KR102131025B1

KR102131025B1 - 추출물 및 그 추출물을 함유하는 제제

Info

Publication number: KR102131025B1
Application number: KR1020157007421A
Authority: KR
Inventors: 요시타카 나카자와; 요지 시바야마; 코 나카무라
Original assignee: 니폰 조키 세야쿠 가부시키가이샤
Priority date: 2012-10-10
Filing date: 2013-10-09
Publication date: 2020-07-07
Also published as: CA2887117C; EP2910249B1; US20150265655A1; US11529374B2; WO2014057995A1; CA2887117A1; EP2910249A1; CN103357006A; CN106109498A; US20190151370A1; TWI594757B; AU2013327849A1; KR20150064036A; CN104703613A; CN104703613B; CN103357006B; HK1211496A1; AU2013327849B2; TW201438724A; EP2910249A4

Abstract

본 발명의 목적은 품질이 보다 안정된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 및 상기 추출물을 함유하는 제제 등을 제공하는 것에 있다.
백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 및 상기 추출물을 함유하는 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 지표로 함으로써, 상기 추출물 및 제제의 제조 로트마다의 품질을 보다 안정적인 것으로서 확보할 수 있다. 그러한 방법으로 품질이 보다 안정된 것으로 된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 및 상기 추출물을 함유하는 제제는 그 유효성 및 안전성도 보다 엄격하게 담보된 것이 되어 매우 유용성이 높은 것이다.

Description

추출물 및 그 추출물을 함유하는 제제{EXTRACT AND FORMULATION INCLUDING EXTRACT}

본 발명은 N-아세틸뉴라민산을 소정의 양 함유하는 것을 시험 또는 검사에 의해 확인함으로써 품질이 보다 안정된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 및 상기 추출물을 유효 성분으로 하는 제제 등에 관한 것이다.

의약품은 그 품질이 확보되고 비로소 제조 판매의 승인을 받는 것이다. 일본에 있어서는 약사법 제 14조에 이것이 정해져 있다. 그 밖의 각 국에 있어서도 의약품의 성격 상, 이러한 취급은 기본적으로 마찬가지이다. 이와 같이, 의약품에 있어서 품질의 확보가 중요시되는 것은 품질이 의약품의 유효성과 안전성을 담보하는 것이기 때문이다. 반대로 말하면, 품질이 확보되어 있지 않은 의약품은 유효성과 안전성이 담보되지 않는 것이 되어 의약품으로서의 적격이 결여되게 된다.

일본에 있어서는 의약품의 생산에 사용되는 원료 물질이며, 의약품의 유효 성분이 되는 것은 「원약」이라고 불린다. 원약도 또한 의약품과 마찬가지로 그 품질의 확보가 필요로 된다. 왜냐하면, 의약품의 품질은 원약의 품질에 의존하기 때문이다. 또한, 일본의 약사 관계 법령에 있어서는 원약은 오로지 다른 의약품의 제조를 위해서 사용되는 의약품으로 되어 있어, 정의 상 원약은 의약품에 포함되어 있다. 그러나, 본원에 있어서는 편의 상 의약품과 원약을 각각 부르는 경우가 있고, 이 경우의 의약품은 원약을 제외한 것을 의미한다.

일반적으로, 의약품이나 원약은 소정의 제조 방법에 의해 제조됨으로써 소정의 품질인 것이 제조된다. 따라서, 의약품이나 원약의 품질을 지키기 위해서는 제조 관리도 중요하다. 그 때문에, 일본에 있어서는 「의약품 및 의약부외품의 제조 관리 및 품질 관리의 기준에 관한 성령」이 정해져 있다. 상기 성령은 일본에서도 GMP(Good Manufacturing Practice의 약자)라고 불리고 있다. GMP에서는 의약품 등의 「제조 관리」 및 「품질 관리」에 대해서 정해져 있다. 「제조 관리」에 있어서는 원료의 조달, 제조 공정의 최초부터 최후까지를 관리함으로써 품질을 지킨다는 사고 방식이 채용되고 있다. 「품질 관리」는 실제로 제조된 의약품이나 원약이 소정의 품질을 갖는지의 여부를, 제조된 후에 행해지는 시험이나 검사에 의해 확인하는 것을 중심으로 되어 있다. 그러한 시험이나 검사의 결과가 미리 정해진 기준에 적합하지 않은 경우에는 상기 의약품이나 원약은 출시, 판매, 사용 등이 인정되지 않는다. 이와 같이 하여, 의약품이나 원약은 제조 관리와 품질 관리를 통해서 그 품질이 관리되고 있는 것이다.

백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물(이하, 「본 추출물」이라고 하는 경우가 있음)은 백시니아 바이러스를 접종해서 발두(發痘)한 토끼의 염증 피부 조직으로부터 추출 분리한 비단백성의 활성 물질을 함유하는 추출물이다. 본 추출물은 추출된 상태에서는 액체이지만, 건조시킴으로써 고체로 할 수도 있다.

본 추출물을 유효 성분으로서 함유하는 제제(이하, 「본 제제」라고 하는 경우가 있음)는 후술하는 바와 같이 의약품으로서 매우 유용한 것이다. 이 경우, 본 추출물이 본 제제의 유효 성분이기 때문에, 본 추출물은 본 제제의 원약이라고 하게 된다. 본 제제로서 출원인이 일본에 있어서 제조하여 판매하고 있는 구체적인 상품에 「백시니아 바이러스 접종 집토끼 염증 피부 추출액 함유 제제」(상품명: 노이로트로핀/NEUROTROPIN[등록상표], 이하 「NTP 제제」라고 함)가 있다. NTP 제제에는 주사제(이하, 「NTP 주사제」라고 함)와 정제(이하, 「NTP 정제」라고 함)가 있고, 모두 의료용 의약품(ethical drug)이다. NTP 제제의 유효 성분인 백시니아 바이러스 접종 집토끼 염증 피부 추출액(이하, 「NTP 추출액」이라고 함)이 NTP 제제의 원약이다. NTP 추출액은 본 추출물에 포함되고, NTP 제제(NTP 주사제와 NTP 정제)는 본 제제에 포함된다.

NTP 주사제의 적응증은 「요통증, 경견완(頸肩腕) 증후군, 증후성 신경통, 피부 질환(습진, 피부염, 두드러기)에 수반하는 소양(搔痒), 알레르기성 비염, 스몬(SMON) 후유증상의 냉감·이상 지각·통증」이다. NTP 정제의 적응증은 「띠 형상 포진 후 신경통, 요통증, 경견완 증후군, 견관절 주위염, 변형성 관절증」이다. NTP 제제는 출원인이 창제하고, 의약품으로서 개발한 것이다. NTP 제제는 그 유효성과 안전성에 있어서의 뛰어난 특징이 평가되어 오랜 세월에 걸쳐 판매되고, 일본의 의약품 시장에서 확고한 지위를 확립하고 있는 것이다. 또한, 현재 NTP 제제는 중국에 수출되어 「신경타락평/NEUROTROPIN」의 상품명으로 판매되고 있다. 중국에 있어서의 NTP 제제의 적응증은 일본과 같다.

이와 같이, 본 제제는 의약품으로서 매우 유용한 것이며, 본 추출물은 본 제제의 원약으로서 역시 매우 유용한 것이다. 그러나, 본 추출물은 상기한 바와 같이 백시니아 바이러스를 접종해서 발두한 토끼의 염증 피부 조직으로부터 추출 분리한 것이다. 그 때문에, 본 추출물은 매우 다수의 물질(성분)을 함유하고 있고, 본 추출물을 이용하여 제조되는 본 제제도 역시 매우 다수의 물질(성분)을 함유하고 있다. 따라서, 본 추출물이나 본 제제의 품질을 얼마나 안정적인 것으로 관리할지는 매우 중요한 사항이다.

많은 의약품은 1종류 또는 고작 2∼3종류의 물질(성분)을 유효 성분으로 하는 제제이며, 통상 그들 물질은 화학적으로 합성되는 화합물이다. 그 때문에, 상기 제제 중의 상기 화합물의 함유량을 측정하여 소정의 양이 함유되어 있으면, 상기 제제의 유효 성분의 함유량의 면으로부터의 품질은 담보된다. 그러나, 본 추출물은 백시니아 바이러스를 접종해서 발두한 토끼의 염증 피부 조직으로부터의 추출물이며 매우 다종류의 물질을 함유하고 있다. 본 추출물을 유효 성분으로 하는 본 제제도, 당연히 마찬가지로 매우 다종류의 물질을 함유하고 있다. 이와 같이, 본 추출물이나 본 제제는 특정 1종류 내지 수종류의 물질을 유효 성분으로 하는 것은 아니기 때문에, 유효 성분이 물질로서 특정된 통상의 의약품에 있어서와 같은 품질 관리를 행할 수 없다. 그 때문에, 출원인이 제조하는 본 추출물 및 본 제제, 즉 NTP 추출액 및 NTP 제제의 유효 성분의 정량(quantitative determination)은 그 생물활성(역가, titer)을 측정하는 방법에 의해 행해지고 있다.

