WO2014019485A1 - 广藿香酮的新用途 - Google Patents

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Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
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    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to a new use of patchouli and its derivatives, and belongs to the fields of medicines, health foods, foods, cosmetics, disinfectants or daily chemicals.
  • Bacterial infectious disease refers to a disease caused by a bacterial infection.
  • Gram-negative bacteria such as Escherichia, Enterobacter, and Pseudomonas
  • Gram-positive bacteria such as Staphylococcus and Intestine.
  • Coccus bacteria a bacteria that produces Staphylococcus and Intestine.
  • Patcholine (Pogostone C 12 H 16 0 4 ) is from the Chinese medicine patchouli [Pogostemon]
  • Cablim Blanco Benth is one of the active ingredients separated in the volatile oil. Its chemical name is 3 (4 'methylpentyl) 6-methyl, 3, 4-dihydro -1, 2 furan -2, 4-dione, and its structural formula is as follows:
  • Patchouli is mainly used for antifungal, Mo Xiaolu, etc.
  • "Study on the antibacterial activity of patchouli essential oil against plant pathogenic fungi” discloses that patchouli has a pair of Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Rhizopus oryzae, and silk.
  • Fungi such as nuclear bacteria, Fusarium oxysporum, Curvularia lunata, S. sclerotiorum, Trichosporon cinnarum, and tomato Phytophthora infestans have certain inhibitory effects.
  • Kong Gengxing et al. "Separation of patchouli ketone and its application in pharmaceuticals", Chinese Journal of Hospital Pharmacy, 1986, Volume 6, the first issue mentioned that patchouli has a good fungicidal effect.
  • musk ketone or a derivative thereof of the present invention for the preparation of an antibacterial drug, a health food, a food, a cosmetic, a disinfectant or a daily chemical.
  • the medicine, health food, food, cosmetics, disinfectant or daily chemical product is a medicine for preventing, treating or assisting treatment of bacterial infectivity, health food, food, cosmetics, disinfectant or daily necessities.
  • bacteria are resistant bacteria.
  • bacteria are Gram-positive bacteria or Gram-negative bacteria.
  • the Gram-positive bacteria are Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus, Kut, Mycobacterium, Megacoccal, Listeria, Bacillus anthracis, Phytophthora, Neisseria a bacterium of the genus Bacillus, Clostridium, Actinomycetes, Nocardia, Corynebacterium or Rhodococcus;
  • the Gram-negative bacteria are Pseudomonas, Aeromonas, Enterobacter, Acinetobacter, Flavobacterium, Proteus, Escherichia, Shigella or Cray Bacteria of the genus Burs.
  • the Staphylococcus bacteria are Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis or Staphylococcus aureus;
  • the Enterococcus bacterium is Enterococcus faecalis or Enterococcus faecium;
  • the Megacocci is a megacoccal bacterium
  • the Bacillus bacterium is Bacillus gibberii;
  • the Corynebacterium bacterium is a dried coryneform bacterium
  • the Pseudomonas bacterium is Pseudomonas aeruginosa
  • Aeromonas bacterium is Aeromonas guinea
  • the Enterobacter bacterium is Enterobacter cloacae
  • the Acinetobacter bacterium is Acinetobacter rutarum;
  • the bacterium of the genus Flavobacterium is a golden bacillus
  • the Proteobacteria is a common Proteobacteria
  • the bacterium belonging to the genus Escherichia is Escherichia coli;
  • the Shigella bacterium is Shigella flexner
  • the Klebsiella bacterium is Klebsiella pneumoniae.
  • the resistant bacteria are methicillin-resistant bacteria.
  • the resistant bacteria are methicillin-resistant Staphylococcus aureus.
  • the daily chemical product is a toiletries or a cleaning agent.
  • the toiletries are soap, toothpaste, shower gel, hand sanitizer, laundry detergent or mouthwash; the cleaning agent is detergent.
  • the antibacterial drug, health food, food, cosmetics, disinfectant or daily chemical product of the present invention which is A preparation prepared from patchouli ketone or a derivative thereof as an active ingredient, plus an auxiliary or auxiliary ingredient acceptable for use in medicines, health foods, foods, cosmetics, disinfectants or daily chemicals.
  • the formulation is a liquid formulation, a gas formulation, a solid formulation or a semi-solid formulation.
  • the patcholine or its derivative of the invention is a natural medicine, has good antibacterial activity against pathogenic bacteria or pathogenic bacteria such as Staphylococcus aureus, and can be used for treating bacterial infectious diseases, and is also effective against methoxysis.
  • pathogenic bacteria or pathogenic bacteria such as Staphylococcus aureus
  • Xilin resistant bacteria to overcome the defects of antibiotic-induced pathogenic bacteria, have good clinical application prospects.
  • the musk ketone used in the present invention is purchased from a commercially available product, and its purity is 98% or more as determined by the content.
  • the patchouli ketone is prepared by adding an appropriate amount of a carboxylic acid polymer, a nonionic surfactant, an anionic surfactant, an enzyme, an enzyme stabilizer, a foam control agent, Tween-80, and water.
