WO2014173941A2 - Procédé d'obtention d'un gel stable d'acide hyaluronique et d'une forme libre de vitamine c et/ou de l'un de ses sels - Google Patents
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Definitions
- the invention relates to a method for obtaining an aqueous composition of hyaluronic acid or at least one of its salts called hyaluronate, crosslinked or not, and vitamin C or a salt called ascorbate injection, under a stable hydrogel form which can be stored without significant degradation for a period of several months and which is preferably not subject to yellowing. More particularly, the invention relates to an aqueous composition of crosslinked or non-crosslinked hyaluronic acid, or a salt thereof and vitamin C in its acid form or its ascorbate equivalent from a vitamin C salt, injectable, in the form of hydrogel obtainable by said method.
- composition according to the invention can be used in particular for aesthetic and / or therapeutic purposes.
- Hyaluronic acid compositions are generally used in the form of an injectable gel.
- the hyaluronic acid gel can be injected under the skin to allow the filling of wrinkles and fine lines, the remodeling of the face or lips.
- These gels are also used in therapeutic medicine and find applications particularly in the field of ophthalmology for which the gel can moisturize the eye or relieve the cornea after a cornea transplant, glaucoma or cataract.
- the gel can also be injected into the joints to reduce joint pain, especially in rheumatology.
- additives can also bring complementary effects that improve those of hyaluronic acid injection treatment.
- Such additives can, for example, prolong the duration of the desired effect, optimize the distribution of the injected product, and limit the pain during injection, provide a complementary action, including anti-ecchymotic, antioxidant or stimulating the production of hyaluronic acid or collagen.
- L-ascorbic acid or vitamin C is particularly interesting because of its antioxidant, anti-aging and collagen-promoting properties.
- the degradation of the hyaluronic acid and vitamin C gel results in a significant loss of viscosity and viscoelasticity of the gel sign of the beginning of degradation before complete degradation into a liquid with the appearance of an intense yellow coloration.
- WO 95/29683 and FR 2 900 575 describe stability problems of hyaluronic acid gels when combined with vitamin C, or salts thereof, in a free form.
- ascorbic acid esters, especially palmitate, or other vitamin C derivatives for example fatty acid ascorbates, ascorbic acid 2-glucoside, or ascorbyl phosphate, provides less efficacy than the direct use of vitamin C or its salts in a free form.
- an injectable gel comprising hyaluronic acid and vitamin C and / or one of its salts, in a free form and which is stable enough to be thermally sterilized in an autoclave, it is that is, the gel does not exhibit a significant loss of viscosity and / or viscoelasticity, does not degrade in a liquid form, and does not yellow.
- an object of the invention is to implement a process for obtaining an aqueous gel comprising hyaluronic acid or at least one of its salts called hyaluronate, crosslinked or not, vitamin C in a free form and / or one of its salts called ascorbate and a stabilizing agent selected from metabisulfites.
- Another object of the invention in at least one of its embodiments, is to provide an aqueous gel comprising hyaluronic acid or the corresponding hyaluronate, crosslinked or not, and vitamin C in a free form and or one of its salts called ascorbate.
- the gel must be stable enough to be sterilized by autoclaving and conditioned to be stored for several months, preferably at least 6 months without significant degradation of the gel or its components, especially vitamin C.
- the invention in at least one of its embodiments, is also intended to combine the benefits of a hyaluronic acid injection with the antioxidant, anti-aging and promoter effects of vitamin C collagen and / or one of its salts, used in free form.
- the invention also aims at the use in the cosmetic field of a formula containing a hyaluronic acid in acid or salt form, crosslinked or not, vitamin C and / or one of its salts, in particular sodium ascorbate, in a free form, that is to say in the form of acid or ascorbate, and a stabilizing agent selected from metabisulfites.
- Another object of the invention is the use for aesthetic, reconstructive or therapeutic purposes of an injectable gel comprising a hyaluronic acid in the form of acid or salt, crosslinked or otherwise, vitamin C or a its salts, especially sodium ascorbate, in a free form, and a stabilizing agent selected from metabisulfites.
- the invention relates to a method for manufacturing an aqueous gel comprising hyaluronic acid, vitamin C and a stabilizing agent chosen from metabisulfites.
- such a process comprises the following steps: a) preparation of a mixture comprising hyaluronic acid and / or one of its salts, crosslinked or otherwise, with a molar mass of between 1000 Da and 10 MDa from 0.1 to 20.0% by weight of vitamin C in its acid form, or its ascorbate equivalent derived from a vitamin C salt, from 0.01 to 1.00% by weight of stabilizing agent chosen from metabisulfites and a solution aqueous added so that the hyaluronic acid content is between 0.01 and 100 mg / ml to form a hydrogel. b) Degassing the mixture before the forming hydrogel fully swells.
- the general principle of the invention is based on the addition of a stabilizing agent chosen from metabisulphites, said addition being combined with a step of degassing the composition during the preparation of the gel.
- a stabilizing agent chosen from metabisulphites
- the inventors have surprisingly found that the stability of the gel, that is to say, its non-degradation over a period of at least 6 months, or during autoclaving and the absence of a yellow coloring are obtained when the addition of the stabilizing agent is combined with a degassing step of the composition during the preparation of the gel.
- Said stability corresponding to a simultaneous stability of the hyaluronic acid gel as such through its viscoelastic properties but also vitamin C, which also results in an absence of yellowing of said gel.
- a stabilizing agent is used in the composition of the gel.
- This stabilizing agent must be compatible with medical or cosmetic applications, especially for injections.
- Said agent is chosen from the group of reducing agents and antioxidants employed at a concentration of between 0.01 and 1% by weight and preferably between 0.08 and 1%.
- This agent is chosen from metabisulfites, preferably from alkali and alkaline earth metabisulfites, more preferably from alkali metabisulfites, most preferably from potassium and sodium metabisulphites.
- the stabilizing agent is sodium metabisulfite.
- the invention is based on an entirely new and inventive approach to combine the use of a stabilizing agent in the form of metabisulfite with a degassing step.
- a stabilizing agent in the form of metabisulfite with a degassing step.
- concentrations of between 0.08% by weight and 1% by weight of stabilizing agent do not make it possible to avoid the yellow coloration of the gel.
- concentrations of between 0.08% by weight and 1% by weight of stabilizing agent do not make it possible to avoid the yellow coloration of the gel.
- the inventors have solved these problems of degradation and coloration by preparing a gelled aqueous composition comprising hyaluronic acid or one of its salts, crosslinked or otherwise, and whose molar mass is between 1000 Da and 10 MDa (10 7 Da) and preferentially between 50 KDa and 5 MDa or even more preferably between 200 KDa and 3 MDa, an excessively high molar mass making gel handling difficult, whereas for a molar mass of less than 1000 Da the composition would be too liquid .
