WO2014013823A1 - 自動分析装置及び自動分析方法 - Google Patents

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reaction
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scattered light
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足立　作一郎
創 山崎
飯島　昌彦
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株式会社日立ハイテクノロジーズ
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Definitions

  • the present invention relates to an automatic analyzer and an automatic analysis method for measuring the concentration of a substance contained in a sample.
  • a color reaction using a substrate and an enzyme There are mainly two types of reactions measured by automatic analyzers: a color reaction using a substrate and an enzyme, and an immune agglutination reaction using an antigen and an antibody.
  • a method for quantifying the concentration by a color reaction is called biochemical analysis, and test items include LDH (lactate dehydrogenase), ALP (alkaline phosphatase), and AST (aspartate oxoglutarate aminoton rafenase).
  • a method for quantifying a substance concentration by immunoagglutination is called immunoassay, and test items include CRP (C-reactive protein), IgG (immunoglobulin), RF (rheumatoid factor) and the like.
  • Substances measured by immunoagglutination have a relatively low blood concentration. For this reason, the reagent is required to have high sensitivity. For this reason, latex particles sensitized with an antibody as a sensitizer on the surface of the reagent are often used as the reagent. Latex particles sensitized with antibodies on the surface aggregate through the substance to be measured to form aggregates. Aggregates grow with time, and the higher the substance concentration, the larger the aggregates after a certain time. In the conventional measurement method, the concentration of the substance to be measured is quantified by irradiating the reaction solution in which the agglutination reaction has progressed in this way and measuring the amount of transmitted light.
  • Patent Document 2 a system that separates transmitted light and scattered light using a diaphragm and simultaneously measures absorbance and scattered light is disclosed.
  • the method of measuring scattered light can measure the reaction as a large change compared to the method of measuring transmitted light.
  • the foreign body reaction includes the growth of bubbles on the optical path due to the deposition of dissolved oxygen, the non-specific agglutination reaction of foreign substances contained in the blood, and the non-specific agglutination reaction of dust contained in the reaction solution. .
  • the amount of scattered light shows the same change as the agglutination reaction of latex particles. For this reason, depending on the reaction process data, it was not possible to clearly distinguish between scattered light obtained from normal aggregates and scattered light obtained from foreign substances. As a result, an increase in noise due to the influence of foreign matters such as dust and bubbles is a problem.
  • an automatic analyzer includes a light source that irradiates light to a reaction liquid, a plurality of light receivers that receive scattered light generated from the reaction liquid at different light receiving angles, A first data processing unit that processes reaction process data measured in one receiver and quantifies a substance concentration in the reaction solution, and a plurality of reaction process data measured by a plurality of receivers, respectively. And a second data processing unit for determining whether or not the substance concentration is normally quantified based on the ratio of the plurality of calculated values.
  • the figure explaining the main structure of an automatic analyzer (Example 1).
  • the figure which expands and shows the particle size dependence shown in FIG. The figure which shows the example of whole structure of an automatic analyzer (Example 2).
  • the flowchart which shows the process sequence from a measurement start to the display of a measurement result.
  • Example 1 the basic configuration of an automatic analyzer equipped with a function for determining the presence or absence of a foreign body reaction that affects the measurement result, that is, a function for determining whether the measurement result is normal, and an outline of the determination principle will be described. To do.
  • FIG. 1 shows a schematic configuration of an automatic analyzer that measures the scattered light of a reaction solution and quantifies the substance concentration based on the change over time.
  • the configuration of the automatic analyzer shown in FIG. 1 is used only to explain the basic concept of the invention proposed in this specification.
  • the automatic analyzer holds a cell 8 containing a reaction liquid 7 in which a sample and a reagent are mixed on the circumference thereof, a reaction disk 9 that repeatedly rotates and stops, a light source 160 that irradiates the cell 8 with light, a reaction
  • the two light receivers 161 and 162 that receive the scattered light generated from the liquid 7 at different light receiving angles and the light amount data output from the two light receivers 161 and 162 are acquired at regular intervals and output as reaction process data.
  • a first data processing unit 261 that processes the reaction process data of the reaction liquid measured by the scattered light measurement circuit 25 and the light receiver 161 and quantifies the substance concentration in the reaction liquid, and two light receivers 161 and 162.
  • a second data processing unit 262 that determines whether or not the quantitative result of the substance concentration is normal based on the ratio of the calculated values of the two reaction process data measured.
  • the automatic analyzer is provided with a control circuit 23 for controlling the rotation of the reaction disk 9 and the light emission and light reception of the scattered light measurement unit 16 (light source 160, light receiver 161, 162).
  • the automatic analyzer includes a data processing unit 26 including a first data processing unit 261 and a second data processing unit 262.
  • the control circuit 23 and the data processing unit 26 may be configured as a control module or a computer that executes a processing program.
  • the automatic analyzer described in the present embodiment has two light receivers 161 and 162 that receive scattered light at an angle different from the irradiation direction (optical axis) of the light irradiated to the reaction solution 7, and these It has a function of determining whether or not the quantitative result of the substance concentration is normal based on the ratio of the calculated values of the two reaction process data measured by the two light receivers 161 and 162.
  • the automatic analyzer according to the embodiment can provide the operator with the influence of the foreign substance reaction on the quantitative result even if the foreign substance reaction has an influence.
  • the aggregates of latex particles and the foreign substances contained in the reaction solution are different in material and size.
  • the latex particles contained in the reagent of the automatic analyzer are mostly made of polystyrene, and the particle size is considered to be about 0.1 to 0.3 ⁇ m.
  • various methods such as a dynamic scattered light method, a laser diffraction method, a centrifugal sedimentation method, an FFF method, and an electrical detector method can be used. If the concentration of the substance to be measured is low, the size of the aggregate due to latex particles hardly changes on average, and the particle size can be considered to be about 0.1 to 0.3 ⁇ m.
  • the material of the foreign substance in the reaction solution is unknown, but in the case of dissolved oxygen, it is a gas, and in other cases, it may be regarded as having the same refractive index as polystyrene.
  • the size of the foreign matter is smaller than that of the latex particles, it is considered to have a size of about several ⁇ m because it is detected as the same amount of light.
  • the difference in the size of the agglomerates due to latex particles and the foreign matters in the reaction solution is particularly important.
  • FIG. 2 shows the particle size dependence of the amount of scattered light emitted when a single particle of polystyrene (refractive index: 1.59) existing in water is irradiated with light having a wavelength of 700 nm. Shown for each light receiving angle of 25 °, 30 °, and 35 °. The light receiving angle is defined as an angle with respect to the optical axis of the irradiation light.
  • the larger the particle size of the scatterer the more the scattered light gathers more generally in the forward direction (irradiation light traveling direction). Therefore, when the particle diameter is the same, the amount of scattered light received tends to increase as the light receiving angle decreases.
  • the amount of scattered light from the reaction solution containing latex particles can be considered as an overlap of the amount of scattered light from a single latex particle. For this reason, even when scattered light from a large number of particles present in the reaction solution is received, it can be assumed that the amount of scattered light increases as the received light angle decreases.
  • FIG. 3 shows a value obtained by dividing the calculated value corresponding to the light receiver 162 with a light receiving angle of 30 ° by the calculated value corresponding to the light receiver 161 with a light receiving angle of 20 ° (hereinafter referred to as “30 ° / 20 ° ratio”). .) And the particle size.
  • FIG. 4 shows the relationship between the 30 ° / 20 ° ratio of 0.6 ⁇ m or less and the particle size in FIG.
  • the 30 ° / 20 ° ratio generally tends to decrease as the particle size of the scatterer increases. Whether the particles in the reaction liquid are bubbles or latex particles, the same properties are exhibited in this range. From FIG. 3, it can be estimated that the 30 ° / 20 ° ratio for foreign matter reaction (reaction by particles considered to have a size of several ⁇ m) is approximately 0.5 or less.
  • the 30 ° / 20 ° ratio for an aggregate of latex particles is approximately 0.9 ⁇ . It can be estimated to be about 0.5.
