cancer and endometrial cancer in addition to side effects specific to female hormones such as endometrial hemorrhage, increased substomia, and breast pain ( Non-patent document 5)
  • SERM selective estrogen receptor modulators
  • the 6-position of the quinoline ring such as 4- [2-fluoro-4-[[[(2-phenylacetyl) amino] thioxomethyl] amino] -phenoxy] -7-methoxy-N-methyl-6-quinolinecarboxamide
  • An acylthiourea compound having an aminocarbonyl group at the 7-position and an alkoxy group at the 7-position is an antitumor agent exhibiting a strong c-Met inhibitory effect with reduced side effects and VEGF receptor inhibition (Patent Document 1), In addition, it is known that when used in combination with other antitumor agents, it exhibits an excellent antitumor effect enhancing action (Patent Document 2).
  • An object of the present invention is to provide an osteoporosis therapeutic agent and a pharmaceutical composition that exhibit an excellent preventive or therapeutic effect against osteoporosis.
  • an acylthiourea compound represented by the following formula (I) or a salt thereof suppresses the formation of differentiation of osteoclasts. It is useful for the prevention or treatment of osteoporosis because it inhibits bone resorption and has a deformed bone formation inhibitory effect on osteoblasts, and also shows bone mass recovery effect in osteoporosis model mice. I found out.
  • the present invention provides a therapeutic agent for osteoporosis containing an acylthiourea compound represented by the following formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating osteoporosis comprising an acylthiourea compound represented by the following formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides a method for treating osteoporosis, comprising administering to a patient a pharmaceutical composition comprising an acylthiourea compound represented by the following formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier. It is to provide.
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group which may have a substituent, and the substituent may have a hydroxyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, or a substituent.
  • the compound of the present invention exhibits an effect of suppressing bone resorption mainly due to suppression of osteoclast differentiation, and an effect of suppressing deformed bone formation by osteoblasts, and also exhibits a bone mass recovery effect. Exhibits excellent effects on osteoporosis. Therefore, according to the present invention, osteoporosis can be effectively treated.
  • the compound of the present invention when “may have a substituent”, it is chemically possible on the structure. It means that there may be one or more “substituents” at the position.
  • the kind of substituents present in the structure, the number of substituents, and the substitution position are not particularly limited, and when two or more substituents are present, they may be the same or different.
  • substituent a halogen atom, hydroxyl group, cyano group, nitro group, C 1-6 alkanoyl group, C 1-6 alkyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 1 -6 alkoxy group, amino group, C 1-6 alkylamino group, C 1-6 alkanoylamino group, C 1-6 alkylaminocarbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl group, C 6-14 aromatic hydrocarbon group A saturated or unsaturated heterocyclic group, a saturated or unsaturated heterocyclic carbonyl group, an oxo group, and the like.
  • the number is typically 1 to 3.
  • C 1-6 alkyl group of the "optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 1 is a straight-chain or branched having 1 to 6 carbon atoms
  • Examples thereof include C 1-4 alkyl group, more preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group and sec-butyl group.
  • the “C 3-10 cycloalkyl group” shown as a substituent of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl group” of R 1 is a cyclohexane having 3 to 10 carbon atoms.
  • An alkyl group is exemplified, and a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group are exemplified, and a cyclohexyl group is more preferable.
  • the R 1 of the "optionally substituted C 1-6 alkoxy group” represented as the substituent of the "C 1-6 alkyl group optionally having substituents” “C 1-6 alkoxy group” means a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, and includes a methoxy group, an ethoxy group, an n-propyloxy group, an isopropyloxy group, an n-butyloxy group, sec Examples include -butyloxy group, tert-butyloxy group, n-pentyloxy group, and n-hexyloxy group, and methoxy group, ethoxy group, and isopropyloxy group are particularly preferable.
  • the “substituent” is preferably a hydroxyl group.
  • C 1-6 alkylamino group represented as the substituent of the "optionally substituted C 1-6 alkyl group” for R 1
  • C 1-6 alkylamino group represents an amino group mono- or di-substituted with the above C 1-6 alkyl group, methylamino group, ethylamino group, dimethylamino group, methylethylamino group, Examples include n-propylamino group, isopropylamino group, n-butylamino group, sec-butylamino group, tert-butylamino group, n-pentylamino group, and n-hexylamino group, and diethylamino group is more preferable.
  • C 1-6 alkanoylamino group shown as a substituent of “optionally substituted C 1-6 alkyl group” of R 1 is formyl group, acetyl group, propionyl. Group, butyryl group and the like, and an acetylamino group is more preferable.
  • C 1-6 alkylsulfonyl group represented as the substituent of the "optionally substituted C 1-6 alkyl group” for R 1, wherein the C 1-6 alkyl A sulfonyl group substituted with a group is shown, and a methylsulfonyl group is more preferable.
  • the “optionally substituted C 6-14 aromatic hydrocarbon” shown as a substituent of the “ optionally substituted C 1-6 alkyl group” of R 1 The “C 6-14 aromatic hydrocarbon group” in the “group” represents an aromatic hydrocarbon group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is more preferable.
