WO2015023142A1 - 플라본-6-c-글루코스 유도체를 유효성분으로 함유하는 신경정신질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 - Google Patents

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disorder
flavone
swertia
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정재훈
신찬영
장대식
이형은
김현지
류별
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating neuropsychiatric diseases, comprising a flavone-6- C -glucose (flavone-6- C- ⁇ -D-glucose) derivative or an herbal extract containing the same as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating neuropsychiatric diseases comprising a flavone-6- C -glucose (flavone-6- C- ⁇ -D-glucose) derivative or an herbal extract containing the same as an active ingredient.
  • the present invention relates to a food composition for preventing or improving neuropsychiatric diseases comprising a flavone-6- C -glucose (flavone-6- C- ⁇ -D-glucose) derivative or an herbal extract containing the same as an active ingredient. .
  • Dementia is a pathological condition in which everyday life is difficult due to impaired brain function and intellectual function such as memory, language, judgment, and thinking.
  • Dementia a representative disease of cognitive dysfunction, is a pathological phenomenon to be distinguished from normal aging, and depending on the cause, Alzheimer's disease, vascular dementia, dementia caused by alcoholism, and trauma dementia. It is distinguished by dementia, which is a sequelae of Parkinson's disease. Alzheimer's disease accounts for 50% to 70% of dementia-causing diseases, and vascular dementia is the second most common disease. In Korea, the proportion of dementia patients is increasing rapidly, which is expected to accelerate. Accordingly, there is an increasing demand for the development of functional substances and foods capable of preventing and treating cognitive impairment including dementia.
  • acetylcholinesterase inhibitors alone or in combination with existing cholinesterase inhibitors are used as therapeutic agents.
  • Representative drugs include tacrine, donepezil, and rivastigmine. Galantamine.
  • Vascular dementia caused by stroke or stroke is mostly caused by damage to brain cells due to insufficient blood supply to various parts of the brain due to cerebrovascular atherosclerosis.
  • anticoagulants such as aspirin and warparin, which are platelet aggregation inhibitors, prevent the recurrence of cerebrovascular diseases that may occur due to blood clots.
  • anxiety symptoms are generally regarded as a normal reaction in the process of adapting to changes in the environment, but when an excessive anxiety condition lasts more than 6 months, it can be regarded as an anxiety disorder.
  • Pathological anxiety can cause serious pain not only in the person but also in people around the family, and in this case, it is known that it is due to abnormalities in the nervous structure.
  • Treatment for anxiety disorders is accompanied by psychotherapy as well as drug treatment, and drugs with various mechanisms of action are used.
  • clinically effective anti-anxiety drugs should be used with caution due to side effects such as withdrawal and sedation, as well as anti-anxiety effects.
  • the search for natural anti-anxiety drugs without side effects is an important challenge. have.
  • Overdose means more sleep than normal means to sleep enough and always have no reason to sleep without awareness of the lack of sleep and tiredness and problems in concentration. Concentration plays a very important role in learning or making judgments. Maintaining concentration is a major factor in making momentary choices and judgments that lead to the most efficient actions in performing a series of tasks. However, it is very difficult to maintain concentration for a long time due to various external factors, and there has been a search for a material having arousal effect that can prolong the holding time. Substances such as ingestion of glucose for short-term concentration and caffeine that increase mental concentration during exercise are known. However, glucose has a temporary blood sugar synergistic effect, but there is no persistence. In the case of caffeine, the effect duration is relatively long, but it is reported that the symptoms of poisoning occur when overdose. The need for new, non-addictive, long-lasting drugs is increasing.
  • the present inventors have been researching to develop an effective therapeutic agent for preventing or treating a cognitive disorder such as dementia, and find herbal extracts and their active ingredients that can effectively enhance memory and learning ability,
  • the present invention has been found to be excellent in concentration, anti-anxiety, and arousal effects, as well as memory, by applying it to diseases related to the psychiatric nervous system.
  • An object of the present invention is to provide a cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorders, anxiety disorders, or sleep disorders comprising flavone-6- C -glucose (flavone-6- C- ⁇ -D-glucose) derivatives as active ingredients. It is to provide a pharmaceutical composition for prophylaxis or treatment.
  • flavone -6- C - glucose (flavone-6- - ⁇ C-D-glucose) cognitive disorders including herbal extracts containing the derivative as an active ingredient, stroke, stroke, attention disorders, anxiety It provides a pharmaceutical composition for preventing or treating a disorder or a sleep disorder.
  • flavone-6- C - glucose (flavone-6- - ⁇ C-D-glucose) cognitive disorders including derivatives, stroke, stroke, attention disorders, anxiety disorders, sleep disorders or the prevention of It is to provide a food composition for improvement.
  • flavone -6- C - glucose (flavone-6- - ⁇ C-D-glucose) cognitive disorders including herbal extracts containing the derivative as an active ingredient, stroke, stroke, attention difficulties, It is to provide a food composition for preventing or improving anxiety disorder or sleep disorder.
  • Another object of the present invention to provide a method for preventing, ameliorating or treating cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorder, anxiety disorder or sleep disorder by administering the above-described pharmaceutical composition or food composition to a subject in need thereof. It is.
  • Flavone-6- C A composition comprising a glucose derivative
  • the present invention is a pharmaceutical for preventing or treating cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorders, anxiety disorder or sleep disorders comprising flavone-6- C -glucose (flavone-6- C- ⁇ -D-glucose) as an active ingredient To provide a composition.
  • the flavone-6- C -glucose derivative is a compound represented by the following formula (1).
  • R is H or C1-C6 alkyl
  • R 1 is H or OH.
  • the flavone-6- C -glucose derivatives of the present invention are Swertisin (swertisin), isobitexin (isovitexin), iso-orientin (sortisin), swertiajaponin (swertiajaponin) and mixtures thereof It may be selected from the group consisting of, the most swetishin is most preferred.
  • the flavone-6- C -glucose derivatives represented by Formula 1 may be obtained from various kinds of herbal medicines.
  • Swertisin, Isovitexin, Isoorientin, or Swertiajaponin are Swertia japonica , Swertia pseudochinensis , Enicostemma hyssopifolium , Swertia mussotii Franch. Enicostemma hyssopifolium, Swertia franchetiana, Gentianella austriaca (Gentianaceae), Machaerium hirtum Vell. (Fabaceae), Aleurites moluccana L. Willd .
  • the flavone-6- C -glucose derivative can be obtained from the extract of the herbal medicine.
  • swertisin which is one of the flavone-6- C -glucose derivatives represented by the formula (1), may be obtained from an outpost of Swertia japonica or an outpost of Swertia pseudochinensis .
  • the extraction solvent of the herbal extract may be water, alcohol, hexane or a mixture thereof. It is preferable to use C1-C4 lower alcohol, and it is more preferable to use methanol or ethanol as said alcohol.
  • the extraction method may include, but is not limited to, shaking extraction, Soxhlet extraction or reflux extraction. It is preferable that extraction temperature is 40-100 degreeC, and it is more preferable that it is 60-80 degreeC.
  • the extraction time is preferably 2 to 24 hours, and the extraction frequency is preferably 1 to 5 times.
  • flavone-6- C -glucose derivatives represented by Chemical Formula 1 swertisin, isobitexin, isoorientin, or swertiajaponin may be commercially available. What is sold can be purchased and used, or can also be obtained by organic synthesis.
  • the pharmaceutical composition comprising the flavone-6- C -glucose derivative of the present invention as an active ingredient can be used for the prevention or treatment of cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorder, anxiety disorder or sleep disorder.
  • the cognitive impairment disorder refers to a neuropsychiatric disorder resulting from a decline in memory, spatial perception, concentration, judgment, executive function, language ability, and the like, stroke, stroke, delirium, dementia ( dementia or amnesia.
  • the dementia may include Alzheimer's dementia, vascular dementia, attention deficit hyperaction disorder, other alcoholism dementia, trauma dementia, and Parkinson's disease. It may be dementia due to various causes such as dementia, preferably Alzheimer's dementia or vascular dementia.
  • the pharmaceutical composition comprising the flavone-6- C -glucose derivatives of the present invention as an active ingredient improves learning, spatial perception and memory and concentration in scopolamine or stroke-induced memory impaired animal models. It has an effect of improving to a high level and can be used for the prevention or treatment of cognitive impairment or concentration disorder.
  • the stroke or stroke means that the damage of the cerebral nerve cells is mainly caused by abnormalities of the cerebrovascular vessels, and that the disorder that partially or totally rapidly occurs in the brain function lasts for a considerable period of time.
  • the pharmaceutical composition of the present invention shows a remarkable protective effect on the damage of the brain neurons due to stroke or stroke, can be used for the prevention or treatment of stroke or stroke.
  • the anxiety disorder refers to a neuropsychiatric disorder that causes disorders in daily life due to various types of abnormal, pathological anxiety and fear, beyond normal emotional responses, and panic disorder, obsessive compulsive disorder or post-traumatic stress disorder. Can be.
  • the pharmaceutical composition of the present invention shows a remarkable effect on anti-anxiety activity, can be used for the prevention or treatment of anxiety disorders.
  • the sleep disorder refers to a neuropsychiatric disorder in which sleep is quantitatively and qualitatively impaired, and in particular, may be hypersomnia.
  • the hypersomnias refer to phenomena such as sudden sleep, even when waking up and feeling too sleepy during the day, falling asleep instantly.
  • the pharmaceutical composition of the present invention shows a remarkable effect on arousal, and can be used for the prevention or treatment of sleep disorders, in particular, hypersomnia.
  • the pharmaceutical composition comprising the flavone-6- C -glucose derivative of the present invention as an active ingredient has a low amount of memory loss and concentration in scopolamine or stroke model dementia mice, as well as anxiety symptoms and hypersleep symptoms in normal mice. It can also be effectively suppressed.
  • the flavone-6- C -glucose derivative of the pharmaceutical composition of the present invention can effectively treat cognitive dysfunction, stroke, stroke, concentration disorder, anxiety disorder or sleep disorder without side effects as an ingredient included in the herbal medicine described above. .
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be usefully used for the prevention or treatment of cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorder, anxiety disorder or sleep disorder.
  • the flavone-6- C -glucose derivative of the present invention is preferably included in 0.1 to 50% by weight relative to the total weight of the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the content is not necessarily limited thereto, and may vary depending on the condition of the patient and the type and extent of the disease.
  • the flavone-6- C -glucose derivatives may be administered once or several times at a dose of about 1 mg to 120 mg per adult per day, and preferably 30 mg to 120 mg. Single or multiple administrations are possible. However, the dosage of the compounds may be appropriately adjusted according to the patient's condition such as the patient's severity, age, sex, weight, etc., and the formulation, route of administration, and duration of administration of the drug.
  • composition comprising herbal extract
  • the present invention is a pharmaceutical composition for preventing or treating cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorders, anxiety disorder or sleep disorders comprising a herbal extract containing the flavone-6- C -glucose derivative of Formula 1 as an active ingredient To provide.
  • the flavone-6- C -glucose derivative may be selected from the group consisting of swertisin, isobitexin, isoorientin, swertiajaponin, and mixtures thereof. Among these, swertisin is most preferred.
  • the herbal extract containing the flavone-6- C -glucose derivative is Swertia japonica , Swertia pseudochinensis , Enicostemma hyssopifolium , Swertia mussotii Franch., Enicostemma hyssopifolium, Swertia franchetiana, Gentianella austriaca (Gentianaceae), Machaerium hirtum Vell. (Fabaceae), Aleurites moluccana L. Willd .
  • compositions comprising extracts of the herbal medicines described above, such as swertisin in flavone-6- C -glucose derivatives, may cause cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorders, anxiety disorders or sleep disorders. Can be prevented or treated.
  • herbal extracts can prevent or treat cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorders, anxiety disorders or oversleeping without side effects.
  • compositions of the invention may comprise a dangyak (Swertia joponica) or jajusseunpul may comprise an extract of (Swertia pseudochinensis), preferably dangyak sentinel hexane, ethanol or the extract of a mixture of the (Swertia japonica) .
  • the extraction solvent of the herbal extract may be water, alcohol, hexane or a mixture thereof. It is preferable to use C1-C4 lower alcohol, and it is more preferable to use methanol or ethanol as said alcohol.
  • the extraction method may include, but is not limited to, shaking extraction, Soxhlet extraction or reflux extraction. It is preferable that extraction temperature is 40-100 degreeC, and it is more preferable that it is 60-80 degreeC.
  • the extraction time is preferably 2 to 24 hours, and the extraction frequency is preferably 1 to 5 times.
  • the pharmaceutical composition containing the herbal extract of the present invention as an active ingredient may include 0.1 to 50% by weight of the herbal extract based on the total weight of the composition.
  • the content is not necessarily limited thereto, and may vary depending on the condition of the patient and the type and extent of the disease.
  • the herbal extract may be administered once or several times at a dose of about 10 mg to 1200 mg per adult, preferably 300 mg to 1200 mg. Single or multiple administrations are possible. However, the dosage of the herbal extract may be appropriately adjusted according to the patient's condition such as the severity, age, sex, and weight of the patient and the formulation, route of administration, and duration of the drug.
  • the pharmaceutical composition comprising the flavone-6- C -glucose derivative of the present invention or the herbal extract containing the same has no toxicity and side effects, and therefore can be used with confidence even for long-term administration for prophylactic or therapeutic purposes.
  • a pharmaceutical composition comprising a flavone-6- C -glucose derivative of the present invention or an herbal extract containing the same may be used in a pharmaceutically acceptable diluent, binder, disintegrant, lubricant, pH adjusting agent, without impairing the effects of the present invention.
  • Additives such as antioxidants and dissolution aids, may be included.
  • the diluent may be sugar, starch, microcrystalline cellulose, lactose (lactose monohydrate), glucose, di-mannitol, alginate, alkaline earth metal salts, clay, polyethylene glycol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, or a mixture thereof.
  • Binders are starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, di-mannitol, sucrose, lactose monohydrate, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone (povidone), polyvinylpyrrolidone copolymer (copovidone), hypromellose , Hydroxypropyl cellulose, natural gum, synthetic gum, copovidone, gelatin, or a mixture thereof.
  • the disintegrating agent may be a starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or pregelatinized starch; Clay such as bentonite, montmorillonite, or veegum; Celluloses such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl cellulose; Algins such as sodium alginate or alginic acid; Crosslinked celluloses such as croscarmellose sodium; Gums such as guar gum and xanthan gum; Crosslinked polymers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone); Effervescent agents such as sodium bicarbonate, citric acid, or mixtures thereof can be used.
  • Clay such as bentonite, montmorillonite, or veegum
  • Celluloses such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl cellulose
  • Algins such as sodium alginate or alginic acid
  • Crosslinked celluloses such as croscarmel
  • Lubricants include talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oils, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monorate, glyceryl monostearate, glyceryl palmi Tostearate, colloidal silicon dioxide, mixtures thereof, and the like.
