WO2014010658A1

WO2014010658A1 - ヒハツ配合製剤

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Publication number: WO2014010658A1
Application number: PCT/JP2013/068934
Authority: WO
Inventors: 祐太藤枝
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 2012-07-11
Filing date: 2013-07-11
Publication date: 2014-01-16
Anticipated expiration: 2015-01-11
Also published as: JPWO2014010658A1

Abstract

　エタノールの過剰摂取、ストレス、暴飲暴食、喫煙、及び、非ステロイド性抗炎症薬の服用等により引き起こされる消化管粘膜損傷又は消化性潰瘍に対して優れた予防・治療効果を有し、またアルコールの過剰摂取による吐き気、悪心又は嘔吐に対して優れた鎮吐作用を有する薬剤を提供する。ヒハツを製剤に含有させて消化管粘膜保護剤又は鎮吐剤とする。さらにウコンを該消化管粘膜保護剤に加えることで、相乗的な効果が得られる。

Description

ヒハツ配合製剤

　本発明は、優れた消化管粘膜保護作用及び鎮吐作用を有する薬剤に関する。より詳細にはエタノールの過剰摂取、ストレス、暴飲暴食、喫煙、及び、非ステロイド性抗炎症薬の服用等による消化管粘膜障害に対する優れた消化管粘膜保護作用及びエタノールの過剰摂取による吐き気、悪心又は嘔吐に対して優れた鎮吐作用を有する薬剤に関する。

　消化性潰瘍は、胃液にさらされている範囲内の消化管粘膜の局所組織の欠損である。その発生要因については、グラム陰性棹菌であるヘリコバクター・ピロリとの関連性（非特許文献１）や、攻撃因子と防御因子のバランスの崩れによるというＳｈａｙのバランス説（非特許文献２）が知られている。

　上記の要因のうち、ヘリコバクター・ピロリによる消化性潰瘍の発生メカニズムについては、ヘリコバクター・ピロリが有する強いウレアーゼ活性により胃内で生じたアンモニアが、胃酸を中和することによって、酸による殺菌を免れたピロリが胃粘膜に定着し、そこで増殖したピロリが胃粘膜に対して障害を与えるためと考えられていた。その後も種々の検討が加えられ、ヘリコバクター・ピロリはモノクロラミンの発生やインターロイキン８の産生にも関与していることが報告され、それらによっても胃粘膜障害が起こるとされている（非特許文献３、非特許文献４）。

　そのため、ヘリコバクター・ピロリによる消化性潰瘍の治療には、抗ヘリコバクター・ピロリ活性を有する抗生物質（例えばペニシリン、アンピシリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、ストレプトマイシン、テトラサイクリン等）や、ビスマス製剤等が用いられている。

　他方、胃酸過多等の攻撃因子と防御因子のバランスの崩れによって引き起こされる消化性潰瘍は、上述したヘリコバクター・ピロリによるものとはメカニズムが異なる。これは、エタノールの過剰摂取、ストレス、暴飲暴食、喫煙、及び、非ステロイド性抗炎症薬（アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、インドメタシン、エテンザミド、トラネキサム酸、ロキソプロフェン等）の服用等による消化管粘膜（胃・十二指腸粘膜等）の保護力低下等により、攻撃因子となる胃酸が相対的に過剰になり、消化管粘膜を損傷させるために起こるのである。

　そのため、この治療には攻撃因子抑制剤である胃酸分泌抑制剤や抗ペプシン剤、又は防御因子増強剤である粘膜保護剤や組織修復促進剤等が用いられている。

　一般的に、高齢者にみられる胃体上部の潰瘍や再発難治性の潰瘍の原因は防御因子の低下であることが多く、優れた防御因子増強剤の提供が望まれている。

　また、エタノールの過剰摂取は、もたれ、吐き気、二日酔い等の不快な諸症状を引き起こす事が知られている。そのため、これら不快な諸症状を改善するために、生薬や制酸剤等を組み合わせた胃腸薬が多数市販されている。しかし、未だ十分な効果が得られないといった問題から、新たな薬剤の研究が種々行われている。そのような研究としては、例えば、加工大蒜、ニンジン及び制酸剤を配合したもの（特許文献１）、オウゴン、ウコン及びショウキョウを配合したもの（特許文献２）等が知られている。しかし、これらの研究では、十分な効果が得られているとは言い難い。また、十分な効果を得るためには服用量を多くする必要があり、それに伴うコンプライアンスの低下や他の薬効成分の配合の制限等の問題を生じ、必ずしも満足のいくものではない。
　特に、吐き気、悪心又は嘔吐を伴うほど過剰にエタノールを摂取してしまった場合、身体的な苦痛が大きく、回復までにより長い時間が必要になる。そのため、エタノールの過剰摂取による吐き気、悪心又は嘔吐に対して優れた鎮吐作用を有する薬剤の提供が望まれている。

