WO2013178954A1 - Solide hybride organique inorganique amelioee à surface externe modifiée - Google Patents

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WO2013178954A1
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solid
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ligand
nanoparticles
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Ruxandra Gref
Valentina AGOSTONI
Samia DAOUD-MAHAMMED
Violeta RODRIGUEZ-RUIZ
Milo MALANGA
Laszlo Jicsinszky
Patricia Horcajada-Cortes
Christian Serre
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Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs -
Universite De Versailles - Saint Quentin En Yvelines
Universite De Paris Xi Paris Sud
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Definitions

  • the present invention relates to an improved metal-organic framework (MOF) solid, porous crystalline, with a modified external surface, and, in particular, to its preparation process.
  • MOF metal-organic framework
  • the MOF solid of the present invention is useful for example as a contrast agent and / or for the transport of pharmaceutical compounds.
  • the solid of the present invention can also be used for applications in the field of storage, separation, catalysis, cosmetics or agro-food. It can also be used for vectorization and / or monitoring of pharmaceutical compounds in an organism. It can also be used for detoxification. It may be, for example, in the form of crystals, powder, particles or nanoparticles.
  • the use of carriers and vectors of molecules of interest has become an important issue for the development of new diagnostic methods or new drugs.
  • the molecules of interest have characteristics which have an influence on the pharmacokinetics and biodistribution of these molecules and which are not always favorable or adaptable to the medium into which they are introduced. These are for example physicochemical characteristics such as instability, the strong tendency to crystallization, the low hydro / liposolubility and / or biological characteristics such as toxicity, biodegradability, etc.
  • Metal-Organic Framework are inorganic-organic hybrid framework coordination polymers comprising metal ions and organic ligands coordinated to metal ions. These materials are organized into a mono-, bi- or tri-dimensional network where the inorganic entities are connected to each other by spacer ligands periodically. These materials have a crystalline structure, are usually porous and could be used in many industrial applications such as gas storage, adsorption of liquids, separation of liquids or gases, catalysis, etc.
  • Organic-inorganic hybrid nanoparticles (nanoMOFs) based on porous iron carboxylate have recently been developed in order to meet certain challenges in modern galenics.
  • the nanoMOFS are, for example, formed from iron (III) units bridging with endo or exogenous polycarboxylic acids, such as fumaric acid or trimesic acid, large amphiphilic cages of defined size (3 to 60 ⁇ ). ). It is possible to modulate the pore size, the structure as well as the internal microenvironment (hydrophilic / hydrophobic balance) by modifying the nature and functionalization of the carboxylic acids used during the synthesis of nanoMOFs.
  • these nanoparticles or nanoMOFs of iron carboxylate Due to their high pore volume and high surface area, these nanoparticles or nanoMOFs of iron carboxylate have been found to be capable of adsorbing by simple impregnation into active principle solutions, with very large amounts of these therapeutic molecules being able to exceed 40% by weight. weight in the case of several hydrophilic, hydrophobic or amphiphilic molecules which have never previously been effectively encapsulated (encapsulated quantities ⁇ 1 or at most 5% by weight).
  • this surface modification strategy has disadvantages, in particular because of the porous nature of the MOF materials. These are manifested in particular by a reduced encapsulation capacity, and a greater difficulty in controlling the release of the encapsulated active ingredients (see Example 11).
  • the present invention is specifically intended to meet these needs and disadvantages of the prior art by providing a porous crystalline MOF solid with a modified outer surface comprising a three-dimensional succession of identical or different units corresponding to the following formula (I):
  • each occurrence of M independently represents a metal ion selected from the group consisting of Fe 2+ , Fe 3+ , Zn 2+ , Zr 4+ , Ti 4+ , Ca 2+ , Mg 2+ and Al 3+ ;
  • m, k, 1 and p are numbers ⁇ 0 chosen so as to respect the neutrality of the charges of the pattern; preferably, m, k, 1 and p are independently 0 to 4, for example m and p are independently 1, 2 or 3 and / or k and 1 are independently 0 or 1;
  • X is a ligand chosen from the group comprising OH ⁇ ,
  • L is a spacer ligand (polyfunctionalized) comprising a radical R ° and q occurrences of a complexing group A, where
  • Q is an integer from 2 to 6;
  • R A1 represents a hydrogen atom or a C1-6alkyl radical; where * denotes the point of attachment of the group A with the radical R °;
  • Ci_i 2 alkylene C 2 -i 2 alkenylene or C 2 _i 2 alkynylene
  • the radical R ° being optionally substituted by one or more groups independently selected from the halogen, OH, NH 2 , NO 2 or C 1 -C 6 alkyl group; wherein the outer surface of the MOF is modified in that it comprises at least one organic surface agent in interaction with (for example complexed to) a metal center M or a ligand L located on the outer surface of the crystalline MOF solid.
  • the variable q is at least 2, the ligand L is inherently polyfunctionalized.
  • the ligand L represents a di-, tri-, tetra- or hexa-carboxylate ligand.
  • the size of the pore access windows of the MOF materials described herein is defined by the parameters M, X, L, m, k, 1 and p.
  • the MOF materials are well known in the scientific literature, and the reader will know without difficulty from the selection of the parameters M, X, L, m, k, 1 and p operated (and therefore the choice of the MOF material in question) determine the structure of the MOF, including the pore window sizes, and in particular the size of the larger pore access windows of the MOF material.
  • the organic surface agent can be chosen from a monomer, oligomer or cyclodextrin polymer; a branched polyethylene glycol (e.g.,
  • tellate or dendrimer
  • a protein a polysaccharide with or without a plurality of polyethylene glycol (PEG) side chains, themselves optionally optionally coupled at the end of the chain with specific ligands; or a polysaccharide such as chitosan, insoluble in water at 6 ⁇ pH ⁇ 8 and soluble in water at pH ⁇ 5.
  • PEG polyethylene glycol
  • said organic surface agent being in interaction with (for example complexed to) a metal center M or a ligand L located on the surface of the crystalline MOF solid via said one or more phosphate, phosphonate, sulfate, carboxylate group (s), hydroxy, cathecolate, thiolate, heterocyclic nitrogen, amide or amino, or a combination of these groups.
  • the PEG chains may carry at their free end a specific ligand (antibody, peptide, folate, etc.) allowing the change of their biodistribution, in particular a targeting of the nanoparticles.
  • the organic surface agent interacts with a metal center M or with a ligand L located on the surface of the crystalline MOF solid via at least one of those mentioned above.
  • the interaction is preferably by covalent, iono-covalent, ionic interactions or weak interactions (i.e. hydrogen bonds) (e.g., iron-phosphate coordination).
  • weak interactions i.e. hydrogen bonds
  • the hydrophobic type interactions are preferably excluded because they are too weak to ensure good stability of the coating.
  • good stability of recovery means a sufficient stability to allow, in a biological medium, to achieve a function of biomedical interest: for example, to reach a target (ex tumor, infected tissue, etc.); interact with the intestinal mucosa and / or circulate long enough in the blood stream.
  • a "good stability of the recovery” can represent a stall of less than 20% of the recovery (that is to say of the agent of surface on the outer surface of the MOF material) for one hour of incubation with stirring at 37 ° C. in 0.15 M phosphate buffer solution, pH 7.4.
  • the density of the anchor points may preferably be increased if one or more of the criteria following are fulfilled:
  • the surfactant may be dextran grafted with both PEG chains and Alendronate bisphosphonate groups, as exemplified herein.
  • the synthesis method according to the present invention makes it possible to vary both the density of PEG chains and anchor points (alendronate).
  • the organic surface agent can be chosen from a monomer, oligomer or cyclodextrin polymer; a branched polyethylene glycol group; a polysaccharide carrying a plurality of polyethylene glycol side chains; or a polysaccharide insoluble in water at 6 ⁇ pH ⁇ 8 and soluble in water at pH ⁇ 5.
  • the various occurrences of M in the units of formula (I) may be identical or different.
  • each occurrence of M independently represents a metal ion Fe 2+ , Fe 3+ , Zn 2+ or Ca 2+ .
  • solid in the sense of the present invention any type of crystalline material.
  • Said solid may for example be in the form of crystals, powder, particles of various shapes, for example spherical, cubic, parallelepipedic, rhombohedral, lamellar, etc.
  • the particles may be in the form of nanoparticles.
  • nanoparticle is meant a particle of size less than 1 ⁇ .
  • the nanoparticles of MOF solid according to the invention may have a diameter of less than 1000 nanometers, preferably less than 500 nm, more preferably less than 250 nm, more particularly less than 100 nm.
  • rigid section of a molecule or a surfactant is meant the dimension of the minor axis of the rigid volume occupied by the molecule or the surfactant in a given medium, preferably a liquid medium.
  • a liquid medium may be the liquid medium in which the molecule or the surfactant is brought into contact with the MOF material, in particular during the modification of the external surface of the MOF material with the molecule or the surface agent in question.
  • it may also alternatively be the liquid medium in which the MOF material, modified with the molecule or surfactant according to the present invention, is located.
  • the rigid volume represents the volume occupied by the molecule or the surfactant in its most stable conformation in the medium in question, either when changing the outer surface of the MOF material according to the present invention, or once the surface modification is performed.
  • the medium may be water, a physiological liquid, an organic solvent or a water / organic solvent mixture.
  • the rigid section can be calculated using numerical simulation (Materials Studio software, Accelrys, known to those skilled in the art) once the most stable conformation of the molecule or surfactant in the medium given is determined by minimizing energy.
  • the Accelrys software, Materials Studio version 5.0 (2010) can be used.
  • cyclodextrin monomer is meant a cyclodextrin unit, which may be for example a -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrin.
  • cyclodextrin oligomer is meant a sequence of 2 to 9 identical or different cyclodextrin units.
  • the cyclodextrin units may for example be -, ⁇ - or ⁇ -cyclodextrins.
  • cyclodextrin polymer or “polycyclodextrin” is meant a polymer comprising at least 10 identical or different cyclodextrin units.
  • the cyclodextrin polymer contains at least 10 cyclodextrin units, preferably at least 15 cyclodextrin units, and advantageously at least 20 cyclodextrin units.
  • the cyclodextrin polymers carrying cyclodextrins comprise on average at least 100 cyclodextrin units, preferably at least 200 cyclodextrin units, and advantageously at least 300 cyclodextrin units.
  • the cyclodextrin polymers comprise on average at least 400 cyclodextrin units.
  • the polycyclodextrin contains on average between 10 and 1500 cyclodextrin units within its structure, preferably on average between 10 and 1000 cyclodextrin units, preferably on average between 15 and 800 cyclodextrin units, preferably on average between 50 and 600 units.
  • cyclodextrin and advantageously on average between 100 and 400 cyclodextrin units.
  • the cyclodextrin units present within the polycyclodextrin may, in general, be ⁇ -cyclodextrins, ⁇ -cyclodextrins, ⁇ -cyclodextrins, or mixtures of at least two of these types of cyclodextrins.
  • the average number of cyclodextrin units present in the polymers of the invention can for example be established by steric exclusion chromatography and by nuclear magnetic resonance.
  • the cyclodextrin units may be linked together by hydrocarbon chains of 3 to 50 carbon atoms, linear or branched, optionally interrupted by one or more oxygen atoms, and these chains preferably being alkyl chains, alkenyls, or alkynyls of 3 to 50 carbon atoms, or else polyether chains of 3 to 50 carbon atoms, these chains may be substituted with hydrophilic groups (hydroxyl or amino groups for example).
  • the chains linking together the cyclodextrin units may comprise at least 3 carbon atoms and preferably from 4 to 50 carbon atoms, the shortest path between two cyclodextrin units being preferably constituted by a chain comprising between 3 and 8 carbon atoms. carbon.
  • the hydrocarbon chains linking together two cyclodextrin units within a polycyclodextrin correspond to the general formula a group of formula -O- (CH 2 -CHOR 1 -CH 2 ) n -O- where n is an integer between 1 and 50 (generally between 2 and 10) and where, in each of n units (CH 2 -CHOR 1 -CH 2 ), R 1 denotes either a hydrogen atom or a chain -CH 2 -CHOH-CH 2 -O- linked to a cyclodextrin unit of the polymer.
  • the polycyclodextrins can typically be obtained by crosslinking of cyclodextrin molecules with bifunctional compounds capable of forming covalent bonds with the hydroxyl groups of the cyclodextrins.
  • it may be dicarboxylic acids such as citric acid, sebacic acid, fumaric acid, glutamic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, aspartic acid, oxalic acid, succinic acid, glutaric acid, trans acid, trans-muconic acid, terephthalic acid, isophthalic acid, oxaloacetic acid, phthalic acid, acid adipic or butanedioic acid.
  • dicarboxylic acids such as citric acid, sebacic acid, fumaric acid, glutamic acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, aspartic acid, oxalic acid, succinic acid, glutaric acid, trans acid, trans-muconic acid, terephthalic acid,
  • the polycyclodextrins can be obtained by polycondensation of cyclodextrin molecules and epichlorohydrin, generally in a basic medium (generally in an aqueous medium supplemented with sodium hydroxide, at a mass concentration of 10 to 40%), the molar ratio cyclodextrins / epichlorohydrin being preferably between 1: 15 and 1: 1, and advantageously between 1: 15 and 1: 8.
  • a basic medium generally in an aqueous medium supplemented with sodium hydroxide, at a mass concentration of 10 to 40%
  • the molar ratio cyclodextrins / epichlorohydrin being preferably between 1: 15 and 1: 1, and advantageously between 1: 15 and 1: 8.
  • Polycyclodextrins can also be obtained by polycondensation of molecules of cyclodextrins and hexamethylene diisocyanate, as described for example in Elif Yilmaz Ozmen et al. Bioresource Technology, Volume 99, Issue 3, Pages 526-531 (2008) [11].
  • polycyclodextrins can also be obtained by polycondensation of cyclodextrin molecules and a functionalized polyethylene glycol, as described for example in:
  • the polycyclodextrins can also be obtained by polycondensation of cyclodextrin molecules and several oligoethylimine branches, to form a star polymer, as described for example in Yang et al., Biomaterials, Volume 28, Issue 21, Pages 3245-3254 (2007).
  • the total mass of the cyclodextrin units present within the polycyclodextrins represents at least 30%, advantageously at least 40%, and even more preferably at least 50%, of the total mass of said polymers, this total mass of the cyclodextrin units generally representing between 30 and 80%, and preferably between 40 and 75% of the total weight of the polymers based on cyclodextrin units.
  • This mass percentage of cyclodextrins in the polymers that can be used in the context of the present invention may, for example, be determined by nuclear magnetic resonance (NMR).
  • the polycyclodextrin may be a poly-p-cyclodextrin of the following Formula I:
  • n represents an integer from 1 to 50, preferably from 2 to 10; and the number of beta-cyclodextrin units is on average between 10 and 1500, preferably on average between 10 and 1000, preferably on average between 15 and 800, preferably on average between 50 and and 600, and preferably on average between 100 and 400 units.
  • the monosaccharides at the ends of the structure schematize the continuity of the polymer (i.e., linking of ⁇ -cyclodextrin units forming the remainder of the polymer).
  • the polycyclodextrin may be a higher molecular weight poly-p-cyclodextrin, and may have formula I above, wherein n is an integer of from 1 to 50, preferably from 2 to 10; and the number of beta-cyclodextrin units is on average between 10 and 2000, preferably on average between 100 and 1800 units, preferably on average between 500 and 1600 units, and advantageously on average between 800 and 1500 units.
  • the polycyclodextrin may be a poly-cyclodextrin of formula I above in which the cyclodextrin units are replaced by cyclodextrins.
  • the polycyclodextrin may be a poly- ⁇ -cyclodextrin corresponding to Formula I above in which the ⁇ -cyclodextrin units are replaced by ⁇ -cyclodextrins.
  • the branched polyethylene glycol group may be a polyethylene glycol dendrimer.
  • Dendrimer refers to a molecule whose architecture resembles that of the branches of a tree. It is a macromolecule of three-dimensional structure where the connected monomers are associated in a tree process around a central multivalent heart. Dendrimers generally take a very regular or spherical globular form, highly branched and multifunctionalized. They consist of three specific regions: a multivalent central heart,
  • each dendritic branch consists of a number of branching generations
  • dendrimers have both internal cavities and a large number of terminal groups at the periphery, easily accessible, which can be responsible for a variety of properties and reactivities.
  • Dendrimers are built step by step using a succession of sequences, each resulting in a new generation. Structural control is critical to the specific properties of these macromolecules. Synthetic methods are known in the art. For example, we can mention:
  • PEG dendrimers are commercial, it may be a branched PEG responding to one of the following structures:
  • PAMAM-PEG Dendrimer kit generations 3-6 marketed by Sigma-Aldrich under the reference 683493.
  • the surfactant may be a protein.
  • the protein can be enzymatic, structural, transport, signaling, regulatory or motor, such as albumin or immunoglobulins.
  • polysaccharide carrying a plurality of polyethylene glycol side chains means a polysaccharide on which polyethylene glycol groups are grafted.
  • the polysaccharide may be a natural or synthetic polysaccharide.
  • it may be hyaluronic acid, alginic acid, chitosan, chitin, scleroglucan, dextran, amilose, amilopectin, a cellulose derivative, starch, pullulan, pectin, alginate, heparin, ulvan, carrageenan, fucan, curdlan, xylan, polyguluronic acid, xanthan, arabinan, polysaccharides containing sialic acid or polymannuronic acid.
  • the polysaccharide may be chitosan.
  • the water-insoluble polysaccharide at 6 ⁇ pH ⁇ 8 and soluble in water at pH ⁇ 5 can be chitosan.
  • the hydrodynamic diameter of the The polysaccharide can be increased, which prevents it from penetrating into the pores of the MOF particles, and thus allows a better control of the release profile of the compounds possibly encapsulated in the MOFs.
  • Chitosan is water soluble at low pH but forms aggregates at neutral pH. Chitosan can therefore be used to cover, by a technique related to coacervation, the nanoMOFs of the present invention by adjusting the pH.
  • Phosphated cyclodextrins are known in the prior art. For example, mention may be made of beta-cyclodextrin-phosphate marketed by the company Cyclolab.
  • Sulfated cyclodextrins are known in the prior art. For example, mention may be made of beta-cyclodextrin sulfate sold by the company Cyclolab
  • Bisphosphonate cyclodextrins are known in the art.
  • the synthetic methods for functionalizing the alpha and / or gamma-cyclodextrins with the phosphate, sulfate and bisphosphonate groups can be adapted from the synthetic methods used for the preparation of their beta-cyclodextrin homologues mentioned above.
  • the bisphosphonate group may be in the form of an alendronate or zoledronate group.
  • the groups that complex the strongest of the metal sites for example the phosphate, cathecolate, carboxylate, sulfate phosphonate and / or bisphosphonate groups.
  • complexing groups such as hydroxy, thiolate, nitrogen-containing heterocyclic groups, amido or amino
  • organic surface agent as defined above, functionalized with several amino groups, in order to compensate for the low complexing power of the latter.
  • COOH or NH 2 groups present on the proteins may also participate in the anchoring of the protein (as a surfactant) on the surface of the MOFs.
  • substituted denotes the replacement of a hydrogen radical in a given structure with the radical of a substituent. specified.
  • substituted for example means the replacement of a hydrogen radical in a given structure by a radical R 2 as defined above. When more than one position may be substituted, the substituents may be the same or different at each position.
  • spacer ligand means a ligand (including, for example, neutral species and ions) coordinated to at least two metal sites M, participating in the distance between these metal sites and in the formation of empty spaces or pores.
  • the spacer ligand can comprise several complexing functions comprising carboxylates, phosphonates, imidazolates, preferably from 2 to 6 functional groups which can be mono, bi-tri or tetradentates, that is, to include 1, 2, 3 or 4 points of attachment to the metallic site.
  • the term "external surface” means the outer surface of the MOF materials, that is to say excluding the surface of the pores (micropores and / or mesopores) of the MOFs.
  • alkyl means a linear, branched or cyclic, saturated or unsaturated, optionally substituted carbon radical comprising 1 to 25 carbon atoms, for example 1 to 10 carbon atoms, for example 1 to 10 carbon atoms. 8 carbon atoms, for example 1 to 6 carbon atoms.
