WO2015037243A1 - 光学活性ヒダントイン化合物の製造方法 - Google Patents

光学活性ヒダントイン化合物の製造方法 Download PDF

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寿史 住田
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active hydantoin compound having an LXR ⁇ activation action and a production intermediate thereof.
  • the method of this document does not mention the production of optically active (a3), and does not describe the production method of the optical isomers of the compounds (A) to (J). Therefore, in the above production method, two diastereomers with different stereochemistry of the asymmetric carbon atom of the 4,4-disubstituted imidazolidine-2,5-dione moiety are produced for the compounds (A) to (J). The problem that it was not possible was left.
  • Patent Documents 2 and 3 As a method for optical resolution of 4,4-disubstituted imidazolidine-2,5-dione derivatives, a preferential crystallization method using optically active benzylamine (Patent Documents 2 and 3) and a method using lipase (non-patent document) Although literature 7) has been reported, it has been found that all of them have a narrow substrate application range and are not suitable for the production of the compounds (A) to (J).
  • Patent Document 5 Furthermore, a method for producing an optically active 1,4,4-trisubstituted imidazolidine-2,5-dione derivative represented by the following formula has also been reported (Patent Document 5).
  • compound (c2) By reacting 2,5-dimethylpiperazine-1-carboxylic acid (2S, 5R) -tert-butyl produced by the method described in the pamphlet, compound (c2) is obtained, and this is subjected to Wittig reaction to give compound (c3 to), an unsaturated bond and a compound by the hydrogenation reaction (c4), which compounds by hydrolyzing the (c5), by reacting it with the compound (c6), ribs with tmsCF 3
  • Compound (c7) is obtained by a nolation reaction, and the optically active 2- [4- (2,5-dimethylpiperazi is obtained by deprotecting the piperazine compound.
  • R 1 , R 2 and R 3 may be the same or different and each represents a C 1-3 alkyl group, * represents an asymmetric carbon atom, and R 4 represents
  • the compound represented by the formula (1) is (S) -3- (2- ⁇ (2S, 5R) -4- [4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro- 2-Hydroxypropan-2-yl) -2-propylphenyl] -2,5-dimethylpiperazin-1-yl ⁇ -2-oxoethyl) -5- [4- (1-methylethoxy) phenyl] -5-methyl
  • the method of the present invention can produce the target compound (1) in a higher yield than the conventional method, as shown in the Examples below.
  • the asymmetric carbon atom of the imidazolidine-2,4-dione (3) can be constructed without racemization by following this method. Therefore, by using the method of the present invention, compound (1) useful as an LXR ⁇ selective agonist can be produced with high yield and high optical purity.
  • the C 1-3 alkyl group means a linear or branched alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, and examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group.
  • the C 1-3 alkyl group for R 1 is preferably an ethyl group or a propyl group, and more preferably a propyl group.
  • the C 1-3 alkyl group for R 2 is preferably a methyl group.
  • the C 1-3 alkyl group for R 3 is preferably a methyl group.
  • the C 1-3 alkyl group for R 6 is preferably a methyl group or an ethyl group.
  • (1b) is preferable.
  • the steric structure is (1b), R 1 is a propyl group, R 2 and R 3 are methyl groups, and R 4 is 4- (1- Mention may be made of compounds that are methylethoxy) phenyl groups.
  • reaction process diagrams are shown, and the reaction of each process will be described in detail.
  • the base is not particularly limited.
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • Alkali metal carbonates such as lithium, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • metal salts of alcohols such as sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium
  • lithium Metal amides such as diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide
  • n-butyllithium, sec- Organometallic compounds such as til lithium and tert-butyl lithium; triethylamine, N, N-diiso
  • the reaction conditions are ⁇ 80 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., and 1 minute to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • Step 2 In this step, compound (3) and compound (4) are reacted in a solvent in the presence of a condensing agent, in the presence or absence of a reaction accelerator, and in the presence or absence of a base.
  • a condensing agent in the presence or absence of a reaction accelerator
  • a base in the presence or absence of a base.
  • the solvent is not particularly limited.
  • dimethyl sulfoxide, acetonitrile, and methylene chloride are preferable.
  • the condensing agent is not particularly limited.
  • carbodiimide reagents such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC), diisopropylcarbodiimide (DIPCDI), (1H- Benzotriazol-1-yloxy) tris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), (1H-benzotriazol-1-yloxy) tris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), 1- [bis (dimethyl) Amino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo (4,5-b) pyridium-3-oxodohexafluorophosphate (HATU),
  • the reaction accelerator is not particularly limited.
  • 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) 6-chloro-1-hydroxybenzotriazole (6-Cl-HOBt), 3,4-dihydro-3-hydroxy-4 -Oxo-1,2,3-benzotriazine (HOOBt), 1-hydroxy-7-azabenzotriazole (HOAt) and the like can be used.
  • the base is not particularly limited.
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • Alkali metal carbonates such as lithium, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • metal salts of alcohols such as sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium
  • lithium Metal amides such as diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide
  • n-butyllithium, sec- Organometallic compounds such as til lithium and tert-butyl lithium; triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N
  • phosphine reagents include trialkylphosphine such as trimethylphosphine, triethylphosphine, tripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, triisobutylphosphine, and tricyclohexylphosphine, and triarylphosphine such as diphenylphosphinophenylpolystyrene Etc. can be used.
  • trialkylphosphine such as trimethylphosphine, triethylphosphine, tripropylphosphine, triisopropylphosphine, tributylphosphine, triisobutylphosphine, and tricyclohexylphosphine
  • triarylphosphine such as diphenylphosphinophenylpolystyrene Etc.
  • Examples of the azo reagent or ethylenedicarboxylic acid reagent include diethyl azodicarboxylate (DEAD), diisopropyl azodicarboxylate (DIAD), 1,1′-azobis (N, N-dimethylformamide) (TMAD), 1,1′- (Azodicarbonyl) dipiperidine (ADDP), 1,1′-azobis (N, N-diisopropylformamide) (TIPA), 1,6-dimethyl-1,5,7-hexahydro-1,4,6,7- Tetrazocine-2,5-dione (DHTD) or the like can be used.
  • the reaction conditions are ⁇ 80 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., for 1 minute to 5 days, preferably 1 hour to 3 days.
  • compound (3) is reacted with an acid halogenating agent in a solvent to produce an acid halide derivative, and this is then combined with compound (4) in a solvent in the presence or absence of a base.
  • the hydantoin derivative (1) can also be produced by reacting.
  • Examples of the acid halogenating agent include N, N-diethylaminosulfur trifluoride (DAST), selenium tetrafluoride or its pyridine adduct, thionyl chloride, oxalyl chloride, pyrocatekylphosphotrichloride, dichlorotriphenylphosphorane, Thionyl bromide, dibromotriphenylphosphorane, 1-dimethyl-1-iodo-2-methylpropene and the like can be used.
  • DAST N-diethylaminosulfur trifluoride
  • selenium tetrafluoride or its pyridine adduct thionyl chloride
  • oxalyl chloride oxalyl chloride
  • pyrocatekylphosphotrichloride dichlorotriphenylphosphorane
  • Thionyl bromide Thionyl bromide
  • dibromotriphenylphosphorane 1-dimethyl-1-i
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • Alkali metal carbonates such as lithium, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • metal salts of alcohols such as sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium
  • lithium Metal amides such as diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide
  • n-butyllithium, sec- Organometallic compounds such as til lithium and tert-butyl lithium; triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N
  • Step 3 is a step for producing a compound (7) by reacting the compound (5) with a compound (6) in a solvent in the presence or absence of a base.
  • a compound (6) a commercially available compound can be used, and for example, a compound produced according to the method described in WO2010 / 12581 can be used, but the compound (6) is particularly limited to this. is not.
  • the solvent is not particularly limited, but for example, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile, acetone, methyl ethyl ketone, water, etc.
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, Alkali metal hydroxides, such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide; Alkali metal carbonates such as lithium, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate; metal salts of alcohols such as sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium; lithium Metal amides such as diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide; n-butyllithium, sec- Organometallic compounds such as til lithium and tert-butyl lithium;
  • Step 4 is a step for producing compound (8) by reacting compound (7) with a Wittig reagent or Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) reagent in a solvent in the presence or absence of a base.
  • the solvent is not particularly limited, and for example, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, nitromethane, acetone, ethyl acetate, benzene, chlorobenzene, toluene, chloroform, methylene chloride and the like can be used.
  • Tetrahydrofuran, ethyl acetate, toluene, chloroform and methylene chloride are preferred.
  • phosphonium salts such as stable ylide and unstable ylide (methyltriphenylphosphonium bromide, ethyltriphenylphosphonium bromide) can be used.