　ところで、ヒハツとは学名をＰｉｐｅｒ　ｌｏｎｇｕｍ　Ｌ．又はＰｉｐｅｒ　ｒｅｔｒｏｆｒａｃｔｕｍ　Ｖａｈｌと称し、コショウ科コショウ属の植物である。その未成熟果穂の乾燥物は、辛味性で古来より食欲亢進の香辛料として広く用いられている。また、ヒハツは鎮痛・健胃作用、血流増加作用、抗菌作用などを有する生薬としても知られており、ヘリコバクター・ピロリに対する抗菌剤としての使用（特許文献３）や機能性胃腸症治療剤としての使用（特許文献４）、冷え性改善剤としての使用（特許文献５）、むくみの改善剤としての使用（特許文献６）、に有効であることが報告されている。

　しかし、ヒハツは刺激性のある生薬であり、かつ胃腸の働きを亢進させ胃酸分泌を促進させるため、炎症性又は潰瘍性の疾患の治療には使用されていない。
　また、ヒハツがエタノールの過剰摂取等による吐き気、悪心又は嘔吐に対してどのような影響を与えるかについては知られていない。

特開平８－９９８９０号公報特開２００３－２２６６５０号公報特開２０００－１５４１４６号公報特開２００６－３２７９９９号公報特開２００３－０４０７８８号公報特開２００６－１０４１０９号公報

Marshall BJ, Warren JR: Lancet, 16;1, 1311-1315 (1984) Harry Shay M.D.: Am. J. Dig. Dis, 4, 847-870 (1959) 殿勝康司, 臨床消化器内科６月増刊号, 66 (1994) 社団法人日本薬剤師会, 病気と薬剤改訂第４版, 159-172 (2003)

　本発明の目的は、優れた消化管粘膜保護作用を有する薬剤を提供することを目的とする。より詳細には、エタノールの過剰摂取、ストレス、暴飲暴食、喫煙、及び、非ステロイド性抗炎症薬の服用等による消化管粘膜障害による消化管粘膜障害に対する優れた消化管粘膜保護作用を有する薬剤を提供することを目的とする。
　また、本発明は、エタノールの過剰摂取等による吐き気、悪心又は嘔吐に対して優れた鎮吐作用を有する薬剤を提供することを目的とする。

　斯かる実情に鑑み、本発明者は鋭意研究を行った結果、意外にもヒハツが優れた消化管粘膜保護作用を有すること、及び、さらにウコンを併用すると相乗的な効果が得られることを見出し、本発明を完成した。また本発明者は、ヒハツにエタノールの過剰摂取によってもたらされる吐き気、悪心又は嘔吐に対して優れた鎮吐作用があることをも見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、ヒハツを含有する消化管粘膜保護剤（以下、本発明の消化管粘膜保護剤と呼ぶ）を提供するものである。また、本発明は、ヒハツを含有する鎮吐剤（以下、本発明の鎮吐剤と呼ぶ）を提供するものである。

　本発明によれば、優れた消化管粘膜保護作用を有する薬剤を提供できる。特に、エタノール摂取後の消化管粘膜障害を有意に抑制することができるため、エタノールによる消化管粘膜障害に対して優れた消化管粘膜保護作用を有する薬剤を提供できる。そして、エタノール摂取後の胃痛、むかつき、胃重等の不快な諸症状の改善に有効に適用することができる。また、エタノール摂取に起因するものに限らず、ストレス、暴飲暴食、喫煙、及び、非ステロイド性抗炎症薬の服用等による消化管粘膜障害も有意に抑制することができる。
　また、本発明によれば、吐き気、悪心又は嘔吐に対して優れた改善作用を有する鎮吐剤を提供することができる。より詳細には、エタノール摂取によってもたらされる吐き気、悪心又は嘔吐に対して優れた改善作用を有する鎮吐剤を提供することができる。
　本発明は、特にエタノール摂取によりもたらされる消化管粘膜障害及び嘔吐に対して優れた改善作用を有するため、これらのエタノール摂取による不快症状の改善剤として有効に利用できる。

エタノール誘発胃粘膜損傷マウスに各試験物質を投与した場合の潰瘍指数を表すグラフである。

　本発明の消化管粘膜保護剤又は鎮吐剤は、ヒハツを含有する。
　本発明においてヒハツとは、コショウ科に属するヒハツ（Ｐｉｐｅｒ　ｌｏｎｇｕｍ　Ｌ．（別名：インドナガコショウ）又はＰｉｐｅｒ　ｒｅｔｒｏｆｒａｃｔｕｍ　Ｖａｈｌ（別名：ジャワナガコショウ、ヒハツモドキ））を意味する。
　なお、ヒハツはナガコショウ（ロングペッパー）とも呼ばれ、植物分類学的に、狭義にはインドナガコショウをヒハツとし、それと区別するためにジャワナガコショウをヒハツモドキとする文献もあるが、本発明では両方をヒハツとして扱う。
　上記のヒハツは、成熟した、または未成熟の果穂、葉、葉柄、枝、根等を原料としたものが用いられる。
　本発明で使用するヒハツは、その果穂又は未成熟果穂であることが好ましい。これらは、適宜、乾燥させて粉末にしたヒハツ末や、水、低級アルコール又はそれらの混合溶媒で抽出した抽出エキスとしたものを使用できる。具体的には、ヒハツ、ヒハツ末、ヒハツエキス、ヒハツ流エキス、ヒハツ乾燥エキス、ヒハツ軟稠エキス等が挙げられ、ヒハツ末であることが好ましい。市販品としては、例えば、ヒハツ末（三國株式会社製）、ヒハツエキスＭＦ（丸善製薬株式会社製）等が挙げられる。
　本発明で使用するヒハツは、製剤に対して原生薬換算量で０．００１～１０重量％であるのが好ましく、０．０１～５重量％であるのがさらに好ましい。この配合量が０．００１重量％未満では、効果が低くなる場合があり、１０重量％を超えると辛み等の刺激が強くなり、服用感の面で好ましくない場合がある。
　なお、成人１日当りのヒハツの使用量は原生薬換算量で通常５ｇ／日、好ましくは３ｇ／日までの範囲で使用できるが、１回服用量は、原生薬換算量で通常０．００１～２ｇ、好ましくは０．０１～１ｇの範囲にすることが好ましい。

