WO2014173205A1 - 含有米卡芬净或其盐的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种含有米卡芬净或其盐的药物组合物，其以多糖或双糖或其混合物为赋形剂，并可含有适量PH调节剂
Description
含有米卡芬净或其盐的药物组合物
技术领域
本发明涉及环状多肽化合物米卡芬净稳定的药物组合物。具体而 言， 本发明涉及以米卡芬净及其药学上可接受的盐为活性成分， 以多 糖或双糖或其混合物为赋形剂的稳定的药物组合物。 背景技术
米卡芬净是继卡泊芬净后， FDA批准的第二种棘白菌素类抗真菌 药物。 注射用米卡芬净钠， 商品名为米开民， 是由日本安斯泰来制药 有限公司开发， 2002年首先在日本上市， 2005年通过 FDA批准， 并 于 2006年进入我国。 其临床试验表明， 与卡泊芬净相比， 米卡芬净的 抑菌活性更强， 最低有效浓度更低， 不良反应发生率较低。
专利 CN1179748C为米卡芬净钠制剂专利， 其中以乳糖为赋形剂， 制备米卡芬净钠冻干形式的药物组合物。 市售乳糖是由牛奶提炼出奶 酪和酪蛋白后的残留液体生产的。 大多数中国人对乳糖不耐受， 会出 现腹腔痉挛、 腹泻、 胃肠气胀等症状。 并且乳糖中的杂蛋白可能引起 严重的过敏反应而导致生命危险。 因此在冻干粉针剂中使用乳糖作为 赋形剂， 特别是在非抗肿瘤药物中使用， 相对风险更高。
专利 CN100352495C 同样为米卡芬净钠制剂专利， 是以麦芽糖为 赋形剂， 制备米卡芬净钠冻干形式的药物组合物。 麦芽糖通常应用于 固体制剂， 可用作甜味剂和片剂填充剂。 曾有报道称， 肾功能衰退的 患者在应用免疫球蛋白 10%的麦芽糖静脉输液后， 引起低钠血症。 目 前认为是麦芽糖和其他高渗透活性代谢物累积所致， 表明麦芽糖不适 合静脉输注给药， 即以麦芽糖作为冻干粉针的赋形剂， 存在一定风险。
专利 CN102614491A同样为米卡芬净钠制剂专利， 其中以海藻糖 为赋形剂， 制备米卡芬净钠冻干形式的药物组合物。 海藻糖常用于化 妆品和食品中， 目前未被任何国家的药典或辅料数据库收录。 由此可 知， 海藻糖未被任何国家认可其可用于药品中， 其不宜用于药品辅料， 更不能用作静脉输注用冻干粉针的赋形剂。 另外， 海藻糖在脏腑器官 中的高渗透活性， 会引起患者的胃肠不适等不良反应。 因此， 以海藻
糖作为米卡芬净钠冻干粉针的赋形剂， 存在较大安全隐患。
由于米卡芬净钠的疗效显著， 目前为治疗念珠菌和曲霉菌感染的 一线药物。 因此迫切需要开发有效并安全的米卡芬净钠组合物。 发明内容
本发明提供了一种安全、 有效并且稳定的用于抗真菌的药物组合 物， 所述组合物包含：
1 ) 式 （I) 米卡芬净或其药学上可接受盐； 和
2) 药学上可接受的多糖或双糖或其混合物作为赋形剂，
任选地， 该组合物还包含 pH调节剂； 其中，
优选地， 所述多糖为葡聚糖、 淀粉、 纤维素或高果糖， 优选右旋 糖酐；
优选地， 所述双糖为蔗糖、 纤维二糖或松二糖， 优选蔗糖； 优选地， 所述药学上可接受盐为米卡芬净钠；
优选地， 所述米卡芬净与赋形剂的重量比为 1:2〜1:15； 优选地， 该药物组合物为冻干粉针剂， 更优选地， 其中水分含量 不大于 3.6%。
进一步， 上述方案中包含以下优选方案：
其中所述赋形剂为葡聚糖与蔗糖的混合物， 更优选地， 所述葡聚 糖与蔗糖的重量比为 2:1~1:3， 更优选葡聚糖与蔗糖的重量比为 2:3; 其中所述 pH调节剂为枸橼酸、 盐酸、 醋酸、 磷酸二氢钠或氢氧化
钠， 优选枸橼酸和 /或氢氧化钠。
本发明的另一目的在于提供一种用于抗真菌的药物组合物在制备 预防或治疗感染性疾病的药物中的用途， 优选地， 所述感染性疾病选 自由曲霉菌和念珠菌引起的感染性疾病。
另外， 本发明提供的米卡芬净药物组合物， 可通过用药学上可接 受的氯化钠或葡萄糖注射液复溶， 经稀释后， 通过静脉输注的方式给 药。
本发明还提供了米卡芬净药物组合物的制备方法， 该方法包括以 下步骤：
( 1 ) 将赋形剂或赋形剂组合物溶于适量纯水中；
(2) 将米卡芬净溶解于步骤 （1 ) 制备的赋形剂水溶液中；