  • HWE reagent a phosphonic acid ester can be used.
  • the base is not particularly limited.
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • Alkali metal carbonates such as lithium, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, metal salts of alcohols such as sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium
  • lithium Metal amides such as diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide
  • n-butyllithium, sec- Organometallic compounds such as til lithium and tert-butyl lithium
  • This process is a process of manufacturing a compound (10) by making a compound (9) react in a solvent in presence of a base or an acid.
  • the solvent is not particularly limited.
  • the base is not particularly limited.
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate
  • an acid For example, hydrochloric acid, a sulfuric acid, an acetic acid, a tosylic acid etc. can be used.
  • the reaction conditions are ⁇ 80 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C., for 1 minute to 5 days, preferably 1 hour to 3 days.
  • Step 7 is a step of removing the compound (10) in a solvent or in the absence of a solvent, in the presence or absence of a condensing agent, in the presence or absence of a reaction accelerator, in the presence or absence of an acid or base.
  • compound (11) is produced by the reaction below.
  • the substituent represented by R 9 can be converted into an acid halide, an acid anhydride or an ester with reference to, for example, literature (Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • acid halides include acid fluorides and acid chlorides.
  • Examples of the acid anhydride include an acid anhydride with an aliphatic carboxylic acid such as acetic acid, an acid anhydride with an aromatic carboxylic acid such as benzoic acid, and the like.
  • Examples of the ester include an ester with an aliphatic alcohol such as methanol, an ester with an aromatic alcohol such as pentafluorophenol, and the like.
  • R 9 is a pentafluorophenoxy group
  • the solvent is not particularly limited.
  • tetrahydrofuran, toluene, dioxane, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile, acetone, Methyl ethyl ketone, ethyl acetate and the like can be used alone or in combination.
  • the condensing agent is not particularly limited, and examples thereof include carbodiimide reagents such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC), and diisopropylcarbodiimide (DIPCDI). Of these, dicyclohexylcarbodiimide and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide are preferable.
  • DEC dicyclohexylcarbodiimide
  • EDC 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • DIPCDI diisopropylcarbodiimide
  • Step 8 is a step for producing the compound (11) into the hexafluorocarbinol compound (12) using a trifluoromethylating reagent in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited, and examples thereof include dimethoxyethane, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, tetramethylurea, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, propionitrile and the like. They can be used alone or in combination, and ethylene glycol dimethyl ether is particularly preferable.
  • Trifluoromethylating reagents include (trifluoromethyl) trimethylsilane, triethyl (trifluoromethyl) silane, triisopropyl (trifluoromethyl) silane, methyldiphenyl (trifluoromethyl) silane, dimethyl (diphenyl) trifluoromethylsilane Etc.
  • the reaction conditions are ⁇ 80 to 150 ° C., preferably ⁇ 30 to 50 ° C., for 1 minute to 5 days, preferably 1 hour to 3 days.
  • compound (4) can be produced by reacting compound (12) with an acid in a solvent or without a solvent.
  • the solvent is not particularly limited.
  • N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, nitromethane, acetone, ethyl acetate, benzene, chlorobenzene, toluene, chloroform, methylene chloride, water, methanol, ethanol, 1- Propanol, 2-propanol and the like can be used alone or in combination.
  • the production method of the compound (2) used in the present invention is not particularly limited, but can be synthesized, for example, by the method shown below.
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate
  • an acid For example, hydrochloric acid, a sulfuric acid, an acetic acid, a tosylic acid etc. can be used.
  • the reaction conditions are ⁇ 80 to 200 ° C., preferably 0 to 150 ° C., for 1 minute to 7 days, preferably 1 hour to 2 days.
  • Step 12 is a step for producing a compound (16) by reacting the compound (15) in a solvent or in the absence of a solvent in the presence of an optical resolution agent.
  • the solvent is not particularly limited.
  • esters such as isobutyl acetate, alcohols such as water, methanol, ethanol, 1-propanol, and 2-propanol can be used alone or in combination.
  • the optical resolution agent is not particularly limited.
  • (L)-(+)-mandelic acid, (D)-( ⁇ )-mandelic acid, malic acid, tartaric acid, lactic acid, camphorsulfonic acid, (1S) — (+)-Ketopic acid or commercially available optically pure compounds can also be used.
  • the reaction conditions are -80 to 150 ° C, preferably -10 to 100 ° C, 1 minute to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the base is not particularly limited.
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • Alkali metal carbonates such as lithium, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate
  • metal salts of alcohols such as sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium
  • Specific examples of the salt allowed in the optically active compound represented by the general formula (3) of the present invention include acid addition salts with inorganic acids and organic acids, or base addition salts with inorganic bases and organic bases. Etc.
  • solvate of the optically active compound represented by the general formula (3) of the present invention and its acceptable salt include hydrates and various solvates.
  • N, N-dimethylformamide 50 mL of 2,5-dimethylpiperazine-1-carboxylic acid (2S, 5R) -tert-butyl (14.2 g, 61.26 mmol) produced according to the pamphlet of WO2010 / 12581
  • the solution and 4-fluoro-3-formylbenzoic acid methyl ester 11.15 g, 61.26 mmol
  • toluene and water were added to the reaction solution at 0 ° C.
  • Step II 4- [4- (Methoxycarbonyl) -2- (prop-1-en-1-yl) phenyl] -2,5-dimethylpiperazine-1-carboxylic acid (2S, 5R) -tert-butyl ( c3)
  • Ethyltriphenylphosphonium bromide 25.8 g, 69.46 mmol
  • potassium methoxide 4.87 g, 69.46 mmol
  • trans-c3 4- ⁇ 4- (methoxycarbonyl) -2-[(E) -prop-1-en-1-yl] phenyl ⁇ -2,5-dimethylpiperazine-1-carboxylic acid (2S, 5R) -tert-butyl
  • Step III Preparation of 4- [4- (methoxycarbonyl) -2-propylphenyl] -2,5-dimethylpiperazine-1-carboxylic acid (2S, 5R) -tert-butyl (c4): 4- [4- (Methoxycarbonyl) -2- (prop-1-en-1-yl) phenyl] -2,5-dimethylpiperazine-1-carboxylic acid (2S, 5R) -tert-butyl (4.76 g) , 12.25 mmol) was dissolved in methanol (123 mL), and palladium on carbon was added under an argon atmosphere. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 24 hours under a hydrogen atmosphere.
  • Step IV Preparation of 4-[(2R, 5S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -2,5-dimethylpiperazin-1-yl] -3-propylbenzoic acid (c5): 4- [4- (Methoxycarbonyl) -2-propylphenyl] -2,5-dimethylpiperazine-1-carboxylic acid (2S, 5R) -tert-butyl (4.72 g, 12.09 mmol) in methanol (121 mL) 4N-aqueous sodium hydroxide solution (18.1 mL, 72.52 mmol) was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours.
  • Step V Preparation of 2,5-dimethyl-4- ⁇ 4-[(perfluorophenoxy) carbonyl] -2-propylphenyl ⁇ piperazine-1-carboxylic acid (2S, 5R) -tert-butyl (c6): 4-[(2R, 5S) -4- (tert-butoxycarbonyl) -2,5-dimethylpiperazin-1-yl] -3-propylbenzoic acid (1.0 g, 2.656 mmol) was added to ethyl acetate (18 mL).
  • Step VI 4- [4- (1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) -2-propylphenyl] -2,5-dimethylpiperazine-1-carboxyl
  • 2S, 5R 2,5-dimethyl-4- ⁇ 4-[(perfluorophenoxy) carbonyl] -2-propylphenyl ⁇ piperazine-1-carboxylic acid (2S, 5R) -tert-butyl (5.75 g, 10.6 mmol) under reduced pressure After drying at 100 ° C.
  • Step VII 2- ⁇ 4-[(2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-1-yl] -3-propylphenyl ⁇ -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropane-2 -Manufacture of all (c8): 4- [4- (1,1,1,3,3,3-Hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) -2-propylphenyl] -2,5-dimethylpiperazine-1-carboxylic acid (2S , 5R) -tert-butyl (4.53 g, 9.08 mmol) was dissolved in methanol (14 mL), 2N hydrochloric acid methanol solution (41 mL, 81.7 mmol) was added at 0 ° C., and 5 hours at 35 ° C.
  • Step IX Preparation of methyl 2-amino-2- [4- (1-methylethoxy) phenyl] propanoate (c11): 2-Amino-2- [4- (1-methylethoxy) phenyl] propanoic acid hydrochloride (70.0 g, 270 mmol) was dissolved in methanol (225 mL), concentrated sulfuric acid (70 mL) was sequentially added at room temperature, and 24 Heated to reflux for hours. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was brought to room temperature and concentrated under reduced pressure to distill off methanol. The obtained residue was dissolved in dichloromethane and extracted with dichloromethane. The organic layer was washed successively with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (44.8 g, yield 70%) as a colorless oil.