　また、本発明の消化管粘膜保護剤においては、ウコンを併用することができる。この場合におけるウコンとは、ショウガ科ウコン（Ｃｕｒｃｕｍａ　ｌｏｎｇａ（別名：秋ウコン）、又はＣｕｒｃｕｍａ　ａｒｏｍａｔｉｃａ（別名：春ウコン））のことである。本発明では秋ウコン及び春ウコンいずれも使用することができるが、秋ウコンを使用することが好ましい。
　本発明で使用するウコンは、根茎をそのまま、又は周皮を除き湯通ししたものであることが好ましく、さらにそれを乾燥させて粉末にしたウコン末や、水、低級アルコール又はそれらの混合溶媒で抽出した抽出エキスにしたものがさらに好ましい。具体的には、ウコン、ウコン末、ウコンエキス、ウコン流エキス、ウコン乾燥エキス、ウコン軟稠エキス、発酵ウコン等が挙げられ、ウコン末又はウコン流エキスであることが好ましい。市販品としては、例えば、ウコン末（日本粉末薬品株式会社製）、ウコン流エキス（日本粉末薬品株式会社製、丸善製薬株式会社製）等が挙げられる。

　本発明でウコンを併用する場合には、製剤に対して、原生薬換算量で０．１～６０重量％であるのが好ましく、０．５～３０重量％であるのがさらに好ましい。この配合量が０．１重量％未満では効果が低くなる場合があり、また６０重量％を超えると、渋味が強くなり服用感の面で好ましくない。
　なお、成人１日当りのウコンの使用量は原生薬換算量で通常１０ｇ／日、好ましくは６ｇ／日までの範囲で使用できるが、１回服用量は、原生薬換算量で通常０．０１～６ｇ、好ましくは０．１～２ｇの範囲にすることが好ましい。

　本発明において、ウコンを併用する場合、ヒハツとウコンの重量比としては、原生薬換算量で１：０．０１～１：１２０であるのが好ましく、１：０．１～１：６０であるのがさらに好ましく、１：１～１：１０であるのが特に好ましい。

　本発明のヒハツを含有する消化管粘膜保護剤又は鎮吐剤は、エタノール摂取による不快症状改善剤として使用することができ、エタノール摂取後（特に翌日）でも、エタノール摂取前でも、或はエタノール摂取中でも服用でき、不快感、或はその予防の期待程度に応じて１日当り１～３回に分けて服用することができる。また、ストレス、暴飲暴食、喫煙、及び、非ステロイド性抗炎症薬の服用等による胃痛、むかつき、胃重、吐き気、悪心又は嘔吐等の不快な諸症状にみまわれた場合には、その都度服用してもよく、予防としてあらかじめ服用しておいてもよい。

　本発明の消化管粘膜保護剤又は鎮吐剤は、経口で摂取することが好ましい。

　本発明の消化管粘膜保護剤は、消化管粘膜障害又は消化性潰瘍の治療又は予防のために使用することができ、特に、エタノール摂取後の消化管粘膜障害、エタノールの過剰摂取により引き起こされる消化性潰瘍、又は、ストレス、暴飲暴食、喫煙、及び、非ステロイド性抗炎症薬の服用等による消化管粘膜障害並びに消化性潰瘍に対して優れた治療又は予防効果が認められる。そして、エタノール摂取後、又は、ストレス、暴飲暴食、喫煙、及び、非ステロイド性抗炎症薬の服用後等の胃痛、むかつき、胃重等の不快な諸症状の改善に有効に適用することができる。

　本発明において、消化管粘膜としては、胃粘膜、又は十二指腸粘膜が挙げられる。

　また、本発明の鎮吐剤は、吐き気、悪心又は嘔吐の抑制又は予防のために使用するものであり、下記の原因又は疾患に伴う吐き気、悪心又は嘔吐に対する鎮吐剤として適用することができる。
　ここで、吐き気、悪心又は嘔吐の原因又は疾患としては、エタノールの過剰摂取、ストレス、乗り物酔い、食中毒、体の冷え、妊娠（つわり）、異物の誤飲、薬による副作用、急性胃炎、胃・十二指腸潰瘍、虫垂炎、腸閉塞、急性腹膜炎、膵炎、片頭痛、メニエール病、脳出血、脳腫瘍、くも膜下出血、急性胆のう炎、急性肝炎、アルコール性肝炎、胆石症、胃ポリープ、脂肪肝、肺炎、緑内障、又は慢性硬膜下血腫等が挙げられる。
　本発明の鎮吐剤においては、特にエタノールの過剰摂取により、血中エタノールの分解が間に合わずにエタノール代謝物が嘔吐中枢を刺激することにより引き起こされる吐き気、悪心又は嘔吐に対して優れた抑制又は予防効果が認められる。

