WO2014171528A1 - ヘテロ環酢酸アミド化合物 - Google Patents

ヘテロ環酢酸アミド化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2014171528A1
WO2014171528A1 PCT/JP2014/061007 JP2014061007W WO2014171528A1 WO 2014171528 A1 WO2014171528 A1 WO 2014171528A1 JP 2014061007 W JP2014061007 W JP 2014061007W WO 2014171528 A1 WO2014171528 A1 WO 2014171528A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
disease
methyl
salt
lower alkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2014/061007
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
良太 白木
貴彦 戸部
晋平 川上
博幸 森友
誠 大宮
Original Assignee
アステラス製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to SG11201508448RA priority Critical patent/SG11201508448RA/en
Priority to EA201591988A priority patent/EA028968B1/ru
Priority to LTEP14786115.7T priority patent/LT2987793T/lt
Priority to EP14786115.7A priority patent/EP2987793B1/en
Priority to MEP-2017-277A priority patent/ME02891B/me
Priority to PL14786115T priority patent/PL2987793T3/pl
Priority to UAA201511337A priority patent/UA116243C2/uk
Priority to CA2909783A priority patent/CA2909783C/en
Priority to SI201430479T priority patent/SI2987793T1/en
Priority to ES14786115.7T priority patent/ES2651866T3/es
Priority to KR1020157027691A priority patent/KR102193247B1/ko
Priority to DK14786115.7T priority patent/DK2987793T3/en
Priority to MX2015014646A priority patent/MX2015014646A/es
Priority to CN201480020846.XA priority patent/CN105121435B/zh
Priority to BR112015026512-0A priority patent/BR112015026512B1/pt
Priority to JP2015512531A priority patent/JP6252582B2/ja
Priority to NZ713118A priority patent/NZ713118A/en
Priority to NO14786115A priority patent/NO2987793T3/no
Application filed by アステラス製薬株式会社 filed Critical アステラス製薬株式会社
Priority to RS20171324A priority patent/RS56865B1/sr
Priority to AU2014254768A priority patent/AU2014254768B2/en
Publication of WO2014171528A1 publication Critical patent/WO2014171528A1/ja
Priority to IL241962A priority patent/IL241962B/en
Priority to PH12015502341A priority patent/PH12015502341B1/en
Priority to SA515370015A priority patent/SA515370015B1/ar
Priority to HK16102028.4A priority patent/HK1214248A1/zh
Priority to HRP20171786TT priority patent/HRP20171786T1/hr
Priority to CY20171101288T priority patent/CY1119754T1/el