  • Example 5 Preparation of Daily Chemicals of the Invention - Hand Sanitizer Taking musk ketone, with glycerin, sodium benzoate, sodium chloride, deionized water, essence, triethanolamine, glyceryl monostearate, hydrogenated lanolin, stearic acid, ethyl paraben, peony, dispersed After evenly, filling, you can get hand sanitizer.
  • Multi-point inoculation instrument Japan Sakuma Seiki Co., Ltd., SAKUMA MIT-P type
  • electric thermostatic water bath Beijing Tonghua Medical Instrument Factory, DSY-1-6 ? L
  • laboratory autoclave SANYO, MLS
  • C0 2 INCUBATOR SANYO, MOC-15A
  • energy-saving purification workbench Chengdu Xinguang Non-Lite Purification Engineering Co., Ltd.
  • Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus, Megacoccal bacterium, Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Dry Corynebacterium, Staphylococcus aureus, Aeromonas guinea, Enterobacter cloacae, Acinetobacter rufii, Calving Golden bacillus, common proteobacteria, Escherichia coli, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus aureus, Bacillus licheniformis, Enterococcus faecalis, methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium, Shigella flexneri, Pathogens such as Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae.
  • the above strains were clinical isolates collected from October 2010 to January 2012 in Grade III hospitals in Chengdu, Sichuan and Beijing. Specimens are mainly derived from blood, sputum, urine, and the like.
  • the collection unit was identified by the BioMerimk VITEK-32 and VITEK-60 automatic microbial identification analyzers, and then re-identified by the laboratory using Biolog bacteria identification instrument (USA) and API 20E, 20NE, Staph series and conventional methods. Used for experiments.
  • Test drug patchouli.
  • Positive drugs penicillin sodium for injection (Huabei Pharmaceutical Co., Ltd., batch number: Y1104101); cefotaxime sodium for injection (Northeast Pharmaceutical Factory, batch number 0910203).
  • Preparation of drug-containing plates Dilute the patchouli ketone solution (DMSO dissolved) in a DMSO solution by double dilution method, and add 1ml and 14ml of different concentration gradients in a single sterile culture dish.
  • MH medium the test drug is diluted into different concentration gradients, fully mixed, dried and set aside, and the same amount of physiological saline is added to the plate instead of the drug to prepare a positive control flat bacteria solution configuration: the test strain and the drug sensitive substance The control strain was adjusted to the bacterial concentration of 10 6 CFU/mL with sterile physiological saline.
  • In vivo antibacterial activity assay The bacterial strain of the experimental strain was added to the drug-containing plate and the positive control plate of different concentration gradients by using a multi-point inoculation instrument, and the bacterial solution was replaced by 5 ⁇ l physiological saline as a negative control.
  • the minimum inhibitory concentration (MIC:) of the drug to the strain was determined by the minimum concentration of the drug in the plate without bacteria growth.
  • Patchophylococcus epidermidis 6-1 400 Staphylococcus epidermidis 6-2 400 Staphylococcus aureus 6-1 200 Staphylococcus aureus 6-2 400 Staphylococcus aureus 6-3 200 Staphylococcus aureus 6-1 800 Gram-positive Bacteria
  • Staphylococcus haemolyticus 6-1 400 Staphylococcus aureus 6-1 400 Bacillus giilli 6-1 200 Megacoccosis 6-1 200 Megacoccosis 6-2 200 Megacoccosis 6-3 200 Enterococcus faecalis 6-1 200
  • Staphylococcus aureus 6-1 400 Staphylococcus aureus 6-2 400 Staphylococcus aureus 6-1 400 Staphylococcus aureus 6-2 200 Staphylococcus aureus 6-3 200 Staphylococcus aureus 6-4 400 Yellow Staphylococcus 6-5 400 Staphylococcus aureus 6-6 200 Staphylococcus aureus 6-7 400 Staphylococcus aureus 6-8 400 Methicillin-resistant Staphylococcus aureus 6-9 400 Staphylococcus aureus ATCC25923 400 Resistance to nails Oxillin Staphylococcus aureus ATCC43300 400
  • Patchouli botulinum 6-1 200 Acinetobacter ruta 6-2 200 Escherichia coli 6-1 ⁇ 800 Escherichia coli 6-2 400 Escherichia coli 6-3 ⁇ 800 Large intestine ⁇ 6-4 ⁇ 800 Escherichia coli 6-5 400 Escherichia coli 6-6 ⁇ 800 Escherichia coli 6-7 ⁇ 800 Escherichia coli 6-8 ⁇ 800 Escherichia coli 6-9 ⁇ 800 Gram-negative bacteria Escherichia coli 6-10 ⁇ 800 Escherichia coli 6-11 ⁇ 800 Escherichia coli 6-12 ⁇ 800 Escherichia coli 6-13 800 Escherichia coli 6-14 800 Ordinary Proteus 6-1 400 Shigella flexneri 6-1 400 Golden bacillus 6-1 100 Golden bacillus 6-2 200 Golden bacillus 6-3 100 Golden bacillus 6- 4 400 Pseudomonas aeruginosa 6-1 ⁇ 800 Pse
  • the MIC of the tested bacteria is mainly concentrated in 100-40 ( ⁇ g/ml, of which The MIC of Escherichia coli reached 6.25 ⁇ g/ml, dried Corynebacterium and calyx Bacteria MIC is less than 0.098 ⁇ g / ml.