  • the “saturated or unsaturated heterocyclic group” in the above represents a monocyclic or bicyclic saturated or unsaturated heterocyclic group having one or two oxygen atoms, nitrogen atoms or sulfur atoms,
  • a 5- to 7-membered heterocyclic group having 1 to 4 nitrogen atoms and / or oxygen atoms is more preferable, and a pyrrolidinyl group, a morpholino group, a dioxolane group, a tetrahydropyranyl group, a pyridyl group, and a tetrazolyl group are particularly preferable.
  • the saturated or unsaturated heterocyclic group may further have a substituent, and the substituent is preferably a C 1-6 alkyl group (particularly a methyl group) or an oxo group.
  • C 1-6 alkylaminocarbonyl group in, "optionally substituted C 1-6 alkylaminocarbonyl group represented as the substituent of the" optionally substituted C 1-6 alkyl group "for R 1 “C 1-6 alkylaminocarbonyl group” means a carbonyl group having the above C 1-6 alkylamino group, more preferably an ethylaminocarbonyl group, a dimethylamino group, or a methylbutylamino group.
  • the C 1-6 alkylaminocarbonyl group may further have a substituent, and the substituent is preferably a hydroxyl group or a C 1-6 alkoxy group (particularly a methoxy group).
  • the “saturated or unsaturated heterocyclic group carbonyl group” in the “group” means a carbonyl group having the above saturated or unsaturated heterocyclic group, and is a 5- to 7-membered having 1 to 2 nitrogen atoms and / or oxygen atoms.
  • a saturated heterocyclic carbonyl group is more preferable, and a pyrrolidinylcarbonyl group and a morpholinocarbonyl group are particularly preferable.
  • the saturated or unsaturated heterocyclic carbonyl group may further have a substituent, and the substituent may be a halogen atom (particularly a fluorine atom) or a C 1-6 alkyl group (particularly a hydroxyl group).
  • a methyl group is preferred.
  • the C 1-6 alkyl group of the C 1-6 alkyl group which may have a substituent represented by R 1 , a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, or A sec-butyl group is preferred, and examples of the substituent on the alkyl group include a hydroxyl group, a cyclohexyl group, a methoxy group, an ethoxy group, an isopropyloxy group, a diethylamino group, an acetylamino group, a methylsulfonyl group, a phenyl group, a pyrrolidinyl group, A morpholino group, a dioxolane group, a tetrahydropyranyl group, a pyridyl group, a triazolyl group, an ethylaminocarbonyl group, a dimethylaminocarbon
  • the C 1-6 alkyl group of the C 1-6 alkyl group which may have a substituent represented by R 1 , a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, or A sec-butyl group is preferred, and the substituent on the alkyl group is preferably a hydroxyl group, a methoxy group, or a morpholino group.
  • R 1 is methyl, methoxyethyl, morpholinoethyl, morpholinocarbonylmethyl, 2-hydroxy-n-butyl, 2-hydroxy-2-methyl-n-propyl, 1-hydroxy-n-butane.
  • a -2-yl group is more preferred, and in the case of a 1-hydroxy-n-butan-2-yl group, the S form is preferred.
  • R 2 is preferably the 2-position or the 3-position, and particularly preferably the 2-position.
  • R 2 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferably a fluorine atom.
  • substitution position of R 3 is preferably the 2-position or the 4-position.
  • R 3 is more preferably a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • R 1 is an optionally substituted methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group or sec-butyl group, and the alkyl group It is preferable that the above substituent is absent, or is a hydroxyl group, a methoxy group, or a morpholino group, R 2 is a fluorine atom, and R 3 is a hydrogen atom or a fluorine atom.
  • preferred specific examples of the compound of the present invention include the following compounds.
  • the salt of the compound of the present invention may be a pharmaceutically acceptable salt.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, Acids with organic acids such as propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, glutamic acid Addition salts, inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; organic bases such as methylamine, ethylamine, meglumine, and ethanolamine; and salts and ammonium salts with basic amino acids such as lysine, arginine, and ornithine Can be mentioned.
  • the compounds of the present invention also include optical isomers, including hydrates, various solvates and crystal polymorphs.
  • the compound of the present invention may be in the form of a pharmacologically acceptable prodrug.
  • the pharmacologically acceptable prodrug is not limited as long as it can be converted into the general formula (I) by physiological conditions in vivo, for example, hydrolysis, oxidation, reduction reaction with gastric acid or enzyme. Examples thereof include ester type compounds such as methyl ester, ethyl ester, propyl ester, phenyl ester, carboxyoxymethyl ester, and ethoxycarbonyl ester that modify the carboxyl group.
  • Representative examples of these prodrugs are compounds that can be converted to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, pages 163 to 198. Etc.
  • the compound of the present invention is a known compound and can be produced, for example, according to the method described in International Publication No. 2009/125597 (Patent Document 1).
  • the compound of the present invention maintains bone mass normally by suppressing increased bone destruction and the formation of abnormal weak bones in a mouse intra-tibial transplant model transplanted with a cancer cell line.
  • Test Examples 1 and 2 show a significant bone mass recovery effect in an ovariectomized model animal (OVX mouse) known as a typical model of osteoporosis (Test Example 3). Therefore, the compound of the present invention or a salt thereof is applied to a patient with osteoporosis and is useful as a medicament that exhibits an excellent preventive or therapeutic effect on the osteoporosis. Furthermore, it is useful for the treatment of rheumatoid arthritis, periodontal disease, fractures and the like.