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention is a heterogeneous composition useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, in particular, a prophylactic and / or therapeutic pharmaceutical composition for cognitive dysfunction, schizophrenia negative symptoms, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, and drug dependence.
  • the present invention relates to a ring acetic acid amide compound.
  • Dopamine receptor is a kind of G protein coupled receptor present in the central nervous system. Dopamine receptors are divided into dopamine D1 receptor-like family and dopamine D2 receptor-like family.
  • the dopamine D1 receptor-like family includes dopamine D1 and D5 receptors among the dopamine receptors.
  • the dopamine D2, D3 and D4 receptors belong to the dopamine D2 receptor-like family.
  • Dopamine D1 receptor activates adenylate cyclase in combination with G ⁇ s, a facilitating G protein, enhances intracellular cAMP production, promotes protein kinase A activity, and exhibits various functions There is a report (Medicinal Research Review, 2009, 29 (2), pp.272-294).
  • the dopamine D1 receptor is significantly decreased in a part of the frontal lobe called the prefrontal cortex, and the level of dopamine D1 receptor decrease depends on the strength of schizophrenia negative symptoms and frontal lobe function. Correlation with the results of the test Wisconsin card classification task suggests that prefrontal dopamine D1 receptor play an important role in cognitive impairment and schizophrenia negative symptoms (Nature , 1997, Feb 13, 385 (6617), p.634-636).
  • dopamine D1 receptor agonists are expected to be drugs that stimulate dopamine D1 receptors in the prefrontal cortex and improve cognitive impairment and schizophrenia negative symptoms.
  • Dopamine D1 receptor agonists are found in Parkinson's disease (CurrentpinOpinion in Investigational Drugs, 2001, 2 (11), p.1582-1591) and Alzheimer's disease (The Journal of Biological Chemistry, 2011, 286 (5), p. There are reports that suggest the possibility of adaptation to 3270-3276).
  • dopamine D1 receptor agonists are Huntington's disease (Neurodegenerative Diseases, 2011, 8 (4), p.230-239) and drug dependence (Neuroscience Letters, 2012, 513 (2), p.214-218) There are reports showing the effectiveness of each animal model.
  • dopamine D1 receptor agonists may be applied to cognitive impairment in attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) (Neuropsychologia, 2013, 51 (2), ⁇ ⁇ p.235-266) .
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • compounds that stimulate dopamine D1 receptor are considered promising as preventive and / or therapeutic agents for diseases such as cognitive dysfunction, schizophrenia negative symptoms, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, and drug dependence. It is done.
  • G protein-coupled receptors have been studied for many years as an important target for drug discovery. In recent years, it has been revealed that many G protein-coupled receptors also have an allosteric site different from the orthosteric ligand site (ACS (Chemical Biology, 2008, 3 (9), p.530-541). Therefore, drug discovery research targeting an allosteric site in a G protein-coupled receptor as a drug discovery target has become active (British Journal of Pharmacology, 2012, 165 (6), p.1659-1669).
  • a positive allosteric modulator (hereinafter sometimes referred to as PAM) is a compound that binds to a site different from the site to which an endogenous ligand binds to the receptor and enhances the function of the receptor. PAM does not enhance receptor function by itself, but enhances receptor function in the presence of ligand.
  • dopamine D1 receptor PAM (hereinafter sometimes referred to as D1 PAM) has a dopamine D1 receptor positive allosteric modulation effect, cognitive impairment, schizophrenia negative symptoms, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease It can be used for prevention and / or treatment of drug dependence and the like, and is expected to be useful as a drug with fewer side effects than dopamine D1 receptor agonists.
  • Patent Document 1 reports that the compound of formula (A) has a benzodiazepine ⁇ 3 receptor agonistic action.
  • the claims describe an anxiolytic or antidepressant.
  • R 1 and R 2 each independently represent H, an optionally substituted alkyl group, etc.
  • X represents O, S, NR 10 , or CR 11 R 12 . (See the publication.)
  • Patent Document 3 reports that the compound of formula (C) exhibits a cannabinoid 1 antagonist and / or inverse agonist action and is useful as a centrally acting drug or the like.
  • R 1 and R 2 are each alkyl, cycloalkyl, aryl, aryl-alkyl, heteroaryl, heteroaryl-alkyl, etc. For other symbols, refer to this publication.
  • Patent Document 5 reports that the compound of the formula (E) is useful as a GABA A modulator for the treatment and / or prevention of anxiety, depression, cognitive dysfunction and the like.
  • A, B, C and D are N or CH.
  • X is a bond, CH 2 or CHCH.
  • R 1 is Ph, C 1-6 alkyl, etc. Other symbols are (Refer to the publication.)
  • the present invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof, and a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof and an excipient.
  • Ring A is a benzene ring, R 1 is lower alkyl, halogen, halogeno lower alkyl, or —O-halogeno lower alkyl; R 2 is H or halogen, R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are the same or different from each other and are H, lower alkyl, halogen, halogeno lower alkyl, cycloalkyl, —O-lower alkyl, or —O-halogeno lower alkyl; U is NR 15 or O; V is CH or N; Where U is O, V is N, R 15 is H, lower alkyl, or -lower alkylene-OH; X is O. ) Unless otherwise specified, when a symbol in a chemical formula in this specification is also used in another chemical formula, the same symbol has the same meaning.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition for preventing and / or treating cognitive dysfunction, schizophrenia negative symptoms, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, and drug dependence, comprising the compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the pharmaceutical composition comprises a cognitive dysfunction, schizophrenia negative symptom, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, and a drug-dependent preventive and / or therapeutic agent containing the compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also provides: (1) A compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for preventing and / or treating cognitive dysfunction, schizophrenia negative symptoms, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, and drug dependence Use of, (2) use of a compound of formula (I) or a salt thereof for the prevention and / or treatment of cognitive dysfunction, schizophrenia negative symptoms, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, and drug dependence, (3) Cognitive dysfunction, schizophrenia negative symptoms, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, and a compound of formula (I) or a salt thereof for prevention and / or treatment of drug dependence, and (4) prevention of cognitive dysfunction, schizophrenia negative symptoms, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, and drug dependence, comprising administering an effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof to the subject Or a treatment method.
  • the “subject” is a human or other animal that requires prevention or treatment, and as a certain aspect, a human that requires prevention or treatment.
  • alkyl and “alkylene” mean a linear or branched saturated hydrocarbon chain.
  • “Lower alkyl” means alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter also referred to as C 1-6 ), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • C 1-6 alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • Another embodiment is C 1-4 alkyl
  • another embodiment is methyl or ethyl
  • yet another embodiment is methyl.
  • “Lower alkylene” means C 1-6 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1,2-dimethylethylene, 2,2-dimethyl. Ethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like. Another embodiment is C 1-4 alkylene, another embodiment is ethylene or 2,2-dimethylethylene, and yet another embodiment is ethylene.
  • Halogen means F, Cl, Br, I.
  • Halogeno lower alkyl is C 1-6 alkyl substituted with one or more halogens. Another embodiment is C 1-6 alkyl substituted with 1 to 5 halogens, and another embodiment is CF 3 .
  • Cycloalkyl is a C 3-10 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl and the like. Another embodiment is C 3-6 cycloalkyl, and another embodiment is cyclopropyl.
  • Yet another embodiment is a compound or a salt thereof, wherein R 1 is OCF 3 .
  • R 2 is H or F in formula (I).
  • the compound or a salt thereof, wherein R 2 is H.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 2 is halogen.
  • R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are the same or different from each other and are H, halogen, halogeno lower alkyl, cycloalkyl, or —O-halogeno lower alkyl, or Its salt.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are the same or different from each other and are H, halogen or halogeno lower alkyl.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are the same or different from each other and are H or halogeno lower alkyl.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 12 is halogen or halogeno lower alkyl, and R 11 , R 13 and R 14 are H.
  • a compound or a salt thereof, wherein R 12 is halogeno lower alkyl and R 11 , R 13 and R 14 are H.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 12 is halogen and R 11 , R 13 and R 14 are H.
  • a compound or a salt thereof, wherein R 12 is halogen or CF 3 and R 11 , R 13 and R 14 are H.
  • Yet another embodiment is a compound or a salt thereof, wherein R 12 is CF 3 and R 11 , R 13 and R 14 are H.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 15 is H.
  • the compound or a salt thereof, wherein R 15 is -lower alkylene-OH.
  • R 1 is halogen, halogeno lower alkyl, or —O-halogeno lower alkyl
  • R 11 , R 12 , R 13 and R 14 are the same or different from each other, and H, halogen , A halogeno lower alkyl, cycloalkyl, or —O-halogeno lower alkyl, or a salt thereof.
  • R 15 is H or -lower alkylene-OH.
  • R 1 is halogen
  • R 2 is halogen
  • R 12 is halogeno lower alkyl
  • R 11 , R 13 and R 14 are H
  • U is NR 15
  • V is N and R 15 is H.
  • R 1 is halogen
  • R 2 is H
  • R 12 is halogen
  • R 11 , R 13 and R 14 are H
  • U is NR 15 ;
  • the compound of formula (I) may exist as a tautomer or a geometric isomer depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention also includes other isomers, separated isomers, or those isomers. And mixtures thereof.
  • the compound of formula (I) may have an asymmetric carbon atom, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.
  • the present invention includes a pharmaceutically acceptable prodrug of the compound represented by the formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs are described in, for example, Prog. Med., 5, p.2157-2161 (1985) and “Development of Drugs” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. The group of is mentioned.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of the substituent. is there.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and crystalline polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • “Positive allosteric modulating action” means an action of binding to a receptor at a site different from the site to which an endogenous ligand binds to enhance the receptor function.
  • “Positive allosteric modulator” means a compound having a positive allosteric modulating action. For example, in Test Example 1, it means a compound that shifts the dopamine dose response curve to the left. PAM does not enhance receptor function by itself, but enhances receptor function in the presence of ligand.
  • the disease name in this specification is ⁇ ICD10 '' which is an international disease classification of WHO (World Health Organization), the American Psychiatric Association (APA) Psychiatric Statistics Guide 5th Edition (DSM-5), And / or the Japanese Neurological Society Guidelines are also referenced.
  • “Schizophrenia” is a disease characterized by various mental function disorders such as cognition, emotion, motivation, behavior, and ego consciousness. The symptoms are classified into positive and negative symptoms, and cognitive dysfunction. Positive symptoms are symptoms such as hallucinations and delusions, for example. Negative symptoms are, for example, social withdrawal and flattening of emotions. The cognitive dysfunction is, for example, formal thinking disorder or executive memory dysfunction. As used herein, “negative symptom of schizophrenia” means a negative symptom in schizophrenia.
  • the compound of the formula (I) and salts thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protecting group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case.
  • protecting groups include protecting groups described in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PGM Wuts and TW Greene. These may be appropriately selected according to the reaction conditions. In such a method, a desired compound can be obtained by introducing the protecting group and carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
  • the prodrug of the compound of the formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate as in the case of the protecting group, or further reacts with the obtained compound of the formula (I) Can be manufactured.
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • typical production methods of the compound of the formula (I) will be described. Each manufacturing method can also be performed with reference to the reference attached to the said description.
  • the manufacturing method of this invention is not limited to the example shown below.
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • EtOAc ethyl acetate
  • EtOH ethanol
  • Hex hexane
  • MeCN acetonitrile
  • MeOH methanol
  • THF tetrahydrofuran.
  • Boc tert-butoxycarbonyl
  • tBu tert-butyl
  • Et ethyl
  • Me methyl
  • MOM methoxymethyl
  • TBDMS tert-butyldimethylsilyl.
  • the compound of the formula (I) can be produced by amidation of the compound (1) and the compound (2).
  • the compound (1) and the compound (2) are used in an equal amount or in excess, and a mixture of these is preferably used in the presence of a condensing agent in a solvent inert to the reaction from cooling to heating. Is stirred at -20 ° C to 60 ° C, usually for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, ethers such as THF, DMF, NMP, DMSO, EtOAc, MeCN or water, and these Of the mixture.
  • condensing agents include, but are not limited to, WSC.HCl, DCC, CDI, DPPA, POCl 3 . It may be preferred for the reaction to use an additive (eg, HOBt). It may be advantageous to carry out the reaction in the presence of an organic base such as TEA, DIPEA, or NMM, or an inorganic base such as K 2 CO 3 , Na 2 CO 3, or KOH, to facilitate the reaction.
  • an organic base such as TEA, DIPEA, or NMM
  • an inorganic base such as K 2 CO 3 , Na 2 CO 3, or KOH
  • a method of reacting compound (2) with compound (2) after converting compound (1) to a reactive derivative can also be used.
  • reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides obtained by reacting with halogenating agents such as POCl 3 , SOCl 2 , (COCl) 2, mixed acid anhydrides obtained by reacting with isobutyl chloroformate, etc. , Active esters obtained by condensation with HOBt and the like.
  • a base such as DMAP can be used as an additive.
  • reaction of these reactive derivatives with the compound (2) is carried out in a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, etc., under cooling to heating, preferably ⁇ 78 It can be carried out at a temperature between 60 ° C and 60 ° C.
  • a solvent inert such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, etc.
  • heating preferably ⁇ 78 It can be carried out at a temperature between 60 ° C and 60 ° C.
  • the compound of the formula (Ia) can be produced by amidation of the compound (3) and the compound (4) and subsequent cyclization reaction.
  • the amidation reaction conditions are the same as in the first production method.
  • the cyclization reaction can be carried out with stirring in the presence of an acid such as acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid, in a solvent such as aromatic hydrocarbons, or without solvent.
  • the raw material compound in the said manufacturing method can be manufactured using the following method, the method as described in the following manufacture example, a well-known method, or those modified methods, for example.
  • Is usually stirred at 0 ° C to 80 ° C for 0.1 hour to 5 days.
  • the solvent include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as toluene, ethers such as THF, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, and acetone, and these Of the mixture.
  • the base include organic bases such as TEA, DIPEA, DBU, and nBuLi, and inorganic bases such as K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 , NaH, and KOtBu. Reaction in the presence of a phase transfer catalyst such as tetra-n-butylammonium chloride may be advantageous.
  • Compound (1) can be produced by deprotecting compound (7). Deprotection can be performed with reference to, for example, “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis” 4th edition, 2006.
  • Compound (9) can be produced by amidation of compound (1) and compound (8). This reaction can be performed under the same conditions as in the first production method.
  • Compound (3) can be produced by deprotecting compound (9).
  • Compound (2a) can be produced using compound (10) as a starting material.
  • Compound (11) can be produced by amidation of compound (10) with compound (4a) and subsequent cyclization reaction.
  • the amidation reaction conditions are the same as in the first production method.
  • the cyclization reaction can be produced by stirring at 50 ° C. to 90 ° C. for 1 hour to 5 days using an acid such as acetic acid as a solvent.
  • Examples of the protecting group are not limited to the above reaction conditions, but may be any group that does not decompose the compound (11) or the compound (2a) itself, and are not particularly limited, and examples thereof include a Boc group.
  • Compound (2a) can be produced by deprotecting compound (11).
  • Compound (2b) can be produced using compound (11) as a starting material.
  • Compound (13) can be produced from compound (11) and compound (12).
  • the production method is alkylation, and can be produced in the same manner as in the production method of compound (7) from compound (5) and compound (6) in raw material synthesis 1.
  • Compound (2b) can be produced by deprotecting compound (13).
  • Compound (5) can be produced using compound (14) as a starting material.
  • Compound (16) can be produced by carbamation of compound (14) and compound (15).
  • compound (14) is compounded in the presence of a base such as TEA, DIPEA, pyridine or NMM in a solvent inert to the reaction such as dichloromethane at room temperature, from room temperature to under heating, or under reflux with heating. Stir with (15) for 0.1-10 hours.
  • Compound (5) can be produced by cyclization reaction of compound (16).
  • compound (16) is usually reacted for 0.1 hour in the presence of an inorganic base such as K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 or KOH in a solvent inert to the reaction such as DMF at 50 ° C. to 150 ° C. Stir for ⁇ 5 days.
  • an inorganic base such as K 2 CO 3 , Na 2 CO 3 or KOH in a solvent inert to the reaction such as DMF at 50 ° C. to 150 ° C. Stir for ⁇ 5 days.
  • the compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates, solvates, or crystalline polymorphic substances.
  • the salt of the compound of the formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • ATCC United States Cell Line Conservation Agency
  • CHO cells Chinese hamster ovary cells
  • FBS fetal bovine serum
  • IBMX 3-isobutyl-1-methylxanthine
  • MTX methotrexate
  • ⁇ MEM ribonucleotide-free L-alanyl and L -Alpha modified Eagle's minimum essential medium containing glutamine
  • NMDA N-methyl-D-aspartic acid.
  • Test Example 1 Evaluation of Positive Allosteric Modulating Activity The positive allosteric modulating activity of the compound of the present invention was evaluated by the ratio of the left shift of the dopamine dose response curve.
  • the left shift is a dose response curve of dopamine with the logarithm of dose as the horizontal axis (X axis) and the response (cAMP concentration in this study) as the vertical axis (Y axis). It means that it was translated in the negative direction.
  • Dose response curve of dopamine to which the compound of the present invention was added A dose response curve of dopamine to which the test drug was added was prepared by conducting the following experiment. Serial dilutions of the test drug were prepared using assay buffer (concentration 0.48-40 ⁇ M, 3-fold dilution). 2.5 ⁇ L of the above serially diluted solution of the test drug was dispensed into a black 384 well plate (Becton Dickinson). Human dopamine D1 receptor stably expressing CHO cells were seeded at a density of 5000 cells / well, 5 ⁇ L per well, and centrifuged for 10 minutes after centrifugation with a plate centrifuge (05PR-22, Hitachi, 800 rpm).
  • EC 50 2-fold potentiation is a test drug concentration that doubles the EC 50 in the dopamine dose-response curve (2). From the dopamine dose curve (1) in the presence of each concentration of the test drug, the EC 50 at that test drug concentration was obtained. EC 50 2-fold potentiation was calculated by extrapolation using a linear function (straight line) from the correlation between the test drug concentration and EC 50 . EC 50 values were calculated from dose response curves (1) and (2) of dopamine using nonlinear regression analysis.
  • the linear function of the EC 50 and the test drug concentration in the dopamine dose-response curve (1) in the presence of each concentration of the test drug The test drug concentration at which the extrapolated EC 50 is 0.032 ⁇ M is EC 50 2-fold potentiation.
  • Y-shaped maze test (Y-maze test): Improvement effect on cognitive dysfunction
  • the improvement effect of the compounds of the present invention on cognitive dysfunction was evaluated using a Y-maze test, which is an experimental system of spontaneous alternation behavior.
  • the Y-maze is a maze where three runways with a single arm length of 40 cm, wall height of 13 cm, floor width of 3 cm, and top width of 10 cm are joined in a Y-shape at 120 degrees each. Using.
  • vehicle 0.5% methylcellulose
  • physiological saline was used instead of MK-801.
  • MK-801 control group vehicle (0.5% methylcellulose) was used instead of the test drug.
  • compositions containing one or more compounds of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient are excipients that are usually used in the art, that is, pharmaceutical excipients, pharmaceutical carriers, etc. Can be prepared by a commonly used method. Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain an inert additive such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or EtOH.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as EtOH.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid, or semi-solid state, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses.
  • the daily dose is suitably about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is 0.01 to 100% by weight, and in one embodiment, 0.01 to 50% by weight of the active ingredient. Or more compounds of the formula (I) or salts thereof.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • the manufacturing method of the compound of Formula (I) is demonstrated in detail.
  • this invention is not limited to the compound as described in the following Example.
  • the manufacturing method of a raw material compound is shown to a manufacture example.
  • the production method of the compound of the formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples shown below.
  • the compound of the formula (I) may be a combination of these production methods or a person skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.
  • the description of “3 + 4” in Syn indicates that it was produced in the same manner as in Example 3, and subsequently produced in the same manner as in Example 4 using the product as a raw material.
  • the Syn of Ex16 is PSyn24 + 1. This is because Example 16 was produced in the same manner as in Production Example 24, and then the product was used as a raw material in Example 1. It shows that it was manufactured by the same method.
  • HCl in the structural formula indicates a hydrochloride, and the number before HCl indicates a molar ratio.
  • HCl means monohydrochloride and 2HCl means dihydrochloride.
  • concentration mol / L is expressed as M.
  • a 1M NaOH aqueous solution means a 1 mol mol / L NaOH aqueous solution.
  • Example 1 (5-Chloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3 (2H) -yl) acetic acid (300 mg), N-methyl-1- [5- (trifluoromethyl) -1H-benzimidazole-2 To a mixture of -yl] methanamine dihydrochloride (420 mg) and dichloromethane (10 mL), TEA (552 ⁇ L), HOBt (214 mg) and WSC.HCl (303 mg) were added and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous NaHCO 3 solution and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 (5-Chloro-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) acetic acid (731 mg), 1- (1H-benzimidazol-2-yl) -N-methylmethanamine dihydrochloride To a mixture of (736 mg) and dichloromethane (20 mL) were added HOBt (448 mg), WSC.HCl (633 mg) and TEA (1.05 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • Example 3 N-[(5-Chloro-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) acetyl] -N-methylglycine (90 mg), 4,5-dichlorobenzene-1,2-diamine TEA (95 ⁇ L), HOBt (43 mg) and WSC.HCl (60 mg) were added to a mixture of (53 mg) and DMF (3 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was diluted with EtOAc. The organic layer was washed successively with water, saturated aqueous NaHCO 3 solution and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Example 4 N-[(5-Chloro-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) acetyl] -N-methylglycine (150 mg), 4-chloro-5-fluorobenzene-1,2 -To a mixture of diamine (81 mg) and DMF (5 mL), HOBt (77 mg) and WSC.HCl (107 mg) were added and stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with EtOAc, washed successively with water, saturated aqueous NaHCO 3 solution and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. Acetic acid (5 mL) was added to the residue, and the mixture was heated with stirring at 110 ° C. for 5 hours.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with EtOAc. The organic layer was washed successively with saturated aqueous NaHCO 3 solution and brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The obtained solid was washed with EtOAc, then washed with MeOH, then suspended in MeOH (3 mL), 4M hydrogen chloride / EtOAc (120 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr.
  • Example 5 Add a mixture of N-[(5-chloro-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) acetyl] -N-methylglycine (205 mg) and THF (5 mL) under ice-cooling. , Oxalyl chloride (78 ⁇ L) and a catalytic amount of DMF were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with EtOAc, and washed sequentially with water, saturated aqueous NaHCO 3 solution, and brine.
  • the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure.
  • Example 6 Under a nitrogen stream, to a mixture of NaH (55% in oil, 35 mg) and DMF (4 mL), under ice cooling, N-[(5-chloro-1H-benzimidazol-2-yl) methyl] -2- A mixture of (5-chloro-2-oxo-1,3-benzothiazol-3 (2H) -yl) -N-methylacetamide (335 mg) and DMF (10 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was ice-cooled, methyl iodide (55 ⁇ L) was added, and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was added to water and extracted with EtOAc.
  • Example 7 2- (5-Chloro-2-oxo-1,3-benzoxazol-3 (2H) -yl) -N-( ⁇ 5,6-dichloro-1- [2- (methoxymethoxy) ethyl] -1H- 4M Hydrogen chloride / EtOAc (521 ⁇ L) was added to a mixture of benzimidazol-2-yl ⁇ methyl) -N-methylacetamide (110 mg) and MeOH (0.22 mL), and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has a dopamine D1 receptor positive allosteric modulating action, and prevents cognitive dysfunction, schizophrenia negative symptoms, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's disease, drug dependence, and the like It can be used as a therapeutic agent.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