  • Modeling drug Mucin form Porcine Stomach (Type II ) , Specification: 100g,
  • SIGMA-ALDRICH Lot number: 018K0079. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus ATCC 43300, Escherichia coli ATCC 25922, provided by the Sichuan Antibiotic Industry Research Institute.
  • mice SPF grade, male and female, weight (20 ⁇ 2) g, Sichuan Institute of Biological Products Provided, Certificate No. SCXK (Chuan) 2008-08
  • the methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Escherichia coli were cultured at 37 ° C to a logarithmic growth phase, and diluted with physiological saline to form a bacterial solution of different concentration gradients. Different concentrations of the bacterial solution were mixed with 10% of the gastric melanin, and the mice were intraperitoneally injected with 0.5 ml/20 g of the bacterial solution, and 5% of the gastric membrane was used as a control. On the premise that the control mice did not die, the mortality rate of the mice within 14 days was recorded, and the minimum bacterial amount of all the deaths of the mice, that is, the minimum lethal dose (MLD) of the bacteria was measured.
  • MLD minimum lethal dose
  • Pre-test of effective dose in vivo Several different dose groups were set up for intraperitoneal injection of methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Escherichia coli infection mice, 4 rats per group, 1 time/d, and in advance The drug was administered for 1 day, and challenged 0.5 h after the second day of administration. The death of the animal was observed within 14 days, and the dose of the official test was determined.
  • mice Take 18 ⁇ 22g SPF grade KM mice, male and female, each group of 10, divided into penicillin sodium for injection, vancomycin hydrochloride for injection, cefotaxime sodium for injection, patchouli ketone high, medium , low-dose group, blank group, model group, gastrin control group, all intraperitoneal injection of mice, once / d, and 2 days in advance, on the 3rd day after 0.5 h of drug challenge, that is, including 5% of the gastrin-resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus and Escherichia coli were injected intraperitoneally.