  • alkylene means a linear, branched or cyclic, saturated, optionally substituted divalent carbon radical comprising 1 to 25 carbon atoms, for example 1 to 10 carbon atoms, for example 1 to 8 carbon atoms. carbon atoms, for example 1 to 6 carbon atoms.
  • alkenylene in the sense of the present invention, an alkylene radical, as defined above, having at least one carbon-carbon double bond.
  • alkynylene in the sense of the present invention, an alkylene radical, as defined above, having at least one carbon-carbon triple bond.
  • aryl means an aromatic system comprising at least one ring which satisfies Huckel's aromaticity rule. Said aryl is optionally substituted and may comprise from 6 to 50 carbon atoms, for example 6 to 20 carbon atoms, for example 6 to 10 carbon atoms.
  • heteroaryl in the sense of the present invention, a system comprising at least one cycle 5- to 50-membered aromatic group of which at least one aromatic ring member is a heteroatom, in particular selected from the group consisting of sulfur, oxygen, nitrogen and boron.
  • Said heteroaryl is optionally substituted and may comprise from 1 to 50 carbon atoms, preferably 1 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 10 carbon atoms.
  • amino in the sense of the present invention, a system of formula -N (R) 2 wherein each occurrence of R is independently H, C 1-6 alkyl, or C 6 -aryl, preferably H, C 1-6 alkyl, or phenyl.
  • nitrogen heterocyclic means a saturated or unsaturated and nonaromatic mono- or polycyclic ring system comprising from 5 to 20 members, and optionally comprising one or more 5 or 6-membered rings having at least a nitrogen atom, and optionally between 1 to 2 other heteroatoms selected independently from each other from S, O, and N, wherein (i) each 5-membered ring has from 0 to 2 double bonds, and each ring to 6 links have from 0 to 3 double bonds, (ii) the sulfur and / or nitrogen atoms are optionally oxidized, and (iii) the nitrogen atoms are optionally in the quaternary salt form.
  • a heterocyclic radical may be pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, or tetrahydrofuryl.
  • three-dimensional structure is meant a three-dimensional succession or repetition of units of formula (I) as conventionally understood in the field of MOF materials, which are also characterized as "metallo-organic coordination polymers". ".
  • surfactant means a molecule partially or wholly covering the surface of the solid for modulating the surface properties of the material, for example:
  • stealth reticuloendothelial system
  • surfactants can be used to combine the above properties.
  • a surfactant combining at least two of the aforementioned properties can be used.
  • the organic surface agent can be chosen for example from the group comprising:
  • surfactant comprises one or more phosphate, phosphonate, bisphosphonate, sulfate, carboxylate, hydroxy, cathecolate, thiolate, nitrogenous heterocyclic (e.g., azolate, imidazolate), amido or amino group.
  • the cyclodextrin units of poly- ⁇ , poly- ⁇ or poly- ⁇ -cyclodextrin or the copolymer of ⁇ , ⁇ and / or ⁇ -cyclodextrin may be linked together by hydrocarbon chains corresponding to the formula -0 - (CH 2 -CHOR 1 -CH 2 ) n ⁇ 0- where n is an integer between 1 and 50 and, in each of the units (CH 2 -CHOR 1 -CH 2 ), R 1 denotes either an atom of hydrogen, or a -CH 2 -CHOH-CH 2 -O- chain connected to a cyclodextrin unit of said polymer or copolymer.
  • the poly-a, poly- ⁇ or poly- ⁇ -cyclodextrin or the copolymer of ⁇ , ⁇ and / or ⁇ -cyclodextrin can be obtained by polycondensation of cyclodextrin molecules and epichlorohydrin.
  • the MOF solid according to the invention may comprise di-, tri- or tetravalent metal atoms.
  • the metal atoms may have an octahedral, pentahedral geometry, tetrahedral, or even be in higher coordination in the structure of the material.
  • coordination or “coordination number” is meant the number of bonds for which the two electrons shared in the bond originate from the same atom.
  • the electron donor atom acquires a positive charge while the electron acceptor atom acquires a negative charge.
  • the metal atoms can be isolated or grouped into inorganic entities.
  • the MOF solid according to the invention may for example be constructed from chains of polyhedra, dimers, trimers, tetramers, pentamers or hexamers of polyhedra or a combination of these entities.
  • the MOF solid according to the invention can be constructed from chains of octahedra, dimers, trimers or tetramers of octahedra.
  • the MOF iron carboxylate materials according to the invention can be constructed from chains of octahedra bound by the vertices or edges or trimers of octahedra connected by a central oxygen atom.
  • organic entity means a set of atoms containing at least two metals linked by ionocovalent bonds, either directly by anions, for example O, OH, Cl, F, etc., or by the organic ligand.
  • MOF solid according to the invention can be in various forms or "phases" taking into account the various possibilities of organization and connections of the ligands to the metal or metal group.
  • phase means a hybrid composition comprising at least one metal and at least one organic ligand having a defined crystalline structure.
  • the crystalline spatial organization of the solid of the present invention is at the basis of the characteristics and particular properties of this material, and governs in particular the pore size, which has an influence on the specific surface of the material and on the adsorption characteristics, but also the density of the material, which is relatively low, the proportion of metal in this material, the stability of the material, the rigidity and flexibility of its structure, etc.
  • MOF solid according to the invention can be isoreactive, that is to say comprise networks of the same topology.
  • the solid of the present invention may comprise units which contain either a single type of metal ion or several types of metal ions.
  • the solid of the present invention may comprise a three-dimensional succession of three different patterns.
  • the solid of the present invention may comprise a three-dimensional succession of two different patterns.
  • the pore size can be adjusted by choosing appropriate spacer ligands.
  • the ligand L of the unit of formula (I) MOF solids of the present invention may be a ligand carrying several complexing functions including carboxylates, phosphonates, imidazolates, preferably the carboxylate group is a di-, tri-, tetra- or hexa-carboxylate selected from the group consisting of 30
  • Xi 0 or S
  • s represents an integer of 1 to 4,
  • each occurrence of t independently represents an integer of 1 to 4,
  • u represents an integer of 1 to 7
  • R L1 and R L2 are independently H, halogen or an alkyl C l -C 6 (of preferably methyl or ethyl) and each occurrence of R L3 independently represents H, halogen (preferably F, Cl or Br), OH , NH 2 , NO 2 or C 1 -C 6 alkyl (preferably methyl or ethyl).
  • the ligand L of the unit of formula (I) of the present invention may be a ligand di-, tri- or tetra-carboxylate selected from the group consisting of: C 2 H 2 (C0 ⁇ 2) 2 (fumarate) C 2 H 4 (C0 2 ⁇ ) 2 (succinate), C 3 H 6 (C0 2 ⁇ ) 2 (glutarate), C 4 H 4 (C0 2 ") 2 (muconate), C 4 H 8 (C0 2" ) 2 (adipate), C 7 Hi 4 (C0 2 ") 2 (azelate), C 5 H 3 S (C0 2 ⁇ ) 2 (2, 5-thiophènedicarboxylate), C 6 H 4 (C0 2 ⁇ ) 2 ( terephthalate), C 6 H 2 N 2 (C0 2 ⁇ ) 2 (2, 5-pyrazine dicarboxylate), Ci 0 H 6 (CO 2 ⁇ ) 2 (naphthalene-2, 6-dicarboxylate), C 2 H 8 (C) (
  • the ligand L of the unit of formula (I) of the present invention may also represent 2,5 diperfluoroterephthalate, azobenzene 4,4'-dicarboxylate, 3,3'-dichloro azobenzene 4,4'-dicarboxylate, 3,3 '- dihydroxo azobenzene 4,4'-dicarboxylate, 3,3'-diperfluoro azobenzene 4,4'-dicarboxylate, 3,5,5 ', 5'-azobenzene tetracarboxylate, 2,5-dimethyl terephthalate, perfluorosuccinate, perfluoromuconate, perfluoro glutarate, 3, 5, 3 ', 5'perfluoro-4,4'-azobenzene dicarboxylate, 3,3'-diperfluoro azobenzene 4,4'-dicarboxylate.
  • the ligand L of the unit of formula (I) of the present invention may also be an imidazolate, tetrazolate, phosphate or phosphonate ligand such as imidazole, 2-methylimidazolate, 2-ethylimidazole, 4, (imidazol-dicarboxyic acid). , 1,4-butanediyl bis (imidazole), purine, pyrimidine, benzimidazolate, piperazinediphosphonate, tetrazolylbenzoate.
  • imidazole 2-methylimidazolate
  • 2-ethylimidazole 4, (imidazol-dicarboxyic acid).
  • 1,4-butanediyl bis (imidazole) purine
  • pyrimidine benzimidazolate
  • piperazinediphosphonate tetrazolylbenzoate.
  • Ligand L may exhibit biological activity.
  • the nanoporous hybrid solids according to the invention have a mineral part, the metal (iron), and an organic part, a ligand with two or more complexing functions (carboxylate, phosphate, amide, etc.).
  • Incorporation of organic ligands that possess biological activity has the advantage of allowing controlled release of active molecules depending on the rate of degradation of the material (these are biologically active ligands mentioned above which are released during the degradation of the MOF material).
  • the MOF material itself can be "bioactive", i.e., it is capable of releasing components having biological activity.
  • the present invention also relates to MOF solids comprising biologically active ligands and / or encapsulating one or more active ingredients, with an activity that may be complementary or different, and their use for combination therapies.
  • the combined therapy is carried out by salting out (i) the active ingredient encapsulated in the pores of the MOF material and (ii) biologically active ligands incorporated into the lattice (the framework) of the crystalline MOF material.
  • it may be azelaic acid (H0 2 C (CH 2 ) 7 CO 2 H, dermatological agent with antineoplastic activity), meprobamate (anticonvulsant, sedative, muscle relaxant, anti-anxiety), aminosalicylic acid (anti-tuberculosis), chlodronate, pamidronate, zoledronate, alendronate and etidronate (curative treatment for postmenopausal osteoporosis), azobenzenes (antimicrobial activity, COX inhibitors), porphyrins or amino acids (Lys, Arg, Asp, Cys, Glu, Gin, etc.), 4-aminosalycic acid, pyrazinamide (antituberculous), dibenzofuran-4, 6- dicarboxylic acid (transtryretin inhibitor), dipicolinic acid (dihydrodipicolinate reductase inhibitor), glutamic acid, fumaric acid, succinic acid, suberic acid,
  • the antimicrobial or anti-inflammatory activity (NSAIDs, COX inhibitors) of azobenzenes As such, the reader will be able to refer to the following references: G. Oros, T. Cserhati, E. Forgacs, Chemosphere 52, 2003, 185 [15], AM Bada, EMS Azzam, SMI Morsy, Bioorg. Med. Chem. , 14, 2006, 8661 [16] and WJ. Tsai, YJ Shiao, Lin SJ, Chiou WF, Lin LC, Yang TH, Teng CM, Wu TS, Yang LM, Bioorg. Med. Chem. Letters 16, 2006, 4440 [17].
  • the ligand L may be a biologically active ligand selected from the group consisting of C 7 Hi 4 (C0 ⁇ 2) 2 (azelate); aminosalicylate (carboxylic, amino and hydroxo groups); chlodronate, pamidrontate, alendronate and etidronate (with phosphonate groups); meprobamate (with carbamate groups); porphyrins comprising carboxylate, phosphonate and / or amino groups; amino acids (Lys, Arg, Asp, Cys, Glu, Gln, etc.) which contain amino, carboxylate, amide and / or imine groups; azobenzenes comprising carboxylate, phosphonate, and / or amino groups; dibenzofuran-4,6-dicarboxylate, dipicolinate (pyridine-type mixed ligand with carboxylic groups); glutamate, fumarate, succinate, suberate, adipate, nicotinate, nicot
  • the anion X of the unit of formula (I) of the present invention may be chosen from the group comprising OH ⁇ , Cl ⁇ , Br ⁇ , F ⁇ , R- (COO) n “ , PF 6 “ , NO 3 “ , S0 4 2 " , CIO4 “ , with R and n as defined above.
  • the anion X of the unit of formula (I) of the present invention may be chosen from the group comprising OH “ , Cl “ , F “ , CH 3 -COO " , PF 6 " , C 10 4 " , or a ligand selected from the list above.
  • the anion X may be selected from the group consisting of OH ", Cl", F "and R- (COO) n wherein R represents -CH 3, - C 6 H 3, 4 -CeH, -C 10 H 4 or -C6 (CH 3 ) 4 .
  • the X anion may be in an isotopic form suitable for imaging techniques such as positron emission tomography (PET).
  • PET positron emission tomography
  • PET Positron Emission Tomography
  • CPT is a nuclear medical imaging method that measures the metabolic activity of an organ in three dimensions by the emissions produced by positrons from the disintegration of a radioactive product injected into the body.
  • PET is based on the general principle of scintigraphy, which consists in injecting a tracer whose behavior and biological properties are known to obtain an image of the functioning of an organ.
  • This tracer is marked by a radioactive atom (carbon, fluorine, nitrogen, oxygen ...) which emits positrons whose annihilation itself produces two photons.
  • the detection of the trajectory of these photons by the collimator of the PET camera makes it possible to locate the place of their emission and thus the concentration of the tracer at each point of the organ. It is this quantitative information that is represented in the form of an image showing in color the zones of high concentration of the tracer.
  • PET can visualize the activities of cell metabolism: we speak of functional imaging as opposed to so-called structural imaging techniques such as those based on X-rays (radiology or CT-scan) which are limited to images of the 1 ' anatomy. Therefore, the positron emission tomography is a diagnostic tool that can detect certain pathologies that result in an alteration of normal physiology such as cancer. PET is also used in biomedical research, for example in brain imaging where it reveals the active regions of the brain during this or that cognitive activity similarly to what is done with functional magnetic resonance imaging.
  • X may be 18 F ⁇ , which is a positron emitter and thus allows the use of the MOF solids of the invention for applications involving PET imaging.
  • At least one occurrence of ligand X is 18 F ⁇ .
  • the MOF solid according to the invention may comprise a percentage of metal in dry phase of 5 to 40%, preferably 18 to 31%.
  • the mass percentage (% m) is a unit of measurement used in chemistry and metallurgy to designate the composition of a mixture or an alloy, that is to say the proportions of each component in the mixture.
  • 1% m of a component 1 g of the component per 100 g of mixture or 1 kg of said component per 100 kg of mixture.
  • the MOF solids of the present invention have the particular advantage of having a thermal stability up to a temperature of 400 ° C.
  • the MOF solid of the present invention has the particular advantage of having a thermal stability of 120 ° C to 400 ° C.
  • the MOF solid according to the invention may be in particulate form with a particle diameter of less than 4 ⁇ , preferably less than 1000 nanometers.
  • the MOF solid according to the invention may have a pore size of 0.4 to 6 nm, preferably 0.5 to 5.2 nm, and more preferably 0.5 to 3.4 nm. .
  • the MOF solid according to the invention may have a specific surface area (BET) of 5 to 6000 m 2 / g, preferably 5 to 4500 m 2 / g.
  • BET specific surface area
  • the MOF solid according to the invention may have a pore volume of 0.05 to 4 cm 2 / g, preferably 0.05 to 2 cm 2 / g.
  • the pore volume means the accessible volume for the gas and / or liquid molecules.
  • MOF materials comprising a three-dimensional structure of units of formula (I) can be in the form of a rigid or flexible structure.
  • the MOF solid of the present invention can be in the form of a robust structure, which has a rigid framework and contracts only very little when the pores are empty, or in the form of a flexible structure, which can swelling and deflating varying the pore opening depending on the nature of the adsorbed molecules.
  • These adsorbed molecules may be, for example, solvents and / or gases.
  • the term "rigid structure” means structures that swell or contract only very slightly, that is to say with an amplitude of up to 10%.
  • the MOF solid according to the invention may have a rigid structure that swells or contracts with an amplitude of 0 to 10%.
  • the term "flexible structure” means structures that swell or contract with a large amplitude, in particular with an amplitude greater than 10%, for example greater than 50%.
  • a MOF material of flexible structure can swell or contract with an amplitude of 10% to 300%, preferably 50% to 300%.
  • the MOF solid according to the invention may have a flexible structure that swells or contracts with an amplitude greater than 10%, for example from 50 to 300%.
  • the present invention can be implemented with MOF materials of rigid or flexible structure.
  • MIL Metal Organic Framework
  • ZIF Zeolite Imidazolate Framework
  • certain solids according to the invention may have a higher number of possible phases compared to MOF materials conventionally encountered in the literature.
  • different phases have been obtained for the iron (III) carboxylate solids according to the invention, for example MIL-53, MIL-69, MIL-88A, MIL-88B, MIL-88Bt, MIL-88C, MIL- 88D, MIL-89, MIL-100, MIL-101, MIL-102.
  • These different phases are presented inter alia in international applications WO 2009/77670 and WO 2009/77671.
  • MIL Solid State Sci. 2005, 7, 1096. [18];
  • MIL-88A (a) Serre et al., "Role of solvent-host interactions that lead to very large selling of hybrid frame orks", Science, 2007, Vol. 315, 1828-1831 [20]; (b) Enhanced et al., "A isoreticular class of metal-organic frameworks with the MIL-88 topology", Chem. Comra. , 2006, 284-286 [21]; (c) Mellot-Draznieks et al., "Very large swelling in hybrid frameworks: a combined computational and power diffraction study", J. Am. Chem. Soc., 2005, Vol.
  • MIL-88B, MIL-88C and MIL-88D For these structural types, the reader may refer to publications concerning the MIL-88A type above, namely, (a) Serre et al., "Role of solvent- host interactions that lead to very large swelling of hybrid frameworks ", Science, 2007, Vol. 315, 1828-1831 [20]; (b) Enhanced et al., "A new isoreticular class of metal-organic frameworks with the MIL-88 topology", Chem. Comm., 2006, 284-286 [21].
  • MIL-100 Horcajada et al., "Synthesis and catalytic properties of MIL-100 (Fe), an iron (III) carboxylate with large pores", Chem. Comm., 2007, 2820-2822. [24]
  • MIL-101 Férey et al., "Chromium terephthalate-based solid with unusally large volumes and surface area", Science, 2005, Vol. 309, 2040-2042.
  • MIL-102 S. Surmount, F. Millange, C. Serre, T. Duren, M. Latroche, S. Bourrelly, PL Llewellyn and G. Ferey "MIL-102: A Chromium Carboxylate Metal Organic Framework with Gas Sorption Analysis” J. Am. Chem. Soc. 128 (2006), 46, 14890.
  • MIL-125 (Ti) and MIL-125 (Ti) _NH 2 are examples of the following publications: (a) M. Dan-Hardi, C. Serre, T. Frot, L. Rozes, G. Maurin, C. Sanchez and G. Ferey: J. Am Chem. Soc. Comra. , 131, 2009, 10857-10859 A New Photoactive Crystalline Highly Porous Titanium (IV) Dicarboxylate [44]; (b) C. Zlotea, D. Phanon, M. Mazaj, D. Heurtaux, V. Guillerm, C. Serre, P. Horcajada, T. Devic, E. Magnier, F.
  • AEPF alkaline-earth polymer framework
  • VA Pena-O'Shea
  • N Snejko A. Monge
  • E. Gutierrez-Puebla "Dynamic calcium metal-organic framework acts as a selective organic solvent sponge"
  • Chemistry, 16 (38), 11632 [46] C. Volkringer, J. Marrot, G. Ferey, T.
  • MIL-88B_4CH 3 MIL-88B_CH 3 , MIL-88B_2CF 3 , MIL-88B_20H, MIL-88B_NO 2 , MIL-88B_NH 2 , MIL-88B_C1, MIL-88B_Br, MIL-88B_4F:
  • T18O8 (OH) 4 [(C02) 2C6H4] 6 of rigid structure for example MIL-125
  • MOF solid according to the invention may have a unit of formula chosen from the group comprising:
  • X, nH 2 0 (X F, Cl, OH) of flexible structure
  • MIL-88B-Br Fe 3 O [C 6 H 3 Br- (CO 2) 2 ] 3 .
  • MOF materials of the same general formula (I) but of different structures This is for example the case of MIL-88B and MIL-101 solids.