(3 )采用 0.1mol/L枸橼酸水溶液和 /或 0.1mol/L氢氧化钠水溶液， 将步骤 （2) 制备的溶液 pH值调至 5.5。
(4) 加入纯水， 将步骤 （3 ) 制备的溶液定容至既定体积， 过滤、 灌装后， 采用常规方法冻干。
本发明所提供的米卡芬净或其药学上可接受盐药物组合物， 稳定 性优于现有制剂。 在 40°C条件下 30天， 在 60°C条件下 10天， 本发明 实施例制备的冻干成品外观稳定， 活性成分无明显降解。 表明本发明 制备的米卡芬净药物组合物， 可长期贮藏于室温条件下。 另外， 同等 冻干工艺条件下， 本发明实施例制备的米卡芬净药物组合物， 水分远 低于现有制剂。 表明本发明的冻干工艺中对干燥过程要求低， 更加节 约能耗， 可显著降低生产成本。
本发明提供的米卡芬净钠冻干粉针组合物中， 以安全性更高的葡 聚糖和蔗糖等作为赋形剂。 本发明所用辅料常用于静脉给药的注射剂 中， 并且用量远小于 FDA非活性成分数据库规定的最大用量。 其中葡 聚糖在 FDA 非活性成分数据库规定的最大用量为 30%
(http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/getiigWEB.cfm)； 庶糖在 FDA 非 活 性 成 分 数 据 库 规 定 的 最 大 用 量 为 19.5%
( http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/iig/getiigWEB.cfm 由此可 知， 本发明采用的赋形剂更安全， 不良反应少， 更适合我国人民的体 质。 并且本发明制备的米卡芬净钠药物组合物的有效性等同于现有制
剂， 稳定性和安全性优于现有制剂。 具体实施方式
下面将结合具体实施例， 对本发明的实施方案进行详细描述。 下 面实施例仅用于说明本发明， 而不应视为限定本发明的范围。 实施例 1
米卡芬净钠 25g (以米卡芬净计）
右旋糖酐 70 375g
枸橼酸 适量
氢氧化钠 适量
将右旋糖酐 70在室温条件下溶于纯水（750ml)，加入米卡芬净钠， 静置或温和搅拌至原料药溶解完毕。 向溶液中加入 0.1mol/L枸橼酸水 溶液和 /或 O.lmol/L氢氧化钠水溶液适量， 将溶液 pH值调至 5.5。然后 用纯水稀释至 1250ml。 将所得溶液分装至 500个 10 ml管制抗生素瓶 中， 每瓶 2.5ml。 采用常规方法冻干， 以获得各含 50mg米卡芬净的冻 干组合物。 实施例 2
米卡芬净钠 25g (以米卡芬净计）
右旋糖酐 20 100g
蔗糖 50g
盐酸 适量
氢氧化钠 适量
将右旋糖酐 20和蔗糖在室温条件下溶于 750ml纯水中， 再加入米 卡芬净钠，静置或温和搅拌至原料药溶解完毕。向溶液中加入 O.lmol/L 盐酸溶液和 /或 O.lmol/L氢氧化钠水溶液适量， 将溶液 pH值调至 5.5。 然后用纯水稀释至 1250ml。 将所得溶液分装至 500个 10 ml管制抗生 素瓶中， 每瓶 2.5ml。 采用常规方法冻干， 以获得各含 50mg米卡芬净 的冻干组合物。
实施例 3
米卡芬净钠 25g (以米卡芬净计）
右旋糖酐 40 100g
蔗糖 150g
枸橼酸 适量
氢氧化钠 适量
将右旋糖酐 40和蔗糖在室温条件下溶于 750ml纯水中， 再加入米 卡芬净钠，静置或温和搅拌至原料药溶解完毕。向溶液中加入 0.1mol/L 枸橼酸水溶液和 /或 0.1mol/L氢氧化钠水溶液适量， 将溶液 pH值调至 5.5。 然后用纯水稀释至 1250ml。 将所得溶液分装至 500个 10 ml管制 抗生素瓶中， 每瓶 2.5ml。 采用常规方法冻干， 以获得各含 50mg米卡 芬净的冻干组合物。 实施例 4
米卡芬净钠 25g (以米卡芬净计）
右旋糖酐 40 100g
蔗糖 250g
醋酸 适量
氢氧化钠 适量
