WO2014142116A1 - セラミド様機能付与剤 - Google Patents

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WO2014142116A1
WO2014142116A1 PCT/JP2014/056320 JP2014056320W WO2014142116A1 WO 2014142116 A1 WO2014142116 A1 WO 2014142116A1 JP 2014056320 W JP2014056320 W JP 2014056320W WO 2014142116 A1 WO2014142116 A1 WO 2014142116A1
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carbon atoms
derivative represented
diamide derivative
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由也 菅井
青崎　泰輔
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花王株式会社
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    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/20—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of an acyclic unsaturated carbon skeleton

Definitions

  • the present invention relates to a ceramide-like function-imparting agent, a skin barrier function reinforcing agent, a moisturizing agent, and a skin external preparation using a compound having a ceramide-like function.
  • Ceramide one of the sphingolipids, is a very small amount of lipid in the whole organism, but in the stratum corneum, which is the outermost layer of the skin, occupies more than half of intercellular lipids, moisturizing mechanism of the skin, barrier mechanism Plays an important role.
  • the ceramide functions by building a lamellar structure between cells in the stratum corneum after being produced and secreted in epidermal cells.
  • alkyl succinic acid diamide is known to have a surface-active action in some compounds (Patent Document 2).
  • Patent Document 1 JP-A-62-228048
  • Patent Document 2 US Pat. No. 5,541,341
  • the present invention relates to the following 1) to 16).
  • a ceramide-like function-imparting agent comprising a succinic acid diamide derivative represented by the following formula (1) as an active ingredient.
  • a skin barrier function reinforcing agent comprising a succinic acid diamide derivative represented by the following formula (1) as an active ingredient.
  • a method for imparting a ceramide-like function comprising administering a succinic acid diamide derivative represented by the following formula (1).
  • a skin barrier function reinforcing method comprising administering a succinic diamide derivative represented by the following formula (1).
  • a succinic acid diamide derivative represented by the following formula (2) is administered.
  • R 1 and R 2 independently represent a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 represents a group —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 —R 4 or a group —CH 2 CH ⁇ CHCH. 2 -R 4 (wherein R 4 represents an alkyl group having 8 to 26 carbon atoms).
  • R 1a and R 2a represent a 2-hydroxyethyl group
  • R 3a represents a group —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 —R 4a or a group —CH 2 CH ⁇ CHCH 2 —R 4a (where R 4a represents an alkyl group having 12 to 26 carbon atoms. ]
  • the present invention relates to providing a ceramide-like function-imparting agent, a skin barrier function reinforcing agent, a moisturizing agent, and a skin external preparation that impart the same function as ceramide.
  • a succinic acid diamide derivative represented by the following formula (1) has a stable lamella formation ability as in the case of natural ceramide, and has excellent moisture content. It has been found that it is useful as a compound that has a transpiration-inhibiting action and a water retention action and can supply a ceramide-like function.
  • the succinic acid diamide derivative of the present invention has the same function as natural ceramide, it can be used as a ceramide-like function-imparting agent, a skin barrier function reinforcing agent, a moisturizing agent, or a skin external preparation, and by applying these to humans Moisture transpiration is suppressed, moisture is retained, and the skin can be maintained in a healthy state such as improvement of dry skin.
  • the alkyl chain may be either a straight chain or a branched chain, and the carbon number is preferably 2 or more and 4 or less. .
  • the number of hydroxyl groups is 1 or more, 5 or less, preferably 4 or less, more preferably 2 or less.
  • 2-hydroxyethyl group 3-hydroxypropyl group, 1-hydroxypropan-2-yl group, 1,3-dihydroxy-2-methylpropan-2-yl group, 1,3-dihydroxy-2- ( A hydroxymethyl) propan-2-yl group is preferred, and a 2-hydroxyethyl group is more preferred.
  • R 1 and R 2 may be the same or different from each other, but preferably R 1 and R 2 are the same hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as a 2-hydroxyethyl group. Is the case.
  • the alkyl group having a carbon number of 8 to 26 represented by R 4 is a straight-chain
  • a straight chain alkyl group is preferable, and the number of carbon atoms is preferably 8 or more, more preferably 12 or more, preferably 22 or less, more preferably 20 or less.
  • C8-22 and 12-20 are mentioned.
  • Specific examples include octyl group, nonyl group, decyl group, undecyl group, dodecyl group, tridecyl group, tetradecyl group, pentadecyl group, hexadecyl group, heptadecyl group, octadecyl group, nonadecyl group, icosyl group, docosyl group, tricosyl group, Tetracosyl group, pentacosyl group, hexacosyl group, 2-ethylhexyl group, 2-hexyldecyl group, 2-octylundecyl group, 2-decyltetradecyl group, etc., among which dodecyl group, tetradecyl group, hexadecyl group, Octadecyl group and icosyl group are preferable, and hexadecyl group, octadecyl group and
  • succinic acid diamide derivative represented by the formula (1) of the present invention there are isomers such as optical isomers such as d-form and l-form and rotational isomers depending on the type and combination of substituents. Can do. In the present invention, any mixture of these isomers and isolated ones are included.
  • the succinic diamide derivative represented by the formula (1) is a single compound, and may be a mixture of two or more kinds.
  • the group -CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 -R 4 or a group -CH 2 CH CHCH 2 -R 4 represented by R 3
  • R 4 is - 12 to 20 or 16 to 20 carbon atoms And a mixture of a plurality of compounds.
  • R 1 and R 2 are preferably both a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 is a group —CH 2 CH ⁇ CHCH 2 —R 4
  • R 3 is a group represented by R 3 —CH 2 CH ⁇ CHCH 2 —R in 4
  • mixture of compounds wherein R 4 is 12 to 20 carbon atoms, in group -CH 2 CH CHCH 2 -R 4 represented by R 3, mixture of compounds wherein R 4 is having 16 to 20 carbon atoms Etc.
  • R 1 and R 2 are both 2-hydroxyethyl groups
  • R 3 is a group —CH 2 CH ⁇ CHCH 2 —R 4
  • R 4 A compound having a carbon number of 12 to 26 (formula (2)) is a novel compound not described in any literature.
  • the succinic acid diamide derivative represented by the formula (1) in the present invention can be produced by using a known amidation reaction and reduction reaction.
  • the compound in which R 1 and R 2 are the same group includes, for example, an alkenyl succinic anhydride (A) or an alkenyl succinic diester (B) and an amine compound (C) as shown in ⁇ Reaction 1> below.
  • Condensation (step-1 or step-1 ′) a compound in which R 3 is an alkyl group (group —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 —R 4 ) is further subjected to a reduction reaction (step 2). Can be obtained.
  • the reaction of Step-1 can be carried out by stirring in the presence or absence of a solvent, for example, at 0 to 180 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
  • a solvent as said solvent, a dimethylsulfoxide, xylene, toluene, a dioxane etc. can be used, for example.
  • step-1 ′ is carried out in the presence of a base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butoxypotassium or the like in an appropriate solvent (eg, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, ethanol, methanol, etc.), for example, 0 It can be carried out by stirring at ⁇ 150 ° C. for 10 minutes to 24 hours.
  • a base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butoxypotassium or the like
  • an appropriate solvent eg, dichloromethane, chloroform, tetrahydrofuran, dioxane, ethanol, methanol, etc.
  • the reduction reaction in step-2 is preferably a catalytic reduction method.
  • preferred catalysts are palladium-activated carbon, platinum oxide and the like.
  • preferred solvents include ethanol, methanol, tetrahydrofuran, ethyl acetate and the like.
  • the compound in which R 1 and R 2 are different groups is obtained by reacting an alkenyl succinic anhydride (A) with an amine compound (D) as shown in ⁇ Reaction 2> below, for example. E) (step-3), this is condensed with the amine compound (F) (step-4), and the compound wherein R 3 is an alkyl group is further subjected to a reduction reaction (step-5). be able to.
  • the reaction of Step-3 can be carried out by stirring in the presence or absence of a base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butoxypotassium, for example, at 0 to 180 ° C. for 10 minutes to 24 hours. it can.
  • a base such as sodium methoxide, sodium ethoxide, tert-butoxypotassium, for example, at 0 to 180 ° C. for 10 minutes to 24 hours. it can.
  • Steps 4 and 5 can be performed in the same manner as Steps 1 and 2, respectively.