  • physiological saline was used instead of the drug as a model group; neither was administered nor challenged as a blank group; and only 5% of the gastric mucosa containing no bacteria was injected as a gastric membrane control group.
  • mice with Escherichia coli was 1.17xl0 4 CFU/g; the high, medium and low doses of antibacterial test in mice of patchouli were determined to be 100, 50, 25mg/kg, respectively. .

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Abstract

本发明提供了广藿香酮或其衍生物在制备抗细菌药物、保健食品、食品、化妆品、消毒剂或日化用品中的用途。本发明还提供了一种抗菌保健食品、食品、化妆品、消毒剂或日化用品。广藿香酮对葡萄球菌等致病菌或条件致病菌有良好的抑制活性，可有效治疗细菌感染性疾病，还能够有效对抗耐甲氧西林耐药菌，为临床用药提供了一种新的选择。

Description

广藿香酮的新用途
技术领域
本发明涉及广藿香酮及其衍生物的新用途， 属药物、 保健食品、 食品、 化妆品、 消毒剂或日化用品等领域。
背景技术
细菌感染性疾病， 指由细菌感染引起的疾病。 临床上常见的致病菌中， 革兰氏阴性菌较多， 如， 埃希氏菌属、 肠杆菌属和假单胞菌属细菌， 也有革 兰氏阳性菌， 如， 葡萄球菌属和肠球菌属细菌。
目前， 常用细菌感染性疾病的药物大多为抗生素和广谱抗菌药物， 如， 亚胺培南、 次选胞哌酮-舒巴坦、 万古霉素、 次选呋喃妥因， 副作用大， 且大 量使用会产生耐药， 导致出现超级细菌。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌即是一 种超级细菌， 其仅对万古霉素敏感， 从发现至今感染几乎遍及全球， 已成为 医院感染的重要病原菌之一。
急需要寻找新的药物。
广藿香酮 (Pogostone C12H1604)是从中药广藿香 〔Pogostemon
Cablim Blanco Benth)所含挥发油中分离的有效成分之一。 其化学名为 3(4 ' 甲基戊酞基) 6-甲基， 3、 4-二氢 -1， 2呋喃 -2， 4-二酮， 结构式如下：
Figure imgf000002_0001
广藿香酮主要用于抗真菌，莫小路等， "广藿香精油对植物病原真菌的抑 菌活性研究"公开了广藿香酮具有对白色念珠菌、 新型隐球菌、 黑根霉菌、 丝核菌、 串株镰刀菌、 玉米弯孢叶斑病菌、 核盘菌、 肉桂多毛孢、 番茄早疫 病菌等真菌均具有一定的抑制作用。孔庚星等， "广藿香酮的分离及其在药剂 中的应用"， 中国医院药学杂志 1986年第六卷第一期提到， 广藿香酮有良好 的抑制真菌的效果。
发明内容 本发明的技术方案提供了广藿香酮或其衍生物的新用途。
本发明广藿香酮或其衍生物在制备抗细菌药物、 保健食品、 食品、 化妆 品、 消毒剂或日化用品中的用途。
其中， 所述药物、 保健食品、 食品、 化妆品、 消毒剂或日化用品是预防、 治疗或辅助治疗细菌感染性的药物、 保健食品、 食品、 化妆品、 消毒剂或日 化用品。
其中， 所述细菌为耐药菌。
其中， 所述细菌为革兰氏阳性菌或革兰氏阴性菌。
所述革兰阳性菌为葡萄球菌属、 肠球菌属、 链球菌属、 库特氏菌属、 分 枝杆菌属、 巨型球菌属、 李氏杆菌属、 炭疽杆菌、 丹毒丝菌属、 肾杆菌属、 芽孢杆菌属、 梭菌属、 放线菌属、 奴卡菌属、 棒状杆菌属或者红球菌属的细 菌；
所述革兰阴性菌为假单胞菌属、 气单胞菌属、 肠杆菌属、 不动杆菌属、 黄杆菌属、变形杆菌属、埃希氏菌属、志贺氏菌属或者克雷伯氏菌属的细菌。
所述葡萄球菌属细菌是溶血葡萄球菌、 木糖葡萄球菌、 腐生葡萄球菌、 耳葡萄球菌、 金黄色葡萄球菌、 表皮葡萄球菌或者沃氏葡萄球菌；
所述肠球菌属细菌是粪肠球菌或者屎肠球菌；
所述巨型球菌属细菌是埃氏巨型球菌；
所述芽孢杆菌属细菌是吉氏芽孢杆菌；
所述棒状杆菌属细菌是干燥棒状杆菌；
所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌；
所述气单胞菌属细菌是豚鼠气单胞菌；
所述肠杆菌属细菌是阴沟肠杆菌；
所述不动杆菌属细菌是鲁氏不动杆菌；
所述黄杆菌属细菌是产吲哚金黄杆菌；
所述变形菌属细菌是普通变形菌；
所述埃希氏菌属细菌是大肠埃希氏菌；
所述志贺氏菌属细菌是弗氏志贺氏菌；
所述克雷伯氏菌属细菌是肺炎克雷伯氏菌。
其中， 所述耐药菌为耐甲氧西林细菌。 所述耐药菌为耐甲氧西林金黄色 葡萄球菌。
所述日化用品为洗浴用品或清洗剂。 所述洗浴用品为香皂、 牙膏、 沐浴 露、 洗手液、 洗衣液或漱口水； 所述清洗剂为洗洁精。