  • the two light receivers 161 and 162 receive the scattered light that has passed through the same transmission surface of the cell 8. This is because if the two light receivers 161 and 162 receive the scattered light that has passed through the different transmission surfaces of the cell 8, the influence of the variation of the transmission surfaces appears in the measurement results. In order to satisfy the condition of passing through the same transmission surface, it is desirable to select the light receiving angles of the two light receivers 161 and 162 within a range of approximately 35 ° or less. When this angle condition is satisfied, the scattered light transmitted through different surfaces of the cell 8 is not detected in the two light receivers 161 and 162. As a result, it is possible to improve the accuracy of the quality determination of the measurement result. Note that the two light receiving angles in this embodiment are merely examples, and the present invention can also be applied to cases where the light receiving angles are three or more.
  • the first data processing unit 261 calculates the amount of change generated during a certain time from the reaction process data acquired at a certain light receiving angle as a calculated value, and quantifies the concentration of the measurement target substance based on this calculated value.
  • the reaction process data measured by the light receiver 161 is a processing target.
  • the second data processing unit 262 calculates a calculated value for each of the reaction process data acquired for the two light receiving angles, and calculates a ratio of the two calculated values as a calculated value ratio.
  • the calculated value ratio here shows the same tendency as the ratio of the scattered light amount.
  • the second data processing unit 262 uses a predetermined threshold value (this embodiment) as a ratio between the calculated value when the light receiving angle is 30 ° and the calculated value ratio (30 ° / 20 ° ratio) when the light receiving angle is 20 °. In this case, it is determined whether or not the influence of scattered light from the foreign matter is large. That is, it is determined whether the measured amount of scattered light is due to scattered light from latex particles or scattered light from foreign matter.
  • the second data processing unit 262 or the control circuit 23 outputs an alarm indicating that through an output device (not shown), for example.
  • an alarm output form there are a method using characters and images, a method using sound, and a method using lighting / flashing of a warning lamp or the like.
  • the automatic analyzer according to the present embodiment it can be determined whether or not the quantified concentration includes the influence of the foreign body reaction. Therefore, the concentration of the measurement target substance can be quantified with high accuracy by the scattered light measurement method. it can.
  • Example 2 [Device configuration] Below, the specific example of the automatic analyzer which applied the measurement principle of Example 1 is demonstrated. In the present embodiment, an automatic analyzer that performs concentration determination and normal / abnormal determination based on the measured light quantity of scattered light output in directions approximately 20 ° and 30 ° with respect to the irradiation direction of the cell 8. explain.
  • the automatic analyzer in the present embodiment has a function of displaying on the screen whether or not the quantitative result is correct based on a calculation value ratio calculated from reaction process data obtained by measuring scattered light corresponding to each light receiving angle.
  • FIG. 5 shows an example of the overall configuration of the automatic analyzer according to this embodiment. Corresponding portions between FIG. 5 and FIG. 1 are denoted by the same reference numerals.
  • the automatic analyzer includes three types of disks, a sample disk 3, a reagent disk 6 and a reaction disk 9, a dispensing mechanism for moving samples and reagents between these disks, and a control circuit 23 for controlling these.
  • An absorbance measurement circuit 24 for measuring the absorbance of the reaction solution a scattered light measurement circuit 25 for measuring scattered light from the reaction solution, a data processing unit 26 for processing data measured by each measurement circuit, and a data processing unit 26
  • the input unit 27 and the output unit 28 are interfaces.
  • the data processing unit 26 includes a data storage unit 2601 and an analysis unit 2602.
  • the first data processing unit 261 and the second data processing unit 262 in the first embodiment constitute part of the function of the analysis unit 2602.
  • the data storage unit 2601 stores control data, measurement data, data used for data analysis, analysis result data, and the like.
  • the input unit 27 and the output unit 28 input / output data to / from the data storage unit 2601.
  • the input unit 27 is a keyboard, but a touch panel, a numeric keypad, or other input device may be used.
  • a plurality of sample cups 2 that are containers for the sample 1 are arranged on the circumference of the sample disk 3.
  • Sample 1 is, for example, blood.
  • a plurality of reagent bottles 5 that are containers for the reagent 4 are arranged on the circumference of the reaction disk 9.
  • a plurality of cells 8 that are containers for the reaction liquid 7 in which the sample 1 and the reagent 4 are mixed are arranged.
  • the sample dispensing mechanism 10 is a mechanism used when a certain amount of sample 1 is moved from the sample cup 2 to the cell 8.
  • the sample dispensing mechanism 10 includes, for example, a nozzle that discharges or sucks a solution, a robot that positions and transports the nozzle to a predetermined position, and a pump that discharges or sucks the solution from the nozzle.
  • the reagent dispensing mechanism 11 is a mechanism used when a certain amount of reagent 4 is moved from the reagent bottle 5 to the cell 8.
  • the reagent dispensing mechanism 11 also includes, for example, a nozzle that discharges or sucks a solution, a robot that positions and transports the nozzle to a predetermined position, and a pump that discharges or sucks the solution from the nozzle.
  • the stirring unit 12 is a mechanism unit that stirs and mixes the sample 1 and the reagent 4 in the cell 8.
  • the cleaning unit 14 is a mechanism unit that discharges the reaction solution 7 from the cell 8 that has undergone the analysis process, and then cleans the cell 8. After the washing is finished, the next sample 1 is again dispensed from the sample dispensing mechanism 10 and the new reagent 4 is dispensed from the reagent dispensing mechanism 11 and used for another reaction process.
  • the cell 8 In the reaction disk 9, the cell 8 is immersed in a constant temperature fluid 15 in a constant temperature bath whose temperature and flow rate are controlled. For this reason, the temperature of the cell 8 and the reaction liquid 7 therein is maintained at a constant temperature even during movement by the reaction disk 9.
  • water is used as the constant temperature fluid 15 and its temperature is adjusted to 37 ⁇ 0.1 ° C. by the control circuit 23.
  • the medium and temperature used as the constant temperature fluid 15 are examples.
  • An absorbance measuring unit 13 and a scattered light measuring unit 16 are arranged on a part of the circumference of the reaction disk 9.
  • FIG. 6 shows a configuration example of the absorbance measurement unit 13.
  • the absorbance measurement unit 13 shown in FIG. 6 has a structure in which light emitted from the halogen lamp light source 31 is irradiated to the cell 8, the light 32 transmitted through the cell 8 is dispersed by the diffraction grating 33 and received by the photodiode array 34.
  • the wavelengths received by the photodiode array 34 are 340 nm, 405 nm, 450 nm, 480 nm, 505 nm, 546 nm, 570 nm, 600 nm, 660 nm, 700 nm, 750 nm, and 800 nm.
  • Light reception signals from these light receivers are transmitted to the data storage unit 2601 of the data processing unit 26 through the absorbance measurement circuit 13.
  • the absorbance measurement circuit 13 acquires a light reception signal in each wavelength region for each predetermined period, and outputs the acquired light amount value to the data processing unit 26.
  • FIG. 7 shows a configuration example of the scattered light measurement unit 16.
  • an LED light source unit is used as the light source 17.
  • the irradiation light 18 emitted from the LED light source unit is irradiated to the cell 8 located on the optical path, and the transmitted light 19 transmitted through the cell 8 is received by the transmitted light receiver 20.
  • 700 nm is used as the wavelength of the irradiation light.
  • an LED light source unit is used as the light source 17, but a laser light source, a xenon lamp, a halogen lamp, or the like may be used.
  • the scattered light measurement unit 16 receives the scattered light 21a in a direction away from the optical axis of the irradiation light 18 or the transmitted light 19 by an angle of 20 ° in the air with the scattered light receiver 22a.
  • the scattered light measurement unit 16 receives the scattered light 21b in the direction away from the optical axis of the irradiation light 18 or the transmitted light 19 in the air by an angle of 30 ° with the scattered light receiver 22b.
  • the scattered light receivers 22a and 22b are constituted by photodiodes, for example.
  • the light reception signals of these scattered light receivers 22 a and 22 b are transmitted to the data storage unit 2601 of the data processing unit 26 through the scattered light measurement circuit 16.