- the gelled aqueous composition also comprises from 0.1 to 20.0% and preferably from 2 to 10% by weight of vitamin C in its acid form, or its ascorbate equivalent from a vitamin C salt, of 0.01 to 1.00%, of preferably between 0.08 and 1.00% by weight, of a stabilizing agent chosen from metabisulfites, preferably from alkali metal and alkaline earth metabisulfites, more preferably from alkali metabisultites, most preferably from sodium metabisulfites. and potassium, preferably the stabilizing agent is sodium metabisulfite, and an aqueous solution added so that the hyaluronic acid content is between 0.01 and 100 mg / ml and preferably between 2 and 50 mg / ml.
- a stabilizing agent chosen from metabisulfites, preferably from alkali metal and alkaline earth metabisulfites, more preferably from alkali metabisultites, most preferably from sodium metabisulfites. and potassium, preferably the stabilizing agent is
- hyaluronic acid will be used to describe in an undifferentiated manner the cross-linked or non-cross-linked hyaluronic acid, or the corresponding hyaluronate.
- the hyaluronic acid salt is a sodium salt.
- crosslinked hyaluronic acid makes it possible to obtain a viscosity and a higher stability.
- uncrosslinked hyaluronic acid makes it possible to obtain more fluid compositions.
- the crosslinking agents are preferably diols, in particular they may be chosen from 1,4-butanediol, diglycidyl ether, 1,4-bis (2,3-epoxypropoxy) butane, 1,4-bisglycidyloxybutane, 1,2-bis (2,3-epoxypropoxy) ethylene and 1- (2,3-epoxypropyl) -2,3-epoxycyclohexane.
- Hyaluronic acid is marketed under the brand names Juvederm by Allergan, or Restylane by Medicis Aesthetics.
- vitamin C should be interpreted as covering the free forms of ascorbic acid, ie ascorbic acid in laevorotatory acid form or one of its salts called ascorbate.
- aqueous phase used for the preparation of the hyaluronic acid gel may be chosen by those skilled in the art on the basis of its general knowledge, in order to be compatible with the applications of the injectable gel.
- the injectable gel should preferably have a pH that is not too acidic to be compatible with the different applications of the gel.
- the aqueous phase used according to the invention is preferably an aqueous solution buffered at a pH of between about 5 and about 8.
- the aqueous phase may contain any useful additive known to those skilled in the art and compatible with the application, allowing for example to improve the gel, to increase its resistance, to avoid the pain with the injection.
- degassing of the mixture before the formation hydrogel completely swells it is meant that the acid Hyaluronic does not usually swell instantly.
- the process according to the invention is such that the mixture of step a) comprises from 2 to 10% by weight of vitamin C in acid form and / or in the form of at least one ascorbic acid salt. and from 0.08 to 1% by weight of stabilizing agent selected from metabisulfites.
- the process according to the invention is such that, during step a) of mixing, hyaluronic acid and / or one of its salts, crosslinked or not, vitamin C in acid form or its ascorbate equivalent from a vitamin C salt and the stabilizing agent selected from metabisulfites, are used in a solid form, and then mixed with the aqueous solution.
- step a) of mixing, hyaluronic acid and / or one of its salts, crosslinked or not, vitamin C in acid form or its ascorbate equivalent from a vitamin C salt and the stabilizing agent selected from metabisulfites are used in a solid form, and then mixed with the aqueous solution.
- the process according to the invention is such that an aqueous solution comprising vitamin C, in acid form or its ascorbate equivalent derived from a vitamin C salt, and the stabilizer selected from metabisulfites is prepared beforehand, then is then used to swell a gel of hyaluronic acid and / or a salt thereof, crosslinked or not, previously prepared, but partially inflated.
- an aqueous solution of vitamin C in the form of an acid or its ascorbate equivalent from a vitamin C salt is prepared beforehand and is then used to swell a hyaluronic acid gel and / or one of its salts, crosslinked or not, previously prepared, but partially swollen comprising a stabilizer selected from metabisulfites.
- partially inflated is meant the fact that the hyaluronic acid gel can still "absorb" the added aqueous phase to form a viscoelastic gel according to the intended application without liquefying, dispersing or revealing a supernatant
- the process according to the invention is such that the degassing step is carried out by ultrasound and / or alternating suction cycle and addition of inert gas, preferably by alternating cycle of aspiration and addition of nitrogen.
- the process according to the invention is such that a base, preferably a carbonate or a hydrogencarbonate, more preferably a hydrogencarbonate, most preferably sodium hydrogencarbonate, is added to the mixture.
- a base preferably a carbonate or a hydrogencarbonate, more preferably a hydrogencarbonate, most preferably sodium hydrogencarbonate
- a base such as a carbonate or a hydrogencarbonate, preferably a hydrogencarbonate in the mixture comprising vitamin C makes it possible to form the corresponding ascorbate in situ.
- a base such as a carbonate or a hydrogencarbonate, preferably a hydrogencarbonate
- the presence of hydrogencarbonate or carbonate, preferably hydrogen carbonate, and acid in aqueous solution causes a release of carbon dioxide, which improves the degassing of the composition.
- a salt of ascorbic acid such as a sodium salt.
- This salt can be introduced in the state or formed in situ by the addition of a base such as sodium hydrogencarbonate on ascorbic acid, which, in this second case, allows the release of carbon dioxide during the acid / base reaction and also contributes to the degassing of the solution.
- the method according to the invention is such that at least one additive selected from the group consisting of anesthetic agents, anti-ecchymotic agents, hyaluronic acid production stimulating agents and agents stimulating the Collagen production is added to the mixture.
- the process according to the invention is such that during step a) of mixing, hyaluronic acid and / or one of its salts, crosslinked or not, vitamin C in acid form or its equivalent in ascorbate from a vitamin C salt, the stabilizing agent chosen from metabisulfites, and carbonate or hydrogencarbonate, preferentially 1 'hydrogencarbonate, are used in a solid form and then mixed with the aqueous solution.
- the optional additive is also solid unless it is previously present in the gel or in the aqueous phase.
- solid for the preparation facilitates their handling, allows easier storage of unstable compounds such as vitamin C which is stable in the solid state, but not in solution, but also allows easier degassing.
- the process according to the invention is such that during step a) of mixing the aqueous solution is prepared beforehand and comprises vitamin C in the form of acid or its ascorbate equivalent from a vitamin C salt, the stabilizing agent selected from metabisulfites, the optional additive and the hydrogencarbonate; the aqueous solution is then used to swell a gel of hyaluronic acid and / or one of its salts, crosslinked or not, previously prepared, but partially inflated.
- the process according to the invention is such that it comprises the following additional steps: c) maintaining the gel thus obtained under an inert atmosphere; d) allow the gel to swell completely; e) sterilize the gel.
- the method according to the invention is such that it comprises an additional step f) of conditioning the gel, said step f) being subsequent to step e) or interposed between steps d) and e), preferably additional step f) is interposed between steps d) and e).
- this implementation allows for example a use and marketing after packaging in sterile syringes.
- the method according to the invention is such that the gel is sterilized by autoclave.
- this sterilization autoclave has the advantage of being less complex and easier to implement.