  • treatment means prevention and treatment of diseases, and maintenance therapy for symptom reduction and recurrence prevention.
  • osteoporosis refers to bone diseases including primary and secondary diseases characterized by the fact that bone strength is deteriorated due to a decrease in bone mass and deterioration of bone quality, and the risk of fracture is likely to increase. .
  • osteoporosis examples include postmenopausal osteoporosis, male osteoporosis, idiopathic osteoporosis (post-pregnancy osteoporosis, etc.), and osteogenesis imperfecta. It is done.
  • the compound of the present invention or a salt thereof can be prepared in any oral or parenteral dosage form, and can be produced as a pharmaceutical composition by a known method using a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier There are no particular limitations on the pharmaceutical composition of such a pharmaceutical composition, and oral preparations such as tablets, coated tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions, emulsions; injections, suppositories, etc. Examples include parenteral agents.
  • excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid; water, ethanol, propanol, corn starch, Simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, Disintegrating agents such as sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, lactose; white sugar, stearic acid, potassium Disintegration inhibitors such as butter and hydrogenated oils; Absorption promoters such as quaternary ammonium salts and sodium lauryl
  • a carrier for example, excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol; Disintegrants such as laminaran and agar can be used.
  • excipients such as glucose, lactose, starch, cocoa butter, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc
  • binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol
  • Disintegrants such as laminaran and agar can be used.
  • Capsules are prepared by mixing with various carriers exemplified above and filling them into hard gelatin capsules, soft capsules and the like according to a conventional method.
  • Oral liquid preparations, syrups, elixirs and the like can be produced by conventional methods using a flavoring / flavoring agent, buffer, stabilizer, etc.
  • examples of the flavoring / flavoring agent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid, etc.
  • examples of the buffering agent include sodium citrate
  • examples of the stabilizer include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • polyethylene glycol, cacao butter, higher alcohol, higher alcohol esters, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like can be used as a carrier.
  • solutions, emulsions and suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
  • diluents such as water, aqueous lactic acid, ethyl alcohol, Propylene glycol, macrogol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylenated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters and the like can be used.
  • a sufficient amount of sodium chloride, glucose, or glycerin may be included in the pharmaceutical preparation to prepare an isotonic solution, and a normal solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be added. May be. Furthermore, you may mix
  • the administration method of the osteoporosis therapeutic agent of the present invention and the pharmaceutical composition for treating osteoporosis is appropriately determined according to various preparation forms, the patient's age, sex and other conditions, the degree of symptoms of the patient, and the like. For example, tablets, pills, powders, granules, capsules, solutions, suspensions and emulsions are orally administered.
  • the injection is administered alone or mixed with a normal fluid such as glucose or amino acid, and is administered intravenously, and if necessary, it is administered alone intraarterially, intramuscularly, intradermally, subcutaneously or intraperitoneally. Suppositories are administered rectally.
  • the amount of the compound of the present invention or a salt thereof to be incorporated in each of the above dosage unit forms is not constant depending on the symptom of the patient to which the present invention is to be applied, or the dosage form thereof. It is desirable that the dosage is about 0.005 to 1,000 mg for an agent, about 0.001 to 500 mg for an injection, and about 0.01 to 1,000 mg for a suppository. Further, the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the patient's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally, but is usually about 0.005 to 5,000 mg per adult day, The dose is preferably 0.01 to 1,000 mg, and this is preferably administered once a day or divided into 2 to 4 times.
  • Test Example 1 Inhibitory effect of human prostate cancer cell line PC-3 on deformed bone formation and bone resorption in a mouse tibia graft model Human prostate cancer cell line PC-3 was injected into the mouse tibia at 2 ⁇ 10 6 cells / 15 ⁇ L. Transplanted. On the next day after transplantation, the mice were grouped so that the average body weights of the mice in each group were equal, and Compound IA was orally administered every day for 10 days at 200 mg / kg / day. On the 11th day after the transplantation, ⁇ CT imaging of the transplant site was performed to evaluate the bone lesion.
  • the compound of the present invention does not show death or weight loss, and can maintain normal bone mass by enhancing metabolic bone destruction and suppressing the formation of abnormal weak bone in the tibia transplantation system of human prostate cancer cells. Indicated.
  • Test Example 2 Suppressive effect of human lung cancer strain A549-luc-BM1 on deformed bone formation and bone resorption in mouse tibia intraplantation model
  • human lung cancer cell line A549 introduced with luciferase gene into the left ventricle of nude mice
  • a lung cancer cell line A549-luc-BM1 that selectively metastasizes and proliferates was established.
  • the cells were transplanted into mouse tibia at 2 ⁇ 10 6 cells / 15 ⁇ L.
  • the luciferase activity at the site of transplantation was measured by an in vivo imaging system, grouped so that the average luciferase activity of each group was equal, and Compound IA was orally administered daily for 28 days at 200 mg / kg / day. Administration was performed.
  • the treatment control group was subcutaneously administered twice a week at 0.2 mg / kg / day using zoledronic acid, a third generation bisphosphonate preparation.