  • the scattered light measurement circuit 16 also acquires two light reception signals having different light reception angles for each predetermined period, and outputs the acquired light amount value to the data processing unit 26.
  • the scattered light receivers 22 a and 22 b are arranged in a plane that is substantially perpendicular to the moving direction of the cell 8 due to the rotation of the reaction disk 9.
  • the reference position (starting point of scattering) of the light receiving angle is set at the center of the optical path of the light passing through the cell 8.
  • the scattering light receivers 22a and 22b are arranged so as to correspond to the light receiving angles of 20 ° and 30 °, respectively.
  • the structure which receives the scattered light of 1 at a time may be sufficient.
  • the choice of the light receiving angle can be expanded.
  • an optical system such as a fiber or a lens may be disposed, and the light may be guided to a scattered light receiver disposed at another position.
  • the concentration of the substance to be measured contained in the sample 1 is quantified by the following procedure. First, the control circuit 23 cleans the cell 8 in the cleaning unit 14. Next, the control circuit 23 dispenses a certain amount of the sample 1 in the sample cup 2 into the cell 8 by the sample dispensing mechanism 10. Next, the control circuit 23 dispenses a predetermined amount of the reagent 4 in the reagent bottle 5 into the cell 8 by the reagent dispensing mechanism 11.
  • the control circuit 23 drives the sample disk 3, the reagent disk 6 and the reaction disk 9 to rotate by the corresponding drive unit.
  • the sample cup 2, the reagent bottle 5, and the cell 8 are positioned at predetermined dispensing positions according to the driving timings of the dispensing mechanisms corresponding thereto.
  • the control circuit 23 controls the stirring unit 12 to stir the sample 1 and the reagent 4 dispensed in the cell 8 to generate a reaction solution 7.
  • the cell 8 containing the reaction solution 7 passes through the measurement position where the absorbance measurement unit 13 is arranged and the measurement position where the scattered light measurement unit 16 is arranged.
  • the transmitted light or scattered light from the reaction solution 7 is measured via the corresponding absorbance measurement unit 13 and scattered light measurement unit 16, respectively.
  • each measurement time is about 10 minutes.
  • Measurement data obtained by the absorbance measurement unit 13 and the scattered light measurement unit 16 are sequentially output to the data storage unit 2601 and accumulated as reaction process data.
  • reaction process data acquired at regular time intervals is stored in the data storage unit 2601.
  • Fig. 8 shows an example of reaction process data.
  • the photometric points shown on the horizontal axis in FIG. 8 represent the order in which the reaction process data was measured.
  • the vertical axis in FIG. 8 indicates the amount of scattered light measured by the scattered light measurement circuit 25.
  • FIG. 8 shows reaction process data corresponding to a certain light reception angle. From the scattered light measurement circuit 25 according to the present embodiment, reaction process data corresponding to a light reception angle of 20 ° and light reception angle of 30 ° are shown. Reaction process data is output separately.
  • the analysis unit 2602 calculates a change in the amount of light within a predetermined time specified through an analysis setting screen (not shown) as a calculation value.
  • the fixed period used for calculation value calculation is defined by designating a calculation start point and a calculation end point from the photometric points.
  • the calculated value is calculated as the difference between the light amount at the calculation start point and the light amount at the calculation end point.
  • calibration curve data indicating the relationship between the calculated value and the measured substance concentration is held in advance.
  • the analysis unit 2602 collates the calculated value with the calibration curve data, and quantifies the concentration of the substance to be measured.
  • the quantified concentration value is displayed through the output unit 28.
  • the analysis unit 2602 calculates a value obtained by dividing the calculated value at the light receiving angle of 30 ° by the calculated value at the light received angle of 20 ° as the scattered light intensity ratio, and when the scattered light intensity ratio satisfies a predetermined condition, the quantitative result Is determined to be a normally measured value.
  • the analysis unit 2602 determines that the quantitative result is a measurement abnormality including the influence of a foreign substance reaction.
  • the determination result is also stored in the data storage unit 2601.
  • FIG. 9 shows an example of the analysis setting screen.
  • the user uses the analysis setting screen 901 to set a concentration determination angle 903, a dispensing condition 904, a calculation condition 905, and an alarm condition 906 for each measurement item 902.
  • FIG. 9 shows a case where the measurement item 902 is CRP (C-reactive protein).
  • FIG. 9 shows the case where the concentration determination angle 903 is 30 °.
  • FIG. 9 shows a case where the dispensing condition 904 is set to 2 ⁇ L for the sample amount, 180 ⁇ L for the first reagent, and 60 ⁇ L for the second reagent.
  • FIG. 9 shows a case where the calculation start point is set to the 20th measurement point and the calculation end point is set to the 34th measurement point as the calculation condition 905. Accordingly, in the case of FIG. 9, the analysis unit 2602 obtains a calculated value from the change in the amount of light measured with the reaction within a certain time from the 20th measurement point to the 34th measurement point.
  • FIG. 9 shows that the alarm condition 906 includes a calculation lower limit value of “20”, a minimum value of the scattered light intensity ratio of “0.5”, and a maximum value of the scattered light intensity ratio of “0.8”. An example of setting is shown. Therefore, in the case of FIG. 9, when the calculated calculation value is “15”, for example, the analysis unit 2602 determines that the value is not in the normal range.
  • the reason why the lower limit of quantification for the calculated value is set as the alarm condition 906 is as follows. This is because in a measurement situation where the calculated value is less than or equal to the lower limit of quantification, the measured value itself is likely to vary, and the calculated scattered light intensity ratio (that is, the calculated value ratio) varies. Therefore, the determination of whether or not to output an alarm was applied when a calculated value exceeding the lower limit of quantification was calculated.
  • the maximum value that gives the upper limit of the range where the scattered light intensity ratio is normal is set to “0.8”, but the value may be “0.9”.
  • the numerical value giving the normal range of the alarm condition 906 may be manually input by the user with reference to the parameters recommended by the reagent manufacturer for each reagent. Further, a function for automatically setting an alarm condition may be provided on the automatic analyzer side, and a value recommended by a reagent manufacturer may be automatically set for each reagent in advance.
  • the user specifies the correspondence between the sample number of the blood to be measured and the sample position in the sample disk and also specifies the inspection item through a separate screen (not shown).
  • FIG. 10 shows an example of processing operations executed in the automatic analyzer according to this embodiment.
  • FIG. 10 shows a series of processing operations from the start of concentration measurement by the automatic analyzer until the quantitative result is displayed.
  • the control circuit 23 determines whether analysis conditions and inspection items are set. When the setting of analysis conditions and inspection items is confirmed, the control circuit 23 controls each part of the automatic analyzer and starts measuring a predetermined sample concentration designated by the user (step S1001). At the start of measurement, the scattered light intensity is measured for each light receiving angle, and the measured scattered light intensity is stored in the data storage unit 2601 as time series data (that is, reaction process data).
  • the analysis unit 2602 reads a predetermined measurement point from the reaction process data, calculates a light amount difference, and outputs it as a calculated value (step S1002). This calculated value is also stored in the data storage unit 2601. In addition, the analysis unit 2602 collates the calculated operation value with the calibration curve data, and quantifies the concentration of the substance to be measured.
  • the analysis unit 2602 determines whether the calculated value is equal to or lower than the lower limit of quantification (step S1003). When the calculated value is less than or equal to the lower limit of quantification, the analysis unit 2602 displays on the screen, together with the result of quantification, that it is less than or equal to the lower limit of quantification through the output unit 28 (step S1004).
  • the analysis unit 2602 compares the calculated value of the first light receiving angle (for example, 20 °) and the calculated value of the second received light angle (for example, 30 °) (scattered light intensity ratio). ) To determine whether the calculated value ratio (scattered light intensity ratio) is within the normal range (step S1005).
  • the calculation value ratio is calculated by dividing the calculation value corresponding to the light reception angle of 30 ° by the calculation value corresponding to the light reception angle of 20 °.
  • the analysis unit 2602 displays the quantitative result on the screen through the output unit 28. Note that the quantitative result does not include the influence of the foreign body reaction and the calculation value ratio (scattered light intensity ratio) may be displayed on the screen at the same time.