  • Y represents a lower alkyl group (ethyl group, methyl group, etc.), R 4 represents the same as described above, and X 1 , X 2 , and X 3 represent R 1 or R 2 , respectively.
  • the alkenyl succinic anhydride (A) used as a raw material is a known compound and can be produced by a known method (Japanese Patent Laid-Open No. 60-78975). For example, it can be produced by stirring maleic anhydride and the corresponding ⁇ -olefin at 150 to 260 ° C. for 10 minutes to 24 hours in the presence of a polymerization inhibitor and an antioxidant.
  • isolation of the compound in each of the above reactions may be performed by a purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, washing, drying, recrystallization, various chromatography, distillation or the like, if necessary.
  • the succinic diamide derivative represented by the formula (1) of the present invention is not necessarily a pure product and may be a crude product when used for each application of the present invention.
  • a crude product having a purity of 80% by mass or more, 90% by mass or more, 95% by mass or more, further 98% or more, and 99% or more can be mentioned.
  • the reaction intermediate pyrrolidinedione compound (E) is contained, the performance can be expressed if the purity is as described above.
  • the succinic acid diamide derivative represented by the formula (1) of the present invention has a function (ceramide-like function) equal to or higher than the function of ceramide, as shown in Examples below. Specifically, it forms a lamellar structure with stratum corneum lipids, and has a water transpiration inhibiting action and a water retention action.
  • Ceramide forms a lamellar structure with keratinocyte lipids (stearic acid, cholesterol, etc.) (lamellar forming ability), and plays an important role in skin moisturizing mechanism and barrier mechanism (moisture transpiration control mechanism) (G. Imokawa , Et al., J. Invest. Dermatol., 87, 758-761 (1986)).
  • the lamella forming ability means forming a multilamellar structure composed of a lipid bilayer membrane and an aqueous layer in the same manner as the stratum corneum lipid layer, and the moisturizing mechanism is based on containing appropriate moisture. It means the function of making the skin flexible and smooth and beautiful, and the barrier mechanism prevents the body's moisture from coming out and prevents the body from drying out. It means to prevent intrusion.
  • the “ceramide-like function” means that a lamella forming ability, a moisturizing mechanism, and a barrier mechanism equal to or higher than those of natural ceramide are maintained.
  • the succinic acid diamide derivative represented by the formula (1) of the present invention can be a ceramide-like function-imparting agent, a moisturizer, and a barrier function reinforcing agent (abbreviated as “ceramide-like function-imparting agent”). It can be used to give a ceramide-like function, moisturize and reinforce the barrier function.
  • the use for human may be therapeutic use or non-therapeutic use.
  • “Non-therapeutic” means a concept that does not include medical practice, that is, a concept that does not include a method for surgery, treatment, or diagnosis of a human, more specifically, a doctor or a person who has received instructions from a doctor operates on a human. It is a concept that does not include a method of performing treatment or diagnosis.
  • the succinic acid diamide derivative represented by the formula (1) of the present invention can be used for producing a ceramide-like function-imparting agent and the like.
  • the ceramide-like function-imparting agent itself may be cosmetics, pharmaceuticals, quasi-drugs for the purpose of providing / supplying ceramide-like functions, improving the moisture retention ability of the skin (moisturizing), and reinforcing the barrier function.
  • it may be a material or a preparation used as a skin external preparation by blending with the cosmetics, pharmaceuticals, quasi drugs and the like.
  • the drug or quasi drug can be administered in any dosage form.
  • “administration” means that the succinic acid diamide derivative represented by the formula (1) is imparted / supplied with a ceramide-like function, improved water retention ability (moisturization), and barrier function reinforcement in a subject. It is meant to be applied in an effective dose and duration, with a route of administration that can perform its intended function. Examples of the administration route include parenteral administration such as injections, suppositories, inhalants, transdermal absorption agents, external preparations, and oral administration such as tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc. It is preferably in the form of oral administration, more preferably external administration by external preparation.
  • the topical administration is a skin external preparation (for example, ointment, emulsified cosmetic, cream, emulsion, lotion, gel, etc.) that is a preparation containing the succinic diamide derivative represented by the formula (1).
  • a skin external preparation for example, ointment, emulsified cosmetic, cream, emulsion, lotion, gel, etc.
  • the succinic diamide derivative represented by the formula (1) Directly or indirectly on the whole or part of the skin surface (including the skin surface after depilation and also after removal of the stratum corneum) at an effective dose and duration (eg 0-24 hours, preferably 3-24 hours)
  • an effective dose and duration eg 0-24 hours, preferably 3-24 hours
  • the skin external preparation is applied to a predetermined surface of an absorbent article such as a diaper, a sanitary napkin, a panty liner, an incontinence pad, that is, a surface that is applied to the wearer's skin when worn.
  • an absorbent article such as a diaper, a sanitary napkin, a panty liner, an incontinence pad, that is, a surface that is applied to the wearer's skin when worn.
  • coats and the succinic acid diamide derivative represented by Formula (1) of this invention transfers to a wearer's skin with wear of an absorbent article is mentioned. Thereby, a ceramide-like function is imparted to the skin on the contact surface, and skin irritation and redness can be suppressed.
  • the absorbent article is usually composed of a plurality of sheets (liquid permeable sheet, liquid impermeable sheet) and an absorbent body, and the structure thereof is not particularly limited.
  • the application of the external preparation for skin (succinic acid diamide derivative represented by the formula (1)) to the absorbent article is applied to the skin of the wearer of the absorbent article as it is or after adjusting the viscosity appropriately.
  • the coating can be applied to all or part of the surface using a die coater method, a slot spray method, or the like.
  • succinic acid diamide derivative represented by the formula (1) of the present invention alone or other pharmaceutically acceptable excipient, binder, extender , Disintegrants, surfactants, lubricants, dispersants, buffers, preservatives, flavoring agents, fragrances, coating agents, carriers, diluents, and the like can be used in appropriate combinations.
  • these pharmaceutical products or quasi-drugs may include plant extracts, analgesic / anti-inflammatory agents, analgesics, bactericides, depending on the respective formulations.
  • Agents, astringents, emollients, hormones, vitamins, moisturizers, anti-inflammatory agents, refreshing agents, antiseborrheic agents and the like can be appropriately blended within a range that does not interfere with the effects of the present invention.
  • the content of the succinic acid diamide derivative represented by the formula (1) of the present invention in the pharmaceutical or quasi drug is preferably 0.001% by mass or more, more preferably 0.01% by mass or more, Preferably it is 10 mass% or less, More preferably, it is 5 mass% or less, More preferably, it is 3 mass% or less. Further, it is 0.001 to 10% by mass, more preferably 0.01 to 5% by mass, and still more preferably 0.01 to 3% by mass.
  • the daily dose per adult of the above-mentioned pharmaceutical or quasi-drug is preferably 0.001 mg or more, more preferably 0 as the succinic diamide derivative represented by the formula (1) of the present invention. 0.01 mg or more, preferably 1000 mg or less, more preferably 500 mg or less. Further, it is preferably 0.001 to 1000 mg mg, more preferably 0.01 to 500 mg.
  • the cosmetics may be any of external preparations for skin, cleaning agents, and makeup cosmetics.
  • a cosmetic liquid, lotion, massage agent, lotion, emulsion, gel, cream, ointment, powder, pack It is provided in various dosage forms such as granules, foundations, lipsticks, bath additives, shampoos, hair conditioners, hair tonics, tablets, capsules, absorbent articles, sheet-like products and the like.
  • Such cosmetics are formulated with the succinic acid diamide derivative represented by the formula (1) of the present invention alone, as well as oily ingredients, moisturizers, powders, pigments, emulsifiers, solubilizers, detergents, UV absorbers. It can be prepared by appropriately combining agents, thickeners, medicinal ingredients, fragrances, resins, antibacterial and antifungal agents, plant extracts, alcohols and the like. Examples of medicinal ingredients include other moisturizing ingredients such as sodium hyaluronate.
  • the content of the succinic acid diamide derivative represented by the formula (1) of the present invention in cosmetics is preferably 0.001% by mass or more, more preferably 0.01% by mass or more, and preferably 10% by mass or less. More preferably, it is 5 mass% or less, More preferably, it is 3 mass% or less. Further, it is preferably 0.001 to 10% by mass, more preferably 0.01 to 5% by mass, and still more preferably 0.01 to 3% by mass or less.