- the method according to the invention makes it possible to obtain a gel which is stable enough to be sterilized in an autoclave and which also has stability over time, this property resulting in a non-liquefaction of the gel and an absence of yellowing.
- the gel obtained is compatible with the injection, for example by syringe in the case of cosmetic and / or therapeutic applications. It has also been shown that the autoclaving of such a preparation has no significant effect on the concentration of vitamin C contained in the gel and therefore on its stability; said vitamin C not being degraded after the sterilization and being stable over time.
- the invention also relates to gelled aqueous compositions that can be obtained according to the process according to the invention.
- the gelled aqueous compositions obtainable according to the process according to the invention are stable enough to be sterilized by autoclaving and conditioned to be stored for several months, preferably at least 6 months, without significant degradation of the gel or its components, especially vitamin C, which differentiate them from known compositions obtained by d ' other processes. Furthermore, the invention relates to the use of such compositions as injectable injectable gel in aesthetic and reconstructive medicine but also as an injectable gel against joint problems in rheumatology.
- the injectable gels according to the invention may also contain additional ingredients, in particular anesthetic agents and in particular lidocaine, anti-ecchymotic agents, agents stimulating the production of hyaluronic acid, agents stimulating cell proliferation and / or agents stimulating the production of collagen.
- additional agents stimulating the production of collagen may be chosen from amino acids, in particular proline, glycine, hydroxyproline, lysine, and peptide derivatives derived from amino acid coupling.
- Figure 1 Graph representing the ascorbate content assayed as ascorbic acid after acidification of a hyaluronic acid gel stored at room temperature.
- Figure 2 Graph showing ascorbate content assayed as ascorbic acid after acidification of a hyaluronic acid gel stored at 7 ° C.
- a stability study was conducted over a period of 6 months from a commercial freeze.
- the samples were sterilized by autoclaving and then stored at a temperature of 7 ° C and at room temperature for 6 months.
- the vitamin C content of the gel samples was analyzed by a residual vitamin C assay.
- the appearance of the gel and its behavior were also evaluated by a visual observation of the organoleptic characteristics of the gel.
- the characteristics of the gel are visually controlled in comparison to a control sample.
- the vitamin C content is assayed by HPLC.
- the batch tested was made from a commercial monophasic hyaluronic acid gel purified so that it no longer contains solvents or additives such as lidocaine.
- An amount of sodium ascorbate equivalent to 10% by weight of vitamin C was generated in situ by addition of at least one stoichiometric amount of sodium hydrogencarbonate to ascorbic acid and 0.08% by weight of sodium metabisulfite were added. added, as well as, in fine, the necessary amount of water.
- the preparations were degassed according to degassing methods known to those skilled in the art, among which there may be mentioned, for example, ultrasonic methods or the realization of vacuum / nitrogen cycles. The gel is then allowed to swell in a sealed atmosphere controlled container prior to autoclaving at a temperature of 121 ° C for 15 minutes.
- Example 1 Sterilization of an Inflated Reticulated Gel Without Vitamin C Addition
- Example 2 sterilization of a hyaluronic acid gel with addition of vitamin C
- HA hyaluronic acid
- the vial containing the preparation is hermetically closed and stirred slowly for 3 hours, then left at room temperature for 2 days until complete swelling of the gel, then autoclaved at 121 ° C for 15 minutes for sterilization.
- Example 3 Sterilization of a Hyaluronic Acid Gel, with Addition of Vitamin C and Metabisulfite in the Solid Phase Without Performing a Degassing Step
- the gels are prepared as described above, but in the absence of degassing.
- HA Hyaluronic acid
- NaHCO 3 Sodium hydrogen carbonate
- a 2 S 2 0 5 Sodium metabisulfite With 1% w / v corresponding to a mass concentration of 1 g per 100 ml.
- the gel retains its gel appearance without a significant difference in texture compared to the commercial gel. However, it has a yellow color after autoclaving. The 12.5 fold increase in metabisulfite concentration between the two trials does not solve the problem.
- Example 4 sterilization of a hyaluronic acid gel with addition of vitamin C, without metabisulphite, with a degassing step.
- Example 5 Sterilization of a hyaluronic acid gel with addition of vitamin C and metabisulfite at a concentration of 0.08% and degassing before swelling and autoclaving.
- Example 6 Stability of a hyaluronic acid gel with addition of vitamin C and metabisulfite and degassing before autoclaving.
- the autoclaving does not induce significant changes in appearance or in terms of vitamin C concentration.
- the residual percentages of vitamin C are greater than 97% after 5 months of storage under both temperature conditions. However, there has been a slight decrease in the last month, with little significant variability of 3% linked to the method, with a residual percentage around 93%.
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Abstract
Procédé d'obtention d'un gel stable d'acide hyaluronique et d'une forme libre de vitamine C et/ou de l'un de ses sels L'invention concerne un procédé de fabrication d'un gel aqueux comprenant de l'acide hyaluronique, de la vitamine C et un agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites. Selon l'invention, un tel procédé comprend les étapes de a) préparation d'un mélange comprenant de l'acide hyaluronique réticulé ou non et/ou l'un de ses sels de masse molaire comprise entre 1000 Da et 10 MDa, de 0.1 à 20.0 % en poids de vitamine C sous sa forme acide, ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, de 0.01 à 1.00% en poids d'agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites et d'une solution aqueuse ajoutée de façon à ce que la teneur en acide 10 hyaluronique soit comprise entre 0.01 et 100 mg/ml afin de former un hydrogel et b) dégazage du mélange avant que l'hydrogel en formation ne gonfle complètement.
Description
Procédé d' obtention d' un gel stable d' acide hyaluronique et d' une forme libre de vitamine C et/ou de l'un de ses sels
1. Domaine de l'invention
L'invention concerne un procédé permettant d'obtenir une composition aqueuse d'acide hyaluronique ou de l'un au moins de ses sels appelé hyaluronate, réticulé ou non, et de vitamine C ou l'un de ses sels appelé ascorbate injectable, sous forme d'hydrogel stable pouvant être stocké sans dégradation notable pendant une période de plusieurs mois et qui, de préférence, ne soit pas sujet au jaunissement. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition aqueuse d'acide hyaluronique réticulé ou non, ou de l'un de ses sels et de vitamine C sous sa forme acide ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, injectable, sous forme d'hydrogel susceptible d'être obtenue par ledit procédé.
La composition selon l'invention peut être utilisée notamment à des fins esthétiques et/ou thérapeutiques. 2 . Solutions de l'art antérieur
Les compositions d'acide hyaluronique sont généralement utilisées sous forme d'un gel injectable. En médecine esthétique ou réparatrice le gel d'acide hyaluronique peut être injecté sous la peau afin de permettre le comblement des rides et ridules, le remodelage du visage ou encore des lèvres. Ces gels sont également utilisés en médecine thérapeutique et trouvent des applications notamment dans le domaine de l'ophtalmologie pour lequel le gel permet d'hydrater l'œil ou encore de soulager la cornée après une greffe de cornée, un glaucome ou une cataracte. Le gel peut également être injecté dans les articulations afin de diminuer les douleurs articulaires, en particulier en rhumatologie.