그 방법이란 동통역치가 정상 동물보다 저하된 만성 스트레스 동물인 SART 스트레스(반복 한랭 부하) 동물을 이용하여 진통계수를 구하는 생물학적 시험법이다(「일본 약리지」, 제 72권, 제 5호, 573-584쪽, 1976년). 이 문헌에 기재된 방법에 의해, 동통역치가 정상 동물보다 저하된 만성 스트레스 동물인 SART 스트레스(반복 한랭 부하) 동물을 이용하여 란달-셀리토(Randall-Selitto)법에 의해 진통 시험을 행해서 진통계수를 구한다. 이 방법은 마우스의 꼬리부에 압박 자극을 가하여 마우스가 도피 반응을 나타낼 때까지의 가압 중량을 지표로 해서 진통 효과를 측정하는 것이다. 진통계수란 약품을 투여한 후에 측정한 가압 중량을 약품 투여 전의 값으로 나눈 값이다. NTP 추출액 및 NTP 제제에 대해서는 출원인이 정한 일정값 이상의 진통계수를 나타냈을 경우를 진통 효과 양성으로 하고, 양성으로 판정된 동물 마리수의 비율을 구하여 진통 유효율(%)로 한다. 이 값으로부터, 다양한 농도로 희석한 표준품에 대해서 측정한 결과로부터 ED₅₀값을 구한다. 출원인이 NTP 제제에 대해서 사용하고 있는 생물활성(역가)의 단위인 「노이로트로핀 단위(NU)」란 ED₅₀값이 투여량 100㎎/㎏(마우스 체중)의 본 추출물 1㎎이 나타내는 활성을 1노이로트로핀 단위로 함으로써 정의되어 있다. 그리고, 각 NTP 제제에 대해서 ED₅₀값을 측정하고, 표준품과 비교해서 진통 활성(유효 성분량)을 정량하고 있다. 이하, 본원에 있어서는 본 추출물 및 본 제제의 유효 성분량(역가)의 척도로서 「단위」라고 하는 표시를 사용하지만, 실질적으로는 NTP 추출액 및 NTP 제제에서 사용되고 있는 「노이로트로핀 단위」와 같은 의미이다.

그런데, 출원인이 제조하는 본 추출물 및 본 제제, 즉 NTP 추출액 및 NTP 제제에 있어서는 상기 진통 활성의 정량 이외에도 다음과 같은 복수의 확인 시험을 행하여 이것들에 적합해야 하는 것이 정해져 있다. 즉, 출원인이 제조하는 본 추출물이나 본 제제에 대해서는 상기 생물활성(역가)에만 그 제조 로트가 적정인 것을 담보시키는 것은 아니고, 다음과 같은 복수의 확인 시험을 행하여 이것들에 적합하는 것을 본 추출물 및 본 제제의 사용, 출하의 필요 조건으로 하고 있는 것이다.

·액체 크로마토그래프법에 의한 아미노산의 확인 시험

·자외 가시 흡광도 측정법에 의한 자외부 흡수 물질의 확인 시험

·정색 반응법에 의한 인의 확인 시험

·액체 크로마토그래프법에 의한 핵산염기의 확인 시험

·in vitro 시험법에 의한 칼리크레인 모양 물질 생산 저해 작용의 확인 시험

이러한 시험을 행하고 있다고 해서, 시험 대상이 되어 있는 아미노산이나 자외부 흡수 물질, 인, 핵산염기 등이 본 추출물이나 본 제제의 핵심적인 유효 성분이라고 하는 것은 아니다. 또한, 이들 시험 중 아미노산, 자외부 흡수 물질, 인 및 핵산염기의 각 확인 시험은 정성 시험이며, 시험 대상인 아미노산 등이 존재하고 있으면 좋고, 얼마만큼의 양이 함유되어 있는지는 묻지 않는 것이다. 그래도 이들 시험은 유효 성분이 미상의 본 추출물과 본 제제의 쌍방에 있어서 제조 로트마다의 품질의 불균일을 저감시키고 균질성을 담보하기 위한 조치로서, 출원인이 당국으로부터 의약품 제조 승인을 얻는 중에 정해진 것이다.

일반적으로 말해서, 동물이나 식물과 같은 생물로부터의 추출물이나, 상기 추출물을 유효 성분으로서 함유하는 제제를 제조하는 자에게 있어서는 상기 제제가 적합해야 하는 기준은 적은 편이 시험이나 검사를 위한 시간, 노력, 비용을 요하지 않고, 또한 제조한 것이 부적합이 될 가능성도 낮아지기 때문에 유리하다. 그러나, 상기와 같은 추출물이나 제제의 품질을 담보하는 관점으로부터는 적합해야 할 기준이 보다 엄격하게 정해져 있는 편이 바람직하다. 본 발명은 이러한 관점으로부터, 출원인이 제조하는 본 추출물 및 본 제제에 대하여 적합해야 할 새로운 기준으로서 적절한 것을 예의 연구한 결과 이루어진 것이다. 즉, 본 발명에 의한 본 추출물 및 본 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 일정한 범위 내에 있을 경우에, 상기 본 추출물 및 본 제제가 적절하게 제조된 것으로서 취급하는, 즉 사용이나 출하를 인정한다고 하는 것이다. 이에 따라, 본 추출물 및 본 제제의 제조 로트마다의 불균일이 더욱 저감되고, 품질이 보다 안정적인 것으로 된다. 또한, 이에 따라 본 추출물 및 본 제제의 유효성과 안전성이 보다 엄격하게 담보되는 것이다. 만약 상기 N-아세틸뉴라민산의 함유량이, 정해진 일정한 범위를 일탈하는 본 추출물이나 본 제제가 있으면 그것을 불량품(불합격품)으로서 취급함으로써 본 추출물 및 본 제제의 품질을 보다 안정적인 것으로 관리하는 것이 가능하다. 즉, 본 추출물이나 본 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양에 대하여 자주적인, 또는 공적인 기준을 설정하는 것이 가능하다. 또한, 출원인은 지금까지 제조한 NTP 추출물이나 NTP 제제에 대하여 그것들에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양에 대해서 기준을 설정하고 있지는 않고, 상기 함유량을 측정하여 그 함유량이 일정한 범위 내에 있는 것을 확인한 후에, 상기 NTP 추출물이나 NTP 제제를 사용, 출하 등을 하는 것은 행하고 있지 않다.

본 추출물 또는 본 제제를 개시하는 문헌으로서 특허문헌 1∼3이 존재한다. 이것들에는 본 추출물 또는 본 제제에 있어서의 아미노산 및 핵산염기의 함량에 관한 기재가 있다. 또한, 마찬가지로 본 추출물 또는 본 제제에 관해서 특허문헌 4에는 규소류의 함유량에 관한 기재가 있다. 그러나, 이들 특허문헌 1∼4에는 본 추출물 또는 본 제제가 N-아세틸뉴라민산과 같은 특정 물질을 얼마만큼 함유하는지에 대해서는 조금도 기재되어 있지 않다. 또한, 그들 문헌에는 본 추출물 또는 본 제제 중의 N-아세틸뉴라민산의 함유량을 본 추출물 또는 본 제제의 품질을 보다 안정적인 것으로 관리하기 위한 지표로 하는 것에 대해서는 기재도 시사도 되어 있지 않다.

중국 특허 공개 CN1205233A 공보 국제 공개 WO2004/060381호 공보 중국 특허 공개 CN1613305A 공보 일본 특허 공개 평 7-97336호 공보

상기한 바와 같이, 본 추출물 및 본 제제에 있어서는 유효 성분으로서 단일의 물질이 동정되어 있지 않다. 그 때문에, 본 추출물 및 본 제제의 품질은 SART 스트레스 마우스를 이용하여 진통계수를 구하는 생물학적 시험에 의한 역가 검정이나 복수의 확인 시험 등에 의해 확보되어 있다. 그것에서도 또한 본 추출물이나 본 제제에 포함되는 각종 성분은 제조 로트마다 상당 정도 불균일을 갖는 것을 피할 수 없다. 그러나, 본 제제가 병을 치료하기 위한 의약품으로서 사용되는 것인 이상, 그 품질은 가능한 한 일정한 것이 바람직하다. 본 추출물 및 본 제제의 품질을 보다 안정된 것으로서 확보하는 것은 본 추출물이나 본 제제의 유효성이나 안전성을 보다 항상적인 것으로 하는 것에 연결되어 매우 의미가 있는 것이다.