  • ⁇ CT imaging of the transplanted site was performed on the 36th day after transplantation.
  • FIG. 2 shows the evaluation of bone lesions at the transplantation site in mice transplanted with the human lung cancer strain A549-luc-BM1 into the tibia.
  • the tibia was greatly deformed in the control due to abnormal bone destruction and deformed bone formation.
  • the compound of the present invention markedly suppressed bone destruction and deformed bone formation and maintained a form close to normal bone.
  • zoledronic acid a treatment control drug, suppressed bone destruction, but deformed bone formation was observed, resulting in bone deformation. From the above, it was shown that the compound of the present invention is more effective in suppressing bone metabolism (bone resorption and bone formation) abnormality than zoledronic acid, and is useful as a therapeutic agent for osteoporosis.
  • mice The mice's ovaries were removed under anesthesia, and the mice were divided into groups so that the average body weight of the mice became equal on the day.
  • estradiol (E2) was administered every day for 4 weeks at 3 ⁇ g / kg / day.
  • Compound IA was orally administered every day for 4 weeks at 200 mg / kg / day.
  • the femur of the mouse was removed, and the bone mass was measured and evaluated with a bone density measuring device (dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA method) and ⁇ CT.
  • DEXA method dual-energy X-ray absorptiometry
  • the bone mass (BMD) of the femur, the ⁇ CT image of the femur, and the weight change are shown in FIGS. 3, 4 and 5, respectively.
  • the OVX mice exhibited a decrease in femoral bone mass compared to the Sham group, and the estradiol administration group showed a decrease in bone mass reduction compared to the OVX mice. From this, it was confirmed that ovariectomy was appropriately performed in this model system, and that an osteoporosis model was established (CLINICAL CALCIUM, 2011, 21 (2), p.164).
  • the compound administration group of the present invention exhibited a significant bone mass recovery effect on OVX mice (FIGS. 3 and 4).
  • the bone mass also recovered in the distal part (Distal BMD) where improvement is particularly required in osteoporosis (FIG. 4).
  • distal BMD the bone mass also recovered in the distal part
  • body weight was observed (FIG. 5). From the above results, it was shown that the compound of the present invention is useful as a highly safe osteoporosis therapeutic agent.

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Abstract

　下記式（Ｉ）（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基；Ｒ2はフッ素原子、又は塩素原子；Ｒ3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤の提供。

Description

骨粗鬆症治療剤
　本発明は、アシルチオウレア化合物又はその塩を有効成分とする骨粗鬆症の治療剤、及び医薬組成物に関する。
　骨粗鬆症は、2000 年の米国立衛生研究所（NIH）におけるコンセンサス会議では、骨粗鬆症の定義を「骨強度の低下を特徴とし、骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患：A skeletal disorder characterized by compromised bone strength predisposing to an increased risk of fracture」とすることが提案されており、実際には、骨密度の低下と骨質の劣化により骨強度が低下する疾患とされている（非特許文献１）。骨粗鬆症は加齢、閉経や妊娠に伴い骨密度が低下する原発性と、何らかの疾患を背景要因とした続発性に分類される。
　骨密度の低下は、骨吸収の亢進が骨形成を上回るために生じるが、骨芽細胞機能およびそれに伴う骨形成の低下も関与している（非特許文献２）。つまり骨吸収と骨形成による骨リモデリングのバランスが偏り、骨吸収が優位になることが病態に深く関与している。
　現在、日本における骨粗鬆症の患者は、腰椎と大腿骨頸部を合わせると1280万人(2005年)と推定され、大腿骨頸部骨折発生数は年間14万8100人と急速に増加しており、様々な治療方法や予防剤が開発されている。