【課題】ドパミンD1 受容体ポジティブアロステリックモジュレーター(D1PAM)として有用な式(I)の化合物を提供する。 【解決手段】本発明者らは、ドパミンD1 受容体ポジティブアロステリックモジュレート作用を有し、認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物について検討し、ヘテロ環酢酸アミド化合物がドパミンD1 受容体ポジティブアロステリックモジュレート作用を有することを確認し、本発明を完成した。本発明のヘテロ環酢酸アミド化合物は、ドパミンD1 受容体ポジティブアロステリックモジュレート作用を有し、認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存等の予防及び／又は治療剤として使用しうる。

Description

ヘテロ環酢酸アミド化合物
　本発明は医薬組成物、殊に認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存等の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用なヘテロ環酢酸アミド化合物に関する。
　ドパミン受容体は、中枢神経系に存在するGタンパク質共役受容体の一種である。ドパミン受容体は、ドパミンD1受容体様ファミリー、及びドパミンD2受容体様ファミリーに区分されている。ドパミンD1受容体様ファミリーにはドパミン受容体のうちドパミンD1及びD5受容体が属する。また、ドパミンD2受容体様ファミリーにはドパミンD2、D3及びD4受容体が属する。
　ドパミンD1受容体は、促進性のGタンパク質であるGαsと共役してアデニル酸シクラーゼを活性化し、細胞内のcAMPの産生を亢進してプロテインキナーゼA活性を促進し、種々の機能を発揮するという報告がある(Medicinal Research Reviews, 2009年, 29(2), p.272－294)。
　統合失調症患者において、前頭前野という前頭葉の一部でドパミンD1受容体が有意に低下していること、さらにそのドパミンD1受容体の低下の程度が、統合失調症陰性症状の強さや前頭葉機能のテストであるウィスコンシンカード分類課題の成績と相関したことから、前頭前野のドパミンD1受容体の低下が、認知機能障害や統合失調症陰性症状に重要な役割を果たすことを示唆する報告がある(Nature, 1997年, Feb 13, 385(6617), p.634－636)。
　認知機能障害モデルにおいて、ドパミンD1受容体アゴニストが有用であるという報告がある(European Neuropsychopharmacology, 2009年, 19(6), p.440－450; Psychopharmacology, 2010年, 210(3), p.407－418; Molecular Pharmacology, 2007年, 71(6), p.1598－1609)。
　統合失調症陰性症状に、ドパミンD1受容体が関連するという報告もある(The American Journal of Psychiatry, 2002年, 159(5), p.761－767; Pharmacopsychiatry, 2006年, 39(3), p.115－116)。
　従って、ドパミンD1受容体アゴニストは前頭前野のドパミンD1受容体を刺激し、認知機能障害や統合失調症陰性症状を改善できる薬剤として期待される。
　ドパミンD1受容体アゴニストは、パーキンソン病(Current Opinion in Investigational Drugs, 2001年, 2(11), p.1582－1591) やアルツハイマー病(The Journal of Biological Chemistry, 2011年, 286(5), p.3270－3276)への適応の可能性を示唆する報告がある。
　また、ドパミンD1受容体アゴニストは、ハンチントン病(Neurodegenerative Diseases, 2011年, 8(4), p.230－239)や薬物依存(Neuroscience Letters, 2012年, 513(2), p.214－218)の、各動物モデルで有効性を示した報告がある。
　さらに、ドパミンD1受容体アゴニストは、注意欠陥多動性障害(ADHD)における認知機能障害(Neuropsychologia, 2013年, 51(2), p.235－266)への適応の可能性も示唆されている。
　従って、ドパミンD1受容体を刺激する化合物は認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存等の疾患の予防及び／又は治療薬として有望であると考えられる。
　ドパミンD1受容体アゴニストは末梢の降圧剤としても用いられることがある(The New England Journal of Medicine, 2001年, 345(21), p.1548)。一方、例えば、ドパミンD1受容体アゴニストであるジヒドレキシジンは、血圧に対する副作用を有するという報告がある(Clinical Neuropharmacology, 1998年, 21(6),p.339－343)。
　Gタンパク質共役受容体は創薬の重要なターゲットとして長年研究されている。近年多くのGタンパク質共役受容体は、オルソステリックなリガンド部位とは異なるアロステリック部位も有することが明らかになった(ACS Chemical Biology, 2008年, 3(9), p.530－541)。そこで、創薬標的としてGタンパク質共役受容体におけるアロステリック部位をターゲットとした創薬研究が活発になってきている(British Journal of Pharmacology, 2012年, 165(6), p.1659－1669)。
　ポジティブアロステリックモジュレーター(以下、PAMということがある)とは、受容体に対し、内因性リガンドが結合する部位とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する化合物である。PAMは、それ自体では受容体機能を増強しないが、リガンド存在下において、受容体機能を増強する。
　従って、ドパミンD1受容体PAM (以下、D1 PAMということがある)は、ドパミンD1受容体ポジティブアロステリックモジュレート作用を有し、認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存等の予防及び／又は治療に用いることができ、ドパミンD1受容体アゴニストと比較して副作用の少ない薬物として有用であると期待されている。
　特許文献１では式(A)の化合物がベンゾジアゼピンω3受容体アゴニスト作用を有することが報告されている。請求項には抗不安又は抗うつ剤と記載されている。しかし本発明化合物の具体的な開示はない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
(式中、R1及びR2は各々独立して、H、置換されてもよいアルキル基等を表す。XはO、S、NR10、又はCR11R12を表す。他の記号は当該公報参照。)
　特許文献２では式(B)の化合物がウロテンシンＩＩアンタゴニスト及び阻害作用を示し、うっ血性心不全等に有用であることが報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
(式中の記号は当該公報参照。)
　特許文献３では式(C)の化合物がカンナビノイド1アンタゴニスト及び／又は逆アゴニスト作用を示し、中枢作用性薬剤等として有用であることが報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
(式中、R1、R2はそれぞれアルキル、シクロアルキル、アリール、アリール－アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－アルキル等である。他の記号は当該公報参照。)
　特許文献４では式(D)の化合物が運動障害及び／又は運動変動の治療及び／又は予防に有用であることが報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
(式中、R3、R3aはそれぞれH又は無置換C1-4アルキルである。他の記号は当該公報参照。)
　特許文献５では式(E)の化合物がGABAAモジュレーターとして、不安、うつ、認知機能障害等の治療及び／又は予防に有用であることが報告されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
(式中、A、B、C、Dは、N又はCHである。Xは、結合、CH2、又はCHCHである。R1はPh、C1-6アルキル等である。他の記号は当該公報参照。)
国際公開第２００５／０８０３３４号 国際公開第２００８／０１１５５１号 国際公開第０３／０７７８４７号 国際公開第２００５／１１８５６１号 国際公開第００／５９９０５号
　医薬組成物、殊に認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
　本発明者らはドパミンD1受容体に対しポジティブアロステリックモジュレート作用を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明のヘテロ環酢酸アミド化合物がドパミンD1受容体に対しポジティブアロステリックモジュレート作用を有することを知見して本発明を完成した。
　即ち、本発明は式(I)の化合物又はその塩、並びに、式(I)の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
(式中、
環Aは、ベンゼン環であり、
R1は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又は－O－ハロゲノ低級アルキルであり、
R2は、H又はハロゲンであり、
R11、R12、R13及びR14は、それぞれ同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、－O－低級アルキル、又は－O－ハロゲノ低級アルキルであり、
Uは、NR15又はOであり、
Vは、CH又はNであり、
ここでUがOである場合、VはNであり、
R15は、H、低級アルキル、又は－低級アルキレン－OHであり、
Xは、Oである。)
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
　また、本発明は式(I)の化合物又はその塩を含有する認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存の予防及び／又は治療用医薬組成物に関する。
　なお、当該医薬組成物は式(I)の化合物又はその塩を含有する認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存の予防及び／又は治療剤を包含する。
　また、本発明は、
(1)認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存の予防及び／又は治療用医薬組成物の製造のための式(I)の化合物又はその塩の使用、
(2)認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存の予防及び／又は治療のための式(I)の化合物又はその塩の使用、
(3)認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存の予防及び／又は治療のための式(I)の化合物又はその塩、及び、
(4)式(I)の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存の予防及び／又は治療方法、に関する。
　なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。
　式(I)の化合物又はその塩は、ドパミンD1受容体ポジティブアロステリックモジュレート作用を有し、認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存等の予防及び／又は治療剤として使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。本明細書中の定義において「アルキル」及び「アルキレン」とは、直鎖又は分枝状の飽和炭化水素鎖を意味する。
　「低級アルキル」とは、炭素数が1～6(以下C1-6ともいう)のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としてはC1-4アルキルであり、また別の態様としてはメチル又はエチルであり、さらに別の態様としてはメチルである。
　「低級アルキレン」とは、C1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、2,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としてはC1-4アルキレンであり、また別の態様としてはエチレン又は2,2-ジメチルエチレンであり、さらに別の態様としてはエチレンである。
　「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
　「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換されたC1-6アルキルである。別の態様としては1～5個のハロゲンで置換されたC1-6アルキルであり、また別の態様としてはCF3である。
　「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としてはC3-6シクロアルキルであり、また別の態様としてはシクロプロピルである。
　本発明のある態様を以下に示す。
(1) 式(I)において、R1がハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又は－O－ハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩。別の態様としては、R1がハロゲン又はハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩。また別の態様としては、R1がハロゲンである化合物又はその塩。さらに別の態様としては、R1がClである化合物又はその塩。またさらに別の態様としては、R1がハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩。他の態様としては、R1がCF3である化合物又はその塩。さらに他の態様としては、R1がOCF3である化合物又はその塩。
(2) 式(I)において、R2がH又はFである化合物又はその塩。別の態様としては、R2がHである化合物又はその塩。また別の態様としては、R2がハロゲンである化合物又はその塩。さらに別の態様としては、R2がFである化合物又はその塩。
(3) 式(I)において、R11、R12、R13及びR14がそれぞれ同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、又は－O－ハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩。別の態様としては、R11、R12、R13及びR14がそれぞれ同一又は互いに異なって、H、ハロゲン又はハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩。また別の態様としては、R11、R12、R13及びR14がそれぞれ同一又は互いに異なって、H又はハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩。さらに別の態様としては、R12がハロゲン又はハロゲノ低級アルキルであり、R11、R13及びR14が、Hである化合物又はその塩。他の態様としては、R12がハロゲノ低級アルキルであり、R11、R13及びR14がHである化合物又はその塩。また他の態様としては、R12がハロゲンであり、R11、R13及びR14がHである化合物又はその塩。さらに他の態様としては、R12がハロゲン又はCF3であり、R11、R13及びR14がHである化合物又はその塩。またさらに他の態様としては、R12がCF3であり、R11、R13及びR14が、Hである化合物又はその塩。
(4) 式(I)において、UがNR15であり、VがNである化合物又はその塩。
(5) 式(I)において、R15がH又は－低級アルキレン－OHである化合物又はその塩。別の態様としては、R15がHである化合物又はその塩。また別の態様としては、R15が－低級アルキレン－OHである化合物又はその塩。
(6) 式(I)において、上記(1)～(5)に記載の基のうち二以上の組み合わせである化合物又はその塩。
　上記(6)における態様の組み合わせである化合物の例として、以下が挙げられる。
(7) 式(I)において、R1がハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又は－O－ハロゲノ低級アルキルであり、R11、R12、R13及びR14がそれぞれ同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、又は－O－ハロゲノ低級アルキルである化合物又はその塩。
(8) R15がH、又は－低級アルキレン－OHである(7)の化合物又はその塩。
(9) R1がハロゲン又はハロゲノ低級アルキルである(8)の化合物又はその塩。
(10) R11、R12、R13及びR14が、それぞれ同一又は互いに異なって、H、ハロゲン又はハロゲノ低級アルキルである(9)の化合物又はその塩。
(11) R12がハロゲン又はハロゲノ低級アルキルであり、R11、R13及びR14がHである(10)の化合物又はその塩。
(12) R12がハロゲノ低級アルキルであり、R11、R13及びR14がHである(10)の化合物又はその塩。
(13) R12がハロゲンであり、R11、R13及びR14がHである(10)の化合物又はその塩。
(14) R12がハロゲン又はCF3であり、R11、R13及びR14がHである(10)の化合物又はその塩。
(15) R12がCF3であり、R11、R13及びR14がHである(10)の化合物又はその塩。
(16) 式(I)において、R1がハロゲンであり、R2がHであり、R12がハロゲノ低級アルキルであり、R11、R13及びR14がHであり、UがNR15であり、VがNであり、R15がHである化合物又はその塩。
(17) 式(I)において、R1がハロゲンであり、R2がハロゲンであり、R12がハロゲノ低級アルキルであり、R11、R13及びR14がHであり、UがNR15であり、VがNであり、R15がHである化合物又はその塩。
(18) 式(I)において、R1がハロゲンであり、R2がHであり、R12がハロゲンであり、R11、R13及びR14がHであり、UがNR15であり、VがNであり、R15がHである化合物又はその塩。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物又はその塩が挙げられる。
2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチル-N-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}アセトアミド、
N-[(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド、
2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチル-N-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}アセトアミド、
N-[(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド、又は、
N-[(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-2-[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル]アセトアミド。
　本発明に包含される具体的化合物の例の別の態様として、以下の化合物が挙げられる。
2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチル-N-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}アセトアミド 塩酸塩、
2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチル-N-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}アセトアミド、又は、