  • Step XI Preparation of 2- [3- (2-ethoxy-2-oxoethyl) ureido] -2- [4- (1-methylethoxy) phenyl] propanoic acid (S) -methyl ((S) -c12): 2-Amino-2- [4- (1-methylethoxy) phenyl] propanoic acid (S) -methyl (53.0 mg, 0.223 mmol) was dissolved in dichloromethane (740 ⁇ L) and ethyl isocyanatoacetate (0 ° C.) 29 mg, 0.223 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 1 hour. After confirming the completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 91.5 mg (yield> 99%) of the title compound as a colorless oil.
  • Steps XI & XII (S) -2- ⁇ 4- [4- (1-methylethoxy) phenyl] -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl ⁇ acetic acid ((S) -c13) Manufacturing: 2-Amino-2- [4- (1-methylethoxy) phenyl] propanoic acid (S) -methyl (2.90 g, 12.2 mmol) was dissolved in dimethyl sulfoxide (15 mL) and ethyl isocyanatoacetate at 15 ° C. (1.74 g, 13.4 mmol) was added, and the mixture was stirred at 15 ° C. for 1 hour.
  • Oxoimidazolidin-1-yl ⁇ acetic acid (169 mg, 0.552 mmol) was added. Thereafter, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU) (228 mg, 0.602 mmol), diisopropylethylamine ( 156 mg, 1.20 mmol). The reaction solution was stirred at 0 ° C. for 10 minutes, and then stirred at room temperature for 20 hours.
  • HBTU hexafluorophosphate
  • Step XIII-2 (S) -3- (2- ⁇ (2S, 5R) -4- [4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl) ) -2-Propylphenyl] -2,5-dimethylpiperazin-1-yl ⁇ -2-oxoethyl) -5- [4- (1-methylethoxy) phenyl] -5-methylimidazolidine-2,4-dione Production of ((S) -B): (S) -2- ⁇ 4- [4- (1-methylethoxy) phenyl] -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl ⁇ acetic acid was dissolved in toluene (2.0 mL), N, N-dimethylformamide (2.6 mg) and thionyl chloride (77.7 mg) were sequentially added, and the mixture was stirred at 120 ° C.
  • Step XIV Preparation of 2-amino-2- [4- (1-methylethoxy) phenyl] propanoic acid (R) -methyl ((R) -c11): (D)-( ⁇ )-Mandelic acid was used for the reaction and treatment in the same manner as in Step X to obtain the title compound as a colorless oil (99.4% ee).
  • Step XV (R) -2- ⁇ 4- [4- (1-methylethoxy) phenyl] -4-methyl-2,5-dioxoimidazolidin-1-yl ⁇ acetic acid ((R) -c13) Manufacturing: 2-Amino-2- [4- (1-methylethoxy) phenyl] propanoic acid (R) -methyl (1.00 g, 4.21 mmol) was dissolved in ethanol (5.0 mL), and Ethyl isocyanatoacetate (599 mg, 4.64 mmol) was added, and the mixture was stirred at 20 ° C. for 1 hr 30 min.
  • Step XVI (R) -3- (2- ⁇ (2S, 5R) -4- [4- (1,1,1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropan-2-yl)- 2-propylphenyl] -2,5-dimethylpiperazin-1-yl ⁇ -2-oxoethyl) -5- [4- (1-methylethoxy) phenyl] -5-methylimidazolidine-2,4-dione (( Production of R) -B): 2- ⁇ 4-[(2R, 5S) -2,5-dimethylpiperazin-1-yl] -3-propylphenyl ⁇ -1,1,1,3,3,3-hexafluoropropan-2-ol ( 43.8 mg, 0.112 mmol) is dissolved in dimethyl sulfide (500 ⁇ L) and (R) -2- ⁇ 4- [4- (1-methylethoxy) phenyl] -4-methyl-2,5-
  • the present invention provides a production method applicable to mass synthesis of the optically active hydantoin compound (1) represented by the general formula (1).
  • Compound (1) has an LXR ⁇ agonistic action, and atherosclerosis such as atherosclerosis, arteriosclerosis, and diabetes caused by diabetes; dyslipidemia; hypercholesterolemia; lipid-related disease; inflammation Inflammatory diseases caused by sex cytokines; skin diseases such as allergic skin diseases; diabetes; or Alzheimer's disease preventive and / or therapeutic agents, etc. Has the above applicability.

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Abstract

　本発明は、ＬＸＲβ活性化作用を有する光学活性ヒダントイン化合物の製造方法およびその製造中間体を提供することである。　本発明においては、式（３）で表される化合物および式（４）で表される化合物を反応することにより、式（１）で表される光学活性カルビノール化合物を製造する。式（１）、（３）及び（４）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なってもよく、Ｃ１－３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ４は、Ａ～Ｅから選択される構造のうちいずれかひとつを示す。

Description

光学活性ヒダントイン化合物の製造方法
　本発明は、ＬＸＲβ活性化作用を有する光学活性ヒダントイン化合物の製造方法およびその製造中間体に関する。
　肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）は、２２－Ｒ－ヒドロキシコレステロールをはじめとするオキシステロール類の一部がリガンドとして作用する核内受容体である（非特許文献１～３）。哺乳類では二種のＬＸＲ遺伝子（α及びβ）の存在が知られている。ＬＸＲαは肝臓、小腸、脂肪組織などのコレステロール代謝に関わる組織に特異的に発現し、ＬＸＲβは調べられたほぼ全ての組織で普遍的に発現しているが、この受容体は共に、ＤＮＡ上の同様の配列を認識し、付近の標的遺伝子の転写を活性化する（非特許文献４、５）。ＬＸＲの標的遺伝子として同定された遺伝子群のうちの多くは、ＡＢＣトランスポーター（ＡＢＣＡ１，ＡＢＣＧ１，ＡＢＣＧ５，ＡＢＣＧ８）をはじめとするコレステロール逆輸送（ＲＣＴ）に関わる遺伝子（ＡｐｏＥ，ＣＥＴＰ，及びＬＰＬ）である。このため、ＬＸＲの活性化はこれらの遺伝子発現上昇およびコレステロール逆輸送系経路を活性化して末梢からのコレステロール流出を増加させ、ＨＤＬコレステロールを増加させることにより、動脈硬化病変部位のコレステロール含量を減少させるものと期待されている（非特許文献６）。
　斯かる状況の下、本発明者らはＬＸＲβ選択的活性化作用を有する化合物として、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
で示される化学構造を有する化合物（Ａ）～（Ｊ）を見出し、特許出願している(特許文献１)。これらの化合物は、不斉炭素原子を有する４，４－二置換イミダゾリジン－２,５－ジオン構造を有するという点で共通している。
　上記化合物（Ａ）～（Ｊ）の製造法としては、例えば、以下の反応工程図に示すようなラセミ体の４，４－二置換イミダゾリジン－２,５－ジオン誘導体（ａ３）の製造を経由した方法が報告されている。すなわち、１－（４－ヒドロキシフェニル）エタノン（ａ１）の水酸基をアルキル化することによって、化合物（ａ２）を製造し、Ｂｕｃｈｅｒｅｒ－Ｂｅｒｇｓ反応をすることによって、共通中間体となる４，４－二置換イミダゾリジン－２,５－ジオン誘導体（ａ３）を製造した後に、（ａ４）と反応させて、（Ｂ）を得る方法が知られている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　しかしながら、当該文献の方法では光学活性な（ａ３）の製造には言及しておらず、上記化合物（Ａ）～（Ｊ）の光学異性体の製造法については、記載されていない。そのため、上記製造法では（Ａ）～（Ｊ）の化合物について、４，４－二置換イミダゾリジン－２,５－ジオン部位の不斉炭素原子の立体化学が異なる２つのジアステレオマーの作り分けができない、といった課題が残されていた。
　ラセミ体の一般的な光学分割法として、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いる方法が知られているが、一方で、作業効率およびコストの観点から大量合成には適していない。
　４，４－二置換イミダゾリジン－２,５－ジオン誘導体の光学分割の方法として、光学活性なベンジルアミンを用いた優先晶析法（特許文献２、３）やリパーゼを用いた方法（非特許文献７）が報告されているが、いずれも基質適用範囲が狭く、上記化合物（Ａ）～（Ｊ）の製造には適さないことが分かった。
　また、光学活性な１，４，４－三置換イミダゾリジン－２,５－ジオン誘導体の製造方法として、１，４，４－三置換イミダゾリジン－２，５－ジオン誘導体のラセミ体に対して、光学活性な化合物を用いた優先晶析法（特許文献４）が報告されているが、基質適用範囲が狭く、上記化合物（Ａ）～（Ｊ）の製造には適さないことが分かった。
　さらに、下式に示される光学活性な１，４，４－三置換イミダゾリジン－２,５－ジオン誘導体の製造方法も報告されている（特許文献５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　しかしながら、当該文献に記載の方法を上記化合物（Ａ）～（Ｊ）の製造に適用すると、上記vi)の工程において基質が分解してしまい、１，４，４－三置換イミダゾリジン－２,５－ジオン環が得られないことが分かった。
ＷＯ２０１０／１２５８１１号パンフレット ＷＯ１９９２／０８７０２号パンフレット 特開平７－３３０７３７号公報 特開平１０－５９９４７号公報 ＷＯ１９９６／０３３９７６号パンフレット
Janowskiら、Nature ,383, pp.728-731, 1996 Lehmannら、J. Biol. Chem., 272, pp.3137-3140, 1997 Fuら、J. Biol. Chem., 276, pp.38378-38387, 2001 Auboeufら、Diabetes, 46, pp.1319-1327, 1997 Luら、J. Biol. Chem., 276, pp.37735-37738, 2001 Zelcerら、J. Clin. Invest., 116, pp.607-614, 2006 Mizuguchiら、Tetrahedron Asymmetry, 5. pp.1407-1410, 1994