L'amélioration de ces gels, en particulier en termes de tenue et de résistance à la dégradation dans l'organisme, peut être obtenue par l'utilisation d'additifs.
Ces additifs peuvent aussi apporter des effets complémentaires qui améliorent ceux du traitement par injection d'acide hyaluronique. De tels additifs peuvent par exemple prolonger la durée de l'effet recherché, optimiser la répartition du produit injecté, limiter la douleur lors de
l'injection, apporter une action complémentaire, notamment des propriétés anti-ecchymotiques , antioxydantes ou stimulatrices de la production d'acide hyaluronique ou de collagène.
Parmi les différents additifs utilisables, l'acide L-ascorbique ou vitamine C est particulièrement intéressant du fait de ses propriétés antioxydantes, anti-âges et promotrices du collagène.
Cependant, il s'est avéré que l'association de la vitamine C et/ou de l'un de ses sels, sous une forme libre, c'est-à-dire sous forme d'acide ou sous forme d' ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, avec un gel d'acide hyaluronique ne permet pas d'obtenir un gel qui soit suffisamment stable. En effet, un ajout de vitamine C induit la dégradation de l'acide hyaluronique et conduit à la liquéfaction du gel et au jaunissement de la solution. Cette dégradation est particulièrement contraignante dans la mesure où ces compositions sont rapidement dégradées lorsqu'elles sont stérilisées par voie thermique. De plus, la vitamine C elle-même est une molécule peu stable qui se dégrade rapidement. De telles compositions ne peuvent donc pas être facilement, produites, conservées en vue de leurs utilisations ultérieures, ou stérilisées.
La dégradation du gel d' acide hyaluronique et de vitamine C se traduit par une perte significative de viscosité et de viscoélasticité du gel signe d'un début de dégradation avant dégradation totale en un liquide avec l'apparition d'une coloration jaune intense.
On connaît des documents US 2011/0171286, WO 2011/086458, US 2012/0225842 des compositions stables associant des gels d'acide hyaluronique et des dérivés d'acide ascorbique et comprenant éventuellement un stabilisant additionnel. De telles compositions ne sont cependant stables que lorsqu'un dérivé de la vitamine C est utilisé, notamment l'ascorbyl phosphate de magnésium ou de sodium et l'acide ascorbique 2- glucoside (AA2G) . En effet, lorsque la vitamine C et/ou l'un de ses sels, est utilisée sous une forme libre, le gel d'acide hyaluronique est rapidement dégradé lorsque l'on stérilise la composition par passage à l'autoclave. Après traitement en autoclave, le gel jaunit et se dégrade. Cette dégradation de l'acide hyaluronique est également connue de l'homme du métier. Par exemples, les documents WO 95/29683 et FR 2 900 575 décrivent les problèmes de stabilité des gels d'acide hyaluronique lorsqu'ils sont combinés à de la vitamine C, ou à ses sels, sous une forme libre .
Par ailleurs, il est couramment admis que l'utilisation des esters de l'acide ascorbique, notamment le palmitate, ou d'autres dérivés de vitamine C par exemple les ascorbates d'acides gras, l'acide ascorbique 2-glucoside, ou l'ascorbyl phosphate, procure une efficacité moindre que l'utilisation directe de la vitamine C ou de ses sels sous une forme libre.
Il existe donc un besoin pour un gel injectable comprenant de l'acide hyaluronique et de la vitamine C et/ou l'un de ses sels, sous une forme libre et qui soit suffisamment stable pour pouvoir être stérilisé thermiquement en autoclave, c'est-à-dire que le gel ne présente pas une perte significative de viscosité et/ou de viscoélasticité, ne se dégrade pas sous une forme liquide, ni ne jaunit pas.
3 . Objectifs de l'invention
L'invention a notamment pour objectif de pallier ces inconvénients de l'art antérieur. Plus précisément, un objectif de l'invention est de mettre en œuvre un procédé permettant l'obtention d'un gel aqueux comprenant de l'acide hyaluronique ou l'un au moins de ses sels appelé hyaluronate, réticulé ou non, de la vitamine C sous une forme libre et/ou de l'un de ses sels appelé ascorbate et un agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites .
Un autre objectif de l'invention, dans au moins un de ses modes de réalisation, est de fournir un gel aqueux comprenant de l'acide hyaluronique ou 1 ' hyaluronate correspondant, réticulé ou non, et de la vitamine C sous une forme libre et/ou de l'un de ses sels appelé ascorbate. Le gel doit être suffisamment stable pour pouvoir être stérilisé par passage à l'autoclave et conditionné pour pouvoir être stocké pendant plusieurs mois, de préférence au moins 6 mois, sans dégradation notable du gel ou de ses composants, plus particulièrement de la vitamine C.
L'invention, dans au moins un de ses modes de réalisation, a encore pour objectif d'associer les bénéfices d'une injection d'acide hyaluronique aux effets antioxydants, anti-âge et promoteurs du collagène de la vitamine C et/ou de l'un de ses sels, utilisés sous forme libre.
L'invention a encore comme objectif l'utilisation dans le domaine cosmétique d'une formule contenant un acide hyaluronique sous forme d'acide ou de sel, réticulé ou non, de la vitamine C et/ou l'un de ses sels, notamment l' ascorbate de sodium, sous une forme libre, c'est à dire
sous la forme d'acide ou d'ascorbate, et d'un agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites .
Un autre but de l'invention est l'utilisation à des fins esthétiques, reconstructrices ou thérapeutiques d'un gel injectable comprenant un acide hyaluronique sous forme d'acide ou de sel, réticulé ou non, de la vitamine C ou de l'un de ses sels, notamment l'ascorbate de sodium, sous une forme libre, et d'un agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites .
4. Exposé de l'invention Conformément à un mode de mise en œuvre particulier, l'invention concerne un procédé de fabrication d'un gel aqueux comprenant de l'acide hyaluronique, de la vitamine C et un agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites .
Selon l'invention, un tel procédé comprend les étapes suivantes: a) préparation d'un mélange comprenant de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses sels, réticulé ou non, de masse molaire comprise entre 1000 Da et 10 MDa, de 0.1 à 20.0 % en poids de vitamine C sous sa forme acide, ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, de 0.01 à 1.00% en poids d'agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites et d'une solution aqueuse ajoutée de façon à ce que la teneur en acide hyaluronique soit comprise entre 0.01 et 100 mg/ml afin de former un hydrogel. b) Dégazage du mélange avant que l' hydrogel en formation ne gonfle complètement.
Le principe général de l'invention repose sur l'ajout d'un agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites , ledit ajout étant combiné à une étape de dégazage de la composition lors de la préparation du gel. Les inventeurs ont trouvé de façon surprenante que la stabilité du gel, c'est-à-dire sa non dégradation sur une période d'au moins 6 mois, ou lors d'un passage à l'autoclave et l'absence de coloration jaune, sont obtenues lorsque l'ajout de l'agent stabilisant est combiné à une étape de dégazage de la composition lors de la préparation du gel. Ladite stabilité correspondant à une stabilité simultanée du gel d'acide hyaluronique en tant que tel au travers de ses propriétés viscoélastiques mais également de
la vitamine C, celle-ci se traduisant également par une absence de jaunissement dudit gel.