  • the analysis unit 2602 displays an alarm indicating that the influence of the foreign body reaction is included in the quantitative result together with the quantitative result.
  • FIG. 11 shows an example of the result display screen.
  • the result display screen 1101 includes a sample number 1102, a sample position 1103, a quantitative result 1104, and a result detail 1105.
  • the sample number 1102 is “3125”
  • the sample position 1103 that gives the position on the sample disk is “25”.
  • the quantitative result 1104 has inspection items, quantitative result values, and alarms as display items.
  • the inspection item is “CRP” and the quantitative result value is “0.5 mg / dL”.
  • the light receiving angle used for concentration measurement is 30 °.
  • this quantitative result is an abnormal measurement including the influence of the foreign body reaction, “!” Is displayed in the alarm notification column. The alarm is displayed not only when the calculated value is below the lower limit of quantification, but also when the scattered light intensity ratio is not in the normal range. Of course, another symbol or mark may be used to display the alarm.
  • the alarm notification column specific words such as “below the lower limit of quantification”, “abnormal angle ratio”, “influence of foreign matter reaction” may be used.
  • the contents of the alarm can be displayed quantitatively and in an easy-to-understand manner. As a result, the user can easily understand why the alarm is displayed.
  • the alarm notification column may be blank or may be indicated by specific words such as “normal”.
  • the alarm type and the result (content) are displayed as display items.
  • FIG. 11 shows that the alarm type is based on the “computed value ratio”, specifically, the computed value is “0.13”.
  • the cause of the alarm is “below the lower limit of quantification”
  • the calculation value calculated at that time is displayed together with the display “below the lower limit of quantification”.
  • FIG. 12 shows the relationship between the calculated value of 20 ° and the calculated value ratio of 30 ° / 20 ° (scattered light intensity ratio) for all 60 reactions in which the CRP concentrations contained in the sample are different within a certain range.
  • the horizontal axis represents the calculated value corresponding to the light receiving angle of 20 °
  • the vertical axis represents the scattered light intensity ratio.
  • the mark in a graph represents each reaction.
  • the lower limit of quantification is set to “20” of the 20 ° calculated value. Therefore, reactions with a calculated value of “20” or less (in the figure, reactions mapped to the left of “20” of the calculated value are subject to alarm display as being below the lower limit of quantification. Even in the case of exceeding, the range in which the calculated value ratio (scattered light intensity ratio) is regarded as normal is the range of 0.5 to 0.9 sandwiched between two threshold lines in the case of FIG.
  • the example of 12 represents that there are two reactions in which the ratio of the calculated values (scattered light intensity ratio) deviates from the normal range.
  • the automatic analyzer it is possible to notify the user whether the result quantified by the scattered light measurement method is highly reliable as a measurement value. Thereby, reliability can be further improved by performing re-measurement etc. about the sample from which the quantitative result with low reliability was obtained.
  • the cause of the alarm output and the measurement result at that time can be confirmed on the screen through the screen display.
  • the user can confirm the cause of the alarm output.
  • the present invention is not limited to the above-described embodiments, and includes various modifications.
  • the above-described embodiments have been described in detail for easy understanding of the present invention, and are not necessarily limited to those having all the configurations described.
  • a part of a certain embodiment can be replaced with a configuration of another embodiment, and a configuration of another embodiment can be added to a configuration of a certain embodiment. It is also possible to add another configuration to a part of the configuration of each embodiment, delete a part of the configuration, or replace a part of the configuration with another configuration.