　本発明は、光学活性な１，４，４－三置換イミダゾリジン－２,５－ジオン環を経由して、ＬＸＲβ選択的活性化作用を有する光学活性ヒダントイン化合物の大量合成に適用できる製造法を提供することを目的とする。また、本発明は、光学活性ヒダントイン化合物の製造中間体として有用な光学活性２－（４－アリール－４－メチル－２,５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル）酢酸誘導体化合物を提供することを目的とする。
　前記の通り、光学活性ヒダントイン化合物を効率的かつ光学純度よく製造することは、医薬品、特にＬＸＲβ選択的活性化剤の製造において非常に有用であると考えられる。そこで本発明者らは、前記化合物（Ｂ）で示される光学活性ヒダントイン体の有用な製造法について鋭意研究を行った結果、下図に示すように、安息香酸エステル体（ｃ１）とＷＯ２０１０／１２５８１１号パンフレットに記載の方法で製造した2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸(2S,5R)-tert-ブチルを反応させることにより、化合物（ｃ２）とし、これをＷｉｔｔｉｇ反応することにより化合物（ｃ３）にし、不飽和結合を水素添加反応することにより化合物（ｃ４）とし、これを加水分解することにより化合物（ｃ５）とし、これを反応することにより化合物（ｃ６）にし、ＴＭＳＣＦ3を用いてカルビノール化反応することにより化合物（ｃ７）とし、ピペラジン体の脱保護を行うことで光学活性な２－［４－（２，５－ジメチルピペラジン－１－イル)－３－プロピルフェニル］－１,１,１,３,３,３－ヘキサフルオロプロパン－２－オール化合物（ｃ８）とした。次にＷＯ２０１０／１２５８１１号パンフレットに記載の方法で製造したヒダントイン体（ｃ９）を加水分解させることにより化合物（ｃ１０）とし、これをエステル化反応することにより化合物（ｃ１１）とし、これを（Ｌ）－（＋）－マンデル酸により優先晶析することにより光学活性なアミノ酸体（（Ｓ）－ｃ１１）とし、これをイソシアナト酢酸エステルと反応することにより化合物（（Ｓ）－ｃ１２）とし、これを塩基存在下、閉環反応することにより光学活性な化合物(Ｓ)－２－｛４－［４－（１－メチルエトキシ）フェニル］－４－メチル－２,５－ジオキソイミダゾリジン－１－イル｝酢酸化合物（（Ｓ）－ｃ１３）とし、これと化合物（ｃ８）とを縮合させることで、光学純度を損なうことなく光学活性ヒダントイン体（（Ｓ）－Ｂ）を得られることを見出した。また、（ｃ１１）に対し、（Ｄ）－（－）－マンデル酸を用いて優先晶析することにより光学活性なアミノ酸体（（Ｒ）－ｃ１１）を製造し、光学活性ヒダントイン体（（Ｒ）－Ｂ）が同様に得られた。本発明は、この知見に基づいて完成されたものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　すなわち本発明は、以下の発明に関する。
［１］式（１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なってもよく、Ｃ１－３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ４は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
から選択される構造のうちいずれかひとつを示す］で表される光学活性化合物の製造方法であって、
ｉ）　式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
［式中、Ｒ４、＊は前記と同じ定義であり、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同一又は異なってもよく、Ｃ１－３アルキル基を示す］で表される化合物を塩基存在下、閉環反応させることにより、式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
［式中、Ｒ４、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、
ｉｉ）　式（３）で表される化合物と、式（４）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を反応させることにより、式（１）で表される化合物を製造することを特徴とする方法。
［２］式（１）のＲ１がプロピル基、Ｒ２、Ｒ３がメチル基である、前記［１］に記載の製造方法。
［３］式（１）で表される化合物が(S)-3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンである前記［１］又は［２］に記載の製造方法。　
［４］式（３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ４は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
から選択される構造のうちいずれかひとつを示す］で表される光学活性化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
　本発明の方法は、後記実施例に示すとおり、従来の方法に比べて高収率で目的の化合物（１）を製造することができる。また、イミダゾリジン－２，４－ジオン体（３）の不斉炭素原子は、本方法に従う事によりラセミ化が起こる事無く構築することができる。従って、本発明の方法を用いることにより、ＬＸＲβ選択的アゴニストとして有用な化合物（１）を高収率且つ高光学純度で製造できる。
　本発明の用語の定義は以下の通りである。
　本発明において、Ｃ１－３アルキル基とは、炭素数が１～３の直鎖又は分岐鎖のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
　一般式（１）、（４）中、Ｒ１のＣ１－３アルキル基としては、エチル基、プロピル基が好ましく、プロピル基がより好ましい。
　一般式（１）、（４）中、Ｒ２のＣ１－３アルキル基としては、メチル基が好ましい。
　一般式（１）、（４）中、Ｒ３のＣ１－３アルキル基としては、メチル基が好ましい。
　一般式（１）～（３）中、Ｒ４としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 が好ましい。
　一般式（２）中、Ｒ５のＣ１－３アルキル基としては、メチル基又はエチル基が好ましい。
　一般式（２）中、Ｒ６のＣ１－３アルキル基としては、メチル基又はエチル基が好ましい。
　本発明において、＊は不斉炭素原子を示す。本発明の一般式（１）は、下記（１ａ）～（１ｈ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
に示す８つの構造を包含している。
　本発明の一般式（１）の立体構造としては、（１ｂ）が好ましい。
　本発明の一般式（１）の特に好ましい構造として、立体構造は（１ｂ）であり、Ｒ１がプロピル基であり、Ｒ２およびＲ３がメチル基であり、Ｒ４が４－（１－メチルエトキシ）フェニル基である化合物を挙げることができる。
　以下、本発明製造法について、反応工程図を示し、各工程の反応について詳細に説明する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および＊は、前記と同じものを示す）
工程１：本工程は、化合物（２）を溶媒中又は無溶媒中、塩基の存在下、閉環反応させることにより化合物（３）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル等のエステル類；メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等のアルコール類等を単独又は組み合わせて使用することができ、中でもエタノール、エタノール／水、エチレングリコールジメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル／水、ジメチルスルホキシド、ジメチルスルホキシド／水が好ましい。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等の有機金属化合物類；トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、３，４－ルチジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン等を使用することができ、中でも水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムが好ましい。反応条件としては、－８０～１５０℃、好ましくは０～１００℃にて、１分～４８時間、好ましくは１時間～２４時間である。
工程２：本工程は、化合物（３）と化合物（４）を溶媒中、縮合剤の存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下、塩基の存在下又は非存在下で反応することにより、ヒダントイン誘導体（１）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でもジメチルスルホキシド、アセトニトリル、塩化メチレンが好ましい。縮合剤としては、特に制限は無いが、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）等のカルボジイミド系試薬、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ(４，５－ｂ)ピリジウム－３－オキソドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム－３－オキシドテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－５－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＣＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－５－クロロ－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム－３－オキシドテトラフルオロボラート（ＴＣＴＵ）等のホスホニウム塩型あるいはグアニジウム塩型試薬が挙げられ、このうち１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリス（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢＯＰ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ(４，５－ｂ)ピリジウム－３－オキソドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－ベンゾトリアゾリウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＢＴＵ）が好ましい。反応促進剤としては、特に制限は無いが、例えば１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、６－クロロ－１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（６－Ｃｌ－ＨＯＢｔ）、３，４－ジヒドロ－３－ヒドロキシ－４－オキソ―１，２，３―ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）等を使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等の有機金属化合物類；トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、３，４－ルチジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン等を使用することができる。反応条件としては、－８０～１５０℃、好ましくは０～１００℃にて、１分～５日間、好ましくは１時間～３日間である。
　また本工程は、化合物（３）と化合物（４）を溶媒中、ホスフィン試薬の存在下、アゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬で反応する光延反応を適応することによっても、ヒダントイン誘導体（１）を製造することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができる。ホスフィン試薬としては、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及びトリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェニルポリスチレン等のトリアリールホスフィン等を用いることができる。アゾ系試薬又はエチレンジカルボン酸試薬としては、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）、１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’－アゾビス（Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６－ジメチル－１，５，７－ヘキサヒドロ－１，４，６，７－テトラゾシン－２，５－ジオン（ＤＨＴＤ）等を用いることができる。反応条件としては、－８０～１５０℃、好ましくは０～１００℃にて、１分～５日間、好ましくは１時間～３日間である。