  • the ceramide function is imparted, the skin barrier function is reinforced / sound, and the moisture retention capacity of the skin is improved (moisturizing). ) Is preferred.
  • a ceramide-like function-imparting agent comprising a succinic acid diamide derivative represented by the following formula (1) as an active ingredient.
  • a skin barrier function reinforcing agent comprising a succinic diamide derivative represented by the following formula (1) as an active ingredient.
  • a skin external preparation containing a succinic diamide derivative represented by the following formula (1).
  • ⁇ 6> Use of a succinic diamide derivative represented by the following formula (1) for producing a skin barrier function reinforcing agent.
  • ⁇ 7> Use of a succinic diamide derivative represented by the following formula (1) for producing a humectant.
  • ⁇ 8> Use of a succinic acid diamide derivative represented by the following formula (1) for producing a skin external preparation.
  • ⁇ 9> A succinic diamide derivative represented by the following formula (1) for use in imparting a ceramide-like function.
  • ⁇ 10> A succinic acid diamide derivative represented by the following formula (1) for use in reinforcing the skin barrier function.
  • ⁇ 11> A succinic acid diamide derivative represented by the following formula (1) for use in moisture retention.
  • ⁇ 12> A succinic diamide derivative represented by the following formula (1) for use for external use on the skin.
  • ⁇ 13> A method for imparting a ceramide-like function, comprising administering a succinic diamide derivative represented by the following formula (1).
  • ⁇ 14> An effective amount of a succinic acid diamide derivative represented by the following formula (1) is administered to a human for the purpose of reinforcing / healing the skin barrier function or improving the water retention capacity of the skin: Ceramide-like function imparting method.
  • ⁇ 15> Delivering an effective amount of the succinic diamide derivative to the epidermis and / or dermis by directly or indirectly contacting the human skin surface with a succinic diamide derivative represented by the following formula (1)
  • ⁇ 14> A method for imparting a ceramide-like function.
  • ⁇ 16> The method for imparting a ceramide-like function according to ⁇ 14> or ⁇ 15>, wherein 0.001 mg to 1000 mg of succinic acid diamide derivative represented by the following formula (1) is administered daily.
  • both R 1 and R 2 are preferably a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 1 and R 2 are preferably both 2-hydroxyethyl groups.
  • the content of the succinic diamide derivative represented by the formula (1) is preferably 0.001% by mass or more, more preferably 0.01% by mass or more, Preferably it is 10 mass% or less, More preferably, it is 5 mass% or less, More preferably, it is 3 mass% or less. Further, it is preferably 0.001 to 10% by mass, more preferably 0.01 to 5% by mass, and still more preferably 0.01 to 3% by mass or less.
  • a succinic acid diamide derivative represented by the following formula (2) A succinic acid diamide derivative represented by the following formula (1).
  • R 1 and R 2 independently represent a hydroxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • R 3 represents a group —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 —R 4 or a group —CH 2 CH ⁇ CHCH. 2 -R 4 (wherein R 4 represents an alkyl group having 8 to 26 carbon atoms).
  • R 1a and R 2a represent a 2-hydroxyethyl group
  • R 3a represents a group —CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 —R 4a or a group —CH 2 CH ⁇ CHCH 2 —R 4a (where R 4a represents an alkyl group having 12 to 26 carbon atoms. ]
  • the target compound 7 (5.73 g, yield 26%) was synthesized in the same manner as in Production Example 6. .
  • Example 1 Evaluation of lamella forming ability (X-ray diffraction) The lamella formation ability was evaluated according to the method of Mizushima et al. (Lipids, 30 (4), 327-332 (1995).). 1) Preparation of evaluation sample Stearic acid, cholesterol, and evaluation sample are weighed to form an equimolar mixture as a representative fatty acid that is a lipid between keratinocytes, and 30 wt% of ion-exchanged water is added to the lipid weight, followed by heating and melting. Then, it cooled and it was set as the evaluation sample.
  • Measurement cell Measurement was performed by fitting the sample into a stainless steel holder with an open lattice. The applied voltage was 40 mV, the applied current was 30 mA, the X-ray irradiation time was 30 minutes, the camera length was 450 to 650 mm, and the detector was measured using an imaging plate.
  • Table 1 shows the X-ray diffraction measurement results of the evaluation samples.
  • Compounds 1 to 7 were able to form a lamellar structure with stearic acid and cholesterol, which are keratinocyte lipids, like Sphingolipid E and Ceramide®2.
  • Example 2 Evaluation of Occlusion (Suppression of Water Evaporation) The evaluation of occlusion was performed according to the method of Akasaki et al. (Fragrance Journal, Special Issue, No. 13, p65, 1994). 1) Evaluation method As stearic acid, cholesterol, and evaluation samples as equimolar amounts of fatty acids that are keratinocyte lipids, weigh each sample into a screw tube and mix the lipid mixture with a chloroform: methanol mixture (9: 1 volume ratio). A 10% solution (w / v) was prepared.
  • the filter paper thus prepared was set in a vial containing 20 mL of ion-exchanged water, the weight was measured over time, and the amount of water transpiration was calculated.
  • the moisture transpiration rate inhibition rate (%) was calculated by the following formula.
  • Moisture transpiration rate inhibition rate (%) (1 ⁇ evaporation amount of evaluation sample / control water transpiration amount) ⁇ 100 2)
  • Results Table 2 shows the moisture transpiration rate inhibition rate (%, average value of three measurement results) of the evaluation sample.
  • Compounds 1 to 7 had the same moisture transpiration suppression effect as compared to sphingolipid E and Ceramide 2 for which the moisture transpiration suppression effect was reported.
  • Example 3 Bonded Water Measurement (Differential Scanning Calorimetry) The amount of bound water was measured according to the method of Akasaki et al. (Fragrance Journal, Special Issue, No. 13, p66-67, 1994). 1) Differential scanning calorimeter (DSC6100 (SII Seiko Instruments Inc.) 2) Evaluation method A sample of stearic acid, cholesterol, and an equimolar mixture of evaluation samples added with ion-exchanged water as a representative fatty acid that is a keratin intercellular lipid is sealed in a cell, and the water content is measured. The temperature was raised at 1 ° C / min, and the enthalpy change associated therewith was obtained.
  • the amount of bound water was determined from the point where the enthalpy change was 0 based on the relationship between the water content (moisture absorption) of the lipid mixture and the peak change (heat of fusion) of enthalpy. 3) Results Table 3 shows the amount of bound water (% by weight) of the evaluation sample. Compounds 1 and 2 had an effect equal to or better than sphingolipid E and Ceramide 2 for which a high water retention effect was reported.
  • Example 4 Application test on model skin (1) Method Two model skin areas prepared on the inner forearm of 10 healthy men and women in their 20s to 50s were used as test sites. In addition, the preparation of the present invention and the comparative preparation on the other side were each applied once to the test site, washed 3 hours later, and the skin conditions were compared. Model skin is made by attaching glass cups to the inner forearm at two locations, putting 10 mL of acetone ether (1: 1, v / v), shaking for 30 minutes, discarding the solvent, and immediately adding 10 mL. Of distilled water was added and shaken for 10 minutes. Before the skin treatment (A), immediately after the treatment (B), and 3 hours after the application of the test preparation (C), the percutaneous moisture transpiration and stratum corneum moisture were measured by the following methods. The degree of recovery was evaluated.