将右旋糖酐 40和蔗糖在室温条件下溶于 750ml纯水中 750ml， 再 加入米卡芬净钠， 静置或温和搅拌至原料药溶解完毕。 向溶液中加入 0.1mol/L醋酸溶液和 /或 0.1mol/L氢氧化钠水溶液适量， 将溶液 pH值 调至 5.5。 然后用纯水稀释至 1250ml。 将所得溶液分装至 500个 10 ml 管制抗生素瓶中， 每瓶 2.5ml。 采用常规方法冻干， 以获得各含 50mg 米卡芬净的冻干组合物。 实施例 5
米卡芬净钠 25g (以米卡芬净计)
右旋糖酐 20 25g
氢氧化钠 适量
将右旋糖酐 20和蔗糖在室温条件下溶于 750ml纯水中， 再加入米 卡芬净钠，静置或温和搅拌至原料药溶解完毕。向溶液中加入 0.1mol/L 磷酸二氢钠溶液和 /或 O.lmol/L氢氧化钠水溶液适量， 将溶液 pH值调 至 5.5。然后用纯水稀释至 1250ml。将所得溶液分装至 500个 10 ml管 制抗生素瓶中， 每瓶 2.5ml。 采用常规方法冻干， 以获得各含 50mg米 卡芬净的冻干组合物。 实施例 6
米卡芬净钠 25g (以米卡芬净计）
右旋糖酐 70 50g
蔗糖 150g
枸橼酸 适量
氢氧化钠 适量
将右旋糖酐 70和蔗糖在室温条件下溶于 750ml纯水中， 再加入米 卡芬净钠，静置或温和搅拌至原料药溶解完毕。向溶液中加入 O.lmol/L 枸橼酸水溶液和 /或 O.lmol/L氢氧化钠水溶液适量， 将溶液 pH值调至 5.5。 然后用纯水稀释至 1250ml。 将所得溶液分装至 500个 10 ml管制 抗生素瓶中， 每瓶 2.5ml。 采用常规方法冻干， 以获得各含 50mg米卡 芬净的冻干组合物。 对比实施例 1 :
米卡芬净钠 50g (以米卡芬净计）
乳糖 200g
无水枸橼酸 适量
氢氧化钠 适量
将乳糖溶于 2000ml纯水中 （50°C以下水浴）， 将其冷却至 20°C以 下， 向乳糖溶液中加入米卡芬净钠， 温和搅拌使其溶解， 过程中避免 产生气泡。 再加入 2%枸橼酸水溶液 （9.5ml) 后， 向溶液中加入 0.4% 氢氧化钠水溶液（约 24ml)， 调节药液的 pH至 5.5， 然后用纯水稀释， 定容至 2500ml。将所得溶液分装到 1000个 10 ml管制抗生素瓶中， 每
水瓶 2.5ml。 用常规方法冻干， 以获得各含 50mg米卡芬净的冻干组合
对比实施例 2
米卡芬净钠 50g (以米卡芬净计)
葡聚糖 500g
无水枸橼酸 适量
氢氧化钠 适量
将葡聚糖溶于 2000ml纯水中 （50°C以下水浴）， 将其冷却至 20°C 以下， 向葡聚糖溶液中加入米卡芬净钠， 温和搅拌使其溶解， 过程中 避免产生气泡。 再加入 2%枸橼酸水溶液 （9.5ml) 后， 向溶液中加入 0.4%氢氧化钠水溶液（约 24ml)， 以调节 pH 5.5， 然后用纯水稀释， 定 容至体积 2500ml。 将所得溶液分装到 1000个 10 ml管制抗生素瓶中， 每瓶 2.5ml。 用常规方法冻干， 以获得各含 50mg米卡芬净的冻干组合
对比实施例 3 :
米卡芬净钠 50g (以米卡芬净计）
蔗糖 250g
无水枸橼酸 适量
氢氧化钠 适量
将蔗糖溶于 2000ml纯水中 （50°C以下水浴）， 将其冷却至 20°C以 下， 向蔗糖溶液中加入米卡芬净钠， 温和搅拌使其溶解， 过程中避免 产生气泡。 再加入 2%枸橼酸水溶液 （9.5ml) 后， 向溶液中加入 0.4% 氢氧化钠水溶液（约 24ml)， 以调节 pH 5.5， 然后用纯水稀释， 定容至 体积 2500ml。将所得溶液分装到 1000个 10 ml管制抗生素瓶中， 每瓶 2.5ml。 用常规方法冻干， 以获得各含 50mg米卡芬净的冻干组合物。 对比实施例 4:
米卡芬净钠 50g (以米卡芬净计)
海藻糖 1000g
无水枸橼酸 适量
氢氧化钠 适量
将海藻糖溶于 2000ml纯水中 （50°C以下水浴）， 将其冷却至 20°C 以下， 向海藻糖溶液中加入米卡芬净钠， 温和搅拌使其溶解， 过程中 避免产生气泡。 采用 2%枸橼酸水溶液或 0.4%氢氧化钠水溶液， 调节 pH至 5.5， 然后用纯水稀释， 定容至体积 2500ml。 将所得溶液分装到 1000个 10 ml管制抗生素瓶中， 每瓶 2.5ml。 用常规方法冻干， 以获得 各含 50mg米卡芬净的冻干组合物。 米卡芬净制剂稳定性比较