　また本工程は、化合物（３）を溶媒中、酸ハロゲン化剤と反応して酸ハライド誘導体を製造し、その後、これと化合物（４）とを溶媒中、塩基の存在下又は非存在下で反応させることによっても、ヒダントイン誘導体（１）を製造することができる。酸ハロゲン化剤としては、三フッ化Ｎ,Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、四フッ化セレン又はそのピリジン付加物、塩化チオニル、塩化オキサリル、ピロカテキルホスホ三塩化物、ジクロロトリフェニルホスホラン、臭化チオニル、ジブロモトリフェニルホスホラン、１－ジメチル－１－ヨード－２－メチルプロペン等を使用することができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばトルエン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、アセトニトリル、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等の有機金属化合物類；トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、３，４－ルチジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン等を使用することができる。反応条件としては、－８０～１５０℃、好ましくは０～１００℃にて、１分～５日間、好ましくは１時間～３日間である。
　本発明に用いる化合物（４）は、その製造方法は特に限定しないが、例えば、下記に示した方法で合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３および＊は、前記と同じものを示し、Ｐ１は、アミンの保護基を示し、Ｒ７は、Ｃ１－３アルキル基を示し、Ｒ8は、水素原子又はメチル基を示し、Ｒ９は、ハロゲン原子又はペンタフルオロフェノキシ基等の脱離基を示し、Ｘはハロゲン原子を示し、波線は単結合であって、それが結合している二重結合についての立体配置が、それぞれ独立して、Ｅ配置若しくはＺ配置、又はそれらの混合であることを示す）
工程３：本工程は、化合物（５）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、化合物（６）と反応させることにより化合物（７）を製造する工程である。化合物（６）は、市販されているものを使用することができるほか、例えば、ＷＯ２０１０／１２５８１１号パンフレットに記載の方法に従って製造されたものを使用することができるが、特にこれに限定されるものではない。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等の有機金属化合物類；フッ化リチウム、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、フッ化カリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、フッ化セシウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム等のハロゲン化アルカリ金属類；トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、３，４－ルチジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン等の有機アミン類、中でもトリエチルアミン、Ｎ,Ｎ-ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。反応条件としては、－８０～１５０℃、好ましくは０～１００℃にて、１分～５日間、好ましくは１時間～３日間である。
工程４：本工程は、化合物（７）を溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、Ｗｉｔｔｉｇ試薬又はＨｏｒｎｅｒ－Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ－Ｅｍｍｏｎｓ（ＨＷＥ）試薬を反応させることにより化合物（８）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン等を用いることができ、中でも、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンが好ましい。Ｗｉｔｔｉｇ試薬としては、安定イリド、不安定イリド（臭化メチルトリフェニルホスホニウム、臭化エチルトリフェニルホスホニウム）等のホスホニウム塩を用いることができる。またＨＷＥ試薬としては、ホスホン酸エステルを用いることができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等の金属アミド類；ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等の有機金属化合物類；塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、フッ化ナトリウム、塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、塩化カリウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、塩化セシウム、臭化セシウム、ヨウ化セシウム等のハロゲン化アルカリ金属類等を使用することができる。反応条件としては、－８０℃～１５０℃、好ましくは０℃～１００℃にて、１分～５日間、好ましくは１時間～３日間である。
工程５：本工程は、化合物（８）を溶媒中、金属炭素存在下、水素雰囲気下に反応させることにより化合物（９）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、トルエン、酢酸メチルや酢酸エチル等のエステル類等、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等のアルコール類等を単独又は組み合わせて使用することができる。金属炭素としては、例えば、パラジウム炭素、白金炭素、ロジウム炭素、ルテニウム炭素等が挙げられる。反応条件としては、－８０～１５０℃、好ましくは０～１００℃にて、１分～５日間、好ましくは１時間～３日間である。
工程６：本工程は、化合物（９）を溶媒中、塩基又は酸の存在下、反応させることにより化合物（１０）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水やメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等のアルコール類等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類等を使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トシル酸等を使用することができる。反応条件としては、－８０～１５０℃、好ましくは０～１００℃にて、１分～５日間、好ましくは１時間～３日間である。
工程７：本工程は、化合物（１０）を溶媒中又は無溶媒中で、縮合剤の存在下又は非存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下、酸又は塩基の存在下又は非存在下に反応して、化合物（１１）を製造する工程である。Ｒ９で示される置換基としては、例えば文献（Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考に、酸ハロゲン化物、酸無水物又はエステルに変換する事ができる。酸ハロゲン化物としては、酸フッ化物、酸塩化物等が挙げられる。酸無水物としては、酢酸等の脂肪族カルボン酸との酸無水物、安息香酸等の芳香族カルボン酸との酸無水物等が挙げられる。エステルとしては、メタノール等の脂肪族アルコールとのエステル、ペンタフルオロフェノール等の芳香族アルコールとのエステル等が挙げられる。
　Ｒ９がペンタフルオロフェノキシ基の場合、溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル等を単独又は組み合わせて使用することができる。縮合剤としては、特に制限は無いが、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＤＩ）等のカルボジイミド系試薬が挙げられ、中でも、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドが好ましい。塩基としては、特に制限はないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、３，４－ルチジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン等の有機アミン類等を使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トシル酸等を使用することができる。反応条件としては、－８０～１５０℃、好ましくは０～１００℃にて、１分～５日間、好ましくは１時間～３日間である。
工程８：本工程は、化合物（１１）を溶媒中、塩基の存在下、トリフルオロメチル化試薬を用いて、ヘキサフルオロカルビノール化合物（１２）へと製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、テトラメチルウレア、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができ、中でもエチレングリコールジメチルエーテルが好ましい。塩基としては、テトラメチルアンモニウムフルオリド、テトラエチルアンモニウムフルオリド、テトラブチルアンモニウムフルオリド等のテトラアルキルアンモニウム塩や、フッ化リチウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のフッ化アルカリ金属塩等が挙げられる。トリフルオロメチル化試薬としては、（トリフルオロメチル）トリメチルシラン、トリエチル（トリフルオロメチル）シラン、トリイソプロピル（トリフルオロメチル）シラン、メチルジフェニル（トリフルオロメチル）シラン、ジメチル（ジフェニル）トリフルオロメチルシラン等が挙げられる。反応条件としては、－８０～１５０℃、好ましくは－３０～５０℃にて、１分～５日間、好ましくは１時間～３日間である。
工程９：本工程は、化合物（１２）のアミノ基を脱保護して化合物（４）を製造する工程である。Ｐ１で示される保護基は、例えば文献（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして脱保護を行うことができる。
　Ｐ１がｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合は、化合物（１２）を溶媒中又は無溶媒で、酸と反応することにより化合物（４）を製造することができる。溶媒としては、特に制限はないが、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、塩化メチレン、水やメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等を単独又は組み合わせて用いることができる。酸としては、特に制限はないが、塩酸、塩酸／酢酸エチル溶液、塩酸／ジオキサン溶液、塩酸／メタノール溶液、臭化水素酸、硫酸、硝酸等を使用することができ、中でも塩酸／酢酸エチル溶液、塩酸／メタノール溶液が好ましい。反応条件としては、－２０℃～１００℃、好ましくは０℃～５０℃で、１分～２４時間、好ましくは５分～１２時間である。
　本発明に用いる化合物（２）は、その製造方法は特に限定しないが、例えば、下記に示した方法で合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６および＊は、前記と同じものを示す）
工程１０：本工程は、化合物（１３）を溶媒中、水並びに塩基又は酸の存在下、加水分解反応させることにより化合物（１４）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、水やメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等のアルコール類等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類等を使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トシル酸等を使用することができる。反応条件としては、－８０～２００℃、好ましくは０～１５０℃にて、１分～７日間、好ましくは１時間～３日間である。
工程１１：本工程は、化合物（１４）をアルコール（Ｒ５－ＯＨ）存在下、その他の溶媒中又は無溶媒中にて、縮合剤の存在下又は非存在下、反応促進剤の存在下又は非存在下、酸又は塩基の存在下又は非存在下に反応して、化合物（１５）を製造する工程である。例えば文献（Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考に、エステルに変換する事ができる。アルコールとしては、メタノール、エタノール等の脂肪族アルコール等が挙げられる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類等を使用することができる。酸としては、特に制限はないが、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トシル酸等を使用することができる。反応条件としては、－８０～２００℃、好ましくは０～１５０℃にて、１分～７日間、好ましくは１時間～２日間である。
工程１２：本工程は、化合物（１５）を溶媒中又は無溶媒中、光学分割剤の存在下にて反応して、化合物（１６）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル等のエステル類、水やメタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等のアルコール類等を単独又は組み合わせて使用することができる。光学分割剤としては、特に制限は無いが、例えば（Ｌ）－（＋）－マンデル酸、（Ｄ）－（－）－マンデル酸、リンゴ酸、酒石酸、乳酸、カンファースルホン酸、（１Ｓ）－（＋）－ケトピン酸、又は商業的に入手可能な光学的に純粋な化合物等も使用することができる。反応条件としては、－８０～１５０℃、好ましくは－１０～１００℃にて、１分～４８時間、好ましくは１時間～２４時間である。