  • MIL-88B and MIL-101 solids the difference between MIL-88B and MIL-101 solids lies in the way ligands are connected to octahedron trimers: in solid MIL-101, ligands L assemble in the form of rigid tetrahedra, whereas in the solid MIL-88B, they form trigonal bipyramids, making possible the spacing between the trimers.
  • the mode of assembly of these ligands can be controlled during the synthesis for example by adjusting the pH.
  • the solid MIL-88 is obtained in less acidic medium than the solid MIL-101 as described in the international application WO 2009/77671.
  • the MOF solid of the present invention may have a phase selected from the group consisting of: MIL-53, MIL-88, MIL-100, MIL-101, MIL-102 as described in International Application WO 2009/77671, ZIF-8, MIL-125 and UiO-66.
  • the MOF solid according to the invention may comprise at least one metal having paramagnetic or diamagnetic properties.
  • the MOF solid according to the invention may comprise one or more paramagnetic metals, which may be identical or different, which may be iron.
  • the MOF solid according to the invention may comprise one or more paramagnetic metal ions, which may be identical or different, which may be chosen from Fe 2+ and Fe 3+ .
  • MOF solid according to the invention can be used in imaging.
  • the invention also the use of MOF solid according to the invention as a contrast agent.
  • the contrast agents are characterized by their relaxivity. The larger it is, the greater the effect of the contrast agents.
  • Relaxivity is the ability of contrast agents to modify the proton relaxation times of the water in the medium following the application of a magnetic field. It depends on the paramagnetic properties of the metals used but also on the quantity and mobility of the water molecules that co - ordinate with the metal in the first internal sphere, bringing the most important contribution, as well as in the outer sphere.
  • These "coordination spheres" represent the atoms immediately attached to the metal center in the case of the 1st sphere; for the outer sphere, this represents the atoms located immediately beyond the first sphere.
  • the structural characteristics of the solid of the present invention allow water to coordinate around the first sphere of coordination and to circulate in the pores which induces an effect on the T1 and T2 longitudinal relaxation times of the protons of the water.
  • the relaxivity r 2 of the solid is sufficient for use in vivo during gradient echo experiments.
  • the research work carried out by the inventors has allowed them to develop a flexible and flexible method of synthesis that makes it possible to obtain the MOF solids according to the invention having a particular isoreticular structural organization with good yields.
  • the method makes it possible to obtain nanoparticles of desired dimensions and particle sizes and homogeneous pores.
  • the invention also relates to a method for preparing a solid as defined in the present invention, comprising at least one reaction step (i) consisting of mixing in a polar solvent:
  • At least one solution comprising at least one metal inorganic precursor in the form of metal M, a metal salt M or a coordination complex comprising the metal ion M in which M is as defined above.
  • the method for preparing the solid of the invention may further comprise a step (iii) of fixing on said solid at least one organic surface agent as defined above.
  • This fixing step (iii) can be carried out during or after the reaction step (i) or after a step of introducing (ii) a molecule of interest. See Examples 22, 23 and 24 of WO 2009/77671.
  • a number of MOF solids with a modified outer surface are illustrated in the "Examples" section. It is understood that these examples are given for illustrative and not limiting.
  • the surface modification methods of the MOF solids illustrated in the Examples are applicable and / or adaptable to all the MOF solids according to the present invention (eg, MOF solids based on a metal M different from Fe, with different ligands L, and / or encapsulating or not at least one active principle, a compound of cosmetic interest and / or a marker). For example, these methods can be implemented without difficulty for modifying the surfaces of all the MOF solids described in the present application.
  • the ligand L ' may represent a ligand carrying a plurality of complexing functional groups comprising carboxylates, phosphonates, imidazolates, preferably a di-, tri-, tetra- or hexadentate carboxylate group chosen from the group comprising:
  • a 1 , A 2 and A 3 represent independently wherein :
  • R 3 is selected from the group consisting of an -OH radical, a -OY radical where Y represents an alkaline cation, a
  • Xi 0 or S
  • s represents an integer of 1 to 4,
  • each occurrence of t independently represents an integer of 1 to 4, u represents an integer of 1 to 7,
  • R L1 and R L2 are independently H, halogen or an alkyl C l -C 6 (of preferably methyl or ethyl) and each occurrence of R L3 independently represents H, halogen (preferably F, Cl or Br), OH , NH 2 , NO 2 or C 1 -C 6 alkyl (preferably methyl or ethyl).
  • each occurrence of R 3 represents a hydrogen atom.
  • each occurrence of the radicals R L1 , R L2 and R L3 represents a hydrogen atom.
  • the ligand L 'used may be a di-, tri- or tetracarboxylic acid chosen from the group comprising: C 2 H 2 (CO 2 H) 2 (fumaric acid) , C 2 H 4 (CO 2 H) 2 (succinic acid), C 3 H 6 (CO 2 H) 2 (glutaric acid), C 4 H 4 (CO 2 H) 2 (muconic acid), C 4 H 8 (C0 2 H) 2 (adipic acid), C 7 H 4 (C0 2 H) 2 (azelaic acid), C 5 H 3 S (C0 2 H) 2 (2,5-thiophene dicarboxylic acid), C 6 H 4 (C0 2 H) 2 (terephthalic acid), C 6 H 2 N 2 (CO 2 H) 2 (2,5-pyrazine dicarboxylic acid), C 10 H 6 (CO 2 H) 2 (2,6-naphthalene acid) dicarboxylic acid), Ci 2 H 8 (C
  • the ligand L 'used may also be chosen from the group comprising: 2,5-diperfluoroterephthalic acid, azobenzene 4,4'-dicarboxylic acid, 3,3'-dichloroazobenzene 4,4'-dicarboxylic acid, 3,3'-dihydroxoazobenzene 4,4'-dicarboxylic acid, 3,3'-diperfluoroazobenzene 4,4'-dicarboxylic acid, 3,5,5'-5'-azobenzene tetracarboxylic acid, 2,5-dimethyl terephthalic acid, perfluoro glutaric acid.
  • the ligand L ' may also be a precursor of the ligand imidazolate, tetrazolate, phosphate or phosphonate such as imidazole, 2-methylimidazolate, 2-ethylimidazole, 4, (imidazol-dicarboxyic acid, 1-4).
  • the synthesis of MOF materials can preferably be carried out in the presence of energy that can be provided by For example, by heating, for example hydrothermal or solvothermal conditions, but also by microwaves, by ultrasound, by grinding, by a process involving a supercritical fluid, etc.
  • energy that can be provided by For example, by heating, for example hydrothermal or solvothermal conditions, but also by microwaves, by ultrasound, by grinding, by a process involving a supercritical fluid, etc.
  • the corresponding protocols are those known to those skilled in the art. Nonlimiting examples of protocols that can be used for hydrothermal or solvothermal conditions are described, for example, in the international applications WO 2009/077670 and WO 2009/077670, and in the references cited therein for this purpose.
  • the hydrothermal or solvothermal conditions whose reaction temperatures can vary between 0 and 220 ° C, are generally carried out in glass (or plastic) containers when the temperature is below the boiling point of the solvent.
  • Teflon bodies inserted in metal bombs are used.
  • the solvents used are generally polar.
  • the following solvents may be used: water, alcohols, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetonitrile, tetrahydrofuran, diethylformamide, chloroform, cyclohexane, acetone, cyanobenzene, dichloromethane, nitrobenzene, Ethylene glycol, dimethylacetamide or mixtures of these solvents.
  • One or more co-solvents may also be added at any stage of the synthesis for better solubilization of the compounds of the mixture.
  • These may include monocarboxylic acids, such as acetic acid, formic acid, benzoic acid, and the like.
  • the co-solvent is a monocarboxylic acid
  • the latter in addition to a solubilizing effect, also makes it possible to stop the crystalline growth of the MOF solid.
  • the carboxylic function coordinates with iron, which will not be able to bind to another iron atom because of the absence of a second -COOH function on the co-solvent molecule.
  • the growth of the crystal lattice is slowed down and stopped.
  • a monocarboxylic co-solvent such as acetic acid, formic acid, benzoic acid, etc., thus makes it possible to reduce the size of the MOF solid particles obtained.
  • the use of a monocarboxylic co-solvent can therefore promote the production of nanoparticles (particles of size ⁇ 1 ⁇ ).
  • reaction step (i) can be carried out according to at least one of the following reaction conditions:
  • reaction temperature 0 ° C to 220 ° C, preferably 50 to 150 ° C;
  • stirring speed 0 to 1000 rpm (or rotation per minute), preferably 0 to 500;
  • reaction time 1 minute to 96 hours, preferably 1 minute to 15 hours
  • co-solvent selected from the group consisting of acetic acid, formic acid, benzoic acid; in the presence of a solvent is selected from the group consisting of water, alcohols R s -OH wherein R s is alkyl to C 6 linear or branched, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1 acetonitrile, tetrahydrofuran, diethylformamide, chloroform, cyclohexane, acetone, cyanobenzene, dichloromethane, nitrobenzene, ethylene glycol, dimethylacetamide or mixtures thereof, miscible or not;
  • a supercritical medium for example in supercritical CO 2 ;
  • MOF materials can preferably be carried out under experimental conditions conducive to the formation of nanoparticles.
  • a control of the following parameters may be important for the production of nanoparticles of MOF solids according to the invention:
  • additives such as pH modifiers (acids, bases), mineralizers, or agents for stopping crystalline growth (monocarboxylic acid).
  • the ranges of preferred values for each of these parameters may vary depending on whether the synthesis of the nanoparticles is carried out by the hydro / solvothermal route, by ultrasound or by microwaves. For example, a higher reaction temperature will generally be used for the hydro / solvothermal route (about 20-150 ° C) than for the ultrasound route (about 0 ° C).
  • the inventors have also demonstrated that the particular structural characteristics of the solid of the present invention, in particular in terms of flexibility or pore size, which confer on it particularly advantageous properties, especially in terms of adsorption capacity, selective adsorption and purity. These materials therefore make it possible to selectively adsorb molecules, such as for example pharmaceutical molecules, with a favorable energy cost and a higher release time.
  • the research work carried out by the inventors has allowed them to highlight the interest of MOF materials for the adsorption and transport of active ingredients.
  • the invention also relates to the use of the MOF solid according to the invention, which comprises in its pores or on its surface at least one pharmaceutically active principle.
  • the invention also relates to the use of the MOF solid according to the invention loaded in principle as pharmaceutically active drug.
  • the pharmaceutically active principle may be contained either in the pores or on the surface of the solid according to the invention. This is what is meant in the remainder of this document by "MOF solid loaded in principle pharmaceutically active”.
  • MOF solid loaded with component X means an MOF solid according to the invention containing in its pores or on its surface the component X.
  • the component X can be adsorbed or bound by a covalent bond, by hydrogen bonding, by Van der Waals bond, by electrostatic interaction at the surface or in the pores of the MOF solid.
  • This component X can be, as indicated above, a pharmaceutically active principle.
  • active ingredient means a molecule that has a therapeutic effect. For example, it may be any molecule having therapeutic properties involved in the composition of a drug.
  • nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs
  • abortives alpha-blockers
  • alpha2-agonists aminoglycosides
  • analgesics anesthetics
  • local anesthetics anorectics
  • 5HT3 antagonists antagonists
  • Calcium Antiangorous, Antiarrhythmics, Antibiotics, Anticholinergics, Anticholinesterase
  • Antidiabetics Antidiabetics, Antidiarrheals, Antidepressants, Antihistamines, Antihypertensives, Antimycotics, Anti-Malarials, Antiparasitics, Antipsychotics, Antipyretics, Antiretrovirals, Antiseptics, Antispasmodics, Antivirals, Antiemetics, Antiepileptics, Anxiolytics, Barbiturates, Benzodiazepines, Bronchodilators, Beta-blockers, Chemotherapeutic Agents, Corticosteroids, Diuretics, Loop Diuretics, Osmotic Diuretics, Depressants, Glucocorticoids, Hallucinogens, Hypnotics, Immunosuppressants, carbonic anhydrase inhibitors, neuraminidase inhibitors, proton pump inhibitors, TNF inhibitors, selective serotonin reuptake inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors (or statins), Kerato
  • the MOF solid according to the invention has the advantage of having high adsorption or charge capacities.
  • the solid of the invention has a favorable hydrophobic / hydrophilic internal microenvironment, particularly for the incorporation of amphiphilic molecules such as busulfan.
  • it makes it possible to efficiently adsorb pharmaceutical molecules which present particular difficulties of encapsulation, for example because of their instability, their high reactivity, their low solubility, their strong tendency to crystallize, their hydrophilic, amphiphilic nature, etc. ..
  • the solid according to the invention can be loaded with at least one pharmaceutically active ingredient which has one or more of the following characteristics: hydrophilic, amphiphilic, lipophilic, unstable, toxic, with a strong tendency to crystallize or substantially insoluble.
  • toxic means a pharmaceutically active principle with toxic effects likely to hinder its use in medical or veterinary applications. It may be for example alkylating agents such as busulfan, cisplatin, nitrosoureas such as lomustine. The alkylating agents form, after metabolization, covalent bonds with the nucleic acids. The formation of these links can lead for example:
  • substantially insoluble means a pharmaceutically active principle whose solubility is less than 0.1 mg / ml in water. It can be for example Busulfan.
  • stable is meant a pharmaceutically active ingredient that can decompose, crystallize and / or react by losing its structure and activity. It can be for example Busulfan.
  • the pharmaceutically active principle may be any molecule having a biological activity, such as by for example, a drug, in particular an anticancer agent, an antiviral agent, a nucleoside analog, modified or otherwise, a nucleic acid, an antibody, a protein, a vitamin, etc.
  • hydrophilic active ingredients mention may be made, for example, of phosphate azide or not, CDV (cidofovir), 5-fluoroacil, citarabine.
  • amphiphilic active principles there may be mentioned, for example, busulfan, doxorubicin chloride or imipramine chloride.
  • Lipophilic active principles include, for example, tamoxifen, docetaxel, paclitaxel, ibuprofen, lidocaine, fat-soluble vitamins such as vitamins A (retinol), D (calciferol), E (tocopherol), Kl (phylloquinone), K2 (menaquinone).
  • the solid according to the invention can be loaded with at least one pharmaceutically active principle chosen, for example, from the group comprising taxotere, busulfan, azidothymidine (AZT), azepithidine phosphate (AZTP), ibuprofen , cidofovir, antibiotics, gemcitabine, tamoxifen, zalcitabine (ddC), didanosine (ddl).
  • at least one pharmaceutically active principle chosen, for example, from the group comprising taxotere, busulfan, azidothymidine (AZT), azepithidine phosphate (AZTP), ibuprofen , cidofovir, antibiotics, gemcitabine, tamoxifen, zalcitabine (ddC), didanosine (ddl).
  • the solid according to the invention can be loaded with at least one pharmaceutically active principle chosen, for example, from the group comprising busulfan, azidothymidine (AZT), azidothymidine phosphate (AZTP), cidofovir, gemcitabine, 1 ' ibuprofen .
  • at least one pharmaceutically active principle chosen, for example, from the group comprising busulfan, azidothymidine (AZT), azidothymidine phosphate (AZTP), cidofovir, gemcitabine, 1 ' ibuprofen .
  • the solid according to the invention can be loaded with at least one compound of interest in cosmetics.
  • compound of cosmetic interest means any active substance used in the formulation of a cosmetic preparation, that is to say a preparation intended to be brought into contact with various superficial parts of the human body, in particular the epidermis, the hair and capillary systems, the external organs, the teeth and the mucous membranes, with a view, exclusively or mainly, to cleanse, protect, perfume, maintain the human body in good condition, modify its appearance or correct its odor.
  • active substance is meant a substance that ensures the effectiveness of the cosmetic preparation.
  • the compound of cosmetic interest can be an active substance used in the preparation of any cosmetic preparation known to those skilled in the art, for example, hygiene products (eg, makeup remover, toothpaste, deodorant, shower gel, soap, shampoo). ), skincare products (eg, anti-wrinkle cream, day cream, night cream, moisturizer, floral water, exfoliation, milk, beauty mask, lip balm, tonic), hair products (eg, after-care) shampoo, straightener, gel, oil, hairspray, mask, dye), make-up products (eg, anti-ring, self-tanner, eyeliner, makeup, makeup, kohl, mascara, powder, skin whitening product, red to lips, nail polish), perfumes (eg, eau de Cologne, eau de toilette, perfume), sun products (eg, creams, after-sun and sun oils or lotions), shaving products and depilatory products (eg, aftershave, depilatory cream, shaving cream ), or preparations for baths and showers (e.g., bubble bath, bath oil
  • the compound of interest in cosmetics may be chosen for example from the group comprising:
  • an antioxidant for example, citric acid, beta-carotene, vitamin E, glycolic acid, glutathione, vitamin C, polyphenols, lycopene, flavonoids, tannins, anthocyanins, N-acetylcysteine (free antiradicals)
  • an antioxidant for example, citric acid, beta-carotene, vitamin E, glycolic acid, glutathione, vitamin C, polyphenols, lycopene, flavonoids, tannins, anthocyanins, N-acetylcysteine (free antiradicals)
  • a vitamin e.g. Vitamin A, B3, B5, B6, B2, B1, B9, B8, B12, C, E, D, K, K1, K2
  • a liporegulator eg, caffeine, theophylline
  • a photoprotective agent for example, benzophenone 3 (2-Hydroxy-4-methoxy)
  • Benzophenone benzophenone 4 (2-Hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulphonic acid), 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonic acid)) a moisturizing agent (for example, urea, hyaluronic acid, sorbitol) .
  • a moisturizing agent for example, urea, hyaluronic acid, sorbitol
  • the solid according to the invention can be loaded with at least one compound of cosmetic interest selected from the group comprising benzophenone, visnadine, salicylic acid, ascorbic acid, benzophenone and its derivatives, the caffeine, urea, hyaluronic acid, etc.
  • compound of cosmetic interest selected from the group comprising benzophenone, visnadine, salicylic acid, ascorbic acid, benzophenone and its derivatives, the caffeine, urea, hyaluronic acid, etc.
  • the organic surface agent may further be functionalized with a fluorescent molecule.
  • a fluorescent molecule for example, it may be rhodamines (for example rhodamine B), fluorescein, luciferase, pyrene and its derivatives, aminopyrrolidino-7-nitrobenzofurazan or quantum dots.
  • quantum dots may be selected from cadmium selenide, cadmium sulphide, arsenide indium phosphide or selenide sulphide
  • the active ingredient may be a fluorinated molecule; that is to say comprising at least one substituent F. It may be for example one of the fluorinated molecules mentioned above. These fluorinated molecules are suitable for use in imaging, particularly fluorescence imaging such as the aforementioned PET technique.
  • the invention also relates to the use of MOF nanoparticles encapsulating one or more fluorinated molecules according to the invention as a marker that can be used in medical imaging, such as PET imaging.
  • the solid according to the invention can be loaded in principle pharmaceutically active with a loading capacity of 1 to 200% by weight of dry solid, for example from 1 to 70% by weight of dry solid, that is to say nearly 10 to 700 mg per gram of dry solid.
  • the charge capacity means the storage capacity of molecules or the amount of molecules adsorbed in the material.
  • the load capacity can be expressed in mass capacity (gram / gram) or in molar capacity (mol / mol) or in others (mol / gram, gram / mol, etc.)
  • MOF solid with external surface modified according to the invention has the advantage of allowing longer release times, in particular thanks to the internal micro-environment but also thanks to the structure of the compounds.
  • surfactants with a size greater than that of the pore access windows of MOF materials functionalized with ligands highly complexing metals, such as iron (Fe 2+ , Fe 3+ ), zinc ( Zn 2+ ), zirconium (Zr 4+ ), titanium (Ti 4+ ), calcium (Ca 2+ ), magnesium (g 2+ ) and aluminum (Al 3+ ), provide both stable overlays, without disturbing the encapsulated molecules.
  • the solid according to the invention may also comprise, for example on the spacer ligands, functional groups which can modify the interactions between the MOF solid according to the invention and the molecule of interest. This can control the encapsulation and release of the molecules of interest.
  • the MOF materials of the invention can thus be adapted, formulated and designed ("designed") according to the molecules of interest to be transported in order to modulate the degree of encapsulation, the release of the molecules and / or the degradability of the solid.
  • MOF solid according to the invention has been the subject of very positive toxicity studies, described in the "Examples" section below.