N-[(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド。
　式(I)の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式(I)の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式(I)の化合物には、不斉炭素原子を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式(I)の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式(I)で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, p.2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」(廣川書店、1990年)第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式(I)の化合物の塩とは、式(I)の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式(I)の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
　「ポジティブアロステリックモジュレート作用」とは、受容体に対し、内因性リガンドが結合する部位とは異なる部位に結合して受容体機能を増強する作用を意味する。
　「ポジティブアロステリックモジュレーター」とは、ポジティブアロステリックモジュレート作用を有する化合物を意味する。例えば、試験例1において、ドパミン用量反応曲線を左方シフトさせる化合物を意味する。
　PAMは、それ自体では受容体機能を増強しないが、リガンド存在下において、受容体機能を増強する。
　なお、本明細書中の疾患名は、WHO(世界保健機関)の国際疾病分類である「ICD10」、米国精神医学会(APA)の精神診断の統計の手引第5版(DSM-5)、及び／又は、日本神経学会ガイドラインも参考にしている。
　「統合失調症」は、認知、情動、意欲、行動、自我意識など、多彩な精神機能の障害を特徴とする疾患である。その症状は、陽性症状と陰性症状、及び認知機能障害に分類される。陽性症状は、例えば、幻覚、妄想などの症状である。陰性症状は、例えば、社会的引きこもりや情動の平板化である。認知機能障害は、例えば、形式的思考障害、遂行記憶機能不全である。
　本明細書において「統合失調症陰性症状」とは統合失調症における陰性症状を意味する。
(製造法)
　式(I)の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基(容易に当該官能基に転化可能な基)に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式(I)の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式(I)の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式(I)の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
　本明細書において、以下の略号を用いることがある。
　DMF＝N,N-ジメチルホルムアミド、EtOAc＝酢酸エチル、EtOH＝エタノール、Hex＝ヘキサン、MeCN＝アセトニトリル、MeOH＝メタノール、THF＝テトラヒドロフラン。
　nBuLi＝n-ブチルリチウム、CDI＝1,1'-カルボニルビス(1H-イミダゾール)、DCC＝N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、DBU＝1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン、DIPEA＝N,N-ジイソプロピルエチルアミン、DMAP＝N,N-ジメチル-4-アミノピリジン、DMSO＝ジメチルスルホキシド、DPPA＝ジフェニルリン酸アジド、HATU＝O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、HOBt＝1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、KOtBu＝カリウムtert-ブトキシド、NMM＝N-メチルモルホリン、NMP＝N-メチル-2-ピロリドン、Pd/C＝パラジウム担持炭素、TEA＝トリエチルアミン、TFA＝トリフルオロ酢酸、WSC.HCl＝N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩。
　brine＝飽和NaCl水溶液、MgSO4＝無水硫酸マグネシウム、Na2SO4＝無水硫酸ナトリウム。
　本明細書中の構造式や基において以下の略号を用いることがある。
Boc＝tert-ブトキシカルボニル、tBu＝tert-ブチル、Et＝エチル、Me＝メチル、MOM＝メトキシメチル、TBDMS＝tert-ブチルジメチルシリル。
(第１製法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　式(I)の化合物は、化合物(1)と化合物(2)とのアミド化により製造できる。
　この反応では、化合物(1)と化合物(2)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃～60℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定はされないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、THF等のエーテル類、DMF、NMP、DMSO、EtOAc、MeCN又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、WSC.HCl、DCC、CDI、DPPA、POCl3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤(例えば、HOBt)を用いることが反応に好ましい場合がある。TEA、DIPEA若しくはNMM等の有機塩基、又はK2CO3、Na2CO3若しくはKOH等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　また、化合物(1)を反応性誘導体へ変換した後に化合物(2)と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、POCl3、SOCl2、(COCl)2等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、HOBt等と縮合して得られる活性エステルが挙げられる。添加剤としてDMAP等の塩基を用いることができる。これらの反応性誘導体と化合物(2)との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下～加熱下、好ましくは、-78℃～60℃で行うことができる。
　なお参考文献として、S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第２版、第１巻、Academic Press Inc.、１９９１年、あるいは日本化学会編、「第５版　実験化学講座(第16巻)」、丸善、２００５年などを挙げることができる。
(第２製法)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
(式中、U1はNH又はOを示す。以下同様。)
　式(I-a)の化合物は、化合物(3)と化合物(4)とのアミド化、及びそれに続く環化反応により製造できる。アミド化の反応条件は第１製法と同様である。環化反応は酢酸、塩酸、硫酸、p-トルエンスルホン酸等の酸の存在下、芳香族炭化水素類等の溶媒中、又は無溶媒下、加熱下で撹拌して行うことができる。
(原料化合物の製造)
　上記製造法における原料化合物は、例えば下記の方法、後述の製造例に記載の方法、公知の方法、あるいはそれらの変法を用いて製造することができる。
(原料合成１)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
(式中、Lgは脱離基を、Pg1及びPg2は保護基を示す。以下同様。)
　化合物(3)は、化合物(5)を出発原料にして製造できる。
　化合物(7)は、化合物(5)と化合物(6)により製造できる。脱離基の例としてはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ等が挙げられる。保護基の例としてはMe、Et、tBu等が挙げられる。本反応では、化合物(5)と化合物(6)とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃～80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。溶媒の例としては、特に限定はされないが、トルエン等の芳香族炭化水素類、THF等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、DMF、DMSO、EtOAc、MeCN、及び、アセトン、及びこれらの混合物が挙げられる。塩基の例としては、TEA、DIPEA、DBU、nBuLi等の有機塩基、K2CO3、Na2CO3、NaH、KOtBu等の無機塩基が挙げられる。塩化テトラ-n-ブチルアンモニウム等の相間移動触媒の存在下での反応が有利な場合がある。
　化合物(1)は、化合物(7)を脱保護して製造できる。脱保護は例えば「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、2006年を参照して行うことができる。
　化合物(9)は、化合物(1)と化合物(8)とのアミド化により製造できる。本反応は第１製法と同様の条件を用いることができる。
　化合物(3)は、化合物(9)を脱保護して製造できる。
(原料合成２)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
(式中、Pg3は保護基を示す。以下同様。)
　化合物(2a)は、化合物(10)を出発原料にして製造できる。
　化合物(11)は、化合物(10)と化合物(4a)とのアミド化、及びそれに続く環化反応により製造できる。アミド化の反応条件は第１製法と同様である。
　環化反応については、酢酸等の酸を溶媒として、50℃～90℃で、1時間～5日間撹拌することにより製造できる。保護基の例としては、上記反応条件だけでなく、化合物(11)又は化合物(2a)自体が分解しない基であればよく、特に限定はされないが、例としてBoc基等が挙げられる。
　化合物(2a)は、化合物(11)を脱保護して製造できる。
(原料合成３)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、R15Aは、低級アルキル、又は－低級アルキレン－OPg4を示す。Pg4は保護基を示す。）
　化合物(2b)は、化合物(11)を出発原料にして製造できる。
　化合物(13)は、化合物(11)及び化合物(12)から製造できる。製造方法はアルキル化であり、原料合成1における化合物(5)及び化合物(6)から化合物(7)の製造方法と同様にして製造できる。
化合物(2b)は、化合物(13)を脱保護して製造できる。
(原料合成４)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
(式中、RLは低級アルキルを示す。)
　化合物(5)は、化合物(14)を出発原料にして製造できる。
　化合物(16)は、化合物(14)と化合物(15)とのカルバメート化により製造できる。本反応では、化合物(14)を、ジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒中、室温下、室温～加熱下、若しくは加熱還流下で、TEA、DIPEA、ピリジン若しくはNMM等の塩基の存在下、化合物(15)と、0.1時間～10時間撹拌する。
　化合物(5)は、化合物(16)の環化反応により製造できる。本反応では、化合物(16)を、DMF等の反応に不活性な溶媒中、50℃～150℃で、K2CO3、Na2CO3若しくはKOH等の無機塩基の存在下、通常0.1時間～5日間撹拌する。
　式(I)の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式(I)の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法(例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等)により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式(I)の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
(略号)
　本明細書の試験例において、下記の略号を用いることがある。
　ATCC＝アメリカ合衆国培養細胞系統保存機関、CHO細胞＝チャイニーズハムスターの卵巣細胞、FBS＝ウシ胎児血清、IBMX＝3-イソブチル-1-メチルキサンチン、MTX＝メトトレキサート、αMEM＝リボヌクレオチド非含有L-アラニル及びL-グルタミンを含有するアルファ変法イーグル最小必須培地、NMDA＝N-メチル-D-アスパラギン酸。
(材料)
　試験例1に用いた緩衝液の組成を示す。
　アッセイ用緩衝液＝1μM IBMXを含有するαMEM。
　希釈用緩衝液＝1μM IBMX及び0.8mMアスコルビン酸を含有するαMEM。
試験例１　ポジティブアロステリックモジュレート活性の評価
　本発明化合物のポジティブアロステリックモジュレート活性は、ドパミン用量反応曲線の左方シフトの割合により評価した。
　左方シフトとは、用量の対数を横軸(X軸)とし反応(本試験ではcAMP濃度)を縦軸(Y軸)としたドパミンの用量反応曲線が、ポジティブアロステリックモジュレーターの投与によりX軸の負の方向に平行移動したことを意味する。
(ヒトのドパミンD1受容体安定発現細胞の樹立)
　ヒトのドパミンD1受容体(アクセッション番号：NM_000794.3)のコード配列はPCRにより増幅し、pEF-BOS ベクターにサブクローニングした。得られた構築物はCHO(-dhrf)細胞(ATCC 番号：CRL-9096)にリポフェクトアミン2000(Invitrogen社)を用いてトランスフェクションした。安定的にトランスフェクションされたクローンは100nM MTXを用いた選択により得られた。得られた細胞クローンは、10% FBS、1mg/mL ペニシリン及び1U/ストレプトマイシンを含有するαMEMで維持した。
(試験方法)
(1)本発明化合物を添加したドパミンの用量反応曲線
　被験薬物を添加したドパミンの用量反応曲線は下記の実験を行い、作成した。
　被験薬物の段階希釈溶液はアッセイ用緩衝液を用いて調製した(濃度0.48～40 μM、3倍希釈)。黒色384ウェルプレート(Becton Dickinson社)に、上記の被験薬物の段階希釈溶液を2.5 μLずつ分注した。
　ヒトのドパミンD1受容体安定発現CHO細胞を5000個/ウェルの密度で各ウェル5μLずつ播種し、プレート用遠心機(05PR-22、日立社、800 rpm)で遠沈後に10分間静置した。
　ドパミンの段階希釈用液は、ドパミン(Sigma社)のDMSO溶液を希釈用緩衝液を用いて調製した(濃度0.018～13.2 μM、3倍希釈)。プレートの各ウェルにドパミンの段階希釈溶液を2.5 μLずつ分注した。プレートシェーカー(SankoJunyaku(mx-5)社)を用いてプレートを撹拌後、室温で20分間静置した(最終濃度：被験薬物0～10μM、ドパミン0～3.3 μM、3倍希釈)。
　cAMPはcAMP femto 2キット(セティ・メディカルラボ社)を用いて、キットに添付された資料に記載の方法で定量した。上述のプレートの各ウェルに、キット試薬cAMP-d2液及びキット試薬Anti cAMP－Cryptate液をそれぞれ5 μL添加し、反応を停止した。プレートは室温で1時間インキュベートした後、プレートリーダー(2103 multilabel Reader (登録商標EnVision)、PerkinElmer社)を用いて蛍光強度を測定した(励起波長320nm、蛍光波長665nm)。
　対照群として、ドパミンを添加しないウェルを0%とし、ドパミン最終濃度3.3μMのウェルを100%とした。
(2)ドパミンの用量反応曲線
　ドパミンの用量反応曲線は、被験薬物を無添加にして(1)と同様に実験を行い、作成した。
(データ解析)
　上記試験の結果、本発明化合物を添加したドパミンの用量反応曲線(1)が、ドパミンの用量反応曲線(2)を基準として、左方シフトすることが判明した。ドパミンの用量反応曲線(1)は、本発明化合物の濃度を増やすと左方シフトの割合が大きくなった。
　なお、ドパミン用量が0の場合、本発明化合物を添加してもアゴニスト作用を示さなかった。
　以上より、本発明化合物がポジティブアロステリックモジュレート活性を有することが判明した。
　被験薬物の活性を定量的に比較するため、活性指標としては、EC50 2-fold potentiationを用いた。
　本明細書において、「EC50 2-fold potentiation」とは、上記ドパミンの用量反応曲線(2)におけるEC50を2倍に増強させる被験薬物濃度である。
　各濃度の被験薬物存在下でのドパミン用量曲線(1)から、その被験薬物濃度でのEC50を得た。EC50 2-fold potentiationは、被験薬物の濃度とEC50との相関から、一次関数（直線）による外挿により算出した。
　なお、EC50値は、ドパミンの用量反応曲線(1)及び(2)から、非線形回帰分析を用いて算出した。
　例えば、ドパミンの用量反応曲線(2)におけるEC50が0.064 μMであった場合、各濃度の被験薬物存在下でのドパミンの用量反応曲線(1)におけるEC50と被験薬物濃度との一次関数から外挿されたEC50が0.032 μMになる被験薬物濃度がEC50 2-fold potentiationである。
　本発明のいくつかの代表的な実施例化合物の結果を表1に示す。表中、Exは実施例化合物番号、Data1は上記で定義した活性指標であるEC50 2-fold potentiation（μM)を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
試験例２　Y字迷路試験(Y-maze試験)：認知機能障害に対する改善効果
　本発明化合物の認知機能障害に対する改善効果を、自発交替行動の実験系であるY字迷路試験を用いて評価した。
(実験装置)
　Y字迷路は一本のアームの長さが40cm、壁の高さが13cm、床の幅が3cm、上部の幅が10cmの3本の走路がそれぞれ120度でY字状に接合する迷路を用いた。
(試験方法)
　5～6週齢のddY系雄性マウス(n=8)に、Y字迷路試験開始の1時間前に被験薬物を単回経口投与し、さらに、Y字迷路試験開始の20分前に認知機能障害を引き起こすNMDA受容体拮抗薬であるMK-801(Sigma社)を0.15 mg/kgの用量で腹腔内投与した。
　なお、対照群のマウスには、被験薬物の代わりにvehicle(0.5%メチルセルロース)を用い、さらに、MK-801ではなく生理食塩水を用いた。
　MK-801対照群のマウスには、被験薬物の代わりにvehicle(0.5%メチルセルロース)を用いた。
　上述のマウスをY字迷路におけるいずれかの走路の末端に置いた後に8分間自由に探索させ、マウスが侵入した走路とその順序を記録した。マウスが測定時間内に進入した回数を数えて、これを総進入数とした。この内で異なる3本の走路に連続して侵入した組み合わせ(例えば、3本のアームをそれぞれa、b、cとした際に、進入したアームの順番がabccbacabの場合は重複も含めて4とカウントした)を自発交替行動数とした。自発交替行動率は、計算式：
　自発交替行動率＝自発交替行動数／(総エントリー数 － 2)× 100
で算出した自発交替行動率を自発交替運動の指標とした。
この指標値が高い程、短期記憶が保持されていたことを示す。
(データ解析)
　測定値は群毎に平均値±標準誤差で表した。対照群とMK-801対照群との有意差検定はスチューデント(Student)のt検定で行った。また、被験薬物投与群とMK-801対照群との有意差検定は、ダネット(Dunnett)型多重比較検定で行い、被験薬物の学習障害改善作用を判定した。各検定においてP<0.05であれば有意差があると判断した。