본 발명은 본 추출물 및 본 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 지표로 해서 본 추출물 및 본 제제의 품질을 확보하는 것이다. 즉, 본 발명은 N-아세틸뉴라민산이 규정된 양 함유되어 있는 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 본 추출물 및 본 제제 등을 제공하는 것이다.

(발명의 효과)

본 발명에 의한 본 추출물 및 본 제제는 N-아세틸뉴라민산을 소정의 양 함유하는 것이다. 이에 따라, 본 발명에 의한 본 추출물 및 본 제제가 적절하게 제조된 것으로서 취급할 수 있다. 본 발명은 본 추출물 및 본 제제의 품질이 보다 안정적으로 확보되고, 본 추출물 및 본 제제의 유효성과 안전성이 보다 항상적으로 되는 것에 이바지하는 것이다.

N-아세틸뉴라민산은 시알산의 일종이다. 시알산은 뉴라민산의 아실 유도체의 총칭이며, 천연계에는 다종류의 시알산이 존재하지만 그 중에서도 N-아세틸뉴라민산이 가장 많고, 이어서 N-글리코릴뉴라민산이 많다. 시알산은 당단백, 당지질, 당펩티드 등의 구성 성분으로서 생체 내에 널리 분포되어 있고, 특히 동물 또는 세균의 세포막 표면에 존재하고, 세포의 특이적 인식 기구로의 관여 등, 중요한 생물학적 기능을 담당하고 있다. 또한, 시알산은 암, 염증, 면역, 바이러스 감염, 세포 분화, 호르몬 리셉터 등에 관여하는 물질로서 의학적 및 약학적으로 중요시되고, 시알산 함유 생체 성분이나 시알산 및 그 유도체에 대해서는 다양한 연구가 이루어지고 있다.

그 시알산, 특히 N-아세틸뉴라민산에 대해서, 출원인은 놀랍게도 상기 물질이 진통 작용, 특히 신경인성 동통(neuropathic pain disease) 등의 비염증성 동통 질환(non-inflammatory pain diseases)에 대한 효과를 갖는 것을 발견하고, 이러한 지견을 근거로 특허를 취득하고 있는 것이다(일본 특허 제 4005115호, 중국 수권 공고 호 CN101600438B). 출원인이 제조 판매하는 NTP 제제의 특징도 신경인성 동통 등에 대한 치료 효과이므로, 본 추출물이나 본 제제의 품질을 보다 안정적인 것으로서 관리하기 위한 지표로서 N-아세틸뉴라민산은 이치에 맞는 물질(성분)이다.

이어서, 본 추출물 및 본 제제를 제조하는 방법에 대하여 설명한다.

본 추출물은 백시니아 바이러스를 토끼의 피부에 접종해서 발두한 염증 피부 조직을 채취하고, 파쇄해서 추출 용매를 첨가하여 처리한 후, 조직편을 제거하여 제단백 처리를 행하고, 이것을 산성 조건에 있어서 흡착제에 흡착시키고, 이어서 유효 성분을 염기성 조건에 있어서 용출함으로써 얻을 수 있다.

여기에서, 백시니아 바이러스(vaccinia virus)는 어떠한 주(株)의 것이라도 좋다. 예로서는, 리스터(Lister) 주, 다이렌(Dairen) 주, 이케다(Ikeda) 주, EM-63 주, 뉴욕시 공중 위생국(New York City Board of Health) 주 등을 들 수 있다.

또한, 토끼는 토끼목에 속하는 것이면 어떠한 것이라도 좋다. 예로서는, 굴토끼, 집토끼(굴토끼를 가축화한 것), 산토끼(일본 멧토끼), 새앙토끼, 눈토끼 등이 있다. 이들 중, 집토끼가 사용하는 것에는 바람직하다. 일본에서는 과거부터 사육되어 가축 또는 실험용 동물로서 번용되고 있는 가토(집토끼)라고 불리는 것이 있지만, 이것도 집토끼의 별칭이다. 집토끼에는 다수의 품종(블리드)이 존재하지만, 일본 백색종이나 뉴질랜드 백색종(뉴질랜드 화이트)과 같은 품종을 바람직하게 사용할 수 있다.

본 추출물의 기본적인 추출 공정으로서는, 예를 들면 이하와 같은 공정이 사용된다.

(A) 백시니아 바이러스를 피내 접종해서 발두시킨 토끼의 피부 조직을 채취하고, 발두 조직을 파쇄하고, 물, 페놀수, 생리식염액 또는 페놀 첨가 글리세린수 등의 추출 용매를 첨가해서 수일간 추출 처리를 행한 후, 여과 또는 원심 분리함으로써 조직편이 제거된 조추출액(여과액 또는 상청)을 얻는다.

(B) (A)에서 얻어진 조추출액을 산성의 pH로 조정해서 가열하고, 여과 또는 원심 분리해서 제단백 처리한다. 이어서, 제단백한 용액을 염기성의 pH로 조정해서 가열하고, 더욱 여과 또는 원심 분리해서 제단백 처리된 여과액 또는 상청을 얻는다.

(C) (B)에서 얻어진 여과액 또는 상청을 산성의 pH로 조정하고, 활성탄, 카올린 등의 흡착제에 흡착시킨다.

(D) (C)에서 얻어진 흡착제에 물 등의 추출 용매를 첨가하여 염기성의 pH로 조정하고, 흡착 성분을 용출함으로써 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물(본 추출물)을 얻는다.

이상이 기본적인 공정이지만, 이것들의 공정을 더욱 상세하게 설명하면 다음과 같다.

(A)에 대해서

토끼의 피부에 백시니아 바이러스를 피내 접종해서 발두시킨 염증 피부 조직을 채취한다. 채취한 피부 조직은 페놀 용액 등으로 세정, 소독을 행한다. 이 염증 피부 조직을 파쇄하고, 그 1∼5배량의 추출 용매를 첨가한다. 여기에서, 파쇄란 고기 분쇄기 등을 사용해서 고기 분쇄 형상으로 잘게 부수는 것을 의미한다. 또한, 추출 용매로서는 증류수, 생리식염수, 약산성 내지 약염기성의 완충액 등을 사용할 수 있고, 페놀 등의 살균·방부제, 글리세린 등의 안정화제, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘 등의 염류 등을 적당하게 첨가해도 좋다. 이때, 동결 융해, 초음파, 세포막 용해 효소 또는 계면활성제 등의 처리에 의해 세포 조직을 파괴해서 추출을 쉽게 할 수도 있다. 얻어진 현탁액을 5일∼12일간 방치한다. 그동안 적당하게 교반하면서, 또는 교반하지 않고 30∼45℃로 가온해도 좋다. 얻어진 액을 고액 분리(여과 또는 원심 분리 등)에 의해 조직편을 제거해서 조추출액(여과액 또는 상청)을 얻는다.

(B)에 대해서

(A)에서 얻어진 조추출액에 대해서 제단백 처리를 행한다. 제단백은 통상 행해지고 있는 공지의 방법에 의해 실시할 수 있고, 가열 처리, 단백질 변성제(예를 들면, 산, 염기, 요소, 구아니딘, 아세톤 등의 유기 용매 등)에 의한 처리, 등전점 침전, 염석 등의 방법을 적용할 수 있다. 이어서, 불용물을 제거하는 통상의 방법, 예를 들면 여과지(셀룰로오스, 니트로셀룰로오스 등), 유리 필터, 셀라이트, 자이츠 여과판 등을 사용한 여과, 한외 여과, 원심 분리 등에 의해 석출되어 온 불용 단백질을 제거한 여과액 또는 상청을 얻는다.

(C)에 대해서

(B)에서 얻어진 여과액 또는 상청을 산성, 바람직하게는 pH3.5∼5.5로 조정하고, 흡착제로의 흡착 조작을 행한다. 사용 가능한 흡착제로서는 활성탄, 카올린 등을 들 수 있고, 추출액 중에 흡착제를 첨가하여 교반하거나, 추출액을 흡착제 충전 컬럼에 통과시켜서 상기 흡착제에 유효 성분을 흡착시킬 수 있다. 추출액 중에 흡착제를 첨가했을 경우에는 여과나 원심 분리 등에 의해 용액을 제거하고, 활성 성분을 흡착시킨 흡착제를 얻을 수 있다.