  • the MOF solid of the present invention used for the transport of active principles makes it possible to overcome the problems of the prior art mentioned above, in particular the problems related to the instability of the recoveries of the MOF vehicle, in particular in a biological medium, and to their interference with the release of pore-encapsulated molecules from MOFs with a modified outer surface.
  • the MOF solid according to the invention makes it possible to incorporate markers into this material, which is also of interest.
  • the solid according to the invention can be loaded with at least one molecule of interest which can be a pharmaceutically active principle and / or a compound of interest in cosmetics and / or a marker.
  • the molecule of interest can be contained either in the pores or on the surface of the solid according to the invention.
  • the MOF solids according to the invention can be used for the manufacture of medicaments, cosmetic compositions and / or markers that can be used in medical imaging.
  • a method of treating a subject affected by a disease comprising administering to said subject an MOF solid according to the invention comprising in its pores or on its surface at least one active ingredient known to treat said disease.
  • the MOF solid according to the invention can be loaded with at least one marker selected from the group comprising a medical imaging marker, a contrast agent, a tracer, a radioactive marker, a fluorescent marker, a phosphorescent marker.
  • the inventors describe in the "Examples" section below a surface modification with a fluorescent compound, in particular a cyclodextrin or a rhodamine-labeled polycyclodextrin.
  • This modification allows the detection of particles using a confocal microscope.
  • the Confocal Laser Scanning Microscope (CLBL) is an optical microscope that has the property of producing images of very shallow depth of field (about 600 nm) called “optical sections”. By positioning the focal plane the lens at different depth levels in the sample, it is possible to produce series of images from which we can obtain a three-dimensional representation of the object.
  • One possible application is the study of interactions with cell lines.
  • nanoparticles labeled with fluorescent compounds can be used in fluorescence imaging.
  • the solid according to the invention can be loaded with at least one marker selected from the group consisting of: a fluorescent compound, an iron oxide, a gadolinium complex, gadolinium ions directly present in the structure, for example in the form complex with organic ligand, etc.
  • the marker charge protocols are those known to those skilled in the art. Nonlimiting examples that can be used are described, for example, in A.K. Gupta, et al., Nanomed. 2007 2 (1), 23-39 [28]; in P Caravan, Chem. Soc. Rev. , 2006, 35, 512-523 [29]; or in Yan-Ping Ren, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, No. 5, 532 [30].
  • the MOF solid according to the invention can be used for the manufacture, transport and / or vectorization of markers.
  • the solid of the invention can be used for the vectorization of drugs when loaded in principle pharmaceutically active and / or for the detection and monitoring of diseases involving biological targets (such as cancer) when it is used as a marker.
  • the solid of the present invention advantageously allows to visualize the biodistribution of a drug. This is of great interest, especially for monitoring a treatment therapy and the study of the biodistribution of a drug.
  • the process for preparing the solid according to the invention may further comprise a step (ii) of introducing into the pores or on the surface of the MOF solid at least one molecule of interest, which may be a pharmaceutically active ingredient and / or a compound of interest in cosmetics and / or marker.
  • Said introduction step may be carried out during the reaction step (i) or after it so as to obtain a solid loaded with a molecule of interest.
  • the molecule of interest can for example be introduced into the MOF material of the present invention:
  • MOFs materials of the present invention therefore constitute improved compounds capable of escaping the immune system and / or their capture by certain organs, for example the liver, thus avoiding their accumulation in these organs, and capable of vectorizing active ingredients to specific targets.
  • the improved MOF surface modification method presented in this patent application enables:
  • These compounds are capable of transporting and active principles, for example active principles presenting particular difficulties of encapsulation related to their instability, their strong tendency to crystallize, their low solubility, their amphiphilic, hydrophilic character, etc.
  • the phosphated cyclodextrins were used as surfactants according to the invention.
  • Cyclodextrins (CD) are very good candidates because they are larger than the pore access windows of iron trimesate MIL-100 (Fe), one of the nanoMOFs with the largest pores (see Figures 1 and 2). ).
  • Fe iron trimesate MIL-100
  • These cyclodextrins have been functionalized with phosphate groups able to bind stably by coordination with the unsaturated sites of iron, zinc, zirconium, titanium, calcium, magnesium and / or aluminum at the surface of the MOFs.
  • the strategy proposed in the present application uses the grafting of groups, that is to say complexing force equivalent or greater than that of phosphates, in sufficient number to increase the surface adhesion of the MOF of the organic surfactant (cooperative effect).
  • the surface modification according to the invention can be obtained by simple incubation in the cyclodextrin phosphate (CD-P) solutions. This is an easy and fast method (less than 15 minutes) which also has the advantage of a "green galenic" (although for the encapsulation of hydrophobic molecules, an organic solvent can be used). Indeed, the surface modification does not require the addition of any organic solvent, surfactant or other chemical to be removed at the end of the reaction. This method could therefore be extrapolated on an industrial scale.
  • the crystallinity and the pore volume of the MOFs modified with the phosphate cyclodextrins are not affected, unlike the PEG surface agents described in the application WO 2009/077671. Indeed, the pore volume of the samples grafted with the cyclodextrin-phosphate is close to that of the initial solid (see Figure 7A).
  • recoveries of CD-P have an effect beneficial to the stability of nanoMOFs, in that they do not aggregate even after several days of incubation in water (Figure 10). This aspect is particularly important for applications (biological, cosmetic) and for the storage of MOF particles.
  • the aforementioned advantages and properties for externally modified MOFs with cyclodextrin-phosphate can also be obtained with the other surfactants according to the present invention, namely monomers, oligomers or cyclodextrin polymers; branched polyethylene glycol groups; the proteins ; polysaccharides carrying a plurality of polyethylene glycol side chains; or water-insoluble polysaccharides at 6 ⁇ pH ⁇ 8 and soluble in water at pH ⁇ 5, which are complexed to a metal center M or to a ligand L located at the surface of the crystalline MOF solid via one or more groups (S) phosphate, phosphonate, bisphosphonate, sulfate, carboxylate, azolate (eg, imidazolate), amido and / or amino.
  • S groups
  • Figure 1 Schematic representation of a surface-modified porous MOF with surfactants having several groups for interacting with metal centers or surface ligands, and having:
  • a rigid section larger than the size of the largest windows of the material for example, cyclodextrins
  • (B) A rigid section smaller than the size of the largest windows of the material, but groups distributed over the entire length of the main chain of the surfactant (for example, dextran grafted with alendronates).
  • FIG. 3 X-Ray Diffraction or XRPD diffractograms of a MOF MIL-100 before and after ⁇ treatment.
  • FIG. 4 FT-IR spectrum of ⁇ , of MOF MIL-100 and of MOF MIL-100 with surface modified with ⁇ .
  • FIG. 5 Modification kinetics of MIL-100s by ⁇ with two weight ratios of different nanoparticles / ⁇ : mass ratio of 1: 0.5 or 1: 2 (solid line and dotted line, respectively)
  • FIG. 6 Representation of the Potential- ⁇ of modified and unmodified MIL-100 nanoparticles as a function of their incubation time.
  • FIG. 8 Interaction between the nanoparticles of MIL-100 and the ⁇ MIL-100 (A) or the PCDPMIL-100 (B) obtained by ITC characterization.
  • Figure 9 Stall kinetics of the release of pCDP-rhodamine in PBS or in RPMI supplemented with 10% bovine serum.
  • Figure 17 Release kinetics of poly-pCDP-rhodamine in PBS medium at 37 ° C.
  • Figure 18 Schematic representation of the surface modification of MIL-100 nanoparticles by chitosan via electrostatic interactions.
  • Figure 19 Evolution of the average diameter of the MIL-100 and MIL-100 / chitosan nanoparticles after dilution of the initial suspensions in milliQ water. Dilution factor: 100.
  • Figure 20 X-ray diffractograms of MIL-100 and MIL-100 modified with chitosan.
  • Figure 21 Kinetics of release of AZT-TP from MIL-100 and MIL-100 modified with chitosan (post-encapsulation modification of AZT-TP). 22: Schematic representation of the association of chitosan with MIL-100 nanoparticles by electrostatic interactions and addition of Na 2 S0 4 .
  • Figure 23 Particle size distribution of MIL-100 / Chitosan microparticles. Mass ratio MIL-100 / chitosan: 20/1.
  • Figure 24 IR spectra of chitosan (solid black line), MIL-100 nanoparticles (black dots) and MIL-100 / chitosan microparticles mass ratio 10/1 (gray solid line) and 5/1 (gray dotted lines).
  • Figure 25 RX diffractograms of the MIL-100s and the MILs
  • Figure 26 Release kinetics of AZT-TP from MIL-100 and MIL-100 / chitosan microparticles (post-encapsulation modification).
  • Figure 28 Stall of CDP-rhodamine from MIL-100 nanoparticles (Fe) in PBS at 37 ° C.
  • Figure 29 Stall of CDP-rhodamine from nanoparticles of MIL-100 (Al) in PBS at 37 ° C.
  • the synthesis of MIL-89nano is made from iron acetate (1 mmol, synthesized according to the procedure described in CT Dziobkowski, TJ Wrobleski, Brown DB, Inorg Chem 1982, 21, 671 [51]) and Muconic acid (1 mmol, Fluka, 97%) in 5 ml of ethanol (Riedel-de Ha ⁇ n, 99.8%) with the addition of 0.25mL of 2M sodium hydroxide (Alfa Aesar, 98%) in an autoclave ( Paar bomb) at 100 ° C for 12h. After cooling the container, the product is recovered by centrifugation at 5000 rpm for 10 minutes.
  • the particle size measured by light scattering is 400 nm.
  • the nanoparticles show a rounded and slightly elongated morphology, with a very homogeneous particle size of 50-100 nm.
  • the particle size measured by light scattering is 250 nm. SEM images show elongated particles with edges. There are two particle sizes, -500 nm and 150 nm.
  • MIL-100 nanoparticles were obtained by hydrothermal synthesis under microwave irradiation (Mars 5 CEM), by heating an aqueous suspension containing 20 ml of deionized water, 8.97 mmol FeC13 (FeCl 3 '6H 2 0, 98% Alfa Aesar) and 4.02 mmol of 1, 3, 5-benzenetricarboxylic acid (BTC, Sigma Aldrich) for 6 min at 130 ° C. with stirring.
  • Table 1 reaction conditions for hydrothermal synthesis of MOF MIL-100 (Fe)).
  • Table 1 Microthermal assisted hydrothermal synthesis of MOF MIL-100 (Fe)
  • the nanoparticles were recovered by centrifugation at 5600xg for 15 min and they were activated by 6 washes with 30 ml of absolute EtOH. Once activated, they were re-dispersed in EtOH, sonicated with a probe u.s. up to a size ⁇ 300nm and a PDI ⁇ 0.3. Finally, the MIL-100s were centrifuged for 15 min at 5600xg, the supernatant was removed and the nanoparticles were stored at room temperature until the time of analysis.
  • FeCl 3 .6H 2 O (1 mmol, Alfa Aesar, 98%) and acid 1, Benzenedicarboxylic acid (1.5 mmol, 1.4-BDC Aldrich, 98%) in 10 mL of dimethylformamide (Fluka, 98%) is placed in a bomb Paar and heated at 100 ° C for 15 hours. The solid is recovered by centrifugation at 5000 rpm for 10 minutes.
  • the product is heated at 200 ° C under vacuum for 1 day. Store under vacuum or inert atmosphere as product is not air stable.
  • the particle size measured by light scattering is 310 nm.
  • the MIL-88Btnano solid is synthesized from a solution of FeCl 3 .6H 2 O (1 mmol, Alfa Aesar, 98%) and 1,4-benzenetetramethyldicarboxylic acid (1 mmol, Chem Service) in 10 mL of dimethylformamide ( Fluka, 98%) with 0.4 mL of 2M NaOH. This solution is placed in a bomb Paar and heated at 100 ° C for 2 hours. After cooling the container with cold water, the product is recovered by centrifugation at 5000 rpm for 10 minutes.
  • Measurement of particle size by light scattering shows two populations of nanoparticles of 50 and 140 nm.
  • the nanoparticles of the solid MIL-88Btnano have a spherical morphology with a size of 50 nm. Only a minority fraction has a size of 200 nm. Agglomerates of small particles can also be observed.
  • the solid MIL-88Bnano is synthesized from a solution of iron acetate (1 mmol, synthesized according to the procedure described in CT Dziobkowski, TJ Wrobleski, DB Brown, Inorg. Chem. 1982, 21, 671) and 1,4-benzenedicarboxylic acid (1 mmol, 1.4-BDC Aldrich, 98%) in 5 mL of methanol (Aldrich, 99%). This solution is placed in a bomb Paar and heated at 100 ° C for 2 hours. After cooling the container with cold water, the product is recovered by centrifugation at 5000 rpm for 10 minutes.
  • Measurement of particle size by light scattering shows a bimodal distribution of nanoparticles of 156 and 498 nm.
  • the morphology of the particles is very irregular, with a size of 300 nm.
  • [31]) is made from a solution of Zn (NO 3 ) 2 ⁇ 6H 2 O (2.933 g, 9.87 mmol, 98% Sigma-Aldrich) in 200 mL of methanol (Aldrich, 99%). This solution is poured into a solution of 2-methylimidazole (Hmim, 6.489 g, 79.04 mmol, 99% Aldrich) in 200 ml of methanol with stirring at room temperature for 1 hour. The product is recovered by centrifugation at 10500rpm for 15 minutes.
  • 2-methylimidazole Hmim, 6.489 g, 79.04 mmol, 99% Aldrich
  • Zr zirconium terephthalate UiO-66
  • synthesis of nanoparticles of zirconium terephthalate UiO-66 (Zr) nano is carried out from a solution of ZrOCl 2 -8H 2 0 (3.22 g, 10 mmol; 99% Sigma-Aldrich) and acid 1, 4-benzenedicarboxylic acid (1.662 g, 10 mmol; 1,4 BDC Aldrich, 98%) in 50 mL of dimethylformamide (DMF; Fluka, 98%) at 130 ° C for 2 hours.
  • DMF dimethylformamide
  • the synthesis of nanoparticles of aluminum trindicate MIL-100 (Al) nano is carried out by dispersing 1.21 grams (0.05 mol) of methyl 1,3-5-benzenitricarboxylate in 20 ml of water with the aid of Ultrasound cane (20 sec at 20% then 20 sec at 30%). The mixture is then stirred magnetically and 2.6629 g of aluminum nitrate nonahydrate is poured. Then 4 mL of 4 M nitric acid is added to the resulting dispersion, which is further stirred for 5 minutes before heating. The synthesis is carried out under microwave irradiation at 210 ° C for 30 min with a heating ramp of 10 min.
  • the reactor was removed from the microwave oven when the temperature dropped to 90 ° C and the reactor cooled in an ice bath.
  • the solid is recovered by centrifugation at 10,500 rpm for 20 minutes.
  • the deposit pellet
  • the deposit is redispersed in 30 ml of methanol and kept under magnetic stirring overnight.
  • the dispersion is finally centrifuged using the conditions described above to obtain a yellow solid.
  • the particle size measured by light scattering is 120 nm.
  • particle size determination by light scattering was performed on a Malvern Zetasizer Nano series - Nano-ZS apparatus; Zen model 3600; Serial No. 500180; UK.
  • NanoMOF Organic-inorganic hybrid nanoparticles based on iron trimesate, (MIL-100) were modified with ⁇ cyclodextrin phosphate ( ⁇ ⁇ , Cyclolab, CY-2017.1, molecular formula: C4 2 H 7 O047 P4 a4 ).
  • the weight percentage of ⁇ bound to MIL-100 was calculated on the basis of the phosphorus content of the modified sample (P% w / p M iL-100o CDPJ) and ⁇ (P% w / p pC Dp) according to the following formula:
  • MIL-100 2 mg were incubated with 500 ⁇ l of an aqueous solution of ⁇ 2 mg / ml for different incubation times (1 h, 4 h, 8 h, 24 h), with stirring, at room temperature.
  • the nanoparticles were recovered by centrifugation at 5600xg 10 min, washed twice with water, and resuspended in a 0.5 mM KCl solution.
  • the surface charge of MIL-100 was analyzed by de potential measurements (Zetasizer Nano 6.12, Malvern Instruments Ltd., UK).
  • Table 2 Atomic composition of nanoparticles of MIL-100 unmodified and modified with CDP.
  • MIL-100 30 mg were incubated with 2 mL of PEG aqueous solution 5 mg / mL, 3 h, 30 C, with shaking. At the end of the incubation, the nanoparticles were recovered by centrifugation at 5600xg 10 min and dried for 6 h at 100 °. The porosity of the materials was analyzed by nitrogen adsorption porosimetry at 77 K.
  • MIL nanoparticles 100 were incubated with 2 ml of an aqueous solution of PEG star 0.5 mg / mL (dPEG TM Amino- (4) - [dPEG TM (12) -OMe] 3, C 99H197 5O47, 2209 , 63 g / mole, Iris Biotech, Germany) at room temperature with two-dimensional stirring, for 2 minutes.
  • PEG star 0.5 mg / mL
  • the nanoparticles were recovered by centrifugation at 5600xg 10 min, followed by two washes with water.
  • PEG was measured in the supernatants recovered after the first centrifugation using a colorimetric method (Baleaux [33]).
  • MIL 100 nanoparticles were incubated at room temperature with two-dimensional stirring for 2 minutes with 1 mL of ethanol and 1 mL of a linear PEG 0.5 mg / mL aqueous solution carrying at each end of chain: a methoxy group and a carboxyl group (alpha-Methoxy-omega-carboxylic acid poly (ethylene glycol), 5,000 Da, Iris Biotech, Germany, MeO-PEG-COOH) a methoxy group and an amino group (alpha-Methoxy-omega-amino poly (ethylene glycol), 5,000 Da, Iris Biotech, Germany, MeO-PEG-NH 2 ) an amino group and a carboxyl group (alpha-Amino-omega).
  • a methoxy group and a carboxyl group alpha-Methoxy-omega-carboxylic acid poly (ethylene glycol), 5,000 Da, Iris Biotech, Germany, MeO-PEG-COOH
  • the reaction medium With the aid of an ice bath, the reaction medium is brought back to ambient temperature. Using a 50% aqueous NaOH solution (by mass), the pH is brought to 4.3 to promote the precipitation of bisphosphonic acid. The precipitate is filtered and dried under vacuum. Purification of alendronate involves several washes with anhydrous methanol until methanesulfonic acid is removed. The precipitate is then dried overnight at the heated desiccator (at 40 ° C).
  • Step 2 Coupling alendronate-PEG5000-COOH (PEG-alendronate)
  • Alendronate (7.8 mg, 0.9 eq) is solubilized in 1 ml of water.
  • the pH is adjusted to 10 with a few drops of triethylamine.
  • the solution is then added dropwise to the activated PEG solution, and the pH is adjusted up to one more time.
  • the solution is stirred for 24 hours in the incubator at 37 ° C.
  • the porosity of the dried nanoparticles was analyzed by nitrogen adsorption at 77 K.
  • the BET specific surface area decreased from 1400 to 1050, 1120, 1160, 1270 and 1320 m 2 / g in the case of MeO-PEG-COOH, MeO -PEG-NH 2 , NH 2 -PEG-COOH and, star-shaped PEG and PEG-alendronate, respectively.
  • This demonstrates that these linear end-chain functional PEGs rapidly penetrate the pores of the MIL nanoparticles 100.
  • the surface charge does not change after functionalization with the branched PEG (potential ⁇ ⁇ -25 mV).
  • Rhodamine B isocyanate ("Rhodamine B isothiocyanate" or "RBITC”). in English) have been added.
  • the mixture was heated to 60 ° C with stirring. After 4 h, the temperature was raised to 90-100 ° C and 54 mg (0.1 mmol) of Rhodamine B isocyanate was added. After stirring for 3 h, the reaction medium was brought to room temperature and precipitated by adding 20 ml of acetone.