  • each of the above-described configurations, functions, processing units, processing means, and the like may be partly or entirely realized as, for example, an integrated circuit or other hardware.
  • Each of the above-described configurations, functions, and the like may be realized by the processor interpreting and executing a program that realizes each function. That is, it may be realized as software.
  • Information such as programs, tables, and files for realizing each function can be stored in a memory, a hard disk, a storage device such as an SSD (Solid State Drive), or a storage medium such as an IC card, an SD card, or a DVD.
  • control lines and information lines indicate what is considered necessary for explanation, and do not represent all control lines and information lines necessary for the product. In practice, it can be considered that almost all components are connected to each other.

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Abstract

　散乱光測定法による定量結果に対する異物反応の影響の有無を判定可能とする。自動分析装置として、光を反応液に照射する光源と、反応液から発生した散乱光をそれぞれ異なる受光角度で受光する複数の受光器と、いずれか一つの受光器において測定された反応過程データを処理し、反応液内の物質濃度を定量する第１のデータ処理部と、複数の受光器で測定された複数の反応過程データについてそれぞれ算出された複数の演算値の比に基づいて、物質濃度の定量が正常に行われたものか否かを判定する第２のデータ処理部とを有するものを提案する。

Description

自動分析装置及び自動分析方法
　本発明は、サンプルに含まれる物質の濃度を測定する自動分析装置及び自動分析方法に関する。
　サンプルと試薬を反応させた反応液に光を照射し、反応液を透過した透過光量からランベルト・ベールの法則に従い吸光度を算出し、一定時間の変化量からサンプル内の物質濃度を定量する自動分析装置が広く用いられている（例えば特許文献１）。これらの装置においては、反応液を保持する多数のセルが、反応ディスクに円周状に配列されている。回転駆動される反応ディスクの周辺には吸光度測定部が配置されており、１５秒に一回の間隔で約１０分間、反応液を透過する光の量（透過光量）の時系列データを取得する。ここでの時系列データは、反応過程データと呼ばれる。透過光量から吸光度が算出され、一定時間内における吸光度の変化量から物質の濃度が定量される。
　自動分析装置で測定される反応には、主に、基質と酵素を用いた呈色反応と、抗原と抗体を用いた免疫凝集反応の２種類がある。呈色反応により濃度を定量する方法は生化学分析と呼ばれ、検査項目にはＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）、ＡＬＰ（アルカリホスファターゼ）、ＡＳＴ（アスパラギン酸オキソグルタル酸アミノトンラフェナーゼ）などがある。免疫凝集反応により物質濃度を定量する方法は免疫分析と呼ばれ、検査項目にはＣＲＰ（Ｃ反応性蛋白）、ＩｇＧ（免疫グロブリン）、ＲＦ（リウマトイド因子）などがある。免疫凝集反応により測定される物質は比較的血中濃度が低い。このため、試薬は高感度であることが要求される。そのため、試薬の表面に、増感剤として抗体を感作させたラテックス粒子を試薬として用いることが多い。表面に抗体を感作させたラテックス粒子は、被測定物質を介して凝集し凝集体を形成する。凝集体は時間とともに成長し、物質濃度が高いほど一定時間後の凝集体は大きくなる。これまでの測定法は、このように凝集反応が進行した反応液に光を照射し、その透過光量を測定することで被測定物質の濃度を定量している。
　しかし近年、このラテックス免疫分析のさらなる高感度化が望まれており、透過光を測定するのではなく、散乱光の測定が試みられている。例えばダイアフラムを用いて透過光と散乱光とを分離し、吸光度と散乱光を同時に計測するシステム（特許文献２）等が開示されている。
米国特許第４４５１４３３号明細書 特開２００１－１４１６５４号公報
C. F. Bohren, D. R. Huffman、Absorption and Scattering of Light by Small Particles、J. Wiley & Sons, 1983
　散乱光を測定する方法は、透過光を測定する方法に比べ、反応を大きな変化として測定することができる。その一方で、異物反応による影響を受け易いという問題がある。異物反応とは、溶存酸素が析出することによる光路上の気泡の成長や、血液内に含まれる異物の非特異的な凝集反応、反応液に含まれるごみの非特異的な凝集反応などである。
　これらの反応物が測定光路上に存在すると、散乱光量（散乱光強度）は、ラテックス粒子の凝集反応と同様の変化を示す。このため、反応過程データによっては、正常な凝集体から得られた散乱光なのか異物から得られた散乱光なのかを明確に区別することができなかった。結果的に、ごみ、気泡などの異物の影響によるノイズの増大が問題となっている。
　前述した課題を解決するために、本発明に係る自動分析装置は、光を反応液に照射する光源と、反応液から発生した散乱光をそれぞれ異なる受光角度で受光する複数の受光器と、いずれか一つの受光器において測定された反応過程データを処理し、反応液内の物質濃度を定量する第１のデータ処理部と、複数の受光器で測定された複数の反応過程データについてそれぞれ算出された複数の演算値の比に基づいて、物質濃度の定量が正常に行われたものか否かを判定する第２のデータ処理部とを有する。
　本発明によれば、散乱光測定法による物質濃度の定量結果に、異物反応による影響が大きいか否かを判定することができる。前述した以外の課題、構成及び効果は、以下の実施形態の説明により明らかにされる。
自動分析装置の主要構成を説明する図（実施例１）。 ラテックス粒子の散乱光強度の粒径依存性を示す図。 ラテックス粒子の散乱光強度比（30°/20°比）の粒径依存性を示す図。 図２に示す粒径依存性を拡大して示す図。 自動分析装置の全体構成例を示す図（実施例２）。 吸光度測定部の概略構成例を示す図。 散乱光測定部の概略構成例を示す図。 反応過程データの例を示す図。 分析設定画面の例を示す図。 測定開始から測定結果の表示までの処理手順を示すフローチャート。 測定結果の表示画面例を示す図。 受光角20°による散乱光強度に対応する演算値と、その演算値と受光角30°の散乱光強度に対応する演算値との比（30°/20°比）の関係を示す図。
　以下、図面に基づいて、本発明の実施の形態を説明する。なお、本発明の実施の態様は、後述する実施例に限定されるものではなく、その技術思想の範囲において、種々の変形が可能である。
〔実施例１〕
　本実施例では、測定結果に影響を与えるような異物反応の有無を判定する機能、すなわち測定結果が正常か否かを判定する機能を搭載する自動分析装置の基本構成と判定原理の概略を説明する。
　図１に、反応液の散乱光を測定し、その時間変化に基づいて物質濃度を定量する自動分析装置の概略構成を示す。なお、図１に示す自動分析装置の構成は、本明細書で提案する発明の基本概念を説明するためのみに用いられる。
　自動分析装置は、サンプルと試薬を混合させた反応液７を収めるセル８をその円周上に保持し、回転と停止を繰り返す反応ディスク９と、セル８に光を照射する光源１６０と、反応液７から発生した散乱光を異なる受光角度で受光する２つの受光器１６１、１６２と、２つの受光器１６１、１６２から出力される光量データを一定時間ごとに取得し、反応過程データとして出力する散乱光測定回路２５と、受光器１６１により測定された反応液の反応過程データを処理し、反応液内の物質濃度を定量する第１のデータ処理部２６１と、２つの受光器１６１、１６２で測定された２つの反応過程データの演算値の比に基づいて、物質濃度の定量結果が正常か否かを判定する第２のデータ処理部２６２とを有している。
　なお、自動分析装置には、反応ディスク９の回転、散乱光測定部１６（光源１６０、受光器１６１、１６２）の発光と受光を制御する制御回路２３が設けられている。また、自動分析装置は、第１のデータ処理部２６１と第２のデータ処理部２６２を内蔵するデータ処理部２６を有している。因みに、制御回路２３及びデータ処理部２６は、制御モジュールとして構成しても良いし、処理プログラムを実行するコンピュータとして構成しても良い。