(D)에 대해서

(C)에서 얻어진 흡착제로부터 활성 성분을 용출(탈리)시키기 위해서는 상기 흡착제에 용출 용매를 첨가하여 염기성, 바람직하게는 pH9∼12로 조정하고, 실온 또는 적당하게 가열해서, 또는 교반해서 용출하고, 여과나 원심 분리 등의 통상의 방법으로 흡착제를 제거한다. 사용되는 용출 용매로서는 염기성의 용매, 예를 들면 염기성의 pH로 조정한 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등 또는 이것들의 적당한 혼합 용액을 사용할 수 있고, 바람직하게는 pH9∼12로 조정한 물을 사용할 수 있다. 용출 용매의 양은 적당하게 설정할 수 있다. 이와 같이 하여 얻어진 용출액을 원약으로서 사용하기 위해서, 적당하게 pH를 중성 부근으로 조정하는 등 하여, 최종적으로 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물(본 추출물)을 얻을 수 있다.

본 추출물은 발생한 시점에서는 액체이므로, 적당하게 농축·희석함으로써 원하는 농도의 것으로 할 수도 있다. 본 추출물로부터 제제를 제조할 경우에는 가열 멸균 처리를 실시하는 것이 바람직하다. 주사제로 하기 위해서는, 예를 들면 염화나트륨 등을 첨가해서 생리식염액과 등장의 용액으로 조제할 수 있다. 또한, 액체의 상태인 본 추출물에 적절한 농축 건고 등의 조작을 행함으로써 정제 등의 경구용 고형 제제를 제조할 수도 있다. 본 추출물로부터 이러한 경구용 고형 제제를 제조하는 구체적인 방법은 일본 특허 제 3818657호나 동 제 4883798호의 명세서에 기재되어 있다. 본 제제는 이와 같이 해서 얻어지는 주사제나 경구용 고형 제제 등이다.

본 추출물이나 본 제제에 있어서의 N-아세틸뉴라민산의 함유량은 통상 사용되고 있는 정량법에 의해 측정할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면 액체 크로마토그래프 질량 분석계(LC-MS)나 캐필러리 전기 영동 질량 분석계(CE-MS)를 사용한 측정법, DMB(1,2-디아미노-4,5-메틸렌디옥시벤젠)에 의한 형광 표식법, 효소법 등을 사용할 수 있다. 어느 방법에 있어서나 검량용의 N-아세틸뉴라민산 시료로 작성한 검량선을 이용하여 본 추출물이나 본 제제 중의 N-아세틸뉴라민산을 정량할 수 있다.

상기와 같은 방법으로 출원인이 제조한 본 추출물 및 본 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 함유량을 측정했다. 그 결과, 본 추출물 및 본 제제에는 불균일은 있지만, 1단위당 N-아세틸뉴라민산이 4000ng 이상 함유되어 있었다. 더 말하자면, 본 추출물 및 본 제제에는 1단위당 4000∼18000ng의 N-아세틸뉴라민산이 함유되어 있었다. 따라서, 본 추출물 및 본 제제에 있어서의 N-아세틸뉴라민산의 함유량을 지표로 해서 본 추출물 및 본 제제의 품질을 관리할 경우, 이러한 함유량을 기준으로 설정하는 것이 가능하다고 판단되었다. 또한, 출원인에게 있어서 본 추출물 및 본 제제의 제조 방법 상의 변동이 있는 경우에는 N-아세틸뉴라민산의 함유량이 1단위당 4000ng을 밑도는 경우가 있는 것을 확인했다.

여기에서, 「1단위당」이라고 하는 것은 상술의 설명으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 추출물이나 본 제제에 있어서의 유효 성분의 함유량당이라는 의미이다. 출원인이 제조하고 있는 본 추출물(NTP 추출액)에는 유효 성분이 1.2단위/mL 함유되어 있다. 이것을 이용하여 제조된 주사용의 본 제제(NTP 주사제)도 마찬가지로 유효 성분을 1.2단위/mL 함유하고 있다. NTP 주사제에는 용량이 3mL인 것과 1mL인 것이 존재한다. 따라서, 3mL의 제제 중에는 3.6단위의 유효 성분이 함유되어 있고, 1mL의 제제 중에는 1.2단위의 유효 성분이 함유되어 있다. 한편, 출원인이 제조하는 경구용의 본 제제(NTP 정제)에서는 유효 성분이 1정당 4단위 함유되어 있다.

그런데, 본 추출물은 농축하거나 희석하거나 할 수 있다. 또한, 본 제제도 여러 가지 단위를 함유하는 것을 제조할 수 있다. 이러한 경우, 본 추출물이나 본 제제의 분량당(1mL당, 1㎎당, 1관당, 1정당 등)에 함유되는 유효 성분의 양도 바뀔 수 있다. 그 때문에, 기본적으로는 본 추출물이나 본 제제의 유효 성분의 양의 관계에서 N-아세틸뉴라민산의 함유량을 규정하는 것에 의미가 있다. 왜냐하면, 그것이 본 추출물이나 본 제제의 유효성이나 안전성의 관계에 연결되기 때문이다. 따라서, 출원인은 본 추출물이나 본 제제에 있어서의 N-아세틸뉴라민산의 함유량을 유효 성분의 함유량당(「1단위당」)으로 규정했다. 한편으로, 출원인은 실제로 NTP 제제를 제조 판매하고 있기 때문에, 구체적인 주사제의 1mL당 및 1관당, 또한 정제 1정당으로 규정하는 것도 투여량과의 관계에서 일정한 의미가 있기 때문에 그러한 규정도 행했다.

그런데, NTP 주사제에는 일본과 중국에 있어서 출원인 이외의 회사(이하, 「타사」라고 함)가 제조하는 후발품(generic drug) 또는 유사 제제(similar drug)(이하, 이것들을 「타사 주사제」라고 함)가 존재한다. 이들 타사 주사제도 NTP 제제와 마찬가지로 SART 스트레스 마우스를 사용하고, 진통 효과를 지표로 해서 유효 성분인 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물(본 추출물)의 정량이 행해지고 있다. 표시 상에서는 이들 타사 주사제의 유효 성분의 함유량은 일본에 있어서의 복수의 타사 주사제인 「로즈모르겐 주사제/ROSEMORGEN Inj.」(등록상표), 「나부토핀 주사제/NABUTOPIN Inj.」(등록상표) 및 「놀포트 주사제/NOLPORT Inj.」(등록상표)와 같이 단순히 「단위」라고 표시되어 있는 것도 있으며, 중국에 있어서의 타사 주사제인 「은재적/ANALGECINE」(등록상표)과 같이 「Analgecine 단위」 또는 「AGC 단위」라고 표시되어 있는 것도 있다. 그러나, 이들 어느 제제에 있어서나 유효 성분의 함유량은 NTP 주사제와 같이 1mL당 1.2단위 또는 1.2Analgecine(1.2AGC) 단위이며, 3mL 용량의 제품 1관에는 3.6단위 또는 3.6Analgecine(3.6AGC) 단위를 함유하고 있다. 결국, NTP 제제에서 사용되고 있는 「노이로트로핀 단위」와 타사가 사용하고 있는 「단위」나 「Analgecine단위」는 표시 방법이 다를 뿐으로, 유효 성분의 함유량을 규정하는 것으로서는 같은 척도로 되어 있다. 그래서, 본원에 있어서 NTP 제제뿐만 아니라 모든 타사 주사제를 포함해서, 유효 성분인 본 추출물의 함유량을 나타내는 표시로서 「단위」를 사용하고 있다. 이와 같이, 복수의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 유효 성분으로 하는 제제가 「단위」로 유효 성분량을 표시하고 있고, 상기 제제에 대해서는 「단위」 표시는 당 업자에게 있어서 명확하다.

이상으로부터 분명한 바와 같이, 본원에 있어서 「본 제제」는 NTP 제제(NTP 주사제 및 NTP 정제)와 타사 주사제를 포함하는 개념이다. 또한, 타사가 NTP 정제의 후발품 또는 유사품으로서 정제(이하, 「타사 정제」라고 함)를 제조·판매하게 된 경우에는 타사 정제도 포함하는 개념이다.

이하, 본 추출물 및 본 제제의 제조의 구체예, 및 본 추출물 및 본 제제에 있어서의 N-아세틸뉴라민산의 함유량의 측정 결과를 실시예로서 나타내지만, 본 발명은 이들 실시예의 기재에 의해 조금도 제한되는 것은 아니다.

실시예

실시예 1(본 추출물의 제조)

건강한 성숙 집토끼의 피부에 백시니아 바이러스를 피내 접종하고, 발두한 피부를 잘라내어 채취했다. 채취한 피부는 페놀 용액으로 세정·소독을 행한 후, 여분의 페놀 용액을 제거하여 파쇄하고, 페놀 용액을 첨가해서 혼합하고 3∼7일간 방치한 후, 3∼4일간 더 교반하면서 35∼40℃로 가온했다. 그 후에, 고액 분리해서 얻은 추출액을 염산으로 pH4.5∼5.2로 조정하고, 90∼100℃에서 30분간 가열 처리한 후, 여과해서 제단백했다. 또한, 여과액을 수산화나트륨으로 pH9.0∼9.5로 조정하고, 90∼100℃에서 15분간 가열 처리한 후, 고액 분리했다.