  • pH adjusters include acidifying agents such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, sodium ascorbate, sodium ether, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid (citric acid) and precipitated calcium carbonate, ammonia water, meglumine, carbonate Basic agents, such as sodium, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate, and calcium tribasic phosphate, etc. can be used.
  • acidifying agents such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, sodium ascorbate, sodium ether, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid (citric acid) and precipitated calcium carbonate, ammonia water, meglumine, carbonate
  • Basic agents such as sodium, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate, and calcium tribasic phosphate, etc. can be used.
  • the antioxidant may be dibutyl hydroxy toluene, butylated hydroxyanisole, tocopherol acetate, tocopherol, propyl gallate, sodium hydrogen sulfite, sodium pyrosulfite, etc.
  • the dissolution aid is Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as sodium lauryl sulfate and polysorbate, sodium docusate, poloxamer and the like.
  • the pharmaceutical composition comprising the flavone-6- C -glucose derivative of the present invention or the herbal extract containing the same may be formulated into solid preparations such as tablets, pills, powders, granules, capsules, or the like for oral administration.
  • the formulation is a mixture of the flavone-6- C -glucose derivatives or herbal extracts containing the same and at least one excipient such as starch, calcium carbonate, sucrose or lactose, gelatin and the like. Can be prepared.
  • lubricants such as magnesium styrate talc may also be used.
  • the pharmaceutical composition may be formulated as a liquid preparation such as oral suspensions, liquid solutions, emulsions, and syrups, and in addition to water and liquid paraffin, various excipients such as wetting agents, sweeteners, fragrances, and preservatives may be used. It may be formulated as a liquid formulation.
  • non-aqueous solvent and suspending agent propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oil such as olive oil, injectable ester such as ethyl oleate and the like can be used.
  • As the base of the suppository Witepsol, macrogol, tween 61, cacao butter, laurin butter, glycerogelatin and the like can be used.
  • the term "administration" refers to introducing a pharmaceutical composition for preventing or treating cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorders, anxiety disorder or sleep disorder of the present invention to a patient by any suitable method.
  • the route of administration of the pharmaceutical composition for preventing or treating cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorder, anxiety disorder or sleep disorder can be administered through any general route as long as it can reach the target tissue.
  • it may be administered by oral, rectal or intravenous, intramuscular, subcutaneous, intrauterine dural or intracerebroventricular injection.
  • the pharmaceutical composition comprising the flavone-6- C -glucose derivative or the herbal extract containing the same according to the present invention may be administered once or divided into several times at regular time intervals.
  • the pharmaceutical composition comprising the flavone-6- C -glucose derivative or the herbal extract containing the same according to the present invention further contains other active ingredients having a cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorder, anxiety disorder or sleep disorder treatment effect. It may include.
  • the pharmaceutical composition comprising a flavone-6- C -glucose derivative or a herbal extract containing the same according to the present invention may be used alone or hormonally to prevent or treat cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorder, anxiety disorder or sleep disorder. It can be used in combination with various methods, such as drug treatment.
  • the present invention provides a food composition for preventing or improving cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorders, anxiety disorder or sleep disorders, including a flavone-6- C -glucose derivative represented by Formula 1 as an active ingredient.
  • the present invention provides a food composition for preventing or improving cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorders, anxiety disorder or sleep disorders comprising the herbal extract containing the flavone-6- C -glucose derivatives as an active ingredient. .
  • the food composition according to the present invention may be added to the flavone-6- C -glucose derivatives, or herbal extracts containing the same as it is, or may further include additives or the like to other food compositions, health functional foods or beverages.
  • the food composition of the present invention is a sweetener such as white sugar, fructose, glucose, D-sorbitol, mannitol, isomaltoligosaccharide, stevioside, aspartame, acesulfame potassium, sucralose, citric anhydride, DL- Preservatives such as malic acid, succinic acid and salts thereof, preservatives such as benzoic acid and derivatives thereof, various nutrients, vitamins, minerals (electrolytes), synthetic flavors and natural flavoring agents, such as colorants and neutralizing agents (cheese, chocolate) Etc.), and the salts of pectic acid and salts thereof, alginic acid and salts thereof, organic acids, protective colloidal thickeners, pH adjusting agents, stabilizers, preservatives, glycerin, alcohols, carbonated drinks used in carbonated beverages and the like.
  • the food compositions of the present invention may contain pulp for the production of natural fruit juices and vegetable drinks.
  • the food composition of the present invention may further include a flavor or natural carbohydrate that is commonly included in the beverage.
  • the natural carbohydrate can be a monosaccharide such as glucose, fructose, a disaccharide such as maltose, sucrose, a polysaccharide such as dextrin, a cyclodexscreen or a sugar alcohol such as xylitol, sorbitol, erythritol.
  • the flavourant may be a natural flavourant such as taumartin, stevia extract (rebaudioside A, glycyrzin, etc.) or synthetic flavors such as saccharin and aspartame.
  • the natural carbohydrate may generally contain about 1 to 20 g, preferably about 5 to 12 g, per 100 mL of the composition.
  • Food composition comprising a flavone-6- C -glucose derivative of the present invention or a herbal extract containing the same as an active ingredient is prepared in the form of powder, granules, tablets, capsules or beverages, food, beverage, gum, tea, vitamin complex It can be used as a dietary supplement.
  • Food composition comprising a flavone-6- C -glucose derivative of the present invention or a herbal extract containing the same as an active ingredient is a drug for preventing or improving cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorders, anxiety disorder or sleep disorder, It can be added to food, beverages and the like.
  • the food composition of the present invention may be added to foods, beverages, gums, teas, vitamin complexes, dietary supplements, and the like.
  • the food composition comprising a flavone-6- C -glucose derivative of the present invention or an herbal extract containing the same as an active ingredient may be used for the prevention or improvement of cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorder, anxiety disorder or sleep disorder. May be added to the beverage.
  • the composition of the present invention may be added in an amount of 1 to 5% by weight of the total weight of the food, and may be added to 100 mL of the beverage at a ratio of 0.02 g to 10 g, preferably 0.3 g to 1 g.
  • the present invention provides a method for preventing, ameliorating or treating cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorders, anxiety disorder or sleep disorder comprising administering the above-described pharmaceutical composition or food composition to a subject in need thereof. to provide.
  • the subject also includes a mammal, in particular a human.
  • the cognitive impairment disorder refers to a neuropsychiatric disorder resulting from a decline in memory, spatial perception, concentration, judgment, executive function, language ability, and the like, stroke, stroke, delirium, dementia ( dementia or amnesia.
  • the dementia may include Alzheimer's dementia, vascular dementia, attention deficit hyperaction disorder, other alcoholism dementia, trauma dementia, and Parkinson's disease. It may be dementia due to various causes such as dementia, preferably Alzheimer's dementia or vascular dementia.
  • the present invention also provides the use of the above-described pharmaceutical composition, or food composition for the manufacture of a medicament for preventing, ameliorating or treating cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorder, anxiety disorder or sleep disorder.
  • the cognitive impairment disorder refers to a neuropsychiatric disorder resulting from a decline in memory, spatial perception, concentration, judgment, executive function, language ability, and the like, stroke, stroke, delirium, dementia ( dementia or amnesia.
  • the dementia may include Alzheimer's dementia, vascular dementia, attention deficit hyperaction disorder, other alcoholism dementia, trauma dementia, and Parkinson's disease. It may be dementia due to various causes such as dementia, preferably Alzheimer's dementia or vascular dementia.
  • the pharmaceutical composition comprising flavone-6- C -glucose derivatives or herbal extracts containing the same as an active ingredient can effectively prevent or treat cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorder, anxiety disorder or sleep disorder. have.
  • the food composition comprising flavone-6- C -glucose derivatives or herbal extracts containing the same as an active ingredient effectively prevents cognitive dysfunction, stroke, stroke, concentration disorders, anxiety disorder or sleep disorder. It can be improved.
  • 1 is a graph showing the effect of improving the memory and learning ability in Alzheimer's dementia of the pharmaceutical composition comprising a flavone-6- C -glucose derivative, swertisin, according to the present invention.
  • Figure 2 is a graph showing the effect of improving memory and learning ability in Alzheimer's dementia of the pharmaceutical composition comprising isorienentin, a flavone-6- C -glucose derivative according to the present invention.
  • Figure 3 is a graph showing the effect of improving memory and learning ability in Alzheimer's dementia of the pharmaceutical composition comprising a medicinal extract containing a flavone-6- C -glucose derivative according to the present invention.
  • Figure 4 is a graph showing the effect of improving memory and learning ability in Alzheimer's dementia of the pharmaceutical composition comprising the extract of bitter grass containing the flavone-6- C -glucose derivatives according to the present invention.
  • 5 and 6 are graphs showing the effect of improving the memory and learning ability of the flavone-6- C -glucose derivative according to the present invention in Alzheimer's dementia.
  • FIG. 7 and 8 are a view showing the memory and learning ability improvement effect in the vascular dementia of the pharmaceutical composition comprising a medicinal extract containing a flavone-6- C -glucose derivative according to the present invention.
  • Figure 9 is a diagram showing the neuroprotective effect of the stroke, stroke in the pharmaceutical composition comprising a saccharide extract containing a flavone-6- C -glucose derivative according to the present invention.
  • FIGS. 10 and 11 are diagrams showing the effect of improving memory and learning ability in vascular dementia of the flavin-6- C -glucose derivatives of swertisin according to the present invention.
  • FIG. 12 is a diagram showing a neuroprotective effect of stroke, stroke during the flavone-6- C -glucose derivative of swertisin according to the present invention.
  • Figure 13 is a diagram showing the anti-anxiety effect of sweticin, a flavone-6- C -glucose derivative according to the present invention.
  • FIG. 14 is a diagram showing the arousal effect of sweticin, the flavone-6- C -glucose derivative according to the present invention.
  • UV was measured by Hitachi JP / U3010, IR by JASCO FT / IR-5300, NMR by Bruker Avance 400 (400 MHz), and FAB mass spectrum by JEOL JMS-700 mass spectrometer.
  • An extract was prepared in the same manner as in Example 1 except that 40 g of Swertia pseudochinensis was used.
  • Solvent Swertia japonica ) 70% ethanol extract (10.66 g) prepared in Example 1 CH 2 Cl 2 -MeOH-H 2 O mixed solvent (9: 1: 0.1 ⁇ 8.5: 1.5: 0.1 ⁇ 4: 1: 0.1, v / v, the last 100% MeOH) was performed as a mobile phase by column chromatography ( ⁇ 6.5 ⁇ 34.9 cm) with silica gel (70-230 mesh) as a fixed phase, and was divided into 12 small fractions. Small fraction 9 (860 mg) was subjected to MPLC (C 18 column 130 g, MeOH-H 2 O gradient) to separate compound 1 (100 mg).
  • Fraction 10 (560 mg) was divided into five subfractions using Sephadex LH-20 column chromatography ( ⁇ 3.4 ⁇ 38.5 cm) using 100% MeOH solvent.
  • Small fraction 10-4 (180 mg) was further subjected to MPLC (C 18 , 48 g, MeOH-H 2 O gradient) to further separate Compound 1 (50 mg).
  • Small fraction 12 (4.19 g) was divided into five small fractions through Sephadex LH-20 column chromatography ( ⁇ 3.4 ⁇ 33.5 cm) using MeOH-H 2 O mixed solvent (4: 1, v / v).
  • Small fraction 12-4 (80 mg) was purified by MPLC (C 18 , 26 g, MeOH-H 2 0 gradient). 2 (30 mg) was isolated.
  • the structures of compounds 1 and 2 were identified as swertisin and isorientin, respectively, by 1 H-NMR and 13 C-NMR data analysis and comparative analysis with data in the literature.
  • 6-week-old ICR rat (Orient Co., Ltd., Korea) from about 26 g to 28 g freely intake of water and feed, with a temperature of about 23 ⁇ 1 ° C, about 60 ⁇ 10% humidity, and a 12-hour contrast cycle It was used for the experiment after breeding (animal laboratory of Kyung Hee University Pharmacy) for 5 days.
  • a passive avoidance measurement apparatus was prepared for the experiment.
  • the passive avoidance reaction measuring apparatus is divided into two spaces, a first space and a second space, and a guillotine-type doorway is formed between the two spaces, and the first space and the second space are connected through the doorway.
  • the first space was kept bright using illumination and the second space was kept dark.
  • the bottom of the second space which is kept dark, is provided with a lattice, and when the animal moves to the dark space, an electric shock of 0.5 mA flows through the grid of the floor for 3 seconds.
  • scopolamine dissolved in distilled water was intraperitoneally administered to the drug administration groups 1 to 4, control group 1 and control group 2 at a dose of 1 mg / kg (Ebert, U. et al., Eur. J. Clin. Invest., 28, pp944-949, 1998), and control group 3 was intraperitoneally administered 0.9% saline solution (saline solution), and after 30 minutes the passive avoidance response was measured for the drug administration groups 1 to 4 and control groups 1 to 3 Learning on the device was performed.
  • mice were placed in the first space that is kept bright, after about 20 seconds of search time has elapsed, the time when the mice move to the second space that is kept dark by opening a guillotine-type doorway, Delay time) was measured. Mice that did not migrate to the second space, which remained dark until 60 seconds after opening the guillotine-type doorway, were excluded from the experiment.
  • mice of each group measured the latency time (latency time) to open the guillotine door and enter the four rounds toward the dark to 300 seconds. The longer the time taken, the better the learning and memory of passive avoidance.
  • the drug administration groups 1 to 4 administered with swertisin (swertisin) prepared in Example 3 is moved to the second space compared to the control 2 administered scopolamine
  • the delay which is time, increased significantly.
  • drug administration group 1 administered with swertisin (swertisin) at a dose of 1.25 mg / kg increased the delay time by about 2 times compared to control 2
  • swertisin (swertisin) at a dose of 2.5 mg / kg The administered group 2 increased the delay time by about 2.5 times compared to the control group 2.
  • the drug group 3 which was administered with swertisin at a dose of 5 mg / kg, increased the delay time by about three times as compared to the control group 2, and treated with swertisin at a dose of 10 mg / kg.
  • One drug group 3 increased the delay time by about three times compared to the control group 2.
  • swertisin prepared in Example 3 can effectively prevent or treat cognitive dysfunction such as dementia.
  • Isoorientin one of the flavone-6- C -glucose derivatives prepared in Example 3, was dissolved in 10% of Tween 80 to 1.25 mg / kg, 2.5 mg / kg, 5 mg / kg and 10 mg Manual avoidance experiments were performed on the drug administration groups 1 to 4 and the control groups 1 to 3 in the same manner as in Experiment 1-1 except that the drug administration groups 1 to 4 at the dose of / kg.
  • the drug administration groups 1 to 4 administered with isorientin (isoorientin) prepared in Example 3 is moved to the second space compared to the control 2 administered scopolamine
  • drug administration group 2 administered with isoorientin at a dose of 2.5 mg / kg increased delay time by about two times compared to control group 2.
  • drug administration group 3 administered with isorienentin at a dose of 5 mg / kg increased the delay time by about three times as compared to the control group 2, and isoorientin was administered at a dose of 10 mg / kg.