　本発明のいくつかの代表的実施例化合物が自発交替行動を有意に改善した結果を下記表に示す。表中、Exは実施例化合物番号を示し、Data2は有効濃度を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　上記試験の結果から、本発明化合物は認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存の予防及び／又は治療等に使用しうる。
　式(I)化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はEtOHを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばEtOHのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを１回であるいは２回～４回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、１日１回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを１日１回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　投与経路、剤形、投与部位、賦形剤や添加剤の種類によって異なるが、本発明の医薬組成物は0.01～100重量%、ある態様としては0.01～50重量%の有効成分である１種またはそれ以上の式(I)の化合物又はその塩を含有する。
　式(I)の化合物は、前述の式(I)の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　以下、実施例に基づき、式(I)の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に示す。また、式(I)の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式(I)の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　実施例、製造例及び後記表中において、以下の略号を用いることがある。
　PEx＝製造例番号、Ex＝実施例番号、Syn＝同様の方法で製造した実施例番号、PSyn＝同様の方法で製造した製造例番号、Str＝構造式、DAT＝物理化学的データ、APCI+＝APCI-MSにおけるm/z値(特に記載がない限り(M+H)+を表す)、APCI/ESI+＝APCI/ESI-MSにおけるm/z値(特に記載がない限り(M+H)+を表す)、EI+＝EI-MSにおけるm/z値(特に記載がない限り(M)+を表す)、ESI+＝ESI-MSにおけるm/z値(特に記載がない限り(M+H)+を表す)、ESI-＝ESI-MSにおけるm/z値(特に記載がない限り(M-H)-を表す)、FAB+＝FAB-MSにおけるm/z値(特に記載がない限り(M+H)+を表す)、NMR1＝DMSO-d6中の1H-NMRにおけるδ(ppm)。
　例えば、Synにおける「3+4」との記載は、実施例3と同様の方法で製造し、引き続きその生成物を原料として実施例4と同様の方法で製造したことを示す。例えば、後記表中において、Ex16のSynはPSyn24+1であると記載しているが、これは実施例16は製造例24と同様の方法で製造し、引き続きその生成物を原料として実施例1と同様の方法で製造したことを示す。また、構造式中のHClは塩酸塩であることを示し、HClの前の数字はモル比を示す。例えばHClは一塩酸塩、2HClは二塩酸塩であることを意味する。
　また、便宜上、濃度mol/LをMとして表す。例えば、1M NaOH水溶液は1 mol/LのNaOH水溶液であることを意味する。
　粉末X線回折は，RINT-TTRII(RIGAKU社)を用い、管球：Cu、管電流：300 mA、管電圧：50 kV、サンプリング幅：0.020°、走査速度：4°/min、波長：1.54056Å、測定回折角範囲(2θ)：2.5～40°の条件で測定した。
　各結晶はそれぞれ粉末X線回折パターンで特徴付けられるが、粉末X線回折はデータの性質上、結晶の同一性認定においては、結晶格子間隔や全体的なパターンが重要であり、相対強度は結晶成長の方向、粒子の大きさ、測定条件によって多少変わりうるものであるから、厳密に解されるべきではない。
製造例１
　アルゴン雰囲気下、5-クロロ-1,3-ベンズオキサゾール-2(3H)-オン(50.0 g)とアセトン(750 mL)の混合物に室温でK2CO3(61.1 g)とブロモ酢酸tert-ブチル(52.3 mL)を加え、1.5時間加熱還流した。反応混合物を熱時ろ過し、アセトンで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、減圧下濃縮した。得られた固体を、Hex/EtOAc (6/1) 混合溶媒で撹拌後ろ取し、さらに水で撹拌後ろ取し、(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸 tert-ブチル (81.1 g)を得た。
製造例２
　(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸 tert-ブチル(50 g)とジクロロメタン(250 mL)の混合物にTFA(67.4 mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した後、残渣に水を加えた。生じた固体をろ取後、水で洗浄し、(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸(38.5 g)を得た。
製造例３
　2-アミノ-3-フルオロフェノール(2.07 g)とジクロロメタン(100 mL)の混合物に、氷冷下TEA(2.29 mL)及びクロロギ酸メチル(1.27 mL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷冷し、0.5M塩酸を加えて10分間撹拌後、有機層を分離した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝100/0－75/25)で精製し、メチル (2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)カルバメート(2.55 g)を得た。
製造例４
　メチル (2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)カルバメート(346 mg)とMeCN(30 mL)の混合物にp-トルエンスルホン酸 一水和物(711 mg)を加え、室温で5分間撹拌した。反応混合物にN-クロロスクシンイミド(250 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、brineで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝80/20－70/30)で精製し、メチル (3-クロロ-2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)カルバメート(173 mg)を得た。
製造例５
　メチル (3-クロロ-2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)カルバメート(173 mg)とDMF(1.5 mL)の混合物に、K2CO3(218 mg)を加え、120℃で20分間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却した後、氷水に加えた。氷冷下、反応混合物に濃塩酸(263 μL)を加え、同温度にて30分間撹拌した。生じた固体をろ取後、水で洗浄して、5-クロロ-4-フルオロ-1,3-ベンズオキサゾール-2(3H)-オン(117 mg)を得た。
製造例８
　窒素気流下、NaH(55% in oil、515 mg)とDMF(5 mL)の混合物に、氷冷下7-クロロキノキサリン-2(1H)-オン(2.00 g)とDMF(35 mL)の混合物を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、ブロモ酢酸エチル(1.3 mL)を加え室温で7時間撹拌した。反応混合物を水に加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、brineで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム/MeOH＝100/0－98/2)で精製した。得られた固体をHexで洗浄し、(7-クロロ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)酢酸エチル(2.21 g)を得た。
製造例９
　(7-クロロ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)酢酸エチル(2.21 g)とTHF(25 mL)の混合物に室温で1M NaOH水溶液(9.0 mL)を加え、同温度で4時間撹拌した。反応混合物に1M塩酸を加えて酸性にした後、減圧下濃縮した。残渣に水を加え、撹拌後ろ取した。得られた固体を水で洗浄し、(7-クロロ-2-オキソキノキサリン-1(2H)-イル)酢酸(1.83 g)を得た。
製造例１０
　5-トリフルオロメチル-1,3-ベンズオキサゾール-2(3H)-オン(999 mg)とアセトン(25 mL)の混合物に室温で、K2CO3(1.02 g)とブロモ酢酸エチル(708 μL)を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を熱時ろ過し、アセトンで洗浄した。ろ液と洗液を合わせ、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝100/0－75/25)で精製し、[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル]酢酸エチル(1.33 g)を得た。
製造例１２
　メチル (2-フルオロ-6-ヒドロキシフェニル)カルバメート(1.06 g)とMeCN(90 mL)の混合物にp-トルエンスルホン酸 一水和物(1.09 g)を加え、室温で5分間撹拌した。反応混合物にN-ヨードスクシンイミド(1.29 g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液、brineで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝85/15－75/25)で精製し、メチル (2-フルオロ-6-ヒドロキシ-3-ヨードフェニル)カルバメート(408 mg)を得た。
製造例１５
　アルゴン雰囲気下、(4-フルオロ-5-ヨード-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸 tert-ブチル (400 mg)とDMF(15 mL)の混合物に、2,2-ジフルオロ-2-(フルオロスルホニル)酢酸メチル(1.94 mL)及びヨウ化銅(969 mg)を加え、110℃で一晩加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過にて不溶物をろ別し、クロロホルムで洗浄した。ろ液を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝100/0－90/10)で精製し、[4-フルオロ-2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル]酢酸 tert-ブチル (296 mg)を得た。
製造例１７
　2-アミノ-4-(トリフルオロメトキシ)フェノール(1.01 g)と1,4-ジオキサン(20 mL)の混合物にCDI(1.10 g)を加え、70℃で7時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を半分量まで減圧下濃縮した。得られた残渣に水(30mL)を加えた後、氷冷下で濃塩酸を加え、pH 4とし、同温度で1時間撹拌した。生じた固体をろ取し、5-(トリフルオロメトキシ)-1,3-ベンズオキサゾール-2(3H)-オン(830 mg)を得た。
製造例２０
　(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)酢酸(200 mg)、N-メチルグリシン エチルエステル 塩酸塩(130 mg)及びジクロロメタン(5 mL)の混合物に、TEA(280 μL)、HOBt(122 mg)及びWSC.HCl(173 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を水、飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝100/0－50/50)で精製した。
　得られた精製物とEtOH(5 mL)の混合物に1M NaOH水溶液(900 μL)を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水及び1M塩酸(900 μL)を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮し、N-[(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセチル]-N-メチルグリシン(188 mg)を得た。
製造例２２
　3-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(500 mg)とN-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシン(537 mg)のDMF(5 mL)溶液にWSC.HCl(653 mg)とHOBt(384 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を水、飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸(5 mL)を加え、70℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝80/20－40/60)で精製し、tert-ブチル メチル{[4-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}カルバメート(420 mg)を得た。
製造例２３
　N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシン(1.17 g)とTHF(14 mL)の混合物に氷冷下TEA(1.4 mL)及びクロロギ酸イソブチル(841 μL)を加え、室温で1時間撹拌した。生じた固体をろ別し、THF(10 mL)で洗浄した。ろ液に氷冷下4-(トリフルオロメチル)ベンゼン-1,2-ジアミン(1.10 g)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下濃縮した。残渣に酢酸(10 mL)を加え、80℃で2.5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝80/20－40/60)で精製し、tert-ブチル メチル{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}カルバメート(1.89 g)を得た。
製造例２４
　tert-ブチル メチル{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}カルバメート(1.89 g)とMeOH(18 mL)の混合物に4M塩化水素/EtOAc(8.6 mL)を加え、50℃で3時間加熱撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。生じた固体をろ取後、EtOAcで洗浄し、N-メチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メタンアミン 二塩酸塩(1.41 g)を得た。
製造例４１
　4-エトキシ-2-ニトロアニリン(963 mg)とTHF/EtOH (1/1, 10 mL)の混合物に10% Pd/C(281 mg)を加え、水素雰囲気下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、4-エトキシベンゼン-1,2-ジアミンを得た。
　N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシン(500 mg)のTHF(5 mL)溶液にクロロギ酸イソブチル(380 μL)とDIPEA(498 μL)を0℃で加え、室温で１時間撹拌した。生じた固体をろ別し、THFで洗浄した。このろ液に、上で得た4-エトキシベンゼン-1,2-ジアミンのTHF(5 mL)溶液を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム/MeOH＝100/0－80/20)で精製した。
　得られた精製物に酢酸(5 mL)を加え、80℃で3時間加熱撹拌し、減圧下濃縮した。残渣に飽和NaHCO3水溶液を加え、EtOAcで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム/MeOH＝100/0－80/20)で精製し、tert-ブチル [(5-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]メチルカルバメート(380 mg)を得た。
製造例４２
　3-クロロ-2-ニトロアニリン(684 mg)とEtOH(5 mL)の混合物に塩化アンモニウム(353 mg)と水(1.5 mL)を加え、80℃で亜鉛粉末(1.38 g)を加え30分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過してEtOAcで洗浄した。ろ液を飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮し、3-クロロベンゼン-1,2-ジアミンを得た。
　N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシン(500 mg)のTHF(5 mL)溶液にDIPEA(498 μL)とクロロギ酸イソブチル(363 μL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。生じた固体をろ別し、THFで洗浄した。このろ液に、上で得た3-クロロベンゼン-1,2-ジアミンのTHF(5 mL)溶液を加え、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸(5 mL)を加え80℃で一晩加熱撹拌後、減圧下濃縮した。残渣に、飽和NaHCO3水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝60/40－0/100)で精製し、tert-ブチル [(4-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]メチルカルバメート(400 mg)を得た。
製造例４３
　2-ニトロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン(1.17 g)とEtOH(20 mL)の混合物に塩化アンモニウム(565 mg)と水(5 mL)を加え、さらに60℃で亜鉛粉末(1.73 g)を加え1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過してEtOAcで洗浄した。ろ液を飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮し、4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミンを得た。