工程１３：本工程は、化合物（１６）を溶媒中又は無溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にてイソシアネート誘導体（１７）と反応して、化合物（２）を製造する工程である。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸イソブチル等のエステル類、メタノール、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール等のアルコール類等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては、特に制限はないが、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等のアルコールの金属塩類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、トリエチルアミン、Ｎ,Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、ピリジン、３，４－ルチジン、２，６－ルチジン、２，４，６－コリジン等を使用することができる。反応条件としては、－８０～１５０℃、好ましくは０～１００℃にて、１分～５日間、好ましくは１時間～３日間である。
　また、工程１３で得られる化合物（２）は、単離精製することなく、継続して工程１の反応を行い、化合物（３）を得ることもできる。
　本発明の一般式（３）で表される光学活性化合物において許容される塩としては、具体的には、無機酸や有機酸との酸付加塩、又は無機塩基や有機塩基との塩基付加塩等が挙げられる。
　本発明の一般式（３）で表される光学活性化合物、及びその許容される塩の溶媒和物としては、具体的には水和物や各種の溶媒和物が挙げられる。
　以下に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
実施例１：(S)-3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（（Ｓ）－Ｂ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
工程Ｉ：4-[2-ホルミル-4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（ｃ２）の製造:
　フッ化セシウム（１４．０ｇ，９１．８９ｍｍｏｌ）を減圧下１２０℃にて２時間乾燥後、アルゴン雰囲気下、室温にてＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５２ｍＬ）を加えた。その後、ＷＯ２０１０／１２５８１１号パンフレットに従い製造される2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル(１４．２ｇ，６１．２６ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液、4-フルオロ-3-ホルミル安息香酸メチルエステル(１１．１５ｇ，６１．２６ｍｍｏｌ）の順に加え、１００℃にて１８時間攪拌した。反応終結を確認後、０℃にて、反応液にトルエン、水を加えた。その後、トルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物１９．５７ｇ（収率８５％）を黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:1.00 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.49 (9H, s), 2.86 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.63-3.70 (3H, m), 3.77 (1H, d, J = 12.6 Hz), 3.91 (3H, s), 4.44-4.49 (1H, m), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.13 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.4 Hz), 10.12 (1H, s).
工程ＩＩ：4-[4-(メトキシカルボニル)-2-(プロパ-1-エン-1-イル)フェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（ｃ３）の製造:
　臭化エチルトリフェニルホスホニウム（２５．８ｇ，６９．４６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、０℃にてカリウムメトキシド（４．８７ｇ，６９．４６ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて１時間３０分攪拌後、4-[2-ホルミル-4-(メトキシカルボニル)フェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル(５．２３ｇ，１３．８９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１４０ｍＬ）溶液を加え、室温にて２時間３０分攪拌した。反応終結を確認後、０℃にて反応液に水を加えた。その後、トルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物４．７６ｇ（収率８８％、cis/trans=0.7/1）を黄色アモルファスとして得た。
cis-ｃ３: 4-{4-(メトキシカルボニル)-2-[(Z)-プロパ-1-エン-1-イル]フェニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.48 (9H,s), 1.90-1.92 (3H, m), 2.71 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.41-3.44 (1H, m), 3.53-3.58 (1H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 3.86 (3H, s), 4.41-4.46 (1H, m), 5.81 (1H, dd, J = 6.8, 11.4 Hz), 6.42 (1H, dd, J = 1.6, 11.4 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.90 (1H, d, J = 1.6 Hz).
trans-ｃ３: 4-{4-(メトキシカルボニル)-2-[(E)-プロパ-1-エン-1-イル]フェニル}-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
1H-NMR (CDCl3) δ：0.85 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.46 (9H,s), 1.87-1.89 (3H, m), 2.67 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.39-3.59 (3H, m), 3.67-3.73 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.41 (1H, brs), 6.25 (1H, dd, J = 6.4, 15.6 Hz), 6.54 (1H, dd, J = 1.6, 15.6 Hz), 6.80 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.6, 8.8 Hz), 8.03 (1H, d, J = 1.6 Hz).
工程ＩＩＩ：4-[4-(メトキシカルボニル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（ｃ４）の製造:
　4-[4-(メトキシカルボニル) -2-(プロパ-1-エン-1-イル)フェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（４．７６ｇ，１２．２５ｍｍｏｌ）をメタノール（１２３ｍＬ）に溶解させ、アルゴン雰囲気下、パラジウム炭素を加えた。その後、水素雰囲気下、室温にて２４時間攪拌した。反応終結を確認後、セライトろ過し、酢酸エチルで洗浄し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物４．７２ｇ（収率９９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.91 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.49 (9H, s), 1.70 (2H, tq, J = 7.2, 7.6 Hz), 2.49-2.56 (2H, m), 2.79 (1H, td, J = 7.6, 14.4 Hz), 3.35-3.40 (1H, m), 3.51 (1H, dd, J = 3.2, 13.2 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 4.0, 11.4 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 1.6, 13.2 Hz), 3.88 (3H, s), 4.38-4.44 (1H, m), 6.90 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.89 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程ＩＶ：4-[(2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-プロピル安息香酸（ｃ５）の製造:
　4-[4-(メトキシカルボニル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（４．７２ｇ，１２．０９ｍｍｏｌ）をメタノール（１２１ｍＬ）に溶解させ、０℃にて４Ｎ－水酸化ナトリウム水溶液（１８．１ｍＬ，７２．５２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃にて２時間攪拌した。反応終結を確認後、０℃にて反応液に塩化アンモニウム水溶液を用いて中和した（ｐＨ＝７）。その後、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮し、表題化合物４．４８ｇ（収率９９％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (9H, s), 1.71 (2H, tq, J = 7.2, 7.6 Hz), 2.50-2.58 (2H, m), 2.79 (1H, td, J = 7.6, 14.0 Hz), 3.37-3.43 (1H, m), 3.52 (1H, dd, J = 3.6, 12.8 Hz), 3.61 (1H, dd, J = 4.0, 11.4 Hz), 3.75 (1H, dd, J = 1.6, 11.6 Hz), 4.39-4.44 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 7.94 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程Ｖ：2,5-ジメチル-4-{4-[(ペルフルオロフェノキシ)カルボニル]-2-プロピルフェニル}ピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（ｃ６）の製造:
　4-[(2R,5S)-4-(tert-ブトキシカルボニル)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-プロピル安息香酸（１．０ｇ，２．６５６ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（１８ｍＬ）に溶解させ、室温にて２,３,４,５,６－ペンタフルオロフェノール（５１３ｍｇ，２．７８９ｍｍｏｌ）、Ｎ, Ｎ’-ジシクロヘキシルカルボジイミド（５７５ｍｇ，２．７８９ｍｍｏｌ）を順に加えた。室温にて１８時間攪拌した。反応終結を確認後、０℃にて反応液に水を加えた。その後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物１．４３ｇ（収率＞９９％）を橙色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.96 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.50 (9H, s), 1.74 (2H, tq, J = 7.2, 8.2 Hz), 2.54-2.63 (2H, m), 2.81 (1H, td, J = 8.2, 14.1 Hz), 3.45-3.51 (1H, m), 3.54 (1H, dd, J = 3.6, 12.9 Hz), 3.65 (1H, dd, J = 4.1, 11.7 Hz), 3.77 (1H, dd, J = 1.4, 12.8 Hz), 4.41-4.47 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 2.2, 8.5 Hz), 8.03 (1H, d, J = 2.2 Hz).