  • One drug group 3 increased the delay time by about 2.5 times compared to the control group 2.
  • the isoorientin prepared in Example 3 can effectively prevent or treat cognitive dysfunction diseases such as dementia.
  • Example 1 Experiment except that the drug 70% ethanol extract prepared in Example 1 was dissolved in 10% Tween 80 and administered to the drug administration groups 1 to 3 at doses of 100 mg / kg, 200 mg / kg and 400 mg / kg In the same manner as in Example 1-1, passive avoidance experiments were performed on the drug administration groups 1 to 3 and the control groups 1 to 3.
  • the drug administration groups 1 to 3 administered with the swertisin-containing sugar extract prepared in Example 1 is a second space compared to the control 2 administered scopolamine
  • the delay time which is the time to move to, increased significantly.
  • the drug administration group 1 administered with a swertisin-containing sugar extract at a dose of 100 mg / kg increased the delay time by about two times as compared with the control group 2.
  • the drug administration group 2 administered with the drug extract at a dose of 200 mg / kg increased the delay time by about three times compared to the control group 2
  • the drug administration group 3 administered with the drug extract at the dose of 400 mg / kg was controlled in the control group 2
  • the delay time increased about 2.5 times compared to the above.
  • Example 1 From this, the swertisin-containing sugar extract prepared in Example 1 was found to be able to effectively prevent or treat cognitive dysfunction such as dementia.
  • Example 2 Experiment except that the bark grass 70% ethanol extract prepared in Example 2 was dissolved in 10% Tween 80 and administered to the drug administration groups 1 to 3 at doses of 100 mg / kg, 200 mg / kg and 400 mg / kg. In the same manner as in Example 1-1, passive avoidance experiments were performed on the drug administration groups 1 to 3 and the control groups 1 to 3.
  • drug administration groups 1 to 3 administered with swertisin-containing bittersweet extract prepared in Example 2 have a second space compared to control 2 administered with scopolamine.
  • the delay time which is the time to move to, increased significantly.
  • drug administration group 1 which was administered with a dose of 100 mg / kg of swertisin-containing bittersweet extract, increased the delay time by about two times as compared with the control group 2.
  • drug administration group 2 which was administered with a dose of 200 mg / kg of swertisin-containing bittersweet extract, increased the delay time by about three times as compared with the control group 2, and 400 mg of swertisin-containing bittersweet extract was added.
  • Drug administration group 3 administered at a dose of / kg increased the delay time by about two times compared to the control group 2.
  • the Y-maze was prepared for the experiment.
  • the Y-maze has three branches, each branch is 42 cm long, 3 cm wide, 12 cm high, and the angle of the three arms is 120 degrees and is made of black polyvinyl resin.
  • mice prepared in 1) were prepared in five groups (10 per group) of drug administration groups 1 and 2 and control groups 1 to 3.
  • Example 3 After dissolving 8 mg of swertisin prepared in Example 3 in 4 mL of 10% Tween 80 (Polyoxyethylene sorbitan monooleate: Sigma, USA), 5 mg / kg and 10 mg / kg in the drug administration groups 1 and 2 Each dose was administered. Meanwhile, the control group 1 was administered with donepezil at a dose of 5 mg / kg, and the control groups 2 and 3 were administered with 0.15 mL of 10% Tween 80, respectively.
  • Tween 80 Polyoxyethylene sorbitan monooleate: Sigma, USA
  • scopolamine dissolved in distilled water was intraperitoneally administered to the drug administration groups 1, 2, 1 and 2 at a dose of 1 mg / kg (Ebert, U. et al., Eur. J. Clin. Invest , 28, pp944-949, 1998), and control group 3 was intraperitoneally administered 0.9% saline solution (saline solution).
  • mice were carefully placed on one of three Y-mazes divided into A, B, and C, respectively, for the drug administration groups 1, 2, and 1 to 3, and allowed to move freely for 8 minutes.
  • the branches that went in were recorded. At this time, only the case where the test animal entered the branch was recorded only when fully entered the tail, and also when the case entered the branch again.
  • Equation 1 The changed behavioral power converted by Equation 1 is shown in Table 6 and FIG. 5, and a total entry indicating the total number of times entering each section is shown in Table 7 and FIG. 6.
  • the drug administration groups 1 and 2 administered with swertisin (swertisin) prepared in Example 3 increased the alteration behavior compared to the control 2 administered scopolamine,
  • the drug group 2 showed altered behavior similar to that of the control group 1 administered Donepezil.
  • swertisin one of the flavone-6- C -glucose derivatives prepared in Example 2, can effectively prevent or treat cognitive dysfunction and concentration disorder such as Alzheimer's dementia.
  • cognitive dysfunction and concentration disorder such as Alzheimer's dementia.
  • the animals of 1) were placed in the operating room and allowed to acclimate for 60 minutes, followed by anesthesia in an anesthesia gas (nitrous oxide: 70%, oxygen: 30%, isoflulane: 2.0%). Pain reflexes were checked to ensure sufficient anesthesia was induced, and the experimental animals were laid flat on the operating table and the upper limbs and head fixed. Afterwards, the skin was incised approximately 1.5 cm above the point where the upper limb and the midline met, exposing both common carotid arteries with tweezers to prevent tissue damage. Tissues and nerves attached to the exposed carotid artery were separated and ligated with arterial ligation clips. After 15 minutes the clip was removed, reperfused and the incision closed with sutures. Immediately after closure, the experimental animals were placed in a recovery room (32-33 ° C., O 2 enrichment condition) and maintained until anesthesia awoke. Weighing and condition observation were performed once daily for four days after surgery.
  • anesthesia gas nitrogenus oxide: 70%, oxygen: 30%,
  • mice prepared in 1) immediately started dosing the sugar extract prepared in Example 1 after the operation of 3) and were administered at the same time for 7 days.
  • Five groups (5 mice per group) of drug administration groups 1, 2, 3 and control groups 1, 2, to which the drug extract prepared in Example 1 was administered were prepared.
  • 50 mg / kg, 100 mg / kg and 200 mg / kg were administered to drug administration groups 1, 2 and 3, respectively, and 0.15 mL of 10% Tween 80 was administered to control groups 1 and 2, respectively.
  • the Y-shaped maze test was performed on the drug administration groups 1 to 3 and the control groups 1 and 2 in the same manner as in Experiment 1-5.
  • mice After 60 minutes of administration, the mouse was carefully placed on one of three Y-mazes divided into A, B, and C, respectively, for 8 to 3 minutes and the mice were freely moved for 8 minutes.
  • the branches that contain are recorded. At this time, only the case where the test animal entered the branch was recorded only when fully entered the tail, and also when the case entered the branch again. This was converted into% by Equation 1 above.
  • Table 8 show the changed behavioral power converted by Equation 1, and a total entry indicating the total number of times entering each zone is shown in FIGS. 8 and 9.
  • the drug administration groups 1 to 3 administered with the drug extract prepared in Example 1 increased the alteration behavior compared to the control group 1 induced the stroke, in particular drug group 3 is normal
  • the alteration behavior was similar to that of the soldier control group 2.
  • the drug administration groups 1 to 3 and the control group 2 were perfused with 4% paraformaldehyde to extract brains. After washing with perfusion-fixed brain samples, sections of 30 ⁇ m in thickness were prepared, and then Nissl staining was performed to stain undenatured regions of the brain cells, and the drug administration groups 1 to 3 and the drug extracts prepared in Example 1 were administered.
  • Brain cell damage in the hippocampal regions of Controls 1 and 2 was assessed by imposing a neurological score. Evaluation criteria were assigned 0 points for brain cells in the hippocampus area, 1 point for 0-30% damage, 2 points for 30-60% damage, and 3 points for 60-100% damage. The extent of damage was calculated as the average of the values measured by three persons with no knowledge of the drug administration and control groups. Neurological scores according to the evaluation criteria are shown in Figure 9 and Table 10.
  • the drug administration groups 1 to 3 administered with the drug extract prepared in Example 1 reduced the neurological score compared to the control group 1 induced the stroke, in particular drug group 3 stroke Significant results were shown in comparison with the group. Based on the neurological score reflecting damaged nerve cells in the hippocampal region of the brain, it was found that the damaged brain cells of the stroke model mice of the drug administration groups 1 to 3 were markedly protected by the drug extract.
  • mice prepared in 1) immediately started dosing swertisin prepared in Example 3 after the operation of 3) and were administered at the same time for 7 days.
  • Five groups (five per group) of drug administration groups 1 to 3 and control groups 1 and 2 to which swertisin prepared in Example 3 were administered were prepared.
  • Drug dose groups 1, 2, and 3 were administered at doses of 50 mg / kg, 100 mg / kg, and 200 mg / kg, respectively, and 0.15 mL of 10% Tween 80 was administered to controls 1 and 2, respectively.
  • the Y-shaped maze test was performed on the drug administration groups 1 to 3 and the control groups 1 and 2 in the same manner as in Experimental Example 1.
  • mice After 60 minutes of administration, the mouse was carefully placed on one of three Y-mazes divided into A, B, and C, respectively, for 8 to 3 minutes and the mice were freely moved for 8 minutes.
  • the branches that contain are recorded. At this time, only the case where the test animal entered the branch was recorded only when fully entered the tail, and also when the case entered the branch again. This was converted into% by Equation 1 above.
  • Equation 1 The change behavioral power converted by Equation 1 is shown in FIG. 10 and Table 11, and the total entries representing the total number of times entering each zone are shown in FIGS. 11 and 12.
  • the drug administration groups 1 to 3 administered with swertisin prepared in Example 3 had an increase in altering behavior compared to the control group 2 which caused the stroke, in particular, the drug.
  • Administered group 3 showed altered behavior similar to that of control group 2, which was normal.
  • the drug administration groups 1 to 3 administered with swertisin prepared in Example 3 had a decreased neurological score compared to the control group 1 that caused the stroke, in particular.
  • Drug group 3 showed significant results compared to the stroke group.
  • the neurological score reflecting the damaged nerve cells in the hippocampal region of the brain it was found that the damaged brain cells of the stroke model mice of the drug administration groups 1 to 3 were markedly protected by swertisin.
  • 6-week-old ICR rat (Orient Co., Ltd., Korea) from about 26 g to 28 g freely intake of water and feed, with a temperature of about 23 ⁇ 1 ° C, about 60 ⁇ 10% humidity, and a 12-hour contrast cycle It was used for the experiment after breeding (animal laboratory of Kyung Hee University Pharmacy) for 5 days.
  • a bead buried test was conducted using the habit of digging when the mouse feels anxiety.
  • a cage of 40 cm by 27 cm by 18 cm was filled with litter 4 cm high and 25 beads of the same pattern were placed at 3 cm intervals.
  • Two groups (10 per group) of drug administration group 1 and control group 1 to which swertisin, one of the flavone-6-C-glucose derivatives prepared in Example 3, were administered were prepared.
  • Group 1 was administered at a dose of 10 mg / kg, and control group 1 was administered with 0.15 mL of 10% Tween 80.
  • the drug administration group 1 and control group 1 were carefully placed in a cage containing beads and allowed to move freely for 30 minutes, and after 30 minutes, the number of beads buried under the litter was measured. At this time, when the beads were completely buried under the litter, they were counted as 1, and when they were half buried without being completely buried, 0.5 was calculated. The larger the number of beads buried, it was determined that the animals feel anxiety (Broekkamp, CL. Et al., Eur J Pharmacol., 126, pp223-229, 1986).
  • the drug administration group 1 administered with swertisin prepared in Example 3 decreased the number of beads buried compared to the control group 1. Therefore, it was found that the anxiety symptoms felt by the control group 1 in the normal state were significantly reduced by swertisin of the drug administration group 1.
  • 6-week-old ICR rat (Orient Co., Ltd., Korea) from about 26 g to 28 g freely intake of water and feed, with a temperature of about 23 ⁇ 1 ° C, about 60 ⁇ 10% humidity, and a 12-hour contrast cycle It was used for the experiment after breeding (animal laboratory of Kyung Hee University Pharmacy) for 5 days. The animals were fasted 24 hours before the experiment.
  • mice prepared in 1) were prepared in two groups (10 per group) of drug administration group 1 and control group 1 to which swertisin was administered.
  • the drug group 1 was dissolved in 10% tween 80 (swertisin) of Example 3 in polyoxyethylene sorbitan monooleate (Sigma, U.S.A.) and then administered at a dose of 10 mg / kg. Meanwhile, 0.15 mL of 10% Tween 80 was administered to the control group 1.
  • mice were placed in cages. At this time, the cage was laid only enough to cover the floor and one mouse per cage was observed.
  • the time taken until then was regarded as the time for sleep induction. After that, the specular reflection appeared again and the mouse was awakened when the body was right, and the sleep duration was calculated.
  • the drug administration group 1 administered with swertisin prepared in Example 3 was significantly reduced compared to the control group 1 in total sleep time. Therefore, it was observed that administration of swertisin, one of the flavone-6-C-glucose derivatives, has an arousing effect at steady state.
  • Powder was prepared by mixing 20 mg of swertisin-containing medicinal herbs or extracts of bitter grass, 100 mg of lactose and 10 mg of talc prepared in Example 1 or 2 and filling into an airtight bag.
  • Tablets were prepared using a swertisin-containing medicinal herb or barberry extract prepared in Example 1 or 2 and the ingredients described in Table 16 below.
  • the tablets were prepared by mixing the above components and tableting according to a conventional method for producing tablets.
  • a capsule was prepared using a swertisin-containing medicinal or barberry extract prepared in Example 1 or 2 and the ingredients described in Table 17 below.
  • the above ingredients were mixed and filled into gelatin capsules to prepare capsules.
  • Injectables were prepared using a swertisin-containing medicinal herb or barberry extract prepared in Example 1 or 2 and the ingredients described in Table 18 below.
  • a solution was prepared using a swertisin-containing medicinal herb or barberry extract prepared in Example 1 or 2 and the ingredients described in Table 19 below.
  • each component of Table 19 was added and dissolved in purified water, and lemon flavor was added thereto, and then purified water was added again to prepare a 100 mL solution.
  • a health food composition was prepared using a swertisin-containing sugar or barberry extract prepared in Example 1 or 2 and the ingredients described in Table 20 below.
  • the above ingredients were mixed according to a conventional health food preparation method, then granules were prepared, and a health food composition was prepared according to a conventional method.
  • Health drink was prepared using a swertisin-containing medicinal herb or barberry extract prepared in Example 1 or 2 and the ingredients described in Table 21 below.
  • a composition comprising a flavone-6- C -glucose derivative according to the present invention as an active ingredient can prevent, improve or treat neuropsychiatric disorders of cognitive impairment, stroke, stroke, concentration disorder, anxiety disorder or sleep disorder.

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Abstract

본 발명의 플라본-6-C-글루코스 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물 또는 식품 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 섬망, 치매 또는 건망증과 같은 인지기능 장애 질환, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애를 효과적으로 치료 또는 예방하는 작용효과를 나타낸다.