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Abstract

　セラミドと同様の機能を付与するセラミド様機能付与剤、皮膚バリア機能補強剤、保湿剤、皮膚外用剤の提供。　下記式（１）〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とするセラミド様機能付与剤。

Description

セラミド様機能付与剤
　本発明は、セラミド様機能を有する化合物を用いた、セラミド様機能付与剤、皮膚バリア機能補強剤、保湿剤、皮膚外用剤に関する。
　スフィンゴ脂質の一つであるセラミドは、生体全体の中では微量な脂質であるが、皮膚の最も外側の層である角層では、細胞間脂質の半分以上を占め、皮膚の保湿機構、バリア機構に重要な役割を果たしている。当該セラミドは、表皮細胞中において産生、分泌された後に角層中の細胞間においてラメラ構造を構築することにより機能している。
　しかし、乾燥肌、荒れ肌、アトピー性皮膚炎、老人性乾皮症、乾癬等の皮膚疾患においては、セラミドの健全な代謝が妨げられ、角層中のセラミド量が減少し、皮膚の保湿機能やバリア機能の低下等を引き起こしていることが数多く報告されている。
　このような皮膚疾患に対し、動植物及び微生物由来の天然セラミドや化学合成によるセラミド、セラミド類似物質を外部から補給する方法が試みられている。しかしながら、動植物や微生物中に存在するセラミドの含量は極めて微量であるため、単離することは難しく、高価である。化学合成によるセラミド製造は、一部の構造で工業的に製造されているが、その機能及び高価であることが課題である。一方、セラミドと同様の機能を有するセラミド類似物質もこれまでに研究され報告されているが（例えば、特許文献１等）、その効果は必ずしも十分ではなかった。
　一方、アルキルコハク酸ジアミドは、一部の化合物において界面活性作用等を有することが知られている（特許文献２）。
　しかし、特定のコハク酸ジアミド誘導体にセラミド様の作用があることは、これまでに知られていない。
　　〔特許文献１〕特開昭６２－２２８０４８号公報
　　〔特許文献２〕米国特許第５５４１３４１号明細書
　本発明は、以下の１）～１６）に係るものである。
　１）下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とするセラミド様機能付与剤。
　２）下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とする皮膚バリア機能補強剤。
　３）下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とする保湿剤。
　４）下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を含有する皮膚外用剤。
　５）セラミド様機能付与剤を製造するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用。
　６）皮膚バリア機能補強剤を製造するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用。
　７）保湿剤を製造するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用。
　８）皮膚外用剤を製造するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用の使用。
　９）セラミド様機能付与に使用するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
１０）皮膚バリア機能補強に使用するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
１１）保湿に使用するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
１２）皮膚外用に使用するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
１３）下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を投与するセラミド様機能付与方法。
１４）下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を投与する皮膚バリア機能補強方法。
１５）下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を投与する保湿方法。
１６）下記式（２）で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
〔式中、Ｒ1a及びＲ2aは２－ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ3aは基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4a又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4a（ここで、Ｒ4aは炭素数１２～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
　本発明は、セラミドと同様の機能を付与するセラミド様機能付与剤、皮膚バリア機能補強剤、保湿剤、皮膚外用剤を提供することに関する。
　本発明者らは、化学合成によって得られるセラミド様化合物について研究した結果、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体に、天然セラミドと同様に安定なラメラ形成能があり、優れた水分蒸散抑制作用及び水分保持作用を有し、セラミド様機能を供給し得る化合物として有用であることを見出した。
　本発明のコハク酸ジアミド誘導体は、天然セラミドと同様の機能を有することから、セラミド様機能付与剤、皮膚バリア機能補強剤、保湿剤或いは皮膚外用剤として利用でき、これらをヒトに適用することにより、水分蒸散が抑制されて水分が保持され、乾燥皮膚の改善等、皮膚を健康な状態で維持することが可能となる。
　式（１）中、Ｒ1及びＲ2で示される、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基としては、そのアルキル鎖は直鎖又は分岐鎖の何れでもよく、炭素数は２以上４以下が好ましい。水酸基の数は１個以上であり、５個以下、好ましくは４個以下、より好ましくは２個以下である。
　具体的には、例えば、２－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、１－ヒドロキシプロパン－２－イル基、４－ヒドロキシブチル基、１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル基、１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル基、１，２－ジヒドロキシプロパン－３－イル基、１－ヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－３－イル基、１，３－ジヒドロキシ－２－エチルプロパン－２－イル基、１，２，３，４，５－ペンタヒドロキシヘキサン－６－イル基等が挙げられる。
　このうち、２－ヒドロキシエチル基、３－ヒドロキシプロピル基、１－ヒドロキシプロパン－２－イル基、１，３－ジヒドロキシ－２－メチルプロパン－２－イル基、１，３－ジヒドロキシ－２－（ヒドロキシメチル）プロパン－２－イル基が好適であり、２－ヒドロキシエチル基がより好適である。
　斯かるＲ1及びＲ2は、夫々同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは、Ｒ1及びＲ2が同一の炭素数１～６のヒドロキシアルキル基、例えば共に２－ヒドロキシエチル基である場合が挙げられる。
　Ｒ3で示される基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4において、Ｒ4で示される炭素数８～２６のアルキル基としては、直鎖又は分岐鎖の何れでもよいが直鎖アルキル基が好ましく、炭素数は、好ましくは８以上、より好ましくは１２以上であり、好ましくは２２以下、より好ましくは２０以下である。例えば炭素数８～２２、１２～２０が挙げられる。
　具体例としては、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基、ノナデシル基、イコシル基、ドコシル基、トリコシル基、テトラコシル基、ペンタコシル基、ヘキサコシル基、２－エチルヘキシル基、２－ヘキシルデシル基、２－オクチルウンデシル基、２－デシルテトラデシル基等が挙げられ、このうち、ドデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基が好ましく、ヘキサデシル基、オクタデシル基、イコシル基がより好ましい。
　更に、本発明の式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体においては、置換基の種類や組み合わせによって、ｄ体－、ｌ体－等の光学異性体及び回転異性体等の異性体が存在し得る。本発明においては、当該各異性体の混合物や単離されたものの何れをも包含する。
　本発明のセラミド様機能付与剤、バリア機能補強剤及び保湿剤において、式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体は、単一の化合物である他、２種以上の混合物であってもよい。斯かる混合物としては、Ｒ3で示される基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4において、Ｒ4が炭素数１２～２０或いは１６～２０である複数化合物の混合物が挙げられる。
　本発明の式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体のうち、セラミド様機能の点から、好適には、Ｒ1及びＲ2が共に炭素数１～６のヒドロキシアルキル基である化合物、Ｒ1及びＲ2が共に２－ヒドロキシエチル基である化合物、Ｒ1及びＲ2が共に炭素数１～６のヒドロキシアルキル基であり、Ｒ3が基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4である化合物、Ｒ1及びＲ2が共に２－ヒドロキシエチル基であり、Ｒ3が基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4である化合物、Ｒ3で示される基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4において、Ｒ4が炭素数１２～２０である複数化合物の混合物、Ｒ3で示される基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4において、Ｒ4が炭素数１６～２０である複数化合物の混合物等が挙げられる。
　上記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体のうち、Ｒ1及びＲ2が共に２－ヒドロキシエチル基であり、Ｒ3が基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4であり、Ｒ4が炭素数１２～２６である化合物（式（２））は文献未記載の新規化合物である。
　本発明における式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体は、公知のアミド化反応及び還元反応を用いることにより製造することができる。
　Ｒ1及びＲ2が同一の基である化合物は、例えば、下記の＜反応１＞で示すように、アルケニルコハク酸無水物（Ａ）又はアルケニルコハク酸ジエステル（Ｂ）とアミン化合物（Ｃ）を縮合すること（工程－１又は工程－１’）、Ｒ3がアルキル基（基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4）である化合物は更にこれを還元反応（工程－２）に付すことにより得ることができる。