　現在の骨粗鬆症治療剤には、主にカルシウム吸収促進薬、骨形成促進薬、骨吸収抑制薬が用いられている。しかしながら、これら治療剤は、有効性を示す一方で重篤な副作用も報告されている。例えばカルシウム製剤での最も頻度の高い副作用は胃腸障害であり、活性型ビタミンD3製剤を併用している場合においては、高カルシウム血症が発生する可能性があるため、血液検査を定期的に行う必要がある（非特許文献３）。
　ビスホスホネート製剤の主な副作用としては、胃腸障害、顎骨壊死、大腿骨の非定形骨折、低カルシウム血症、腎障害、インフルエンザ様症状などが報告されている（非特許文献４）。またその半減期は長く、治療中止後数年間、骨格に残存する可能性がある。骨リモデリングの長期に亘る過度な抑制は、骨の石灰化度の上昇による脆弱化や微小損傷の増加などの好ましくない作用を引き起こす可能性がある。
　また閉経後の骨量減少に対しては、エストロゲン製剤や、エストロゲン製剤よりも骨のエストロゲン受容体に対して選択的に作用する選択的エストロゲン調節薬(Selective estrogen receptor modulators; SERM)が用いられている。しかしながら、エストロゲン製剤には、子宮内膜出血・帯下の増加・乳房痛など女性ホルモンに特有の副作用に加え、深部静脈血栓塞栓症、乳癌及び子宮内膜癌の発症リスクの増加が報告され（非特許文献５） 、またSERMでは、乳房、子宮に対する副作用は抑えられたが、依然として深部静脈血栓塞栓症、ほてり、下肢痙攣が報告されている（非特許文献６）。
　このため近年では、カテプシンK阻害剤、Srcキナーゼ阻害剤、抗スクレロスチン抗体などの新しい標的を狙った骨粗鬆症治療剤の臨床開発が行われているが（非特許文献７、８、９）、骨粗鬆症治療薬として、優れた有効性と安全性を兼ね備えた薬剤がないのが現状である。
　一方、４－［２－フルオロ－４－［［［（２－フェニルアセチル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］－フェノキシ］－７－メトキシ－Ｎ－メチル－６－キノリンカルボキサミドの如く、キノリン環の６位にアミノカルボニル基を有し、かつ７位にアルコキシ基を有するアシルチオウレア化合物は、副作用の軽減された強力なc-Met阻害効果及びVEGFレセプター阻害を示す抗腫瘍剤であり（特許文献１）、また他の抗腫瘍剤との併用においては優れた抗腫瘍効果増強作用を示す（特許文献２）ことが知られている。
　しかしながら、当該化合物が骨粗鬆症に対して有効であることは全く知られていない。
国際公開第２００９／１２５５９７号 国際公開第２０１３／１０００１４号
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　本発明は、骨粗鬆症に対して優れた予防又は治療効果を発揮する、骨粗鬆症治療剤及び医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩が、破骨細胞に対してはその分化形成を抑制することで骨吸収を阻害し、且つ骨芽細胞に対しては異形骨形成抑制作用を有すること、更には骨粗鬆モデルマウスにおいて、骨量回復効果を示すことから、骨粗鬆症の予防又は治療に有用であることを見出した。
　すなわち、本発明は下記式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤を提供するものである。
　また本発明は、下記式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩、及び薬学的に許容される担体を含有する骨粗鬆症を治療するための医薬組成物を提供するものである。
　また本発明は、下記式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、骨粗鬆症の治療方法を提供するものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を示し、該置換基として、ヒドロキシル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環カルボニル基のいずれかを示し、Ｒ2はフッ素原子、又は塩素原子を示し、Ｒ3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子を示す。）
　本発明化合物は、主には破骨細胞の分化形成を抑制することに起因する骨吸収抑制効果と、更には骨芽細胞による異形骨形成抑制効果を発揮し、骨量回復効果を示すことにより、骨粗鬆症に対して優れた効果を発揮する。したがって、本発明によれば、骨粗鬆症を効果的に治療できる。
ヒト前立腺がん株PC-3のマウス脛骨移植部位でのμCT画像 ヒト肺がん株A549-luc-BM1のマウス脛骨移植部位でのμCT画像 卵巣摘出マウス(OVXマウス)の大腿骨の骨量変化 卵巣摘出マウス(OVXマウス)大腿骨部位でのμCT画像 卵巣摘出マウス(OVXマウス)の体重変化
　本発明の一般式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物（「本発明化合物」と称する）において、「置換基を有してもよい」という場合には、当該構造上の化学的に可能な位置に１個又は２個以上の「置換基」を有する場合があることを意味する。
　当該構造に存在する置換基の種類、置換基の個数、置換位置は特に限定されず、２個以上の置換基が存在する場合には、それらは同一であっても異なっていてもよい。「置換基」としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ1-6アルカノイル基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、Ｃ6-14芳香族炭化水素基、飽和又は不飽和複素環基、飽和又は不飽和複素環カルボニル基、オキソ基等が例示され、前記置換基が存在する場合、その個数は典型的には１～３個である。
　式（Ｉ）中、Ｒ1で示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の「Ｃ1-6アルキル基」は、炭素数１～６の直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基が例示され、Ｃ1-4アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基が特に好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「Ｃ3-10シクロアルキル基」は、炭素数３～１０のシクロアルキル基を示し、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基が例示され、シクロヘキシル基がより好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基」の「Ｃ1-6アルコキシ基」は、炭素数１～６の直鎖状又は分枝状アルコキシ基を示し、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、ｎ－ブチルオキシ基、ｓｅｃ－ブチルオキシ基、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ基、ｎ－ペンチルオキシ基、ｎ－ヘキシルオキシ基が例示され、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基が特に好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基」の「置換基」は、ヒドロキシル基が好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノ基」の「Ｃ1-6アルキルアミノ基」は、前記のＣ1-6アルキル基でモノ置換又はジ置換されたアミノ基を示し、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