WO2014057995A1 - 抽出物及び該抽出物を含有する製剤 - Google Patents

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WO2014057995A1
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extract
injection
vaccinia virus
inoculated
preparation
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良隆 中澤
洋二 芝山
耕 中村
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日本臓器製薬株式会社
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to a vaccinia virus-inoculated rabbit inflammation skin extract whose quality is more stable by confirming by test or inspection that it contains a predetermined amount of N-acetylneuraminic acid, a preparation containing the extract as an active ingredient, etc. About.
  • the raw materials used in the production of pharmaceuticals which are the active ingredients of pharmaceuticals, are called “Drugs”.
  • the quality of the drug substance is also required to be ensured. This is because the quality of the drug depends on the quality of the drug substance.
  • the drug substance is exclusively used for the manufacture of other drugs, and by definition, drug substances are included in drugs.
  • the drug and the drug substance may be referred to separately, and the drug in this case means a drug excluding the drug substance.
  • Vaccinia virus inoculated rabbit inflamed skin extract (hereinafter sometimes referred to as “this extract”) is an extract containing non-protein active substances extracted and isolated from inflamed rabbit tissue inoculated with vaccinia virus. It is a thing.
  • the extract is liquid in the extracted state, but can also be made solid by drying.
  • the preparation containing the present extract as an active ingredient (hereinafter sometimes referred to as “the present preparation”) is very useful as a pharmaceutical product as described later.
  • this extract is the drug substance of this formulation.
  • the specific product manufactured and sold by the applicant in Japan as this preparation is “Vaccinia virus inoculated rabbit inflammation skin extract-containing preparation” (trade name: Neurotropin / NEUROTROPIN (registered trademark), hereinafter referred to as “NTP preparation”.
  • NTP preparations include injections (hereinafter referred to as “NTP injections”) and tablets (hereinafter referred to as “NTP tablets”), both of which are ethical drugs.
  • NTP extract Vaccinia virus inoculated rabbit inflammation skin extract
  • NTP preparations NTP injections and NTP tablets
  • Indications for NTP injections are: “Low back pain, neck and shoulder syndrome, symptomatic neuralgia, pruritus associated with skin diseases (eczema, dermatitis, urticaria), allergic rhinitis, cold feeling / abnormality of SMON aftereffects” “Perception / Pain”.
  • the indications for NTP tablets are “postherpetic neuralgia, low back pain, cervical-arm syndrome, peri-shoulderitis, osteoarthritis”.
  • the NTP formulation was created by the applicant and developed as a pharmaceutical product. NTP preparations have been evaluated for their excellent effectiveness and safety, have been sold for many years, and have established a firm position in the Japanese pharmaceutical market. Currently, NTP products are exported to China and sold under the trade name “NEUROTROPIN”. The indications for NTP products in China are the same as in Japan.
  • this preparation is very useful as a pharmaceutical product, and this extract is still very useful as a drug substance for this preparation.
  • this extract was extracted and isolated from the inflamed skin tissue of rabbits inoculated with vaccinia virus. Therefore, the present extract contains a very large number of substances (components), and the present preparation produced using the extract also contains a very large number of substances (components). Therefore, how to control the quality of the extract and the preparation to be stable is a very important matter.
  • the method is a biological test method for obtaining an analgesic factor using a SART stress (repeated cold load) animal, which is a chronic stress animal whose pain threshold is lower than that of a normal animal (“Nichi Pharmacology”, Vol. 72). No. 5, pp. 573-584, 1976).
  • an analgesic coefficient is obtained by performing an analgesic test by a Randall-Selitto method using a SART stress (repeated cold load) animal which is a chronic stress animal whose pain threshold is lower than that of a normal animal.
  • pressure is applied to the tail of the mouse, and the analgesic effect is measured using the pressure weight until the mouse shows an escape reaction as an index.
  • the analgesic coefficient is a value obtained by dividing the pressurized weight measured after administering a drug by the value before drug administration.
  • the analgesic coefficient exceeds a certain value determined by the applicant, the analgesic effect is positive, the percentage of animals determined to be positive is obtained, and the analgesic effective rate (%) To do. From this value, the ED 50 value is determined from the results of measurement of standard products diluted to various concentrations.
  • “Neurotropin unit (NU)” the unit of biological activity (titer) used by applicants for NTP preparations, refers to 1 mg of this extract with an ED 50 value of 100 mg / kg (mouse body weight) The activity is defined as 1 neurotropin unit.
  • the indication of “unit” is used as a measure of the amount of active ingredient (titer) of the present extract and the present preparation, but substantially, it is used in the NTP extract and NTP preparation. It has the same meaning as “neurotropin unit”.
  • this extract and this preparation manufactured by the applicant should be subjected to the following multiple confirmation tests in addition to the above analgesic activity quantification and should be adapted to these.
  • the following lots of confirmation tests are conducted instead of ensuring that the production lot is appropriate only by the biological activity (titer). In order to meet these requirements, the extract and preparation should be used and shipped.
  • the amino acids, UV absorbing substances, phosphorus, nucleobases, etc. that are the test subjects are not the core active ingredients of the extract or the preparation.
  • the confirmation tests for amino acids, UV-absorbing substances, phosphorus, and nucleobases are qualitative tests, as long as the test target amino acid is present, and how much is contained. It doesn't matter whether or not. Nonetheless, the applicants approved the manufacture of pharmaceuticals from the authorities as a measure to reduce the variation in quality among production lots and to ensure homogeneity in both the extract and the preparation with unknown active ingredients. It is the one that was determined in the get.
  • the extract and the preparation are appropriate. In other words, it is handled as manufactured, that is, it is allowed to use or ship. Thereby, the dispersion
  • NTP extracts and NTP preparations produced so far, and measures the content and determines the content. Is confirmed to be within a certain range, and the NTP extract or NTP preparation is not used or shipped.
  • Patent Documents 1 to 3 exist as documents disclosing the present extract or the present preparation. These include a description of the content of amino acids and nucleobases in the extract or preparation. Similarly, regarding the present extract or the present preparation, Patent Document 4 describes the content of silicon. However, these Patent Documents 1 to 4 do not describe how much the extract or the preparation contains a specific substance called N-acetylneuraminic acid. Furthermore, in these documents, the content of N-acetylneuraminic acid in the extract or the preparation is used as an index for managing the quality of the extract or the preparation more stably. Neither listed nor suggested.
  • the present invention ensures the quality of the extract and the preparation with the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the extract and the preparation as an index. That is, the present invention provides the present extract, the present preparation, and the like that are appropriately produced by confirming that N-acetylneuraminic acid is contained in a prescribed amount.
  • the present extract and the present preparation according to the present invention contain a predetermined amount of N-acetylneuraminic acid. Thereby, this extract and this formulation which concern on this invention can be handled as what was manufactured appropriately.
  • the present invention contributes to ensuring that the quality of the extract and the preparation is more stably secured, and that the effectiveness and safety of the extract and the preparation are more constant.
  • N-acetylneuraminic acid is a type of sialic acid.
  • Sialic acid is a generic name for acyl derivatives of neuraminic acid, and there are many types of sialic acid in nature. Among them, N-acetylneuraminic acid is the most common, followed by N-glycolylneuraminic acid.
  • Sialic acid is widely distributed in the body as a constituent of glycoproteins, glycolipids, glycopeptides, etc., and is particularly important on the surface of cell membranes of animals or bacteria and is involved in the specific recognition mechanism of cells. It is responsible for biological functions.
  • sialic acid is regarded as medically and pharmacologically important as a substance involved in cancer, inflammation, immunity, viral infection, cell differentiation, hormone receptor, etc., and there are various sialic acid-containing biological components, sialic acid and its derivatives Has been studied.
  • the applicant has surprisingly found that the substance is analgesic, in particular non-inflammatory pain diseases such as neuropathic pain (disease). It has been found to have an effect on diseases), and a patent has been obtained based on such knowledge (Japanese Patent No. 4005115, Chinese Patent Notice CN101600438B). Since the characteristics of the NTP preparation manufactured and sold by the applicant is also a therapeutic effect on neuropathic pain, N-acetylneuramin as an index for managing the quality of the extract and the preparation as more stable Acid is a reasonable substance (component).
  • This extract was obtained by inoculating rabbit skin with vaccinia virus and collecting the inflamed skin tissue, crushing it, adding extraction solvent, treating it, removing the tissue fragment, and deproteinizing it. It can be obtained by adsorbing to an adsorbent in acidic conditions and then eluting the active ingredient in basic conditions.
  • the vaccinia virus may be of any strain. Examples include Lister, Dairen, Ikeda, EM-63, and New York City Public Health Board (Health) strains.
  • any rabbit may be used as long as it belongs to the order of rabbit eyes.
  • examples include rabbits, rabbits (rabbits made from rabbits), rabbits (Japanese rabbits), rabbits, snow rabbits, and the like. Of these, chira rabbits are suitable for use.
  • Japan there is a so-called rabbit that has been bred from the past and used widely as domestic animals or experimental animals.
  • varieties breeding of the rabbit, but varieties such as Japanese white varieties and New Zealand white varieties (New Zealand white) can be suitably used.
  • the following processes are used.
  • A The skin tissue of rabbits inoculated with vaccinia virus intradermally is collected, the germed tissue is crushed, and an extraction solvent such as water, phenol water, physiological saline, or phenol-added glycerin water is added to the number. After performing the extraction process for one day, a crude extract (filtrate or supernatant) from which tissue pieces have been removed is obtained by filtration or centrifugation.
  • the crude extract obtained in (A) is adjusted to an acidic pH, heated, filtered or centrifuged to remove protein.
  • the deproteinized solution is adjusted to a basic pH, heated, and further filtered or centrifuged to obtain a deproteinized filtrate or supernatant.
  • the filtrate or supernatant obtained in (B) is adjusted to an acidic pH and adsorbed on an adsorbent such as activated carbon or kaolin.
  • an extraction solvent such as water to the adsorbent obtained in (C), adjust to basic pH, and elute the adsorbed component to remove the inflammatory skin extract (this extract) inoculated with vaccinia virus. obtain.
  • Inflamed skin tissue obtained by inoculating the skin of rabbits with vaccinia virus intradermally is collected.
  • the collected skin tissue is washed and disinfected with a phenol solution.
  • This inflamed skin tissue is crushed and 1 to 5 times the amount of extraction solvent is added.
  • crushing means crushing finely into a mince using a mincing machine or the like.
  • extraction solvents distilled water, physiological saline, weakly acidic to weakly basic buffer solutions, and the like can be used as extraction solvents.
  • Sterilizers and preservatives such as phenol, stabilizers such as glycerin, sodium chloride, potassium chloride
  • salts such as magnesium chloride may be appropriately added.
  • extraction can be facilitated by disrupting the cell tissue by treatment with freeze-thaw, ultrasound, cell membrane lytic enzyme, surfactant or the like.
  • the resulting suspension is left for 5 to 12 days. Meanwhile, the mixture may be heated to 30 to 45 ° C. with or without stirring as appropriate.
  • the obtained liquid is subjected to solid-liquid separation (filtration, centrifugation, etc.) to remove the tissue piece to obtain a crude extract (filtrate or supernatant).
  • a protein removal process is performed about the crude extract obtained by (A).
  • Deproteinization can be carried out by known methods commonly used, such as heat treatment, treatment with a protein denaturant (for example, an organic solvent such as acid, base, urea, guanidine, acetone, etc.), isoelectric precipitation, salting out. Etc. can be applied.
  • a protein denaturant for example, an organic solvent such as acid, base, urea, guanidine, acetone, etc.
  • Etc. can be applied.
  • the insoluble protein that has been precipitated by a usual method for removing insoluble matters for example, filtration using filter paper (cellulose, nitrocellulose, etc.), glass filter, celite, zeit filtration plate, etc., ultrafiltration, centrifugation, etc.
  • a removed filtrate or supernatant is obtained.
  • the filtrate or supernatant obtained in (B) is adjusted to acidic, preferably pH 3.5 to 5.5, and the adsorption operation to the adsorbent is performed.