本发明抗菌药物、 保健食品、 食品、 化妆品、 消毒剂或日化用品， 它是 由广藿香酮或其衍生物为活性成分， 加上药物、 保健食品、 食品、 化妆品、 消毒剂或日化用品上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
所述制剂为液体制剂、 气体制剂、 固体制剂或半固体制剂。
本发明广藿香酮或其衍生物为天然药物， 对腐生葡萄球菌等致病菌或条 件致病菌有良好的抑菌活性， 可用于治疗细菌感染性疾病， 同时还能够有效 对抗耐甲氧西林耐药菌， 克服抗生素引起致病菌耐药的缺陷， 临床应用前景 良好。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段， 在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、 替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式， 对本发明的上述内容再作进一步 的详细说明。 但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。 凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明中所用广藿香酮，均购买于市售产品，经含量测定，其纯度为 98% 以上。
实施例 1 本发明漱口水的制备
取广藿香酮， 与丙二醇、 吐温 -60、 蒸馏水、 甘油、 表面活性剂、 异 丙醇， 分散均匀后， 过滤， 取滤液， 包装即得漱口水。 实施例 2 本发明化妆品的制备
取广藿香酮， 与适量羊毛脂、 单硬脂酸甘油酯、 凡士林、 虫白蜡、 硬脂 酸、 液体石蜡、 苯甲酸、 三乙醇胺、 丙二醇、 蒸馏水、 吐温 -60、 偏重亚硫酸 钠、 香精、 防腐剂、 脑素肽、 果酸钠、 十六醇， 均匀混合后， 冷却储存， 即 得化妆品。 实施例 3本发明消毒水的制备
取广藿香酮适量， 与吐温 -60、 羧甲基纤维素钠、 聚乙二醇 200、 蒸馏水 混匀， 即得消毒水。 实施例 4 本发明日化用品——清洗剂的制备
取广藿香酮， 加入适量羧酸聚合物、 非离子表面活性剂、 阴离子表面活 性剂、 酶、 酶稳定剂、 泡沬控制剂、 吐温 -80、 水制备得到。 实施例 5 本发明日化用品——洗手液的制备 取广藿香酮， 与甘油、 苯甲酸钠、 氯化钠、 去离子水、 香精、 三乙醇胺、 单硬脂酸甘油酯、 氢化羊毛脂、 硬脂酸、 尼泊金乙酯、 白兰香精， 分散均匀 后， 灌装， 即得洗手液。 实施例 6 本发明食品
取广藿香酮与杨梅， 加适量橘皮粉、 桂皮粉、 砂糖、 公丁香粉、 甘草粉、 小茴香粉、 食盐及明矾， 制备杨梅蜜饯。
取杨梅备妥后先放一层约 20cm厚的杨梅， 再放一层混合的食盐、 明矾、 百秋李醇， 马上压紧。 以后同样相间放杨梅和食盐明矾百秋李醇混合物， 经 压紧腌制后即成杨梅坯。 取杨梅坯需加砂糖、 香料粉、 橘皮粉、 桂皮粉、 公 丁香粉、 甘草粉、 小茴香粉后， 再经浸水、 晾晒、 拌料、 包装， 即得杨梅蜜 饯。 实施例 7 本发明保健食品
取广藿香酮， 加适量羧甲基纤维素钠， 与适量经萎凋槽萎凋、 双锅杀青 机杀青、 揉捻机揉捻后的茵陈、 砂仁、 枸杞、 佛手、 大青叶鲜茶、 菊花、 决 明子、 金银花、 白术、 山萸肉、 白芍、 桑叶、 五味子、 小茴香、 山药混合均 匀， 制备养肝茶。 实施例 8 本发明药物颗粒剂的制备
取广藿香酮， 加入适量淀粉和糊精， 制粒， 即得颗粒剂。
以下通过试验例具体说明本发明的有益效果： 实验例 1 广藿香酮抗菌活性研究
1材料及仪器
1.1实验仪器
多点接种仪 （日本佐久间制作所， SAKUMA MIT-P型）， 电热恒温水浴 锅 （北京同华医疗器械厂， DSY-1-6 ？ L), 实验室用高压灭菌器 （SANYO, MLS-3780型）， C02 INCUBATOR(SANYO , MOC-15A),节能净化工作台（成 都新光非兰特净化工程有限公司）。
1.2实验菌株
金黄色葡萄球菌 ATCC 25923;耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 ATCC 43300； 大肠埃希菌 ATCC 25922。
以上标准质控菌株均为四川抗生素工业研究所提供。 溶血葡萄球菌， 木糖葡萄球菌， 埃氏巨型球菌， 腐生葡萄球菌， 耳葡萄 球菌， 干燥棒状杆菌， 金黄色葡萄球菌， 豚鼠气单胞菌， 阴沟肠杆菌， 鲁氏 不动杆菌， 产吲哚金黄杆菌， 普通变形菌， 大肠埃希菌， 表皮葡萄球菌， 沃 氏葡萄球菌， 吉氏芽孢杆菌， 粪肠球菌， 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌， 屎肠 球菌， 弗氏志贺氏菌， 铜绿假单胞菌， 肺炎克雷伯氏菌等病原菌。