Description

플라본-6-C-글루코스 유도체를 유효성분으로 함유하는 신경정신질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물
본 발명은 플라본-6-C-글루코스(flavone-6-C-β-D-glucose) 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경정신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 플라본-6-C-글루코스(flavone-6-C-β-D-glucose) 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 신경정신질환 예방 또는 개선용 식품 조성물에 관한 것이다.
치매는 뇌기능이 손상되면서 기억력, 언어 능력, 판단력, 사고력 등의 지적기능이 지속적으로 저하되어 일상생활이 어려운 병적 상태를 말한다. 인지기능장애의 대표적인 질환인 치매는 정상적인 노화와는 구분해야 할 병적인 현상이며 그 원인에 따라 알츠하이머성 치매(Alzheimer's disease), 혈관성 치매(vascular dementia), 기타 알콜 중독에 의한 치매, 외상에 의한 치매, 파킨슨병의 후유증으로 오는 치매로 구별된다. 치매를 유발하는 질환은 알츠하이머병이 50~70%를 차지하며, 혈관성 치매가 두 번째로 빈도가 높은 것으로 알려져 있다. 우리나라에서도 치매 환자의 비율이 급증하고 있으며, 이는 더욱 가속화될 것으로 사료된다. 이에 따라, 치매를 비롯한 인지기능장애의 예방 및 치료가 가능한 기능성 물질 및 식품 등의 개발에 대한 요구가 커지고 있는 실정이다.
알츠하이머성 치매의 경우 중추신경계의 아세틸콜린 기능의 감소가 가장 공통적으로 나타나므로, 그 치료를 위해서는 아세틸콜린 전구체를 투여하거나 아세틸콜린의 분해를 저해하는 약물을 투여하여 뇌의 아세틸콜린 농도를 높여주는 치료방법이 사용되어 왔다. 따라서 아세틸콜린에스터라제 억제제 단독으로 또는 기존의 콜린 에스터라제 억제제와 병용한 약물들이 그 치료제로 사용되고 있으며, 대표적인 약물로는 타크린(tacrine), 도네페질(donepezil), 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine) 등이 있다.
뇌졸중이나 중풍으로 발생하는 혈관성 치매는 대부분 뇌혈관 동맥경화에 의해 뇌의 여러 곳에 혈액공급이 부족하게 되어 뇌세포에 손상을 입음으로서 발생한다. 혈관성 치매의 치료 또한 혈전으로 발생할 수 있는 뇌혈관 질환의 재발을 방지하는 혈소판 응집 억제제인 아스피린(aspirin) 및 와파린(warparin) 등의 항응고제 등을 사용하고 있다.
알츠하이머성 혹은 혈관성 치매에 사용되는 약물들은 모두 병의 진행을 늦출 뿐 직접적인 치료에는 별 효과가 없고 또한 발병 초기에 제한된 치료 범위를 가지고 있기 때문에 치매의 근본적인 원인을 치료하는 약을 개발하고자 하는 노력이 이루어져 왔다. 혈관성 치매와 상기 알츠하이머성 치매는 발생 원인은 다르지만, 결과적으로 기억력에 손상이 발생한다는 점에 있어서는 동일하다(Terry and Buccafusco, 2003; Kar et al., 2004; Akhondzadeh et al., 2008; Cummings et al., 2008; Voss et al., 2008).
한편, 불안 증상은 대개 환경의 변화에 적응하는 과정에서의 정상적인 반응으로 간주되나, 과도한 불안 상태가 6개월 이상 지속될 시 이를 불안 장애로 판단할 수 있다. 병적인 불안은 본인뿐만 아니라 가족 등의 주위 사람들에게도 심각한 고통을 가져올 수 있으며, 이러한 경우 신경 구조의 이상에 의한 것이라고 알려져 있다. 불안 장애에 대한 치료는 심리적인 치료와 더불어 약물 치료 또한 병행되며, 다양한 경로의 작용기전을 갖는 약물이 사용된다. 하지만 임상적으로 유효한 항불안 약물의 경우 항불안 효과뿐만 아니라 금단, 진정 현상 등의 부작용으로 인해 사용에 신중을 기해야 하며, 이로 인해 부작용이 없는 천연물 소재의 항불안 약물의 탐색이 중요한 당면 과제로 떠오르고 있다.
과면(過眠)이란 정상보다 잠이 많은 것을 뜻하는 것으로 충분히 수면을 취하고 별다른 이유가 없는데도 항상 수면부족을 자각하여 피로를 느끼고 집중력에 문제가 생기는 상태를 의미한다. 집중력은 학습 또는 판단에 있어 매우 중요하게 작용하며, 집중의 유지는 일련의 일을 수행함에 있어 순간적인 선택과 판단을 내려 가장 효율적인 행동으로 이끄는 주요 인자이다. 하지만 여러 가지 외적 요소에 의해 집중력을 장시간 유지하는 것은 매우 어려우며, 유지 시간을 연장시킬 수 있는 각성 효과가 있는 물질에 대한 탐구가 이루어져 왔다. 단시간 집중력 향상을 위한 글루코스의 섭취나 운동 시의 정신 집중을 높이는 카페인 등의 물질이 알려져 있다. 하지만 글루코스는 일시적인 혈당 상승 효과를 가져오지만 지속성이 없으며, 카페인의 경우 효과 지속 시간은 비교적 길지만 과다섭취시 중독 증상이 나타난다고 보고되어 있다. 중독성이 없고 효과가 오래 지속되는 새로운 약물의 필요성이 증가하고 있다.
이에, 본 발명자들은 치매와 같은 인지기능 장애 질환을 예방 또는 치료하기 위한 효과적인 치료제를 개발하기 위하여 연구하던 중, 기억력 및 학습능력을 효과적으로 증진시킬 수 있는 생약 추출물 및 그 유효 성분들을 발견하고, 이를 여러 가지 정신신경계 관련 질환에 적용하여 기억력뿐만 아니라, 집중력과 항불안 효과 및 각성 효과가 우수함을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 플라본-6-C-글루코스(flavone-6-C-β-D-glucose) 유도체를 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애, 또는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 플라본-6-C-글루코스(flavone-6-C-β-D-glucose) 유도체를 함유하는 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 플라본-6-C-글루코스(flavone-6-C-β-D-glucose) 유도체를 포함하는 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애, 수면 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 플라본-6-C-글루코스(flavone-6-C-β-D-glucose) 유도체를 함유하는 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 약학 조성물 또는 식품 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써, 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애를 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애를 예방, 개선 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상술한 약학 조성물 또는 식품 조성물의 용도를 제공하는 것이다.
약학 조성물
플라본-6- C -글루코스 유도체를 포함하는 조성물
본 발명은 플라본-6-C-글루코스(flavone-6-C-β-D-glucose)를 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 플라본-6-C-글루코스 유도체는 하기 화학식 1로 표시되는 화합물이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000001
상기 화학식 1에서,
R은 H 또는 C1~C6 알킬이고,
R1은 H 또는 OH이다.
본 발명의 상기 플라본-6-C-글루코스 유도체는 하기 표 1의 스웨르티신(swertisin), 이소비텍신(isovitexin), 이소오리엔틴(isoorientin), 스웨르티아자포닌(swertiajaponin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이중 스웨르티신이 가장 바람직하다.
[표 1]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000002
상기 화학식 1로 표시되는 플라본-6-C-글루코스 유도체는 다양한 종류의 생약으로부터 수득될 수 있다. 예를 들면, 상기 스웨르티신(swertisin), 이소비텍신(isovitexin), 이소오리엔틴(isoorientin), 또는 스웨르티아자포닌(swertiajaponin)은 Swertia japonica, Swertia pseudochinensis, Enicostemma hyssopifolium, Swertia mussotii Franch., Enicostemma hyssopifolium, Swertia franchetiana, Gentianella austriaca (Gentianaceae), Machaerium hirtum Vell. (Fabaceae), Aleurites moluccana L. Willd. (Euforbiaceae), Zizyphus spinosa (Rhamnaceae), Belamcanda chinensis (Iridaceae), Wilbrandia ebracteata, Cayaponia tayuya (Cucurbitaceae), Passiflora incarnata L. (Passifloraceae), Commelina communis L. (Commelinaceae), Oxalis corniculata (Oxalidaceae), Aquilegia oxysepala Trautv. et Mey (Ranunculoideae) 또는 이들의 혼합물로부터 수득될 수 있다.
구체적으로, 플라본-6-C-글루코스 유도체는 상기 생약의 추출물로부터 수득될 수 있다. 예를 들면, 화학식 (1)로 표시되는 플라본-6-C-글루코스 유도체 중의 하나인 스웨르티신(swertisin)은 당약(Swertia japonica)의 전초 또는 자주쓴풀(Swertia pseudochinensis)의 전초로부터 수득될 수 있다.
상기 생약 추출물의 추출용매로는 물, 알코올, 헥산 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 알코올은 C1~C4의 저급 알코올을 사용하는 것이 바람직하며, 메탄올 또는 에탄올을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 추출 방법은 추출은 진탕 추출, Soxhlet 추출 또는 환류 추출 방법을 이용할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 추출온도는 40 내지 100 ℃인 것이 바람직하며, 60 내지 80 ℃인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 추출시간은 2 내지 24시간인 것이 바람직하며, 추출회수는 1 내지 5회인 것이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 플라본-6-C-글루코스 유도체 중 스웨르티신(swertisin), 이소비텍신(isovitexin), 이소오리엔틴(isoorientin), 또는 스웨르티아자포닌(swertiajaponin)은 시중에 판매되는 것을 구입하여 사용할 수 있으며, 또는 유기합성으로도 수득할 수 있다.
본 발명의 플라본-6-C-글루코스 유도체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애의 예방 또는 치료용으로 사용할 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 인지기능 장애 질환은 기억력, 공간지각력, 집중력, 판단력, 집행기능, 언어능력 등의 기능 저하로부터 발생되는 신경정신 질환을 의미하며, 뇌졸중, 중풍, 섬망(delirium), 치매(dementia) 또는 건망증(amnesia)일 수 있다. 또한, 상기 치매는 알츠하이머성 치매(Alzheimer'sdisease), 혈관성 치매(vascular dementia), 주의력 결핍 및 과잉행동장애(Attention deficit hyperaction disorder), 기타 알콜 중독에 의한 치매, 외상에 의한 치매, 파킨슨병의 후유증으로 오는 치매와 같은 다양한 원인에 기인한 치매일 수 있으며, 바람직하게는 알츠하이머성 치매 또는 혈관성 치매일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 플라본-6-C-글루코스 유도체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 스코폴라민(scopolamine) 또는 뇌졸중으로 유도된 기억력 손상 동물 모델에서 학습증진, 공간지각능력 및 기억력과 집중력을 높은 수준으로 향상시키는 작용 효과를 나타내는바, 인지기능 장애 또는 집중력 장애의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 뇌졸중 또는 중풍은 주로 뇌혈관의 이상에 의해 뇌신경세포의 손상이 발생하여 뇌기능의 부분적 또는 전체적으로 급속히 발생한 장애가 상당 기간 이상 지속되는 것을 의미한다.
구체적으로, 본 발명의 약학 조성물은 뇌졸중 또는 중풍으로 인한 뇌신경세포의 손상에 있어 현저한 보호 효과를 나타내는바, 뇌졸중 또는 중풍의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 불안 장애는 정상적인 정서 반응을 뛰어넘어 다양한 형태의 비정상적, 병적인 불안과 공포로 인하여 일상 생활에 장애를 일으키는 신경정신 질환을 의미하며, 공황장애, 강박장애 또는 외상 후 스트레스 장애일 수 있다.
구체적으로, 본 발명의 약학 조성물은 항불안 활성에 있어 현저한 효과를 나타내는바, 불안 장애의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서, 상기 수면 장애는 수면이 양적, 질적으로 장애를 받는 신경정신 질환을 의미하며, 특히 과수면증일 수 있다. 상기 과수면증(hypersomnias)은 낮에 지나치게 졸리움을 느끼고 깨어 있어도 갑작스럽게 잠이 쏟아져 깨어 있지 못하고 순간적으로 잠에 빠지는 등의 현상을 말한다.
구체적으로, 본 발명의 약학 조성물은 각성에 있어 현저한 효과를 나타내는바, 수면 장애, 특히 과수면증의 예방 또는 치료용으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 플라본-6-C-글루코스 유도체를 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 스코폴라민 또는 뇌졸중 모델 치매 마우스의 기억력 감퇴 및 집중력 저하와 정상 마우스에서의 불안 증상 및 과수면 증상을 적은 양으로도 효과적으로 억제할 수 있다.
더 나아가, 본 발명의 약학 조성물의 상기 플라본-6-C-글루코스 유도체는 위 기재된 생약에 포함된 성분으로서 부작용 없이 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애를 효과적으로 치료할 수 있다.
따라서, 본 발명의 약학 조성물은 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애의 예방 또는 치료 용도로서 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 플라본-6-C-글루코스 유도체는 본 발명의 약학 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 50 중량%로 포함하는 것이 바람직하다. 그러나 상기 함유량은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 있어서, 상기 플라본-6-C-글루코스 유도체는 각각 성인 기준 1일 약 1 mg 내지 120 mg의 용량으로 단회 내지 수회 투여가 가능하며, 바람직하게는 30 mg 내지 120 mg의 용량으로 단회 내지 수회 투여가 가능하다. 그러나 상기 화합물들의 투여량은 환자의 중증, 나이, 성별, 체중 등의 환자의 상태와 약물의 제형, 투여경로 및 투여 기간에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
생약 추출물을 포함하는 약학 조성물
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 플라본-6-C-글루코스 유도체를 함유하는 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 플라본-6-C-글루코스 유도체는 스웨르티신(swertisin), 이소비텍신(isovitexin), 이소오리엔틴(isoorientin), 스웨르티아자포닌(swertiajaponin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 이중 스웨르티신이 가장 바람직하다.
또한, 상기 플라본-6-C-글루코스 유도체를 함유하는 생약 추출물은 Swertia japonica, Swertia pseudochinensis, Enicostemma hyssopifolium, Swertia mussotii Franch., Enicostemma hyssopifolium, Swertia franchetiana, Gentianella austriaca (Gentianaceae), Machaerium hirtum Vell. (Fabaceae), Aleurites moluccana L. Willd. (Euforbiaceae), Zizyphus spinosa (Rhamnaceae), Belamcanda chinensis (Iridaceae), Wilbrandia ebracteata, Cayaponia tayuya (Cucurbitaceae), Passiflora incarnata L. (Passifloraceae), Commelina communis L. (Commelinaceae), Oxalis corniculata (Oxalidaceae), Aquilegia oxysepala Trautv. et Mey (Ranunculoideae) 또는 이들의 혼합물로부터 추출될 수 있다.