　本発明の消化管粘膜保護剤又は鎮吐剤は、好ましくはエタノール摂取による不快症状改善剤として使用することができる。ここで、エタノール摂取による不快症状とは、エタノール摂取によりもたらされる胃痛、むかつき、胃重、吐き気、悪心又は嘔吐を意味する。
　なお、本明細書においてアルコールはエタノールと同義とする。

　本発明の消化管粘膜保護剤又は鎮吐剤は、他の消化管粘膜保護剤又は鎮吐剤と併用してもよい。本発明の消化管粘膜保護剤又は鎮吐剤には、さらに必要に応じて、以下の活性成分や添加物を配合することができる。活性成分としては、他の消化管粘膜保護剤、他の鎮吐剤、血中アルコール濃度低下促進剤、制酸剤、健胃剤、肝機能改善剤、消化剤、整腸剤、止瀉剤、鎮痛鎮痙剤、胃粘膜修復剤、ビタミン類、消泡剤等が挙げられる。

　血中アルコール濃度低下促進剤としては、例えば、ウコン、アミノ酸（アラニン、グルタミン）、シジミ、冬虫夏草、柑橘糖蜜（温州みかん由来）、α-ラクトアルブミン、ラクチュロース、マルチトール、ラクチトール、グリセロール、オレアノール酸、プレセネゲニン、ヘデラゲニン、プロトエシゲニン、カフェイン、チクセツニンジン、キキョウ、塩化カルニチン、グリシルグリシン、ペピノ、葛根、緑豆、赤小豆、山査、麦芽、川穹、蒼朮、決明子、砂仁、薄荷、果糖、オタネニンジン、キグシを含む加味雙和湯又は雙和湯乳酸菌発酵物、グアバ、乾燥活性酵母、フルクトース、アスコルビン酸、香気物質、クエン酸、キニン等が挙げられる。

　制酸剤としては、例えば、合成ヒドロタルサイト、酸化マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、水酸化アルミナマグネシウム、ジヒドロキシアルミニウムアミノアセテート、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、アミノ酢酸、ロートエキス等が挙げられる。

　健胃剤としては、例えば、アニス実、アロエ、ウイキョウ、ウヤク、ウコン、延命草、オウゴン、オウバク、オウレン、加工大蒜（ニンニク）、ガジュツ、カッコウ、カラムス根、乾薑、枳殻、キジツ、ケイヒ、ゲンチアナ、コウジン、コウボク、ゴシュユ、胡椒、コロンボ、コンズランゴ、サンシシ、サンショウ、山奈、シソシ、シュクシャ、ショウキョウ、ショウズク、青皮、石菖根、センタウリウム草、センブリ、ソウジュツ、ソヨウ、大茴香、ダイオウ、タクシャ、チクセツニンジン、チョウジ、チョレイ、チンピ、トウガラシ、トウヒ、動物胆（ユウタンを含む）、ニガキ、ニクズク、ニンジン、ハッカ（セイヨウハッカを含む）、ビャクジュツ、ブクリョウ、ホップ、ホミカエキス、睡菜葉（スイサイヨウ）、モッコウ、ヤクチ、リュウタン、リョウキョウ、ウイキョウ油、ケイヒ油、ショウキョウ油、ショウズク油、チョウジ油、トウヒ油、ハッカ油、レモン油、ｌ－メントール、ｄｌ－メントール、塩酸ベタイン、グルタミン酸塩酸塩、塩化カルニチン、塩化ベタネコール、乾燥酵母等が挙げられる。

　肝機能改善剤としては、例えば、肝臓加水分解物、マリアアザミ、田七ニンジン、ウコン、藍、タンポポ、西洋タンポポ、ゴボウ、ニンニク、キク、西洋ノコギリソウ、クチナシ、ゴマ、アスパラガス、タマネギ、チコリ、薬用サルビア、朝鮮アザミ（アーティチョーク）、クコ、マメ科・アヤメ科・バラ科の植物（例えば大豆やクズ、マメ科に属するアスパラサス・リネアリス）、ミヤマウズラ、エルバ・デ・パサリーニョ、セテサングリア、赤芽柏、紅茶、柴胡、桃仁、牡丹皮、紅花、三稜、ガジュツ、α－リポ酸、フラボノール類、フラボン類、フラバン類、フラバノール類、カテキン類、イソフラボン類、リグナン酸、クルクミノイド類、グルテリン、プロラミン、グルタチオン、レシチン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、アルギニン、アルギン酸、ヒスチジン、トリプトファン、キチンオリゴ糖、キトサンオリゴ糖、エタノールアミン、ホスホエタノールアミン、ホスホグリセロエタノールアミン、アラキドン酸、リノール酸、γ－リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸等が挙げられる。