  • the freshly prepared compound (1) (227 mg, 0.2 mmol) was dispersed in 5 ml of pyridine (5 ml) at room temperature, 82 mg (0.21 mmol) of fluorescein isocyanate ("fluorescein isothiocyanate" or " FITC "in English) were added and the reaction mixture was brought to 60 ° C. After stirring for 3 h, the temperature was raised to 90 ° -100 ° C. and 39 mg (0.1 mmol) of fluorescein isocyanate were added. After stirring for 2h, the reaction mixture was cooled to room temperature and precipitated by adding 20 ml of acetone.
  • the crude product was filtered, washed twice with acetone (1 mL), dispersed in water (50 mL) and extracted three times with pre-saturated ethyl acetate with water ( 50 mL) to remove residual fluorescein isocyanate.
  • the aqueous phase was evaporated at 60 ° C under reduced pressure.
  • PhP 3 8 mg (0.03 mmol) PhP 3 were dispersed with stirring in 15 ml of anhydrous DMF. To this solution, 8 mg (0.03 mmol) of I 2 was gently added for 10 min being careful that the temperature did not exceed 40 ° C. 2.1 g of poly-BCD was then added, the temperature raised to 50 ° C and the solution was stirred at atmospheric pressure for 7 h. The suspension was cooled to about 50 ° C, 5 ml of CH 3 OH was added and the suspension was stirred for 30 min. CH 3 OH was then removed under reduced pressure and DMF ( ⁇ 2 mL) was added until a solution was obtained. 4 mg (0.062 mmol) of NaN 3 were added and the temperature brought to 100 ° C for 3h.
  • 6-monodeoxy-6-mono [(5/6) -rhodaminylthioureido] - ⁇ - ⁇ (8) 0.8 mg of compound (7) was dissolved in 10 ml of pyridine. 10 mg (10 L, 0.05 mmol) of DBU and then 6 mg (0.01 mmol) of RBITC were added and the solution was heated at 60 ° C for 18h. The solvent was evaporated under reduced pressure (60 ° C, 10 mbar). The crude product was redispersed in 50 ml of water and extracted three times with 100 ml of DCM.
  • aqueous phase was evaporated and the solid was redispersed in 50 ml of water and extracted three times with pre-saturated ethyl acetate with 100 ml of water.
  • the aqueous phase was dialyzed three times and lyophilization gave the product (8) as a violet powder (0.6 g).
  • IR v / cm -1 3391, 2924, 1721, 1649, 1591, 1418, 1339, 1157, 1082, 1033, 858, 757.
  • IR v / cm -1 3402, 2925, 1738, 1653, 1592, 1506, 1465, 1328, 1151, 1110, 1082, 1041, 853.
  • the phosphorylation steps of poly-pCDs are illustrated in Figure 17.
  • Example 6 Characterization ITC (Isothermal Titration Calorimetry" in English) of the MIL-100 MOFs with External Surface Modified with the ⁇ -CDP of Example 2b)
  • ITC thermodynamics of surface modification reaction of nanoparticles by ITC was characterized.
  • Example 7 Stability of PCDP-based recouyrement.
  • the results obtained indicate that the amount of CDP-rhodamine associated with the MIL-100s represents 30.5 (10.1)% w / w. These results are in agreement with those obtained by elemental analysis.
  • the modified nanoparticles were washed with 1 ml of water in order to eliminate the excess of CDP-rhodamine and finally incubated in 1 ml of PBS (Phosphate Buffered Saline, Lonza) or RPMI 10% FBS (RPMI 1640 GlutaMAX TM added of fetal bovine serum 10% (v / v), 100 IU / mL penicillin-streptomycin), at 37 ° C, with shaking.
  • PBS Phosphate Buffered Saline, Lonza
  • RPMI 10% FBS RPMI 1640 GlutaMAX TM added of fetal bovine serum 10% (v / v), 100 IU / mL penicillin-streptomycin
  • Example 9 Use of MIL-100 for release of AZT-TP after modification with PCDP or MeO-PEG-NH 2
  • we recovered the nanoparticles by centrifugation at 5600xg 10 min and analyzed the supernatant using a scintillation counter to quantify drug release after surface modification.
  • the nanoparticles were incubated in 1 ml of PBS at 37 ° C. with stirring. After various incubation times the suspension was centrifuged for 10 min at 5600 ⁇ g, 500 ⁇ l of supernatant was removed and replaced with the same amount of fresh medium. The supernatant was analyzed by a scintillation counter to evaluate the release of AZT-TP by unmodified nanoparticles, modified with ⁇ or MeO-PEG-NH2.
  • the results summarized in fig. 11 show that the surface modification with ⁇ does not affect the release of the drug, probably because, as already stated, they only interact with the surface of nanoparticles without disturbing the internal porosity of the particles.
  • the murine macrophage cell line, J774, (ECACC # 91051511) was cultured in RPMI 1640 GlutaMAX TM supplemented with inactivated bovine fetal serum (10% (v / v)) penicillin (100 IU / mL) and streptomycin (100 g / mL).
  • the cytotoxicity of the MIL-100s to this line was determined by an MTT assay in 96-well plates (10 4 cells per well) after 48 hours of incubation with solutions of nanoparticles differently concentrated. The results showed that MIL-100s have no significant cytotoxic effect at high concentrations (100 mM), and the same results were observed after modification with ⁇ .
  • MIL-100 were labeled with a fluorophore: adenosine 5'-triphosphate BODIPY-FL (BODIPY ATP, adenosine 5'-triphosphate, BODIPY ® FL, Invitrogen).
  • BODIPY ATP adenosine 5'-triphosphate
  • BODIPY ® FL Invitrogen
  • 1.25 mg of MIL-100 were incubated with 500 L of an aqueous solution of ATP-BODIPY 10 nmol / ml, 1 h, with stirring, in the dark at room temperature.
  • the nanoparticles were recovered by centrifugation at 5600xg 10 min, and the supernatant was analyzed by spectrofluorometry to quantify the rate of fluorophore uptake.
  • the nanoparticles were then incubated in 500 ⁇ l of water (unmodified sample) or an aqueous solution of ⁇ 1.25 mg / ml, stirring for 1 h at room temperature in the dark. At the end of the incubation, the nanoparticles were recovered by centrifugation at 5600xg 10 min and resuspended in 10% SFV RMPI at the final concentration of 50 g / ml.
  • the cells of the J774 line were previously cultured in 24-well plates (5 x 10 4 cells per well) on a sterile glass slide.
  • Example 12 Comparative Example of Modification of the Surface of an MOF with a Dextran-Biotin Not Functionalized with a Complexing Group According to the Invention
  • the results obtained indicate that the amount of CDP-rhodamine associated with the MIL-100s represents 34 ( ⁇ 0.5)% w / w.
  • the modified nanoparticles were washed with 1 ml of water to remove the excess poly-CDP-rhodamine and finally incubated in 1 ml of PBS (Phosphate Buffered Saline, Lonza) at 37 ° C. with stirring at room temperature. concentration of 2 mg / ml. After various incubation times (0.3-6-24 h) the suspension was centrifuged for 10 min at 9500 g, then 500 L of the supernatant was removed and replaced with the same amount of fresh medium.
  • PBS Phosphate Buffered Saline, Lonza
  • NanoMOF Organic-inorganic hybrid nanoparticles based on iron trimesate (MIL-100) have been modified with chitosan.
  • Chitosan is a naturally occurring polysaccharide obtained by deacetylation of chitin, the formula of which is given below (DDA is the degree of deacetylation of chitosan (DDA: degree of deacetylation)).
  • This polymer consisting of glucosamine units linked together by ⁇ (1-4) bonds, has the advantage of being biodegradable and biocompatible. In addition, it has bioadhesive properties.
  • the water-insoluble chitosan may be solubilized in an acidic medium such as a 1% acetic acid solution (AA1%); the amino groups distributed along the polymer chain are then protonated and the polymer is positively charged.
  • the nanoparticles of MIL-100 comprise Fe 3+ cations and also COOH groups derived from the trimesic acid used for their synthesis (pKa 3, 4).
  • the surface modification by chitosan is based on the multitude of electrostatic interactions between the polymer and the nanoparticles of MIL-100 in AA1% medium (FIG. 18).
  • the interaction between the chitosan and the nanoparticles can be enhanced by addition of a salt such as Na 2 SO 4 which causes the loss of solubility of chitosan and makes it possible to increase the amount of polymer attached to the surface of the nanoparticles.
  • MIL-100 nanoparticles were obtained by hydrothermal synthesis under microwave irradiation (Mars 5 CEM), by heating an aqueous slurry containing 20 mL of deionized water, 8.97 mmol of FeCl 3 (FeC13 "6:20 98% Alfa Aesar) and 4.02 mmol of 1,3,5-benzenetricarboxylic acid (BTC, Sigma Aldrich) for 6 minutes at 130 ° C. with stirring.
  • nanoparticles were recovered by centrifugation at 5600xg for 15 min.
  • the activation of the particles ie the extraction of the BTC from the pores
  • the size of the nanoparticles was measured by quasi-elastic light scattering (Nanosizer, Malvern, France). Table 3 shows the results obtained on the day of formation of MIL-100 / chitosan (10) and after 30 days storage at room temperature (20 ° C.). The analysis showed a slight increase in the average diameter of the nanoparticles after covering with chitosan (213 ⁇ 3 nm vs 178 ⁇ 3 nm). Similarly, the polydispersity index goes from 0.05 for MIL-100 to 0.26 for MIL-100 / chitosan. After 30 days of storage, aggregation of the particles was observed in the unmodified sample. On the other hand, MIL-100 nanoparticles coated with chitosan have retained their average diameter.
  • Table 3 Average diameter of MIL-100 nanoparticles covered or not with chitosan.
  • the colloidal stability of the nanoparticles was also evaluated by diluting the suspensions by a factor of 100 in milliQ water and following the evolution of the average diameter in the diluted sample (Figure 19).
  • MIL-100 / chitosan nanoparticles were prepared using chitosan labeled with rhodamine isothiocyanate (chitosan-RITC) with a mass ratio MIL-100 / chitosan: 4/1. After contacting the MIL-100s and the chitosan solution for 1, 2 and 24 h, the samples were centrifuged, purified and resuspended in milliQ water as previously described (see methods). The supernatants resulting from the centrifugation of the samples as well as from the purification were analyzed by spectrofluorimetry. It has been shown that chitosan is associated with MIL-100 with a level of about 2% w / w.
  • the rhodamine-ITC-labeled nanoparticles were resuspended in 1 mL of phosphate buffer pH 7.4. After 24 h incubation at RT in this medium, the samples were centrifuged and the supernatants were analyzed by spectrofluorimetry. Chitosan-RITC was not detected in supernatants indicating that the MIL-100 / chitosan combination was stable under the experimental conditions tested.
  • MIL-100 by chitosan did not alter the crystalline structure of the material (Fig. 20). Porosimetry of nitrogen adsorption of MIL-100 after modification with chitosan
  • MIL-100 showed a Langmuir surface of 2100 m 2 / g while MIL-100 / chitosan showed a Langmuir surface of 2030 m 2 / g. It also shows that chitosan does not block pore access and so this is consistent with the presence of chitosan only on the surface of the particles.
  • Nanoparticles modified with chitosan were incubated with a solution of AZT-TP. After 24 hours of contact, the samples were centrifuged and the encapsulated AZT-TP was determined. It has been shown that even after modification, MIL-100 nanoparticles retain their ability to encapsulate AZT-TP. The encapsulation efficiency was 99% corresponding to a nanoparticle association rate of 7.8% (w / w). These results were similar to those obtained for MIL-100s in the absence of any recovery. In addition, nanoparticles of MIL-100 encapsulating AZT-TP were modified by chitosan (post-encapsulation modification). It has been shown that the process of This modification dislodged only 4% of the encapsulated PA by a dilution effect due to the recovery process.
  • the size of the microparticles was measured by laser granulometry in a liquid medium (Mastersizer 2000, Malvern, France). They have an average diameter of 6.4 ⁇ with a narrow distribution as indicated by the Span index equal to 1.5. (Fig. 23, Table 4). 10% of the particles have a diameter of less than 3.3 ⁇ and 90% of the particles have a diameter of less than 12.6 ⁇ .
  • Table 4 Granulometric parameters of a MIL-100 / chitosan microparticle suspension. Mass ratio
  • Microparticles were prepared from 5 mg of MIL-100 and 0.25 mg of chitosan. After purification, the microparticle pellet was dried at 100 ° C. for 18 h and then analyzed by elemental microanalysis (Table 5). As the nitrogen atom was found specifically in chitosan, it was possible to quantify its presence in the microparticles. The analysis showed that all chitosan was found to be associated with MIL 100.
  • Table 5 Percentages of C, H and N determined by elemental microanalysis in the MIL-100, chitosan and MIL-100 / chitosan microparticle samples.
  • Microparticles were prepared using rhodamine-isothiocyanate-labeled chitosan (chitosan-RITC) with a mass ratio MIL-100 / chitosan: 4/1; 8/1 and 20/1. After formation of the microparticles, Samples were centrifuged and washed with deionized water as previously described. The supernatants resulting from the centrifugation of the samples as well as the different washes were analyzed by spectrofluorimetry. It has been shown that they do not contain chitosan, the latter being fully associated with the MIL-100s to form the microparticles. This result confirms the results of elemental microanalysis.
  • microparticles labeled with rhodaminelTC were resuspended in 1 mL of pH 7.4 phosphate buffer. After 24 h incubation at RT in this medium, the samples were centrifuged and the supernatants were analyzed by spectrofluorimetry. Chitosan-RITC was not detected in supernatants indicating that the MIL / chitosan combination was stable in the phosphate buffer.
  • microparticles were dried at 100 ° C. for 18 h and then analyzed by FT-IR.
  • the spectra obtained clearly show the presence of a characteristic absorption band of chitosan around 1030 cm -1 (elongation band of the COC ether bond) in the microparticle samples.
  • Fig. 24
  • MIL-100 and MIL-100 / chitosan materials were dried at 100 ° C. for 18 hours. Their structure was analyzed by X-ray diffraction (Siemens D5000 X'Pert High-Resolution Diffractometer MDP ( ⁇ -2 ⁇ ) ( ⁇ Cu, K 1, K 2) . The results showed the method of modifying the surface of the MIL 100 with chitosan does not alter the crystal structure of MIL-100 (Fig. 25) Encapsulation and release of AZT-TP Micrometric particles modified with chitosan were incubated with a solution of AZT-TP. After 24 hours of contact, the samples were centrifuged and the encapsulated AZT-TP was determined.
  • MIL-100 / chitosan microparticles loaded with AZT-TP were also prepared from nanoparticles encapsulating AZT-TP (post-encapsulation modification). It has been shown that the modification process (post-encapsulation of AZT-TP) dislodges only 0.8% of the encapsulated PA by a dilution effect due to the recovery process.
  • a PEG-alendronate-dextran bioconjugate was synthesized (Fig. 27) for surface modification of MOFs. This example concerns those based on iron trimesate (MIL-100).
  • Dextran is a linear hydrophilic polysaccharide consisting of glucose units linked together by ⁇ - (1,6) bonds. This polymer has the advantage of being neutral, soluble in water, biocompatible and biodegradable. In addition, it is used for biomedical applications and gives the possibility of grafting different ligands of interest for targeting.
  • Alendronate is a molecule used for the treatment of osteoporosis.
  • the role of alendronate will be to ensure the inking and stability of the dextran-PEG overlay on the surface of the nanoMOF, by coordination with the iron.
  • Ethyl acetate (AcOEt), dimethylformamide (DMF), dichloromethane (DCM), N-hydroxysuccinimide (NHS), 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), polyethylene glycol (PEG), 4-dimethylaminopyridine (DMAP), tetrahydrofuran (THF), 1,1-carbonyldiimidazole (DCI), molecular weight (MW), size exclusion chromatography (according to English) Size Exclusion Chromatography, SEC).
  • AcOEt dimethylformamide
  • DCM dichloromethane
  • NHS N-hydroxysuccinimide
  • EDC 1-ethyl-3- (3'-dimethylaminopropyl) -N- (3-dimethylaminopropyl) -N'-e
  • Azido-alendronate was synthesized through a three-step synthetic procedure using 6-bromohexanoic acid as starting material.
  • 6-azidohexanoic acid was synthesized on the basis of previously published methods, optimizing the described procedures. 1,2 Concretely, 6-bromohexanoic acid (MW 195.05 g / mol, 1.5 g, 7.7 mmol, 1 equiv) was dissolved in anhydrous DMF (10 mL). Then NaN 3 (MW 65.01, 1 g, 15.4 mmol, 2 equiv) was added. This mixture was heated at 85 ° C. with stirring and under N 2 for 24 hours. At the end of the reaction, the DMF was evaporated under vacuum. The resulting solid was dissolved in water (20 mL) and extracted with AcOEt (30 mL x3). The organic phase was dried with MgSO 4 , filtered and concentrated under vacuum to give 6-azidohexanoic acid as a slightly yellow oil
  • 6-Azidohexanoate 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-6-azidohexanoate was synthesized on the basis of previously published methods, optimizing the procedure.
  • 6-azidohexanoic acid MW 157 g / mol, 0.6 g, 3.82 mmol, 1 equiv
  • NHS NHS
  • EDC EDC
  • alendronate sodium (MW 271.08, 0.445 g, 1.64 mmol, 1 equiv) was dissolved in deionized water (10 mL).
  • an aqueous solution of NaOH (0.1 M, ⁇ 20 mL) was added dropwise to a pH of ⁇ 8.5.
  • 2,5-dioxopyrrolidin-1-yl-6-azidohexanoate (0.514 g, 2 mmol, 1.2 equiv) was dissolved in acetonitrile (10 mL) and added to the aqueous solution in 4 portions. every 15 min.
  • MePEG 43 Ms methoxy poly (ethylene glycol) methanesulfonate
  • Solubilization of dextran A solution of the mixture containing dry dextran T40 and LiCl in DMF (10 mL) was heated at 80 ° C. under a nitrogen atmosphere and with stirring until complete dissolution of dextran T40.
  • a "click” reaction was used as a synthesis method. Specifically, the copper-catalyzed cycloaddition reaction of azides and alkynes (I) was employed. 5 ' 9 ' 10
  • the PEG-dextran bioconjugate (SEC PM (g / mol): 62,120 ( ⁇ 2.3%)) and azido-alendronate were mixed under a nitrogen atmosphere. Then, an aqueous solution (5 mL) containing CuSO 4 (5H 2 O) (MW 249.69, 0.017 g, 0.067 mmol, 10 equiv) previously purged with nitrogen was added. The resulting solution was placed at room temperature with stirring and N 2 for 5 min. Then, an aqueous solution of sodium ascorbate (PM 198.1, 0.016 g, 0.08 mmol, 12 equiv) (5 mL) was added. Then, the mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 24 hours. At the end of the reaction, the solution was subjected to dialysis for 48 hours (membranes with a cutoff of 12000-14000 g / mol). Then, the dialyzed product was recovered and lyophilized.
  • Example 16 Surface modification of nanoparticles of MIL-100 with poly-pCDP:
  • the results obtained indicate that the amount of ⁇ -rhodamine associated with MIL-100s is 34 ( ⁇ 0.5)% w / w.
  • the modified nanoparticles were washed with 1 ml of water in order to remove the excess of poly-pCDP-rhodamine and finally incubated in 1 ml of PBS (Phosphate Buffered Saline, Lonza) at 37 ° C., with stirring at room temperature. concentration of 2 mg / ml. After various incubation times (0.3-6-24 h) the suspension was centrifuged for 10 min at 9500 g, 500 L of the supernatant was removed and replaced with the same amount of fresh medium.
  • PBS Phosphate Buffered Saline, Lonza
  • the modified nanoparticles were washed with 1 ml of water in order to remove the excess of pCDP-rhodamine and finally incubated in 1 ml of PBS (Phosphate Buffered Saline, Lonza) at 37 ° C., with stirring. After various incubation times (0.3, 6.24h) the suspension was centrifuged for 10 min at 9491xg, 500 L of the supernatant was removed and replaced with the same amount of fresh medium. The supernatants were analyzed by spectrofluorimetry in order to quantify the release of pCDP-rhodamine into the medium.