상기 Swertia japonica, Swertia pseudochinensis, Enicostemma hyssopifolium, Swertia mussotii Franch., Enicostemma hyssopifolium, Swertia franchetiana, Gentianella austriaca (Gentianaceae), Machaerium hirtum Vell. (Fabaceae), Aleurites moluccana L. Willd. (Euforbiaceae), Zizyphus spinosa (Rhamnaceae), Belamcanda chinensis (Iridaceae), Wilbrandia ebracteata, Cayaponia tayuya (Cucurbitaceae), Passiflora incarnata L. (Passifloraceae), Commelina communis L. (Commelinaceae), Oxalis corniculata (Oxalidaceae), Aquilegia oxysepala Trautv. et Mey (Ranunculoideae)는 상기 화학식 1로 표시되는 플라본-6-C-글루코스 유도체 중 스웨르티신(swertisin), 이소비텍신(isovitexin), 이소오리엔틴(isoorientin), 또는 스웨르티아자포닌(swertiajaponin)을 포함하므로, 상기 기재된 생약의 추출물을 포함하는 약학 조성물은 플라본-6-C-글루코스 유도체 중의 스웨르티신(swertisin)과 같이 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애를 예방 또는 치료할 수 있다. 또한, 생약 추출물이므로 부작용 없이 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 과수면을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 당약(Swertia joponica) 또는 자주쓴풀(Swertia pseudochinensis)의 추출물을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 당약(Swertia japonica)의 전초의 헥산, 에탄올 또는 이들의 혼합물의 추출물을 포함할 수 있다.
상기 생약 추출물의 추출용매로는 물, 알코올, 헥산 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 알코올은 C1~C4의 저급 알코올을 사용하는 것이 바람직하며, 메탄올 또는 에탄올을 사용하는 것이 더욱 바람직하다. 추출 방법은 추출은 진탕 추출, Soxhlet 추출 또는 환류 추출 방법을 이용할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 추출온도는 40 내지 100 ℃인 것이 바람직하며, 60 내지 80 ℃인 것이 더욱 바람직하다. 또한, 추출시간은 2 내지 24시간인 것이 바람직하며, 추출회수는 1 내지 5회인 것이 바람직하다.
본 발명의 생약 추출물을 유효성분으로 함유하는 약학 조성물은 상기 생약 추출물을 조성물 총 중량에 대하여 0.1 내지 50 중량%로 포함할 수 있다. 그러나 상기 함유량은 반드시 이에 한정되는 것은 아니고 환자의 상태 및 질환의 종류 및 진행 정도에 따라 변할 수 있다.
본 발명의 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물에 있어 상기 생약 추출물은 성인 기준 1일 약 10 mg 내지 1200 mg의 용량으로 단회 내지 수회 투여가 가능하며, 바람직하게는 300 mg 내지 1200 mg의 용량으로 단회 내지 수회 투여가 가능하다. 그러나 상기 생약 추출물의 투여량은 환자의 중증, 나이, 성별, 체중 등의 환자의 상태와 약물의 제형, 투여경로 및 투여 기간에 따라 적절하게 조절될 수 있다.
본 발명의 플라본-6-C-글루코스 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 포함하는 약학 조성물은 독성 및 부작용이 없으므로 예방 또는 치료 목적으로 장기간 복용시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명의 플라본-6-C-글루코스 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 포함하는 약학 조성물은 본 발명의 효과를 해치치 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 산화방지제, 용해 보조제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.
희석제는 슈가, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당(유당수화물), 포도당, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 무수인산수소칼슘, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
결합제는 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 디-만니톨, 자당, 유당수화물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈 공중합체(코포비돈), 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전호화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르빈산, 아스코르빈산 나트륨, 에테르산 나트륨, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산(시트르산)과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민, 탄산 나트륨, 산화 마그네슘, 탄산 마그네슘, 구연산 나트륨, 삼염기칼슘인산염과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.
산화방지제는 디부틸 히드록시 톨루엔, 부틸레이티드 히드록시아니솔, 초산 토코페롤, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 아황산수소나트륨, 피로아황산나트륨 등을 사용할 수 있다.본 발명의 선방출성 구획에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 도큐세이트 나트륨, 폴록사머(poloxamer) 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 플라본-6-C-글루코스 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 포함하는 약학 조성물은 경구투여를 위하여 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등의 고형제제에로 제제화될 수 있으며, 이러한 고형제제는 상기 플라본-6-C-글루코스 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물과 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 제조될 수 있다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 함께 사용될 수 있다. 또한 상기 약학 조성물이 경구를 위한 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등의 액상제제로 제제화될 수 있으며, 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 사용하여 액상제제로 제제화될 수 있다.
본 발명의 플라본-6-C-글루코스 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 포함하는 약학 조성물은 비경구 투여를 위한 제제화를 위하여 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함할 수 있다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(Witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로제라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명에서 용어, "투여"는 어떠한 적절한 방법으로 환자에게 본 발명의 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면장애 예방 또는 치료용 약학 조성물을 도입하는 것을 의미하며, 본 발명의 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애 예방 또는 치료용 약학 조성물의 투여 경로는 목적 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 경구 투여, 복강 내 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 피하 투여, 피내 투여, 비내 투여, 폐내 투여, 직장내 투여, 강내 투여, 복강내 투여, 경막내 투여될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌실내 (intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 포함하는 약학 조성물은 일 회 투여될 수도 있고, 또는 일정한 시간 간격을 두고 수회 나누어 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 포함하는 약학 조성물은 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애 치료 효과를 가진 다른 활성성분을 추가적으로 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 포함하는 약학 조성물은 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애를 예방 또는 치료하기 위하여 단독 또는 호르몬 치료, 약물 치료 등의 다양한 방법들과 병용하여 사용될 수 있다.
식품 조성물
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 플라본-6-C-글루코스 유도체를 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 플라본-6-C-글루코스 유도체를 함유하는 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애 예방 또는 개선용 식품 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 식품 조성물은 플라본-6-C-글루코스 유도체, 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 그대로 첨가하거나, 다른 식품 조성물, 건강기능식품 또는 음료에 통상적으로 첨가제 등을 더 포함할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 식품 조성물은 백당, 결정과당, 포도당, D-솔비톨, 만니톨, 이소말토올리고당, 스테비오사이드, 아스파탐, 아세설팜칼륨, 수크랄로오스 등의 감미제, 무수구연산, DL-사과산, 호박산 및 그의 염 등의 산미제, 안식향산 및 그의 유도체 등의 보존제, 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알콜, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 또한, 본 발명의 식품 조성물들은 천연 과일 쥬스 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 본 발명의 식품 조성물 100 중량부 당 약 20 중량부 이하의 범위에서 사용될 수 있다.
본 발명의 식품 조성물이 음료인 경우, 음료에 통상적으로 포함되는 향미제 또는 천연 탄수화물을 더 포함할 수 있다. 상기 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토오스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 덱스트린, 시크롤덱스크린과 같은 폴리사카라이드 또는 자일리톨, 소르비톨, 에리쓰리톨과 같은 당 알콜일 수 있다. 또한, 상기 향미제로는 타우마틴, 스테비아 추출물(레바우디오시드 A, 글리시르히진 등)의 천연 향미제 또는 사카린, 아스파탐 등의 합성 향미제일 수 있다. 상기 식품 조성물이 음료인 경우 천연 탄수화물은 조성물 100mL 당 일반적으로 약 1 내지 20 g, 바람직하게는 약 5 내지 12 g 포함될 수 있다.
본 발명의 플라본-6-C-글루코스 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 형태로 제조되어 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류로 이용될 수 있다.
본 발명의 플라본-6-C-글루코스 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애를 예방 또는 개선하기 위한 약제, 식품 및 음료 등에 첨가될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 식품 조성물은 식품, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 건강보조 식품류 등에 첨가될 수 있다.
본 발명의 플라본-6-C-글루코스 유도체 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애의 예방 또는 개선을 위해 식품 또는 음료에 첨가될 수 있다. 본 발명의 조성물은 식품 전체 중량의 1 내지 5 중량%로 첨가될 수 있으며, 음료 100mL에 0.02g 내지 10g, 바람직하게는 0.3g 내지 1g의 비율로 첨가될 수 있다.
인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애 예방, 개선 또는 치료방법
또한, 본 발명은 상술한 약학 조성물 또는 식품 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애를 예방, 개선 또는 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명에서 상기 대상체는 포유류, 특히 인간을 포함한다.
본 발명에 있어서, 상기 인지기능 장애 질환은 기억력, 공간지각력, 집중력, 판단력, 집행기능, 언어능력 등의 기능 저하로부터 발생되는 신경정신 질환을 의미하며, 뇌졸중, 중풍, 섬망(delirium), 치매(dementia) 또는 건망증(amnesia)일 수 있다. 또한, 상기 치매는 알츠하이머성 치매(Alzheimer'sdisease), 혈관성 치매(vascular dementia), 주의력 결핍 및 과잉행동장애(Attention deficit hyperaction disorder), 기타 알콜 중독에 의한 치매, 외상에 의한 치매, 파킨슨병의 후유증으로 오는 치매와 같은 다양한 원인에 기인한 치매일 수 있으며, 바람직하게는 알츠하이머성 치매 또는 혈관성 치매일 수 있다.
인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애 예방, 개선 또는 치료방법
또한, 본 발명은 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애를 예방, 개선 또는 치료용 약제의 제조를 위한 상술한 약학 조성물, 또는 식품 조성물의 용도를 제공한다.
본 발명에 있어서, 상기 인지기능 장애 질환은 기억력, 공간지각력, 집중력, 판단력, 집행기능, 언어능력 등의 기능 저하로부터 발생되는 신경정신 질환을 의미하며, 뇌졸중, 중풍, 섬망(delirium), 치매(dementia) 또는 건망증(amnesia)일 수 있다. 또한, 상기 치매는 알츠하이머성 치매(Alzheimer'sdisease), 혈관성 치매(vascular dementia), 주의력 결핍 및 과잉행동장애(Attention deficit hyperaction disorder), 기타 알콜 중독에 의한 치매, 외상에 의한 치매, 파킨슨병의 후유증으로 오는 치매와 같은 다양한 원인에 기인한 치매일 수 있으며, 바람직하게는 알츠하이머성 치매 또는 혈관성 치매일 수 있다.
본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체들 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 약학 조성물은 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애를 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체들 또는 이를 함유하는 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 식품 조성물은 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애를 효과적으로 예방 또는 개선할 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체인 스웨르티신을 포함하는 약학 조성물의 알츠하이머성 치매에서의 기억 및 학습 능력 향상 효과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체인 이소오리엔틴을 포함하는 약학 조성물의 알츠하이머성 치매에서의 기억 및 학습 능력 향상 효과를 보여주는 그래프이다.
도 3은 본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체를 포함하는 당약 추출물을 포함하는 약학 조성물의 알츠하이머성 치매에서의 기억 및 학습 능력 향상 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체를 포함하는 자주쓴풀 추출물을 포함하는 약학 조성물의 알츠하이머성 치매에서의 기억 및 학습 능력 향상 효과를 보여주는 그래프이다.
도 5 및 도 6은 본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체인 스웨르티신의 알츠하이머성 치매에서의 기억 및 학습 능력 향상 효과를 보여주는 그래프이다.
도 7 및 도 8은 본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체를 포함하는 당약 추출물을 포함하는 약학 조성물의 혈관성 치매에서의 기억 및 학습 능력 향상 효과를 보여주는 도이다.
도 9는 본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체를 포함하는 당약 추출물을 포함하는 약학 조성물의 뇌졸중, 중풍에서의 신경세포 보호 효과를 보여주는 도이다.
도 10 및 도 11은 본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체인 스웨르티신의 혈관성 치매에서의 기억 및 학습 능력 향상 효과를 보여주는 도이다.
도 12는 본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체인 스웨르티신의 뇌졸중, 중풍에서의 신경세포 보호 효과를 보여주는 도이다.
도 13은 본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체인 스웨르티신의 항불안 효과를 보여주는 도이다.
도 14는 본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체인 스웨르티신의 각성 효과를 보여주는 도이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 실험예는 제시한다. 그러나, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예 및 실험예에 의해 한정되는 것은 아니다.
또한, 이하에서 언급된 시약 및 용매는 특별한 언급이 없는 한 Sigma사부터 구입한 것이며 선광도는 JASCO P-1020 polarimeter를 사용하여 측정하였다. UV는 Hitachi JP/U3010, IR은 JASCO FT/IR-5300 장치로부터 측정하였으며, NMR 은 Bruker 사의 Avance 400 (400 MHz)으로 측정하였으며, FAB Mass spectrum은 JEOL JMS-700 mass spectrometer를 사용하여 측정하였다.
실시예 1. 플라본-6-C-글루코스 유도체 함유 당약 70% 에탄올 추출물의 제조
당약(Swertia japonica) 40 g을 분쇄기로 분쇄한 후 추출병에 나누어 넣고 잔사에 검체표면 이상이 될 때까지 70% 에탄올을 가하여 60℃에서 2시간 동안 2회 추출 후 여과시켜 감압 농축하였다.
실시예 2. 플라본-6-C-글루코스 유도체 함유 자주쓴풀 70% 에탄올 추출물의 제조
자주쓴풀(Swertia pseudochinensis) 40 g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 추출물을 제조하였다.
실시예 3: 스웨르티신 및 이소오리엔틴의 분리 및 정제
실시예 1에서 제조된 당약(Swertia japonica) 70% 에탄올 추출물(10.66 g)에 대해 CH2Cl2-MeOH-H2O 혼합용매(9:1:0.1→8.5:1.5:0.1→4:1:0.1, v/v, 마지막 100% MeOH)를 이동상으로 실리카겔(70-230 mesh)을 고정상으로 한 column chromatography(φ6.5×34.9 cm)를 실시하였고 총 12개의 소분획물로 나누었다. 소분획물 9(860 mg)를 MPLC(C18 column 130 g, MeOH-H2O gradient)를 실시하여 화합물 1(100 mg)을 분리하였다. 분획물 10(560 mg)은 100% MeOH 용매를 사용하여 Sephadex LH-20 column chromatography(φ3.4×38.5 cm)를 통해 5개의 소분획물로 나누었다. 소분획물 10-4(180 mg)를 MPLC(C18, 48 g, MeOH-H2O gradient)를 실시하여 화합물 1(50 mg)을 추가로 분리하였다. 소분획물 12(4.19 g)를 MeOH-H2O 혼합용매(4:1,v/v)를 사용 Sephadex LH-20 column chromatography(φ3.4×33.5 cm)를 통해 5개의 소분획물로 나누었다. 소분획물 12-4(80 mg)를 MPLC(C18 , 26 g, MeOH-H20 gradient)를 실시하여 화합물 2(30 mg)을 분리하였다. 화합물 1과 2의 구조는 1H-NMR 및 13C-NMR data분석과 기존문헌에 수록된 자료와의 비교분석을 통해 각각 스웨르티신(swertisin)과 이소오리엔틴(isoorientin)으로 동정하였다.
[G. Cheng, Y. Bai, Y. Zhao, J. Tao, Y. Liu, G. Tu, L. Ma, N. Liao and X. Xu. Flavonoids from Ziziphus jujuba Mill var. spinosa. Tetrahedron 2000, 56, 8915-8920.]