  • adsorbents include activated carbon, kaolin, and the like. Add the adsorbent to the extract and stir, or pass the extract through an adsorbent-filled column to add the active ingredient to the adsorbent. Can be adsorbed. When an adsorbent is added to the extract, the adsorbent can be obtained by adsorbing the active ingredient by removing the solution by filtration or centrifugation.
  • an elution solvent is added to the adsorbent, and it is adjusted to basic, preferably pH 9 to 12, at room temperature or appropriately. Elution is carried out by heating or stirring, and the adsorbent is removed by a usual method such as filtration or centrifugation.
  • a basic solvent for example, water adjusted to a basic pH, methanol, ethanol, isopropanol or the like, or an appropriate mixed solution thereof can be used, preferably water adjusted to pH 9 to 12.
  • the amount of the elution solvent can be appropriately set.
  • the pH is appropriately adjusted to near neutral, etc. to finally obtain a vaccinia virus-inoculated rabbit inflammation skin extract (this extract). Can do.
  • this extract is liquid at the time of completion, it can be made to have a desired concentration by appropriately concentrating and diluting.
  • sodium chloride or the like can be added to prepare a solution that is isotonic with physiological saline.
  • oral solid preparations such as a tablet, can also be manufactured by performing operation, such as concentration and drying suitable for this extract in a liquid state. Specific methods for producing such an oral solid preparation from this extract are described in the specifications of Japanese Patent Nos. 3818657 and 4883798. This preparation is an injection or a solid preparation for oral use thus obtained.
  • the content of N-acetylneuraminic acid in the present extract and the present preparation can be measured by a commonly used quantitative method. Specifically, for example, a measurement method using a liquid chromatograph mass spectrometer (LC-MS) or a capillary electrophoresis mass spectrometer (CE-MS), DMB (1,2-diamino-4,5-methylenedioxybenzene) Fluorescent labeling method, enzymatic method, etc. can be used.
  • LC-MS liquid chromatograph mass spectrometer
  • CE-MS capillary electrophoresis mass spectrometer
  • DMB 1,2-diamino-4,5-methylenedioxybenzene Fluorescent labeling method, enzymatic method, etc.
  • N-acetylneuraminic acid in the present extract or the present preparation can be quantified using a calibration curve prepared with a calibration N-acetylneuraminic acid sample.
  • the content of N-acetylneuraminic acid contained in the present extract and the present preparation produced by the applicant by the method as described above was measured.
  • the extract and the preparation contained 4,000 ng or more of N-acetylneuraminic acid per unit, although there were variations.
  • the extract and the preparation contained 4000-18000 ng N-acetylneuraminic acid per unit. Therefore, when the quality of the extract and the preparation was controlled using the content of N-acetylneuraminic acid in the extract and the preparation as an index, it was judged that such content could be provided as a standard. .
  • the applicant has confirmed that the content of N-acetylneuraminic acid may be less than 4000 ng per unit when there is a change in the production method of the extract and the preparation.
  • “per unit” means, as understood from the above description, per content of the active ingredient in the present extract or the present preparation.
  • the present extract (NTP extract) produced by the applicant contains 1.2 units / mL of active ingredient.
  • the present preparation for injection (NTP injection) produced using this also contains 1.2 units / mL of the active ingredient. NTP injections are available in 3 mL and 1 mL volumes. Therefore, 3.6 mL of the active ingredient is contained in the 3 mL preparation, and 1.2 units of the active ingredient is contained in the 1 mL preparation.
  • the present oral preparation (NTP tablet) manufactured by the applicant contains 4 units of active ingredient per tablet.
  • this extract can be concentrated or diluted.
  • the present preparation can also be prepared containing various units.
  • the amount of the active ingredient contained in the extract or the amount of the preparation can also vary. Therefore, basically, it is meaningful to define the content of N-acetylneuraminic acid in relation to the amount of the active ingredient in the present extract or the present preparation. This is because it leads to a relationship with the effectiveness and safety of the extract and the preparation. Therefore, the applicant has defined the content of N-acetylneuraminic acid in the present extract and the present preparation per content of active ingredient ("per unit").
  • the applicant currently manufactures and sells NTP preparations it is possible to specify specific injections per mL and per tube, and per tablet, depending on the dose. Such provisions were also made because of their significance.
  • NTP injections are generic products (generic drugs) or similar formulations (similar drugs) manufactured by companies other than the applicant (hereinafter referred to as “other companies”) in Japan and China (hereinafter referred to as “other company injections”). ”)”.
  • other companies in Japan and China
  • other company injections also subjected to quantification of the inflammatory skin extract of rabbit skin inoculated with vaccinia virus (this extract), which is an active ingredient, using SART stress mice as an index of analgesic effect.
  • the active ingredient content is 1.2 units or 1.2 Analgecine (1.2AGC) units per mL as in the case of the NTP injection, and 3.6 units or 3.6 Analgecine ( 3.6AGC) unit.
  • “Neurotropin units” used in NTP preparations and "Units” and “Analgecine units” used by other companies differ only in the display method, and the same scale is used to regulate the content of active ingredients. It has become. Therefore, in the present application, “unit” is used as a display indicating the content of the present extract, which is an active ingredient, including not only NTP preparations but also injections of other companies. In this way, a preparation comprising a plurality of vaccinia virus-inoculated rabbit inflammation skin extracts as an active ingredient displays the amount of the active ingredient in “units”, and the “unit” indication for the preparation is clear to those skilled in the art.
  • this preparation is a concept including NTP preparations (NTP injections and NTP tablets) and injections from other companies.
  • other company tablets when another company manufactures and sells tablets (hereinafter referred to as “other company tablets”) as generic products or similar products of NTP tablets, it is a concept that includes other company tablets.
  • Example 1 (Production of the present extract) The skin of healthy mature rabbits was inoculated intradermally with vaccinia virus, and the cut skin was cut out and collected. The collected skin is washed and disinfected with a phenolic solution, then the excess phenolic solution is removed, crushed, the phenolic solution is added and mixed, allowed to stand for 3-7 days, and then stirred for an additional 3-4 days Warmed to 35-40 ° C. Thereafter, the extract obtained by solid-liquid separation was adjusted to pH 4.5 to 5.2 with hydrochloric acid, heat-treated at 90 to 100 ° C. for 30 minutes, and then filtered to remove proteins. Further, the filtrate was adjusted to pH 9.0 to 9.5 with sodium hydroxide, heated at 90 to 100 ° C. for 15 minutes, and then separated into solid and liquid.
  • the obtained deproteinized solution was adjusted to pH 4.0 to 4.3 with hydrochloric acid, and 2% of activated carbon was added to the amount of deproteinized solution and stirred for 2 hours, followed by solid-liquid separation.
  • Example 2 (Method for measuring N-acetylneuraminic acid content) The N-acetylneuraminic acid content of this extract and this preparation was measured with a high performance liquid chromatograph mass spectrometer (LC-MS) as follows.
  • the extract prepared according to Example 1 (1.2 units / mL) was diluted 10-fold with water and injected into LC-MS.
  • This preparation (NTP injection) produced using this extract produced according to Example 1 was similarly diluted 10-fold with water and injected into LC-MS.
  • This preparation (NTP tablet) produced using this extract produced according to Example 1 was washed 3 times with 3 mL of methanol / chloroform (1: 1) 3 times to remove the film coat layer and dried.
  • ⁇ DP Voltage applied to orifice plate
  • ⁇ FP Voltage applied to focus ring
  • CE Collagen energy
  • CXP Voltage applied to Q2 outlet
  • NEB Nebulizer gas pressure
  • CUR Curtain gas pressure
  • Ion spray -CAD pressure of the collage gas -TEM: turbo gas temperature
  • Example 3 (Measurement result of N-acetylneuraminic acid content of this extract) Table 2 shows the results of measuring the content of N-acetylneuraminic acid in this extract by the method described in Example 2 above.
  • the active ingredient content in this extract is 1.2 units / mL.
  • the content of N-acetylneuraminic acid in the extract was expressed both per unit of the extract (“/ unit”) and per mL of the extract (“/ mL”).
  • the symbols A to C in the lot number represent differences in the manufacturing location (facility) of the applicant.
  • the measured values were aligned with 3 significant figures (hereinafter the same for all measured values).
  • Example 4 (Measurement result 1 of N-acetylneuraminic acid content of this preparation) Table 3 shows the results of measuring the N-acetylneuraminic acid content in the NTP injection (containing 1.2 units per mL) among the preparations by the method described in Example 2 above. The results are shown as the content per unit (“/ unit”) of the active ingredient of this preparation, 1 mL of this preparation (“/ mL”), and 1 ampule of 3 mL (“/ tube”). It was.
  • Example 5 (Measurement result 2 of N-acetylneuraminic acid content of this preparation) Table 4 shows the results obtained by measuring the N-acetylneuraminic acid content in NTP tablets (containing 4 units per tablet) by the method described in Example 2 above. The results are shown in terms of each content of active ingredient per unit (“/ unit”) and per tablet (“/ tablet”).
  • N-acetylneuraminic acid varies greatly depending on the manufacturer (Tables 3 to 5). In addition, it can be seen that the content of N-acetylneuraminic acid may be considerably different even in preparations of the same company including the applicant (Tables 3 to 5). Since vaccinia virus-inoculated rabbit inflammation skin extract, which is the drug substance for vaccinia virus-inoculated rabbit inflammation skin extract preparation, is not available from other companies, only those manufactured by the applicant (NTP extract) are measured. It was. This also shows that there is some variation in the content of N-acetylneuraminic acid (Table 2).
  • the extract and the preparation produced by the applicant contained 4000 ng / unit or more of N-acetylneuraminic acid (Tables 2 to 4).
  • the extract and the preparation produced by the applicant contained N-acetylneuraminic acid in the range of 4000 to 22500 ng / unit.
  • none of the preparations produced by other companies had such N-acetylneuraminic acid content (Table 5). Although it is not clear what causes the difference in the content of N-acetylneuraminic acid in this preparation produced by each company, it is strongly estimated that it is caused by the difference in the production method of this preparation in each company.
  • N-acetylneuraminic acid has an analgesic action, particularly an effect on non-inflammatory pain diseases such as neuropathic pain, it is as described above. It is understood that the present preparation (NTP injection) produced by the applicant is more characteristic than the other company's injection, which is a characteristic per se and a preferable characteristic.
  • the presence of 4000 ng / unit or more of N-acetylneuraminic acid in the extract and the preparation is a feature of the extract and the preparation.
  • a method for measuring the content of N-acetylneuraminic acid in the present extract and the present preparation (injection, tablet) described in Example 2 hereinafter referred to as “10-fold dilution method”.
  • the N-acetylneuraminic acid contained in the range of 4000 to 15000 ng / unit is a characteristic of the present extract and the present preparation.
  • dilution rate such as 50-fold dilution or 250-fold dilution with water.
  • N-acetylneuraminic acid is contained in the range of 4000 to 22500 ng / unit. It will be. The reason why the upper limit is 1.5 times that of the 10-fold dilution method will be described later.
  • this injection contains N-acetylneuraminic acid in an amount of 4800 ng / mL or more. It is a characteristic.
  • N-acetylneuraminic acid is contained in the range of 4800 to 18000 ng / mL, which is a feature of this injection.
  • the content of N-acetylneuraminic acid in this injection is measured by another dilution method, the fact that N-acetylneuraminic acid is contained in the range of 4800 to 27000 ng / mL It will be.
  • N-acetylneuraminic acid when the injection is in a 3 mL ampule (hereinafter referred to as “the 3 mL injection”), N-acetylneuraminic acid is 14400 ng / tube or more per tube The inclusion is a feature of the injection containing 3 mL.
  • the N-acetylneuraminic acid contained in the range of 14400 to 54000 ng / tube when measured by the 10-fold dilution method is a feature of this 3 mL injection.
  • N-acetylneuraminic acid When the content of N-acetylneuraminic acid in the injection containing 3 mL of this is measured by another dilution method, N-acetylneuraminic acid is contained in the range of 14400-81000 ng / tube. It is a characteristic of the agent. The reason why the upper limit is 1.5 times that of the 10-fold dilution method will also be described later.