  • PBS Phosphate Buffered Saline, Lonza

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Abstract

La présente invention se rapporte à des solides hybrides métal-organique à surface externe modifiée. Ces solides sont utilisables par exemple pour l'emmagasinement et la vectorisation de molécules d'intérêt telles que des principes pharmaceutiquement actifs, descomposés d'intérêt en cosmétique et des marqueurs, par exemple des agents de contraste. Ces solides présentent de bons résultats en termes de capacités de charge en actifs médicamenteux, de biocompatibilité, de stabilité et de contrôle de libération des principes actifs encapsulés.

Description

SOLIDE HYBRIDE ORGANIQUE INORGANIQUE AMELIORE
À SURFACE EXTERNE MODIFIEE
REVENDICATION DE PRIORITE La présente demande revendique la priorité à la demande de brevet français FR 12/55065 déposée le 31 mai 2012, le contenu de laquelle est incorporé par référence dans la présente dans son intégralité.
DESCRIPTION
Domaine technique
La présente invention se rapporte à un solide de réseau métal-organique ou « Metal-Organic Framework » (MOF) amélioré, cristallin poreux, à surface externe modifiée, ainsi, notamment, qu'à son procédé de préparation.
Le solide MOF de la présente invention est utilisable par exemple comme agent de contraste et/ou pour le transport de composés pharmaceutiques. Le solide de la présente invention peut également être utilisé pour des applications dans le domaine du stockage, de la séparation, catalyse, cosmétique ou agro-alimentaire. Il peut également être utilisé pour la vectorisation et/ou le suivi de composés pharmaceutiques dans un organisme. Il peut être également utilisé pour la détoxification . Il peut se présenter, par exemple, sous la forme de cristaux, de poudre, de particules ou de nanoparticules .
Les références entre crochets [X] renvoient à la liste des références à la fin des exemples.
Etat de la technique L'utilisation de transporteurs et vecteurs de molécules d'intérêt, notamment des molécules à effet thérapeutique ou des marqueurs, est devenu un enjeu important pour le développement de nouvelles méthodes de diagnostique ou de nouveaux médicaments. En effet, les molécules d'intérêt présentent des caractéristiques qui ont une influence sur la pharmacocinétique et la biodistribution de ces molécules et qui ne sont pas toujours favorables ou adaptables vis-à-vis du milieu dans lequel elles sont introduites. Ce sont par exemple des caractéristiques physico-chimiques telles que l'instabilité, la forte tendance à la cristallisation, la faible hydro/liposolubilité et/ou des caractéristiques biologiques telles que la toxicité, la biodégradabilité , etc .
C'est dans ce contexte que des nanovecteurs originaux ont été élaborés à partir de matériaux très prometteurs, jamais utilisés jusqu'alors dans le domaine biomédical : les solides hybrides organiques-inorganiques poreux cristallisés, (cf. WO 2009/077670 [1] et WO 2009/077671 [2 ] )
Les réseaux métal-organiques ou « Metal-Organic Framework » (MOF) sont des polymères de coordination de charpente hybride inorganique-organiques comprenant des ions métalliques et des ligands organiques coordinés aux ions métalliques. Ces matériaux sont organisés en réseau mono-, bi- ou tri-dimensionnels où les entités inorganiques sont reliées entre elles par des ligands espaceurs de façon périodique. Ces matériaux ont une structure cristalline, sont le plus souvent poreux et pourraient être utilisés dans de nombreuses applications industrielles telles que le stockage de gaz, l'adsorption de liquides, la séparation de liquides ou de gaz, la catalyse, etc. Les nanoparticules hybrides organiques-inorganiques (nanoMOFs) à base de carboxylate de fer poreux ont été récemment élaborées afin de relever certains défis da la galénique moderne. Comme évoqué précédemment, la recherche dans ce domaine est partie du constat qu'il subsistait un nombre de principes actifs à demi-vie plasmatique très courte, franchissant mal les barrières naturelles de l'organisme, ou conduisant à des phénomènes de résistance ou toxicité, pour lesquels la nanoencapsulation constituerait une alternative intéressante. Certaines de ces molécules d'intérêt (notamment à activité anticancéreuse ou antivirale) n'avaient pas pu être encapsulées avec succès dans les nanovecteurs connus (liposomes, nanoparticules à base de polymère ou inorganiques...) . La raison principale résultait de l'incompatibilité de ces molécules actives, en terme d'interaction suffisante afin de les encapsuler convenablement, avec les matériaux actuellement utilisés pour élaborer les nanovecteurs (polymères, lipides, huiles, ...) .
Les nanoMOFS sont par exemple formés à partir des unités de fer (III) qui engendrent par pontage avec des acides polycarboxyliques endo ou exogènes, comme l'acide fumarique ou l'acide trimésique, de grandes cages amphiphiles de taille définie (3 à 60 Â) . Il est possible de moduler la taille des pores, la structure ainsi que le microenvironnement interne (balance hydrophile/hydrophobe) en jouant sur la nature et la fonctionnalisation des acides carboxyliques utilisés lors de la synthèse des nanoMOFs.
Grâce à leur volume poreux et surface spécifique importantes, ces nanoparticules ou nanoMOFs de carboxylate de fer se sont révélées capables d'adsorber par simple imprégnation dans des solutions de principe actif, des quantités très importantes de ces molécules thérapeutiques, pouvant dépasser les 40% en poids dans le cas de plusieurs molécules hydrophiles, hydrophobes ou amphiphiles qui n'avaient jamais auparavant pu être encapsulées de manière efficace (quantités encapsulées <1 ou au mieux 5% en poids) .
La dégradabilité de ces nanoMOFs dans l'organisme, ainsi que leur biocompatibilité a été démontrée. Par exemple, l'injection de doses répétées allant jusqu'à 220 mg/kg n'a mis en évidence aucun signe de toxicité chez les rats traités (comportement des animaux, poids, histologie, modification de marqueurs biologiques) . La capacité de ces nanoMOFS à produire in vivo un signal en imagerie résonance magnétique (IMN) a également été mise en évidence (marquage du foie et de la rate) . Le contraste a été attribué à la fois aux atomes de fer paramagnétiques et aux canaux interconnectés remplis d'eau, coordonnée aux sites métalliques et/ou libres. Cette observation a ouvert des perspectives séduisantes en théranostique, permettant le suivi du devenir in vivo de nanoparticules chargées en principes actifs.
On pourra se référer par exemple à la demande internationale WO 2009/077670 [1] pour une description de ces nanoparticules et leurs propriétés.
Des méthodes de fonctionnalisation de la surface des nanoMOFs ont été explorées, afin de pouvoir contrôler leur interaction avec le milieu vivant et de permettre leur adressage sélectif in vivo. Ceci est important dans la mesure où les nanoparticules non modifiées sont rapidement reconnues comme corps étrangers et sont éliminées au bout de quelques minutes par le système réticulo-endothélial (accumulation dans le foie et la rate) . D'autres types de vecteurs (liposomes, nanoparticules, ...) à surface modifiée, développés depuis quelques années déjà, sont capables d'atteindre des cibles biologiques. La demande internationale WO 2009/077671 [2 ] décrit des méthodes de modification de surface de nanoMOFs . Par exemple, il y est proposé de coupler des chaînes de polyéthylèneglyol linéaires (PEG) à la surface des nanoMOFs in situ pendant leur synthèse ou post-synthèse afin de rendre les nanoMOFs « furtifs », c'est-à-dire capables d'éviter l'accumulation dans le foie et la rate, et de changer leur biodistribution.
Cependant, cette stratégie de modification de surface a des inconvénients, en raison notamment du caractère poreux des matériaux MOFs . Ceux-ci se manifestent notamment par une capacité d' encapsulation diminuée, et une plus grande difficulté à contrôler la libération des principes actifs encapsulés (cf. Exemple 11) .
La demande internationale WO 2009/077671 [2 ] décrit également l'utilisation de polymères portant des groupes hydrophobes capables d' interagir avec la surface externe des MOFs (tel que le dextrane greffé avec des groupements fluorescéine et biotine) pour recouvrir (fonctionnaliser) la surface des MOFs. Cependant, ces méthodes de recouvrement présentes des problèmes de stabilité, notamment en milieu physiologique, ce qui représente un obstacle à l'utilisation de ces matériaux MOF à surface externe modifiée pour des applications biomédicales in vivo (cf Exemple 12) .
Il reste donc de nombreuses améliorations à apporter en termes de fonctionnalisation de la surface externe de particules de MOFs. En particulier, il existe un réel besoin de disposer de composés améliorés capables d'échapper au système immunitaire et/ou à leur capture rapide par certains organes, par exemple le foie, évitant ainsi leur accumulation dans ces organes, et capables de vectoriser des principes actifs vers des cibles spécifiques. Exposé de 1 ' invention
La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins et inconvénients de l'art antérieur en fournissant un solide MOF cristallin poreux à surface externe modifiée comprenant une succession tridimensionnelle de motifs identiques ou différents répondant à la formule (I) suivante :
MmOkXiLp
Formule (I)
dans laquelle :
chaque occurrence de M représente indépendamment un ion métallique choisi dans le groupe comprenant Fe2+, Fe3+, Zn2+, Zr4+, Ti4+, Ca2+, Mg2+ et Al3+; - m, k, 1 et p sont des nombres ≥ 0 choisis de façon à respecter la neutralité des charges du motif ; de préférence, m, k, 1 et p sont indépendamment 0 à 4 , par exemple m et p sont indépendamment 1 , 2 ou 3 et/ou k et 1 sont indépendamment 0 ou 1 ;
- X est un ligand choisi dans le groupe comprenant OH~,
Cl", F", I", Br", S04 2" , N03 " , CIO4", R cOO n" , ^- ( S Oa J n" , R1- ( P03 ) n ~, où R1 est un hydrogène, un alkyle en Ci à C8, linéaire ou ramifié, n = 1 à 6 ; et
L est un ligand espaceur (polyfonctionnalisé) comprenant un radical R° et q occurrences d'un groupe complexant A, où
• q est un nombre entier compris entre 2 et 6 ;
• chaque occurrence de A est indépendamment :
#
O
Il #
(i) un carboxylate * C O ; #
o
II #
-p—o
A1
(ii) un phosphonate OR' OU
NT N^R
(iii) un groupe imidazolate * \=J ; dans lequel RA1 représente un atome d'hydrogène ou un radical Ci_ 6alkyle ; où * désigne le point d'attachement du groupement A avec le radical R° ;
• désigne les points d'attachement possibles du groupement A à l'ion métallique M ;
• R° représente
• un radical Ci_i2alkylène, C2-i2alcènylène ou C2_ i2alcynylène ;
• un radical aryle mono- ou poly-cyclique, fusionné ou non, comprenant de 6 à 50 atomes de carbone,
• un radical hétéroaryle mono- ou poly-cyclique, fusionné ou non, comprenant de 4 à 50 atomes de carbone ,
le radical R° étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis dans le groupe halogène, OH, NH2, N02 ou un alkyle en Ci à C6 ; dans lequel la surface externe du MOF est modifiée en ce qu'elle comprend au moins un agent de surface organique en interaction avec (par exemple complexé à) un centre métallique M ou à un ligand L situé sur la surface externe du solide MOF cristallin. Dans l'ensemble de la présente description, la variable q étant au moins 2, le ligand L est de façon inhérente, polyfonctionnalisé .
De préférence le ligand L représente un ligand di-, tri-, tétra- ou hexa-carboxylate .
Avantageusement, l'agent de surface comprend: i) au moins un groupement phosphate, phosphonate, bisphosphonate, sulfate, carboxylate, hydroxy, cathécolate, thiolate (-SR ou -S") , hétérocyclique azoté, amido (-C (=0) (R) 2) , amino (-N(R)2), ou une combinaison de ces groupes, où chaque occurrence de R représente indépendamment H, Ci_6alkyle ou phényle) ;
Figure imgf000009_0001
Phosphate Phosphonate Bisphosphonate Sulfate Cathécolate où chaque occurrence de Q représente indépendamment H ou un cation de métal alcalin ; et/ou ii) une section rigide supérieure à la taille des fenêtres d'accès aux pores de plus grande dimension du matériau MOF (par exemple, des cyclodextrines ) .
La taille des fenêtres d'accès aux pores des matériaux MOF décrits dans la présente est définie par les paramètres M, X, L, m, k, 1 et p. Les matériaux MOFs sont bien connus dans la littérature scientifique, et le lecteur saura sans difficulté à partir de la sélection des paramètres M, X, L, m, k, 1 et p opérée (et donc du choix du matériau MOF en question) déterminer la structure du MOF, y compris les tailles des fenêtres des pores, et en particulier la taille des fenêtres d'accès aux pores de plus grande dimension du matériau MOF. Avantageusement, lorsque la section rigide de l'agent de surface est inférieure à la taille des fenêtres d'accès aux pores de plus grande dimension du matériau MOF (et donc lorsque l'agent de surface est susceptible de par sa taille et conformation de pénétrer dans les pores du solide MOF) , l'agent de surface possède de préférence une pluralité de groupements phosphate, phosphonate, bisphosphonate, sulfate, carboxylate, hydroxy, cathécolate, thiolate (-SR ou -S") , hétérocyclique azoté, amido (-C (=0) (R) 2) , amino (-N(R)2) , ou une combinaison de ces groupes, où chaque occurrence de R représente indépendamment H, Ci_6alkyle ou phényle) , répartis sur toute la longueur de sa chaîne principale (par exemple, dextrane greffé avec des alendronates repartis statistiquement) , évitant ainsi une adsorption importante de l'agent de surface dans les pores.
Avantageusement, l'agent de surface organique peut être choisi parmi un monomère, oligomère ou polymère de cyclodextrine; un polyéthylèneglycol ramifié (e.g.,
« étoilé » ou dendrimère) ; une protéine ; un polysaccharide portant ou non une pluralité de chaînes latérales polyéthylèneglycol (PEG) elles-mêmes éventuellement couplées ou non en bout de chaîne avec des ligands spécifiques; ou un polysaccharide comme le chitosane, insoluble dans l'eau à 6<pH<8 et soluble dans l'eau à pH<5.
Avantageusement, ledit agent de surface organique étant en interaction avec (par exemple complexé à) un centre métallique M ou à un ligand L situé en surface du solide MOF cristallin via ledit un ou plusieurs groupe (s) phosphate, phosphonate, sulfate, carboxylate, hydroxy, cathécolate, thiolate, azote hétérocyclique, amide ou amino, ou une combinaison de ces groupes. Avantageusement, les chaînes de PEG pourront porter à 1eur extrémité libre un ligand spécifique (anticorps, peptide, folate etc) permettant le changement de 1eur biodistribution, notamment un ciblage des nanoparticules .
Dans le cas d'un polysaccharide portant une pluralité de chaînes latérales polyéthylèneglycol , plus l'on greffe des chaînes de PEG, plus 1 ' hydrophilie du copolymère augmente. Ainsi, avantageusement, il conviendra dans ce cas de greffer également des fonctions plus complexantes , telles que les alendronates , afin d'assurer une bonne stabilité du recouvrement .
Avantageusement, l'agent de surface organique interagit avec un centre métallique M ou avec un ligand L situé en surface du solide MOF cristallin via au moins un groupement parmi ceux cités précédemment. L'interaction a lieu de préférence par des interactions covalentes, iono-covalentes , ioniques ou des interactions faibles (i.e. liaisons d'hydrogène) (par exemple, coordination fer-phosphate) . En revanche, les interactions de type hydrophobes (exemple chaînon alkyle- MOF) sont de préférence exclues, car trop faible pour assurer une bonne stabilité du recouvrement.
Par « bonne stabilité du recouvrement » on entend une stabilité suffisante pour permettre, dans un milieu biologique, de réaliser une fonction d'intérêt biomédical : par exemple, atteindre une cible (ex tumeur, tissu infecté etc) ; interagir avec la muqueuse intestinale et/ou de circuler suffisamment longtemps dans le flux sanguin.
Avantageusement, dans des conditions in vitro, une « bonne stabilité du recouvrement » peut représenter un décrochage de moins de 20% du recouvrement (c'est-à-dire de l'agent de surface présent sur la surface externe dumatériau MOF) pendant une heure d'incubation sous agitation, à 37 °C dans une solution tampon phosphate 0.15 M, pH 7.4. Avantageusement, lorsque la section rigide de l'agent de surface est inférieure à la taille des fenêtres d'accès aux pores de plus grande dimension du matériau MOF, la densité des points d'ancrage pourra de préférence être augmentée si un ou plusieurs des critères suivants sont remplis :
• Groupes possédant une moindre capacité d'interaction avec le matériau (par exemple, les groupes carboxylate, amino ou sulfate interagissent moins fortement que les phosphates) ;
• Grande solubilité de l'agent de surface dans le milieu dispersant ;
• Grande flexibilité de l'agent de surface et/ou section rigide faible .
Par exemple, l'agent de surface peut être dextrane greffé à la fois avec des chaînes de PEG et des groupes bisphosphonate Alendronate, tel qu' exemplifié dans la présente demande. La méthode de synthèse selon la présente invention permet de faire varier à la fois la densité des chaînes de PEG et des points d'ancrage (alendronate) .
Avantageusement, les agents de surface spécifiquement décrits dans la demande WO 2009/0077671 sont exclus.
Avantageusement, l'agent de surface organique peut être choisi parmi un monomère, oligomère ou polymère de cyclodextrine; un groupement polyéthylèneglycol ramifié ; un polysaccharide portant une pluralité de chaînes latérales polyéthylèneglycol; ou un polysaccharide insoluble dans l'eau à 6<pH<8 et soluble dans l'eau à pH<5. Dans le cadre de la présente invention, les diverses occurrences de M dans les motifs de formule (I) peuvent être identiques ou différentes. De préférence, chaque occurrence de M représente indépendamment un ion métallique Fe2+, Fe3+, Zn2+ ou Ca2+.
On entend par « solide » au sens de la présente invention tout type de matériau cristallin. Ledit solide peut par exemple se présenter sous forme de cristaux, de poudre, de particules de formes variées, par exemple de forme sphérique, cubique, parallèpipédique, rhomboédrique, lamellaire, etc. Les particules peuvent être sous la forme de nanoparticules .
Par « nanoparticule », on entend une particule de taille inférieure à 1 μιτι. En particulier, les nanoparticules de solide MOF selon l'invention peuvent avoir un diamètre inférieur à 1000 nanomètres, de préférence inférieur à 500 nm, de manière plus préférée inférieur à 250 nm, tout particulièrement inférieur à 100 nm.
Par « section rigide » d'une molécule ou d'un agent de surface, on entend la dimension du petit axe du volume rigide occupé par la molécule ou l'agent de surface dans un milieu donné, avantageusement un milieu liquide. Avantageusement, il peut s'agir du milieu liquide dans lequel la molécule ou l'agent de surface est mis (e) en contact avec le matériau MOF, en particulier lors de la modification de la surface externe du matériau MOF avec la molécule ou l'agent de surface en question. Avantageusement, il peut également ou alternativement s'agir du milieu liquide dans lequel le matériau MOF, modifié avec la molécule ou l'agent de surface selon la présente invention, se trouve. Avantageusement, le volume rigide représente le volume occupé par la molécule ou de l'agent de surface dans sa conformation la plus stable dans le milieu en question, que ce soit lors de la modification de la surface externe du matériau MOF selon la présente invention, ou une fois que la modification de surface est réalisée. Dans tous les cas, avantageusement, le milieu peut être de l'eau, un liquide physiologique, un solvant organique ou un mélange eau/solvant organique. La section rigide peut être calculée à l'aide de la simulation numérique (logiciel Materials Studio, Accelrys; connu par l'homme du métier) une fois que la conformation la plus stable de la molécule ou de l'agent de surface dans le milieu donné est déterminée par minimisation d'énergie. Par exemple, le logiciel Accelrys, Materials Studio version 5.0 (2010) peut être utilisé.
Par « monomère de cyclodextrine », on entend une unité cyclodextrine, laquelle peut être par exemple une -, β- ou γ-cyclodextrine .
Par « oligomère de cyclodextrine », on entend un enchaînement de 2 à 9 unités cyclodextrine identiques ou différentes. Les unités cyclodextrine peuvent être par exemple des -, β- ou γ-cyclodextrines .