　消化剤としては、例えば、でんぷん消化酵素、たん白消化酵素、脂肪消化酵素、繊維素消化酵素、ウルソデスオキシコール酸、オキシコーラン酸塩類、コール酸、胆汁末、胆汁エキス（末）、デヒドロコール酸、動物胆（ユウタンを含む）等が挙げられる。

　整腸剤としては、例えば、整腸生菌成分、納豆キナーゼ、赤芽柏、アセンヤク、アロエ、ウバイ、ケツメイシ、ゲンノショウコ、プランタゴ・オバタ等が挙げられる。

　止瀉剤としては、例えば、アクリノール、塩化ベルベリン、グアヤコール、クレオソート、サリチル酸フェニル、炭酸グアヤコール、タンニン酸ベルベリン、次サリチル酸ビスマス、次硝酸ビスマス、次炭酸ビスマス、次没食子酸ビスマス、タンニン酸、タンニン酸アルブミン、メチレンチモールタンニン、カオリン、ペクチン、薬用炭、乳酸カルシウム、アセンヤク、ウバイ、オウバク、オウレン、クジン、ゲンノショウコ、五倍子、サンザシ、センブリ、ヨウバイヒ等が挙げられる。

　鎮痛鎮痙剤としては、例えば、塩酸オキシフェンサイクリミン、塩酸ジサイクロミン、塩酸メチキセン、臭化水素酸スコポラミン、臭化メチルアトロピン、臭化メチルアニソトロピン、臭化メチルスコポラミン、臭化ブチルスコポラミン、臭化メチル－ｌ－ヒヨスチアミン、臭化メチルベナクチジウム、ベラドンナエキス、ベラドンナ総アルカロイド、ヨウ化イソプロパミド、ヨウ化ジフェニルピペリジノメチルジオキソラン、ロートエキス、ロート根総アルカロイドクエン酸塩、塩酸パパベリン、エンゴサク、カンゾウ、コウボク、シャクヤク等が挙げられる。

　胃粘膜修復剤としては、例えば、アズレンスルホン酸ナトリウム、アルジオキサ、グリチルリチン酸及びその塩類並びに甘草抽出物、Ｌ－グルタミン、銅クロロフィリンカリウム、銅クロロフィリンナトリウム、塩酸ヒスチジン、ブタ胃壁ペプシン分解物、ブタ胃壁酸加水分解物、メチルメチオニンスルホニウムクロライド、赤芽柏、エンゴサク、カンゾウ、スクラルファート、レバミピド、マーズレン、ポラプレジンク、アルギン酸ナトリウム、ゲファルナート、テプレノン、トロキシピド、塩酸ベネキサートベータデクス、プラウノトール、マレイン酸イルソグラジン、ソファルコン等が挙げられる。

　ビタミン類としては、例えば、ニコチン酸アミド、パントテン酸カルシウム、ビオチン、ビタミンＢ₁又はその誘導体もしくはその塩類、ビタミンＢ₂又はその誘導体もしくはその塩類、ビタミンＢ₆又はその誘導体もしくはその塩類、ビタミンＣ又はその誘導体もしくはその塩類等、ビタミンＥ又はその誘導体もしくはその塩類が挙げられる。

　消泡剤としては、例えば、ジメチルポリシロキサン等が挙げられる。

　他の鎮吐剤としては、例えば、グラニセトロン、ドンペリドン、スルピリド、オンダンセトロン、アザセトロン、ジメンヒドリナート、メトクロプラミド、クロルプロマジン、塩酸ジフェニドール、ジフェンヒドラミン、塩酸ジフェンヒドラミン、メクリジン、プロメタジン、クロルフェニラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、アンフェタミン、アトロピン、ブロムワレリル尿素、アリルイソプロピルアセチル尿素、カフェイン、テオフィリン、ハッカ油、メントール、ビタミンＢ６等が挙げられる。

　また、添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定化剤、増粘剤、可溶化剤、保存剤、ｐＨ調節剤、着色剤、甘味剤等、生理学的に許容される種々のものが挙げられる。

　賦形剤としては、例えば、乳糖、デンプン類、結晶セルロース、蔗糖、マンニトール、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。

　結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、アルファー化デンプン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、プルラン等が挙げられる。

　崩壊剤としては、例えば、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、トウモロコシ澱粉、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。

　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が挙げられる。

　安定化剤としては、例えば、アスコルビン酸、エデト酸、又はそれらの塩等が挙げられる。

　増粘剤としては、例えば、カルメロースナトリウム、寒天、ゼラチン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。

　可溶化剤としては、例えば、硬化油、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ショ糖脂肪酸エステル等の非イオン性界面活性剤、レシチン等が挙げられる。

　保存剤としては、例えば、安息香酸、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソブチル等が挙げられる。

　ｐＨ調節剤としては、例えば、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、酒石酸、酢酸、塩酸、リン酸、及びそれらの塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。

　着色剤としては、例えば、酸化チタン、タール色素、黄色４号、黄色５号、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、赤色３号等が挙げられる。