ｎ－プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ－ブチルアミノ基、ｓｅｃ－ブチルアミノ基、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ基、ｎ－ペンチルアミノ基、ｎ－ヘキシルアミノ基が例示され、ジエチルアミノ基がより好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「Ｃ1-6アルカノイルアミノ基」は、ホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基等が挙げられ、アセチルアミノ基がより好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「Ｃ1-6アルキルスルホニル基」は、前記のＣ1-6アルキル基で置換されたスルホニル基を示し、メチルスルホニル基がより好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ6-14芳香族炭化水素基」の「Ｃ6-14芳香族炭化水素基」は、炭素数６～１４の芳香族炭化水素基を示し、フェニル基、ナフチル基等が例示され、フェニル基がより好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基」の「飽和又は不飽和複素環基」は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子のいずれかの原子を１個又は２個有する単環性又は二環性の飽和又は不飽和複素環基を示し、例えばピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、モルホリノ基、チオモルホリノ基、ホモピペリジニル基、テトラヒドロチエニル基、イミダゾリル基、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、メチレンジオキシフェニル基、エチレンジオキシフェニル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられる。窒素原子及び／又は酸素原子を１～４個有する５～７員の複素環基がより好ましく、ピロリジニル基、モルホリノ基、ジオキソラン基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、テトラゾリル基が特に好ましい。該飽和又は不飽和複素環基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としてはＣ1-6アルキル基（特にメチル基）、オキソ基が好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノカルボニル基」の「Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基」は、前記のＣ1-6アルキルアミノ基を有するカルボニル基を示し、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノ基、メチルブチルアミノ基がより好ましい。該Ｃ1-6アルキルアミノカルボニル基はさらに置換基と有していてもよく、置換基としてはヒドロキシル基、Ｃ1-6アルコキシ基（特にメトキシ基）が好ましい。
　式（Ｉ）中、Ｒ1の「置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基」の置換基として示される「置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基カルボニル基」の「飽和又は不飽和複素環基カルボニル基」は、前記の飽和又は不飽和複素環基を有するカルボニル基を示し、窒素原子及び／又は酸素原子を１～２個有する５～７員の飽和複素環カルボニル基がより好ましく、ピロリジニルカルボニル基、モルホリノカルボニル基が特に好ましい。該飽和又は不飽和複素環カルボニル基はさらに置換基を有していてもよく、置換基としてはハロゲン原子（特にフッ素原子）、ヒドロキシル基を有していてもよいＣ1-6アルキル基（特にメチル基）が好ましい。
　Ｒ1で示される置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基のＣ1-6アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、又はｓｅｃ－ブチル基が好ましく、該アルキル基上の置換基としては、ヒドロキシル基、シクロヘキシル基、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、ジエチルアミノ基、アセチルアミノ基、メチルスルホニル基、フェニル基、ピロリジニル基、モルホリノ基、ジオキソラン基、テトラヒドロピラニル基、ピリジル基、トリアゾリル基、エチルアミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、メチルブチルアミノカルボニル基、ピロリジニルカルボニル基、又はモルホリノカルボニル基が好ましく、該アルコキシ基はさらに置換基としてヒドロキシル基を有していてもよく、該複素環基はさらに置換基としてメチル基、又はオキソ基を有していてもよく、該アルキルアミノカルボニル基はさらに置換基としてヒドロキシル基、又はメトキシ基を有していてもよく、該複素環カルボニル基はさらに置換基としてフッ素原子、ヒドロキシル基を有していてもよいメチル基を有していてもよい。
　Ｒ1で示される置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基のＣ1-6アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、又はｓｅｃ－ブチル基が好ましく、該アルキル基上の置換基としては、ヒドロキシル基、メトキシ基、又はモルホリノ基が好ましい。
　Ｒ1としては、メチル基、メトキシエチル基、モルホリノエチル基、モルホリノカルボニルメチル基、２－ヒドロキシ－ｎ－ブチル基、２－ヒドロキシ－２－メチル－ｎ－プロピル基、１－ヒドロキシ－ｎ－ブタン－２－イル基がより好ましく、１－ヒドロキシ－ｎ－ブタン－２－イル基の場合にはＳ体が好ましい。
　Ｒ2の置換位置としては２位、又は３位が好ましく、特に２位が好ましい。また、Ｒ2としては、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、さらにフッ素原子が好ましい。
　Ｒ3の置換位置としては２位、又は４位が好ましい。また、Ｒ３としては、水素原子又はフッ素原子がより好ましい。
　本発明化合物のうち、Ｒ1が、置換基を有していてもよいメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、又はｓｅｃ－ブチル基であって、該アルキル基上の置換基が存在しないか、或いはヒドロキシル基、メトキシ基、又はモルホリノ基であり、Ｒ2がフッ素原子であり、Ｒ3が水素原子又はフッ素原子であるものが好ましい。
　さらに、本発明化合物の好ましい具体例としては、次の化合物が挙げられる。
（１）４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド
（２）４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－６－カルボキサミド
（３）（Ｓ）－４－（２－フルオロ－４－（３－（２－（４－フルオロフェニル）アセチル）チオウレイド）フェノキシ）－Ｎ－（１－ヒドロキシブタン－２－イル）－７－メトキシキノリン－６－カルボキサミド