　本実施例で説明する自動分析装置は、反応液７に対して照射される光の照射方向（光軸）とは異なる角度で散乱光を受光する２つの受光器１６１、１６２を有し、これら２つの受光器１６１、１６２で測定された２つの反応過程データの演算値の比に基づいて、物質濃度の定量結果が正常であるか否かを判定する機能を有することを特徴とする。この機能を用いることにより、実施例に係る自動分析装置は、異物反応による影響が仮にあったとしても、定量結果に異物反応の影響が及んでいることを作業者に提供することができる。
　なお、２つの反応過程データの演算値には、キャリブレーション前の演算値を用いることが望ましい。この場合、有効数字の影響などを受けずに定量値をチェックすることができる。
　以下では、異なる受光角度で散乱光を受光する受光器１６１、１６２を設ける理由を説明する。ラテックス粒子による凝集体と、反応液中に含まれる異物は、その材質と大きさが異なっている。自動分析装置の試薬に含まれるラテックス粒子の材質はポリスチレンが多く、その粒径は０．１～０．３μｍ程度であると考えられる。なお、粒径の測定には、例えば動的散乱光法、レーザ回折法、遠心沈降法、FFF法、電気的検知体法など様々な方法を用いることができる。測定する物質の濃度が低濃度であれば、ラテックス粒子による凝集体の大きさは平均的にはほとんど変わらず、その粒径は０．１～０．３μｍ程度であるとみなすことができる。
　反応液中の異物の材質は不明であるが溶存酸素の場合は気体であり、その他の場合はポリスチレンと同様の屈折率を持つとみなしてかまわない。異物の大きさは、ラテックス粒子よりも少ないにもかかわらず同程度の光量として検知されることから概ね数μｍ程度の大きさを持つと考えられる。
　散乱光測定法による測定では、特にラテックス粒子による凝集体と、反応液中の異物の大きさの違いが重要である。
　図２に、水中に存在するポリスチレンの単一粒子（屈折率１．５９）に波長７００ｎｍの光を照射した際に発せられる散乱光量の粒径依存性を、空気中換算角度15°、20°、25°、30°、35°の受光角度ごとに示す。受光角度とは、照射光の光軸に対する角度で定義される。これらの計算は、Mie散乱理論を用いて計算した。Mie散乱理論は、例えば非特許文献１に記載されている。
　Mie散乱理論では、散乱体の粒径が大きいほど、散乱光はより前方（照射光進行方向）に概ね集まる性質が知られている。そのため、粒径が同一の場合、受光される散乱光量は、受光角度が小さくなるほど大きくなる傾向にある。ラテックス粒子を含む反応液からの散乱光量は、簡単に言うと、単一のラテックス粒子からの散乱光量の重ね合わせと考えることができる。このため、反応液中に存在する多数個の粒子からの散乱光を受光する場合にも、その散乱光量は、受光角度が小さくなるほど大きくなると推測することができる。
　この受光角度依存性に着目し、本実施例では、受光器１６１の受光角度を20°、受光器１６２の受光角度を30°とする場合について、各受光器で受光される散乱光量の比と粒径との関係を検証する。
　図３に、受光角度が30°の受光器１６２に対応する演算値を、受光角度が20°の受光器１６１に対応する演算値で除算した値（以下、「30°/20°比」という。）と粒径との関係を示す。図３のうち０．６μｍ以下の30°/20°比と粒径との関係を図４に示す。
　図３から分かるように、粒径が１０μｍ以下の範囲では、30°/20°比は散乱体の粒径が大きくなると概して小さくなる傾向にある。反応液中の粒子が気泡でも、ラテックス粒子等でも、本範囲では、同様の性質を示す。そして、図３より、異物反応（数μｍ程度の大きさを持つと考えられる粒子による反応）についての30°/20°比は、概ね0.5以下と推測することができる。
　一方、図４に示すように、ラテックス粒子の凝集体（粒径はおおよそ０．１～０．３μｍ程度であるとみなすことができる）についての30°/20°比は、概ね０．９－０．５程度と推測することができる。
　ここで、２つの受光器１６１、１６２は、セル８の同じ透過面を通過した散乱光を受光することが望ましい。２つの受光器１６１、１６２が、セル８の異なる透過面を通過した散乱光を受光したのでは、透過面のばらつきの影響が測定結果に現れるためである。同じ透過面を通過するという条件を満たすためには、２つの受光器１６１、１６２の受光角度は、概ね35°以下の範囲で選択することが望ましい。この角度条件を満たす場合、２つの受光器１６１、１６２において、セル８の異なる面を透過した散乱光が検出されることはない。結果的に、測定結果の良否判定の精度を向上することができる。なお、本実施例における２つの受光角度は一例であり、受光角度が３つ以上の場合にも適用できる。
　第１のデータ処理部２６１は、ある受光角度で取得した反応過程データから一定時間の間に生じた変化量を演算値として算出し、この演算値に基づいて測定対象物質の濃度を定量する。本実施例では、受光器１６１で測定された反応過程データを処理対象とする。
　第２のデータ処理部２６２は、２つの受光角度について取得した反応過程データのそれぞれについて演算値を算出し、それら２つの演算値の比を演算値比として算出する。ここでの演算値比は、散乱光量の比と同じ傾向を示す。
　本実施例における第２のデータ処理部２６２は、受光角度が30°の場合の演算値と受光角度が20°場合の演算値比（30°/20°比）を所定の閾値（本実施例の場合、最大値と最小値の２つ）と比較し、異物からの散乱光の影響が大きいか否かを判定する。すなわち、測定された散乱光量がラテックス粒子からの散乱光に起因するものか、異物からの散乱光に起因するものかを判定する。
　具体的には、30°/20°の演算値比が０．５より大きい場合、定量された濃度は異物からの散乱光の影響を受けていないと判定される。一方、30°/20°の演算値比が０．５より小さい場合、定量された濃度は異物からの散乱光の影響を受けていると判定される。
　ここで、異物からの散乱光の影響が大きいと判定された場合、第２のデータ処理部２６２又は制御回路２３は、例えばその旨を示すアラームを不図示の出力装置を通じて出力する。アラームの出力形態には、文字や画像による方法、音による方法、警告ランプ等の点灯・点滅等による方法がある。
　本実施例に係る自動分析装置を用いれば、定量された濃度に異物反応による影響が含まれるか否かを判定できるため、測定対象物質の濃度を散乱光測定法により高精度に定量することができる。
〔実施例２〕
　［装置構成］
　以下では、実施例１の測定原理を応用した自動分析装置の具体例を説明する。本実施例では、セル８の照射方向に対して概ね20°と30°の方向に出力された散乱光の測定光量に基づいて、濃度の定量や正常・異常の判定を実行する自動分析装置について説明する。
　なお、本実施例における自動分析装置は、各受光角度に対応する散乱光を測定した反応過程データから算出される演算値比により定量結果が正しいか否かを画面表示する機能を備えている。
　図５は、本実施例に係る自動分析装置の全体構成例を示している。図５と図１との対応部分には、同一符号を付して示している。
　本実施例に係る自動分析装置は、サンプルディスク３、試薬ディスク６、反応ディスク９の３種類のディスクと、これらのディスク間でサンプルや試薬を移動させる分注機構、これらを制御する制御回路２３、反応液の吸光度を測定する吸光度測定回路２４、反応液からの散乱光を測定する散乱光測定回路２５、各測定回路で測定されたデータを処理するデータ処理部２６、データ処理部２６とのインタフェースである入力部２７及び出力部２８で構成される。
　なお、データ処理部２６は、データ格納部２６０１と解析部２６０２で構成される。実施例１における第１のデータ処理部２６１及び第２のデータ処理部２６２は、解析部２６０２の機能の一部を構成する。データ格納部２６０１には、制御データ、測定データ、データ解析に用いるデータ、解析結果データ等が格納される。入力部２７及び出力部２８は、データ格納部２６０１との間でデータを入出力する。図５の例では、入力部２７がキーボードの場合を表しているが、タッチパネル、テンキーその他の入力装置でも良い。
　サンプルディスク３の円周上には、サンプル１の収容容器であるサンプルカップ２が複数配置される。サンプル１は例えば血液である。試薬ディスク６の円周上には、試薬４の収容容器である試薬ボトル５が複数配置される。反応ディスク９の円周上には、サンプル１と試薬４を混合させた反応液７の収容容器であるセル８が複数配置される。
　サンプル分注機構１０は、サンプルカップ２からセル８にサンプル１を一定量移動させる際に使用する機構である。サンプル分注機構１０は、例えば溶液を吐出又は吸引するノズルと、ノズルを所定位置に位置決め及び搬送するロボット、溶液をノズルから吐出又はノズルに吸引するポンプで構成される。試薬分注機構１１は、試薬ボトル５からセル８に試薬４を一定量移動させる際に使用する機構である。試薬分注機構１１も、例えば溶液を吐出又は吸引するノズルと、ノズルを所定位置に位置決め及び搬送するロボット、溶液をノズルから吐出又はノズルに吸引するポンプで構成される。
　攪拌部１２は、セル８内で、サンプル１と試薬４を攪拌し混合させる機構部である。洗浄部１４は、分析処理が終了したセル８から反応液７を排出し、その後、セル８を洗浄する機構部である。洗浄終了後のセル８には、再び、サンプル分注機構１０から次のサンプル１が分注され、試薬分注機構１１から新しい試薬４が分注され、別の反応処理に使用される。
　反応ディスク９において、セル８は、温度及び流量が制御された恒温槽内の恒温流体１５に浸漬されている。このため、セル８及びその中の反応液７は、反応ディスク９による移動中も、その温度は一定温度に保たれる。本実施例の場合、恒温流体１５として水を使用し、その温度は制御回路２３により３７±０．１℃に温度調整される。勿論、恒温流体１５として使用する媒体や温度は一例である。
　反応ディスク９の円周上の一部には、吸光度測定部１３と散乱光測定部１６が配置される。