얻어진 제단백액을 염산으로 pH4.0∼4.3으로 조정하고, 제단백액 질량의 2%량의 활성탄을 첨가하여 2시간 교반한 후, 고액 분리했다. 채취한 활성탄에 물을 첨가하고 수산화나트륨으로 pH9.5∼10으로 하고 60℃에서 90∼100분간 교반한 후, 원심 분리해서 상청을 얻었다. 원심 분리에 의해 침전된 활성탄에 다시 물을 첨가한 후, 수산화나트륨으로 pH10.5∼11로 하고 60℃에서 90∼100분간 교반한 후, 원심 분리해서 상청을 얻었다. 양쪽 상청을 합쳐 염산으로 중화해서 본 추출물을 얻었다.

실시예 2(N-아세틸뉴라민산 함유량의 측정 방법)

본 추출물 및 본 제제의 N-아세틸뉴라민산 함유량을 이하와 같이 고속 액체 크로마토그래프 질량 분석계(LC-MS)에서 측정했다.

실시예 1에 따라서 제조한 본 추출물(1.2단위/mL)을 물로 10배 희석해서 LC-MS에 주입했다.

실시예 1에 따라서 제조된 본 추출물을 이용하여 제조된 본 제제(NTP 주사제)도 마찬가지로 물로 10배 희석해서 LC-MS에 주입했다.

실시예 1에 따라서 제조된 본 추출물을 이용하여 제조된 본 제제(NTP 정제)는 3정을 메탄올/클로로포름(1:1) 3mL로 3회 세정해서 필름 코트층을 제거하여 건조 후, 물 12mL를 첨가해서 현탁하고(1단위/mL), 원심 후에 상청을 물로 10배 희석해서 LC-MS에 주입했다.

N-아세틸뉴라민산은 수용액의 표준 용액을 조제해서 검량선을 작성했다.

LC-MS는 HPLC부에 Agilent 제 1100시리즈, 질량 분석 장치에 API3000(Applied Biosystems/MDS Sciex 제)을 사용했다. 분석 조건은 이하와 같다.

컬럼: Inertsil ODS-3(φ2.1×150㎜)

컬럼 온도: 25℃, 유속: 200μL/분

이동상: 메탄올/0.05% 포름산

메탄올%/분: 0/0-0/1-44/8-100/8.1-100/11

주입량: 5μL, 시료 창고 설정 온도: 4℃

검출: 양이온 검출 MRM

표 1에 LC-MS의 측정 조건을 나타낸다. 표 1 중의 각 파라미터의 의미는 이하와 같다.

·DP: 오리피스 플레이트에 걸리는 전압

·FP: 포커스 링에 걸리는 전압

·CE: 콜리젼 에너지

·CXP: Q2의 출구에 걸리는 전압

·NEB: 네블라이저 가스의 압

·CUR: 커튼 가스의 압

·IS: 이온 스프레이의 전압

·CAD: 콜리젼 가스의 압

·TEM: 터보 가스 온도

실시예 3(본 추출물의 N-아세틸뉴라민산 함유량의 측정 결과)

본 추출물에 있어서의 N-아세틸뉴라민산의 함유량을 상기 실시예 2에 기재한 방법으로 측정한 결과를 표 2에 나타낸다. 본 추출물에 있어서의 유효 성분 함유량은 1.2단위/mL이다. 본 추출물에 있어서의 N-아세틸뉴라민산의 함유량을 본 추출물의 1단위당(「/단위」)과 본 추출물의 1mL당(「/mL」)의 양쪽으로 표시했다. 또한, 로트 번호에 있어서의 A∼C의 기호는 출원인에게 있어서의 제조 장소(시설)의 차이를 나타낸다. 또한, 측정값은 유효 숫자 3자리로 맞추었다(이하, 모든 측정값에 있어서 동일하다).

실시예 4(본 제제의 N-아세틸뉴라민산 함유량의 측정 결과 1)

본 제제 중, NTP 주사제(1mL당 1.2단위를 함유)에 있어서의 N-아세틸뉴라민산 함유량을 상기 실시예 2에 기재한 방법으로 측정한 결과를 표 3에 나타낸다. 결과는 본 제제의 유효 성분의 1단위당(「/단위」), 본 제제의 1mL당(「/mL」), 및 3mL 용량의 앰플 1관당(「/관」)의 각 함유량으로 나타냈다.

실시예 5(본 제제의 N-아세틸뉴라민산 함유량의 측정 결과 2)

본 제제 중, NTP 정제(1정당 4단위를 함유)에 있어서의 N-아세틸뉴라민산 함유량을 상기 실시예 2에 기재한 방법으로 측정한 결과를 표 4에 나타낸다. 결과는 유효 성분의 1단위당(「/단위」) 및 1정당(「/정」)의 각 함유량으로 나타냈다.

비교예 1(타사 주사제의 N-아세틸뉴라민산 함유량의 측정 결과)

이어서, 타사 주사제에 있어서의 N-아세틸뉴라민산 함유량을 NTP 주사제와 마찬가지로 측정한 결과를 표 5에 나타낸다. 또한, 「로즈모르겐 주사제」는 본원의 출원 시점에 있어서 판매가 종료되어 있어 시장에는 존재하지 않는 것이지만, 하기 측정 결과는 출원인이 과거에 시장에서 입수하여 측정한 결과이다.

이상의 결과로부터, 같은 백시니아 바이러스 접종 집토끼 염증 피부 추출액 제제라도 제조한 회사에 따라 N-아세틸뉴라민산의 함유량은 크게 다른 것을 알 수 있다(표 3∼표 5). 또한, 출원인도 포함시켜 같은 회사의 제제라도 N-아세틸뉴라민산의 함유량이 상당히 다른 경우가 있는 것을 알 수 있다(표 3∼표 5). 백시니아 바이러스 접종 집토끼 염증 피부 추출액 제제의 원약인 백시니아 바이러스 접종 집토끼 염증 피부 추출액에 대해서는, 타사의 것은 입수할 수 없기 때문에 출원인의 제조한 것(NTP 추출액)만이 측정되었다. 그리고, 이것에 대해서도 N-아세틸뉴라민산의 함유량에 어느 정도의 불균일이 있는 것을 알 수 있다(표 2).

그러나, 출원인이 제조하는 본 추출물 및 본 제제에 있어서는 N-아세틸뉴라민산이 4000ng/단위 이상 함유되어 있었다(표 2∼표 4). 또한, 출원인이 제조하는 본 추출물 및 본 제제에는 4000∼22500ng/단위의 범위로 N-아세틸뉴라민산이 함유되어 있었다. 한편, 타사가 제조하는 본 제제에서 이 정도의 N-아세틸뉴라민산 함유량을 갖는 것은 존재하지 않았다(표 5). 각 사가 제조하는 본 제제에 있어서의 N-아세틸뉴라민산의 함유량의 차가 무엇에 기인하는지는 명확하게는 알 수 없지만, 각 사에 있어서의 본 제제의 제조 방법의 차이에 기인하는 것이 강하게 추정된다. 아무튼, N-아세틸뉴라민산이 진통 작용, 특히 신경인성 동통 등의 비염증성 동통 질환에 대한 효과를 갖는 것은 상기한 바와 같기 때문에, 출원인으로서는 이 물질(성분)이 출원인이 제조하는 본 제제(NTP 주사제)에 타사 주사제에 비해서 많이 함유되는 것은 그 자체로 특징이 되는 것이며, 또한 바람직한 특징이라고 해석하고 있다.

이상과 같이, 본 추출물 및 본 제제에 있어서 N-아세틸뉴라민산이 4000ng/단위 이상 함유되어 있는 것은 본 추출물 및 본 제제의 특징이 되는 것이다. 마찬가지로, 본 추출물 및 본 제제에 있어서 실시예 2에 기재한 본 추출물 및 본 제제(주사제, 정제)에 있어서의 N-아세틸뉴라민산의 함유량의 측정 방법(이하 「10배 희석법」이라고 함)으로 측정했을 경우, N-아세틸뉴라민산이 4000∼15000ng/단위의 범위로 함유되어 있는 것은 본 추출물 및 본 제제의 특징이 되는 것이다. 10배 희석법으로 물에 의한 희석 배율이 10배로 되어 있는 것을, 예를 들면 물로 50배 희석이나 250배 희석 등의 다른 희석 배율로 한 측정 방법(이하, 「다른 희석법」이라고 함)으로 본 추출물 및 본 제제에 있어서의 N-아세틸뉴라민산의 함유량을 측정했을 경우, N-아세틸뉴라민산이 4000∼22500ng/단위의 범위로 함유되어 있는 것은 본 추출물 및 본 제제의 특징이 되는 것이다. 여기에서, 상한이 10배 희석법의 경우에 비해서 1.5배로 되어 있는 이유는 후술한다.