　このうち、下記式（１Ａ）で示される４－（２－フルオロ－４－（３－（２－フェニルアセチル）チオウレイド）フェノキシ）－７－メトキシ－Ｎ－メチルキノリン－６－カルボキサミド〔別名：（４－［２－フルオロ－４－［［［（２－フェニルアセチル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］－フェノキシ］－７－メトキシ－Ｎ－メチル－６－キノリンカルボキサミド）〕が更に好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　本発明化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であればよく、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、炭酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸、グルタミン酸などの有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基や、メチルアミン、エチルアミン、メグルミン、エタノールアミンなどの有機塩基、又はリジン、アルギニン、オルニチンなどの塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩が挙げられる。
　このうち有機酸との塩が好ましく、メタンスルホン酸塩がより好ましく、モノメタンスルホン酸塩が更に好ましい。
　また本発明化合物には、光学異性体も含まれ、水和物、各種溶媒和物及び結晶多形も包含する。
　本発明化合物は薬理学的に許容されるプロドラッグの形態であってもよい。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、生体内における生理学的条件、例えば、胃酸又は酵素で加水分解、酸化、還元反応によって、一般式（Ｉ）に変換されるものであるならば何でも良く、例えば、カルボキシル基を修飾するメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、フェニルエステル、カルボキシオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル等のエステル型化合物が例示できる。これらプロドラッグを形成する代表的なものは、広川書店１９９０年刊『医薬品の開発』第７巻、１６３頁から１９８頁に記載されているような生理学的な条件で化合物（Ｉ）に変換する化合物等が挙げられる。
　本発明化合物は公知化合物であり、例えば国際公開第２００９／１２５５９７号（前記特許文献１）の記載の方法に準じて製造することが出来る。
　後記実施例で示すように、本発明化合物は、がん細胞株を移植したマウス脛骨内移植モデルにおいて、骨破壊亢進と異常なひ弱骨の形成を抑制することにより、骨量を正常に維持する（試験例１及び２）。また、骨粗鬆症の典型的なモデルとして知られている卵巣摘出モデル動物（OVXマウス）において、有意な骨量回復効果を示す（試験例３）。
　したがって、本発明化合物又はその塩は、骨粗鬆症の患者に適用され、当該骨粗鬆症に対して優れた予防又は治療効果を発揮する医薬として有用である。更には、関節リウマチ、歯周病、骨折等の治療にも有用である。
　本発明の骨粗鬆症治療剤及び骨粗鬆症を治療するための医薬組成物において、「治療」とは、疾患の予防および治療、ならびに症状の軽減および再発防止のための維持療法を意味する。
　本明細書において、「骨粗鬆症」とは、骨量の減少と骨質の劣化により骨強度が悪化して骨折のリスクが増加しやすいことが特徴的な原発性及び続発性を含めた骨疾患を指す。本発明の骨粗鬆症治療剤及び骨粗鬆症を治療するための医薬組成物により治療できる骨粗鬆症としては、例えば閉経後骨粗鬆症、男性骨粗鬆症、突発性骨粗鬆症（妊娠後骨粗鬆症など）、更には骨形成不全症などが挙げられる。
　本発明化合物又はその塩は、経口又は非経口の何れの投与形態にも調製することができ、薬学的に許容される担体を用い、公知の方法により医薬組成物として製造することができる。斯かる医薬組成物の製剤形態としては特に制限はなく、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等の経口剤；注射剤、坐剤等の非経口剤などが例示できる。
　錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤などを使用できる。更に、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。
　丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。カプセル剤は常法に従い、上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。
　経口用液体製剤とする場合は、矯味・矯臭剤、緩衝剤、安定化剤等を用い、常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味・矯臭剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
　坐剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を使用できる。
　注射剤とする場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好ましく、これらの形態に成形するに際しては、希釈剤として、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレン化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。
　なおこの場合、等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖又はグリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や、他の医薬品を配合してもよい。
　本発明の骨粗鬆症治療剤、及び骨粗鬆症を治療するための医薬組成物の投与方法は、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の症状の程度等に応じて適宜決定される。例えば錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤及び乳剤は経口投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必要に応じて単独で動脈内、筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。
　上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物又はその塩の量は、これを適用すべき患者の症状により、あるいはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約０．００５～１，０００ｍｇ、注射剤では約０．００１～５００ｍｇ、坐剤では約０．０１～１，０００ｍｇとするのが望ましい。また、上記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人１日あたり約０．００５～５，０００ｍｇ、好ましくは０．０１～１，０００ｍｇとすればよく、これを１日１回又は２～４回程度に分けて投与するのが好ましい。
　以下、実施例、試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
製造例１