　図６は、吸光度測定部１３の構成例を示している。図６に示す吸光度測定部１３は、ハロゲンランプ光源３１から射出された光をセル８に照射し、セル８を透過した光３２を回折格子３３で分光し、フォトダイオードアレイ３４で受光する構造を有している。フォトダイオードアレイ３４で受光する波長は、３４０ｎｍ、４０５ｎｍ、４５０ｎｍ、４８０ｎｍ、５０５ｎｍ、５４６ｎｍ、５７０ｎｍ、６００ｎｍ、６６０ｎｍ、７００ｎｍ、７５０ｎｍ、８００ｎｍである。これら受光器による受光信号は、吸光度測定回路１３を通じ、データ処理部２６のデータ格納部２６０１に送信される。ここで、吸光度測定回路１３は、一定期間毎に各波長域の受光信号を取得し、取得された光量値をデータ処理部２６に出力する。
　図７は、散乱光測定部１６の構成例を示している。本実施例の場合、光源１７には、例えばＬＥＤ光源ユニット等を使用する。ＬＥＤ光源ユニットから射出された照射光１８は、その光路上に位置するセル８に照射され、セル８を透過した透過光１９が透過光受光器２０において受光される。照射光の波長には、例えば７００ｎｍを使用する。本実施例では、光源１７としてＬＥＤ光源ユニットを使用したが、レーザ光源、キセノンランプ、ハロゲンランプ等を用いても良い。
　散乱光測定部１６は、照射光１８又は透過光１９の光軸に対し、空気中において角度20°だけ離れた方向の散乱光２１ａを散乱光受光器２２ａで受光する。また、散乱光測定部１６は、照射光１８又は透過光１９の光軸に対し、空気中において角度30°だけ離れた方向の散乱光２１ｂを散乱光受光器２２ｂで受光する。散乱光受光器２２ａ及び２２ｂは、例えばフォトダイオードで構成する。これら散乱光受光器２２ａ、２２ｂの受光信号は、散乱光測定回路１６を通じ、データ処理部２６のデータ格納部２６０１に送信される。散乱光測定回路１６も、一定期間毎に受光角度が異なる２つの受光信号を取得し、取得された光量値をデータ処理部２６に出力する。
　散乱光受光器２２ａ及び２２ｂは、反応ディスク９の回転によるセル８の移動方向に対して概ね垂直である面内に配置される。ここでは、受光角度の基準位置（散乱の起点）を、セル８内を通過する光の光路の中央部に設定している。
　図７では、受光角度20°と30°にそれぞれ対応するように散乱受光器２２ａ及び２２ｂを配置する場合について説明したが、受光器を内部に多数保持する単体のリニアアレイを配置し、複数角度の散乱光を一度に受光する構成であってもよい。リニアアレイを用いることにより、受光角度の選択肢を広げることができる。また、受光器でなく、ファイバやレンズなどの光学系を配置し、別位置に配置された散乱光受光器に光を導いても良い。
　［被測定物質の濃度測定と測定結果の正常／異常判定］
　サンプル１に含まれる被測定物質の濃度の定量は、次の手順により行われる。まず、制御回路２３は、洗浄部１４において、セル８を洗浄する。次に、制御回路２３は、サンプル分注機構１０により、サンプルカップ２内のサンプル１をセル８に一定量分注する。次に、制御回路２３は、試薬分注機構１１により、試薬ボトル５内の試薬４をセル８に一定量分注する。
　各溶液の分注時、制御回路２３は、それぞれに対応する駆動部により、サンプルディスク３、試薬ディスク６、反応ディスク９を回転駆動させる。この際、サンプルカップ２、試薬ボトル５、セル８は、それぞれに対応する分注機構の駆動タイミングに応じ、所定の分注位置に位置決めされる。
　続いて、制御回路２３は、攪拌部１２を制御して、セル８内に分注されたサンプル１と試薬４とを攪拌し、反応液７を生成する。反応ディスク９の回転により、反応液７を収容するセル８は、吸光度測定部１３が配置された測定位置と散乱光測定部１６が配置された測定位置をそれぞれ通過する。測定位置を通過するたび、反応液７からの透過光又は散乱光は、それぞれ対応する吸光度測定部１３及び散乱光測定部１６を介して測定される。本実施例の場合、各測定時間は約１０分である。吸光度測定部１３及び散乱光測定部１６による測定データはデータ格納部２６０１に順次出力され、反応過程データとして蓄積される。
　この反応過程データの蓄積の間、必要であれば、別の試薬４を試薬分注機構１１によりセル８に追加で分注し、攪拌部１２により攪拌し、さらに一定時間測定する。これにより、一定の時間間隔で取得された反応過程データが、データ格納部２６０１に格納される。
　図８に、反応過程データの一例を示す。図８の横軸に示す測光ポイントは、反応過程データが測定された順番を表している。一方、図８の縦軸は散乱光測定回路２５により測定された散乱光量を示している。図８は、ある受光角度に対応する反応過程データを表しているが、本実施例に係る散乱光測定回路２５からは、受光角度20°に対応する反応過程データと受光角度30°に対応する反応過程データが別々に出力される。
　解析部２６０２は、不図示の分析設定画面を通じて指定される一定時間内の光量変化を演算値として算出する。ここで、演算値の算出に使用される一定期間は、測光ポイントの中から演算開始ポイントと演算終了ポイントを指定することで規定される。なお、演算値は、演算開始ポイントにおける光量と演算終了ポイントにおける光量の差分として計算される。
　データ格納部２６０１には、ここでの演算値と被測定物質濃度の関係を示す検量線データが予め保持されている。解析部２６０２は、計算された演算値と検量線データとを照合し、被測定物質の濃度を定量する。定量された濃度値は出力部２８を通じて表示される。
　また、解析部２６０２は、受光角度30°における演算値を受光角度20°における演算値で除算した値を散乱光強度比として算出し、当該散乱光強度比が所定の条件を満たす場合、定量結果は正常に測定された値であると判定する。
　一方、解析部２６０２は、算出された散乱光強度比が所定の条件を満たさない場合、定量結果は異物反応の影響を含む測定異常であると判定する。判定結果も、データ格納部２６０１に格納される。
　なお、各部の制御・分析に必要なデータは、入力部２７からデータ格納部２６０１に入力される。データ格納部２６０１に格納された各種のデータ、測定結果、分析結果、アラーム等は出力部２８により表示される。
　［分析設定画面］
　図９に、分析設定画面の一例を示す。ユーザーは、分析設定画面９０１を使用し、測定項目９０２ごとに、濃度定量角度９０３、分注条件９０４、演算条件９０５、アラーム条件９０６を設定する。図９は、測定項目９０２がＣＲＰ（Ｃ反応性蛋白）の場合を表している。また、図９は、濃度定量角度９０３が30°の場合を表している。また、図９は、分注条件９０４として、サンプル量に2μＬ、第一試薬に180μＬ、第二試薬に60μＬが設定された場合を表している。
　また、図９は、演算条件９０５として、演算開始ポイントが２０番目の測定ポイント、演算終了ポイントが第３４番目の測定ポイントに設定された場合を表している。従って、図９の場合、解析部２６０２は、２０番目の測定ポイントから３４番目の測定ポイントまでの一定時間内の反応に伴って測定される光量の変化から演算値を求める。
　また、図９は、アラーム条件９０６として、演算値の定量下限値を「２０」、散乱光強度比の最小値を「０．５」、散乱光強度比の最大値を「０．８」に設定した例を表している。従って、図９の場合、算出された演算値が例えば「１５」の場合、正常範囲の値ではないと解析部２６０２により判定される。
　なお、アラーム条件９０６として、演算値についての定量下限を設定したのは、以下の理由による。演算値が定量下限以下になるような測定状況では、測定値自体もばらつきが生じ易く、算出される散乱光強度比（すなわち、演算値の比）もばらつくためである。そこで、アラームを出力するか否かの判定は、定量下限を超える演算値が算出される場合に適用した。また、図９では、散乱光強度比が正常である範囲の上限を与える最大値を「０．８」に設定しているが、当該値は「０．９」でも良い。
　アラーム条件９０６の正常範囲を与える数値は、試薬ごとに試薬メーカにより推奨されたパラメータを参考に、ユーザーが手入力してもよい。また、自動分析装置側にアラーム条件を自動的に設定する機能を設け、試薬ごとに試薬メーカが推奨する値等を予め自動的に設定しても良い。
　なお、ユーザーは、不図示の別画面を通じ、測定したい血液のサンプル番号とサンプルディスク中のサンプルポジションの対応関係を指定すると共に、検査項目も指定する。
　［自動分析装置の処理動作］
　図１０に、本実施例に係る自動分析装置において実行される処理動作の一例を示す。図１０は、自動分析装置による濃度の測定開始から定量結果が表示されるまでの一連の処理動作を表している。
　前処理として、制御回路２３は、分析条件や検査項目が設定されたか否かを判定する。分析条件や検査項目の設定が確認されると、制御回路２３は、自動分析装置の各部を制御し、ユーザーにより指定された所定のサンプル濃度の測定を開始する（ステップＳ１００１）。測定の開始と共に、受光角度別に散乱光強度が測定され、測定された散乱光強度が時系列データ（すなわち、反応過程データ）としてデータ格納部２６０１に保存される。
　次に、解析部２６０２は、反応過程データから所定の測定ポイントを読み出して光量差を計算し、演算値として出力する（ステップＳ１００２）。この演算値もデータ格納部２６０１に保存される。また、解析部２６０２は、計算された演算値と検量線データとを照合し、被測定物質の濃度を定量する。
　この後、解析部２６０２は、演算値が定量下限以下か否かを判定する（ステップＳ１００３）。演算値が定量下限以下であった場合、解析部２６０２は、出力部２８を通じ、定量結果とともに定量下限以下である旨を画面表示する（ステップＳ１００４）。
　一方、演算値が定量下限超であった場合、解析部２６０２は、第一受光角度（例えば20°）の演算値と第二受光角度（例えば30°）の演算値の比（散乱光強度比）を計算し、演算値比（散乱光強度比）が正常範囲内か否かを判定する（ステップＳ１００５）。この実施例の場合、演算値比（散乱光強度比）は、受光角度30°に対応する演算値を、受光角度20°に対応する演算値で除算することにより算出する。