　甘味剤としては、例えば、白糖、液糖、果糖、果糖ブドウ糖液糖、還元麦芽糖水アメ、ハチミツ、カラメル、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、エリスリトール、スクラロース、ステビア、グリチルリチン酸またはその塩、アスパルテーム、アセスルファムカリウム等が挙げられる。

　本発明の消化管粘膜保護剤又は鎮吐剤は、単独で服用することもできるし、又は他の活性成分や添加物と共に医薬品組成物に含有させることや、食品添加剤もしくは食品補助剤の態様で用いて、種々の飲食品に含有させて健康飲食品として提供することもできる。また、本発明の目的に応じて公知慣用技術により液剤、散剤、顆粒剤、錠剤、チュアブル錠、フィルムコーティング錠、糖衣錠、軟カプセル剤、硬カプセル剤、ゼリー剤等の剤型に製造できる。

　本発明の消化管粘膜保護剤、これを含有する医薬品又は飲食品は、アルコール摂取、ストレス、暴飲暴食、喫煙、及び、非ステロイド性抗炎症薬の服用等に起因する消化管粘膜障害の改善及び／又は予防のために用いられるものである旨の表示を付してもよい。例えば「胃痛、むかつき、胃重等の予防や緩和に」「お酒を飲む前に飲んで、むかつきを防止」「飲み会の次の日も元気に」等の表示が挙げられる。
　なお、このような表示は、公知の方法で容器包装手段に付すことができ、これによって本発明の消化管粘膜保護剤、これを含有する医薬品又は飲食品は、アルコール摂取、ストレス、暴飲暴食、喫煙、及び、非ステロイド性抗炎症薬の服用等に起因する消化管粘膜障害の改善及び／又は予防のために用いられるものであることが明示されるので、通常の剤又は飲食物との区別が明確となる。

　また、本発明の鎮吐剤、これを含有する医薬品又は飲食品は、アルコール摂取に起因する吐き気、悪心又は嘔吐の改善及び／又は予防のために用いられるものである旨の表示を付してもよい。例えば「吐き気や悪心、嘔吐の予防や緩和に」「お酒を飲む前に飲んで、吐き気を防止」「飲み会の次の日も元気に」等の表示が挙げられる。
　なお、このような表示は、公知の方法で容器包装手段に付すことができ、これによって本発明の鎮吐剤、これを含有する医薬品又は飲食品は、アルコール摂取に起因する諸症状の改善及び／又は予防のために用いられるものであることが明示されるので、通常の剤、医薬品又は飲食物との区別が明確となる。

　以下に、実施例を用いて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

試験例１：胃粘膜損傷モデルに対する効果
　被験物質を生理食塩水で懸濁したもの（但し、コントロールでは生理食塩水のみ）を、一晩絶食したウィスター(Wistar)系雄性ラット（８週齢）に経口投与（５ｍＬ／ｋｇ）し、その３０分後に９９．５体積％エタノールを１ｍＬ／匹ずつ経口投与した。エタノール投与から１時間後に胃を摘出し、１体積％ホルマリンで固定した後、胃を切り開き、胃粘膜に発生した損傷の長さ（損傷係数）を測定した。なお、被験物質は、コントロール（生理食塩水）、ウコン末（秋ウコン）６００ｍｇ／ｋｇ、ヒハツ末（ジャワナガコショウ）１５０ｍｇ／ｋｇ、およびウコン末（秋ウコン）６００ｍｇ／ｋｇ＋ヒハツ末（ジャワナガコショウ）１５０ｍｇ／ｋｇ併用の４群である。各被験物質を投与した際の胃粘膜損傷抑制効果の結果を図１に示す。

　図１の結果より、コントロールに対し、ウコン末６００ｍｇ／ｋｇは潰瘍の発生を抑制させたが、ヒハツ末１５０ｍｇ／ｋｇはそれよりも優れた抗潰瘍作用を示すことが確認された。また、ウコン末６００ｍｇ／ｋｇとヒハツ末１５０ｍｇ／ｋｇとの併用では、ヒハツ末１５０ｍｇ／ｋｇ単独に比べて更に優れた抗潰瘍作用が確認された。各群平均の潰瘍指数は、コントロールを１とした時ウコン末群で０．５０、ヒハツ末群で０．２６であり、その積（０．１３）はウコン末とヒハツ末併用群の０．１２にくらべて大であり、ヒハツの抗潰瘍作用はウコンとの併用により大きく促進された（Burgi法：高木敬次郎他：薬物学、1987、南山堂）。以上より、ウコン及びヒハツのいずれもエタノール摂取により引き起こされる胃粘膜障害に対して優れた胃粘膜保護作用を奏することが示された。また、ウコン及びヒハツを併用して投与すると両成分が相乗的に作用し、さらに優れた胃粘膜保護作用を奏することが示された。
　本実施例では、胃粘膜損傷モデルを作製するために、エタノールを用いて潰瘍を誘発したが、エタノールに限らず、ストレス、暴飲暴食、喫煙、及び、非ステロイド性抗炎症薬の服用後等の要因による潰瘍にも同様の効果を奏する。