또한, 본 제제 중 1mL당 1.2단위를 함유하는 주사제(이하, 「본 주사제」라고 함)에 대해서는 N-아세틸뉴라민산이 4800ng/mL 이상 함유되어 있는 것이 본 주사제의 특징이 되는 것이다. 마찬가지로, 10배 희석법으로 측정했을 경우, N-아세틸뉴라민산이 4800∼18000ng/mL의 범위로 함유되어 있는 것은 본 주사제의 특징이 되는 것이다. 다른 희석법으로 본 주사제에 있어서의 N-아세틸뉴라민산의 함유량을 측정했을 경우, N-아세틸뉴라민산이 4800∼27000ng/mL의 범위로 함유되어 있는 것은 본 주사제의 특징이 되는 것이다. 또한, 본 주사제가 3mL 용량의 앰플용의 것인 경우(이하, 이러한 본 주사제를 「본 3mL 용량의 주사제」라고 함), N-아세틸뉴라민산이 1관당 14400ng/관 이상 함유되어 있는 것이 본 3mL 용량의 주사제의 특징이 되는 것이다. 마찬가지로, 10배 희석법으로 측정했을 경우, N-아세틸뉴라민산이 14400∼54000ng/관의 범위로 함유되어 있는 것은 본 3mL 용량의 주사제의 특징이 되는 것이다. 다른 희석법으로 본 3mL 용량의 주사제에 있어서의 N-아세틸뉴라민산의 함유량을 측정했을 경우, N-아세틸뉴라민산이 14400∼81000ng/관의 범위로 함유되어 있는 것은 본 3mL 용량의 주사제의 특징이 되는 것이다. 여기에서, 상한이 10배 희석법의 경우에 비해서 1.5배로 되어 있는 이유도 후술한다.

또한, 본 제제 중 1정당 4단위를 함유하는 정제(이하 「본 정제」라고 함)에 대해서는 N-아세틸뉴라민산이 16000ng/정 이상 함유되어 있는 것이 본 정제의 특징이 되는 것이다. 마찬가지로, 10배 희석법으로 측정했을 경우, N-아세틸뉴라민산이 16000∼60000ng/정의 범위로 함유되어 있는 것은 본 정제의 특징이 되는 것이다. 다른 희석법으로 본 정제에 있어서의 N-아세틸뉴라민산의 함유량을 측정했을 경우, N-아세틸뉴라민산이 16000∼90000ng/정의 범위로 함유되어 있는 것은 본 정제의 특징이 되는 것이다. 여기에서, 상한이 10배 희석법의 경우에 비해서 1.5배로 되어 있는 이유도 후술한다.

이러한 것으로부터, 본 추출물 및 본 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하고, 본 추출물 및 본 제제가 적절하게 제조되었는지의 여부를 확인하여 이것들의 품질을 관리하는 것이 가능하다. 즉, 본 추출물 및 본 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그것이 4000ng/단위 이상이면 적절하게 제조된 것으로 하는 것이 가능하다. 또한, 본 추출물 및 본 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 10배 희석법으로 측정했을 경우이면 4000∼15000ng/단위, 다른 희석법으로 측정했을 경우이면 4000∼22500ng/단위의 범위인지의 여부를 확인하여 상기 본 추출물 및 본 제제가 적절하게 제조된 것으로 하는 것도 가능하다.

본 주사제의 경우에는, 본 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그것이 4800ng/mL 이상이면 상기 본 주사제가 적절하게 제조된 것으로 하는 것이 가능하다. 또한, 본 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그것이 10배 희석법으로 측정했을 경우이면 4800∼18000ng/mL, 다른 희석법으로 측정했을 경우이면 4800∼27000ng/mL의 범위인 것을 확인하여 상기 본 주사제가 적절하게 제조된 것으로 하는 것도 가능하다. 또한, 마찬가지로 본 3mL 용량의 주사제의 경우에는 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그것이 14400ng/mL 이상인 것, 또는 10배 희석법으로 측정했을 경우이면 14400∼54000ng/mL, 다른 희석법으로 측정했을 경우이면 14400∼81000ng/mL의 범위인 것을 확인하여 상기 본 3mL 용량의 주사제가 적절하게 제조된 것으로 하는 것도 가능하다.

본 정제의 경우에는, 본 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그것이 16000ng/정 이상이면 상기 본 정제가 적절하게 제조된 것으로 하는 것이 가능하다. 또한, 본 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 10배 희석법으로 측정했을 경우이면 16000∼60000ng/정, 다른 희석법으로 측정했을 경우이면 16000∼90000ng/정의 범위인 것을 확인하여 상기 본 정제가 적절하게 제조된 것으로 하는 것도 가능하다.

또한, 상기 N-아세틸뉴라민산의 함유량을 하한∼상한의 범위로 나타냈을 경우의 상한에 해당하는 수치가, 다른 희석법에 의해 측정했을 경우 실시예 3∼5에서 얻어진 측정 결과(표 2∼4)보다 상당히 커지는(약 1.5배 정도) 것은 다음의 이유와 근거에 의한 것이다.

즉, 상기 실시예에 있어서 N-아세틸뉴라민산의 함유량은 LC-MS에 의해 측정하고 있지만, N-아세틸뉴라민산은 협잡 이온의 영향(이온 서프레션)을 받기 쉽다. 본 발명자들은 기본적으로는 본 추출물 등의 시료를 10배 희석해서 측정하고 있지만, 50배 또는 250배로 희석한 경우에는 10배 희석시의 측정값보다 높은 값이 측정되는 경우가 있었다. 이 현상은 희석도가 높을 경우에는 협잡 이온 농도의 영향이 저하되기 때문은 아닌가 생각되었다. 본 발명자들이 복수의 시료로 각 희석 배율에서의 정량값을 비교해서 검증한 결과, 50배 또는 250배로 희석한 경우에는 10배 희석시의 최대 1.5배 정도의 값이 측정되는 것을 확인했다(표 6). 이 사실에 의거하여, 본원에서는 N-아세틸뉴라민산의 함유량의 상한에 해당하는 수치를 상기한 바와 같이 설정했다.

이상으로부터, 본 발명으로서 다음과 같은 것을 이끌어 낼 수 있다. 단, 이것들은 예시이며, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기에 나타내는 각 발명에 있어서 「N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여」라고 기재되어 있는 것은, 통상 본 추출물이나 본 제제의 제조 로트마다 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정한다는 의미로 사용되고 있다.

(1) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물로서, 그 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 추출물 1단위당 4000ng 이상인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물.

(2) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물로서, 그 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 추출물 1단위당 4000∼22500ng인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물.

(3) 액체인 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물로서, 그 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 추출물 1mL당 4800ng 이상인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 액체인 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물.

(4) 액체인 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물로서, 그 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 추출물 1mL당 4800∼27000ng인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 액체인 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물.

(5) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제로서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000ng 이상인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(6) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제로서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000∼22500ng인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(7) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제로서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000ng 이상인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(8) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제로서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000∼22500ng인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(9) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제로서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000ng 이상이라고 하는 기준을 만족시켜서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(10) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제로서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000∼22500ng이라고 하는 기준을 만족시켜서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(11) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800ng 이상인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(12) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800∼27000ng인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(13) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800ng 이상인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(14) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800∼27000ng인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(15) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800ng 이상이라고 하는 기준을 만족시켜서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(16) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800∼27000ng이라고 하는 기준을 만족시켜서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(17) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400ng 이상인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제.

(18) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400∼81000ng인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제.

(19) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400ng 이상인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제.

(20) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400∼81000ng인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제.

(21) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400ng 이상이라고 하는 기준을 만족시켜서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제.

(22) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400∼81000ng이라고 하는 기준을 만족시켜서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제.

(23) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제로서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000ng 이상인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(24) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제로서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000∼90000ng인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(25) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제로서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000ng 이상인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(26) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제로서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000∼90000ng인 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(27) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제로서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000ng 이상이라고 하는 기준을 만족시켜서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(28) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제로서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000∼90000ng이라고 하는 기준을 만족시켜서 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(29) 진통제인 (5)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 제제.

(30) 진통제인 (11)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 주사제.

(31) 진통제인 (23)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 정제.

(32) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물로서, 그 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 추출물 1단위당 4000ng 이상인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물.

(33) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물로서, 그 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 추출물 1단위당 4000∼22500ng인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물.

(34) 액체인 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물로서, 그 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 추출물 1mL당 4800ng 이상인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 액체인 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물.