Par « polymère de cyclodextrine » ou « polycyclodextrine », on entend un polymère comprenant au moins 10 unités cyclodextrine identiques ou différentes. Avantageusement, le polymère de cyclodextrine contient au moins 10 unités cyclodextrine, de préférence au moins 15 unités cyclodextrines , et avantageusement au moins 20 unités cyclodextrines . De façon particulièrement avantageuse, on préfère que les polymères de cyclodextrine portant des cyclodextrines comprennent en moyenne au moins 100 unités cyclodextrines, de préférence au moins 200 unités cyclodextrines, et avantageusement au moins 300 unités cyclodextrines. Typiquement, les polymères de cyclodextrine comprennent en moyenne au moins 400 unités cyclodextrines. Avantageusement, le polycyclodextrine contient en moyenne entre 10 et 1500 unités cyclodextrine au sein de sa structure, de préférence en moyenne entre 10 et 1000 unités cyclodextrine, de préférence en moyenne entre 15 et 800 unités cyclodextrine, de préférence en moyenne entre 50 et 600 unités cyclodextrine, et avantageusement en moyenne entre 100 et 400 unités cyclodextrine.
Les unités cyclodextrines présentes au sein du polycyclodextrine peuvent, de façon générale, être des a- cyclodextrines, des β-cyclodextrines , des γ-cyclodextrines , ou bien des mélanges d'au moins deux de ces types de cyclodextrines .
Le nombre moyen d'unités cyclodextrines présentes dans les polymères de l'invention peut par exemple être établi par chromatographie d'exclusion stérique et par résonance magnétique nucléaire.
Au sein des polycyclodextrines , les unités cyclodextrine peuvent être liées entre elles par des chaînes hydrocarbonées de 3 à 50 atomes de carbone, linéaires ou ramifiées, éventuellement interrompues par un ou plusieurs atomes d'oxygène, et ces chaînes étant de préférence des chaînes alkyles, alcényles, ou alcynyles de 3 à 50 atomes de carbone, ou bien encore des chaînes polyéthers de 3 à 50 atomes de carbone, ces chaînes pouvant être substituées par des groupements hydrophiles (groupements hydroxy ou amino par exemple) . Les chaînes liant entre elles les unités cyclodextrines peuvent comporter au moins 3 atomes de carbone et de préférence de 4 à 50 atomes de carbone, le chemin le plus court entre deux unités cyclodextrines étant de préférence constitué par une chaîne comportant entre 3 et 8 atomes de carbone.
Avantageusement, les chaînes hydrocarbonées liant entre elles deux unités cyclodextrines au sein d'un polycyclodextrine répondent à la formule générale un groupement de formule -0- (CH2-CHOR1-CH2) n~0- où n est un entier compris entre 1 et 50 (généralement compris entre 2 et 10) et où, dans chacune des n unités (CH2-CHOR1-CH2) , R1 désigne soit un atome d'hydrogène, soit une chaîne -CH2- CH0H-CH2-0- reliée à une unité cyclodextrine du polymère.
Ainsi, les polycyclodextrines peuvent typiquement être obtenus par une réticulation de molécules de cyclodextrines avec des composés bifonctionnels capables de former des liaisons covalentes avec les groupements hydroxyles des cyclodextrines. Par exemple, il peut s'agir d'acides dicarboxyliques tels que l'acide citrique, l'acide sébacique, l'acide fumarique, l'acide glutamique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide malonique, l'acide aspartique, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide glutarique, l'acide trans, trans muconique, l'acide téréphtalique, l'acide isophtalique, l'acide oxaloacétique , l'acide phtalique, l'acide adipique ou 1 ^acide butanedioïque .
Par exemple, les polycyclodextrines peuvent être obtenus par polycondensation de molécules de cyclodextrines et d ' épichlorhydrine, généralement en milieu basique (généralement dans un milieu aqueux additionné de soude, à une concentration massique de 10 à 40%) , le ratio molaire cyclodextrines/épichlorhydrine étant de préférence compris entre 1 : 15 et 1 : 1, et avantageusement entre 1 : 15 et 1 : 8. Pour plus de détails concernant cette synthèse et contrôle du nombre moyen d'unités cyclodextrines intégrées au sein des polymères à base d'unités cyclodextrine obtenus selon ce procédé, on pourra notamment se référer aux articles suivants :
E. Renard et al., European Polymer Journal, vol. 33, No 1, pp 49-57 (1997) [6] Gref et al., International Journal of Pharmaceutics , Vol. 332, Issues 1-2, Pages 185-191 (2007) [7]
- Gref et al., J. Control Release, 111 (3) : 316-24 (2006)
[8]
- Gref et al., Journal of colloid and interface science,
307 (1) : 83-93 (2007) [9]
Blanchemain et al., Acta Biomaterialia, Volume 4, Issue 6, November 2008, Pages 1725-1733 [10]
Les polycyclodextrines peuvent également être obtenus par polycondensation de molécules de cyclodextrines et d' hexaméthylène diisocyanate, comme décrit par exemple dans Elif Yilmaz Ozmen et al. Bioresource Technology, Volume 99, Issue 3, Pages 526-531 (2008) [11].
Les polycyclodextrines peuvent également être obtenus par polycondensation de molécules de cyclodextrines et un polyéthylèneglycol fonctionnalisé, comme décrit par exemple dans :
Cesteros et al., European Polymer Journal, Volume 45, Issue 3, Pages 674-679 (2009) (PEG acylé) [12] - Salmaso et al., International Journal of Pharmaceutics,
Volume 345, Issues 1-2, Pages 42-50 (2007) (PEG diaminé) [13]
Les polycyclodextrines peuvent également être obtenus par polycondensation de molécules de cyclodextrines et plusieurs branches oligoethylimine, pour former un polymère étoilé, comme décrit par exemple dans Yang et al., Biomaterials, Volume 28, Issue 21, Pages 3245-3254 (2007) . [14]
Quelle que soit la nature exacte des chaînes hydrocarbonées liant entre elles les unités cyclodextrines, en général, la masse totale des motifs cyclodextrines présents au sein des polycyclodextrines représente au moins 30%, avantageusement au moins 40 %, et encore plus préférentiellement au moins 50%, de la masse totale des desdits polymères, cette masse totale des motifs cyclodextrine représentant généralement entre 30 et 80%, et de préférence entre 40 et 75% de la masse totale des polymères à base d'unités cyclodextrine.
Ce pourcentage massique de cyclodextrines dans les polymères utilisables dans le contexte de la présente invention peut par exemple être déterminé par résonance magnétique nucléaire (RMN) .
Dans certains modes de réalisation, le polycyclodextrine peut être un poly-p-cyclodextrine répondant à la Formule I suivante :
Figure imgf000018_0001
Formule I
dans laquelle n représente un entier compris entre 1 et 50, de préférence entre 2 et 10 ; et le nombre d'unités beta- cyclodextrine est en moyenne compris entre 10 et 1500, de préférence en moyenne entre 10 et 1000, de préférence en moyenne entre 15 et 800, de préférence en moyenne entre 50 et 600, et avantageusement en moyenne entre 100 et 400 unités .
Dans la structure ci-dessus, les monosaccharides aux extrémités de la structure (i.e., avec des liaisons représentées en pointillés) schématisent la continuité du polymère (i.e., enchaînement d'unités β-cyclodextrines formant le reste du polymère) .
Le polycyclodextrine peut être un poly-p-cyclodextrine de masse molaire plus élevée, et peut répondre à la formule I ci-dessus, dans laquelle n représente un entier compris entre 1 et 50, de préférence entre 2 et 10 ; et le nombre d'unités beta-cyclodextrine est en moyenne compris entre 10 et 2000, de préférence en moyenne entre 100 et 1800 unités, de préférence en moyenne entre 500 et 1600 unités, et avantageusement en moyenne entre 800 et 1500 unités.
Le polycyclodextrine peut être un poly- -cyclodextrine répondant à la Formule I ci-dessus dans laquelle les unités -cyclodextrines sont remplacées par des -cyclodextrines .
Le polycyclodextrine peut être un poly-Y-cyclodextrine répondant à la Formule I ci-dessus dans laquelle les unités γ-cyclodextrines sont remplacées par des γ-cyclodextrines .
Selon l'invention, le groupement polyéthylèneglycol ramifié peut être un dendrimère de polyéthylèneglycol.
Dans la présente, le terme « dendrimère » se rapporte à une molécule dont l'architecture reprend celle des branches d'un arbre. Il s'agit d'une macromolécule de structure tridimensionnelle où les monomères branchés sont associés selon un processus arborescent autour d'un cœur central multivalent. Les dendrimères prennent généralement une forme globulaire très régulière ou sphérique, hautement ramifiée et plurifonctionnalisée . Ils sont constitués de trois régions spécifiques : un cœur central multivalent,
un nombre défini (constituant la multivalence) de branches dendritiques intermédiaires connectées au cœur central multivalent où chaque branche dendritique est constituée d' un certain nombre de génération de ramification,
et la périphérie constituée d'une multitude de groupes terminaux fonctionnels.
Ces dendrimères présentent à la fois des cavités internes et un grand nombre de groupements terminaux à la périphérie, facilement accessibles, qui peuvent être responsables de propriétés et de réactivités très variées.
Les dendrimères sont construits étape par étape à l'aide d'une succession de séquences, chacune aboutissant à une nouvelle génération. Le contrôle structural est déterminant pour les propriétés spécifiques de ces macromolécules. Des méthodes de synthèse sont connues dans l'art. Par exemple, on peut citer :
Navath R S, Menjoge A R, Dai H, Romero R , Kannan S, Kannan R M., Injectable PAMAM dendrimer-PEG hydrogels for the treatment of génital infections: formulation and in vitro and in vivo évaluation, Mol Pharm. 2011 Aug 1; 8 (4) : 1209-23
[34] . R C. Hedden et B. J. Bauer, Structure and Dimensions of PAMAM/ PEG Dendrimer-Star Polymers, Macromolecules, 2003, 36
(6) , pp 1829-1835 [35] .
Certains de ces dendrimères PEG sont commerciaux, il peut s'agir d'un PEG ramifié répondant à l'une des structures suivante :
Figure imgf000021_0001
(H2N-dPEG (4) - [dPEG (12) -OMe] 3 ou C99H197N5047 Iris Biotech, ref PEG1325.0100) , ou
Figure imgf000021_0002
(HOOC-dPEG (4) - [dPEG (12) -OMe] 3 ou C104H203N5O50 Iris Biotech, ref PEG1490.0100) .
Il peut s'agir également du kit PAMAM-PEG Dendrimère, générations 3-6 commercialisé par la société Sigma-Aldrich sous la référence 683493.
L'agent de surface peut être une protéine. Dans ce cas, plusieurs types d'interactions peuvent avoir lieu avec la surface du MOF par le biais à la fois de fonctions NH2 et COOH présentes sur la protéine, par exemple. La protéine peut être enzymatique, de structure, de transport, de signalisation, régulatrice ou motrice, tels que de l'albumine ou les immunoglobulines . Dans la présente, on entend par « polysaccharide portant une pluralité de chaînes latérales polyéthylèneglycol » un polysaccharide sur lequel sont greffés des groupes polyéthylèneglycol. Le polysaccharide peut être un polysaccharide naturel ou synthétique. Par exemple, il peut s'agir de l'acide hyaluronique, l'acide alginique, le chitosane, la chitine, le scleroglucane, le dextrane, l'amilose, 1 ' amilopectine, un dérivé de la cellulose, l'amidon, le pullulane, la pectine, un alginate, l'héparine, l'ulvane, un caragheenane , le fucane, le curdlan, le xylane, l'acide polyguluronique, le xanthane, l'arabinane, des polysaccharides contenant l'acide sialique ou l'acide polymannuronique . Avantageusement, le polysaccharide peut être le chitosane.
Des méthodes pour greffer des groupes polyéthylèneglycol à des polysaccharides naturels ou synthétiques sont connues. Par exemple, l'homme du métier pourra s'inspirer des méthodes décrites dans :
- N Bhattarai, H R. Ramay, J Gunn, F A. Matsen, M Zhan, PEG- grafted chitosane as an injectable thermosensitive hydrogel for sustained protein release, J Controlled Release, 103 (3), 609-624, 2005. [36] où plus de 40% en poids de PEG ont pu être gréffés au chitosane
- J.A Wieland, T.L. Houchin-Ray, L.D. Shea, Non-viral vector delivery from PEG-hyaluronic acid hydrogels, J. Controlled
Release, 120 (3), 233-241, 2007. [37], dans lequel, avantageusement, le PEG étoilé (4 bras) portant des fonctionnalités de type acryle a été gréffé à l'acide hyaluronique par photopolymérisation. Selon l'invention, le polysaccharide insoluble dans l'eau à 6<pH<8 et soluble dans l'eau à pH<5 peut être le chitosane. En faisant varier le pH, le diamètre hydrodynamique du polysaccharide peut être accru, ce qui l'empêche de pénétrer dans les pores des particules de MOF, et ainsi de permettre un meilleur contrôle du profil de libération des composés éventuellement encapsulés dans les MOFs . Le chitosane est hydrosoluble à pH faible, mais forme des agrégats à pH neutre. Le chitosane peut être donc utilisé pour recouvrir par une technique apparentée à la coacervation les nanoMOFs de la présente invention en jouant sur le pH .
Des cyclodextrines phosphatées sont connues dans l'art antérieur. Par exemple, on pourra citer la beta- cyclodextrine-phosphate commercialisée par la société Cyclolab .
Des cyclodextrines sulfatées sont connues dans l'art antérieur. Par exemple, on pourra citer la beta- cyclodextrine-sulfate commercialisée par la société Cyclolab
Des cyclodextrines bisphosphonatées sont connues dans l'art antérieur. Par exemple, on pourra se référer à la publication X.M. Liu, H. Lee, R. Reinhardt, L. Marky, W Dong, J. Controlled Release vol 122, 2007, 54-62, Novel biomineral-binding cyclodextrins for controlled drug delivery in the oral cavity (beta-cyclodextrine- alendronate) . [38]
Les méthodes de synthèse pour fonctionnaliser les alpha et/ou gamma-cyclodextrines avec les groupements phosphate, sulfate et bisphosphonate peuvent être adaptées des méthodes de synthèse utilisées pour la préparation de leur homologues beta-cyclodextrine citées ci-dessus.
Le groupement biphosphonate peut se présenter sous la forme d'un groupement alendronate ou zoledronate.
Avantageusement, on privilégiera les groupements complexant les plus forts des sites métalliques, par exemple les groupes phosphate, cathécolate, carboxylate, sulfate phosphonates et/ou biphosphonate.
Les groupements moins complexants, comme les hydroxy, thiolate, groupes hétérocycliques azotés, amido ou amino, peuvent également être utilisés. Dans ce cas, on utilisera de préférence un agent de surface organique, tel que défini précédemment, fonctionnalisé avec plusieurs groupements amino, afin de compenser le faible pouvoir complexant de ces derniers .
On notera que les groupements COOH ou NH2 présents sur les protéines par exemple, peuvent également participer à l'ancrage de la protéine (comme agent de surface) sur la surface des MOFs .
De manière générale, le terme « substitué », précédé ou non du terme « éventuellement », et les substituants décrits dans les formules de la présente demande, désignent le remplacement d'un radical hydrogène dans une structure donnée avec le radical d'un substituant spécifié. Le terme « substitué » désigne par exemple le remplacement d'un radical hydrogène dans une structure donnée par un radical R2 tel que défini précédemment. Lorsque plus d'une position peut être substituée, les substituants peuvent être les mêmes ou différents à chaque position.
On entend par « ligand espaceur » au sens de la présente invention, un ligand (incluant par exemple les espèces neutres et les ions) coordiné à au moins deux sites métalliques M, participant à 1 ' éloignement entre ces sites métalliques et à la formation d'espaces vides ou pores. Le ligand espaceur peut comprendre plusieurs fonctions complexantes comprenant carboxylates , phosphonates, imidazolates , de préférence de 2 à 6 groupements fonctionnels qui peuvent être mono, bi tri ou tétradentates , c'est à dire comprendre 1, 2, 3 ou 4 points d'attachement au site métallique.
On entend par « surface externe » au sens de la présente invention, la surface extérieure des matériaux MOFs, c'est- à-dire excluant la surface des pores (micropores et/ou mesopores) des MOFs.
On entend par « alkyle » au sens de la présente invention, un radical carboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, comprenant 1 à 25 atomes de carbone, par exemple 1 à 10 atomes de carbone, par exemple 1 à 8 atomes de carbone, par exemple 1 à 6 atomes de carbone .
On entend par « alkylène » au sens de la présente invention, un radical carboné divalent linéaire, ramifié ou cyclique, saturé, éventuellement substitué, comprenant 1 à 25 atomes de carbone, par exemple 1 à 10 atomes de carbone, par exemple 1 à 8 atomes de carbone, par exemple 1 à 6 atomes de carbone .
On entend par « alcènylène » au sens de la présente invention, un radical alkylène, tel que défini précédemment, présentant au moins une double liaison carbone-carbone.
On entend par « alcynylène » au sens de la présente invention, un radical alkylène, tel que défini précédemment, présentant au moins une triple liaison carbone-carbone.
On entend par « aryle » au sens de la présente invention, un système aromatique comprenant au moins un cycle satisfaisant la règle d' aromaticité de Huckel. Ledit aryle est éventuellement substitué et peut comprendre de 6 à 50 atomes de carbone, par exemple 6 à 20 atomes de carbone, par exemple 6 à 10 atomes de carbone.
On entend par « hétéroaryle » au sens de la présente invention, un système comprenant au moins un cycle aromatique de 5 à 50 chaînons parmi lesquels au moins un chaînon du cycle aromatique est un hétéroatome, notamment choisi dans le groupe comprenant le soufre, l'oxygène, l'azote, le bore. Ledit hétéroaryle est éventuellement substitué et peut comprendre de 1 à 50 atomes de carbone, de préférence 1 à 20 atomes de carbone, de préférence 3 à 10 atomes de carbone.
On entend par « amino » au sens de la présente invention, un système de formule -N(R)2 où chaque occurrence de R représente indépendamment H, Ci_6alkyle, ou C6-ioaryle, de préférence H, Ci_6alkyle, ou phényle.
On entend par « amido » au sens de la présente invention, un système de formule -C(=0)N(R)2 où chaque occurrence de R représente indépendamment H, Ci_6alkyle, ou C6-ioaryle, de préférence H, Ci_6alkyle, ou phényle.
On entend par « hétérocyclique azoté » au sens de la présente invention, un système cyclique mono- ou polycyclique saturé ou insaturé et non-aromatique comprenant de 5 à 20 chaînons, et comprenant éventuellement un ou plusieurs cycles à 5 ou 6 chaînons ayant au moins un atome d'azote, et éventuellement entre 1 à 2 autres hétéroatomes sélectionnés indépendamment les uns des autres parmi S, 0, et N, dans lesquels (i) chaque cycle à 5 chaînons a de 0 à 2 double liaisons, et chaque cycle à 6 chaînons a de 0 à 3 double liaisons, (ii) les atomes de soufre et/ou d'azote sont éventuellement oxydés, et (iii) les atomes d'azote sont éventuellement sous forme de sel quaternaires. Par exemple, un radical hétérocyclique peut être un groupe pyrrolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, piperidinyle, piperazinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, morpholinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, ou tétrahydrofuryle . Par « structure tridimensionnelle », on entend une succession ou répétition tridimensionnelle de motifs de formule (I) tel que l'on entend de façon conventionnelle dans le domaine des matériaux MOFs, que l'on caractérise également comme « polymères de coordination métallo- organiques ».
Sauf indication contraire, les divers modes de réalisation qui suivent concernant les matériaux MOF s'appliquent autant à leurs utilisations qu'à leur procédé de préparation selon la présente invention.
On entend par « agent de surface » selon l'invention une molécule recouvrant en partie ou en totalité la surface du solide permettant de moduler les propriétés de surface du matériau, par exemple :
de modifier sa biodistribution, par exemple pour éviter sa reconnaissance par le système réticulo endothélial (« furtivité ») , et/ou
de lui conférer des propriétés de bioadhésion intéressantes lors de l'administration par voies orale, oculaire, nasale, et/ou rectale
de lui permettre un ciblage spécifique de certaines organes/tissus malades, etc.
Selon l'invention, plusieurs agents de surface peuvent être utilisés pour combiner les propriétés précitées .
Selon l'invention un agent de surface combinant au moins deux des propriétés précitées peut être utilisé.