考察上述 6个实施例和 4个对比实施例的样品， 分别进行 40°C和 60°C稳定性考察。用 HPLC对活性物质进行分析，所用分析柱 ODS C18 柱， 规格： 250 C18分析， S-5 m。 柱温： 25 °C , 210nm检测， 流动相： A: 0.5% 磷酸二氢钠溶液； B: 乙腈。梯度： Β (Τ (3% ) ~5' (8% ) -15' (40% ) -25' (50% ) -35' (50% ) -36' (3% ) -43' (3% )。 按外标法 计算米卡芬净的含量。 考察结果见表 1〜2。 表 1 40 °C稳定性考察一个月的
表 2 60°C稳定性考察 10天的结果
实施例 0天 60°C， 10天
外观 水分 （％) 残留量（％) 外观 残留量（％) 对比实施例 1 白色块状 2. 3 100 白色块状 89.21 对比实施例 2 白色块状 1. 6 100 白色块状 75.59 对比实施例 3 白色块状 3. 0 100 白色溶体 81.67 对比实施例 4 白色块状 2. 4 100 白色块状 82.06 实施例 1 白色块状 0. 33 100 白色块状 98.15 实施例 2 白色块状 0. 67 100 白色块状 98.55 实施例 3 白色块状 0. 63 100 白色块状 99.29 实施例 4 白色块状 0. 66 100 白色块状 98.76 实施例 5 白色块状 0. 66 100 白色块状 98.23 实施例 6 白色块状 0. 65 100 白色块状 98.30 通过表 1和表 2的数据可以看出：
( 1 ) 在高温条件下， 本发明实施例制备的米卡芬净药物组合物， 稳定性显著优于四项对比实施例。 四项对比实施例制备的米卡芬净药 物组合物， 在 40°C和 60°C条件下总杂质显著增加， 稳定性较差， 不适 合药用开发。 本发明实施例制备药物组合物， 在高温条件下成品外观 稳定， 活性成分无明显降解。 表明本发明制备的米卡芬净药物组合物 可长期贮藏于室温条件下， 贮藏成本低。
(2)本发明实施例中， 实施例 3以右旋糖酐 40与蔗糖 2:3的混合 物为赋形剂， 制备的米卡芬净药物组合物， 稳定性最佳。
(3 ) 由两表中的水分数据可知， 同等冻干工艺条件下， 本发明实 施例制备的米卡芬净药物组合物， 水分远低于对比实施例。 表明本发 明的冻干工艺中对干燥过程要求低， 更加节约能耗， 可显著降低生产 成本。
Claims
1、一种用于抗真菌的药物组合物，其特征在于，所述组合物包含:
1 ) 式 （I) 米卡芬净或其药学上可接受盐； 和
2) 药学上可接受的多糖或双糖或其混合物作为赋形剂，
任选地， 该组合物还包含 pH调节剂。
2、 根据权利要求 1所述的用于抗真菌的药物组合物， 其中所述多 糖为葡聚糖， 优选右旋糖酐， 更优选右旋糖酐 20、 右旋糖酐 40或右旋 糖酐 70。
3、 根据权利要求 1所述的用于抗真菌的药物组合物， 其中所述双 糖为蔗糖。
4、 根据权利要求 1所述的用于抗真菌的药物组合物， 其中所述药 学上可接受盐为米卡芬净钠。
5、 根据权利要求 1所述的用于抗真菌的药物组合物， 其中所述米 卡芬净与赋形剂的重量比为 1:2〜1:15。
6、 根据权利要求 1所述的用于抗真菌的药物组合物， 其为冻干粉 针剂，优选地，其中水分含量不大于 3.6%,更优选水分含量不大于 2%。
7、 根据权利要求 1〜6任意一项所述的用于抗真菌的药物组合物， 其中所述赋形剂为葡聚糖与蔗糖的混合物， 优选地， 所述葡聚糖与蔗 糖的重量比为 2:1~1:3， 更优选葡聚糖与蔗糖的重量比为 2:3。
8、 根据权利要求 1〜6任意一项所述的用于抗真菌的药物组合物， 其中所述 pH调节剂选自枸橼酸、 盐酸、 醋酸、 磷酸二氢钠和 /或氢氧 化钠， 优选枸橼酸和 /或氢氧化钠。
9、 根据权利要求 1〜8 中任一项所述的用于抗真菌的药物组合物 在制备预防或治疗感染性疾病的药物中的用途， 优选地， 所述感染性 疾病选自由曲霉菌和念珠菌引起的感染性疾病。
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