　ここで、工程－１の反応は、溶媒の存在又は非存在下、例えば０～１８０℃で、１０分～２４時間、攪拌することにより行うことができる。尚、溶媒を用いる場合、当該溶媒としては、例えば、ジメチルスルホキシド、キシレン、トルエン、ジオキサン等を用いることができる。
　工程－１’の反応は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等の塩基の存在下、適当な溶媒（例えばジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メタノール等）中で、例えば０～１５０℃で、１０分～２４時間、攪拌することにより行うことができる。
　工程－２の還元反応は、接触還元法が好ましい。この場合、好ましい触媒はパラジウム－活性炭素、酸化白金等である。また、好ましい溶媒としては、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、酢酸エチルなどが挙げられる。
　また、Ｒ1及びＲ2が異なる基である化合物は、例えば、下記の＜反応２＞で示すように、アルケニルコハク酸無水物（Ａ）とアミン化合物（Ｄ）を反応させてピロリジンジオン化合物（Ｅ）とし（工程－３）、これとアミン化合物（Ｆ）を縮合すること（工程－４）、Ｒ3がアルキル基である化合物は更にこれを還元反応（工程－５）に付すことにより得ることができる。
　工程－３の反応は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等の塩基の存在下又は非存在下、例えば０～１８０℃で、１０分～２４時間、攪拌することにより行うことができる。
　工程－４及び５は、夫々工程－１及び２と同様に行うことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　〔式中、Ｙは低級アルキル基（エチル基、メチル基等）を示し、Ｒ4は前記と同じものを示し、Ｘ1、Ｘ2、Ｘ3は、夫々前記のＲ1又はＲ2を示す〕
　原料として用いられるアルケニルコハク酸無水物（Ａ）はいずれも公知化合物であり、公知の方法より製造することができる（特開昭６０－７８９７５号公報）。例えば、無水マレイン酸と対応するα－オレフィンを重合禁止剤、酸化防止剤の存在下で１５０～２６０℃で１０分～２４時間、攪拌することにより製造することができる。
　尚、上記各反応における化合物の単離は、必要に応じて、有機合成化学で常用される精製法、例えば濾過、洗浄、乾燥、再結晶、各種クロマトグラフィー、蒸留等により行えばよい。
　また、本発明の式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体は、本発明の各用途に用いる場合、必ずしも純品である必要はなく粗精製物であっても良い。例えば、純度が８０質量％以上、９０質量％以上、９５質量％以上、更には９８％以上、更にまた９９％以上の粗精製物が挙げられる。例えば、反応中間体であるピロリジンジオン化合物（Ｅ）を含んでいても、上記のような純度であれば性能発現が可能である。
　本発明の式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体は、後記実施例に示すように、セラミドが有する機能と同等或いはそれ以上の機能（セラミド様機能）を有する。具体的には、角質細胞間脂質と共にラメラ構造を形成し、水分蒸散抑制作用、水分保持作用を有する。
　セラミドは、角質細胞間脂質（ステアリン酸、コレステロール等）と共にラメラ構造を形成させ（ラメラ形成能）、皮膚の保湿機構、バリア機構（水分蒸散抑制機構）に重要な役割を果たしている（G. Imokawa, et al., J. Invest. Dermatol., 87, 758-761(1986).）。ここで、ラメラ形成能とは、角質細胞間脂質層と同様に脂質二重膜と水層からなるマルチラメラ構造を形成することを意味し、保湿機構とは、適度な水分を含有することによって皮膚に柔軟性を持たせ、なめらかな美しい肌にする働きを意味し、バリア機構とは、体内の水分が出ていくのを防ぎ、身体が干からびないようにするとともに、外部からの異物が体内に侵入するのを防ぐ働きを意味する。
　本発明において、「セラミド様機能」とは、天然セラミドと同等或いはそれ以上のラメラ形成能、保湿機構、バリア機構を保持することを意味する。
　したがって、本発明の式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体は、セラミド様機能付与剤、保湿剤及びバリア機能補強剤（「セラミド様機能付与剤等」と略する）となり得、ヒトに使用して、セラミド様機能の付与、保湿及びバリア機能の補強を図ることができる。
　ここで、ヒトに対する使用は、治療的使用であっても非治療的使用であってもよい。「非治療的」とは、医療行為を含まない概念、すなわち人間を手術、治療又は診断する方法を含まない概念、より具体的には医師又は医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。
　また、本発明の式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体は、セラミド様機能付与剤等を製造するために使用できる。
　当該セラミド様機能付与剤等は、それ自体、セラミド様機能の付与・供給、皮膚の水分保持能の改善（保湿）、バリア機能補強のための、化粧品、医薬品、医薬部外品であってもよく、又は皮膚外用剤として当該化粧品、医薬品、医薬部外品等に配合して使用される素材又は製剤であってもよい。
　上記医薬品又は医薬部外品は任意の投与形態で投与され得る。本発明において、「投与」とは、式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体が、被験者において、セラミド様機能の付与・供給、皮膚の水分保持能の改善（保湿）、バリア機能補強という意図する機能を発揮することができる投与経路で、有効な用量及び期間で適用されることを意味する。投与経路としては、例えば注射剤、坐剤、吸入薬、経皮吸収剤、外用剤等による非経口投与又は錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与が挙げられるが、非経口投与の形態であるのが好ましく、外用剤による外用投与がより好ましい。ここで、外用投与は、式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を含む製剤である皮膚外用剤（例えば、軟膏、乳化化粧料、クリーム、乳液、ローション、ジェル等の形態）をヒトの皮膚表面（脱毛処理後、さらには角層除去後の皮膚表面を含む）の全体又は一部に、有効な用量及び期間（例えば、０～２４時間、好ましくは３～２４時間）で直接又は間接的に接触させて、表皮及び／又は真皮、又はその特定の層に当該コハク酸ジアミド誘導体を送達する手段が好適である。ここで、間接的な接触としては、当該皮膚外用剤を、おむつ、生理用ナプキン、パンティライナー、失禁パッドなどの吸収性物品の所定の面、すなわち、着用時に着用者の肌に当てられる面に塗布し、吸収性物品の着用に伴って、本発明の式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体が着用者の肌に移行させる手段が挙げられる。これにより、接触面の肌にセラミド様の機能が付与され、肌のかぶれや赤みを抑制することが可能である。ここで、吸収性物品は、通常、複数のシート（液透過性シート、液不透過性シート）及び吸収体からなりその構造は特に限定されない。また、当該吸収性物品への皮膚外用剤（式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体）の塗布は、そのまま或いは適宜粘度を調節した上で、吸収性物品の着用者の肌に当てられる面の全部又は一部に対して、ダイスコーター方式、スロットスプレー方式等のコーティング方式を用いて行うことができる。
　当該医薬品又は医薬部外品を調製するには、本発明の式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を単独で、又は他の薬学的に許容される賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、嬌味剤、香料、被膜剤、担体、希釈剤等を適宜組み合わせて用いることができる。また、これらの医薬品又は医薬部外品には、本発明の式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体の他、それぞれの製剤に応じて、植物抽出物、鎮痛消炎剤、鎮痛剤、殺菌剤、収斂剤、皮膚軟化剤、ホルモン剤、ビタミン類、保湿剤、抗炎症剤、清涼剤、抗脂漏剤等を本発明の効果を妨害しない範囲で適宜配合することができる。
　上記医薬品又は医薬部外品中の本発明の式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体の含有量は、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上であり、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下である。また、０．００１～１０質量％、より好ましくは０．０１～５質量％、さらに好ましくは０．０１～３質量％である。 
　また、上記医薬品又は医薬部外品の成人１人当たりの１日の投与量は、本発明の式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体として、例えば好ましくは０．００１ｍｇ以上、より好ましくは０．０１ｍｇ以上であり、好ましくは１０００ｍｇ以下、より好ましく５００ｍｇ以下である。また、好ましくは０．００１～１０００ｍｇｍｇ、より好ましくは０．０１～５００ｍｇである。
　上記化粧品は、皮膚外用剤、洗浄剤、メイクアップ化粧料のいずれでもよく、使用方法に応じて、美容液、化粧水、マッサージ剤、ローション、乳液、ゲル、クリーム、軟膏剤、粉末、パック、顆粒、ファンデーション、口紅、入浴剤、シャンプー、ヘアコンディショナー、ヘアトニック、錠剤、カプセル、吸収性物品、シート状製品等の種々の剤型で提供される。
　斯かる化粧品は、本発明の式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を単独で配合される他、油性成分、保湿剤、粉体、色素、乳化剤、可溶化剤、洗浄剤、紫外線吸収剤、増粘剤、薬効成分、香料、樹脂、防菌防黴剤、植物抽出物、アルコール類等を適宜組み合わせることにより調製することができる。尚、薬効成分としては、例えばヒアルロン酸ナトリウム等の他の保湿成分が挙げられる。
　化粧品中の本発明の式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体の含有量は、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましくは０．０１質量％以上であり、好ましくは１０質量％以下、より好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下である。また、好ましくは０．００１～１０質量％、より好ましくは０．０１～５質量％、さらに好ましくは０．０１～３質量％以下である。
　上記医薬品、医薬部外品、化粧品の適用対象者としては、それを必要としていれば特に限定されないが、セラミド機能の付与、皮膚バリア機能の補強・健全化、皮膚の水分保持能の改善（保湿）を目的とするヒトが好ましい。
　上述した実施形態に関し、本発明においてはさらに以下の態様が開示される。
＜１＞下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とするセラミド様機能付与剤。
＜２＞下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とする皮膚バリア機能補強剤。
＜３＞下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とする保湿剤。
＜４＞下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を含有する皮膚外用剤。