  • tablets containing 4 units per tablet contain N-acetylneuraminic acid in an amount of 16000 ng / tablet or more. It will be.
  • N-acetylneuraminic acid is contained in the range of 16000 to 60000 ng / tablet, which is a feature of this tablet.
  • N-acetylneuraminic acid is contained in the range of 16000 to 90000 ng / tablet. It is. The reason why the upper limit is 1.5 times that of the 10-fold dilution method will also be described later.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the extract and the preparation is measured, and whether or not the extract and the preparation are appropriately manufactured is controlled.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the present extract and the present preparation is measured, and if it is 4000 ng / unit or more, it can be properly produced.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the extract and the preparation is measured by a 10-fold dilution method, 4000-15000 ng / unit, and if measured by another dilution method, 4000-5000 It is possible to check whether the range is 22500 ng / unit and to make the extract and the preparation appropriately manufactured.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in this injection shall be measured, and if it is 4800 ng / mL or more, this injection shall be manufactured appropriately. Is possible.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in this injection is measured, and if it is measured by the 10-fold dilution method, it is 4800-18000 ng / mL, if it is measured by another dilution method It is possible to confirm that it is in the range of 4800 to 27000 ng / mL, and to make the present injection appropriately produced.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained is measured and it is 14400 ng / mL or more, or when measured by a 10-fold dilution method. 14400-54000 ng / mL, if it is measured by another dilution method, it is confirmed that it is in the range of 14400-81000 ng / mL. is there.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in this tablet is measured, and if it is 16000 ng / tablet or more, it can be said that this tablet is appropriately manufactured. is there.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the tablet is 16000 to 60000 ng / tablet when measured by a 10-fold dilution method, and 16000 to 90000 ng / tablet when measured by another dilution method. It is also possible to confirm that the range is within the range and to make the tablet appropriately manufactured.
  • N-acetylneuraminic acid is measured by LC-MS, but N-acetylneuraminic acid is easily affected by contaminant ions (ion suppression).
  • the present inventors basically measure a sample such as the present extract by diluting 10 times, but when diluted 50 times or 250 times, a value higher than the measurement value at the time of 10 times dilution is obtained. It was sometimes measured. This phenomenon was thought to be because the influence of the concentration of contaminating ions decreased when the dilution was high.
  • measure the amount of N-acetylneuraminic acid is usually described as “N-acetylneuraminic acid” for each production lot of the present extract or preparation. Is used to measure the amount of (1) A inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus, wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the extract is measured, and the content is 4000 ng or more per unit of the extract A inflammatory skin extract of rabbit inoculated with vaccinia virus, which was made properly by confirming that.
  • a rabbit inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus as a liquid wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the extract is measured, and the content is 4800 ng or more per mL of the extract
  • a rabbit inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus which is a liquid, and the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the extract is measured, and the content is 4800 to A vaccinia virus inoculated rabbit inflamed skin extract that is a liquid that has been properly manufactured by confirming that it is 27000 ng.
  • a vaccinia virus-inoculated rabbit containing a inflammatory skin extract the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation was measured, and the content of the vaccinia virus-inoculated rabbit inoculated with vaccinia virus A preparation containing a vaccinia virus-inoculated rabbit inflammatory skin extract that has been appropriately manufactured by confirming that it is 4000 ng or more per unit of inflammatory skin extract.
  • a vaccinia virus-inoculated rabbit inflammation skin extract containing an extract of inflammatory skin, the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation being measured, and the content of the vaccinia virus inoculated rabbit inoculated with vaccinia virus A preparation containing a vaccinia virus-inoculated rabbit inflammatory skin extract that has been properly produced by confirming that it is 4000-22500 ng per unit of inflammatory skin extract.
  • a vaccinia virus-inoculated rabbit containing a inflammatory skin extract the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation was measured, and the content of the vaccinia virus-inoculated rabbit inoculated with vaccinia virus Formulation containing vaccinia virus inoculated rabbit inflammatory skin extract shipped as properly manufactured by confirming 4000-22500 ng per unit of inflammatory skin extract.
  • a vaccinia virus-inoculated rabbit preparation containing an inflammatory skin extract wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation is measured, and the content of the vaccinia virus-inoculated rabbit inoculated with vaccinia virus
  • a vaccinia virus-inoculated rabbit inflammatory skin extract-containing preparation wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation is measured, and the content of the vaccinia virus-inoculated rabbit inoculated with vaccinia virus Formulation containing vaccinia virus inoculated rabbit inflammatory skin extract shipped to meet the criteria of 4000-22500 ng per unit of inflammatory skin extract.
  • a 3 mL injection containing an inflammatory skin extract of rabbit inflammation inoculated with vaccinia virus wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the injection is measured, and the content is determined by the injection 3 mL injection containing vaccinia virus inoculated rabbit inflammatory skin extract made appropriate by confirming 14400-81000 ng per tube.
  • a tablet containing a inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the tablet is measured, and the content is 16000 to Tablets containing inflammatory skin extract from vaccinia virus inoculated rabbits, made appropriate by confirming that they are 90000 ng.
  • a tablet containing a inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the tablet is measured, and the content is 16000 ng or more per tablet Tablets containing vaccinia virus inoculated rabbit inflammation skin extract shipped to meet the criteria of (28)
  • a rabbit inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the extract being measured, and the content being 4000 ng or more per unit of the extract
  • a inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus characterized in that it has been confirmed.
  • a rabbit inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the extract was measured, and the content was 4000 to 22500 ng per unit of the extract
  • a rabbit inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus characterized in that it has been confirmed.
  • Rabbit inflammation skin extract inoculated with vaccinia virus which is a liquid characterized to be 27000 ng.
  • a preparation containing an inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation is measured, and the content is determined by the amount of vaccinia virus inoculated rabbit in the preparation
  • a preparation containing inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus characterized in that the amount is 4000 ng or more per unit of inflammatory skin extract.
  • a preparation containing an inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation is measured, and the content is determined by the amount of vaccinia virus inoculated rabbit in the preparation Formulation containing inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus, characterized in that it is confirmed to be 4000-22500 ng per unit of inflammatory skin extract.
  • a preparation containing an extract of inflammatory skin of rabbit inoculated with vaccinia virus wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation is measured before shipment, and the content is determined according to the content of vaccinia in the preparation.
  • a preparation containing vaccinia virus-inoculated rabbit inflammation skin extract characterized in that it is confirmed to be 4000 ng or more per unit of virus-inoculated rabbit inflammation skin extract.
  • a preparation containing an extract of inflammatory skin of rabbits inoculated with vaccinia virus wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation is measured before shipment, and the content is determined according to the content of vaccinia in the preparation.
  • a preparation containing vaccinia virus-inoculated rabbit inflammation skin extract characterized in that it is confirmed to be 4000-22500 ng per unit of virus-inoculated rabbit inflammation skin extract.
  • An injection containing an inflammatory skin extract of rabbit inflammation inoculated with vaccinia virus which is confirmed to be 4800 ng or more per mL.
  • a tablet containing a inflammatory skin extract of rabbits inoculated with vaccinia virus, the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the tablet measured before shipping, and the content per tablet A tablet containing an inflammatory skin extract of rabbit inoculated with vaccinia virus, characterized in that it was confirmed to be 16000 ng or more.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in a preparation containing the inflammatory skin extract of rabbit inflammation inoculated with vaccinia virus was measured, and the content was 1 unit of the inflammatory skin extract of rabbit inflammation inoculated with vaccinia virus in the preparation
  • the method for inspecting the preparation wherein the preparation is appropriately manufactured when the amount is 4,000 to 22,500 ng.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the injection is measured, and the content is 4800 ng or more per mL of the injection In such a case, the method for inspecting an injection, wherein the injection is appropriately manufactured.
  • the injection when the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the injection is 4000 ng or more per 1 mL of the injection
  • the injection when the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the injection is 4800 to 27000 ng per 1 mL of the injection
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the injection is 14400 ng or more per tube of the injection A method of managing the production of the 3 mL injection by making the injection appropriately manufactured.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation containing a vaccinia virus-inoculated rabbit inflammatory skin extract was measured, and the content was determined to be vaccinia virus-inoculated rabbit inflammatory skin in the preparation
  • a method for shipping the preparation wherein when it is confirmed that the amount is 4000 ng or more per unit of the extract, it is determined that the preparation can be shipped as properly manufactured.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation containing a vaccinia virus-inoculated rabbit inflammatory skin extract was measured, and the content of the preparation was determined to be vaccinia virus-inoculated rabbit inflammatory skin in the preparation A method for shipping the preparation, wherein it is determined that the preparation can be shipped as properly manufactured when it is confirmed that the amount is 4000 to 22500 ng per unit of the extract.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the injection containing the inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus was measured, and the content was 4800 ng or more per mL of the injection When it is confirmed that the injection is shipped, it is determined that the injection can be shipped as properly manufactured.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the injection containing the inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus was measured, and the content was 4800 to 1800 mL of the injection.
  • a method for shipping the injection wherein it is determined that the injection can be shipped as properly manufactured when it is confirmed that the amount is 27000 ng.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the injection containing 3 mL of the inflammatory skin inoculated rabbit vaccinia virus-extracted extract was measured, and the content of the injection was one tube of the injection.
  • the method for shipping the injection containing 3 mL in which it is determined that the injection can be shipped as properly manufactured when it is confirmed that the amount is 14400 ng or more.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the injection containing 3 mL of the vaccinia virus-inoculated rabbit inflammation skin extract was measured, and the content of the injection was one tube of the injection.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the injection is measured for each production lot, and the content is 1 mL of the injection. By confirming that it is 4800 ng or more per hit, the injection which reduced the variation for every production lot of the effect which this injection has.
  • 100 In a tablet containing a inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus, the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the tablet was measured for each production lot, and the content was determined for each tablet. By confirming that it is 16000 to 90000 ng, the tablet in which variation of the effect of the tablet is reduced for each production lot. (101) The preparation according to (93) or (94), wherein the effect is an analgesic effect. (102) The preparation according to (101), wherein the analgesic effect is an analgesic effect for non-inflammatory pain diseases.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation is measured for each production lot, and the content is determined according to the vaccinia virus content in the preparation.
  • the method for producing the preparation wherein the preparation is appropriately produced when the amount is 4000 ng or more per unit of the inoculated rabbit inflammation skin extract, and the variation of the effect of the preparation for each production lot is reduced.
  • the method for producing the injection wherein the variation of the effect of the injection is reduced for each production lot, where the production of the injection is appropriately performed when the amount is 4800 ng or more.
  • (110) In an injection containing an inflammatory skin extract of a rabbit inoculated with vaccinia virus, the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the injection is measured for each production lot, and the content is 1 mL of the injection.
  • the method for producing the injection, wherein the variation of the effect of the injection is reduced for each production lot, where the production of the injection is appropriately performed when the amount is 4800 to 27000 ng.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation is measured for each production lot, and the content is determined according to the vaccinia virus content in the preparation.
  • the method for inspecting an injection wherein variation in production lots of the effects of the injection is reduced when the amount of hit is 4800 ng or more.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the injection is measured for each production lot, and the content is 1 mL of the injection.
  • a tablet containing a inflammatory skin extract extracted from vaccinia virus-inoculated rabbit the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the tablet is measured for each production lot, and the content is determined for each tablet.
  • a preparation containing the inflammatory skin extract of rabbit inflammation inoculated with vaccinia virus, the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation is measured for each production lot, and the content is determined according to the vaccinia virus content in the preparation.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation containing the inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus was measured for each production lot, and the content of the preparation was determined to be vaccinia virus in the preparation.
  • a method for shipping the tablet in which, when it is confirmed that the tablet is 16000 ng or more, it is determined that the tablet can be appropriately manufactured, and variation in the production lot for each production lot is reduced.
  • the amount of N-acetylneuraminic acid contained in a tablet containing a vaccinia virus-inoculated rabbit inflammation skin extract was measured for each production lot, and the content was determined for each tablet.