実施例１：ヒハツ配合製剤の調製
　精製水１０ｍＬに、ヒマツ末５０ｍｇ、オキソアミヂン末４５ｍｇ、ニンジン乾燥エキス１３５ｍｇ、ウコン末２００ｍｇ、オウレン流エキス０．３ｍL、ゲンノショウコ乾燥エキス１００ｍｇ、カンゾウエキス末８２ｍｇを加えた（調合液１）。これとは別に精製水１０ｍＬに、精製白糖１．５ｇ、ポリビニルピロリドン０．０９ｇを加え、これを加温して溶解させた。この液を、前記で調合した調合液１と混合し、クエン酸ナトリウムを加え、ｐＨを５に調整した。これに精製水適量を加えて全量５０ｍＬとして内服液剤を得た。

比較例１：ヒハツ非配合製剤の調製
　コントロールとして水を使用した。

比較例２：ヒハツ非配合製剤の調製
　ソルマックプラス（大鵬薬品工業（株））を使用した。なお、ソルマックプラスには、５０ｍL中にウコン流エキス０．３ｍL、カンゾウ抽出物１３５ｍｇ、ニンジン流エキス０．５ｍL、オウレンチンキ０．８２６ｍL、チョウジチンキ０．１２６ｍL、ゲンチアナチンキ０．３７６ｍL、ソウジュツ流エキス１．２ｍL、ケイヒチンキ０．２５ｍL、カルニチン塩化物１２０ｍｇが配合されている。

試験例２：鎮吐作用の評価
　自由に餌（ＣＩＥＡ－３１２）及び水を与えられていた１１カ月齢の雄性スンクス（Ｓｕｎｃｕｓ　ｍｕｒｉｎｕｓ）を用い、実施例１、比較例１又は比較例２で得られた薬剤試料をそれぞれ２０ｍＬ／ｋｇ、２０ｍＬ／ｋｇ、１０ｍＬ／ｋｇとなるように経口投与した（各群ｎ＝６）。その１０分後、さらに４０％エタノールを５ｍｇ／ｋｇとなるように経口投与し、エタノール投与から６０分間の被験スンクスに対する嘔吐反応を観察した。なお、本実験では胃の内容物の嘔吐があった場合に、嘔吐反応があったとみなした。エタノール投与から６０分後までの嘔吐回数、嘔吐開始時間、及び嘔吐反応持続時間を計測し、その結果を表１にまとめた。
　本実験において、実験動物（スンクス）の飼育・管理に関する一般的な取り扱いは、Ｔｈe Ｇｕｉｄｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　Ｃａｒｅ　ａｎｄ　Ｕｓｅ　ｏｆ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ　Ａｎｉｍａｌｓ（Ｎａｔｉｏｎａｌ　Ａｃａｄｅｍｙ　Ｐｒｅｓｓ，　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，２０１０）に従った。

　表１に示す通り、ヒハツを含む実施例１の製剤は比較例１、２に対して嘔吐回数が少なかった。また、嘔吐回数が少なかったことから、嘔吐反応を示す時間も低減された。これらのことから、ヒハツを含有すれば嘔吐反応の遅延ではなく、嘔吐反応そのものの抑制効果が認められ、吐き気、悪心又は嘔吐等の不快な状態からの素早い回復に貢献できる可能性が示された。

　以下の製造例１～４に、本発明の消化管粘膜保護剤又は鎮吐剤の製造例を示す。

製造例１
　精製水（８０～９０℃）５００Ｌに安息香酸ナトリウム５００ｇ及びパラオキシ安息香酸エチル４０ｇ、精製白糖７０ｋｇ、カルメロースナトリウム３ｋｇを加え、攪拌しながら溶解させた。この液を冷却後、硝酸チアミン３７７ｇ及びリン酸水素ナトリウム１００ｇを加え、攪拌しながら溶解させる。別に精製水（８０～９０℃）２００Ｌに人参乾燥エキス１．４ｋｇ（人参として２０ｋｇ）及びヒハツ末（ジャワナガコショウ）０．５ｋｇ、ショウキョウエキス９７０ｇ（ショウキョウとして１０ｋｇ）、ウコン流エキス１１Ｌ(秋ウコンとして１１ｋｇ)、クエン酸１．５ｋｇ、酒石酸１．５ｋｇを加え、攪拌溶解した液を冷却後、ろ過した。これら２液を混合した後、ハッカ油１６７ｇ及びウイキョウ油３３ｇ、チョウジ油３３ｇを加え、攪拌しながら混合した。この混合液に精製水を適量加え、全量を１０００Ｌとすることにより、内服液を製した。

製造例２
　精製水（８０～９０℃）５００Ｌに安息香酸ナトリウム０．７ｋｇ及びパラオキシ安息香酸ブチル０．１４ｋｇ、精製白糖７０ｋｇ、カルメロースナトリウム６ｋｇを加え、攪拌しながら溶解させた。この液を冷却後、人参乾燥エキス１．８ｋｇ（人参として２５ｋｇ）及びヒハツ末（ジャワナガコショウ）３ｋｇ、ショウキョウ流エキス６Ｌ（ショウキョウとして６ｋｇ）、ウコン流エキス６Ｌ(秋ウコンとして６ｋｇ)、ウイキョウ流エキス６Ｌ（ウイキョウとして６ｋｇ）、チョウジ流エキス６Ｌ（チョウジとして６ｋｇ）、香料０．５Ｌを加え、攪拌溶解した。別に精製水（８０～９０℃）３００Ｌに合成ヒドロタルサイト６ｋｇを加え、攪拌混合した後、高圧ホモゲナイザーで循環分散した。分散液を冷却後、先の混合液と合わせたものに精製水を適量加え、全量を１０００Ｌとすることにより、内服液を調製した。