以上菌株均为 2010年 10月至 2012年 1月在四川成都地区、北京地区三 等甲级医院收集的临床分离致病菌。 标本主要来源于血液、 痰、 尿液等。 在 收集单位经法国梅里埃 （BioMerimk) VITEK-32、 VITEK-60 自动微生物鉴 定分析仪进行鉴定， 再经实验室用 Biolog细菌鉴定仪 （美国） 及 API 20E、 20NE、 Staph系列和常规方法重新鉴定后用于实验。
1.3药物
试验药物： 广藿香酮。
阳性药物：注射用青霉素钠（华北制药股份有限公司，批号： Y1104101 ); 注射用头孢噻肟钠 （东北制药总厂， 批号 0910203 )。
1.4培养基、 试剂及耗材
Mueller-Hinton agar(OXOID, 批号： 729683 ), 营养琼脂培养基（杭州微 生物试剂有限公司， 批号： 20100831-02)， 氯化钠（天津市大茂化学试剂厂， 批号： 20080328 )， MILLEX-GP Filter Unit (0.22μηι) , 一次性无菌培养皿 (90mm, 购自江苏康健生物有限公司）， Mcfarland Standard (bioMerieux,Inc. 批号： 821772701 ) 等。
2试验方法
含药平板的制备： 采用倍比稀释法用 DMSO 溶解液对广藿香酮溶解液 (DMSO溶解）进行稀释， 在一次性无菌培养皿中分别加入不同浓度梯度的 药液 1ml和 14ml灭菌的 MH培养基， 将供试药物稀释成不同浓度梯度， 充 分混匀， 烘干后备用， 以平板内加入等量生理盐水代替药物制备阳性对照平 菌液配置： 将受试菌株和药敏质控菌株用无菌生理盐水调至菌液浓度 106CFU/mL
体内抑菌活性测定： 采用多点接种仪将实验菌株的菌液加入不同浓度梯 度的含药平板和阳性对照平板， 并以 5μ1生理盐水代替菌液作阴性对照。
37°C孵育 18-24h， 观察记录结果。
结果判定： 以无细菌生长平板内药物的最小浓度为此药对该菌株的最低 抑菌浓度 (MIC：)。
3试验结果
结果详见表 1-3。
表 1 抑菌结果 菌种 MIC ( μ§/πύ) 广藿香酮 冃霉素 头孢噻肟钠 溶血葡萄球菌 5-4 400 < 0.098 0.195 木糖葡萄球菌 5-5 200 < 0.098 0.391 埃氏巨型球菌 5-6 200 0.781 6.25 腐生葡萄球菌 5-7 200 < 0.098 0.391 木糖葡萄球菌 5-8 200 < 0.098 0.391 革兰氏阳性菌
耳葡萄球菌 5-9 400 < 0.098 3.125 干燥棒状杆菌 5-10 < 0.098 1.563 1.563 金黄色葡萄球菌 ATCC
400 < 0.098 < 0.098
25923
金黄色葡萄球菌 5-11 400 < 0.098 1.563 铜绿假单胞菌 5-4 100 < 0.098 25 豚鼠气单胞菌 5-5 1600 400 < 0.098 阴沟肠杆菌 5-4 400 0.781 25 阴沟肠杆菌 5-5 200 0.781 25 鲁氏不动杆菌 5-4 200 < 0.098 6.25 鲁氏不动杆菌 5-5 200 < 0.098 6.25 产吲哚金黄杆菌 5-4 < 0.098 50 25 产吲哚金黄杆菌 5-5 100 25 25 革兰氏阴性菌 产吲哚金黄杆菌 5-6 50 50 25 产吲哚金黄杆菌 5-7 200 50 25 产吲哚金黄杆菌 5-8 200 25 25 普通变形菌 5-4 400 < 0.098 0.391 大肠埃希菌 5-4 1600 12.5 < 0.098 大肠埃希菌 5-5 6.25 12.5 < 0.098 大肠埃希菌 5-6 400 < 0.098 3.125 大肠埃希菌 5-7 200 < 0.098 0.391 大肠埃希菌 ATCC 25922 400 0.098 1.563
表 2 抑菌结果
MIC ml) 分类 菌种
广藿香酮 表皮葡萄球菌 6-1 400 表皮葡萄球菌 6-2 400 耳葡萄球菌 6-1 200 耳葡萄球菌 6-2 400 耳葡萄球菌 6-3 200 腐生葡萄球菌 6-1 800 革兰氏阳性菌
溶血葡萄球菌 6-1 400 沃氏葡萄球菌 6-1 400 吉氏芽孢杆菌 6-1 200 巨型球菌 6-1 200 巨型球菌 6-2 200 巨型球菌 6-3 200 粪肠球菌 6-1 200
木糖葡萄球菌 6-1 400 木糖葡萄球菌 6-2 400 金黄色葡萄球菌 6-1 400 金黄色葡萄球菌 6-2 200 金黄色葡萄球菌 6-3 200 金黄色葡萄球菌 6-4 400 金黄色葡萄球菌 6-5 400 金黄色葡萄球菌 6-6 200 金黄色葡萄球菌 6-7 400 金黄色葡萄球菌 6-8 400 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 6-9 400 金黄色葡萄球菌 ATCC25923 400 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 ATCC43300 400
粪肠球菌 6-1 400 屎肠球菌 6-2 200
表 3 抑菌结果
MIC ^g/ml) 分类 菌种