＜５＞セラミド様機能付与剤を製造するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用。
＜６＞皮膚バリア機能補強剤を製造するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用。
＜７＞保湿剤を製造するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用。
＜８＞皮膚外用剤を製造するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用の使用。
＜９＞セラミド様機能付与に使用するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
＜１０＞皮膚バリア機能補強に使用するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
＜１１＞保湿に使用するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
＜１２＞皮膚外用に使用するための、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
＜１３＞下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を投与するセラミド様機能付与方法。
＜１４＞下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体の有効量を、皮膚バリア機能の補強・健全化又は皮膚の水分保持能の改善を目的とするヒトに投与する、＜１３＞のセラミド様機能付与方法。
＜１５＞下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を、ヒトの皮膚表面に直接又は間接的に接触させて、表皮及び／又は真皮に有効量の前記コハク酸ジアミド誘導体を送達する＜１４＞のセラミド様機能付与方法。
＜１６＞下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体として、１日０．００１ｍｇ～１０００ｍｇ投与する＜１４＞又は＜１５＞のセラミド様機能付与方法。
＜１７＞下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を投与する皮膚バリア機能補強方法。
＜１８＞下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を投与する保湿方法。
＜１９＞非治療的な使用である＜９＞～＜１２＞のコハク酸ジアミド誘導体。
＜２０＞非治療的である＜１３＞～＜１８＞の方法。
＜２１＞前記＜１＞～＜２０＞において、式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体は、好適には、Ｒ1及びＲ2が共に炭素数１～６のヒドロキシアルキル基である。
＜２２＞前記＜１＞～＜２０＞において、式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体は、好適には、Ｒ1及びＲ2が共に２－ヒドロキシエチル基である。
＜２３＞前記＜１＞～＜２２＞において、式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体の含有量は、好ましくは０．００１質量％以上、より好ましく０．０１質量％以上であり、好ましくは１０質量％以下、より好ましく５質量％以下、さらに好ましくは３質量％以下である。また、好ましくは０．００１～１０質量％、より好ましくは０．０１～５質量％、さらに好ましくは０．０１～３質量％以下である。
＜２４＞下記式（２）で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
＜２５＞着用時に着用者の肌に当てられる面に、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体が塗布されてなる吸収性物品。
＜２６＞着用時に着用者の肌に当てられる面に、下記式（１）で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とするセラミド様機能付与剤が塗布されてなる吸収性物品。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
〔式中、Ｒ1a及びＲ2aは２－ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ3aは基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4a又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4a（ここで、Ｒ4aは炭素数１２～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
製造例1　(E)-2-((ヘキサデカ/オクタデカ)-2-エン-1-イル)-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)サクシナミド（化合物１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　窒素雰囲気下、エタノールアミン　50.4g（0.825mol）を150℃にて加熱攪拌、溶融させたアルケニルコハク酸無水物(C16/C18=6/4、モル比、リニアレン168（出光興産）と無水マレイン酸から合成)　54.5g（0.163mol）を1時間かけて添加した。9時間後、攪拌を停止し、室温まで冷却、固化させた。反終物をクロロホルムに溶解、シリカゲルカラムによって精製を行ない（溶出溶媒：クロロホルム－メタノール混合液）、目的とする化合物1　47.5g（収率67％）を得た。
　白色固体,　融点105℃;
　IR（cm-1, ATR法）　：3293, 2917, 2849, 1637, 1551, 1026 ;
　1H-NMR(CDCL3, ppm)： 0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.10-1.38(m, 24H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.07-2.26(m, 1H), 2.26-2.40(m, 2H), 2.40-2.58(m, 1H), 2.64-2.77(m, 1H), 3.05-3.20(m, 2H), 3.44-3.66(m, 4H), 3.66-3.75(m, 2H), 5.23-5.35(m, 1H), 5.40-5.53(m, 1H), 6.74-6.90(m, 2H).
製造例2　2-(ヘキサデシル/オクタデシル)-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)サクシナミド（化合物2）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　窒素雰囲気下、室温にて化合物1 3.25g(7.42mmol)のエタノール150mＬ溶液にPd/C　0.3ｇ（10％、和光純薬）を添加後、系内を水素置換した。1時間後、結晶が析出してきたため、50℃に加熱し、さらに3時間反応後、室温まで冷却した。Pd/Cをろ過後、減圧濃縮して、目的とする化合物2　3.21g（収率99％）を得た。
　白色固体,　融点122℃;
　IR（cm-1, ATR法）　：3285, 29182, 2849, 1647, 1552, 1063 ;
　1H-NMR(Pyridine-d5, ppm)： 0.84(t, J=7Hz, 3H), 1.05-1.35(m, 28H), 1.38-1.48(m, 1H), 1.48-1.58(m, 1H), 1.58-1.68(m, 1H), 1.90-2.00(m, 1H), 2.64-2.75(m, 1H), 3.00-3.11(m, 1H), 3.25-3.35(m, 1H), 3.64-3.88(m, 4H), 3.94-4.12(m, 4H), 8.90-9.01(m, 1H), 9.01-9.10(m, 1H).
製造例3　(E)-N,N-ビス(3-ヒドロキシプロピル)-2-((ヘキサデカ/オクタデカ)-2-エン-1-イル)サクシナミド（化合物3）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　エタノールアミンの代わりにプロパノールアミンを用い、製造例1と同様にして、目的とする化合物3　44.1g（収率71％）を合成した。
　白色固体,　融点97℃; 
　IR（cm-1, ATR法）　：3298, 2919, 2851, 1645, 1546, 1049 ;
　1H-NMR(CDCL3, ppm)：0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.11-1.38(m, 24H), 1.56-1.74(m, 4H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.06-2.27(m, 1H), 2.27-2.40(m, 2H), 2.40-2.56(m, 1H), 2.65-2.78(m, 1H), 3.20-3.35(m, 2H), 3.35-3.50(m, 2H), 3.50-3.65(m, 4H), 5.22-5.35(m, 1H), 5.40-5.53(m, 1H), 6.5(bs, 2H).
製造例4　(E)-2-((ヘキサデカ/オクタデカ)-2-エン-1-イル)-N,N-ビス(1-ヒドロキシプロパン-2-イル)サクシナミド(化合物4)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　エタノールアミンの代わりにＤＬ－２－アミノ－１－プロパノールを用い、製造例1と同様にして、目的とする化合物4　35.8ｇ（収率58％）を合成した。
　白色固体,　融点105℃;
　IR（cm-1, ATR法）　：3286, 2918, 2850, 1644, 1544, 1042 ;
　1H-NMR(CDCL3, ppm)：0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.03-1.18(m, 6H), 1.18-1.40(m, 24H), 1.88-2.03(m, 2H), 2.03-2.25(m, 1H), 2.25-2.88 (m, 4H), 3.28-3.72(m, 4H), 3.85-4.10(m, 2H), 5.22-5.38(m, 1H), 5.40-5.53(m, 1H), 6.30-6.50(m, 4H).
製造例5　(E)-2-((イコサ/ドコサ/テトラコサ)-2-エン-1-イル)-N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)サクシナミド（化合物5）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　アルケニルコハク酸無水物(C16/C18=6/4、モル比)の代わりにアルケニルコハク酸無水物(C20/C22/C24=5/4/1、モル比、無水マレイン酸とリニアレン2024（出光興産）から合成)を用い、製造例1と同様にして目的とする化合物5　42ｇ（収率66％）を合成した。
　白色固体,　融点130℃;
　IR（cm-1, ATR法）　：3283, 2917, 2849, 1636, 1552, 1052 ;
　1H-NMR(CDCL3, ppm)：0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.07-1.40(m, 34H), 1.84-2.01(m, 2H), 2.07-2.26(m, 1H), 2.26-2.42(m, 2H), 2.42-2.58(m, 1H), 2.70-2.78(m, 1H), 3.07-3.21(m, 2H), 3.47-3.64(m, 4H), 3.64-3.79(m, 2H), 5.22-5.36(m, 1H), 5.430-5.53(m, 1H), 6.70-6.95(m, 2H).