  • a method for shipping the tablets in which it is determined that the tablet can be appropriately manufactured when it is confirmed to be 16000 to 90000 ng, and the variation of the effect of the tablet in each production lot is reduced.
  • the shipping method according to any one of (137) to (144), wherein the effect is an analgesic effect.
  • a method for producing an inflammatory skin extract of rabbit inflammation inoculated with vaccinia virus comprising the steps of adding an extraction solvent to the crushed moist tissue and allowing to stand for 5 to 12 days, Method.
  • Method for producing an inflammatory skin extract of rabbits inoculated with vaccinia virus (154)
  • a method for producing a virus-inoculated rabbit inflammation skin extract (155) The method for producing an inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus according to any one of (152) to (154), wherein the extraction solvent added to the crushed germinated tissue is a phenol solution. (156) The method for producing an inflammatory skin extract of vaccinia virus-inoculated rabbit inflammation according to (155), wherein the amount of the phenol solution is 1 to 5 times the amount of the crushed germination tissue. (157) A inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus produced by the production method according to any one of (152) to (156).
  • the preparation according to (160), wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation is 4000 ng or more per unit of the inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus contained in the preparation.
  • the preparation according to (160), wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the preparation is 4000 to 22500 ng per unit of inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus contained in the preparation.
  • the preparation according to (161), wherein the amount of N-acetylneuraminic acid contained in the injection is 4800 ng or more per 1 mL of the injection.
  • the present invention measures the content of N-acetylneuraminic acid and confirms that it contains a predetermined amount, and the inflammatory skin extract inoculated with vaccinia virus inoculated appropriately was produced.
  • a preparation containing the extract is provided.
  • the present invention confirms that the extract or preparation is appropriately produced by confirming that a predetermined amount of N-acetylneuraminic acid is contained in each production lot of the extract or preparation. An inspection method is provided. Since such extracts and preparations are produced using biological tissues, it is possible to more strictly ensure the constancy of quality for each production lot and are very useful.

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Abstract

　本発明の目的は、品質のより安定したワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物及び当該抽出物を含有する製剤等を提供することにある。　ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物及び当該抽出物を含有する製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を指標とすることにより、当該抽出物及び製剤の製造ロット毎の品質をより安定的なものとして確保することができる。そのような方法で品質がより安定なものとなったワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物及び当該抽出物を含有する製剤は、その有効性及び安全性もより厳格に担保されたものとなり、非常に有用性の高いものである。

Description

抽出物及び該抽出物を含有する製剤
　本発明は、Ｎ－アセチルノイラミン酸を所定の量含有することを試験又は検査によって確認することにより品質がより安定したワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物及び当該抽出物を有効成分とする製剤等に関する。
　医薬品は、その品質が確保されてはじめて、製造販売の承認が受けられるものである。日本においては、薬事法第１４条にこのことが定められている。その他の国々においても、医薬品の性格上、このような取扱いは基本的に同様である。このように医薬品において品質の確保が重要とされるのは、品質が医薬品の有効性と安全性を担保するものだからである。逆に言えば、品質が確保されていない医薬品は、有効性と安全性が担保されないことになり、医薬品としての適格を欠くことになる。
　日本においては、医薬品の生産に使用される原料物質で、医薬品の有効成分となるものは「原薬」と呼ばれる。原薬もまた、医薬品と同様、その品質の確保が必要とされる。なぜなら、医薬品の品質は、原薬の品質に依存するからである。なお、日本の薬事関係法令においては、原薬は、専ら他の医薬品の製造のために用いられる医薬品とされており、定義上、原薬は医薬品に含まれている。しかしながら、本願においては、便宜上、医薬品と原薬を別々に呼ぶことがあり、この場合の医薬品は、原薬を除くものを意味する。
　一般的に、医薬品や原薬は、所定の製造方法により製造されることで所定の品質のものが製造される。従って、医薬品や原薬の品質を守るためには、製造管理も重要である。そのため、日本においては、「医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理の基準に関する省令」が定められている。当該省令は、日本でもGMP（Good Manufacturing Practiceの略）と呼ばれている。GMPでは医薬品等の「製造管理」及び「品質管理」について定められている。「製造管理」においては、原料の調達、製造工程の最初から最後までを管理することにより品質を守るという考え方が採られている。「品質管理」は、実際に製造された医薬品や原薬が所定の品質を有するかどうかを、製造された後に行われる試験や検査によって確認することを中心になされている。そのような試験や検査の結果が、予め定められた基準に適合しない場合は、当該医薬品や原薬は、出荷、販売、使用等が認められない。このようにして、医薬品や原薬は、製造管理と品質管理を通じて、その品質が管理されているのである。
　ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物（以下「本抽出物」ということがある）は、ワクシニアウイルスを接種して発痘したウサギの炎症皮膚組織から抽出分離した非蛋白性の活性物質を含有する抽出物である。本抽出物は、抽出された状態では液体であるが、乾燥することにより固体にすることもできる。
　本抽出物を有効成分として含有する製剤（以下「本製剤」ということがある）は、後述するとおり、医薬品として非常に有用なものである。この場合、本抽出物が本製剤の有効成分であるから、本抽出物は本製剤の原薬ということになる。本製剤として出願人が日本において製造し販売している具体的な商品に「ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液含有製剤」（商品名：ノイロトロピン/ NEUROTROPIN〔登録商標〕、以下「NTP製剤」という）がある。NTP製剤には、注射剤（以下「NTP注射剤」という）と錠剤（以下「NTP錠剤」という）があり、いずれも医療用医薬品（ethical drug）である。NTP製剤の有効成分であるワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液（以下「NTP抽出液」という）が、NTP製剤の原薬である。NTP抽出液は、本抽出物に包含され、NTP製剤（NTP注射剤とNTP錠剤）は本製剤に包含される。
　NTP注射剤の適応症は、「腰痛症、頸肩腕症候群、症候性神経痛、皮膚疾患（湿疹、皮膚炎、蕁麻疹）に伴う掻痒、アレルギー性鼻炎、スモン（SMON）後遺症状の冷感・異常知覚・痛み」である。NTP錠剤の適応症は、「帯状疱疹後神経痛、腰痛症、頸肩腕症候群、肩関節周囲炎、変形性関節症」である。NTP製剤は、出願人が創製し、医薬品として開発したものである。NTP製剤は、その有効性と安全性における優れた特長が評価され、長年にわたり販売され、日本の医薬品市場で確固たる地位を確立しているものである。また、現在、NTP製剤は、中国に輸出され、「神経妥楽平/NEUROTROPIN」の商品名で販売されている。中国におけるNTP製剤の適応症は、日本と同じである。
　このように、本製剤は医薬品として大変有用なものであり、本抽出物は本製剤の原薬としてやはり大変有用なものである。しかしながら、本抽出物は、上記のとおり、ワクシニアウイルスを接種して発痘したウサギの炎症皮膚組織から抽出分離したものである。そのため、本抽出物は極めて多数の物質（成分）を含有しており、本抽出物を用いて製造される本製剤もやはり極めて多数の物質（成分）を含有している。従って、本抽出物や本製剤の品質をいかに安定的なものに管理するかは、非常に重要な事項である。
　多くの医薬品は、一種類あるいはせいぜい２～３種類の物質（成分）を有効成分とする製剤であり、通常、それらの物質は化学的に合成される化合物である。そのため、当該製剤中の当該化合物の含有量を測定して、所定の量が含有されていれば、当該製剤の有効成分の含有量の面からの品質は担保される。しかしながら、本抽出物は、ワクシニアウイルスを接種して発痘したウサギの炎症皮膚組織からの抽出物で、極めて多種類の物質を含有している。本抽出物を有効成分とする本製剤も、当然ながら同様に極めて多種類の物質を含有している。このように、本抽出物や本製剤は、特定の一種類ないし数種類の物質を有効成分とするものではないことから、有効成分が物質として特定された通常の医薬品におけるような品質管理を行うことができない。そのため、出願人が製造する本抽出物及び本製剤、すなわちNTP抽出液及びNTP製剤の有効成分の定量（quantitative determination）は、その生物活性（力価、titer）を測定する方法によって行われている。
　その方法とは、疼痛閾値が正常動物より低下した慢性ストレス動物であるSARTストレス（反復寒冷負荷）動物を用いて鎮痛係数を求める生物学的試験法である（「日薬理誌」、第72巻、第5号、573-584頁、1976年）。この文献に記載された方法により、疼痛閾値が正常動物より低下した慢性ストレス動物であるSARTストレス（反復寒冷負荷）動物を用いてランダル－セリット（Randall-Selitto）法により鎮痛試験を行って鎮痛係数を求める。この方法は、マウスの尾部に圧刺激を加え、マウスが逃避反応を示すまでの加圧重量を指標にして鎮痛効果を測定するものである。鎮痛係数とは、薬物を投与した後に測定した加圧重量を、薬物投与前の値で除した値である。NTP抽出液及びNTP製剤については、出願人が定めた一定値以上の鎮痛係数を示した場合を鎮痛効果陽性として、陽性と判定された動物匹数の割合を求め、鎮痛有効率（％）とする。この値から、種々の濃度に希釈した標準品について測定した結果よりED50値を求める。出願人がNTP製剤について使用している生物活性（力価）の単位である「ノイロトロピン単位（NU）」とは、ED50値が投与量100mg/kg（マウス体重）の本抽出物1mgの示す活性を１ノイロトロピン単位とすることにより定義されている。そして各NTP製剤についてED50値を測定して、標準品と比較して鎮痛活性（有効成分量）を定量している。以下、本願においては、本抽出物及び本製剤の有効成分量（力価）の尺度として、「単位」という表示を用いるが、実質的には、NTP抽出液及びNTP製剤で用いられている「ノイロトロピン単位」と同じ意味である。
　ところで、出願人が製造する本抽出物及び本製剤、すなわちNTP抽出液及びNTP製剤においては、上記鎮痛活性の定量以外にも、次のような複数の確認試験を行い、これらに適合すべきことが定められている。すなわち、出願人が製造する本抽出物や本製剤については、上記生物活性（力価）のみにその製造ロットが適正であることを担保させるのではなく、次のような複数の確認試験を行い、これらに適合することを本抽出物及び本製剤の使用、出荷の必要条件としているものである。
・液体クロマトグラフ法によるアミノ酸の確認試験
・紫外可視吸光度測定法による紫外部吸収物質の確認試験
・呈色反応法によるリンの確認試験
・液体クロマトグラフ法による核酸塩基の確認試験
・in vitro試験法によるカリクレイン様物質産生阻害作用の確認試験
　このような試験を行っているからといって、試験対象となっているアミノ酸や紫外部吸収物質、リン、核酸塩基などが本抽出物や本製剤の核心的な有効成分というわけではない。また、これら試験のうち、アミノ酸、紫外部吸収物質、リン及び核酸塩基の各確認試験は定性試験であり、試験対象であるアミノ酸等が存在していればよく、どれだけの量が含有されているかは問わないものである。それでも、これら試験は、有効成分が未詳の本抽出物と本製剤の双方において、製造ロット毎の品質のばらつきを低減し均質性を担保するための措置として、出願人が当局から医薬品製造承認を得る中で定められたものである。
　一般的に言って、動物や植物といった生物からの抽出物や、当該抽出物を有効成分として含有する製剤を製造する者にとっては、当該製剤が適合しなければならない基準は少ないほうが、試験や検査のための時間、労力、費用を要さず、また製造したものが不適合となる可能性も低くなるため、有利である。しかしながら、上記のような抽出物や製剤の品質を担保する観点からは、適合すべき基準がより厳格に定められている方が望ましい。本発明は、このような観点から、出願人が製造する本抽出物及び本製剤について、適合すべき新たな基準として適切なものを鋭意研究した結果なされたものである。すなわち、本発明に係る本抽出物及び本製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が一定の範囲内にある場合に、当該本抽出物及び本製剤が適切に製造されたものとして取り扱う、すなわち、使用や出荷を認めるというものである。これにより、本抽出物及び本製剤の製造ロット毎のばらつきが更に低減され、品質がより安定的なものになる。また、これにより、本抽出物及び本製剤の有効性と安全性がより厳格に担保されるものである。もし当該Ｎ－アセチルノイラミン酸の含有量が、定められた一定の範囲を逸脱する本抽出物や本製剤があれば、それを不良品（不合格品）として取り扱うことにより、本抽出物及び本製剤の品質をより安定的なものに管理することが可能である。すなわち、本抽出物や本製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量について、自主的なあるいは公的な基準を設けることが可能である。なお、出願人は、これまでに製造したNTP抽出物やNTP製剤について、それらに含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量について基準を設けてはおらず、当該含有量を測定し、その含有量が一定の範囲内にあることを確認した上で、当該NTP抽出物やNTP製剤を使用、出荷等することは行っていない。
　本抽出物あるいは本製剤を開示する文献として特許文献１乃至３が存在する。これらには、本抽出物あるいは本製剤におけるアミノ酸及び核酸塩基の含量に関する記載がある。また、同じく本抽出物あるいは本製剤に関して、特許文献４にはケイ素類の含有量に関する記載がある。しかしながら、これら特許文献１乃至４には、本抽出物あるいは本製剤がＮ－アセチルノイラミン酸という特定の物質をどれほど含有することについては何ら記載されていない。まして、それら文献には、本抽出物あるいは本製剤中のＮ－アセチルノイラミン酸の含有量を本抽出物あるいは本製剤の品質をより安定的なものに管理するための指標とすることについては、記載も示唆もされていない。
中国特許公開ＣＮ１２０５２３３Ａ公報 国際公開ＷＯ２００４／０６０３８１号公報 中国特許公開ＣＮ１６１３３０５Ａ公報 特開平７－９７３３６号公報
　上記のとおり、本抽出物及び本製剤においては、有効成分として単一の物質が同定されていない。そのため、本抽出物及び本製剤の品質は、ＳＡＲＴストレスマウスを用いて鎮痛係数を求める生物学的試験による力価検定や複数の確認試験等により確保されている。それでもなお、本抽出物や本製剤に含まれる各種の成分は、製造ロット毎に相当程度ばらつきを有することが避けられない。しかしながら、本製剤が病気を治療するための医薬品として使用されるものである以上、その品質はできるだけ一定であることが望ましい。本抽出物及び本製剤の品質をより安定なものとして確保することは、本抽出物や本製剤の有効性や安全性をより恒常的なものにすることにつながり、非常に有意義なことである。
　本発明は、本抽出物及び本製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を指標として、本抽出物及び本製剤の品質を確保するものである。すなわち、本発明は、Ｎ－アセチルノイラミン酸が規定された量含有されていることを確認することにより適切に製造されたものとされた本抽出物及び本製剤等を提供するものである。
　本発明に係る本抽出物及び本製剤は、Ｎ－アセチルノイラミン酸を所定の量含有するものである。これにより、本発明に係る本抽出物及び本製剤が適切に製造されたものとして取り扱うことができる。本発明は、本抽出物及び本製剤の品質がより安定的に確保され、本抽出物及び本製剤の有効性と安全性がより恒常的となることに資するものである。