Un agent stabilisant est utilisé dans la composition du gel. Cet agent stabilisant doit être compatible avec les applications médicales ou cosmétiques, notamment pour des injections. Ledit agent est choisi parmi le groupe des agents réducteurs et antioxydants employés à une concentration comprise entre 0.01 et 1 % en masse et de préférence entre 0.08 et 1 %. Cet agent est choisi parmi les métabisulfites , préférentiellement parmi les métabisulfites d'alcalins et d'alcalino- terreux, plus préférentiellement parmi les métabisulfites d'alcalins, le plus préférentiellement parmi les métabisulfites de potasssium et de sodium. De manière préférée, l'agent stabilisant est le métabisulfite de sodium.
Ainsi, l'invention repose sur une approche tout à fait nouvelle et inventive de combiner l'utilisation d'un agent stabilisant sous forme de métabisulfite avec une étape de dégazage. En effet, si l'ajout de l'agent stabilisant permet d'éviter la liquéfaction du gel, il ne permet pas, et ce de manière surprenante, de prévenir la coloration du gel en jaune, même à des concentrations élevées en agent stabilisant. Par exemple des concentrations comprises entre 0.08 % en poids et 1 % en poids d'agent stabilisant ne permettent pas d'éviter la coloration jaune du gel. Afin de prévenir la coloration en jaune du gel d'acide hyaluronique, il est nécessaire de réaliser une étape de dégazage lors de la préparation du gel.
En particulier, les inventeurs ont résolu ces problèmes de dégradation et de coloration en préparant une composition aqueuse gélifiée comprenant de l'acide hyaluronique ou l'un de ses sels, réticulé ou non, et dont la masse molaire est comprise entre 1000 Da et 10 MDa (107 Da) et préférentiellement entre 50 KDa et 5 MDa ou encore préférentiellement entre 200 KDa et 3 MDa, une masse molaire trop élevée rendant la manipulation du gel difficile alors que pour une masse molaire inférieure à 1000 Da la composition serait trop liquide. La composition aqueuse gélifiée comprend également de 0.1 à 20.0 % et de préférence entre 2 et 10 % en poids de vitamine C sous sa forme acide, ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, de 0.01 à 1.00 %, de préférence entre 0.08 et 1.00 % en poids, d'un agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites , préférentiellement parmi les métabisulfites d'alcalins et d'alcalino- terreux, plus préférentiellement parmi les métabisultites d'alcalins, le plus préférentiellement parmi les métabisulfites de sodium et de potassium, de manière préférée l'agent stabilisant est le métabisulfite de sodium, et
d'une solution aqueuse ajoutée de façon à ce que la teneur en acide hyaluronique soit comprise entre 0.01 et 100 mg/ ml et préférentiellement entre 2 et 50 mg/ml.
Le terme acide hyaluronique sera utilisé pour décrire de manière indifférenciée l'acide hyaluronique réticulé ou non, ou 1 ' hyaluronate correspondant. De préférence le sel d'acide hyaluronique est un sel de sodium.
En fonction des applications souhaitées, il est possible d'utiliser un mélange d'acides hyaluroniques réticulés et non réticulés. En effet, l'acide hyaluronique réticulé permet d'obtenir une viscosité et une stabilité plus élevée. A l'inverse, l'acide hyaluronique non réticulé permet d'obtenir des compositions plus fluides. Les agents de réticulation sont de préférence des diols, en particulier ils peuvent être choisis parmi le 1, 4-butanediol, le diglycidyl ether, le 1, 4-bis (2, 3-epoxypropoxy) butane, le 1 , 4-bisglycidyloxybutane, le 1, 2-bis (2, 3-epoxypropoxy) éthylène et le 1- ( 2 , 3-epoxypropyl ) -2 , 3-epoxycyclohexane .
Pour ces raisons il peut être intéressant de combiner l'acide hyaluronique réticulé et non-réticulé dans la fabrication d'implants. L'acide hyaluronique est notamment commercialisé sous les marques Juvederm par Allergan, ou Restylane par Medicis Aesthetics.
Le terme vitamine C doit être interprété comme recouvrant les formes libres de l'acide ascorbique, c'est-à-dire l'acide ascorbique sous forme acide lévogyre ou l'un de ses sels dénommé ascorbate.
La phase aqueuse utilisée pour la préparation du gel d'acide hyaluronique, peut être choisie par l'homme du métier sur la base de ses connaissances générales, afin d'être compatible avec les applications du gel injectable.
Le gel injectable doit de préférence avoir un pH qui ne soit pas trop acide afin d'être compatible avec les différentes applications du gel. La phase aqueuse utilisée selon l'invention est de préférence une solution aqueuse tamponnée à un pH compris entre environ 5 et environ 8. La phase aqueuse peut contenir tout additif utile connu de l'Homme de l'art et compatible avec l'application, permettant par exemple d'améliorer le gel, d'augmenter sa résistance, d'éviter la douleur à l'injection. Par les termes « Dégazage du mélange avant que l'hydrogel en formation ne gonfle complètement », on entend désigner le fait que l'acide
hyaluronique ne gonfle en général pas instantanément. Cela signifie qu'entre le mélange entre l'acide hyaluronique à l'état solide et l'eau, d'une part, et le gel visqueux obtenu, d'autre part, il existe un lapse de temps durant lequel il est plus facile de dégazer la solution avant qu'elle ne devienne très visqueuse, le gel se gonflant petit à petit par absorption de l'eau environnante.
Avantageusement, le procédé selon l'invention est tel que le mélange de l'étape a) comprend de 2 à 10 % en poids de vitamine C sous forme d'acide et/ou sous forme d'au moins un sel d'acide ascorbique et de 0.08 à 1% en poids d'agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites .
Ainsi, les inventeurs ont observé que de manière surprenante ces gammes de concentration permettent d'obtenir un effet stabilisant satisfaisant .
Selon une mise en œuvre préférée ou conforme à l'invention, le procédé selon l'invention est tel que lors de l'étape a) de mélange, l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses sels, réticulé (s) ou non, la vitamine C sous forme d'acide ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C et l'agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites , sont utilisés sous une forme solide, puis mélangés à la solution aqueuse. Ainsi, il est permis d'obtenir par la suite un gel qui soit homogène et une opération de dégazage du mélange facilitée.