[Y. Li, Y. Suo, Z. Liao, L. Ding, The glycosides from Lomatogonium rotatum. Natural Product Research 2008, 22-3, 198-202.]
Swertisin: Yellow powder. 1H-NMR (400 MHz DMSO-d 6), (splitting caused by rotational isomerism): 7.97 (2H, d, J = 8.4 Hz, 2′, 6′-H); 6.93 (2H, d, J = 8.0 Hz, 3′, 5′-H); 6.88, 6.86 (1H, s, 8-H); 6.85, 6.84 (1H, s, 3-H), 4.61(1H, d, J = 8.0 Hz, Glc 1″-H), 3.87 (3H, s, OCH3). 13C-NMR (100 MHz DMSO-d 6), (splitting caused by rotational isomerism): Table
Isoorientin: Yellow needle. 1H-NMR (500 MHz DMSO-d 6), (splitting caused by rotational isomerism): 7.43 (1H, d, J = 8.5 Hz, 6′-H); 7.41 (1H, s, 2′-H); 6.91(1H, d, J=8.0Hz, 5'-H) 6.67 (1H, s, 3-H) 6.48 (1H, s, 8-H), 4.60(1H, d, J = 10.0 Hz, Glc 1"-H).13C-NMR (100 MHz DMSO-d 6), (splitting caused by rotational isomerism): Table
13C-NMR Spectral Data for 1 and 2 (in DMSO-d 6)
Figure PCTKR2014007569-appb-I000003
실험예 1: 알츠하이머성 치매에서 기억력 개선 효능 확인
실시예 1 내지 3에서 제조된 스웨르티신(swertisin) 또는 이소오리엔틴(isoorientin), 이들을 함유하는 당약 추출물 또는 자주쓴풀 추출물의 치매치료 효능을 확인하기 위하여 스포콜라민에 의해 유도된 기억력 감퇴 모델을 이용한 실험을 수행하였으며 구체적인 실험방법을 다음과 같이 수행하였다.
1) 실험동물의 준비
약 26 g 내지 28 g의 6주령 ICR계 쥐((주) 오리엔트, 한국)를 물과 사료를 자유롭게 섭취하도록 하면서 온도 약 23±1℃, 습도 약 60±10% 및 명암주기가 12시간인 환경 하에서 5일간 적응시켜 사육(경희대학교 약학대학의 동물 실험실)한 후 실험에 사용하였다.
2) 통계처리
모든 실험 결과는 ANOVA (one-way analysis of variance)를 이용하여 통계 처리하였고, 유의성이 인정될 경우 Student-Newman-Keuls Test를 사용하여 p < 0.05 수준 이하에서 유의성 검정을 실시하였다.
3) 실험예 1-1: 수동회피실험(passive avoidance test) 1
실험을 위하여 수동회피반응 측정장치를 준비하였다. 상기 수동회피반응 측정장치는 제1공간 및 제2공간의 두 개 공간으로 분리되며, 두 공간 사이에 길로틴 형태의 출입구가 형성되어 있고 상기 출입구를 통해 상기 제1공간 및 제2공간이 연결된다. 상기 제1공간은 조명을 사용하여 밝게 유지하고 상기 제2공간은 어둡게 유지하였다. 어둡게 유지되는 제2공간의 바닥은 격자가 설치되어 있으며 실험동물이 어두운 공간으로 이동할 경우 바닥의 격자를 통해 0.5 mA의 전기 충격이 3초 동안 흐르도록 하였다.
약 30분 경과 후 증류수에 용해시킨 스코폴라민을 1 mg/kg의 용량으로 상기 약물투여군 1 내지 4, 대조군 1 및 대조군 2에 복강 투여(Ebert, U. et al., Eur. J. Clin. Invest., 28, pp944-949, 1998)하고 대조군 3에는 0.9%의 생리 식염수(saline 용액)을 복강 투여하였으며, 30분 경과 후 상기 약물투여군 1 내지 4 및 대조군 1 내지 3에 대하여 수동회피반응 측정장치에 대한 학습을 수행하였다. 구체적으로 상기 마우스들을 밝게 유지되는 제1 공간에 위치시킨 후, 약 20초의 탐색시간이 경과한 후에, 길로틴 형태의 출입구를 개방하여 상기 쥐가 어둡게 유지되는 제2 공간으로 이동하는 시간(latency time, 지연시간)을 측정하였다. 길로틴 형태의 출입구 개방 후 60초가 경과할 때까지 어둡게 유지되는 제2공간으로 이동하지 않은 쥐는 실험에서 제외하였다.
학습이 끝나고 24시간 후에 상기 약물투여군 1 내지 4 및 대조군 1 내지 3 각각에 대하여 본 실험을 시행하였다. 상기 각 군의 마우스들이 10초의 탐색시간 후 길로틴 문이 열리고 어두운 쪽으로 4발이 다 들어가는데 걸리는 시간(latency time: 지연시간)을 300초까지 측정하였다. 걸리는 시간이 길수록 수동회피의 학습과 기억이 좋음을 나타낸다.
실시예 3에서 제조된 플라본-6-C-글루코스 유도체들 중의 하나인 스웨르티신(swertisin)을 10%의 트윈 80에 용해시켜 1.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg 및 10 mg/kg의 용량으로 약물 투여군 1 내지 4에 투여한 점을 제외하고 상기 실험방법과 동일한 방법으로 약물 투여군 1 내지 4 및 대조군 1 내지 3에 대하여 수동회피실험을 수행하였다.
학습 시 및 본 실험에서 각 군의 마우스들의 평균 지연시간을 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
[표 2]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000004
상기 표 2 및 도 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 3에서 제조된 스웨르티신(swertisin)을 투여한 약물투여군 1 내지 4는 스코폴라민을 투여한 대조군 2에 비하여 제2공간으로 이동하는 시간인 지연시간이 현저하게 증가하였다. 구체적으로 스웨르티신(swertisin)을 1.25 mg/kg의 용량으로 투여한 약물투여군 1은 대조군 2에 비하여 약 2배 정도 지연시간이 증가하였으며, 스웨르티신(swertisin)을 2.5 mg/kg의 용량으로 투여한 약물투여군 2는 대조군 2에 비하여 약 2.5배 정도 지연시간이 증가하였다. 또한 스웨르티신(swertisin)을 5 mg/kg의 용량으로 투여한 약물투여군 3은 대조군 2에 비하여 약 3배 정도 지연시간이 증가하였으며, 스웨르티신(swertisin)을 10 mg/kg의 용량으로 투여한 약물투여군 3은 대조군 2에 비하여 약 3배 정도 지연시간이 증가하였다.
이로부터 실시예 3에서 제조된 스웨르티신(swertisin)이 치매와 같은 인지기능장애 질환을 효과적으로 예방 또는 치료할 수 있음을 알 수 있었다.
5) 실험예 1-2: 수동회피실험(passive avoidance test) 2
실시예 3에서 제조된 플라본-6-C-글루코스 유도체들 중의 하나인 이소오리엔틴(isoorientin)을 10%의 트윈 80에 용해시켜 1.25 mg/kg, 2.5 mg/kg, 5 mg/kg 및 10 mg/kg의 용량으로 약물 투여군 1 내지 4에 투여한 점을 제외하고 실험예 1-1과 동일한 방법으로 약물 투여군 1 내지 4 및 대조군 1 내지 3에 대하여 수동회피실험을 수행하였다.
학습 시 및 본 실험에서 각 군의 마우스들의 평균 지연시간을 하기 표 3 및 도 2에 나타내었다.
[표 3]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000005
상기 표 3 및 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 3에서 제조된 이소오리엔틴(isoorientin)을 투여한 약물투여군 1 내지 4는 스코폴라민을 투여한 대조군 2에 비하여 제2공간으로 이동하는 시간인 지연시간이 현저하게 증가하였다. 구체적으로 이소오리엔틴(isoorientin)을 2.5 mg/kg의 용량으로 투여한 약물투여군 2는 대조군 2에 비하여 약 2배 정도 지연시간이 증가하였다. 또한 이소오리엔틴(isoorientin)을 5 mg/kg의 용량으로 투여한 약물투여군 3은 대조군 2에 비하여 약 3배 정도 지연시간이 증가하였으며, 이소오리엔틴(isoorientin)을 10 mg/kg의 용량으로 투여한 약물투여군 3은 대조군 2에 비하여 약 2.5배 정도 지연시간이 증가하였다.
이로부터 실시예 3에서 제조된 이소오리엔틴(isoorientin)이 치매와 같은 인지기능장애 질환을 효과적으로 예방 또는 치료 할 수 있음을 알 수 있었다.
3) 실험예 1-3: 수동회피실험(passive avoidance test) 3
실시예 1에서 제조된 당약 70% 에탄올 추출물을 10%의 트윈 80에 용해시켜 100 mg/kg, 200 mg/kg 및 400 mg/kg의 용량으로 약물 투여군 1 내지 3에 투여한 점을 제외하고 실험예 1-1과 동일한 방법으로 약물 투여군 1 내지 3 및 대조군 1 내지 3에 대하여 수동회피실험을 수행하였다.
상기 실험 결과는 하기 표 4 및 도 3에 도시하였다.
[표 4]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000006
상기 표 4 및 도 3에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 스웨르티신(swertisin) 함유 당약 추출물을 투여한 약물투여군 1 내지 3는 스코폴라민을 투여한 대조군 2에 비하여 제2공간으로 이동하는 시간인 지연시간이 현저하게 증가하였다. 구체적으로 스웨르티신(swertisin) 함유 당약 추출물을 100 mg/kg의 용량으로 투여한 약물투여군 1은 대조군 2에 비하여 약 2배 정도 지연시간이 증가하였다. 또한 당약 추출물을 200 mg/kg의 용량으로 투여한 약물투여군 2는 대조군 2에 비하여 약 3배 정도 지연시간이 증가하였으며, 당약 추출물을 400 mg/kg의 용량으로 투여한 약물투여군 3은 대조군 2에 비하여 약 2.5배 정도 지연시간이 증가하였다.
이로부터 실시예 1에서 제조된 스웨르티신(swertisin) 함유 당약 추출물은 치매와 같은 인지기능장애 질환을 효과적으로 예방 또는 치료 할 수 있음을 알 수 있었다.
4) 실험예 1-4: 수동회피실험(passive avoidance test) 4
실시예 2에서 제조된 자주쓴풀 70% 에탄올 추출물을 10%의 트윈 80에 용해시켜 100 mg/kg, 200 mg/kg 및 400 mg/kg의 용량으로 약물 투여군 1 내지 3에 투여한 점을 제외하고 실험예 1-1과 동일한 방법으로 약물 투여군 1 내지 3 및 대조군 1 내지 3에 대하여 수동회피실험을 수행하였다.
상기 실험의 결과는 하기 표 5 및 도 4에 도시하였다.
[표 5]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000007
상기 표 5 및 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 2에서 제조된 스웨르티신(swertisin) 함유 자주쓴풀 추출물을 투여한 약물투여군 1 내지 3은 스코폴라민을 투여한 대조군 2에 비하여 제2공간으로 이동하는 시간인 지연시간이 현저하게 증가하였다. 구체적으로 스웨르티신(swertisin) 함유 자주쓴풀 추출물을 100 mg/kg의 용량으로 투여한 약물투여군 1은 대조군 2에 비하여 약 2배 정도 지연시간이 증가하였다. 또한 스웨르티신(swertisin) 함유 자주쓴풀 추출물을 200 mg/kg의 용량으로 투여한 약물투여군 2는 대조군 2에 비하여 약 3배 정도 지연시간이 증가하였으며, 스웨르티신(swertisin) 함유 자주쓴풀 추출물을 400 mg/kg의 용량으로 투여한 약물투여군 3은 대조군 2에 비하여 약 2배 정도 지연시간이 증가하였다.
이로부터 실시예 2에서 제조된 스웨르티신(swertisin) 함유 자주쓴풀 추출물은 치매와 같은 인지기능장애 질환을 효과적으로 예방 또는 치료 할 수 있음을 알 수 있었다.
6) 실험예 1-5: Y자 미로 실험
실험을 위하여 Y-미로를 준비하였다. Y-미로는 3개의 가지를 가지고 있으며, 각 가지는 길이는 42 cm, 폭이 3 cm, 높이는 12 cm이고 세 팔이 이루는 각도는 120도이며, 검정색의 폴리비닐수지로 제조되었다.
상기 1)에서 준비된 마우스들을 약물 투여군 1, 2 및 대조군 1 내지 3의 5개의 군(한 군당 10마리)으로 준비하였다.
실시예 3에서 제조된 스웨르티신(swertisin) 8 mg을 10% 트윈 80(Polyoxyethylene sorbitan monooleate: Sigma, U.S.A.) 4 mL에 용해시킨 후 상기 약물투여군 1 및 2에 5 mg/kg 및 10 mg/kg의 용량으로 각각 투여하였다. 한편, 대조군 1에는 도네페질을 5 mg/kg의 용량으로 투여하였으며, 대조군 2 및 3에는 10% 트윈 80을 각각 0.15 mL 투여하였다.
약 30분 경과 후 증류수에 용해시킨 스코폴라민을 1 mg/kg의 용량으로 상기 약물투여군 1, 2, 대조군 1 및 2에 복강 투여(Ebert, U. et al., Eur. J. Clin. Invest., 28, pp944-949, 1998)하였고, 대조군 3에는 0.9%의 생리 식염수(saline 용액)을 복강 투여하였다.
30분 경과 후 상기 약물투여군 1, 2 및 대조군 1 내지 3에 대하여 각각 A, B, C로 구분된 Y-미로 3개 중 한쪽 가지에 마우스를 조심스럽게 놓고 8분 동안 자유롭게 움직이게 한 다음, 마우스가 들어간 가지를 기록하였다. 이 때 꼬리까지 완전히 들어갔을 경우에 한하여 실험 동물이 들어간 가지로 기록하였으며, 갔던 가지에 다시 들어간 경우에도 기록하였다.
세 개의 다른 가지에 차례로 들어간 경우 1점(실제 변경, actual alternation)씩 부여하였다. 변경 행동력(alternation behavior)은 3가지 모두에 차례로 들어가는 것으로 정의되며, 하기 수학식 1에 의해 %로 환산하였다(Sarter, M. et al., Psychopharmacology., 94, pp491-495, 1998).
[수학식 1]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000008
(최고변경 : 총 입장횟수 - 2)
상기 수학식 1에 의해 환산된 변경 행동력을 하기 표 6 및 도 5에 나타내었으며, 각 구역으로 들어가는 총 횟수를 나타내는 총 입장횟수(total entry)을 표 7 및 도 6에 나타내었다.
[표 6]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000009
[표 7]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000010
상기 표 6 및 도 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 3에서 제조된 스웨르티신(swertisin)을 투여한 약물투여군 1 및 2는 스코폴라민을 투여한 대조군 2에 비하여 변경행동력이 증가하였으며, 특히 약물투여군 2는 도네페질을 투여한 대조군 1과 유사한 정도의 변경행동력을 나타내었다.