　Ｎ－アセチルノイラミン酸はシアル酸の一種である。シアル酸はノイラミン酸のアシル誘導体の総称であり、天然界には多種類のシアル酸が存在するが、その中でもＮ－アセチルノイラミン酸が最も多く、ついでＮ－グリコリルノイラミン酸が多い。シアル酸は糖蛋白、糖脂質、糖ペプチド等の構成成分として生体内に広く分布しており、特に、動物又は細菌の細胞膜表面に存在し、細胞の特異的認識機構への関与など、重要な生物学的機能を担っている。また、シアル酸は、癌、炎症、免疫、ウイルス感染、細胞分化、ホルモンレセプター等に関与する物質として医学的及び薬学的に重要視され、シアル酸含有生体成分やシアル酸及びその誘導体については種々の研究がなされている。
　そのシアル酸、特にＮ－アセチルノイラミン酸について、出願人は、驚くべきことに、当該物質が鎮痛作用、特に神経因性疼痛（neuropathic pain disease）等の非炎症性疼痛疾患（non‐inflammatory pain diseases）に対する効果を有することを見出し、かかる知見を基に特許を取得しているものである（日本特許第4005115号、中国授権公告号CN101600438B）。出願人の製造販売するNTP製剤の特徴も神経因性疼痛等に対する治療効果であるので、本抽出物や本製剤の品質をより安定的なものとして管理するための指標として、Ｎ－アセチルノイラミン酸は理にかなった物質（成分）である。
　次に、本抽出物並びに本製剤を製造する方法について説明する。
　本抽出物は、ワクシニアウイルスをウサギの皮膚に接種して発痘した炎症皮膚組織を採取し、破砕して抽出溶媒を加えて処理した後、組織片を除去し除蛋白処理を行い、これを酸性条件において吸着剤に吸着させ、次いで有効成分を塩基性条件において溶出することによって得ることができる。
　ここで、ワクシニアウイルス（vaccinia virus）は、いかなる株のものであってもよい。例としては、リスター（Lister）株、大連（Dairen）株、池田（Ikeda）株、ＥＭ－６３株、ニューヨーク市公衆衛生局（New York City Board of Health）株等が挙げられる。
　また、ウサギはウサギ目に属するものであればいかなるものでもよい。例としては、アナウサギ、カイウサギ（アナウサギを家畜化したもの）、ノウサギ（ニホンノウサギ）、ナキウサギ、ユキウサギ等がある。これらのうち、カイウサギが使用するには好適である。日本では過去から飼育され家畜又は実験用動物として繁用されている家兎（イエウサギ）と呼ばれるものがあるが、これもカイウサギの別称である。カイウサギには、多数の品種（ブリード）が存在するが、日本白色種やニュージーランド白色種（ニュージーランドホワイト）といった品種が好適に用いられ得る。
　本抽出物の基本的な抽出工程としては、例えば、以下のような工程が用いられる。
（A）ワクシニアウイルスを皮内接種し発痘させたウサギの皮膚組織を採取し、発痘組織を破砕し、水、フェノール水、生理食塩液又はフェノール加グリセリン水等の抽出溶媒を加えて数日間抽出処理を行った後、濾過又は遠心分離することによって組織片が除去された粗抽出液（濾液又は上清）を得る。
（B）（A）で得られた粗抽出液を酸性のpHに調整して加熱し、濾過又は遠心分離して除蛋白処理する。次いで除蛋白した溶液を塩基性のpHに調整して加熱し、更に濾過又は遠心分離して除蛋白処理された濾液又は上清を得る。
（C）（B）で得られた濾液又は上清を酸性のpHに調整して、活性炭、カオリン等の吸着剤に吸着させる。
（D）（C）で得られた吸着剤に水等の抽出溶媒を加え、塩基性のpHに調整し、吸着成分を溶出することによってワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物（本抽出物）を得る。
　以上が基本的な工程であるが、これらの工程を更に詳しく述べると次のとおりである。
（A）について
　ウサギの皮膚にワクシニアウイルスを皮内接種して発痘させた炎症皮膚組織を採取する。採取した皮膚組織はフェノール溶液等で洗浄、消毒を行なう。この炎症皮膚組織を破砕し、その1乃至5倍量の抽出溶媒を加える。ここで、破砕とは、ミンチ機等を使用してミンチ状に細かく砕くことを意味する。また、抽出溶媒としては、蒸留水、生理食塩水、弱酸性乃至弱塩基性の緩衝液などを用いることができ、フェノール等の殺菌・防腐剤、グリセリン等の安定化剤、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム等の塩類などを適宜添加してもよい。この時、凍結融解、超音波、細胞膜溶解酵素又は界面活性剤等の処理により細胞組織を破壊して抽出を容易にすることもできる。得られた懸濁液を、5日乃至12日間放置する。その間、適宜攪拌しながら又は攪拌せずに、30乃至45℃に加温してもよい。得られた液を固液分離（濾過又は遠心分離等）によって組織片を除去して粗抽出液（濾液又は上清）を得る。
（B）について
　（A）で得られた粗抽出液について除蛋白処理を行う。除蛋白は、通常行われている公知の方法により実施でき、加熱処理、蛋白質変性剤（例えば、酸、塩基、尿素、グアニジン、アセトン等の有機溶媒など）による処理、等電点沈澱、塩析等の方法を適用することができる。次いで、不溶物を除去する通常の方法、例えば、濾紙（セルロース、ニトロセルロース等）、グラスフィルター、セライト、ザイツ濾過板等を用いた濾過、限外濾過、遠心分離などにより析出してきた不溶蛋白質を除去した濾液又は上清を得る。
（C）について
　（B）で得られた濾液又は上清を、酸性、好ましくはpH3.5乃至5.5に調整し、吸着剤への吸着操作を行う。使用可能な吸着剤としては、活性炭、カオリン等を挙げることができ、抽出液中に吸着剤を添加し撹拌するか、抽出液を吸着剤充填カラムに通過させて、該吸着剤に有効成分を吸着させることができる。抽出液中に吸着剤を添加した場合には、濾過や遠心分離等によって溶液を除去して、活性成分を吸着させた吸着剤を得ることができる。
（D）について
　（C）で得られた吸着剤から活性成分を溶出（脱離）させるには、当該吸着剤に溶出溶媒を加え、塩基性、好ましくはpH9乃至12に調整し、室温又は適宜加熱して或いは撹拌して溶出し、濾過や遠心分離等の通常の方法で吸着剤を除去する。用いられる溶出溶媒としては、塩基性の溶媒、例えば塩基性のpHに調整した水、メタノール、エタノール、イソプロパノール等又はこれらの適当な混合溶液を用いることができ、好ましくはpH9乃至12に調整した水を使用することができる。溶出溶媒の量は適宜設定することができる。このようにして得られた溶出液を、原薬として用いるために、適宜pHを中性付近に調整するなどして、最終的にワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物（本抽出物）を得ることができる。
　本抽出物は、できた時点では液体であるので、適宜濃縮・希釈することによって所望の濃度のものにすることもできる。本抽出物から製剤を製造する場合には、加熱滅菌処理を施すのが好ましい。注射剤にするためには、例えば塩化ナトリウム等を加えて生理食塩液と等張の溶液に調製することができる。また、液体の状態の本抽出物に適切な濃縮乾固等の操作を行うことによって、錠剤等の経口用固形製剤を製造することもできる。本抽出物からこのような経口用固形製剤を製造する具体的な方法は、日本特許第3818657号や同第4883798号の明細書に記載されている。本製剤はこうして得られる注射剤や経口用固形製剤等である。
　本抽出物や本製剤におけるＮ－アセチルノイラミン酸の含有量は、通常使用されている定量法によって測定することができる。具体的には、例えば、液体クロマトグラフ質量分析計（LC－MS）やキャピラリー電気泳動質量分析計（CE－MS）を用いた測定法、DMB（1,2－diamino－4,5－methylenedioxybenzene）による蛍光標識法、酵素法等を使用することができる。いずれの方法においても、検量用のＮ－アセチルノイラミン酸試料で作成した検量線を用いて、本抽出物や本製剤中のＮ－アセチルノイラミン酸を定量することができる。
　上記のような方法で出願人が製造した本抽出物及び本製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の含有量を測定した。その結果、本抽出物及び本製剤には、ばらつきはあるものの、1単位当たりＮ－アセチルノイラミン酸が4000ng以上含有されていた。さらに言えば、本抽出物及び本製剤には、1単位当たり4000～18000ngのＮ－アセチルノイラミン酸が含有されていた。従って、本抽出物及び本製剤におけるＮ－アセチルノイラミン酸の含有量を指標として本抽出物及び本製剤の品質を管理する場合、このような含有量を基準に設けることが可能と判断された。なお、出願人において、本抽出物及び本製剤の製造方法上の変動があった場合は、Ｎ－アセチルノイラミン酸の含有量が1単位当たり4000ngを下回ることがあることを確認した。
　ここで、「1単位当たり」というのは、前述の説明からわかるとおり、本抽出物や本製剤における有効成分の含有量当たりという意味である。出願人が製造している本抽出物（NTP抽出液）には、有効成分が1.2単位／mL含有されている。これを用いて製造された注射用の本製剤（NTP注射剤）も同じく有効成分を1.2単位／mL含有している。NTP注射剤には、容量が3mLのものと1ｍLのものが存在する。従って、3mLの製剤の中には3.6単位の有効成分が含有されており、1mLの製剤の中には1.2単位の有効成分が含有されている。一方、出願人が製造する経口用の本製剤（NTP錠剤）では、有効成分が1錠当たり4単位含有されている。
　ところで、本抽出物は濃縮したり希釈したりすることができる。また、本製剤もいろいろな単位を含有するものを製造することができる。こうした場合、本抽出物や本製剤の分量当たり（1mL当たり、1mg当たり、1管当たり、1錠当たり等）に含有される有効成分の量も変わり得る。そのため、基本的には、本抽出物や本製剤の有効成分の量との関係でＮ－アセチルノイラミン酸の含有量を規定することに意味がある。なぜなら、そのことが本抽出物や本製剤の有効性や安全性との関係につながるからである。従って、出願人は、本抽出物や本製剤におけるＮ－アセチルノイラミン酸の含有量を、有効成分の含有量当たり（「1単位当たり」）で規定した。一方で、出願人は現にNTP製剤を製造販売していることから、具体的な注射剤の1mL当たり及び1管当たり、また錠剤1錠当たりで規定することも、投与量との関係で一定の意味があることから、そのような規定も行った。
　ところで、NTP注射剤には、日本と中国において、出願人以外の会社（以下「他社」という）が製造する後発品（generic drug）あるいは類似製剤（similar drug）（以下、これらを「他社注射剤」という）が存在する。これら他社注射剤も、NTP製剤と同様に、SARTストレスマウスを用い、鎮痛効果を指標として、有効成分であるワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物（本抽出物）の定量が行われている。表示の上では、これら他社注射剤の有効成分の含有量は、日本における複数の他社注射剤である「ローズモルゲン注/ROSEMORGEN Inj.」（登録商標）、「ナブトピン注/NABUTOPIN Inj.」（登録商標）及び「ノルポート注/NOLPORT Inj.」（登録商標）のように、単に「単位」と表示されているものもあれば、中国における他社注射剤である「恩再適/ANALGECINE」（登録商標）のように「Analgecine単位」あるいは「AGC単位」と表示されているものもある。しかしながら、これらいずれの製剤においても、有効成分の含有量は、NTP注射剤と同じく1mL当たり1.2単位あるいは1.2Analgecine（1.2AGC）単位であり、3mL入りの製品1管には3.6単位あるいは3.6Analgecine（3.6AGC）単位を含有している。結局、NTP製剤で用いられている「ノイロトロピン単位」と他社の用いている「単位」や「Analgecine単位」は、表示方法が異なるのみで、有効成分の含有量を規定するものとしては同じ尺度になっている。そこで、本願において、NTP製剤のみならず、すべての他社注射剤を含めて、有効成分である本抽出物の含有量を示す表示として「単位」を用いている。このように複数のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を有効成分とする製剤が「単位」で有効成分量を表示しており、当該製剤に関しては「単位」表示は当業者にとって明確である。
　以上のことから明らかなとおり、本願において、「本製剤」は、NTP製剤（NTP注射剤及びNTP錠剤）と他社注射剤を包含する概念である。また、他社がNTP錠剤の後発品あるいは類似品として錠剤（以下「他社錠剤」という）を製造・販売するようになった場合は、他社錠剤も包含する概念である。
　以下、本抽出物及び本製剤の製造の具体例、並びに本抽出物及び本製剤におけるＮ－アセチルノイラミン酸の含有量の測定結果を実施例として示すが、本発明はこれらの実施例の記載によって何ら制限されるものではない。
実施例１（本抽出物の製造）
　健康な成熟家兎の皮膚にワクシニアウイルスを皮内接種し、発痘した皮膚を切り取り採取した。採取した皮膚はフェノール溶液で洗浄・消毒を行なった後、余分のフェノール溶液を除去し、破砕して、フェノール溶液を加え混合し、3～７日間放置した後、さらに3～４日間攪拌しながら35～40℃に加温した。その後、固液分離して得た抽出液を塩酸でpH4.5～5.2に調整し、90～100℃で30分間、加熱処理した後、濾過して除蛋白した。さらに、濾液を水酸化ナトリウムでpH9.0～9.5に調整し、90～100℃で15分間、加熱処理した後、固液分離した。
　得られた除蛋白液を塩酸でpH4.0～4.3に調整し、除蛋白液質量の2％量の活性炭を加えて2時間撹拌した後、固液分離した。採取した活性炭に水を加え、水酸化ナトリウムでpH9.5～10とし、60℃で90～100分間撹拌した後、遠心分離して上清を得た。遠心分離で沈澱した活性炭に再び水を加えた後、水酸化ナトリウムでpH10.5～11とし、60℃で90～100分間撹拌した後、遠心分離して上清を得た。両上清を合せて、塩酸で中和し、本抽出物を得た。
実施例２（Ｎ－アセチルノイラミン酸含有量の測定方法）
　本抽出物及び本製剤のＮ－アセチルノイラミン酸含有量を、以下のとおり高速液体クロマトグラフ質量分析計（LC－MS）で測定した。
　実施例１に従って製造した本抽出物（1.2単位／mL）を、水で10倍希釈してLC－MSに注入した。
　実施例１に従って製造された本抽出物を用いて製造された本製剤（NTP注射剤）も同様に水で10倍希釈してLC－MSに注入した。
　実施例１に従って製造された本抽出物を用いて製造された本製剤（NTP錠剤）は、3錠をメタノール／クロロホルム（1：1）3mLで3回洗浄してフィルムコート層を除去して乾燥後、水12mLを加えて懸濁し（1単位／mL）、遠心後に上清を水で10倍希釈してLC－MSに注入した。
　Ｎ－アセチルノイラミン酸は水溶液の標準溶液を調製して検量線を作成した。
　LC－MSは、HPLC部にAgilent製1100シリーズ、質量分析装置にAPI3000（Applied Biosystems/MDS Sciex製）を用いた。分析条件は以下のとおりである。
　カラム：Inertsil ODS-3（φ2.1×150 mm）
　カラム温度：25℃、流速：200μL/分
　移動相：メタノール／0.05%ギ酸
　メタノール%／分：0/0-0/1-44/8-100/8.1-100/11
　注入量：5μL、試料庫設定温度：4℃
　検出：正イオン検出MRM
　表１にLC－MSの測定条件を示す。表１中の各パラメータの意味は以下のとおりである。
　・DP：オリフィスプレートにかかる電圧
　・FP：フォーカスリングにかかる電圧
　・CE：コリージョンエネルギー
　・CXP：Q2の出口にかかる電圧
　・NEB：ネブライザーガスの圧
　・CUR：カーテンガスの圧
　・IS：イオンスプレーの電圧
　・CAD：コリージョンガスの圧
　・TEM：ターボガス温度
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
実施例３（本抽出物のＮ－アセチルノイラミン酸含有量の測定結果）
　本抽出物におけるＮ－アセチルノイラミン酸の含有量を上記実施例２に記載した方法で測定した結果を表２に示す。本抽出物における有効成分含有量は1.2単位／mLである。本抽出物におけるＮ－アセチルノイラミン酸の含有量を、本抽出物の1単位当たり（「／単位」）と本抽出物の1mL当たり（「／mL」）の両方で表示した。なお、ロット番号におけるA～Cの記号は出願人における製造場所（施設）の違いを表す。なお、測定値は有効数字３桁でそろえた（以下、すべての測定値において同じ）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
実施例４（本製剤のＮ－アセチルノイラミン酸含有量の測定結果１）
　本製剤のうち、NTP注射剤（1mL当たり1.2単位を含有）におけるＮ－アセチルノイラミン酸含有量を上記実施例２に記載した方法で測定した結果を表３に示す。結果は、本製剤の有効成分の1単位当たり（「／単位」）、本製剤の1mL当たり（「／mL」）、並びに3mL入りアンプル1管当たり（「／管」）の各含有量で示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
実施例５（本製剤のＮ－アセチルノイラミン酸含有量の測定結果２）
　本製剤のうち、NTP錠剤（1錠当たり４単位を含有）におけるＮ－アセチルノイラミン酸含有量を上記実施例２に記載した方法で測定した結果を表４に示す。結果は、有効成分の1単位当たり（「／単位」）並びに1錠当たり（「／錠」）の各含有量で示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
比較例１（他社注射剤のＮ－アセチルノイラミン酸含有量の測定結果）
　次に、他社注射剤におけるＮ－アセチルノイラミン酸含有量を、NTP注射剤と同様に測定した結果を表５に示す。なお、「ローズモルゲン注」は、本願の出願時点において販売が終了されており、市場には存在しないものであるが、下記測定結果は、出願人が過去に市場で入手し測定した結果である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　以上の結果から、同じワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液製剤であっても、製造した会社によってＮ－アセチルノイラミン酸の含有量は大きく異なっていることがわかる（表３～表５）。また、出願人も含め、同じ会社の製剤であっても、Ｎ－アセチルノイラミン酸の含有量がかなり異なる場合があることもわかる（表３～表５）。ワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液製剤の原薬であるワクシニアウイルス接種家兎炎症皮膚抽出液については、他社のものは入手できないため、出願人の製造したもの（NTP抽出液）のみが測定された。そして、これについても、Ｎ－アセチルノイラミン酸の含有量にある程度のばらつきがあることがわかる（表２）。
　しかしながら、出願人が製造する本抽出物及び本製剤においては、Ｎ－アセチルノイラミン酸が4000ng／単位以上含有されていた（表２～表４）。また、出願人が製造する本抽出物及び本製剤には、4000～22500ng／単位の範囲でＮ－アセチルノイラミン酸が含有されていた。一方、他社の製造する本製剤でこれほどのＮ－アセチルノイラミン酸含有量を有するものは存在しなかった（表５）。各社の製造する本製剤におけるＮ－アセチルノイラミン酸の含有量の差が何に起因するかは明確にはわからないが、各社における本製剤の製造方法の違いに起因することが強く推定される。いずれにせよ、Ｎ－アセチルノイラミン酸が鎮痛作用、特に神経因性疼痛等の非炎症性疼痛疾患に対する効果を有することは上記のとおりであるから、出願人としては、この物質（成分）が、出願人の製造する本製剤（NTP注射剤）に他社注射剤に比して多く含有されることは、それ自体特徴となることであり、かつ好ましい特徴であると解している。
　以上のとおり、本抽出物及び本製剤において、Ｎ－アセチルノイラミン酸が4000ng／単位以上含有されていることは、本抽出物及び本製剤の特徴となるものである。同様に、本抽出物及び本製剤において、実施例２に記載した本抽出物及び本製剤（注射剤、錠剤）におけるＮ－アセチルノイラミン酸の含有量の測定方法（以下「10倍希釈法」という）で測定した場合、Ｎ－アセチルノイラミン酸が4000～15000ng／単位の範囲で含有されていることは、本抽出物及び本製剤の特徴となるものである。10倍希釈法で水による希釈倍率が10倍とされているところを、例えば水で50倍希釈や250倍希釈等の別の希釈倍率にした測定方法（以下「別希釈法」という）で本抽出物及び本製剤におけるＮ－アセチルノイラミン酸の含有量を測定した場合、Ｎ－アセチルノイラミン酸が4000～22500ng／単位の範囲で含有されていることは、本抽出物及び本製剤の特徴となるものである。ここで上限が10倍希釈法の場合に比べて1.5倍になっている理由は後述する。