工程ＶＩ： 4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（ｃ７）の製造:
　2,5-ジメチル-4-{4-[(ペルフルオロフェノキシ)カルボニル]-2-プロピルフェニル}ピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（５．７５ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を減圧下１００℃にて１時間乾燥後、アルゴン雰囲気下、室温にてエチレングリコールジメチルエーテル（１１０ｍＬ）を加えた。その後、－１５℃にてトリフルオロメチルトリメチルシラン（３．３２ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（７．０８ｇ，４６．６ｍｍｏｌ）の順に加えた。その後、－１５℃にて１時間攪拌後、室温にて３時間３０分攪拌した。反応終結を確認後、０℃にて反応液に１Ｎ－塩酸水溶液、トルエンを加えた。その後、トルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物４．９８ｇ（収率９０％）を褐色結晶性固体として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (3H, d, J = 6.8 Hz), 0.97 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.48 (9H, s), 1.67 (2H, tq, J = 7.2, 8.0 Hz), 2.47-2.56 (2H, m), 2.82 (1H, td, J = 8.0, 14.0 Hz), 3.28-3.34 (1H, m), 3.50 (1H, dd, J = 3.2, 13.6 Hz), 3.53 (1H, s), 3.59 (1H, dd, J = 4.0, 11.6 Hz), 3.74 (1H, dd, J = 1.6, 12.4 Hz), 4.37-4.43 (1H, m), 6.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 2.0 Hz). Ｍｐ：170-172℃.
工程ＶＩＩ：2-{4-[(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-プロピルフェニル}-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール（ｃ８）の製造:
　4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-カルボン酸 (2S,5R)-tert-ブチル（４．５３ｇ，９．０８ｍｍｏｌ）をメタノール（１４ｍＬ）に溶解させ、０℃にて２Ｎ－塩酸メタノール溶液（４１ｍＬ，８１．７ｍｍｏｌ）を加え、３５℃にて５時間攪拌した。反応終結を確認後、反応溶液を減圧濃縮した。残渣に水を加え、水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ＝８～９にし、ジクロロメタンにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をヘプタンにて洗浄し、乾燥することにより表題化合物３．４３ｇ（収率９５％）を淡黄色結晶性固体して得た。
1H-NMR (CDCl3) δ:0.76 (3H, d, J = 6.0 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.04 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.63 (2H, qt, J = 7.2, 7.6 Hz), 2.17 (2H, brs), 2.30 (1H, d, J = 10.4 Hz), 2.33 (1H, d, J = 10.4 Hz), 2.63-2.77 (3H, m), 2.81 (1H, dd, J = 2.8, 11.8 Hz), 2.97-3.05 (2H, m), 7.22 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52-7.54 (2H, m).Ｍｐ：165-167℃.
工程ＶＩＩＩ：2-アミノ-2-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]プロパン酸塩酸塩（ｃ１０）の製造：
　ＷＯ２００９／１４４９６１号パンフレットに従い製造される5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（１１０ｇ，４４３ｍｍｏｌ）を水（７００ｍＬ）に溶解させ、室温にて水酸化ナトリウム（９０ｇ，２．２５ｍｏｌ）を加え、４８時間加熱還流した。反応終結を確認後、反応溶液を０℃にし、ｐＨ＜６になるまで濃塩酸を加えた。その後、水を減圧濃縮し得られた粗体を次の工程に使用した（＞９９％）。
1H-NMR (DMSO) δ: 1.22 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.62 (3H, s), 4.57 (1H, sept, J = 6.1 Hz), 6.68 (2H, brs), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.37 (2H, d, J = 8.8 Hz).
工程ＩＸ：2-アミノ-2-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]プロパン酸メチル（ｃ１１）の製造：
　2-アミノ-2-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]プロパン酸塩酸塩（７０．０ｇ，２７０ｍｍｏｌ）をメタノール（２２５ｍＬ）に溶解させ、室温にて濃硫酸（７０ｍＬ）を順に加え、２４時間加熱還流した。反応終結を確認後、反応溶液を室温にし、減圧濃縮してメタノールを留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解させ、ジクロロメタンにて抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮することにより表題化合物４４．８ｇ（収率７０％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (acetone-d6) δ: 1.27 (6H, d, J = 5.8 Hz), 1.55 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.58 (1H, sept, J = 5.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz).
工程Ｘ：2-アミノ-2-[4-(１－メチルエトキシ)フェニル]プロパン酸 (S)-メチル（(Ｓ)－ｃ１１）の製造：
　ラセミ体の2-アミノ-2-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]プロパン酸メチル（５．５４ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（５２ｍＬ）に溶解させ、室温にて（Ｌ）－（＋）－マンデル酸（３．５５ｇ，２３．３ｍｍｏｌ）を加え、エタノール（６ｍＬ）を加え、３０分間加熱還流した。その後、徐々に温度を下げ、さらに０～５℃にて１時間放置した。得られた沈殿物をろ取し、ヘプタンにて洗浄、乾燥し、表題化合物の（Ｌ）－（＋）－マンデル酸塩(３．３５ｇ，３７％）を白色固体として得た。次に得られた表題化合物の（Ｌ）－（＋）－マンデル酸塩を９５％エタノールにて再結晶を行った。得られた表題化合物の（Ｌ）－（＋）－マンデル酸塩をジクロロメタンに懸濁させ、ｐＨ＝８になるまで炭酸ナトリウム水溶液を加えた。その後、ジクロロメタンにて抽出し、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、減圧濃縮することにより表題化合物１．１２ｇ（収率２０％，９９．４％ｅｅ）を無色油状物として得た。
1H-NMR (acetone-d6) δ: 1.27 (6H, d, J = 5.8 Hz), 1.55 (3H, s), 3.63 (3H, s), 4.58 (1H, sept, J = 5.8 Hz), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz).
光学純度測定：
カラム: ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＳ－Ｈ, ５μｍ, ０．４６＊２５０ｍｍ
移動相： ヘキサン：イソプロピルアルコール＝９２：８ （０．１％ ＤＥＡ）
流速：１ｍＬ／ｍｉｎ
温度：３０℃
波長：２３４ｎｍ
保持時間：化合物（Ｓ）－ｃ１１；７．３６ｍｉｎ（化合物（Ｒ）－ｃ１１；８．５９ｍｉｎ）
工程ＸＩ：2-[3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ウレイド]-2-[4-(１－メチルエトキシ)フェニル]プロパン酸 (S)-メチル（(Ｓ)-ｃ１２）の製造：
　2-アミノ-2-[4-(１－メチルエトキシ)フェニル]プロパン酸 (Ｓ)-メチル（５３．０ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（７４０μＬ）に溶解させ、０℃にてイソシアナト酢酸エチル（２９ｍｇ，０．２２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃にて１時間攪拌した。反応終結を確認後、反応溶液を減圧濃縮することにより、表題化合物９１．５ｍｇ（収率＞９９％）を無色油状物として得た。
1H-NMR; (CDCl3) δ: 1.25 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.1 Hz), 2.00 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.89 (1H, dd, J = 5.1, 18.6 Hz), 3.93 (1H, dd, J = 5.6, 18.6 Hz), 4.16 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.53 (1H, sept, J = 6.1 Hz), 4.94 (1H, brs), 5.82 (1H, brs), 6.84 (2H, d, J = 8.8 Hz). 7.36 (2H, d, J = 8.8 Hz).
工程ＸＩＩ：(S)- 2-{4-[4-(１－メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸（(Ｓ)－ｃ１３）の製造：
　2-[3-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ウレイド]-2-[4-(１－メチルエトキシ)フェニル]プロパン酸 (S)-メチル（４９．６ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）をエタノール（５００μＬ）に溶解させ、室温にて炭酸水素ナトリウム（１１．３ｍｇ，０．１３５ｍｍｏｌ）を加え、室温にて７時間攪拌した。その後、反応溶液に室温にて２Ｍ炭酸カリウム水溶液（１３６μＬ，０．２７１ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて１５時間攪拌した。反応終結を確認後、反応溶液に０℃にて１Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝＜２にして、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物３９．６ｍｇ（収率９６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.84 (3H, s), 4.27 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.32 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.52 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 6.50 (1H, brs), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz).