Selon une mise en œuvre alternative de la précédente, le procédé selon l'invention est tel qu'une solution aqueuse comprenant la vitamine C, sous forme d'acide ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, et le stabilisant choisi parmi les métabisulfites est préparée au préalable, puis est ensuite utilisée pour gonfler un gel d'acide hyaluronique et/ou de l'un de ses sels, réticulé (s) ou non, préalablement préparé, mais partiellement gonflé. De manière alternative, une solution aqueuse de vitamine C sous forme d' acide ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, est préparée au préalable, puis est ensuite utilisée pour gonfler un gel d'acide hyaluronique et/ou de l'un de ses sels, réticulé (s) ou non, préalablement préparé, mais partiellement gonflé comprenant un stabilisant choisi parmi les métabisulfites .
Par les termes « partiellement gonflé », on entend désigner le fait que le gel d'acide hyaluronique peut encore "absorber" la phase aqueuse ajoutée pour former un gel de viscoélasticité conforme à
l'application visée sans se liquéfier, se disperser ou laisser apparaître un surnageant
Ainsi, il est permis d'obtenir par la suite un gel qui soit homogène et une opération de dégazage du mélange facilitée. Ces deux mises en œuvre alternatives, ou toute méthode combinant ces deux alternatives, permettent d'obtenir un gel d'acide hyaluronique homogène et permettent de faciliter le dégazage du mélange par la suite.
Afin d'éviter tout problème lié à un gonflement trop rapide du gel, il est avantageux de dégazer chacune des préparations, c'est à dire la phase aqueuse et l'acide hyaluronique lorsque celui-ci est utilisé sous forme de gel partiellement gonflé, ainsi que le volume contenant les solides, puis d'effectuer le mélange sous une atmosphère contrôlée et inerte . Selon une mise en œuvre avantageuse, le procédé selon l'invention est tel que l'étape de dégazage est réalisée par ultrasons et/ou par alternance de cycle d'aspiration et d'ajout de gaz inerte, préférentiellement par alternance de cycle d'aspiration et d'ajout d'azote.
Selon une mise en œuvre avantageuse, le procédé selon l'invention est tel qu'une base, préférentiellement un carbonate ou un hydrogénocarbonate, plus préférentiellement un hydrogénocarbonate, le plus préférentiellement de 1 ' hydrogénocarbonate de sodium, est ajoutée au mélange .
Ainsi, l'ajout d'une base telle qu'un carbonate ou un hydrogénocarbonate, préférentiellement un hydrogénocarbonate dans le mélange comprenant de la vitamine C permet de former in situ l'ascorbate correspondant. De plus, la mise en présence d ' hydrogénocarbonate ou de carbonate, préférentiellement d' hydrogénocarbonate, et d'acide en solution aqueuse entraîne un dégagement de dioxyde de carbone, ce qui améliore le dégazage de la composition.
Il est dès lors avantageux d'utiliser un sel de l'acide ascorbique tel qu'un sel de sodium. Ce sel pourra être introduit en l'état ou formé in situ par l'adjonction d'une base telle que 1 ' hydrogénocarbonate de sodium sur l'acide ascorbique, ce qui, dans ce second cas, permet la libération de gaz carbonique lors de la réaction acide / base et contribue également au dégazage de la solution.
Selon une mise en œuvre avantageuse, le procédé selon l'invention est tel qu'au moins un additif sélectionné parmi le groupe constitué des agents anesthésiants , des agents anti-ecchymotiques, des agents stimulants la production d' acide hyaluronique et des agents stimulant la production de collagène est ajouté dans le mélange.
Ainsi, l'utilisation de tels additifs permet de limiter les effets secondaires liés à l'injection du gel selon l'invention tels que douleur, ecchymoses, hyperpigmentation post-inflammatoire, ...
Selon une mise en œuvre avantageuse des deux mises en œuvre précédentes, le procédé selon l'invention est tel que lors de l'étape a) de mélange, l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses sels, réticulé (s) ou non,, la vitamine C sous forme d' acide ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, l'agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites , et le carbonate ou l' hydrogénocarbonate, préférentiellement 1' hydrogénocarbonate, sont utilisés sous une forme solide puis mélangés à la solution aqueuse. Avantageusement, 1 ' additif éventuel est également solide sauf si ce dernier est préalablement présent dans le gel ou dans la phase aqueuse .
Ainsi, l'utilisation de solide pour la préparation, plus particulièrement sous forme de poudre, facilite leur manipulation, permet une conservation plus aisée de composés instables tels que la vitamine C qui est stable à l'état solide, mais pas en solution, mais également permet un dégazage plus aisé.
Selon une mise en œuvre alternative de la mise en œuvre précédentes, le procédé selon l'invention est tel que lors de l'étape a) de mélange la solution aqueuse est préparée au préalable et comprend la vitamine C sous forme d'acide ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, l'agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites , l'additif éventuel et 1 ' hydrogénocarbonate ; la solution aqueuse est ensuite utilisée pour gonfler un gel d'acide hyaluronique et/ou de l'un de ses sels, réticulé (s) ou non, préalablement préparé, mais partiellement gonflé .
Ainsi, une telle mise en œuvre permet d'éviter l'utilisation d'acide hyaluronique sous solide dans le cas de procédé industriel nécessitant des dispositifs ne permettant pas une telle utilisation.
Selon une mise en œuvre avantageuse, le procédé selon l'invention est tel qu'il comprend les étapes supplémentaires suivantes: c) maintenir le gel ainsi obtenu sous une atmosphère inerte; d) laisser le gel gonfler complètement; e) stériliser le gel.
Selon une mise en œuvre avantageuse de la mise en œuvre précédente, le procédé selon l'invention est tel qu'il comprend une étape supplémentaire f) de conditionnement du gel, ladite étape f) étant postérieure à l'étape e) ou intercalée entre les étapes d) et e) , préférentiellement l'étape supplémentaire f) est intercalée entre les étapes d) et e) .
Ainsi cette mise en œuvre permet par exemple une utilisation et une commercialisation après conditionnement en seringues stériles.
Selon une mise en œuvre avantageuse de la mise en œuvre précédente, le procédé selon l'invention est tel que le gel est stérilisé par autoclave.
Ainsi, cette stérilisation en autoclave présente l'avantage d'être moins complexe et plus aisée à mettre en œuvre.
Le procédé selon l'invention permet d'obtenir un gel, suffisamment stable pour pouvoir être stérilisé en autoclave et qui présente également une stabilité dans le temps, cette propriété se traduisant par une non-liquéfaction du gel et une absence de jaunissement. Le gel obtenu est compatible avec l'injection, par exemple par seringue dans le cas d'applications cosmétiques et/ou thérapeutiques. II a par ailleurs pu être montré que le passage à l'autoclave d'une telle préparation n'a pas d'effet significatif sur la concentration en vitamine C contenue dans le gel et donc sur sa stabilité ; ladite vitamine C n'étant pas dégradée à l'issue de la stérilisation et étant stable dans le temps. L' invention concerne également les compositions aqueuses gélifiées susceptibles d'être obtenues selon le procédé selon l'invention. Les inventeurs ayant observé que de manière surprenante, les compositions aqueuses gélifiées susceptibles d'être obtenues selon le procédé selon l'invention sont suffisamment stables pour pouvoir être stérilisées par
passage à l'autoclave et conditionnées pour pouvoir être stockées pendant plusieurs mois, de préférence au moins 6 mois, sans dégradation notable du gel ou de ses composants, plus particulièrement de la vitamine C, ce qui les différencient des compositions connues obtenues par d'autres procédés. Par ailleurs, l'invention concerne l'utilisation de telles compositions comme gel injectable volumateur en médecine esthétique et reconstructrice mais également comme gel injectable contre les problèmes articulaires en rhumatologie.