　４－［２－フルオロ－４－［［［（２－フェニルアセチル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］－フェノキシ］－７－メトキシ－Ｎ－メチル－６－キノリンカルボキサミド（化合物ＩＡ）の合成
　国際公開第２００９／１２５５９７号（前記特許文献１）の実施例６の記載に準じて、表記化合物ＩＡ（本発明化合物）を合成した。
試験例1　ヒト前立腺がん株PC-3のマウス脛骨内移植モデルの異形骨形成及び骨吸収に対する抑制効果
　ヒト前立腺がん細胞株PC-3を、2×106cells/15μLでマウス脛骨内に移植した。移植翌日に各群におけるマウスの平均体重が均等になるように群分けを行い、化合物ＩＡを200mg/kg/dayで10日間連日経口投与を行った。移植してから11日目に移植部位のμCT撮影を行い、骨病変の評価を実施した。
　図１に示すように、ヒト前立腺がん株PC-3を脛骨に移植したマウスでは、その移植部位における骨内部において異形骨形成が認められた。本発明化合物はこの異形骨形成を明らかに抑制した。
　以上より、本発明化合物は死亡や体重減少を示さず、ヒト前立腺がん細胞の脛骨移植系における代謝性の骨破壊亢進と異常なひ弱骨の形成抑制により、骨量を正常に維持することが示された。
試験例２　ヒト肺がん株A549-luc-BM1のマウス脛骨内移植モデルの異形骨形成及び骨吸収に対する抑制効果
　ルシフェラーゼ遺伝子を導入したヒト肺がん細胞株A549をヌードマウスの左心室に移植することにより、骨選択的に転移し増殖する肺がん細胞株A549-luc-BM1を樹立した。この細胞を、2×106cells/15μLでマウス脛骨内に移植した。移植後7日目に移植部位のルシフェラーゼ活性をin vivo imaging systemにより測定し、各群の平均ルシフェラーゼ活性が等しくなるように群分けを行い、化合物ＩＡを200 mg/kg/dayで28日間連日経口投与を行った。治療対照群は、第三世代のビスホスホネート製剤であるゾレドロン酸を用い、0.2mg/kg/dayで週2回、皮下投与を行った。骨病変の評価として、移植後36日目に移植部位のμCT撮影を行った。
　ヒト肺がん株A549-luc-BM1を脛骨に移植したマウスにおいて、その移植部位における骨病変の評価について図２に示す。移植後36日目において、コントロールでは異常な骨破壊と異形骨形成によって、脛骨が大きく変形していた。一方で本発明化合物は顕著に骨破壊と異形骨形成を抑制し、正常骨(normal bone)に近い形態を維持していた。また治療対照薬であるゾレドロン酸では、骨破壊は抑えていたが、異形骨形成が認められ、骨の変形を生じた。
　以上より、本発明化合物はゾレドロン酸よりも骨代謝（骨吸収と骨形成）異常の抑制効果に優れており、骨粗鬆症治療剤として有用であることが示された。
試験例３　卵巣摘出マウス(OVXマウス)による骨粗鬆症モデルに対する骨量低下抑制効果
　麻酔下でマウスの卵巣を摘出し、当日にマウスの平均体重が均等になるように群分けを行った。治療陽性対照群として、エストラジオール（E2）を3μg/kg/dayで4週間連日投与した。また化合物ＩＡは200mg/kg/dayで4週間の連日経口投与を行った。それぞれの薬剤投与後にマウスの大腿骨を摘出して、骨量を骨密度測定装置（dual-energy X-ray absorptiometry、DEXA法)およびμCTで測定し評価した。大腿骨の骨量(BMD)、大腿骨のμCT像、及び体重変化をそれぞれ図３、４及び５に示す。
　図３、４に示すとおり、OVXマウスではSham群に比して大腿骨の骨量低下を呈し、エストラジオール投与群はOVXマウスに対して骨量低下抑制を示した。このことから本モデル系では適切に卵巣摘出が行われ、骨粗鬆症モデルが成立していることが確認された（CLINICAL CALCIUM, 2011,21(2), p.164）。
　本発明化合物投与群は、OVXマウスに対して有意な骨量回復効果を発揮した(図３、４)。総骨量（Total BMD）の回復効果に加え、骨粗鬆症で特に改善が要求される遠位部（Distal BMD）においても骨量が回復した（図４）。一方、体重への影響は認められなかった(図５)。
　以上の結果から、本発明化合物は、安全性の高い骨粗鬆症治療剤として有用であることが示された。

Claims (5)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を示し、該置換基として、ヒドロキシル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環カルボニル基のいずれかを示し、Ｒ2はフッ素原子、又は塩素原子を示し、Ｒ3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子を示す。）
    で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩を有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤。
  2. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を示し、該置換基として、ヒドロキシル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環カルボニル基のいずれかを示し、Ｒ2はフッ素原子、又は塩素原子を示し、Ｒ3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子を示す。）
    で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する骨粗鬆症を治療するための医薬組成物。
  3. 　式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩が４－［２－フルオロ－４－［［［（２－フェニルアセチル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］－フェノキシ］－７－メトキシ－Ｎ－メチル－６－キノリンカルボキサミド　モノメタンスルホン酸塩である、請求項１記載の骨粗鬆症治療剤又は請求項２記載の医薬組成物。
  4. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ1は置換基を有していてもよいＣ1-6アルキル基を示し、該置換基として、ヒドロキシル基、Ｃ3-10シクロアルキル基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノ基、Ｃ1-6アルカノイルアミノ基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、置換基を有していてもよいＣ6-14芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環基、置換基を有していてもよいＣ1-6アルキルアミノカルボニル基、置換基を有していてもよい飽和又は不飽和複素環カルボニル基のいずれかを示し、Ｒ2はフッ素原子、又は塩素原子を示し、Ｒ3は水素原子、フッ素原子、又は塩素原子を示す。）
    で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を患者に投与することを特徴とする、骨粗鬆症の治療方法。
  5. 　式（Ｉ）で表されるアシルチオウレア化合物又はその塩が４－［２－フルオロ－４－［［［（２－フェニルアセチル）アミノ］チオキソメチル］アミノ］－フェノキシ］－７－メトキシ－Ｎ－メチル－６－キノリンカルボキサミド　モノメタンスルホン酸塩である、請求項４記載の骨粗鬆症の治療方法。
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