广藿香酮 鲁氏不动杆菌 6-1 200 鲁氏不动杆菌 6-2 200 大肠埃希菌 6-1 〉800 大肠埃希菌 6-2 400 大肠埃希菌 6-3 〉800 大肠埃希菌 6-4 〉800 大肠埃希菌 6-5 400 大肠埃希菌 6-6 〉800 大肠埃希菌 6-7 〉800 大肠埃希菌 6-8 〉800 大肠埃希菌 6-9 〉800 革兰氏阴性菌 大肠埃希菌 6-10 〉800 大肠埃希菌 6-11 〉800 大肠埃希菌 6-12 〉800 大肠埃希菌 6-13 800 大肠埃希菌 6-14 800 普通变形菌 6-1 400 弗氏志贺氏菌 6-1 400 产吲哚金黄杆菌 6-1 100 产吲哚金黄杆菌 6-2 200 产吲哚金黄杆菌 6-3 100 产吲哚金黄杆菌 6-4 400 铜绿假单胞菌 6-1 〉800 铜绿假单胞菌 6-2 〉800 铜绿假单胞菌 6-4 100 阴沟肠杆菌 6-1 〉800 阴沟肠杆菌 6-2 〉800 阴沟肠杆菌 6-3 〉800 阴沟肠杆菌 6-4 200 阴沟肠杆菌 6-5 100 肺炎克雷伯氏菌 6-1 400 肺炎克雷伯氏菌 6-2 200 由表 1-3可知， 广藿香酮对溶血葡萄球菌， 木糖葡萄球菌， 巨型球菌， 腐生葡萄球菌， 耳葡萄球菌， 干燥棒状杆菌， 金黄色葡萄球菌， 铜绿假单胞 菌， 豚鼠气单胞菌， 阴沟肠杆菌， 鲁氏不动杆菌， 产吲哚金黄杆菌， 普通变 形菌， 大肠埃希菌， 表皮葡萄球菌， 沃氏葡萄球菌， 吉氏芽孢杆菌， 粪肠球 菌， 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌， 屎肠球菌， 弗氏志贺氏菌， 铜绿假单胞菌， 肺炎克雷伯菌等受试细菌均具有较好的抑菌效果，对受试细菌的 MIC主要集 中在 100-40(^g/ml，其中，对部分受试大肠埃希菌的 MIC达到了 6.25 μ g/ml, 干燥棒状杆菌和产吲哚金黄杆菌的 MIC低于 0.098 μ g/ml。
由上述结果可知， 广藿香酮对革兰阴性菌、 革兰阳性菌的敏感或耐药菌 株均具有良好的抗菌活性， 尤其对大肠埃希菌、 干燥棒状杆菌和产吲哚金黄 杆菌的抗菌效果优良。 实验例 2 广藿香酮体内抗菌活性研究
1实验材料
1.1药物
供试药物， 广藿香酮；
阳性药物，注射用青霉素钠， 规格： 80万单位， 华北制药股份有限公司， 批号： Y1104101 ; 注射用盐酸万古霉素， 规格： 50万单位， 浙江医药股份有 限公司新昌制药厂， 批号： 111204; 注射用头孢噻肟钠， 规格： 1.0g， 华北 制药河北华民药业有限责任公司， 批号： XF3120707。
造模药物： Mucin form Porcine Stomach (Type II ) , 规格： 100g，
SIGMA-ALDRICH, 批号： 018K0079。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 ATCC 43300， 大肠埃希菌 ATCC 25922， 四 川抗生素工业研究所提供。
1.3动物
KM小鼠， SPF级， 雌雄各半， 体重 （20±2 ) g， 四川省生物制品研究所 提供， 合格证号 SCXK (川) 2008-08
2实验内容
2.1预试验
实验菌株毒力的测定： 37°C恒温培养受试耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、 大肠埃希菌至对数生长期， 用生理盐水稀释成不同浓度梯度的菌液。 取不同 浓度的菌液与 10%胃膜素等量混合， 按 0.5ml/20g的菌液量腹腔注射小鼠， 并以 5%胃膜素做对照。 在对照小鼠不死亡的前提下， 记录小鼠 14d内的死 亡率， 测定小鼠全部死亡的最低细菌量， 即该菌液的最小致死量 （MLD)。
体内有效剂量的预试： 设置多个不同剂量组对耐甲氧西林金黄色葡萄球 菌、 大肠埃希菌所引起的感染模型小鼠进行腹腔注射， 每组 4只， 1次 /d， 并提前 1天给药， 在第 2天给药后 0.5h攻毒， 观察动物 14d内的死亡情况， 确定正式试验给药剂量。
2.2体内抗菌活性
取 18〜22g SPF级 KM小鼠， 雌雄各半， 每组 10只， 分为注射用青霉 素钠组， 注射用盐酸万古霉素组， 注射用头孢噻肟钠组， 广藿香酮高、 中、 低剂量组， 空白组， 模型组， 胃膜素对照组， 均腹腔注射小鼠， 1次 /d， 并 提前 2天给药， 在第 3天给药后 0.5h攻毒， 即选取含 5%胃膜素的耐甲氧西 林金黄色葡萄球菌、 大肠埃希菌菌液腹腔注射。 其中以生理盐水代替药物为 模型组； 以既不给药也不攻毒为空白组； 以不给药只注射不含细菌的 5%胃 膜素为胃膜素对照组。
2.3数据统计
观察小鼠攻毒后 14d内的存活情况， 统计其存活率。
3实验结果
以耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、 大肠埃希菌为革兰阳性菌、 革兰阴性菌 两大类细菌的代表菌得到的结果如下。
3.1预试验
预试验结果表明， 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌对小鼠的 MLD为