또한 표 7 및 도 6에서 볼 수 있는 바와 같이, 약물투여군 1, 2 및 대조군 1 내지 3의 총 입장횟수는 모두 유사한 수치를 나타내고 있었다. 따라서, 변경 행동력의 증가가 마우스의 활동성 변화에 의한 것이 아님을 알 수 있어 약물투여군 1 및 2의 마우스의 학습 및 기억력과 집중력이 스웨르티신(swertisin)에 의해 현저히 향상되었음을 알 수 있었다.
이로부터 실시예 2에서 제조된 플라본-6-C-글루코스 유도체들 중의 하나인 스웨르티신(swertisin)은 알츠하이머성 치매와 같은 인지기능장애 질환과 집중력 장애 질환을 효과적으로 예방 또는 치료 할 수 있음을 알 수 있었다.
실험예 2: 혈관성 치매에서의 기억력 개선 효능 및 뇌졸중, 중풍에서의 뇌신경세포 보호 효과 확인
1) 실험동물의 준비
약 30 g 내지 35 g의 7주령 ICR계 쥐((주) 오리엔트, 한국)를 물과 사료를 자유롭게 섭취하도록 하면서 온도 약 23±1℃, 습도 약 60±10% 및 명암주기가 12시간인 환경 하에서 5일간 적응시켜 사육(경희대학교 약학대학의 동물 실험실)한 후 실험에 사용하였다.
2) 통계처리
모든 실험 결과는 ANOVA (one-way analysis of variance)를 이용하여 통계 처리하였고, 유의성이 인정될 경우 Student-Newman-Keuls Test를 사용하여 p < 0.05 수준 이하에서 유의성 검정을 실시하였다.
3) 뇌졸중 모델 마우스 제작
상기 1)의 실험 동물을 수술실에 위치시키고 60분간 적응 시킨 후, 마취가스(아산화질소: 70%, 산소: 30%, 아이소플루레인: 2.0%)가 나오는 공간에 넣고 마취를 시켰다. 마취가 충분히 유도되었는지 고통 반사를 확인하고 실험 동물을 수술대에 반듯하게 눕히고 상지와 머리를 고정시켰다. 그 후 상지와 중앙선이 만나는 지점부터 위로 약 1.5 cm 피부를 절개하여 조직이 상하지 않도록 핀셋으로 양측 총경동맥을 노출시켰다. 노출된 경동맥에 붙어있는 조직 및 신경을 분리한 후 동맥 결찰 클립으로 결찰하였다. 15분 후 클립를 제거하고 재관류시킨 다음 절개부위를 봉합사로 봉합하였다. 봉합 후 즉시 실험 동물을 회복실(32-33℃, O2 enrichment condition)에 위치시키고 마취가 깰 때까지 유지하였다. 수술 후 4일 동안 1일 1회 체중 측정 및 상태 관찰을 실시하였다.
4) 실험예 2-1: Y자 미로 실험
상기 1)에서 준비된 마우스들에 3)의 수술 후 즉시 실시예 1에서 제조한 당약 추출물을 투약하기 시작하여 7일간 동일한 시간에 투약하였다. 실시예 1에서 제조된 당약 추출물이 투여되는 약물 투여군 1, 2, 3 및 대조군 1 내지 2의 5개의 군(한 군당 5마리)으로 준비하였다. 약물투여군 1, 2 및 3에 50 mg/kg, 100 mg/kg 및 200 mg/kg의 용량으로 각각 투여하였으며, 대조군 1 및 2에는 10% 트윈 80을 각각 0.15 mL 투여하였다. 투약 후 7일 차에 실험예 1-5와 동일한 방법으로 약물 투여군 1 내지 3 및 대조군 1 및 2에 대하여 Y자 미로 시험을 수행하였다.
투약 60분 경과 후 상기 약물투여군 1 내지 3과 대조군 1 및 2에 대하여 각각 A, B, C로 구분된 Y-미로 3개 중 한쪽 가지에 마우스를 조심스럽게 놓고 8분 동안 자유롭게 움직이게 한 다음, 마우스가 들어간 가지를 기록하였다. 이 때 꼬리까지 완전히 들어갔을 경우에 한하여 실험 동물이 들어간 가지로 기록하였으며, 갔던 가지에 다시 들어간 경우에도 기록하였다. 이를 상기 수학식 1에 의해 %로 환산하였다.
상기 수학식 1에 의해 환산된 변경 행동력을 하기 도 7 및 표 8에 나타내었으며, 각 구역으로 들어가는 총 횟수를 나타내는 총 입장횟수(total entry)을 도 8 및 표 9에 나타내었다.
[표 8]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000011
[표 9]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000012
상기 표 8 및 도 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 당약 추출물을 투여한 약물투여군 1 내지 3은 뇌졸중을 유발한 대조군 1에 비하여 변경행동력이 증가하였으며, 특히 약물투여군 3은 정상군인 대조군 2와 유사한 정도의 변경행동력을 나타내었다.
또한 표 9 및 도 8에서 볼 수 있는 바와 같이, 약물투여군 1 내지 3 및 대조군 1 및 2의 총 입장횟수는 모두 유사한 수치를 나타내고 있었다. 따라서, 변경 행동력의 증가가 마우스의 활동성 변화에 의한 것이 아님을 알 수 있어 약물투여군 1 내지 3의 뇌졸중 모델 마우스의 학습 및 기억력이 당약 추출물에 의해 현저히 향상되었음을 알 수 있었다.
한편, Y자 미로 시험 종료 후 상기의 약물투여군 1 내지 3 및 대조군 2를 4% 파라포름알데하이드(paraformaldehyde)로 관류 고정하여 뇌를 적출하였다. 관류 고정한 뇌 샘플로 세척 후 두께 30 μm의 절편을 제작한 후 뇌세포의 정상 상태인 미변성 영역을 염색 가능한 Nissl 염색을 실시하여 실시예 1에서 제조된 당약 추출물을 투여한 약물투여군 1 내지 3 및 대조군 1 및 2의 해마 영역에서의 뇌세포 손상을 신경학적 점수(neurological score)를 부과하여 평가하였다. 평가 기준은 해마 영역의 뇌세포가 손상되지 않았을 시 0점, 0 내지 30% 손상되었을 시 1점, 30 내지 60% 손상되었을 시 2점, 60~100% 손상되었을 시 3점을 부과하였다. 약물투여군 및 대조군에 대해 전혀 지식이 없는 3인이 측정한 값의 평균으로 손상 정도를 계산하였다. 평가 기준에 따른 신경학적 점수를 도 9 및 표 10에 나타내었다.
[표 10]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000013
상기 표 10 및 도 9에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 1에서 제조된 당약 추출물을 투여한 약물투여군 1 내지 3은 뇌졸중을 유발한 대조군 1에 비하여 신경학적 점수가 감소하였으며 특히 약물투여군 3는 뇌졸중 군에 비해 유의한 결과를 나타내었다. 신경학적 점수가 뇌의 해마 영역의 손상된 신경 세포를 반영하는 점으로 미루어 볼 때, 약물투여군 1 내지 3의 뇌졸중 모델 마우스의 손상된 뇌세포가 당약 추출물에 의해 현저히 보호되었음을 알 수 있었다.
5) 실험예 2-2: Y자 미로 시험
상기 1)에서 준비된 마우스들에 3)의 수술 후 즉시 실시예 3에서 제조한 스웨르티신(swertisin)을 투약하기 시작하여 7일간 동일한 시간에 투약하였다. 실시예 3에서 제조된 스웨르티신(swertisin)이 투여되는 약물 투여군 1 내지 3 및 대조군 1 및 2의 5개의 군(한 군당 5마리)으로 준비하였다. 약물투여군 1, 2 및 3에 50 mg/kg, 100 mg/kg및 200 mg/kg의 용량으로 각각 투여하였으며, 대조군 1 및 2에는 10% 트윈 80을 각각 0.15 mL 투여하였다. 투약 후 7일차에 실험예 1과 동일한 방법으로 약물 투여군 1 내지 3 및 대조군 1 및 2에 대하여 Y자 미로 시험을 수행하였다.
투약 60분 경과 후 상기 약물투여군 1 내지 3과 대조군 1 및 2에 대하여 각각 A, B, C로 구분된 Y-미로 3개 중 한쪽 가지에 마우스를 조심스럽게 놓고 8분 동안 자유롭게 움직이게 한 다음, 마우스가 들어간 가지를 기록하였다. 이 때 꼬리까지 완전히 들어갔을 경우에 한하여 실험 동물이 들어간 가지로 기록하였으며, 갔던 가지에 다시 들어간 경우에도 기록하였다. 이를 상기 수학식 1에 의해 %로 환산하였다.
상기 수학식 1에 의해 환산된 변경 행동력을 하기 도 10 및 표 11에 나타내었으며, 각 구역으로 들어가는 총 횟수를 나타내는 총 입장횟수(total entry)을 도 11 및 표 12에 나타내었다.
[표 11]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000014
[표 12]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000015
상기 표 11 및 도 10에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 3에서 제조된 스웨르티신(swertisin)을 투여한 약물투여군 1 내지 3은 뇌졸중을 유발한 대조군 2에 비하여 변경행동력이 증가하였으며, 특히 약물투여군 3은 정상군인 대조군 2와 유사한 정도의 변경행동력을 나타내었다.
또한 표 12 및 도 11에서 볼 수 있는 바와 같이, 약물투여군 1 내지 3 및 대조군 1 및 2의 총 입장횟수는 모두 유사한 수치를 나타내고 있었다. 따라서, 변경 행동력의 증가가 마우스의 활동성 변화에 의한 것이 아님을 알 수 있어 약물투여군 1 내지 3의 뇌졸중 모델 마우스의 학습 및 기억력이 스웨르티신(swertisin)에 의해 현저히 향상되었음을 알 수 있었다.
Y자 미로 시험 종료 후 상기의 약물투여군 1 내지 3 및 대조군 2를 도살하여 상기 뇌 절편을 제작한 후 Nissl 염색을 실시하여 실시예 3에서 제조된 스웨르티신(swertisin)을 투여한 약물투여군 1 내지 3 및 대조군 1 및 2의 해마 영역에서의 뇌세포 손상을 신경학적 점수(neurological score)를 부과하여 평가하였다. 평가 기준에 따른 신경학적 점수를 도 12 및 표 13에 나타내었다.
[표 13]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000016
상기 표 13 및 도 12에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 3에서 제조된 스웨르티신(swertisin)을 투여한 약물투여군 1 내지 3은 뇌졸중을 유발한 대조군 1에 비하여 신경학적 점수가 감소하였으며, 특히 약물투여군 3는 뇌졸중 군에 비해 유의한 결과를 나타내었다. 신경학적 점수가 뇌의 해마 영역의 손상된 신경 세포를 반영하는 점으로 미루어 볼 때, 약물투여군 1 내지 3의 뇌졸중 모델 마우스의 손상된 뇌세포가 스웨르티신(swertisin)에 의해 현저히 보호되었음을 알 수 있었다.
실험예 3: 불안 증상에서의 완화 효능 확인
1) 실험동물의 준비
약 26 g 내지 28 g의 6주령 ICR계 쥐((주) 오리엔트, 한국)를 물과 사료를 자유롭게 섭취하도록 하면서 온도 약 23±1℃, 습도 약 60±10% 및 명암주기가 12시간인 환경 하에서 5일간 적응시켜 사육(경희대학교 약학대학의 동물 실험실)한 후 실험에 사용하였다.
2) 통계처리
모든 실험 결과는 ANOVA (one-way analysis of variance)를 이용하여 통계 처리하였고, 유의성이 인정될 경우 Student-Newman-Keuls Test를 사용하여 p < 0.05 수준 이하에서 유의성 검정을 실시하였다.
3) 실험예 3-1: 구슬 묻기 시험
정상 상태에서의 불안 증상의 완화를 측정 방법으로 마우스가 불안을 느끼면 땅을 파는 습성을 이용하여 구슬 묻기 시험을 실시하였다. 40 cm X 27 cm X 18 cm의 케이지에 4 cm 높이로 깔짚을 채우고 같은 무늬의 구슬 25개를 3 cm 간격으로 배치하였다. 실시예 3에서 제조된 플라본-6-C-글루코스 유도체들 중의 하나인 스웨르티신(swertisin)이 투여되는 약물 투여군 1 및 대조군 1의 2개의 군(한 군당 10마리)으로 준비하였다. 약물투여군 1에 10 mg/kg의 용량으로 투여하였으며, 대조군 1에는 10% 트윈 80을 0.15 mL 투여하였다.
투약 60분 경과 후 상기 약물투여군 1과 대조군 1에 대하여 구슬이 들어 있는 케이지에 조심스럽게 놓고 30분 동안 자유롭게 움직이게 한 다음 30분 경과 후 깔짚 아래로 묻힌 구슬의 개수를 측정하였다. 이 때, 구슬이 완전히 깔짚 아래로 묻혀 안보이는 경우에는 1, 완전히 묻히지 않고 반만 묻힌 경우에는 0.5로 계산하였다. 구슬이 묻혀 있는 개수가 많을수록 실험동물이 불안을 느끼는 것으로 판단하였다 (Broekkamp, CL. et al., Eur J Pharmacol., 126, pp223-229, 1986).
상기 실험 결과를 하기 표 14 및 도 13에 나타내었다.
[표 14]
상기 표 14 및 도 13에서 볼 수 있는 바와 같이, 실시예 3에서 제조된 스웨르티신(swertisin)을 투여한 약물투여군 1은 대조군 1에 비하여 묻힌 구슬의 개수가 감소하였다. 따라서, 정상 상태의 대조군 1이 느끼는 불안 증상이 약물투여군 1의 스웨르티신(swertisin)에 의해 현저히 감소되었음을 알 수 있었다.
실험예 4: 과수면 증상에서의 각성 효능 확인
1) 실험동물의 준비
약 26 g 내지 28 g의 6주령 ICR계 쥐((주) 오리엔트, 한국)를 물과 사료를 자유롭게 섭취하도록 하면서 온도 약 23±1℃, 습도 약 60±10% 및 명암주기가 12시간인 환경 하에서 5일간 적응시켜 사육(경희대학교 약학대학의 동물 실험실)한 후 실험에 사용하였다. 실험동물은 실험 24시간 전부터 절식시켰다.
2) 통계처리
모든 실험 결과는 ANOVA (one-way analysis of variance)를 이용하여 통계 처리하였고, 유의성이 인정될 경우 Student-Newman-Keuls Test를 사용하여 p < 0.05 수준 이하에서 유의성 검정을 실시하였다.
3) 실험예 4-1: 수면 유도 시험
상기 1)에서 준비된 마우스들을 스웨르티신(swertisin)이 투여될 약물투여군 1 및 대조군 1의 2개의 군(한 군당 10마리)으로 준비하였다. 상기 약물투여군 1에 대해서는 실시예 3의 스웨르티신(swertisin)을 10% 트윈 80(Polyoxyethylene sorbitan monooleate: Sigma, U.S.A.)에 용해시킨 후 10 mg/kg의 용량으로 투여하였다. 한편, 대조군 1에는 10% 트윈 80을 0.15 mL 투여하였다.