製造例３
　ヒハツ末（ジャワナガコショウ）４０質量部、ビタミンＢ１２５質量部、硬化油５０質量部、モノステアリン酸グリセリン２０質量部、トウモロコシデンプン１５質量部、カルメロースカルシウム１５質量部からなる混合末にエタノール１２質量部を加え練合物を製した。練合物を押出し造粒し（φ０．８mm）、乾燥、整粒、分級し顆粒を得た（以下Ａ顆粒と称する）。
　また、乾燥水酸化アルミニウムゲル４５０質量部、水酸化マグネシウム３２５質量部、合成ヒドロタルサイト４５０質量部、カンゾウエキス末７５質量部、ウイキョウ末２００質量部、ウコン末（秋ウコン）２００質量部、ニンジン乾燥エキス２０質量部、ポリビニルアルコール７０質量部、カルメロースカルシウム３０質量部、結晶セルロース４０質量部、キシリトール１５４５質量部からなる混合末に７０％エタノール８００質量部を加え練合物を製した。練合物を押出し造粒し（φ０．８mm）、乾燥、整粒、分級し、顆粒を得た（以下Ｂ顆粒と称する）。
　さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム２４質量部にL－メントール６質量部を吸着させ、香料末を得た（以下Ｃ香料末と称する）。
　Ａ顆粒１６５質量部、Ｂ顆粒３４０５質量部、Ｃ香料末３０質量部を混合機にて混合し、さらに分包機にて分包し１回服用量１．２gの顆粒剤を得た。

製造例４
　ヒハツ末（ジャワナガコショウ）３０質量部、ビタミンＢ１２５質量部、硬化油５５質量部、モノステアリン酸グリセリン２５質量部、トウモロコシデンプン１５質量部、カルメロースカルシウム１５質量部からなる混合末にエタノール１２質量部を加え練合物を製した。練合物を押出し造粒し（φ０．５ｍｍ）、乾燥、整粒し顆粒を得た（以下Ａ顆粒と称する）。
　また、乾燥水酸化アルミニウムゲル４５０質量部、水酸化マグネシウム３２５質量部、合成ヒドロタルサイト４５０質量部、カンゾウエキス末７５質量部、ウイキョウ末２００質量部、ウコン末（秋ウコン）２００質量部、ショウキョウ末１００質量部、ニンジン乾燥エキス２０質量部、ヒドロキシプロピルセルロース９０質量部、カルメロースカルシウム３０質量部、結晶セルロース３０質量部、エリスリトール１４４５質量部からなる混合末に９０％エタノール７００質量部を加え練合物を製した。練合物を乾燥、整粒し顆粒を得た（以下Ｂ顆粒と称する）。
　さらにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１６質量部にL－メントール４質量部を吸着させ、香料末を得た（以下Ｃ香料末と称する）。
　Ａ顆粒１６５質量部、Ｂ顆粒３４１５質量部、Ｃ香料末２０質量部を混合機にて混合し、さらに分包機にて分包し１回服用量１．２ｇの顆粒剤を得た。

　本発明の消化管保護剤は、ヒハツを含有することにより、エタノールの過剰摂取、ストレス、暴飲暴食、喫煙、及び、非ステロイド性抗炎症薬の服用等によりもたらされる消化管粘膜損傷又は消化性潰瘍に対して優れた予防及び／又は治療効果を有する。さらにウコンを併用することにより、相乗的な効果が得られる。
　また、本発明の鎮吐剤は、ヒハツを含有することにより、吐き気、悪心又は嘔吐に対して優れた鎮吐作用を有する。特に、アルコールの過剰摂取によりもたらされる吐き気、悪心又は嘔吐に対して優れた鎮吐作用を有し、これらの症状を速やかに改善できる。

Claims

　ヒハツを含有する消化管粘膜保護剤。
　さらにウコンを含有する、請求項１に記載の消化管粘膜保護剤。
　エタノールによる消化管粘膜障害を抑制するものである、請求項１又は２に記載の消化管粘膜保護剤。
　エタノールによる消化管粘膜障害が、エタノール摂取後の胃痛、むかつき又は胃重である、請求項１～３のいずれか１項に記載の消化管粘膜保護剤。
　前記消化管粘膜が、胃粘膜又は十二指腸粘膜である、請求項１～４のいずれか１項に記載の消化管粘膜保護剤。
　請求項１～５のいずれか１項に記載の消化管粘膜保護剤を含有する医薬品又は飲食品。
　ヒハツを含有する鎮吐剤。
　エタノール摂取によりもたらされる吐き気、悪心又は嘔吐に対するものである、請求項７に記載の鎮吐剤。
　請求項７又は８に記載の鎮吐剤を含有する医薬品又は飲食品。