1.28xl07CFU/g, 大肠埃希菌对小鼠的 MLD为 1.17xl04CFU/g; 确定广藿香 酮小鼠体内抗菌试验的高、 中、 低剂量分别为 100、 50、 25mg/kg。
3.2体内抗菌活性
表 4 广藿香酮对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染模型小鼠的体内保护 动物 剂量 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 组别
( ) (mg/kg) 存活数 （只） 存活率 （％) 空白 10 - 10 100 胃膜素对照 10 1250 10 100 注射用青霉素钠 10 40万单位 （240g) /kg 9 90 注射用盐酸万古霉素 10 40万单位 （400g) /kg 10 100 高齐 U量 10 100 6 60 中剂量 10 50 5 50 低剂量 10 25 2 20 由表 4可知， 广藿香酮腹腔注射小鼠， 对由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 诱导的感染模型小鼠有很好的体内保护作用， 其高、 中剂量组保护力达到了 60%、 50% , 低剂量亦有保护作用， 为 20%。 表 5 广藿香酮对大肠埃希菌感染模型小鼠的体内保护
动物 剂量 大肠埃希菌
组别 (只） (mg/kg) 存活数 （只） 存活率 （％) 空白 10 - 10 100 模型 10 - 0 0 胃膜素对照 10 1250 10 100 注射用头孢噻肟钠 10 600 10 100
高齐 U量 10 100 9 90 中剂量 10 50 9 90 低剂量 10 25 6 60 由表 5可知， 广藿香酮腹腔注射小鼠， 对由大肠埃希菌诱导的感染模型 小鼠有很好的体内保护作用， 其高、 中剂量组保护力均达到了 90% , 低剂量 亦有很好的保护作用， 为 60%。 综上所述， 广藿香酮对细菌有良好的抑制活性， 可有效用于治疗细菌感 染性疾病， 同时， 广藿香酮还能够有效对抗耐甲氧西林耐药菌， 且疗效确切， 为临床用药提供了一种新的选择。

Claims

权 利 要 求 书
1、 广藿香酮或其衍生物在制备抗细菌药物、 保健食品、 食品、 化妆品、 消毒剂或日化用品中的用途。
2、 根据权利要求 1所述的用途， 其特征在于： 所述药物、 保健食品、 食 品、化妆品、消毒剂或日化用品是预防、 治疗或辅助治疗细菌感染性的药物、 保健食品、 食品、 化妆品、 消毒剂或日化用品。
3、 根据权利要求 1或 2所述的用途， 其特征在于： 所述细菌为耐药菌。
4、根据权利要求 1或 2所述的用途， 其特征在于： 所述细菌为革兰氏阳 性菌或革兰氏阴性菌。
5、 根据权利要求 4所述的用途， 其特征在于： 所述革兰阳性菌为葡萄球 菌属、 肠球菌属、 链球菌属、 库特氏菌属、 分枝杆菌属、 巨型球菌属、 李氏 杆菌属、 炭疽杆菌、 丹毒丝菌属、 肾杆菌属、 芽孢杆菌属、 梭菌属、 放线菌 属、 奴卡菌属、 棒状杆菌属或者红球菌属的细菌；
所述革兰阴性菌为假单胞菌属、 气单胞菌属、 肠杆菌属、 不动杆菌属、 黄杆菌属、变形杆菌属、埃希氏菌属、志贺氏菌属或者克雷伯氏菌属的细菌。
6、 根据权利要求 5所述的用途， 其特征在于：
所述葡萄球菌属细菌是溶血葡萄球菌、 木糖葡萄球菌、 腐生葡萄球菌、 耳葡萄球菌、 金黄色葡萄球菌、 表皮葡萄球菌或者沃氏葡萄球菌；
所述肠球菌属细菌是粪肠球菌或者屎肠球菌；
所述巨型球菌属细菌是埃氏巨型球菌；
所述芽孢杆菌属细菌是吉氏芽孢杆菌；
所述棒状杆菌属细菌是干燥棒状杆菌；
所述假单胞菌属细菌是铜绿假单胞菌；
所述气单胞菌属细菌是豚鼠气单胞菌；
所述肠杆菌属细菌是阴沟肠杆菌；
所述不动杆菌属细菌是鲁氏不动杆菌；
所述黄杆菌属细菌是产吲哚金黄杆菌；
所述变形菌属细菌是普通变形菌；
所述埃希氏菌属细菌是大肠埃希氏菌；
所述志贺氏菌属细菌是弗氏志贺氏菌；
所述克雷伯氏菌属细菌是肺炎克雷伯氏菌。
7、 根据权利要求 3所述的用途， 其特征在于： 所述耐药菌为耐甲氧西林 细菌。
8、 根据权利要求 7所述的用途， 其特征在于： 所述耐药菌为耐甲氧西林 金黄色葡萄球菌。
9、 根据权利要求 1或 2所述的用途， 其特征在于： 所述日化用品为洗浴 用品或清洗剂。
10、 根据权利要求 9所述的用途， 其特征在于： 所述洗浴用品为香皂、 牙膏、 沐浴露、 洗手液、 洗衣液或漱口水； 所述清洗剂为洗洁精。
11、 一种抗菌药物、 保健食品、 食品、 化妆品、 消毒剂或日化用品， 其 特征在于： 它是由广藿香酮或其衍生物为活性成分， 加上药物、 保健食品、 食品、 化妆品、 消毒剂或日化用品上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的 制剂。
12、 根据权利要求 10所述的药物、 保健食品、 食品、 化妆品、 消毒剂或 曰化用品， 其特征在于： 所述制剂为液体制剂、 气体制剂、 固体制剂或半固 体制剂。
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