　N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシン(1.00 g)のTHF(12 mL)溶液にTEA(1.2 mL)とクロロギ酸イソブチル(719 μL)を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。生じた固体をろ別し、THFで洗浄した。このろ液に、上で得られた4-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン-1,2-ジアミンのTHF(12 mL)溶液を加え、一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸(8.5 mL)を加え80℃で一晩加熱撹拌後、減圧下濃縮した。残渣をEtOAcで希釈して、飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム/MeOH＝100/0－80/20)で精製した。
　得られた精製物に4M塩化水素/EtOAc(6.6 mL)を加え、室温で2時間撹拌後、減圧下濃縮し、N-メチル-1-[5-(トリフルオロメトキシ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メタンアミン 二塩酸塩(50 mg)を得た。
製造例４４
　tert-ブチル [(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]メチルカルバメート(1.54 g)とDMF(20 mL)の混合物に、氷冷下、K2CO3 (1.88 g)、クロロメチルメチルエーテル(516 μL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、brineで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝80/20－55/45)で精製し、tert-ブチル {[5-ブロモ-1-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}メチルカルバメート及びtert-ブチル {[6-ブロモ-1-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}メチルカルバメートの混合物(1.25 g)を得た。
製造例４５
　tert-ブチル {[5-ブロモ-1-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}メチルカルバメート及びtert-ブチル {[6-ブロモ-1-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}メチルカルバメートの混合物(1.25 g)とトルエン/水(20/1, 26.3 mL)の混合物に、シクロプロピルボロン酸(840 mg)、酢酸パラジウム(II) (146 mg)、トリシクロヘキシルホスフィン(365 mg)、リン酸カリウム(4.14 g)を加え、100℃で一晩加熱撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、1M塩酸、brineで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝80/20－55/45)で精製し、tert-ブチル {[5-シクロプロピル-1-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}メチルカルバメート及びtert-ブチル {[6-シクロプロピル-1-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}メチルカルバメートの混合物(505 mg)を得た。
製造例４６
　tert-ブチル {[5-シクロプロピル-1-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}メチルカルバメート及びtert-ブチル {[6-シクロプロピル-1-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}メチルカルバメートの混合物(501 mg)とEtOH/水(1/1, 6 mL)の混合物に、4M塩化水素/1,4-ジオキサン(6 mL)を加え、80℃で5時間加熱撹拌後、減圧下濃縮し、1-(5-シクロプロピル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-N-メチルメタンアミン 二塩酸塩(328 mg)を得た。
製造例４７
　N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチルグリシン(1.00 g)、4-メトキシベンゼン-1,2-ジアミン 二塩酸塩(1.16 g)及びDMF(25 mL)の混合物に、HATU(2.41 g)及びDIPEA(4.5 mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、brineで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸(20 mL)を加え、80℃で3時間加熱撹拌後、減圧下濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝80/20－20/80)で精製し、tert-ブチル [(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]メチルカルバメート(1.22 g)を得た。
製造例４９
　tert-ブチル {[5-メトキシ-1-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}メチルカルバメート及びtert-ブチル {[6-メトキシ-1-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}メチルカルバメートの混合物(946 mg)とジクロロメタン(10 mL)の混合物に、氷冷下N-ブロモスクシンイミド(527 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝85/15－60/40)で精製し、tert-ブチル {[6-ブロモ-5-メトキシ-1-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}メチルカルバメート及びtert-ブチル {[5-ブロモ-6-メトキシ-1-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}メチルカルバメートの混合物(855 mg)を得た。
製造例５１
　tert-ブチル [(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]メチルカルバメート(400 mg)とDMF(4 mL)の混合物にブロモ酢酸エチル(201 μL)とK2CO3(335 mg)を加え、70℃で2時間加熱撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝50/50－0/100)で精製し、(2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}-5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)酢酸エチル (393 mg)を得た。
製造例５２
　(2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}-5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-1-イル)酢酸エチル (390 mg)とTHF(8 mL)の混合物に室温で臭化メチルマグネシウム(3M THF溶液、0.94 mL)を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝70/30－40/60)で精製し、tert-ブチル {[5,6-ジクロロ-1-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}メチルカルバメート(70 mg)を得た。
製造例５３
　(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)酢酸(300 mg)、1-(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-N-メチルメタンアミン(265 mg)及びDMF(20 mL)の混合物に、TEA(687 μL)、HOBt(200 mg)及びWSC.HCl(283 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を水、飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をEtOAcで洗浄し、N-[(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド(339 mg)を得た。
製造例５５
　2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチルアセトアミド(150 mg)とDMF(4.5 mL)の混合物に、K2CO3(94 mg)と1-ブロモ-2-(メトキシメトキシ)エタン(80 μL)を加え、70℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、EtOAcで希釈した。有機層を、水、brineで順次洗浄し、MgSO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝50/50－0/100)で精製し、2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-({5,6-ジクロロ-1-[2-(メトキシメトキシ)エチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチルアセトアミド(110 mg)を得た。
製造例５６
　N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド(500 mg)とDMF(15 mL)の混合物に、(2-ブロモエトキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(555 μL)、K2CO3(358 mg)を加え、95℃で24時間加熱撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、brineで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。生じた固体にEtOAcを加え懸濁させ、同量のHexを加えた後ろ取し、Hex-EtOAc混合溶媒で洗浄し、N-{[1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド(523 mg)を得た。
実施例１
　(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)酢酸(300 mg)、N-メチル-1-[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メタンアミン 二塩酸塩(420 mg)及びジクロロメタン(10 mL)の混合物に、TEA(552 μL)、HOBt(214 mg)及びWSC.HCl(303 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を水、飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。生じた固体をろ取し、EtOAcで洗浄した。得られた固体(325 mg)とMeOH(5 mL)の混合物に、4M塩化水素/EtOAc(330 μL)を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物にEtOAcを加えた。生じた固体をろ取後、EtOAcで洗浄し、2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチル-N-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}アセトアミド 塩酸塩(277 mg)を得た。
実施例２
　(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)酢酸(731 mg)、1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イル)-N-メチルメタンアミン 二塩酸塩(736 mg)及びジクロロメタン(20 mL)の混合物に、HOBt(448 mg)、WSC.HCl(633 mg)及びTEA(1.05 mL)を加え、室温で一晩撹拌した。生じた固体をろ取後、クロロホルムで洗浄し、N-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルメチル)-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド(925 mg)を得た。
実施例３
　N-[(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセチル]-N-メチルグリシン(90 mg)、4,5-ジクロロベンゼン-1,2-ジアミン(53 mg)及びDMF(3 mL)の混合物に、TEA(95 μL)、HOBt(43 mg)及びWSC.HCl(60 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈した。有機層を水、飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸(3 mL)を加え、110℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、減圧下濃縮した。残渣をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。生じた固体をろ取後、MeOHで洗浄し、2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)-N-[(5,6-ジクロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチルアセトアミド(54 mg)を得た。
実施例４
　N-[(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセチル]-N-メチルグリシン(150 mg)、4-クロロ-5-フルオロベンゼン-1,2-ジアミン(81 mg)及びDMF(5 mL)の混合物に、HOBt(77 mg)及びWSC.HCl(107 mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣に酢酸(5 mL)を加え、110℃で5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。残渣をEtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。得られた固体をEtOAcで洗浄し、次いでMeOHで洗浄した後、MeOH(3 mL)に懸濁させ、4M塩化水素/EtOAc(120 μL)を加え、室温で１時間撹拌した。生じた固体をろ取後、MeOHで洗浄し、N-[(6-クロロ-5-フルオロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド 塩酸塩(146 mg)を得た。
実施例５
　N-[(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)アセチル]-N-メチルグリシン(205 mg)とTHF(5 mL)の混合物に、氷冷下、塩化オキサリル(78 μL)、触媒量のDMFを加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣とジクロロメタン(4 mL)の混合物を、氷冷下、2-アミノ-4-クロロフェノール(84 mg)、TEA(91 μL)とジクロロメタン(1 mL)の混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物をbrineに加え、クロロホルムで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣とトルエン(5 mL)の混合物にp-トルエンスルホン酸 一水和物(134 mg)を加え、5時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3水溶液、brineで順次洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：Hex/EtOAc＝85/15－50/50)で精製した。得られた精製物にジエチルエーテルを加えた。生じた固体をろ取後、ジエチルエーテルで洗浄し、N-[(5-クロロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)メチル]-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド(59 mg)を得た。
実施例６
　窒素気流下、NaH(55% in oil, 35 mg)とDMF(4 mL)の混合物に、氷冷下、N-[(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド(335 mg)とDMF(10 mL)の混合物を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物を氷冷し、ヨウ化メチル(55 μL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水に加え、EtOAcで抽出した。有機層をbrineで洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧下濃縮した。残渣にクロロホルムを加えた。生じた固体をろ取後、クロロホルムで洗浄した。得られた固体とMeOH(3 mL)の混合物に4M塩化水素/EtOAc(300 μL)を加え、室温で撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にEtOAcを加えた。生じた固体をろ取後、EtOAcで洗浄し、N-[(5-クロロ-1-メチル-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド 塩酸塩(60 mg)を得た。
実施例７
　2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-({5,6-ジクロロ-1-[2-(メトキシメトキシ)エチル]-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メチル)-N-メチルアセトアミド(110 mg)とMeOH(0.22 mL)の混合物に4M塩化水素/EtOAc(521 μL)を加え室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた固体をEtOAcで洗浄し、2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-{[5,6-ジクロロ-1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチルアセトアミド 塩酸塩(85 mg)を得た。
実施例８
　N-{[1-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド(520 mg)とTHF(15 mL)の混合物にフッ化テトラブチルアンモニウム(1.0M THF溶液、1.43 mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出液：クロロホルム/MeOH＝99/1－90/10)で精製した。得られた固体をEtOAcで洗浄し、2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンゾチアゾール-3(2H)-イル)-N-{[1-(2-ヒドロキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}-N-メチルアセトアミド(340 mg)を得た。
　上記製造例若しくは実施例の方法と同様にして、後記表に示す製造例又は実施例の化合物を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020



Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023


Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026

Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027



　式(I)の化合物又はその塩はドパミンD1受容体ポジティブアロステリックモジュレート作用を有し、認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存等の予防及び／又は治療剤として使用しうる。

Claims (18)

  1. 式(I)の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    (式中、
    環Aは、ベンゼン環であり、
    R1は、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又は－O－ハロゲノ低級アルキルであり、
    R2は、H又はハロゲンであり、
    R11、R12、R13及びR14は、それぞれ同一又は互いに異なって、H、低級アルキル、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、－O－低級アルキル、又は－O－ハロゲノ低級アルキルであり、
    Uは、NR15又はOであり、
    Vは、CH又はNであり、
    ここでUがOである場合、VはNであり、
    R15は、H、低級アルキル、又は、－低級アルキレン－OHであり、
    Xは、Oである。)
  2. UがNR15であり、
    VがNである、請求項１に記載の化合物又はその塩。
  3. R1が、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、又は－O－ハロゲノ低級アルキルであり、
    R11、R12、R13及びR14が、それぞれ同一又は互いに異なって、H、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、シクロアルキル、又は－O－ハロゲノ低級アルキルである、請求項２に記載の化合物又はその塩。
  4. R15がHである、請求項３に記載の化合物又はその塩。
  5. R1がハロゲン又はハロゲノ低級アルキルである、請求項４に記載の化合物又はその塩。
  6. R11、R12、R13及びR14が、それぞれ同一又は互いに異なって、H、ハロゲン又はハロゲノ低級アルキルである請求項５に記載の化合物又はその塩。
  7. R12が、ハロゲン又はハロゲノ低級アルキルであり、R11、R13及びR14が、Hである請求項６に記載の化合物又はその塩。
  8. 下記の群から選択される、請求項７に記載の化合物又はその塩。
    2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチル-N-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}アセトアミド、
    N-[(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド、
    2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチル-N-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}アセトアミド、
    N-[(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミド、
    及び
    N-[(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-N-メチル-2-[2-オキソ-5-(トリフルオロメチル)-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル]アセトアミド。
  9. 2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチル-N-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}アセトアミド 塩酸塩である請求項８に記載の化合物又はその塩。
  10. 2-(5-クロロ-4-フルオロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチル-N-{[5-(トリフルオロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル]メチル}アセトアミドである請求項８に記載の化合物又はその塩。
  11. N-[(5-ブロモ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)メチル]-2-(5-クロロ-2-オキソ-1,3-ベンズオキサゾール-3(2H)-イル)-N-メチルアセトアミドである請求項８に記載の化合物又はその塩。
  12. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  13. ドパミンD1受容体ポジティブアロステリックモジュレーターである請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存からなる群より選択される疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物である請求項１２に記載の医薬組成物。
  15. 認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存からなる群より選択される疾患の予防若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  16. 認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存からなる群より選択される疾患の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  17. 認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存からなる群より選択される疾患の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
  18. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる認知機能障害、統合失調症陰性症状、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、及び、薬物依存からなる群より選択される疾患の予防若しくは治療方法。
PCT/JP2014/061007 2013-04-18 2014-04-18 ヘテロ環酢酸アミド化合物 WO2014171528A1 (ja)

Priority Applications (26)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RS20171324A RS56865B1 (sr) 2013-04-18 2014-04-18 Heterociklično amidno jedinjenje sirćetne kiseline
LTEP14786115.7T LT2987793T (lt) 2013-04-18 2014-04-18 Heterociklinis acto rūgšties amido junginys
EP14786115.7A EP2987793B1 (en) 2013-04-18 2014-04-18 Heterocyclic acetic acid amide compound
MEP-2017-277A ME02891B (me) 2013-04-18 2014-04-18 Heterociklično amidno jedi njenje sirćetne kiseline
PL14786115T PL2987793T3 (pl) 2013-04-18 2014-04-18 Heterocykliczny związek amidu kwasu octowego
UAA201511337A UA116243C2 (uk) 2013-04-18 2014-04-18 Гетероциклічна ацетамідна сполука
CA2909783A CA2909783C (en) 2013-04-18 2014-04-18 Heterocyclic acetic acid amide compound
SI201430479T SI2987793T1 (en) 2013-04-18 2014-04-18 Heterocyclic amide compounds of acetic acid
ES14786115.7T ES2651866T3 (es) 2013-04-18 2014-04-18 Compuesto de amida de ácido acético heterocíclico
KR1020157027691A KR102193247B1 (ko) 2013-04-18 2014-04-18 헤테로 고리 아세트산아미드 화합물
DK14786115.7T DK2987793T3 (en) 2013-04-18 2014-04-18 Heterocyclic Acetic Acid Amide Compound
MX2015014646A MX2015014646A (es) 2013-04-18 2014-04-18 Compuesto de acetamida heterociclica.
CN201480020846.XA CN105121435B (zh) 2013-04-18 2014-04-18 杂环乙酰胺化合物
SG11201508448RA SG11201508448RA (en) 2013-04-18 2014-04-18 Heterocyclic acetamide compound
JP2015512531A JP6252582B2 (ja) 2013-04-18 2014-04-18 ヘテロ環酢酸アミド化合物
NZ713118A NZ713118A (en) 2013-04-18 2014-04-18 Heterocyclic acetamide compound
NO14786115A NO2987793T3 (ja) 2013-04-18 2014-04-18
BR112015026512-0A BR112015026512B1 (pt) 2013-04-18 2014-04-18 Composto de acetamida heterocíclico ou um sal deste, composição farmacêutica compreendendo dito composto e uso do mesmo
EA201591988A EA028968B1 (ru) 2013-04-18 2014-04-18 Гетероциклические ацетамидные соединения в качестве положительных аллостерических модуляторов рецептора d1 дофамина (d1 pam)
AU2014254768A AU2014254768B2 (en) 2013-04-18 2014-04-18 Heterocyclic acetic acid amide compound
IL241962A IL241962B (en) 2013-04-18 2015-10-07 Heterocyclic acetamide compound
PH12015502341A PH12015502341B1 (en) 2013-04-18 2015-10-08 Heterocyclic acetamide compound
SA515370015A SA515370015B1 (ar) 2013-04-18 2015-10-18 مركب أسيتاميد حلقي غير متجانس
HK16102028.4A HK1214248A1 (zh) 2013-04-18 2016-02-23 雜環乙酰胺化合物
HRP20171786TT HRP20171786T1 (hr) 2013-04-18 2017-11-17 Heterociklični amidni spoj octene kiseline
CY20171101288T CY1119754T1 (el) 2013-04-18 2017-12-06 Ετεροκυκλικη ενωση αμιδιου οξικου οξεος

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-087151 2013-04-18
JP2013087151 2013-04-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2014171528A1 true WO2014171528A1 (ja) 2014-10-23

Family

ID=51729480

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2014/061007 WO2014171528A1 (ja) 2013-04-18 2014-04-18 ヘテロ環酢酸アミド化合物

Country Status (33)