(35) 액체인 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물로서, 그 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 추출물 1mL당 4800∼27000ng인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 액체인 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물.

(36) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제로서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000ng 이상인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(37) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제로서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000∼22500ng인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(38) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800ng 이상인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(39) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800∼27000ng인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(40) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400ng 이상인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제.

(41) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제로서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400∼81000ng인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제.

(42) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제로서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000ng 이상인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(43) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제로서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000∼90000ng인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(44) 진통제인 (36) 또는 (37)에 기재된 제제.

(45) 진통제인 (38)∼(41) 중 어느 하나에 기재된 주사제.

(46) 진통제인 (42) 또는 (43)에 기재된 정제.

(47) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제로서, 출하 전에 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000ng 이상인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(48) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제로서, 출하 전에 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000∼22500ng인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(49) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제로서, 출하 전에 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800ng 이상인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(50) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제로서, 출하 전에 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800∼27000ng인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(51) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제로서, 출하 전에 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400ng 이상인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제.

(52) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제로서, 출하 전에 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400∼81000ng인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제.

(53) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제로서, 출하 전에 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000ng 이상인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(54) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제로서, 출하 전에 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000∼90000ng인 것이 확인된 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(55) 진통제인 (47) 또는 (48)에 기재된 제제.

(56) 진통제인 (49)∼(52) 중 어느 하나에 기재된 주사제.

(57) 진통제인 (53) 또는 (54)에 기재된 정제.

(58) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 추출물 1단위당 4000ng 이상일 경우에 그 추출물의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는 상기 추출물의 검사 방법.

(59) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 추출물 1단위당 4000∼22500ng일 경우에 그 추출물의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는 상기 추출물의 검사 방법.

(60) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000ng 이상일 경우에 그 제제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는 상기 제제의 검사 방법.

(61) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000∼22500ng일 경우에 그 제제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는 상기 제제의 검사 방법.

(62) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800ng 이상일 경우에 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는 상기 주사제의 검사 방법.

(63) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800∼27000ng일 경우에 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는 상기 주사제의 검사 방법.

(64) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400ng 이상일 경우에 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는 상기 3mL 용량의 주사제의 검사 방법.

(65) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400∼81000ng일 경우에 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는 상기 3mL 용량의 주사제의 검사 방법.

(66) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제에 있어서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000ng 이상일 경우에 그 정제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는 상기 정제의 검사 방법.

(67) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제에 있어서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000∼90000ng일 경우에 그 정제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는 상기 정제의 검사 방법.

(68) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 상기 추출물 1단위당 4000ng 이상일 경우에, 그 추출물의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 함으로써 상기 추출물의 제조를 관리하는 방법.

(69) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 상기 추출물 1단위당 4000∼22500ng일 경우에, 그 추출물의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 함으로써 상기 추출물의 제조를 관리하는 방법.

(70) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 그 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000ng 이상일 경우에, 그 제제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 함으로써 상기 제제의 제조를 관리하는 방법.

(71) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 그 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000∼22500ng일 경우에, 그 제제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 함으로써 상기 제제의 제조를 관리하는 방법.

(72) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 상기 주사제 1mL당 4000ng 이상일 경우에, 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 함으로써 상기 주사제의 제조를 관리하는 방법.

(73) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 상기 주사제 1mL당 4800∼27000ng일 경우에, 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 함으로써 상기 주사제의 제조를 관리하는 방법.

(74) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 상기 주사제 1관당 14400ng 이상일 경우에, 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 함으로써 상기 3mL 용량의 주사제의 제조를 관리하는 방법.

(75) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 상기 주사제 1관당 14400∼81000ng일 경우에, 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 함으로써 상기 3mL 용량의 주사제의 제조를 관리하는 방법.

(76) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제에 있어서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 상기 정제 1정당 16000ng 이상일 경우에, 그 정제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 함으로써 상기 정제의 제조를 관리하는 방법.

(77) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제에 있어서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 상기 정제 1정당 16000∼90000ng일 경우에, 그 정제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 함으로써 상기 정제의 제조를 관리하는 방법.

(78) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제의 제조에 있어서의, N-아세틸뉴라민산의 함유량이 상기 추출물 1단위당 4000ng 이상인 상기 추출물의 사용.

(79) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제의 제조에 있어서의, N-아세틸뉴라민산의 함유량이 상기 추출물 1단위당 4000∼22500ng인 상기 추출물의 사용.

(80) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제의 제조에 있어서의, N-아세틸뉴라민산의 함유량이 상기 추출물 1mL당 4800ng 이상인 상기 추출물의 사용.

(81) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제의 제조에 있어서의, N-아세틸뉴라민산의 함유량이 상기 추출물 1mL당 4800∼27000ng인 상기 추출물의 사용.

(82) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제를, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000ng 이상인 것이 확인되었을 경우에, 그 제제가 적절하게 제조된 것으로서 출하 가능하다고 판정하는 상기 제제의 출하 방법.

(83) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제를, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000∼22500ng인 것이 확인되었을 경우에, 그 제제가 적절하게 제조된 것으로서 출하 가능하다고 판정하는 상기 제제의 출하 방법.

(84) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제를, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800ng 이상인 것이 확인되었을 경우에, 그 주사제가 적절하게 제조된 것으로서 출하 가능하다고 판정하는 상기 주사제의 출하 방법.

(85) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제를, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800∼27000ng인 것이 확인되었을 경우에, 그 주사제가 적절하게 제조된 것으로서 출하 가능하다고 판정하는 상기 주사제의 출하 방법.

(86) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제를, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400ng 이상인 것이 확인되었을 경우에, 그 주사제가 적절하게 제조된 것으로서 출하 가능하다고 판정하는 상기 3mL 용량의 주사제의 출하 방법.

(87) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제를, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400∼81000ng인 것이 확인되었을 경우에, 그 주사제가 적절하게 제조된 것으로서 출하 가능하다고 판정하는 상기 3mL 용량의 주사제의 출하 방법.

(88) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제를, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000ng 이상인 것이 확인되었을 경우에, 그 정제가 적절하게 제조된 것으로서 출하 가능하다고 판정하는 상기 정제의 출하 방법.

(89) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제를, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000∼90000ng인 것이 확인되었을 경우에, 그 정제가 적절하게 제조된 것으로서 출하 가능하다고 판정하는 상기 정제의 출하 방법.

(90) (82) 또는 (83)에 기재된 출하 방법에 의해 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(91) (84)∼(87) 중 어느 하나에 기재된 출하 방법에 의해 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(92) (88) 또는 (89)에 기재된 출하 방법에 의해 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(93) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제에 있어서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000ng 이상인 것을 확인함으로써 상기 제제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 제제.

(94) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제에 있어서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000∼22500ng인 것을 확인함으로써 상기 제제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 제제.

(95) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800ng 이상인 것을 확인함으로써 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 주사제.

(96) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800∼27000ng인 것을 확인함으로써 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 주사제.

(97) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400ng 이상인 것을 확인함으로써 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 3mL 용량의 주사제.

(98) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400∼81000ng인 것을 확인함으로써 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 3mL 용량의 주사제.

(99) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제에 있어서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000ng 이상인 것을 확인함으로써 상기 정제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 정제.

(100) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제에 있어서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000∼90000ng인 것을 확인함으로써 상기 정제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 정제.

(101) 효과가 진통 효과인 (93) 또는 (94)에 기재된 제제.

(102) 진통 효과가 비염증성 동통 질환에 대한 진통 효과인 (101)에 기재된 제제.

(103) 효과가 진통 효과인 (95)∼(98) 중 어느 하나에 기재된 주사제.

(104) 진통 효과가 비염증성 동통 질환에 대한 진통 효과인 (103)에 기재된 주사제.

(105) 효과가 진통 효과인 (99) 또는 (100)에 기재된 정제.

(106) 진통 효과가 비염증성 동통 질환에 대한 진통 효과인 (105)에 기재된 정제.

(107) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제에 있어서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000ng 이상일 경우에 그 제제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 제제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 제제의 제조 방법.

(108) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제에 있어서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000∼22500ng일 경우에 그 제제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 제제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 제제의 제조 방법.

(109) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800ng 이상일 경우에 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 주사제의 제조 방법.

(110) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800∼27000ng일 경우에 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 주사제의 제조 방법.

(111) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400ng 이상일 경우에 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 3mL 용량의 주사제의 제조 방법.

(112) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400∼81000ng일 경우에 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 3mL 용량의 주사제의 제조 방법.

(113) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제에 있어서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000ng 이상일 경우에 그 정제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 정제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 정제의 제조 방법.

(114) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제에 있어서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000∼90000ng일 경우에 그 정제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 정제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 정제의 제조 방법.

(115) 효과가 진통 효과인 (107)∼(114) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법.