　また、本製剤のうち、1mL当たり1.2単位を含有する注射剤（以下「本注射剤」という）については、Ｎ－アセチルノイラミン酸が4800ng／mL以上含有されていることが、本注射剤の特徴となるものである。同様に、10倍希釈法で測定した場合、Ｎ－アセチルノイラミン酸が4800～18000ng／mLの範囲で含有されていることは、本注射剤の特徴となるものである。別希釈法で本注射剤におけるＮ－アセチルノイラミン酸の含有量を測定した場合、Ｎ－アセチルノイラミン酸が4800～27000ng／mLの範囲で含有されていることは、本注射剤の特徴となるものである。さらに、本注射剤が3mL容量のアンプル入りのものである場合（以下、このような本注射剤を「本3mL入り注射剤」という）、Ｎ－アセチルノイラミン酸が1管当たり14400ng／管以上含有されていることが、本3mL入り注射剤の特徴となるものである。同様に、10倍希釈法で測定した場合、Ｎ－アセチルノイラミン酸が14400～54000ng／管の範囲で含有されていることは、本3mL入り注射剤の特徴となるものである。別希釈法で本3mL入り注射剤におけるＮ－アセチルノイラミン酸の含有量を測定した場合、Ｎ－アセチルノイラミン酸が14400～81000ng／管の範囲で含有されていることは、本3mL入り注射剤の特徴となるものである。ここで上限が10倍希釈法の場合に比べて1.5倍になっている理由も後述する。
　また、本製剤のうち、1錠当たり4単位を含有する錠剤（以下「本錠剤」という）については、Ｎ－アセチルノイラミン酸が16000ng／錠以上含有されていることが、本錠剤の特徴となるものである。同様に、10倍希釈法で測定した場合、Ｎ－アセチルノイラミン酸が16000～60000ng／錠の範囲で含有されていることは、本錠剤の特徴となるものである。別希釈法で本錠剤におけるＮ－アセチルノイラミン酸の含有量を測定した場合、Ｎ－アセチルノイラミン酸が16000～90000ng／錠の範囲で含有されていることは、本錠剤の特徴となるものである。ここで上限が10倍希釈法の場合に比べて1.5倍になっている理由も後述する。
　このようなことから、本抽出物及び本製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、本抽出物及び本製剤が適切に製造されたかどうか確認して、これらの品質を管理することが可能である。すなわち、本抽出物及び本製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、それが4000ng／単位以上であれば適切に製造されたものとすることが可能である。また、本抽出物及び本製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を10倍希釈法で測定した場合であれば4000～15000ng／単位、別希釈法で測定した場合であれば4000～22500ng／単位の範囲であるかどうかを確認し、当該本抽出物及び本製剤が適切に製造されたものとすることも可能である。
　本注射剤の場合は、本注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、それが4800ng／mL以上であれば、当該本注射剤が適切に製造されたものとすることが可能である。また、本注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、それが10倍希釈法で測定した場合であれば4800～18000ng／mL、別希釈法で測定した場合であれば4800～27000ng／mLの範囲であることを確認し、当該本注射剤が適切に製造されたものとすることも可能である。また同様に、本3mL入り注射剤の場合は、含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、それが14400ng／mL以上であること、あるいは、10倍希釈法で測定した場合であれば14400～54000ng／mL、別希釈法で測定した場合であれば14400～81000ng／mLの範囲であることを確認し、当該本3mL入り注射剤が適切に製造されたものとすることも可能である。
　本錠剤の場合は、本錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、それが16000ng／錠以上であれば、当該本錠剤が適切に製造されたものとすることが可能である。また、本錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を10倍希釈法で測定した場合であれば16000～60000ng／錠、別希釈法で測定した場合であれば16000～90000ng／錠の範囲であることを確認し、当該本錠剤が適切に製造されたものとすることも可能である。
　なお、上記のＮ－アセチルノイラミン酸の含有量を下限～上限の範囲で示した場合の、上限にあたる数値が、別希釈法によって測定した場合、実施例３～５で得られた測定結果（表２～４）よりかなり大きくなる（約1.5倍程度）ことは、次の理由と根拠によるものである。
　すなわち、上記実施例においてＮ－アセチルノイラミン酸の含有量はLC－MSにより測定しているが、Ｎ－アセチルノイラミン酸は夾雑イオンの影響（イオンサプレッション）を受けやすい。本発明者らは、基本的には本抽出物等の試料を10倍希釈して測定しているが、50倍又は250倍に希釈した場合は、10倍希釈時の測定値より高い値が測定されることがあった。この現象は、希釈度が高い場合には夾雑イオン濃度の影響が低下するためではないかと考えられた。本発明者らが複数の試料で各希釈倍率での定量値を比較して検証した結果、50倍又は250倍に希釈した場合は、10倍希釈時の最大1.5倍程度の値が測定されることを確認した（表６）。この事実に基づき、本願では、Ｎ－アセチルノイラミン酸の含有量の上限にあたる数値を上記のように設定した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　以上のことから、本発明として、次のようなものを導くことができる。もっとも、これらは例示であって、本発明はこれらに限られるものではない。なお、下記に示す各発明おいて、「Ｎ－アセチルノイラミン酸の量を測定し」と記載されているのは、通常、本抽出物や本製剤の製造ロット毎にＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定するとの意味で用いられている。
(1) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物であって、該抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該抽出物1単位当たり、4000ng以上であることを確認することにより、適切に製造されたものとされたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物。
(2) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物であって、該抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該抽出物1単位当たり、4000～22500ngであることを確認することにより、適切に製造されたものとされたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物。
(3) 液体であるワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物であって、該抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該抽出物1mL当たり、4800ng以上であることを確認することにより、適切に製造されたものとされた液体であるワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物。
(4) 液体であるワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物であって、該抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該抽出物1mL当たり、4800～27000ngであることを確認することにより、適切に製造されたものとされた液体であるワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物。
(5) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤であって、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上であることを確認することにより、適切に製造されたものとされたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(6) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤であって、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000～22500ngであることを確認することにより、適切に製造されたものとされたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(7) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤であって、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上であることを確認することにより、適切に製造されたものとして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(8) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤であって、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000～22500ngであることを確認することにより、適切に製造されたものとして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(9) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤であって、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上であるという基準を満たして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(10) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤であって、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000～22500ngであるという基準を満たして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(11) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上であることを確認することにより、適切に製造されたものとされたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(12) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800～27000ngであることを確認することにより、適切に製造されたものとされたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(13) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上であることを確認することにより、適切に製造されたものとして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(14) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800～27000ngであることを確認することにより、適切に製造されたものとして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(15) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上であるという基準を満たして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(16) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800～27000ngであるという基準を満たして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(17) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上であることを確認することにより、適切に製造されたものとされたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤。
(18) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400～81000ng であることを確認することにより、適切に製造されたものとされたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤。
(19) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上であることを確認することにより、適切に製造されたものとして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤。
(20) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400～81000ng であることを確認することにより、適切に製造されたものとして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤。
(21) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上であるという基準を満たして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤。
(22) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400～81000ngであるという基準を満たして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤。
(23) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤であって、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上であることを確認することにより、適切に製造されたものとされたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(24) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤であって、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000～90000ngであることを確認することにより、適切に製造されたものとされたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(25) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤であって、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上であることを確認することにより、適切に製造されたものとして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(26) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤であって、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000～90000ngであることを確認することにより、適切に製造されたものとして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(27) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤であって、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上であるという基準を満たして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(28) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤であって、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000～90000ngであるという基準を満たして出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(29) 鎮痛剤である(5)～(10)のいずれかに記載の製剤。
(30) 鎮痛剤である(11)～(22)のいずれかに記載の注射剤。
(31) 鎮痛剤である(23)～(28)のいずれかに記載の錠剤。
(32) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物であって、該抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該抽出物1単位当たり、4000ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物。
(33) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物であって、該抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該抽出物1単位当たり、4000～22500ngであることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物。
(34) 液体であるワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物であって、該抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該抽出物1mL当たり、4800ng以上であることが確認されたことを特徴とする液体であるワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物。
(35) 液体であるワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物であって、該抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該抽出物1mL当たり、4800～27000ngであることが確認されたことを特徴とする液体であるワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物。
(36) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤であって、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(37) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤であって、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000～22500ngであることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(38) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(39) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800～27000ngであることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(40) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤。