Les gels injectables selon l'invention peuvent également contenir des ingrédients additionnels, en particulier des agents anesthésiques et notamment la lidocaïne, des agents anti-ecchymotiques , des agents stimulant la production d'acide hyaluronique , des agents stimulant la prolifération cellulaire et/ou des agents stimulant la production de collagène. A titre d'exemples non limitatifs, ces agents additionnels stimulant la production de collagène peuvent être choisis parmi les acides aminés, notamment proline, glycine, hydroxyproline, lysine, les dérivés peptidiques issus du couplage d'acides aminés.
Finalement, lesdites compositions aqueuses gélifiées telles sont également conditionnées en seringue. 5. Liste des figures
Figure 1 : Graphique représentant la teneur en ascorbate dosé sous forme d'acide ascorbique après acidification d'un gel d'acide hyaluronique stocké à température ambiante.
Figure 2 : Graphique représentant la teneur en ascorbate dosé sous forme d'acide ascorbique après acidification d'un gel d'acide hyaluronique stocké à 7°C.
Figure 3 : Graphique représentant les courbes d'évolution du pH des gels d'acide hyaluronique supplémentés en vitamine C selon le procédé de l'invention en fonction du temps et à deux températures différentes (7°C et à température ambiante - TA) .
6. Description d'au moins un mode de réalisation de l'invention
Il apparaîtra évident pour l'homme du métier que la présente invention n'est pas limitée aux exemples illustrés et décrits ci-dessous.
L' invention comprend chacune des caractéristiques nouvelles ainsi que leurs combinaisons .
Etudes de stabilité
Une étude de stabilité a été réalisée sur une période de 6 mois à partir d'un gel commercial. Les échantillons ont été stérilisés à l'autoclave, puis conservés à une température de 7°C et à température ambiante durant 6 mois. La teneur en vitamine C des échantillons de gel a été analysée par un dosage de la vitamine C résiduelle. L'aspect du gel et sa tenue ont également été évalués par une observation visuelle des caractéristiques organoleptiques du gel.
Les caractéristiques du gel sont contrôlées visuellement en comparaison à un échantillon témoin. La teneur en vitamine C est dosée par HPLC.
Le lot testé a été réalisé à partir d'un gel d'acide hyaluronique monophasique commercial purifié de manière à ce qu'il ne contienne plus de solvants ou d'additifs tel que la lidocaïne.
Une quantité d'ascorbate de sodium équivalente à 10 % en poids de vitamine C a été générée in situ par adjonction d'une quantité au moins stœchiométrique d ' hydrogénocarbonate de sodium sur l'acide ascorbique et 0.08 % en poids de métabisulfite de sodium ont été ajoutés, ainsi que, in fine, la quantité nécessaire d'eau. Les préparations ont été dégazées selon des méthodes de dégazage connues de l'Homme de l'art, parmi lesquelles on peut citer par exemple des méthodes par ultrasons ou la réalisation de cycles vide / azote. Le gel est ensuite mis à gonfler dans un contenant sous atmosphère contrôlée et hermétiquement fermé avant de passer le contenant à l'autoclave, à une température de 121 °C pendant 15 minutes.
Exemple 1 (comparatif) : stérilisation d'un gel réticulé gonflé sans ajout de vitamine C
Dans un flacon DURAN de 25ml, on introduit le contenu de 5 seringues de gel commercial réticulé monophasique. Le gel est stérilisé à l'autoclave à une température de 121 °C pendant 15 minutes.
Le gel obtenu après stérilisation est translucide, incolore et conserve un aspect similaire à celui qu'il avait avant le passage à l'autoclave. Le gel n'est pas dégradé du fait de l'absence de vitamine C dans la composition.
Exemple 2 (comparatif) : stérilisation d'un gel d'acide hyaluronique avec ajout de vitamine C
Dans un flacon DURAN de 25ml, on place 0,5 g d'acide ascorbique et 5 ml d'eau. On mélange jusqu'à dissolution totale, puis on ajoute 194 mg d'acide hyaluronique (HA) obtenu à partir d'une source commerciale et qui a préalablement été isolé sous forme solide d'HA solide purifié.
Le flacon contenant la préparation est hermétiquement fermé et agité lentement pendant 3 heures, puis laissé à température ambiante pendant 2 jours jusqu'à gonflement complet du gel, puis passé à l'autoclave à 121°C durant 15 minutes pour stérilisation.
Après passage à l'autoclave le gel s'est dégradé en une solution limpide de couleur jaune prononcée.
Exemple 3 : stérilisation d'un gel d'acide hyaluronique, avec ajout de vitamine C et de métabisulfite dans la phase solide sans effectuer d'étape de dégazage
Les gels sont préparés tel que décrit précédemment, mais en l'absence de dégazage.
(*) HA : Acide hyaluronique ; NaHC03 : Hydrogéno-carbonate de sodium ; a2S205: Métabi-sulfite de sodium Avec 1 %m/v correspondant à une concentration massique de 1 g par 100ml.
Dans les 2 cas, le gel conserve son aspect gélifié sans différence visuellement significative de texture par rapport au gel commercial. Il présente toutefois une coloration jaune après passage à l'autoclave.
L'augmentation par un facteur 12,5 de la concentration en métabisulfite entre les 2 essais, ne permet pas de résoudre le problème.
Exemple 4 (comparatif) : stérilisation d'un gel d'acide hyaluronique avec ajout de vitamine C, sans métabisulfite, avec une étape de dégazage.
Dans un flacon DURAN de 25ml, on introduit 1,0 g d'acide ascorbique, 0,5 g d' hydrogénocarbonate de sodium et 302 mg d'HA solide isolé depuis le gel commercial. On ajoute 8,44 ml d'eau et on referme directement le flacon. Un dégagement gazeux est observé dès l'ajout de l'eau. On referme directement le flacon et on attend la dissolution des réactifs. On entrouvre deux fois le flacon rapidement pour évacuer la surpression liée à la libération de C02 et on poursuit le dégazage par une méthode classique connue, puis l'échantillon ainsi dégazé et hermétiquement fermé est laissé pendant 2 jours à température ambiante le temps du gonflement. Le gel, une fois gonflé, est stérilisé à l'autoclave à une température de 121 °C pendant une durée de 15 minutes.
Après passage à l'autoclave, le gel conserve son aspect sans différence visuellement significative de texture par rapport au gel commercial. Le gel présente toutefois une coloration jaune.
Exemple 5 (invention) : Stérilisation d'un gel d'acide hyaluronique avec ajout de vitamine C et de métabisulfite à une concentration de 0.08 % et dégazage avant gonflement et passage à l'autoclave.