工程ＸＩ＆ＸＩＩ：(S)-2-{4-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸（(Ｓ)-ｃ１３）の製造:
　2-アミノ-2-[4-(１－メチルエトキシ)フェニル]プロパン酸 (S)-メチル（２．９０ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１５ｍＬ）に溶解させ、１５℃にてイソシアナト酢酸エチル（１．７４ｇ，１３．４ｍｍｏｌ）を加え、１５℃にて１時間攪拌した。その後、反応溶液に１５℃にて１Ｍ炭酸カリウム水溶液（１８．３ｍＬ，１８．３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて２時間攪拌した。反応終結を確認後、反応溶液に室温にて水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた水層を０℃にて４Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝＜２にして、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物３．２６ｇ（収率８７％）を無色油状物として得た。
工程ＸＩＩＩ－１：(S)-3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（(Ｓ)-Ｂ）の製造:
　2-{4-[(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-プロピルフェニル}-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール（２００ｍｇ，０．５０２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、室温にて(S)-2-{4-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸（１６９ｍｇ，０．５５２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、０℃にてＯ-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）(２２８ｍｇ，０．６０２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１５６ｍｇ，１．２０ｍｍｏｌ）の順に加えた。反応溶液を０℃にて１０分間攪拌した後、室温にて２０時間攪拌した。反応終結を確認後、減圧濃縮し、得られた残渣に水、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルを加え、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した。有機層を２０％リン酸カリウム水溶液、１Ｎ－塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物２９４ｍｇ（収率８５％）を淡黄色アモルファスとして得た。
工程ＸＩＩＩ－２：(S)- 3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン((Ｓ)-Ｂ)の製造:
　(S)-2-{4-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸をトルエン（２．０ｍＬ）に溶解させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド(２．６ｍｇ）、塩化チオニル（７７．７ｍｇ）を順に加え、１２０℃にて１時間攪拌した。反応終結を確認後、反応溶液を減圧濃縮して残渣を得た。次に、2-{4-[(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-プロピルフェニル}-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール（１３０ｍｇ，０．３２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．９ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリエチルアミン（６６．１ｍｇ，０．６５３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃にて先に得られた残渣を加え、０℃にて５分間攪拌した後、室温にて１４時間攪拌した。反応終結を確認後、０℃にて水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール）を用いて精製し、表題化合物１７６ｍｇ（収率７８％）を無色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96-0.99 (6H, m), 1.32-1.33 (9H, m), 1.68 (2H, qt, J = 7.0, 7.6 Hz), 1.90 (3H, s), 2.48-2.63 (2H, m), 2.79-2.87 (1H, m), 3.39-3.66 (4H, m), 4.29-4.33 (2H, m), 4.54 (1H, sept, J= 5.9 Hz), 4.84 (1H, s), 5.63 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.93 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.2 Hz).
光学純度：９９％ ｅｅ
測定条件：ＨＰＬＣ
カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ-Ｈ
溶媒：ヘキサン/イソプロピルアルコール＝２５/７５
流速：０．６ ｍＬ/ｍｉｎ
保持時間：化合物（Ｓ）－Ｂ；２３．４ｍｉｎ
(異性体１；９．７ｍｉｎ、異性体２；１３．３ｍｉｎ、異性体３；１４．１ｍｉｎ、異性体４；１５．０ｍｉｎ、異性体５；１７．９ｍｉｎ、異性体６；２０．５ｍｉｎ、異性体７；５４．９ｍｉｎ)
実施例２(R)-3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン（(Ｒ)－Ｂ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
工程ＸＩＶ：2-アミノ-2-[4-(１－メチルエトキシ)フェニル]プロパン酸 (Ｒ)-メチル（(Ｒ)－ｃ１１）の製造：
　（Ｄ）－（－）－マンデル酸を用いて、工程Ｘと同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物（９９．４％ｅｅ）として得た。
工程ＸＶ：(R)-2-{4-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸（(Ｒ)-ｃ１３）の製造:
　2-アミノ-2-[4-(１－メチルエトキシ)フェニル]プロパン酸 (R)-メチル（１．００ｇ，４．２１ｍｍｏｌ）をエタノール（５．０ｍＬ）に溶解させ、２０℃にて２－イソシアナト酢酸エチル（５９９ｍｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて１時間３０分攪拌した。その後、反応溶液に２０℃にて１Ｍ炭酸水素カリウム水溶液（４．６４ｍＬ，４．６４ｍｍｏｌ）を加え、２０℃にて２時間攪拌した。さらにその後、反応溶液に０℃にて２Ｍ炭酸カリウム水溶液（４．２１ｍＬ，８．４３ｍｍｏｌ）を加え、７０℃にて６時間攪拌した。反応終結を確認後、反応溶液に室温にて酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。得られた水層を０℃にて４Ｎ塩酸を用いてｐＨ＝＜２にして、酢酸エチルにて抽出した。得られた有機層をリン酸緩衝液（ｐＨ＝５．８）、飽和食塩水の順にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、減圧濃縮することにより、表題化合物１．１２ｇ（収率８７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.32 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.84 (3H, s), 4.27 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.32 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.52 (1H, sept, J = 6.0 Hz), 6.50 (1H, brs), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.8 Hz).
工程ＸＶＩ：(R)-3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオン((Ｒ)-Ｂ)の製造:
　2-{4-[(2R,5S)-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル]-3-プロピルフェニル}-1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロプロパン-2-オール（４３．８ｍｇ，０．１１２ｍｍｏｌ）をジメチルスルフィド（５００μＬ）に溶解させ、室温にて(R)-2-{4-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-4-メチル-2,5-ジオキソイミダゾリジン-1-イル}酢酸（４０．４ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）を加えた。その後、室温にてＯ-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）（５０．１ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１７．１ｍｇ，０．１３２ｍｍｏｌ）の順に加えた。反応溶液を室温にて３時間攪拌した。反応終結を確認後、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル、２０％リン酸カリウム水溶液を順に加え、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテルで抽出した。有機層を２０％リン酸カリウム水溶液、１Ｎ－塩酸水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）を用いて精製し、表題化合物６５．８ｍｇ（収率８７％、９９％ ｅｅ）を淡黄色アモルファスとして得た。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.86-1.02 (3H, m), 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.25-1.45 (3H, m), 1.31 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.62-1.71 (2H, m), 1.90 (3H, s), 2.47-2.58 (2H, m), 2.77-2.85 (1H, m), 3.37-3.88 (4H, m), 4.06-4.85 (3H, m), 4.52 (1H, sept, J = 5.9 Hz), 5.85 (1H, brs), 6.88 (2H, d, J = 9.0 Hz), 6.91 (1H ,d , J = 8.6 Hz), 7.43 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51 (1H, s).
比較例　ラセミ体との物性データ比較
　ＷＯ２０１０／１２５８１１号パンフレットに記載されている化合物（Ｂ）について、化合物（（Ｓ）－Ｂ）および化合物（（Ｒ）－Ｂ）と物性データを比較した結果、ＮＭＲスペクトルにおいて有意な差が認められた。
　本発明は、前記一般式（１）で表される光学活性ヒダントイン化合物（１）の大量合成に適用できる製造法を提供するものである。化合物（１）は、ＬＸＲβアゴニスト作用を有し、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、糖尿病に起因する動脈硬化症等の動脈硬化症；脂質異常症；高コレステロール血症；脂質関連疾患；炎症性サイトカインにより引き起こされる炎症性疾患；アレルギー性皮膚疾患等の皮膚疾患；糖尿病；又は、アルツハイマー病の予防及び／又は治療剤等として有用なため、その高収率且つ高光学純度製造法は、産業上の利用可能性を有している。

Claims (4)

  1. 式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は同一又は異なってもよく、Ｃ１－３アルキル基を示し、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ４は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
     から選択される構造のうちいずれかひとつを示す］で表される光学活性化合物の製造方法であって、
    ｉ）式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
     ［式中、Ｒ４、＊は前記と同じ定義であり、Ｒ５、Ｒ６はそれぞれ同一又は異なってもよく、Ｃ１－３アルキル基を示す］で表される化合物を塩基存在下、閉環反応させることにより、式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
     ［式中、Ｒ４、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を製造し、
    ｉｉ）式（３）で表される化合物と、式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
     ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、＊は前記と同じ定義である］で表される化合物を反応させることにより、式（１）で表される化合物を製造することを特徴とする方法。
  2. 式（１）のＲ１がプロピル基、Ｒ２、Ｒ３がメチル基である、請求項１に記載の製造方法。
  3. 式（１）で表される化合物が(S)-3-(2-{(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-ヘキサフルオロ-2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-2-プロピルフェニル]-2,5-ジメチルピペラジン-1-イル}-2-オキソエチル)-5-[4-(1-メチルエトキシ)フェニル]-5-メチルイミダゾリジン-2,4-ジオンである請求項１又は２に記載の製造方法。
  4. 式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
     ［式中、＊は不斉炭素原子を示し、Ｒ４は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
     から選択される構造のうちいずれかひとつを示す］で表される光学活性化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
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