(41) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400～81000ngであることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤。
(42) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤であって、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(43) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤であって、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000～90000ngであることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(44) 鎮痛剤である(36)又は(37)に記載の製剤。
(45) 鎮痛剤である(38)～(41)のいずれかに記載の注射剤。
(46) 鎮痛剤である(42)又は(43)に記載の錠剤。
(47) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤であって、出荷前に該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(48) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤であって、出荷前に該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000～22500ngであることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(49) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤であって、出荷前に該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(50) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤であって、出荷前に該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800～27000ngであることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(51) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤であって、出荷前に該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤。
(52) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤であって、出荷前に該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400～81000ngであることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤。
(53) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤であって、出荷前に該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(54) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤であって、出荷前に該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000～90000ngであることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(55) 鎮痛剤である(47)又は(48)に記載の製剤。
(56) 鎮痛剤である(49)～(52)のいずれかに記載の注射剤。
(57) 鎮痛剤である(53)又は(54)に記載の錠剤。
(58) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該抽出物1単位当たり、4000ng以上である場合に該抽出物の製造が適切になされたものとする、該抽出物の検査方法。
(59) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該抽出物1単位当たり、4000～22500ngである場合に該抽出物の製造が適切になされたものとする、該抽出物の検査方法。
(60) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上である場合に該製剤の製造が適切になされたものとする、該製剤の検査方法。
(61) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000～22500ngである場合に該製剤の製造が適切になされたものとする、該製剤の検査方法。
(62) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上である場合に該注射剤の製造が適切になされたものとする、該注射剤の検査方法。
(63) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800～27000ngである場合に該注射剤の製造が適切になされたものとする、該注射剤の検査方法。
(64) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上である場合に該注射剤の製造が適切になされたものとする、該3mL入りの注射剤の検査方法。
(65) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400～81000ngである場合に該注射剤の製造が適切になされたものとする、該3mL入りの注射剤の検査方法。
(66) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤において、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上である場合に該錠剤の製造が適切になされたものとする、該錠剤の検査方法。
(67) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤において、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000～90000ngである場合に該錠剤の製造が適切になされたものとする、該錠剤の検査方法。
(68) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該抽出物1単位当たり、4000ng以上である場合に該抽出物の製造が適切になされたものとすることにより、該抽出物の製造を管理する方法。
(69) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該抽出物1単位当たり、4000～22500ngである場合に該抽出物の製造が適切になされたものとすることにより、該抽出物の製造を管理する方法。
(70) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上である場合に該製剤の製造が適切になされたものとすることにより、該製剤の製造を管理する方法。
(71) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000～22500ngである場合に該製剤の製造が適切になされたものとすることにより、該製剤の製造を管理する方法。
(72) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該注射剤1ｍL当たり、4000ng以上である場合に該注射剤の製造が適切になされたものとすることにより、該注射剤の製造を管理する方法。
(73) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該注射剤1ｍL当たり4800～27000ngである場合に該注射剤の製造が適切になされたものとすることにより、該注射剤の製造を管理する方法。
(74) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上である場合に該注射剤の製造が適切になされたものとすることにより、該3mL入りの注射剤の製造を管理する方法。
(75) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該注射剤1管当たり14400～81000ngである場合に該注射剤の製造が適切になされたものとすることにより、該3mL入りの注射剤の製造を管理する方法。
(76) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤において、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上である場合に該錠剤の製造が適切になされたものとすることにより、該錠剤の製造を管理する方法。
(77) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤において、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該錠剤1錠当たり、16000～90000ngである場合に該錠剤の製造が適切になされたものとすることにより、該錠剤の製造を管理する方法。
(78) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤の製造における、Ｎ－アセチルノイラミン酸の含有量が該抽出物1単位当たり、4000ng以上である該抽出物の使用。
(79) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤の製造における、Ｎ－アセチルノイラミン酸の含有量が該抽出物1単位当たり、4000～22500ngである該抽出物の使用。
(80) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤の製造における、Ｎ－アセチルノイラミン酸の含有量が該抽出物1mL当たり、4800ng以上である該抽出物の使用。
(81) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤の製造における、Ｎ－アセチルノイラミン酸の含有量が該抽出物1mL当たり、4800～27000ngである該抽出物の使用。
(82) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤を、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上であることが確認された場合に、該製剤が適切に製造されたものとして出荷可能と判定する、該製剤の出荷方法。
(83) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤を、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000～22500ngであることが確認された場合に、該製剤が適切に製造されたものとして出荷可能と判定する、該製剤の出荷方法。
(84) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤を、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上であることが確認された場合に、該注射剤が適切に製造されたものとして出荷可能と判定する、該注射剤の出荷方法。
(85) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤を、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800～27000ngであることが確認された場合に、該注射剤が適切に製造されたものとして出荷可能と判定する、該注射剤の出荷方法。
(86) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤を、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上であることが確認された場合に、該注射剤が適切に製造されたものとして出荷可能と判定する、該3mL入りの注射剤の出荷方法。
(87) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤を、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400～81000ngであることが確認された場合に、該注射剤が適切に製造されたものとして出荷可能と判定する、該3mL入りの注射剤の出荷方法。
(88) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤を、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上であることが確認された場合に、該錠剤が適切に製造されたものとして出荷可能と判定する、該錠剤の出荷方法。
(89) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤を、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000～90000ngであることが確認された場合に、該錠剤が適切に製造されたものとして出荷可能と判定する、該錠剤の出荷方法。
(90) (82)又は(83)に記載の出荷方法により出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(91) (84)～(87)のいずれかに記載の出荷方法により出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(92) (88)又は(89)に記載の出荷方法により出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(93) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤において、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上であることを確認することにより、該製剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該製剤。
(94) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤において、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000～22500ngであることを確認することにより、該製剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該製剤。
(95) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上であることを確認することにより、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該注射剤。
(96) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800～27000ngであることを確認することにより、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該注射剤。
(97) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上であることを確認することにより、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該3mL入りの注射剤。
(98) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400～81000ngであることを確認することにより、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該3mL入りの注射剤。
(99) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤において、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上であることを確認することにより、該錠剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該錠剤。
(100) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤において、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000～90000ngであることを確認することにより、該錠剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該錠剤。
(101) 効果が、鎮痛効果である(93)又は(94)に記載の製剤。
(102) 鎮痛効果が、非炎症性疼痛疾患に対する鎮痛効果である(101)に記載の製剤。
(103) 効果が、鎮痛効果である(95)～(98)のいずれかに記載の注射剤。
(104) 鎮痛効果が、非炎症性疼痛疾患に対する鎮痛効果である(103)に記載の注射剤。
(105) 効果が、鎮痛効果である(99)又は(100)に記載の錠剤。
(106) 鎮痛効果が、非炎症性疼痛疾患に対する鎮痛効果である(105)に記載の錠剤。
(107) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤において、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上である場合に該製剤の製造が適切になされたものとする、該製剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該製剤の製造方法。
(108) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤において、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000～22500ngである場合に該製剤の製造が適切になされたものとする、該製剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該製剤の製造方法。
(109) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上である場合に該注射剤の製造が適切になされたものとする、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該注射剤の製造方法。
(110) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800～27000ngである場合に該注射剤の製造が適切になされたものとする、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該注射剤の製造方法。
(111) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上である場合に該注射剤の製造が適切になされたものとする、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該3mL入りの注射剤の製造方法。
(112) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400～81000ngである場合に該注射剤の製造が適切になされたものとする、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該3mL入りの注射剤の製造方法。
(113) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤において、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上である場合に該錠剤の製造が適切になされたものとする、該錠剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該錠剤の製造方法。