　演算値比（散乱光強度比）が正常範囲内の場合、解析部２６０２は、出力部２８を通じ、定量結果を画面表示する。なお、定量結果に異物反応の影響が含まれない旨や演算値比（散乱光強度比）についても、同時に画面表示しても良い。
　これに対し、演算値比（散乱光強度比）が正常範囲外の場合、解析部２６０２は、定量結果と共に定量結果に異物反応の影響が含まれることを示すアラームを表示する。
　［結果表示画面］
　図１１に、結果表示画面の一例を示す。結果表示画面１１０１は、サンプル番号１１０２、サンプルポジション１１０３、定量結果１１０４、結果詳細１１０５で構成される。図１１の場合、サンプル番号１１０２は「3125」であり、サンプルディスク上の位置を与えるサンプルポジション１１０３は「25」であることを示している。
　なお、定量結果１１０４は、検査項目、定量結果値、アラームを表示項目として有している。本実施例では、検査項目が「ＣＲＰ」であり、定量結果値が「0.5mg/dL」であることが示されている。また、濃度測定に使用した受光角度が30°であることも示されている。また、この定量結果は、異物反応の影響を含む異常測定であるため、アラームの報知欄には「！」が表示されている。アラームは、演算値が定量下限以下の場合だけでなく、散乱光強度比が正常範囲に存在しない場合にも表示される。勿論、アラームの表示には、別の記号やマークを使用しても良い。
　アラームの報知欄には、例えば「定量下限以下」、「角度比異常」、「異物反応影響あり」など具体的な言葉で示しても良い。この表示形態により、アラームの内容を定量的かつ分かりやすく表示することができる。結果的に、ユーザーは、なぜアラームが表示されたかを具体的に理解し易くなる。なお、定量結果値が正常測定により得られた場合には、このアラームの報知欄は空白でも良いし、例えば「正常」など具体的な言葉で示しても良い。
　結果詳細１１０５には、アラーム種別とその結果（内容）が表示項目として示される。図１１は、アラーム種別が「演算値比」に基づくことを表しており、具体的には、演算値が「0.13」であることを表している。勿論、アラームの原因が「定量下限以下」の場合には、「定量下限以下」との表示と共に、その際に算出された演算値が表示される。
　［正常範囲の説明］
　最後に、具体的な測定結果について正常範囲内にある反応と正常範囲外の反応との関係を示す。図１２に、サンプル中に含まれるＣＲＰ濃度が一定範囲で異なる全６０回の反応について、20°の演算値と、30°/20°演算値比（散乱光強度比）の関係を示す。図１２は横軸が受光角度20°に対応する演算値であり、縦軸が散乱光強度比である。なお、グラフ中のマークは個々の反応を表している。
　図１２の場合には、定量下限を20°演算値の「20」に定めている。従って、演算値が「20」以下の反応（図中、演算値の「20」より左側にマッピングされた反応は、定量下限以下としてアラームの表示対象となる。一方、演算値が「20」を超える場合でも、演算値比（散乱光強度比）が正常とみなされる範囲は、図１２の場合、２本の閾値線で挟まれた０．５から０．９の範囲である。従って、図１２の例は、演算値の比（散乱光強度比）が正常範囲からはずれる反応が２つあることを表している。
　以上の実施例に係る自動分析装置を用いれば、散乱光測定法により定量された結果が、測定値として信頼性が高いか否かをユーザーに通知することができる。これにより、信頼性の低い定量結果が得られたサンプルについては再測定を実行すること等により、信頼性を一段と向上させることができる。
　また、本実施例の場合には、画面表示を通じて、アラームが出力される原因の種別やその際の測定結果等を画面上で確認することができる。この機能の搭載により、ユーザーは、アラームが出力された原因を確認することができる。
〔他の実施例〕
　本発明は上述した実施例に限定されるものでなく、様々な変形例が含まれる。例えば、上述した実施例は、本発明を分かりやすく説明するために詳細に説明したものであり、必ずしも説明した全ての構成を備えるものに限定されるものではない。また、ある実施例の一部を他の実施例の構成に置き換えることが可能であり、また、ある実施例の構成に他の実施例の構成を加えることも可能である。また、各実施例の構成の一部に他の構成を追加、又は構成の一部を削除、又は構成の一部を他の構成に置換することも可能である。
　また、上述した各構成、機能、処理部、処理手段等は、それらの一部又は全部を、例えば集積回路その他のハードウェアとして実現しても良い。また、上記の各構成、機能等は、プロセッサがそれぞれの機能を実現するプログラムを解釈し、実行することにより実現しても良い。すなわち、ソフトウェアとして実現しても良い。各機能を実現するプログラム、テーブル、ファイル等の情報は、メモリやハードディスク、SSD（Solid State Drive）等の記憶装置、ICカード、SDカード、DVD等の記憶媒体に格納することができる。
　また、制御線や情報線は、説明上必要と考えられるものを示すものであり、製品上必要な全ての制御線や情報線を表すものでない。実際にはほとんど全ての構成が相互に接続されていると考えて良い。
１　サンプル
２　サンプルカップ
３　サンプルディスク
４　試薬
５　試薬ボトル
６　試薬ディスク
７　反応液
８　セル
９　反応ディスク
１０　サンプル分注機構
１１　試薬分注機構
１２　攪拌部
１３　吸光度測定部
１４　洗浄部
１５　恒温流体
１６　散乱光測定部
１６０　光源
１６１　受光器
１６２　受光器
１７　光源
１８　照射光
１９　透過光
２０　透過光受光器
２１ａ，２１ｂ　散乱光
２２ａ，２２ｂ　散乱光受光器
２３　制御回路
２４　吸光度測定回路
２５　散乱光測定回路
２６　データ処理部
２６１　第１データ処理部
２６２　第２データ処理部
２６０１　データ格納部
２６０２　解析部
２７　入力部
２８　出力部

Claims (9)

  1. 　光を反応液に照射する光源と、
    　前記反応液から発生した散乱光をそれぞれ異なる受光角度で受光する複数の受光器と、
    　いずれか一つの前記受光器において測定された反応過程データを処理し、反応液内の物質濃度を定量する第１のデータ処理部と、
    　複数の前記受光器で測定された複数の反応過程データについてそれぞれ算出された複数の演算値の比に基づいて、物質濃度の定量が正常に行われたものか否かを判定する第２のデータ処理部と
    　を有する自動分析装置。
  2. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記複数の受光角度が、いずれも35°以下の角度から選択される
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  3. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記第２のデータ処理部は、物質濃度の定量が正常に行われたものでない場合、アラームを画面表示する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  4. 　請求項３に記載の自動分析装置において、
    　前記第２のデータ処理部は、アラームを画面表示する場合、アラームの出力原因を示すアラーム種とその際に算出された演算値又は複数の演算値の比を画面表示する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  5. 　請求項３に記載の自動分析装置において、
    　前記複数の受光器で測定された複数の反応過程データに対応する演算値の比の正常範囲を与える最小値と最大値をアラーム条件として設定入力するための設定画面を有する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  6. 　請求項３に記載の自動分析装置において、
    　前記第１のデータ処理部により定量された濃度の信頼性を担保可能な下限値をアラーム条件として設定入力するための設定画面を有する
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  7. 　請求項１に記載の自動分析装置において、
    　前記複数の受光器は、１つのリニアアレイを構成する受光器の一部である
    　ことを特徴とする自動分析装置。
  8. 　サンプルと試薬が混合された反応液を収容するセルを保持する反応ディスクと、
    　光を前記セル内の反応液に照射する光源と、
    　前記反応液から発生した散乱光をそれぞれ異なる受光角度で受光する複数の受光器と、
    　いずれか一つの受光器において測定された反応過程データを処理し、反応液内の物質濃度を定量する第１のデータ処理部と、
    　物質濃度を定量する際に使用する検量線データを格納する第１の格納部と、
    　複数の受光器で測定された複数の反応過程データについてそれぞれ算出された複数の演算値の比に基づいて、物質濃度の定量が正常に行われたものか否かを判定する第２のデータ処理部と、
    　前記定量結果の正常範囲を与える前記複数の演算値の比の最大値と最小値を格納する第２の格納部と、
    　少なくとも前記定量結果を出力する出力部と
    　を有する自動分析装置。
  9. 　反応液に光を照射し、散乱光を発生させるステップと、
    　発生された散乱光をそれぞれ異なる受光角度で受光する複数の受光器から出力される測定結果を反応過程データとして格納部に逐次格納するステップと、
    　いずれか一つの受光器において測定された反応過程データを処理し、反応液内の物質濃度を定量するステップと、
    　前記複数の受光器で測定された複数の反応過程データについてそれぞれ算出された複数の演算値の比に基づいて、物質濃度の定量が正常に行われたものか否かを判定するステップと
    　を有する自動分析方法。
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