Country Link
US (2) US8937087B2 (ja)
EP (1) EP2987793B1 (ja)
JP (1) JP6252582B2 (ja)
KR (1) KR102193247B1 (ja)
CN (1) CN105121435B (ja)
AR (1) AR095883A1 (ja)
AU (1) AU2014254768B2 (ja)
BR (1) BR112015026512B1 (ja)
CA (1) CA2909783C (ja)
CY (1) CY1119754T1 (ja)
DK (1) DK2987793T3 (ja)
EA (1) EA028968B1 (ja)
ES (1) ES2651866T3 (ja)
HK (1) HK1214248A1 (ja)
HR (1) HRP20171786T1 (ja)
HU (1) HUE036054T2 (ja)
IL (1) IL241962B (ja)
LT (1) LT2987793T (ja)
ME (1) ME02891B (ja)
MX (1) MX2015014646A (ja)
MY (1) MY175971A (ja)
NO (1) NO2987793T3 (ja)
NZ (1) NZ713118A (ja)
PH (1) PH12015502341B1 (ja)
PL (1) PL2987793T3 (ja)
PT (1) PT2987793T (ja)
RS (1) RS56865B1 (ja)
SA (1) SA515370015B1 (ja)
SG (1) SG11201508448RA (ja)
SI (1) SI2987793T1 (ja)
TW (1) TWI625329B (ja)
UA (1) UA116243C2 (ja)
WO (1) WO2014171528A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016204268A1 (ja) * 2015-06-19 2016-12-22 アステラス製薬株式会社 イミダゾジアゼピン化合物
WO2020053282A1 (de) 2018-09-13 2020-03-19 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
RU2777915C2 (ru) * 2015-06-19 2022-08-11 Астеллас Фарма Инк. Имидазодиазепиновое соединение

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI725408B (zh) 2018-04-20 2021-04-21 美商美國禮來大藥廠 多巴胺d1受體正向異位調節劑
CN110590576A (zh) * 2019-08-15 2019-12-20 安徽金禾实业股份有限公司 一种4-多氟代甲氧基邻苯二胺的制备方法
CN114380709B (zh) * 2021-12-31 2023-07-21 西北农林科技大学 4-氯-2-酰氨基酚的合成方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059905A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Neurogen Corporation ARYL AND HETEROARYL FUSED AMINOALKYL-IMIDAZOLE DERIVATIVES: SELECTIVE MODULATORS OF GABAa RECEPTORS
WO2003077847A2 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
WO2005080334A1 (ja) 2004-02-23 2005-09-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規へテロ環化合物
WO2005118561A1 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Ucb, S.A. Benzoxazolone derivatives, processes for preparing them and their uses
WO2008011551A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Smithkline Beecham Corporation Morpholinyl and pyrrolidinyl analogs
JP2010529051A (ja) * 2007-06-06 2010-08-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 腫瘍の処置のためのＭｅｔキナーゼ阻害剤としての２−オキソ−３−ベンジルベンゾキサゾール−２−オン誘導体、および関連する化合物

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674524B1 (fr) * 1991-03-25 1993-05-21 Adir Nouveaux amides alkyl heterocycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
AUPQ309399A0 (en) 1999-09-28 1999-10-21 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzothiazoline derivatives
JP2005508907A (ja) 2001-09-14 2005-04-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒスタミンｈ３受容体に選択的に結合する置換されたピペリジン
US7361671B2 (en) 2001-11-15 2008-04-22 The Institute For Pharmaceutical Discovery, Inc. Substituted heteroarylalkanoic acids
JP4673294B2 (ja) 2003-03-14 2011-04-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 二環式アニリドスピロヒダントインｃｇｒｐ受容体拮抗物質
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
WO2007044885A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Chemocentryx, Inc. Piperidine derivatives and methods of use
US7786157B2 (en) 2007-03-16 2010-08-31 Chemocentryx, Inc. OXO-imidazolidines as modulators of chemokine receptors
GB0713686D0 (en) * 2007-07-13 2007-08-22 Addex Pharmaceuticals Sa New compounds 2

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000059905A1 (en) 1999-04-02 2000-10-12 Neurogen Corporation ARYL AND HETEROARYL FUSED AMINOALKYL-IMIDAZOLE DERIVATIVES: SELECTIVE MODULATORS OF GABAa RECEPTORS
JP2002541151A (ja) * 1999-04-02 2002-12-03 ニューロゲン コーポレイション アリールおよびヘテロアリール縮合アミノアルキル−イミダゾール誘導体：ＧＡＢＡａ受容体の選択的修飾物質
WO2003077847A2 (en) 2002-03-12 2003-09-25 Merck & Co., Inc. Substituted amides
JP2005519958A (ja) * 2002-03-12 2005-07-07 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換アミド類
WO2005080334A1 (ja) 2004-02-23 2005-09-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 新規へテロ環化合物
WO2005118561A1 (en) 2004-05-27 2005-12-15 Ucb, S.A. Benzoxazolone derivatives, processes for preparing them and their uses
JP2008500300A (ja) * 2004-05-27 2008-01-10 ユ セ ベ ソシエテ アノニム ベンズオキサゾロン誘導体、その調製方法及びその使用
WO2008011551A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Smithkline Beecham Corporation Morpholinyl and pyrrolidinyl analogs
JP2009544623A (ja) * 2006-07-20 2009-12-17 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション モルホリニルおよびピロリジニル類似体
JP2010529051A (ja) * 2007-06-06 2010-08-26 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 腫瘍の処置のためのＭｅｔキナーゼ阻害剤としての２−オキソ−３−ベンジルベンゾキサゾール−２−オン誘導体、および関連する化合物

Non-Patent Citations (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Courses in Experimental Chemistry", vol. 16, 2005, MARUZEN
"Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006
"Molecular Design", vol. 7, 1990, HIROKAWA PUBLISHING COMPANY, article "Pharmaceutical Research and Development", pages: 163 - 198
ACS CHEMICAL BIOLOGY, vol. 3, no. 9, 2008, pages 530 - 541
BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 165, no. 6, 2012, pages 1659 - 1669
CLINICAL NEUROPHARMACOLOGY, vol. 21, no. 6, 1998, pages 339 - 343
CURRENT OPINION IN INVESTIGATIONAL DRUGS, vol. 2, no. 11, 2001, pages 1582 - 1591
EUROPEAN NEUROPSYCHOPHARMCOLOGY, vol. 19, no. 6, 2009, pages 440 - 450
MEDICINAL RESEARCH REVIEWS, vol. 29, no. 2, 2009, pages 272 - 294
MOLECULAR PHARMACOLOGY, vol. 71, no. 6, 2007, pages 1598 - 1609
NATURE, vol. 385, no. 6617, 13 February 1997 (1997-02-13), pages 634 - 636
NEURODEGENERATIVE DISEASES, vol. 8, no. 4, 2011, pages 230 - 239
NEUROPSYCHOLOGIA, vol. 51, no. 2, 2013, pages 235 - 266
NEUROSCIENCE LETTERS, vol. 513, no. 2, 2012, pages 214 - 218
P. G. M. WUTS; T. W. GREENE: "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 2006
PHARMACOPSYCHIATRY, vol. 39, no. 3, 2006, pages 115 - 116
PROG. MED., vol. 5, 1985, pages 2157 - 2161
PSYCHOPHARMACOLOGY, vol. 210, no. 3, 2010, pages 407 - 418
S. R. SANDLER; W. KARO: "Organic Functional Group Preparations", vol. 1, 1991, ACADEMIC PRESS INC.
See also references of EP2987793A4
THE AMERICAN JOURNAL OF PSYCHIATRY, vol. 159, no. 5, 2002, pages 761 - 767
THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY, vol. 286, no. 5, 2011, pages 3270 - 3276
THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE, vol. 345, no. 21, 2001, pages 1548

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2712968C2 (ru) * 2015-06-19 2020-02-03 Астеллас Фарма Инк. Имидазодиазепиновое соединение
WO2016204268A1 (ja) * 2015-06-19 2016-12-22 アステラス製薬株式会社 イミダゾジアゼピン化合物
KR20180014732A (ko) 2015-06-19 2018-02-09 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조디아제핀 화합물
JPWO2016204268A1 (ja) * 2015-06-19 2018-04-05 アステラス製薬株式会社 イミダゾジアゼピン化合物
US10426784B2 (en) 2015-06-19 2019-10-01 Astellas Pharma Inc. Imidazodiazepine compound
AU2016279518B2 (en) * 2015-06-19 2020-01-16 Astellas Pharma Inc. Imidazodiazepine compound
CN107635996A (zh) * 2015-06-19 2018-01-26 安斯泰来制药有限公司 咪唑并二氮*化合物
KR102591169B1 (ko) 2015-06-19 2023-10-18 아스테라스 세이야쿠 가부시키가이샤 이미다조디아제핀 화합물
TWI697496B (zh) * 2015-06-19 2020-07-01 日商安斯泰來製藥股份有限公司 咪唑二氮呯化合物
CN111205292A (zh) * 2015-06-19 2020-05-29 安斯泰来制药有限公司 咪唑并二氮*化合物
CN107635996B (zh) * 2015-06-19 2020-05-26 安斯泰来制药有限公司 咪唑并二氮*化合物
CN111205292B (zh) * 2015-06-19 2022-06-21 安斯泰来制药有限公司 咪唑并二氮䓬化合物
RU2777915C2 (ru) * 2015-06-19 2022-08-11 Астеллас Фарма Инк. Имидазодиазепиновое соединение
WO2020053282A1 (de) 2018-09-13 2020-03-19 Bayer Aktiengesellschaft Heterocyclen-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel

Also Published As

Publication number Publication date
KR20150143468A (ko) 2015-12-23
US9708307B2 (en) 2017-07-18
BR112015026512B1 (pt) 2023-03-14
CN105121435B (zh) 2017-09-29
PH12015502341A1 (en) 2016-02-22
EP2987793B1 (en) 2017-10-25
DK2987793T3 (en) 2017-12-18
CA2909783A1 (en) 2014-10-23
KR102193247B1 (ko) 2020-12-22
EA028968B1 (ru) 2018-01-31
IL241962B (en) 2019-03-31
US20150045402A1 (en) 2015-02-12
HK1214248A1 (zh) 2016-07-22
MX2015014646A (es) 2016-03-01
HUE036054T2 (hu) 2018-06-28
UA116243C2 (uk) 2018-02-26
PH12015502341B1 (en) 2016-02-22
SI2987793T1 (en) 2018-02-28
NZ713118A (en) 2019-03-29
TWI625329B (zh) 2018-06-01
AU2014254768B2 (en) 2017-10-05
PL2987793T3 (pl) 2018-05-30
PT2987793T (pt) 2017-12-19
MY175971A (en) 2020-07-19
CN105121435A (zh) 2015-12-02
JP6252582B2 (ja) 2017-12-27
CY1119754T1 (el) 2018-06-27
BR112015026512A2 (pt) 2017-07-25
EA201591988A1 (ru) 2016-02-29
US20140315963A1 (en) 2014-10-23
JPWO2014171528A1 (ja) 2017-02-23
LT2987793T (lt) 2018-01-10
EP2987793A1 (en) 2016-02-24
EP2987793A4 (en) 2016-09-07
ME02891B (me) 2018-04-20
AU2014254768A1 (en) 2015-11-05
TW201518298A (zh) 2015-05-16
CA2909783C (en) 2021-02-02
RS56865B1 (sr) 2018-04-30
SG11201508448RA (en) 2015-11-27
SA515370015B1 (ar) 2017-11-27
NO2987793T3 (ja) 2018-03-24
HRP20171786T1 (hr) 2018-02-23
AR095883A1 (es) 2015-11-18
US8937087B2 (en) 2015-01-20
ES2651866T3 (es) 2018-01-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5408434B2 (ja) アミド化合物
CA2793856C (en) Tetrahydrobenzothiophene compound
JP6252582B2 (ja) ヘテロ環酢酸アミド化合物
JP5437473B2 (ja) Ａｍｐａ及びｎｍｄａ受容体モジュレーターとして使用するベンゾチアジアゼピン誘導体
JP2008189549A (ja) カルボン酸誘導体またはその塩
JPWO2008133155A1 (ja) 二環式ヘテロ環化合物
US10106523B2 (en) Amide compound
KR101697834B1 (ko) Kcnq칼륨통로 작동제로 사용가능한 신규화합물, 그 제조방법과 용도
JP6131951B2 (ja) インドールカルボキサミド誘導体
EP2896613A1 (en) Sulfonamide compound
CA2989982C (en) Imidazodiazepine compound

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 14786115

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2015512531

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20157027691

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 241962

Country of ref document: IL

REEP Request for entry into the european phase

Ref document number: 2014786115

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12015502341

Country of ref document: PH

Ref document number: 2014786115

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2909783

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: IDP00201506700

Country of ref document: ID

Ref document number: MX/A/2015/014646

Country of ref document: MX

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014254768

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20140418

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 15268602

Country of ref document: CO

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201591988

Country of ref document: EA

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112015026512

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112015026512

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20151019