(114) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤において、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000～90000ngである場合に該錠剤の製造が適切になされたものとする、該錠剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該錠剤の製造方法。
(115) 効果が、鎮痛効果である(107)～(114)のいずれかに記載の製造方法。
(116) 鎮痛効果が、非炎症性疼痛疾患に対する鎮痛効果である(115)に記載の製造方法。
(117) (107)又は(108)に記載の製造方法により製造されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(118) (109)～(112)のいずれかに記載の製造方法により製造されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(119) (113)又は(114)に記載の製造方法により製造されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(120) (115)に記載の製造方法で製造された製剤、注射剤又は錠剤。
(121) (116)に記載の製造方法で製造された製剤、注射剤又は錠剤。
(122) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤において、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上である場合に該製剤の製造が適切になされたものとする、該製剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該製剤の検査方法。
(123) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤において、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000～22500ngである場合に該製剤の製造が適切になされたものとする、該製剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該製剤の検査方法。
(124) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上である場合に該注射剤の製造が適切になされたものとする、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該注射剤の検査方法。
(125) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800～27000ngである場合に該注射剤の製造が適切になされたものとする、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該注射剤の検査方法。
(126) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上である場合に該注射剤の製造が適切になされたものとする、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該3mL入りの注射剤の検査方法。
(127) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400～81000ngである場合に該注射剤の製造が適切になされたものとする、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該3mL入りの注射剤の検査方法。
(128) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤において、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上である場合に該錠剤の製造が適切になされたものとする、該錠剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該錠剤の検査方法。
(129) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤において、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000～90000ngである場合に該錠剤の製造が適切になされたものとする、該錠剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該錠剤の検査方法。
(130) 効果が、鎮痛効果である(122)～(129)のいずれかに記載の検査方法。
(131) 鎮痛効果が、非炎症性疼痛疾患に対する鎮痛効果である(130)に記載の検査方法。
(132) (122)又は(123)に記載の検査方法により検査されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(133) (124)～(127)のいずれかに記載の検査方法により検査されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(134) (128)又は(129)に記載の検査方法により検査されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(135) (130)に記載の検査方法で検査された製剤、注射剤又は錠剤。
(136) (131)に記載の検査方法で検査された製剤、注射剤又は錠剤。
 (137) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤を、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上であることが確認された場合に、該製剤が適切に製造可能と判定する、該製剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該製剤の出荷方法。
(138) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤を、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000～22500ngであることが確認された場合に、該製剤が適切に製造可能と判定する、該製剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該製剤の出荷方法。
(139) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤を、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上であることが確認された場合に、該注射剤が適切に製造可能と判定する、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該注射剤の出荷方法。
(140) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤を、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800～27000ngであることが確認された場合に、該注射剤が適切に製造可能と判定する、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該注射剤の出荷方法。
(141) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤を、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上であることが確認された場合に、該注射剤が適切に製造可能と判定する、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該3mL入りの注射剤の出荷方法。
(142) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤を、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400～81000ngであることが確認された場合に、該注射剤が適切に製造可能と判定する、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該3mL入りの注射剤の出荷方法。
(143) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤を、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上であることが確認された場合に、該錠剤が適切に製造可能と判定する、該錠剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該錠剤の出荷方法。
(144) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤を、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000～90000ng であることが確認された場合に、該錠剤が適切に製造可能と判定する、該錠剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該錠剤の出荷方法。
(145) 効果が、鎮痛効果である(137)～(144)のいずれかに記載の出荷方法。
(146) 鎮痛効果が、非炎症性疼痛疾患に対する鎮痛効果である(145)に記載の出荷方法。
(147) (137)又は(138)に記載の出荷方法により出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(148) (139)～(142)のいずれかに記載の出荷方法により出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
(149) (143)又は(144)に記載の出荷方法により出荷されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
(150) (145)に記載の出荷方法で出荷された製剤、注射剤又は錠剤。
(151) (146)に記載の検査方法で出荷された製剤、注射剤又は錠剤。
(152) ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を製造する方法において、破砕した発痘組織に抽出溶媒を加えて５日乃至１２日間放置することを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物の製造方法。
(153) 破砕した発痘組織に抽出溶媒を加え５日乃至１２日間放置する間に、攪拌しながら又は攪拌せずに、３０乃至４５℃に加温することを特徴とする(152)に記載のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物の製造方法。
(154) 破砕した発痘組織に抽出溶媒を加え、３～７日間放置した後、さらに３～４日間攪拌しながら３５～４０℃に加温することを特徴とする(153)に記載のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物の製造方法。
(155) 破砕した発痘組織に加える抽出溶媒がフェノール溶液である(152)～(154)のいずれかに記載のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物の製造方法。
(156) フェノール溶液の量が破砕した発痘組織の１乃至５倍量である(155)に記載のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物の製造方法。
(157) (152)～(156)のいずれかに記載の製造方法によって製造されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物。
(158) 該抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該抽出物１単位当たり、4000ng以上である(157)に記載のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物。
(159) 該抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該抽出物１単位当たり、4000～22500ngである(157) に記載のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物。
(160) (152)～(156)のいずれかに記載の製造方法によって製造されたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
(161) 該製剤が注射剤である(160)に記載の製剤。
(162) 該製剤が3mL入りの注射剤である(160)に記載の製剤。
(163) 該製剤が錠剤である(160)に記載の製剤。
(164) 該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該製剤に含有されるワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物１単位当たり、4000ng以上である(160)記載の製剤。
(165) 該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該製剤に含有されるワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物１単位当たり、4000～22500ngである(160)記載の製剤。
(166) 該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上である(161)に記載の製剤。
(167) 該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該注射剤1mL当たり4800～27000ngである(161)に記載の製剤。
(168) 該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上である(162)に記載の製剤。
(169) 該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該注射剤1管当たり、14400～81000ngである(162)に記載の製剤。
(170) 該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上である(163)記載の製剤。
(171) 該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量が、該錠剤1錠当たり、16000～90000ngである(163)に記載の製剤。
　以上のように、本発明は、Ｎ－アセチルノイラミン酸の含有量を測定し、所定の量含有することを確認することにより適切に製造されたものとされたワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物又は当該抽出物を含有する製剤を提供するものである。また、本発明は、かかる抽出物又は製剤の製造ロット毎に、Ｎ－アセチルノイラミン酸が所定の量含有されることを確認することによって、当該抽出物や製剤が適切に製造されたものとする検査方法を提供するものである。かかる抽出物や製剤は、生体組織を用いて製造されることから、その製造ロット毎の品質の恒常性をより厳格に確保することが可能となり非常に有用である。

Claims (19)

  1. 　ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物であって、該抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該抽出物1単位当たり、4000ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物。
  2. 　液体であるワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物であって、該抽出物に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該抽出物1mL当たり、4800ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物。
  3. 　ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤であって、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤。
  4. 　ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤。
  5. 　ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤であって、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤。
  6. 　ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤であって、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上であることが確認されたことを特徴とするワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤。
  7. 　鎮痛剤である請求項３に記載の製剤。
  8. 　鎮痛剤である請求項4又は５に記載の注射剤。
  9. 　鎮痛剤である請求項６に記載の錠剤。
  10. 　ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する製剤において、該製剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該製剤中のワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物1単位当たり、4000ng以上であることを確認することにより、該製剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該製剤。
  11. 　効果が、鎮痛効果である請求項１０に記載の製剤。
  12. 　鎮痛効果が、非炎症性疼痛疾患に対する鎮痛効果である請求項１１に記載の製剤。
  13. 　ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1mL当たり、4800ng以上であることを確認することにより、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該注射剤。
  14. 　ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する3mL入りの注射剤において、該注射剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該注射剤1管当たり、14400ng以上であることを確認することにより、該注射剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該3mL入りの注射剤。
  15. 　効果が、鎮痛効果である請求項１３又は１４に記載の注射剤。
  16. 　鎮痛効果が、非炎症性疼痛疾患に対する鎮痛効果である請求項１５に記載の注射剤。
  17. 　ワクシニアウイルス接種ウサギ炎症皮膚抽出物を含有する錠剤において、該錠剤に含有されるＮ－アセチルノイラミン酸の量を製造ロット毎に測定し、その含有量が、該錠剤1錠当たり、16000ng以上であることを確認することにより、該錠剤の有する効果の製造ロット毎のばらつきを低減させた該錠剤。
  18. 　効果が、鎮痛効果である請求項１７に記載の錠剤。
  19. 　鎮痛効果が、非炎症性疼痛疾患に対する鎮痛効果である請求項１８に記載の錠剤。
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