製造例6　(E)-N,N-ビス(1,3-ジヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-2-((ヘキサデカ/オクタデカ)-2-エン-1-イル)サクシナミド（化合物6）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　窒素雰囲気下、アルケニルコハク酸ジメチルエステル(C16/C18=6/4、モル比) 15.0g（0.0392mol）、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール 8.25g(0.0785mol)、28%ナトリウムメトキシドメタノール溶液 16.7g(0.0863mol)を60℃にて加熱攪拌した。10時間後、攪拌を停止し、室温まで冷却、固化させた。反終物をクロロホルムに溶解、シリカゲルカラムによって精製を行ない（溶出溶媒：クロロホルム－メタノール混合液）、目的とする化合物6　8.46g（収率51％）を得た。
　淡黄色固体; 
　IR（cm-1, ATR法）　：3280, 2922, 2852, 1638, 1558, 1049 ;
　1H-NMR(CDCL3, ppm)：0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.15(d, J=4Hz, 6H), 1.20-1.40(m, 24H), 1.91-2.02 (m, 2H), 2.10-2.27(m, 1H), 2.27-2.56(m, 3H), 2.60-2.72(m, 1H), 3.50-3.66(m, 4H), 3.66-3.79(m, 2H), 3.79-3.97(m, 2H), 5.23-5.35(m, 1H), 5.43-5.57(m, 1H), 6.32-6.50(m, 2H).
製造例7　(E)-N,N-ビス(1,3-ジヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)プロパン-2-イル)-2-((ヘキサデカ/オクタデカ)-2-エン-1-イル)サクシナミド（化合物7）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオールの代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用い、製造例6と同様にして目的とする化合物7　5.73ｇ（収率26％）を合成した。
　白色固体,　融点62℃;
　IR（cm-1, ATR法）　：3313, 2919, 2851, 1647, 1548, 1045 ;
　1H-NMR(MeOH-d4, ppm)：0.91 (t, J=7Hz, 3H), 1.21-1.44(m, 24H), 1.95-2.10(m, 2H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.20-2.45(m, 2H), 2.45-2.60(m, 1H), 2.67-2.80(m, 1H), 3.60-3.70(m, 12H), 3.66-3.79(m, 2H), 5.30-5.45(m, 1H), 5.45-5.58(m, 1H).
参考製造例1　N-(2-ヒドロキシエチル)パルミタミド(比較化合物1)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　窒素雰囲気下、パルミチン酸イソプロピル　300g（1.00mol）、エタノールアミン　82.0g（1.34mol）を60℃にて加熱攪拌、ナトリウムエトキシド/エタノール溶液17.1g（20wt%、50.3mmol）及びメタノール100ｍLを添加した。4時間後、TLC分析にて原料エステルの消失を確認した後、メタノール500ｍLを加え、室温まで冷却して、結晶化させた。結晶をろ過、メタノールにて洗浄して、目的とする比較化合物1　268g（収率89％）を得た。
　白色固体, 融点100℃；
　IR（cm-1, ATR法）　：3293, 2917, 2849, 1638, 1552, 1056 ;
　1H-NMR(CDCL3, ppm)：0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.16-1.37(m, 24H), 1.57-1.66(m, 2H), 2.19(t, J=8Hz, 2H), 3.41（q, J=5Hz, 2H）, 3.71(t, J=5Hz, 2H), 6.05(bs, 1H).
参考製造例2　(E)-2-((ヘキサデカ/オクタデカ)-2-エン-1-イル)-N,N-ビス(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エチル)サクシナミド(比較化合物2)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　エタノールアミンの代わりにジグリコールアミンを用い、製造例1と同様にして目的とする比較化合物2　35.8ｇ（収率58％）を合成した。
　白色固体, 融点　57℃；
　IR（cm-1, ATR法）　：3284, 2919, 2851, 1651, 1552, 1068 ;
　1H-NMR(CDCL3, ppm)：0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.10-1.39(m, 24H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.05-2.27(m, 1H), 2.27-2.39(m, 2H), 2.39-2.52(m, 1H), 2.60-2.70(m, 1H), 3.14-3.40(m, 2H), 3.40-3.64(m, 12H), 3.64-3.84(m, 2H), 5.20-5.35(m, 1H), 5.40-5.50(m, 1H), 6.77(bs, 1H), 6.87(bs, 1H).
参考製造例3　(E)-2-(ヘキサデカ-2-エン-1-イル)-N,N-ジヘキサデシルサクシナミド(比較化合物3)の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　エタノールアミンの代わりにヘキサデシルアミンを用い、製造例1と同様にして目的とする比較化合物3　35.8ｇ（収率58％）を合成した。
　白色固体, 融点100℃；
　IR（cm-1, ATR法）　：3291, 2916, 2849, 1633, 1551 ;
　1H-NMR(CDCL3, ppm)：0.85(t, J=7Hz, 9H), 1.08-1.39(m, 80H), 1.90-2.01(m, 2H), 2.05-2.23(m, 1H), 2.23-2.37(m, 2H), 2.37-2.48(m, 1H), 2.54-2.65(m, 1H), 3.07-3.26(m, 4H), 5.23-5.35(m, 1H), 5.40-5.50(m, 1H), 5.79(bs, 1H), 5.88(bs, 1H).
参考製造例4　(E)-2-((ヘキサデカ/オクタデカ)-2-エン-1-イル)-N-ヘキサデシル-N-(2-ヒドロキシエチル)サクシナミド（比較化合物4）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
　アルケニルコハク酸無水物(C16/C18=6/4、モル比)の代わりに(E)-3-((ヘキサデカ/オクタデカ)-2-エン-1-イル)-1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジン-2,5-ジオン(アルケニルコハク酸無水物(C16/C18=6/4、モル比)とエタノールアミンから合成)を用い、エタノールアミンの代わりにヘキサデシルアミンを用い、製造例1と同様にして目的とする比較化合物4　5.94ｇ（収率35％）を合成した。
　白色固体,　融点約130℃;
　IR（cm-1, ATR法）　：3288, 2917, 2850, 1634, 1548, 1055 ;
　1H-NMR(CDCL3, ppm)：0.86(t, J=7Hz, 6H), 1.10-1.39(m, 52H), 1.39-1.50(m, 28H), 1.89-2.02(m, 2H), 2.08-2.23(m, 2H), 2.23-2.38(m, 2H),2.38-2.55(m, 1H), 2.59-2.68(m, 1H), 3.07-3.19(m, 1H), 3.19-3.32(m, 2H),3.37-3.47(m, 1H), 3.57-3.72(m, 2H), 5.23-5.36(m, 1H), 5.40-5.53(m, 1H), 5.82(bs, 1H), 6.37(bs, 1H).