(116) 진통 효과가 비염증성 동통 질환에 대한 진통 효과인 (115)에 기재된 제조 방법.

(117) (107) 또는 (108)에 기재된 제조 방법에 의해 제조된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(118) (109)∼(112) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법에 의해 제조된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(119) (113) 또는 (114)에 기재된 제조 방법에 의해 제조된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(120) (115)에 기재된 제조 방법으로 제조된 제제, 주사제 또는 정제.

(121) (116)에 기재된 제조 방법으로 제조된 제제, 주사제 또는 정제.

(122) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제에 있어서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000ng 이상일 경우에 그 제제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 제제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 제제의 검사 방법.

(123) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제에 있어서, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000∼22500ng일 경우에 그 제제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 제제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 제제의 검사 방법.

(124) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800ng 이상일 경우에 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 주사제의 검사 방법.

(125) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800∼27000ng일 경우에 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 주사제의 검사 방법.

(126) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400ng 이상일 경우에 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 3mL 용량의 주사제의 검사 방법.

(127) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제에 있어서, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400∼81000ng일 경우에 그 주사제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 3mL 용량의 주사제의 검사 방법.

(128) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제에 있어서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000ng 이상일 경우에 그 정제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 정제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 정제의 검사 방법.

(129) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제에 있어서, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000∼90000ng일 경우에 그 정제의 제조가 적절하게 이루어진 것으로 하는, 상기 정제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 정제의 검사 방법.

(130) 효과가 진통 효과인 (122)∼(129) 중 어느 하나에 기재된 검사 방법.

(131) 진통 효과가 비염증성 동통 질환에 대한 진통 효과인 (130)에 기재된 검사 방법.

(132) (122) 또는 (123)에 기재된 검사 방법에 의해 검사된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(133) (124)∼(127) 중 어느 하나에 기재된 검사 방법에 의해 검사된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(134) (128) 또는 (129)에 기재된 검사 방법에 의해 검사된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(135) (130)에 기재된 검사 방법으로 검사된 제제, 주사제 또는 정제.

(136) (131)에 기재된 검사 방법으로 검사된 제제, 주사제 또는 정제.

(137) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제를, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000ng 이상인 것이 확인되었을 경우에 그 제제가 적절하게 제조 가능하다고 판정하는, 상기 제제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 제제의 출하 방법.

(138) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제를, 그 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 제제 중의 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000∼22500ng인 것이 확인되었을 경우에 그 제제가 적절하게 제조 가능하다고 판정하는, 상기 제제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 제제의 출하 방법.

(139) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제를, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800ng 이상인 것이 확인되었을 경우에 그 주사제가 적절하게 제조 가능하다고 판정하는, 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 주사제의 출하 방법.

(140) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제를, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1mL당 4800∼27000ng인 것이 확인되었을 경우에 그 주사제가 적절하게 제조 가능하다고 판정하는, 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 주사제의 출하 방법.

(141) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제를, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400ng 이상인 것이 확인되었을 경우에 그 주사제가 적절하게 제조 가능하다고 판정하는, 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 3mL 용량의 주사제의 출하 방법.

(142) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 3mL 용량의 주사제를, 그 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 주사제 1관당 14400∼81000ng인 것이 확인되었을 경우에 그 주사제가 적절하게 제조 가능하다고 판정하는, 상기 주사제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 3mL 용량의 주사제의 출하 방법.

(143) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제를, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000ng 이상인 것이 확인되었을 경우에 그 정제가 적절하게 제조 가능하다고 판정하는, 상기 정제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 정제의 출하 방법.

(144) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제를, 그 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양을 제조 로트마다 측정하여 그 함유량이 상기 정제 1정당 16000∼90000ng 인 것이 확인되었을 경우에 그 정제가 적절하게 제조 가능하다고 판정하는, 상기 정제가 갖는 효과의 제조 로트마다의 불균일을 저감시킨 상기 정제의 출하 방법.

(145) 효과가 진통 효과인 (137)∼(144) 중 어느 하나에 기재된 출하 방법.

(146) 진통 효과가 비염증성 동통 질환에 대한 진통 효과인 (145)에 기재된 출하 방법.

(147) (137) 또는 (138)에 기재된 출하 방법에 의해 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(148) (139)∼(142) 중 어느 하나에 기재된 출하 방법에 의해 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제.

(149) (143) 또는 (144)에 기재된 출하 방법에 의해 출하된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제.

(150) (145)에 기재된 출하 방법으로 출하된 제제, 주사제 또는 정제.

(151) (146)에 기재된 검사 방법으로 출하된 제제, 주사제 또는 정제.

(152) 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 제조하는 방법에 있어서, 파쇄한 발두 조직에 추출 용매를 첨가해서 5일∼12일간 방치하는 것을 특징으로 하는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물의 제조 방법.

(153) 파쇄한 발두 조직에 추출 용매를 첨가해서 5일∼12일간 방치하는 동안에, 교반하면서 또는 교반하지 않고 30∼45℃로 가온하는 것을 특징으로 하는 (152)에 기재된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물의 제조 방법.

(154) 파쇄한 발두 조직에 추출 용매를 첨가해서 3∼7일간 방치한 후, 3∼4일간 더 교반하면서 35∼40℃로 가온하는 것을 특징으로 하는 (153)에 기재된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물의 제조 방법.

(155) 파쇄한 발두 조직에 첨가하는 추출 용매가 페놀 용액인 (152)∼(154) 중 어느 하나에 기재된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물의 제조 방법.

(156) 페놀 용액의 양이 파쇄한 발두 조직의 1∼5배량인 (155)에 기재된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물의 제조 방법.

(157) (152)∼(156) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법에 의해 제조된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물.

(158) 상기 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 그 추출물 1단위당 4000ng 이상인 (157)에 기재된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물.

(159) 상기 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 그 추출물 1단위당 4000∼22500ng인 (157)에 기재된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물.

(160) (152)∼(156) 중 어느 하나에 기재된 제조 방법에 의해 제조된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 제제.

(161) 상기 제제가 주사제인 (160)에 기재된 제제.

(162) 상기 제제가 3mL 용량의 주사제인 (160)에 기재된 제제.

(163) 상기 제제가 정제인 (160)에 기재된 제제.

(164) 상기 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 그 제제에 함유되는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000ng 이상인 (160)에 기재된 제제.

(165) 상기 제제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 그 제제에 함유되는 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 1단위당 4000∼22500ng인 (160)에 기재된 제제.

(166) 상기 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 그 주사제 1mL당 4800ng 이상인 (161)에 기재된 제제.

(167) 상기 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 그 주사제 1mL당 4800∼27000ng인 (161)에 기재된 제제.

(168) 상기 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 그 주사제 1관당 14400ng 이상인 (162)에 기재된 제제.

(169) 상기 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 그 주사제 1관당 14400∼81000ng인 (162)에 기재된 제제.

(170) 상기 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 그 정제 1정당 16000ng 이상인 (163)기재의 제제.

(171) 상기 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 그 정제 1정당 16000∼90000ng인 (163)에 기재된 제제.

(산업상의 이용 가능성)

이상과 같이, 본 발명은 N-아세틸뉴라민산의 함유량을 측정하여 소정의 양 함유하는 것을 확인함으로써 적절하게 제조된 것으로 된 백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물 또는 그 추출물을 함유하는 제제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 추출물 또는 제제의 제조 로트마다 N-아세틸뉴라민산이 소정의 양 함유되는 것을 확인함으로써 상기 추출물이나 제제가 적절하게 제조된 것으로 하는 검사 방법을 제공하는 것이다. 이러한 추출물이나 제제는 생체 조직을 이용하여 제조되기 때문에, 그 제조 로트마다의 품질의 항상성을 보다 엄격하게 확보하는 것이 가능해져 매우 유용하다.

Claims

백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 상기 추출물 1단위당 4000ng 이상일 경우에 상기 추출물의 품질이 적절한 것이라고 하는 상기 추출물의 품질을 관리하는 방법.
백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 상기 추출물 1mL당 4800ng 이상일 경우에 상기 추출물의 품질이 적절한 것이라고 하는 상기 추출물의 품질을 관리하는 방법.
백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 주사제에 있어서, 상기 주사제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 상기 주사제 1mL당 4800ng 이상일 경우에 상기 주사제의 품질이 적절한 것이라고 하는 상기 주사제의 품질을 관리하는 방법.
백시니아 바이러스 접종 토끼 염증 피부 추출물을 함유하는 정제에 있어서, 상기 정제에 함유되는 N-아세틸뉴라민산의 양이 상기 정제 1정당 16000ng 이상일 경우에 상기 정제의 품질이 적절한 것이라고 하는 상기 정제의 품질을 관리하는 방법.
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