약물 투여 1시간 뒤 펜토바르비탈(pentobarbital)을 생리식염수에 용해시킨 뒤 60 mg/kg의 용량으로 복강 투여하고 마우스를 케이지에 넣었다. 이때 케이지에는 깔집을 바닥을 덮을 정도로만 깔며 한 케이지 당 한 마리의 마우스를 넣고 관찰하였다. 펜토바르비탈(pentobarbital) 투여 후 바우스의 등이 바닥에 닿도록 뒤집어 놓았을 때 몸을 다시 바로 뒤집는 정좌반사가 일어나지 않게 되면, 그때까지 걸린 시간이 수면유도에 걸린 시간으로 간주하였다. 이후 정좌반사가 다시 나타나 마우스가 몸을 바로 할 때 깬 것으로 보고 수면의 지속시간을 계산하였다.
상기 실험 결과는 하기 표 15 및 도 14에 나타내었다.
[표 15]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000018
상기 표 15 및 도 14에서 볼 수 있듯이, 실시예 3에서 제조된 스웨르티신(swertisin)을 투여한 약물투여군 1은 총 수면시간에 있어 대조군 1에 비해 현저히 감소하였다. 따라서, 플라본-6-C-글루코스 유도체들 중의 하나인 스웨르티신(swertisin)의 투여는 정상 상태에서 각성 효과가 있음을 관찰할 수 있었다.
제제 및 식품 조성물의 제조
산제의 제조
실시예 1 또는 2에서 제조한 스웨르티신(swertisin) 함유 당약 또는 자주쓴풀 추출물 20 mg, 유당 100 mg 및 탈크 10 mg을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
정제의 제조
실시예 1 또는 2에서 제조한 스웨르티신(swertisin) 함유 당약 또는 자주쓴풀 추출물 및 하기 표 16에 기재된 성분들을 사용하여 정제를 제조하였다.
[표 16]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000019
상기의 성분을 혼합하고 통상의 정제의 제조방법에 따라 타정하여 정제를 제조하였다.
캡슐제의 제조
실시예 1 또는 2에서 제조한 스웨르티신(swertisin) 함유 당약 또는 자주쓴풀 추출물 및 하기 표 17에 기재된 성분들을 사용하여 캡슐제를 제조하였다.
[표 17]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000020
통상의 캡슐제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
주사제의 제조
실시예 1 또는 2에서 제조한 스웨르티신(swertisin) 함유 당약 또는 자주쓴풀 추출물 및 하기 표 18에 기재된 성분들을 사용하여 주사제를 제조하였다.
[표 18]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000021
상기의 성분을 혼합하고 통상의 방법으로 용액을 제조한 후, 2 mL 용량의 앰플에 충전하고 멸균하여 주사제를 제조하였다.
액제의 제조
실시예 1 또는 2에서 제조한 스웨르티신(swertisin) 함유 당약 또는 자주쓴풀 추출물 및 하기 표 19에 기재된 성분들을 사용하여 액제를 제조하였다.
[표 19]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000022
통상의 액제 제조방법에 따라 정제수에 상기 표 19의 각 성분을 가하여 용해시키고 레몬 향을 적량 가한 다음 정제수를 다시 추가하여 100 mL의 용액을 제조한 후 갈색병에 충진하고 멸균시켜 액제를 제조하였다.
건강식품 조성물의 제조
실시예 1 또는 2에서 제조한 스웨르티신(swertisin) 함유 당약 또는 자주쓴풀 추출물 및 하기 표 20에 기재된 성분들을 사용하여 건강식품 조성물을 제조하였다.
[표 20]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000023
통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물을 제조하였다.
건강음료의 제조
실시예 1 또는 2에서 제조한 스웨르티신(swertisin) 함유 당약 또는 자주쓴풀 추출물 및 하기 표 21에 기재된 성분들을 사용하여 건강음료를 제조하였다.
[표 21]
Figure PCTKR2014007569-appb-I000024
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기 표 21의 성분들을 정제수에 용해시켜 총 900 mL의 용액을 제조한 후, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열하였다. 이 후 상기 용액을 여과하여 멸균된 2ℓ 용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 건강음료를 제조하였다.
본 발명에 따른 플라본-6-C-글루코스 유도체를 유효성분으로 포함하는 조성물은 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애의 신경정신질환을 예방, 개선 또는 치료할 수 있다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 플라본-6-C-글루코스 유도체를 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애의 신경정신질환 예방 또는 치료용 약학 조성물:
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2014007569-appb-I000025
    상기 화학식 1에서,
    R은 H 또는 C1~C6 알킬이고,
    R1은 H 또는 OH이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 플라본-6-C-글루코스 유도체는 스웨르티신(swertisin), 이소비텍신(isovitexin), 이소오리엔틴(isoorientin), 스웨르티아자포닌(swertiajaponin) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 플라본-6-C-글루코스 유도체는 스웨르티신(swertisin)인 약학 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 플라본-6-C-글루코스 유도체는 Swertia japonica, Swertia pseudochinensis, Enicostemma hyssopifolium, Swertia mussotii Franch., Enicostemma hyssopifolium, Swertia franchetiana, Gentianella austriaca (Gentianaceae), Machaerium hirtum Vell. (Fabaceae), Aleurites moluccana L. Willd. (Euforbiaceae), Zizyphus spinosa (Rhamnaceae), Belamcanda chinensis (Iridaceae), Wilbrandia ebracteata, Cayaponia tayuya (Cucurbitaceae), Passiflora incarnata L. (Passifloraceae), Commelina communis L. (Commelinaceae), Oxalis corniculata (Oxalidaceae), Aquilegia oxysepala Trautv. et Mey (Ranunculoideae)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 생약 추출물로부터 수득되는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 인지기능 장애는 뇌졸중, 중풍, 섬망, 치매 또는 건망증에 기인한 약학 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 치매는 알츠하이머성 치매(Alzheimer's disease), 혈관성 치매(vascular dementia), 주의력 결핍 및 과잉행동장애(Attention deficit hyperaction disorder), 기타 알콜 중독, 외상 또는 파킨슨병의 후유증으로 인한 치매인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 치매는 알츠하이머성 치매(Alzheimer's disease) 또는 혈관성 치매(vascular dementia)인 약학 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 상기 뇌졸중 또는 중풍은 뇌경색 또는 뇌허혈로 인한 치매인 약학 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 뇌졸중 또는 중풍은 뇌경색 또는 뇌허혈로 인한 뇌신경 세포의 손상인 약학 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 불안장애는 공황장애, 강박장애 또는 외상 후 스트레스 장애인 약학 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 수면장애는 과수면증인 약학 조성물.
  12. 제1항의 플라본-6-C-글루코스 유도체를 유효성분으로 포함하는 각성제용 약학 조성물.
  13. 제1항의 플라본-6-C-글루코스 유도체를 함유하는, Swertia japonica, Swertia pseudochinensis, Enicostemma hyssopifolium, Swertia mussotii Franch., Enicostemma hyssopifolium, Swertia franchetiana, Gentianella austriaca (Gentianaceae), Machaerium hirtum Vell. (Fabaceae), Aleurites moluccana L. Willd. (Euforbiaceae), Zizyphus spinosa (Rhamnaceae), Belamcanda chinensis (Iridaceae), Wilbrandia ebracteata, Cayaponia tayuya (Cucurbitaceae), Passiflora incarnata L. (Passifloraceae), Commelina communis L. (Commelinaceae), Oxalis corniculata (Oxalidaceae), Aquilegia oxysepala Trautv. et Mey (Ranunculoideae)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애의 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 추출물은 당약(Swertia japonica)의 전초로부터 수득되는 것인 약학 조성물.
  15. 제13항에 있어서, 상기 추출물은 자주쓴풀(Swertia pseudochinensis)의 전초로부터 수득되는 것인 약학 조성물.
  16. 제1항의 플라본-6-C-글루코스 유도체를 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  17. 제1항의 플라본-6-C-글루코스 유도체를 함유하는, Swertia japonica, Swertia pseudochinensis, Enicostemma hyssopifolium, Swertia mussotii Franch., Enicostemma hyssopifolium, Swertia franchetiana, Gentianella austriaca (Gentianaceae), Machaerium hirtum Vell. (Fabaceae), Aleurites moluccana L. Willd. (Euforbiaceae), Zizyphus spinosa (Rhamnaceae), Belamcanda chinensis (Iridaceae), Wilbrandia ebracteata, Cayaponia tayuya (Cucurbitaceae), Passiflora incarnata L. (Passifloraceae), Commelina communis L. (Commelinaceae), Oxalis corniculata (Oxalidaceae), Aquilegia oxysepala Trautv. et Mey (Ranunculoideae)로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 생약 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애의 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  18. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물, 또는 제16항 또는 제17항 중 어느 한 항에 따른 식품 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써, 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애를 예방, 개선 또는 치료하는 방법.
  19. 인지기능 장애, 뇌졸중, 중풍, 집중력 장애, 불안 장애 또는 수면 장애를 예방, 개선 또는 치료용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 약학 조성물, 또는 제16항 또는 제17항 중 어느 한 항에 따른 식품 조성물의 용도.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20160097613A (ko) 2015-02-09 2016-08-18 현대자동차주식회사 통합 egr 쿨러
KR102477252B1 (ko) * 2015-08-21 2022-12-13 경희대학교 산학협력단 조현병 관련 정신 장애의 예방 또는 치료용 조성물
KR102665305B1 (ko) * 2016-09-06 2024-05-13 주식회사 엘지생활건강 스웨르티신을 포함하는 화장료 조성물
WO2019078233A1 (ja) * 2017-10-19 2019-04-25 株式会社佐藤園 学習記憶能力増強組成物
KR102070968B1 (ko) * 2018-01-10 2020-01-29 한국한의학연구원 스워티아자포닌을 포함하는 식품 첨가물 조성물
KR102154074B1 (ko) * 2018-10-17 2020-09-09 한국 한의학 연구원 플라보노이드계 화합물을 유효성분으로 포함하는 수면장애의 예방, 개선 또는 치료용 조성물
KR102293239B1 (ko) * 2019-05-22 2021-08-24 순천향대학교 산학협력단 시계꽃 추출물을 함유하여 신경세포 활성을 억제시키는 조성물
CN110235708B (zh) * 2019-07-25 2022-02-25 锡林郭勒盟蒙医医院 一种野生肋柱花引种驯化及栽培繁育方法
JPWO2021167012A1 (ko) * 2020-02-18 2021-08-26
WO2021225343A1 (ko) * 2020-05-06 2021-11-11 한국한의학연구원 붓꽃 추출물을 포함하는 인지장애의 예방 또는 치료용 조성물
CN112870190A (zh) * 2021-01-19 2021-06-01 中国人民解放军空军军医大学 异牡荆素在制备用于治疗缺血和/或缺氧导致神经损伤的药物中的应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030013382A (ko) * 2000-04-10 2003-02-14 다카라 바이오 가부시키가이샤 치료제
KR20070039406A (ko) * 2005-03-18 2007-04-12 주식회사 유니젠 천연물 유래 아이소오리엔틴을 포함하는 히스타민 억제용약학 조성물
WO2007137380A1 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A Pharmaceutical product based on passiflora incarnata l., uses therefor and method to treat anxiety and insomnia
WO2009121155A2 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A Use of one or more benzopyranones, phamaceutical composmon and method for preventing or treating diseases, dysfunctions and disturbances associated to monoamine oxidase

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1308661C (en) * 1987-06-26 1992-10-13 Masayasu Kurono AGENT FOR INHIBITING BINDING OF 5.alpha.-DIHYDRO-TESTOSTERONE WITH ANDROGEN RECEPTOR AS WELL AS PROCESS FOR OBTAINING SAME
CN101433561A (zh) * 2000-04-10 2009-05-20 宝生物工程株式会社 治疗剂
JP2006124376A (ja) * 2004-09-30 2006-05-18 Kyoko Kanemura 発毛及び育毛剤
JP4344309B2 (ja) * 2004-11-19 2009-10-14 株式会社スピルリナ研究所 血糖上昇抑制剤
JP2007126455A (ja) * 2005-10-07 2007-05-24 Fuji Chem Ind Co Ltd 脳機能障害の改善剤
WO2008046149A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Biologic Health Solutions Pty Ltd Herbal compositions for the prevention or treatment of restless leg syndrome
EP2161026B1 (de) * 2008-09-05 2012-12-26 Kneipp-Werke Kneipp-Mittel-Zentrale GmbH & Co. KG Kombination von Extrakten aus verschiedenen Pflanzen zur Verbesserung der Symptome von Demenzerkrankungen
JP2013040121A (ja) * 2011-08-12 2013-02-28 Bathclin Corp ニューロトロフィン受容体結合阻害剤
KR101360109B1 (ko) * 2011-11-30 2014-02-12 대한민국 (식품의약품안전처장) 스피노신을 포함하는 인지기능 장애 질환 예방 또는 치료용 약학조성물

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20030013382A (ko) * 2000-04-10 2003-02-14 다카라 바이오 가부시키가이샤 치료제
KR20070039406A (ko) * 2005-03-18 2007-04-12 주식회사 유니젠 천연물 유래 아이소오리엔틴을 포함하는 히스타민 억제용약학 조성물
WO2007137380A1 (en) * 2006-05-25 2007-12-06 Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A Pharmaceutical product based on passiflora incarnata l., uses therefor and method to treat anxiety and insomnia
WO2009121155A2 (en) * 2008-04-01 2009-10-08 Aché Laboratórios Farmacêuticos S/A Use of one or more benzopyranones, phamaceutical composmon and method for preventing or treating diseases, dysfunctions and disturbances associated to monoamine oxidase

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BROEKKAMP, CL. ET AL., EUR J PHARMACOL., vol. 126, 1986, pages 223 - 229
EBERT, U. ET AL., EUR. J. CLIN. INVEST., vol. 28, 1998, pages 944 - 949
G. CHENG; Y. BAI; Y. ZHAO; J. TAO; Y. LIU; G. TU; L. MA; N. LIAO; X. XU.: "Flavonoids from Ziziphus jujuba Mill var. spinosa", TETRAHEDRON, vol. 56, 2000, pages 8915 - 8920, XP004238544, DOI: doi:10.1016/S0040-4020(00)00842-5
REDDY, K. YALLA ET AL.: "EVALUATION OF DIURETIC ACTIVITY OF METHANOLIC EXTRACT OF OXALIS CORNICULATA L. IN RATS", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHYTOPHARMACOLOGY, vol. 3, no. 1, 2012, pages 61 - 65, XP008182791 *
SARTER, M. ET AL., PSYCHOPHARMACOLOGY., vol. 94, 1998, pages 491 - 495
See also references of EP3034082A4 *
Y. LI; Y. SUO; Z. LIAO; L. DING: "The glycosides from Lomatogonium rotatum", NATURAL PRODUCT RESEARCH, vol. 22, no. 3, 2008, pages 198 - 202

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