実施例１　ラメラ形成能評価（X線回折）
　ラメラ形成能評価は、水島らの方法（Lipids, 30(4), 327-332(1995).）に準じて行なった。
　１）評価サンプルの調製
　角質細胞間脂質である脂肪酸の代表としてステアリン酸、コレステロール、評価サンプルを等モル混合物になるように秤量、脂質重量に対して30wt％のイオン交換水を添加し、加熱融解後、冷却して評価サンプルとした。
　２）X線回折装置
　　広角X線回折装置（（PANalytical）X’Pert　MRD　High　Resolution　X-ray　Diffractometer）
　　小角Ｘ線散乱装置（（RIGAKU社製NANO　Viewer）Small-angle X-ray scattering））
　３）X線回折測定
　測定時のサンプリングは、広角X線回折装置の場合は、サンプルをメノウ乳鉢を用いて細かく砕き、測定用のセルに平面状になるようにサンプルを詰めた。小角X線回折装置の場合は、幅が4ｍｍ、深さが2ｍｍ程度の格子の開いたステンレス製セルに詰めた。
　　広角X線測定条件：測定セル：ステンレス製専用セル、印加電圧：45ｋV、印加電流：40ｍA、
　　測定範囲：2θ＝3°～45°、測定スピード：2θ＝1°/min
　　小角X線測定条件：測定セル：格子の開いたステンレス製のホルダーにサンプルをはめこむようにして測定した。
　印加電圧：40ｍV、印加電流：30ｍA、X線照射時間：30分、カメラ長を450～650ｍｍにて検出器にはイメージングプレートを用いて測定した。
　４）ラメラ形成能の有無の判断基準
　広角X線測定において、ステアリン酸及びコレステロールの結晶由来の回折ピークが消失し、2θ＝22°付近にラメラ構造由来のピークのみが観察されるものをＡ、ステアリン酸及びコレステロールの結晶由来の回折ピークが残っているものの、ほぼラメラ構造由来のピークが観察されるものをＢ、一部のみラメラ構造由来のピークが観察されるものをＣ、ラメラ構造由来のピークが観察されないものをＤとした。また、小角X線測定において、ラメラ構造の周期構造由来の回折ピークが観測されるものをＥ、回折ピークが観測されないものをＦとした。
　５）測定結果
　評価サンプルのX線回折測定結果を表1に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
　化合物1～7は、スフィンゴリピッドE及びCeramide 2と同様に、角質細胞間脂質であるステアリン酸、コレステロールとラメラ構造を形成することができた。
実施例２　閉塞性（水分蒸散抑制）評価
　閉塞性評価は、赤崎らの方法（フレグランスジャーナル、臨時増刊、No.13、p65、1994年）に準じて行なった。
　１）評価方法
　角質細胞間脂質である脂肪酸の代表としてステアリン酸、コレステロール、評価サンプルを等モルずつ、スクリュー管に秤量し、クロロホルム：メタノール混合液（９：１体積比）にて、脂質混合物の10％溶液（w/v）を調製した。ろ紙（ADVANTEC社製、No.5C、φ=21mm）を10％溶液に浸漬、取り出して室温にて乾燥後、90℃で1時間加熱、霧吹きで水和させてから60℃で12時間加熱処理し、冷却した。このように調製したろ紙を、イオン交換水20ｍLが入ったバイアル瓶にセットして、経時的に重量を測定して、水分蒸散量を算出した。コントロールとして、ろ紙をクロロホルム：メタノール混合液（９：１体積比）のみに浸漬した場合の水分蒸散量を測定した。水分蒸散量抑制率（％）は以下の式によって算出した。
〔数１〕
　水分蒸散量抑制率（％）=（１－評価サンプルの水分蒸散量/コントロールの水分蒸散量）×１００
　２）結果
　評価サンプルの水分蒸散量抑制率（％、3回測定した結果の平均値）を表2に示す。化合物1～7は、水分蒸散量抑制効果が報告されているスフィンゴリピッドE及びCeramide 2と比較して、同等の水分量蒸散抑制効果を有していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
実施例３　結合水量測定（示差走査熱量分析）
　結合水量測定は、赤崎らの方法（フレグランスジャーナル、臨時増刊、No.13、p66～67、1994年）に準じて行なった。
　１）示差走査熱量分析装置；（DSC6100（SII　Seiko　Instruments　Inc.））
　２）評価方法
　角質細胞間脂質である脂肪酸の代表としてステアリン酸、コレステロール、評価サンプルの等モル混合物にイオン交換水を添加したサンプルをセルに封入して水分量を測定し、さらに‐40℃から1℃/分で昇温し、それに伴うエンタルピー変化を得た。結合水量は、脂質混合物の水分量（吸湿量）とエンタルピーのピーク変化（融解熱）の関係よりエンタルピー変化が0の点より求めた。
　３）結果
　評価サンプルの結合水量（重量％）を表3に示す。化合物1、2は、高い水分保持効果が報告されているスフィンゴリピッドE及びCeramide 2と同等以上の効果を有していた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
実施例４　モデルあれ肌への塗布試験
（１）方法
　２０～５０歳代の健常男女１０名の前腕内側部に作製したモデルあれ肌部２か所を被験部位とし、一方には表４に示した本発明製剤を、もう一方には比較製剤を、それぞれ１回、被験部位に塗布して、３時間後に洗浄し、素肌の状態を比較した。
　モデルあれ肌の作成方法は、前腕内側部２か所にガラスカップを装着し、１０ｍＬのアセトン・エーテル（１：１，ｖ／ｖ）を入れ、３０分間振とうした後に溶剤を捨て、ただちに１０ｍＬの蒸留水を入れ、１０分間振とうした。
　あれ肌処理を行う前（Ａ）、処理直後（Ｂ）、被験製剤塗布３時間後（Ｃ）に被験部位の経皮水分蒸散量および角層水分量を下記の方法により測定し、あれ肌の回復程度を評価した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
（２）角層水分量の測定
　測定部位を洗浄後、20℃、湿度40％に設定した環境下で20分間馴化した。
　Corneometer　CM825MP（商品名、Courage＋Khazaka　electronic　GmbH社製)を用いて、１部位あたり５回測定した平均値を各被験部位のキャパシタンス値とし、１０名の平均キャパスタンス値を算出して角層水分量を評価した。また、あれ肌処理によるキャパシタンス値変化Δ（Ｂ－Ａ）に対する、モデルあれ肌への被験製剤塗布によるキャパシタンス値変化Δ（Ｂ－Ｃ）の割合をキャパシタンス回復率（％）として算出し、角層水分量が低下したあれ肌に対する各被験製剤の角層水分量改善、及び回復効果を評価した。その結果を表５に示した。
〔数２〕
　キャパシタンス回復率（％）＝１００＊Δ（Ｂ－Ｃ）／Δ（Ｂ－Ａ）
（３）経皮水分蒸散量（TEWL）の測定
　測定部位を洗浄後、２０℃、湿度４０％に設定した環境下で２０分間馴化した。
　Ｔｅｗａｍｅｔｅｒ　ＴＭ３００ＭＰ（商品名、Courage＋Khazaka　electronic　GmbH社製)を用いて、１部位あたり１回測定した値を各被験部位のＴＥＷＬ値とし、１０名の平均ＴＥＷＬ値を算出してバリア機能を評価した。また、あれ肌処理によるＴＥＷＬ値変化Δ（Ｂ－Ａ）に対する、モデルあれ肌への被験製剤塗布によるＴＥＷＬ値変化Δ（Ｂ－Ｃ）の割合をバリア機能回復率（％）として算出し、バリア機能が低下したあれ肌に対する各被験製剤のバリア機能改善、及び回復効果を評価した。その結果を表６に示した。
〔数３〕
　バリア機能回復率（％）＝１００＊Δ（Ｂ－Ｃ）／Δ（Ｂ－Ａ）
（４）結果
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　表５から明らかなように、各キャパシタンス値を比較すると、本発明製剤と比較製剤とで、あれ肌処理前及び処理直後では違いが認められないが、塗布3時間後では、比較製剤よりも本発明製剤の方が高い値を示した。また、キャパシタンス回復率は、本発明製剤の方が比較製剤よりも大きかった。すなわち表５の結果は、角層水分量が低下したあれ肌に対して、本発明化合物がその角層水分量を改善、及び回復させる効果を有することを示している。
　表６から明らかなように、各TEWL値を比較すると、本発明製剤と比較製剤とで、あれ肌処理前及び処理直後では違いが認められないが、塗布3時間後では、比較製剤よりも本発明製剤の方が有意に低い値を示した（p<0.05）。また、バリア機能回復率は、本発明製剤の方が比較製剤よりも大きかった。すなわち表６の結果は、バリア機能が低下したあれ肌に対して、本発明化合物がそのバリア機能を改善および回復させる作用を有することを示している。

Claims (16)

  1. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とするセラミド様機能付与剤。
  2. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とする皮膚バリア機能補強剤。
  3. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体を有効成分とする保湿剤。
  4. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体を含有する皮膚外用剤。
  5. 　セラミド様機能付与剤を製造するための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用。
  6. 　皮膚バリア機能補強剤を製造するための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用。
  7. 　保湿剤を製造するための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用。
  8. 　皮膚外用剤を製造するための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体の使用。
  9. 　セラミド様機能付与に使用するための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
  10. 　皮膚バリア機能補強に使用するための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
  11. 　保湿に使用するための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
  12. 　皮膚外用に使用するための、下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
  13. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体を投与するセラミド様機能付与方法。
  14. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体を投与する皮膚バリア機能補強方法。
  15. 　下記式（１）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
     〔式中、Ｒ1及びＲ2は独立して、炭素数１～６のヒドロキシアルキル基を示し、Ｒ3は基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4（ここで、Ｒ4は炭素数８～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体を投与する保湿方法。
  16. 　下記式（２）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
     〔式中、Ｒ1a及びＲ2aは２－ヒドロキシエチル基を示し、Ｒ3aは基－ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2－Ｒ4a又は基－ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨＣＨ2－Ｒ4a（ここで、Ｒ4aは炭素数１２～２６のアルキル基を示す）を示す。〕
    で表されるコハク酸ジアミド誘導体。
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