Dans un flacon DURAN de 25ml, on introduit 1 g d'acide ascorbique, 0,5 g d ' hydrogénocarbonate de sodium, 8 mg de métabisulfite de sodium et 300 mg d ' HA solide isolé depuis le gel commercial. On ajoute rapidement 8,44 ml d'eau. Un dégagement gazeux s'ensuit dès l'ajout de l'eau. On referme directement le flacon jusqu'à la dissolution des réactifs. On entrouvre deux fois le flacon rapidement pour évacuer la surpression liée à la libération de C02 et on poursuit le dégazage par une méthode classique, puis l'échantillon ainsi dégazé et hermétiquement fermé est laissé à température ambiante le temps du gonflement total du gel soit 4 jours dans le cas présent. Le gel, une fois gonflé, est stérilisé à l'autoclave à une température de 121 °C pendant une durée de 15 minutes.
Après passage à l'autoclave. Le gel conserve son aspect sans différence visuellement significative de texture par rapport au gel commercial. Le gel est également incolore et ne présente pas de coloration j aune . Exemple 6 (invention) : Stabilité d'un gel d'acide hyaluronique avec ajout de vitamine C et de métabisulfite et dégazage avant passage à l'autoclave.
Plusieurs échantillons de gels ont été préparés comme décrit dans l'exemple 5 et leur stabilité a été mesurée à température ambiante et à 7°C. Après 6 mois de conservation dans des flacons hermétiquement fermés, les gels initialement stérilisés et conservés à 7°C ou à température ambiante, dans les 2 cas, restent stables et conservent leur aspect gel sans différence visuellement significative de texture par rapport au gel initial et aucune coloration jaune ne se développe.
La teneur en ascorbate dosé sous forme d'acide ascorbique après acidification de l'échantillon reste stable et confirme la stabilité de l'actif dans ces conditions (Figures 1 et 2) .
Le passage à l'autoclave n'induit pas de modifications significatives d'aspect ni au niveau de la concentration en vitamine C.
Les pourcentages résiduels en vitamine C sont supérieurs à 97% après 5 mois de conservation dans les deux conditions de température. On observe cependant une légère diminution au cours du dernier mois, peu significative avec une variabilité maximale de 3% liée à la méthode, avec un pourcentage résiduel situé autour de 93%.
On constate que le pH des gels n'évolue pas sur une période de 6 mois, ce qui démontre la stabilité des actifs présents dans le gel (Figure 3) .
Après 6 mois, aucun changement qualitatif d'aspect n'est observé (couleur, viscosité, texture ...) , le pH n'a pas varié de manière significative. La concentration en vitamine C reste stable les 5 premiers mois, et semble décroître très légèrement au cours du dernier mois pour obtenir un taux résiduel après 6 mois qui est supérieur à 94 % et 92 % respectivement à 7°C et à température ambiante.
Claims
1. Procédé de fabrication d'un gel aqueux comprenant de l'acide hyaluronique, de la vitamine C et un agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites comprenant les étapes suivantes: a. préparation d'un mélange comprenant de l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses sels, réticulé (s) ou non, de masse molaire comprise entre 1000 Da et 10 MDa, de 0.1 à 20.0 % en poids de vitamine C sous sa forme acide, ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, de 0.01 à 1.00% en poids d'agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites et d'une solution aqueuse ajoutée de façon à ce que la teneur en acide hyaluronique soit comprise entre 0.01 et 100 mg/ml afin de former un hydrogel. b. Dégazage du mélange avant que l' hydrogel en formation ne gonfle complètement.
2. Procédé selon la revendication 1, tel que le mélange de l'étape a) comprend de 2 à 10 % en poids de vitamine C sous forme d'acide, ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C et 0.08 à 1% en poids d'agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites .
3. Procédé selon une quelconque des revendication 1 à 2, tel que lors de l'étape a) de mélange, l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses sels, réticulé (s) ou non, la vitamine C sous forme d'acide ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C et l'agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites , sont utilisés sous une forme solide, puis mélangés à la solution aqueuse.
4. Procédé selon une quelconque des revendication 1 à 2, tel qu'une solution aqueuse comprenant la vitamine C, sous forme d'acide ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, et le stabilisant choisi parmi les métabisulfites est préparée au préalable, puis est ensuite utilisée pour gonfler un gel d'acide hyaluronique et/ou de l'un de ses sels, réticulé (s) ou non, préalablement préparé, mais partiellement gonflé
5. Procédé selon une quelconque des revendications précédentes, tel que l'étape de dégazage est réalisée par ultrasons et/ou par alternance de cycle d'aspiration et d'ajout de gaz inerte.
6. Procédé selon une quelconque des revendications précédentes, tel qu'une base, préférentiellement un carbonate ou un hydrogénocarbonate, est ajoutée dans le mélange.
7. Procédé selon une quelconque des revendications précédentes, tel que qu'au moins un additif sélectionné parmi le groupe consistant en agents anesthésiants , agents anti-ecchymotiques , agents stimulants la production d' acide hyaluronique et agents stimulant la production de collagène est ajouté dans le mélange.
8. Procédé selon une quelconque des revendications 6 à 7, tel que lors de l'étape a) de mélange, l'acide hyaluronique et/ou l'un de ses sels, réticulé (s) ou non, la vitamine C sous forme d'acide ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, l'agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites , l'additif éventuel et le carbonate ou 1 ' hydrogénocarbonate sont utilisés sous une forme solide puis mélangés à la solution aqueuse.
9. Procédé selon une quelconque des revendications 6 à 7, tel que lors de l'étape a) de mélange la solution aqueuse est préparée au préalable et comprend la vitamine C sous forme d' acide ou son équivalent en ascorbate provenant d'un sel de vitamine C, l'agent stabilisant choisi parmi les métabisulfites , l'additif éventuel et le carbonate ou
1 ' hydrogénocarbonate ; la solution aqueuse est ensuite utilisée pour gonfler un gel d'acide hyaluronique et/ou de l'un de ses sels, réticulé (s) ou non, préalablement préparé, mais partiellement gonflé.
10. Procédé selon une quelconque des revendications précédentes, tel qu'il comprend les étapes supplémentaires suivantes: c. maintenir le gel ainsi obtenu sous une atmosphère inerte; d. laisser le gel gonfler complètement; e. stériliser le gel.
11. Procédé selon la revendication 10, tel que le gel est stérilisé par autoclave.
12. Composition aqueuse gélifiée susceptible d'être obtenue selon le procédé selon l'une quelconque des revendications précédentes.
13. Composition aqueuse gélifiée telle que définie dans la revendication 12 pour son utilisation comme gel injectable volumateur en médecine esthétique et reconstructrice.
14. Composition aqueuse gélifiée telle que définie dans la revendication 12 pour son utilisation comme gel injectable contre les problèmes articulaires en rhumatologie.
15. Composition aqueuse gélifiée telle que définie dans la revendication 12 conditionnée en seringue.
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