Selon l'invention, l'agent de surface organique peut être choisi par exemple dans le groupe comprenant :
- les α-, β- ou γ-cyclodextrines ; -les oligomères de α-, β- ou γ-cyclodextrines ;
- les poly-α, poly-β ou poly-y-cyclodextrines,
-les copolymères de α, β et/ou γ-cyclodextrines, -les PEG dendrimères, - le chitosane,
- le chitosane portant une pluralité de chaînes latérales
PEG,
- l'albumine, immunoglobulines , ..
lequel agent de surface comprend un ou plusieurs groupe (s) phosphate, phosphonate, bisphosphonate, sulfate, carboxylate, hydroxy, cathécolate, thiolate, hétérocyclique azoté (par exemple, azolate, imidazolate) , amido ou amino.
Selon l'invention, les unités cyclodextrine du poly-α, poly- β ou poly-y-cyclodextrine ou le copolymère de a, β et/ou γ- cyclodextrine peuvent être liées entre elles par des chaînes hydrocarbonées répondant à la formule -0- (CH2-CHOR1-CH2) n~0- où n est un entier compris entre 1 et 50 et, dans chacune des unités (CH2-CHOR1-CH2) , R1 désigne soit un atome d'hydrogène, soit une chaîne -CH2-CHOH-CH2-0- reliée à une unité cyclodextrine dudit polymère ou copolymère.
Selon l'invention, le poly-a, poly-β ou poly-y-cyclodextrine ou le copolymère de a, β et/ou γ-cyclodextrine peut être obtenu par polycondensation de molécules de cyclodextrine et d' épichlorhydrine .
Le solide MOF selon l'invention peut comprendre des atomes de métaux di-, tri- ou tétravalents . Les atomes métalliques peuvent avoir une géométrie octaédrique, pentaédrique, tétraédrique, voire être en coordinence supérieure dans la structure du matériau.
Par « coordinence » ou « nombre de coordination », on entend le nombre de liaisons pour laquelle les deux électrons partagés dans la liaison proviennent du même atome. L'atome donneur d'électrons acquiert une charge positive alors que l'atome accepteur d'électrons acquiert une charge négative.
En outre, les atomes métalliques peuvent être isolés ou regroupés en entités inorganiques. Le solide MOF selon l'invention peut par exemple être construit à partir de chaînes de polyèdres, de dimères, trimères , tétramères , pentamères ou hexamères de polyèdres ou d'une combinaison de ces entités. Par exemple, le solide MOF selon l'invention peut être construit à partir de chaînes d'octaèdres, de dimères, trimères ou tétramères d'octaèdres. Par exemple, les matériaux MOF carboxylate de fer selon l'invention peuvent être construits à partir de chaînes d'octaèdres liés par les sommets ou les arêtes ou de trimères d'octaèdres connectés par un atome d'oxygène central.
On entend par « entité inorganique » au sens de la présente invention un ensemble d' atomes contenant au moins deux métaux liés par des liaisons ionocovalentes , soit directement par des anions, par exemple 0, OH, Cl, F, etc., soit par le ligand organique.
De plus, le solide MOF selon l'invention peut se présenter sous différentes formes ou « phases » compte tenu des divers possibilités d'organisation et de connections des ligands au métal ou au groupement métallique.
On entend par « phase » au sens de la présente invention une composition hybride comprenant au moins un métal et au moins un ligand organique possédant une structure cristalline définie . L'organisation spatiale cristalline du solide de la présente invention est à la base des caractéristiques et propriétés particulières de ce matériau, et régit notamment la taille des pores, qui a une influence sur la surface spécifique du matériau et sur les caractéristiques d' adsorption, mais également la densité du matériau, celle-ci étant relativement faible, la proportion de métal dans ce matériau, la stabilité du matériau, la rigidité et la flexibilité de sa structure, etc.
En particulier, le solide MOF selon l'invention peut être isoréticulaire, c'est à dire comprendre des réseaux de même topologie .
En outre, le solide de la présente invention peut comprendre des motifs qui contiennent soit un seul type d'ion métallique, soit plusieurs types d'ions métalliques.
Par exemple, le solide de la présente invention peut comprendre une succession tridimensionnelle de trois motifs différents. Par exemple également, le solide de la présente invention peut comprendre une succession tridimensionnelle de deux motifs différents.
En outre, la taille des pores peut être ajustée par le choix de ligands espaceurs appropriés.
Avantageusement, le ligand L du motif de formule (I) des solides MOF de la présente invention peut être un ligand portant plusieurs fonctions complexantes comprenant les carboxylates , phosphonates , imidazolates , de préférence le groupe carboxylate est un di-, tri-, tétra- ou hexa- carboxylate choisi dans le groupe comprenant : 30
Figure imgf000031_0001
31
Figure imgf000032_0001
dans lesquels :
Xi représente 0 ou S,
s représente un entier de 1 à 4 ,
chaque occurrence de t représente indépendamment un entier de 1 à 4,
u représente un entier de 1 à 7 ,
RL1 et RL2 représentent indépendamment H, un halogène ou un alkyle en Ci à C6 (de préférence méthyle ou éthyle) , et chaque occurrence de RL3 représente indépendamment H, un halogène (de préférence F, Cl ou Br) , OH, NH2, N02 ou un alkyle en Ci à C6 (de préférence méthyle ou éthyle) .
En particulier, le ligand L du motif de formule (I) de la présente invention peut être un ligand di-, tri- ou tétra- carboxylate choisi dans le groupe comprenant : C2H2 (C02 ~) 2 (fumarate), C2H4 (C02 ~) 2 (succinate), C3H6(C02 ~)2 (glutarate) , C4H4(C02 ")2 (muconate) , C4H8 (C02 ") 2 (adipate) , C7Hi4 (C02 ") 2 (azelate) , C5H3S(C02 ~)2 ( 2 , 5-thiophènedicarboxylate ) , C6H4 (C02 ~ )2 (téréphtalate) , C6H2N2 (C02 ~) 2 ( 2 , 5-pyrazine dicarboxylate) , Ci0H6(CO2 ~)2 (naphtalène-2 , 6-dicarboxylate ) , Ci2H8 (C02 ~) 2 (biphényle-4, 4' -dicarboxylate) , Ci2H8N2 (C02 ") 2
(azobenzènedicarboxylate) , C6H3 (C02 ~) 3 (benzène-1 , 2 , 4- tricarboxylate) , C6H3 (C02 ~) 3 (benzène-1, 3, 5-tricarboxylate) , C2 Hi5 (C02 ~) 3 (benzène-1 , 3 , 5-tribenzoate ) , C6H2 (C02 ~) (benzène- 1 , 2 , 4 , 5-tétracarboxylate, Ci0H4 (C02 ~) (naphtalène-2, 3, 6, 7- tétracarboxylate) , Ci0H4 (C02 ~) (naphtalène-1 , 4, 5, 8- tétracarboxylate) , Ci2H6(C02 ~) (biphényl-3 , 5 , 3 ' , 5 ' - tétracarboxylate) , et les analogues modifiés choisis dans le groupe comprenant le 2-aminotéréphtalate, le 2- nitrotéréphtalate, le 2-méthyltéréphtalate, le 2- chlorotéréphtalate, le 2-bromotéréphtalate, le 2,5- dihydroxotéréphtalate, le tétrafluorotéréphtalate , le tétraméthyltéréphtalate, le diméthyl-4 , 4 ' - biphénydicarboxylate, le tétraméthyl-4 , 4 ' - biphénydicarboxylate, le dicarboxy-4 , 4 ' - biphénydicarboxylate, le 2,5-pyrazyne dicarboxylate . Le ligand L du motif de formule (I) de la présente invention peut également représenter le 2,5 diperfluorotéréphthalate, azobenzène 4 , 4 ' -dicarboxylate, 3 , 3 ' -dichloro azobenzène 4 , 4 ' -dicarboxylate, 3 , 3 ' -dihydroxo azobenzène 4,4'- dicarboxylate, 3 , 3 ' -diperfluoro azobenzène 4,4'- dicarboxylate, 3 , 5 , 3 ' , 5 ' -azobenzène tétracarboxylate, 2,5- diméthyl téréphthalate, perfluorosuccinate, perfluoromuconate, perfluoro glutarate, 3, 5, 3', 5' perfluoro- 4 , 4 ' -azobenzène dicarboxylate, 3 , 3 ' -diperfluoro azobenzène 4,4' -dicarboxylate .
Avantageusement, le ligand L du motif de formule (I) de la présente invention peut être aussi un ligand imidazolate, tétrazolate, phosphate ou phosphonate tels que l'imidazole, 2-méthylimidazolate, 2-éthylimidazole, 4, (-imidazol- dicarboxyic acid, 1, 4- (butanediyl) bis (imidazole) , purine, pyrimidine, benzimidazolate, pipérazinediphosphonate, tétrazolylbenzoate .
La plupart des ligands listés ci-dessus sont commerciaux. Le lecteur pourra se référer à la partie Exemples et/ou aux demandes internationales WO 2009/077670 et WO 2009/077671 pour la préparation des ligands non commerciaux.
Le ligand L peut présenter une activité biologique. Les solides hybrides nanoporeux selon l'invention possèdent une partie minérale, le métal (fer) , et une partie organique, un ligand avec deux ou plusieurs fonctions complexantes ( carboxylate , phosphate, amide, etc) . L'incorporation de ligands organiques qui possèdent une activité biologique a l'avantage de permettre une libération contrôlée de molécules actives en fonction de la vitesse de dégradation du matériau (il s'agit des ligands biologiquement actifs précités qui sont libérés lors de la dégradation du matériau MOF) . Ainsi, le matériau MOF lui-même peut être « bioactif », c'est-à-dire qu'il est susceptible de libérer des composants ayant une activité biologique.
En outre, la libération de ces molécules actives qui font partie du réseau MOF peut être combinée avec la libération d'autres principes actifs encapsulés dans les solides MOF selon l'invention. Cet aspect d' encapsulation de principes actifs est décrit infra dans le présent document.
Ainsi, la présente invention concerne également des solides MOF comprenant des ligands biologiquement actifs et/ou encapsulant un ou plusieurs principes actifs, avec une activité peut-être complémentaire ou différente, et leur utilisation pour thérapies combinées. La thérapie combinée est mise en oeuvre par relargage (i) du principe actif encapsulé dans les pores du matériau MOF et (ii) des ligands biologiquement actifs incorporés dans le réseau (la charpente) du matériau MOF cristallin.
Il existe de nombreuses molécules organiques biologiquement actives comprenant des fonctions complexantes , susceptibles de former solides hybrides poreux selon la présente invention .
Par exemple, il peut s'agir de l'acide azelaique (H02C (CH2) 7C02H, agent dermatologique avec une activité antinéoplasique ) , du meprobamate (anticonvulsivante, sédatif, relaxant musculaire, anti-anxiété), de l'acide aminosalicylique (antituberculose) , du chlodronate, pamidronate, zoledronate, alendronate et etidronate (traitement curatif de l'ostéoporose post-ménopausique) , des azobenzènes (activité antimicrobienne, inhibiteurs de la COX) , des porphyrines ou des aminoacides (Lys, Arg, Asp, Cys, Glu, Gin, etc.), de l'acide 4-aminosalycique, pyrazinamide (antituberculeux), de l'acide dibenzofuran-4 , 6- dicarboxylique (inhibiteur de transtryretin) , de l'acide dipicolinique (inhibiteur de la dihydrodipicolinate reductase) , de l'acide glutamique, de l'acide fumarique, de l'acide succinique, de l'acide subérique, de l'acide adipique, de l'acide nicotinique, du nicotinamide, de purines, pyrimidines ....
Citons par exemple, l'activité antimicrobienne ou antiinflammatoire (NSAIDs, inhibiteurs COX) des azobenzènes. À ce titre, le lecteur pourra se référer aux références suivantes : G. Oros, T. Cserhati, E. Forgacs, Chemosphere 52, 2003 , 185 [15] , A. M. Bada i, E.M.S. Azzam, S.M.I. Morsy, Bioorg. Med. Chem. , 14, 2006 , 8661 [16] et W-J. Tsai, Y-J Shiao, S-J Lin, W-F Chiou, L-C Lin, T-H Yang, C-M teng, T-S Wu, L-M Yang, Bioorg. Med. Chem. Letters 16, 2006 , 4440 [17] . Ainsi, le ligand L peut être un ligand biologiquement actif choisi dans le groupe comprenant C7Hi4 (C02 ~) 2 (azelate) ; aminosalicylate (groupes carboxylique, amino et hydroxo) ; chlodronate, pamidrontate, alendronate et etidronate (comportant des groupes phosphonate) ; meprobamate (comportant des groupes carbamate) ; des porphyrines comprenant des groupes carboxylates, phosphonates et/ou amino ; des aminoacides (Lys, Arg, Asp, Cys, Glu, Gin, etc.) qui comportent des groupes amino, carboxylate, amide et/ou imine ; des azobenzènes comprenant des groupes carboxylates, phosphonates, et/ou amino ; le dibenzofuran-4 , 6- dicarboxylate, le dipicolinate (ligand mixte de type pyridine avec des groupes carboxyliques ) ; le glutamate, le fumarate, le succinate, le suberate, l'adipate, le nicotinate, nicotinamide, purines, pyrimidines...
L'anion X du motif de formule (I) de la présente invention peut être choisi dans le groupe comprenant OH~, Cl~, Br~, F~, R-(COO)n ", PF6 ", N03 ", S04 2", CIO4", avec R et n tels que définis précédemment. En particulier, l'anion X du motif de formule (I) de la présente invention peut être choisi dans le groupe comprenant OH", Cl", F", CH3-COO", PF6 ", C104 ", ou alors un ligand choisi dans la liste ci-dessus.
Avantageusement, l'anion X peut être choisi dans le groupe comprenant OH", Cl", F" et R-(COO)n ~ où R représente -CH3, - C6H3, -CeH4, -C10H4 ou -C6(CH3)4.
Dans un mode de réalisation, l'anion X peut être sous une forme isotopique adaptée aux techniques d' imagerie telles que la tomograhie par émission de positrons (TEP) .
La tomographie par émission de positrons (TEP) est une méthode d'imagerie médicale nucléaire qui permet de mesurer en trois dimensions l'activité métabolique d'un organe grâce aux émissions produites par les positrons issus de la désintégration d'un produit radioactif injecté au préalable. La TEP repose sur le principe général de la scintigraphie qui consiste à injecter un traceur dont on connaît le comportement et les propriétés biologiques pour obtenir une image du fonctionnement d'un organe. Ce traceur est marqué par un atome radioactif (carbone, fluor, azote, oxygène...) qui émet des positrons dont l'annihilation produit elle-même deux photons. La détection de la trajectoire de ces photons par le collimateur de la caméra TEP permet de localiser le lieu de leur émission et donc la concentration du traceur en chaque point de l'organe. C'est cette information quantitative que l'on représente sous la forme d'une image faisant apparaître en couleurs les zones de forte concentration du traceur.
Ainsi la TEP permet de visualiser les activités du métabolisme des cellules : on parle d'imagerie fonctionnelle par opposition aux techniques d'imagerie dite structurelle comme celles basées sur les rayons X (radiologie ou CT-scan) qui se limitent aux images de 1 ' anatomie . Par conséquent, la tomographie par émission de positrons est un outil diagnostic qui permet de déceler certaines pathologies qui se traduisent par une altération de la physiologie normale comme les cancers. La TEP est aussi utilisée en recherche biomédicale, par exemple en imagerie cérébrale où elle permet de révéler les régions actives du cerveau lors de telle ou telle activité cognitive de manière analogue à ce qui se fait avec l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle.
Par exemple, X peut représenter 18F~, qui est un émetteur de positrons et permet donc l'utilisation des solides MOF de l'invention pour des applications impliquant l'imagerie TEP.
Ainsi, dans un mode de réalisation, dans le motif de formule (I), au moins une occurrence du ligand X est 18F~.
Le solide MOF selon l'invention, peut comprendre un pourcentage de métal en phase sèche de 5 à 40%, de préférence de 18 à 31%.
Le pourcentage massique (%m) est une unité de mesure utilisée en chimie et en métallurgie pour désigner la composition d'un mélange ou d'un alliage, c'est-à-dire les proportions de chaque composant dans le mélange.
1 %m d'un composant = lg du composant pour 100 g de mélange ou encore 1 kg dudit composant pour 100 kg de mélange .
Les solides MOF de la présente invention présentent notamment l'avantage d'avoir une stabilité thermique jusqu'à une température de 400 °C. En particulier, le solide MOF de la présente invention présente notamment l'avantage d'avoir une stabilité thermique de 120°C à 400°C.
En particulier, le solide MOF selon l'invention, peut être sous forme particulaire avec un diamètre des particules inférieur à 4 μιτι, de préférence inférieur à 1000 nanomètres .
En particulier, le solide MOF selon l'invention peut avoir une taille de pores de 0,4 à 6 nm, de préférence de 0,5 à 5,2 nm, et de manière plus préférée de 0,5 à 3,4 nm.
En particulier, le solide MOF selon l'invention peut avoir une surface spécifique (BET) de 5 à 6000 m2/g, de préférence de 5 à 4500 m2/g.
En particulier, le solide MOF selon l'invention peut avoir un volume poreux de 0,05 à 4 cm2/g, de préférence de 0,05 à 2 cm2/g.
Dans le cadre de l'invention, le volume poreux signifie le volume accessible pour les molécules de gaz et/ou de liquide .
Les inventeurs ont mis en évidence que les matériaux MOF comprenant une structure tridimensionnelle de motifs de formule (I) peuvent se présenter sous la forme d'une structure rigide ou flexible.
Le solide MOF de la présente invention peut se présenter sous la forme d'une structure robuste, qui a une charpente rigide et ne se contracte que très peu lorsque les pores se vident, ou sous la forme d'une structure flexible, qui peut se gonfler et se dégonfler faisant varier l'ouverture des pores en fonction de la nature des molécules adsorbées. Ces molécules adsorbées qui peuvent être, par exemple, des solvants et/ou des gaz.
On entend par « structure rigide », au sens de la présente invention des structures qui se gonflent ou se contractent que très faiblement, c'est à dire avec une amplitude jusqu'à 10%.
En particulier, le solide MOF selon l'invention, peut avoir une structure rigide qui se gonfle ou se contracte avec une amplitude de 0 à 10%.
On entend par « structure flexible », au sens de la présente invention des structures qui se gonflent ou se contractent avec une grande amplitude, notamment avec une amplitude supérieure à 10%, par exemple supérieure à 50%.
En particulier, un matériau MOF de structure flexible peut se gonfler ou se contracter avec une amplitude de 10% à 300%, de préférence de 50 à 300%.
En particulier, le solide MOF selon l'invention, peut avoir une structure flexible qui se gonfle ou se contracte avec une amplitude supérieure à 10%, par exemple de 50 à 300%.
La présente invention peut être mise en œuvre avec des matériaux MOF de structure rigide ou flexible.
Les propriétés de ces solides MOFs sont décrites par exemple dans les demandes internationales WO 2009/77670 et WO 2009/77671.
Différents matériaux MOF ont été élaborés par les inventeurs à l'Institut Lavoisier de Versailles avec des phases variées, nommées « MIL » (pour « Matériau Institut Lavoisier ») . L'appellation « MIL » de ces structures est suivie d'un nombre arbitraire n donnée par les inventeurs pour identifier les différentes phases.
Dans le présent document, le sigle « ZIF » est l'abréviation du terme anglais « Zeolite Imidazolate Framework » (réseau zéolite à base d' imidazolates ) .
Dans le présent document, le sigle « UiO » est l'abréviation du terme anglais « University of Oslo » (Université d'Oslo) . Dans le présent document, le sigle « AEPF » est l'abréviation du terme anglais « alkaline-earth polymer frame ork» (solide de réseau polymère d' alcalino-terreux, en français ) .
Les inventeurs ont également mis en évidence que certains solides selon l'invention peuvent présenter un nombre plus élevé de phases possibles par rapport aux matériaux MOF classiquement rencontrés dans la littérature. Par exemple, différentes phases ont été obtenues pour les solides selon l'invention carboxylates de fer (III), par exemple MIL-53, MIL- 69, MIL-88A, MIL-88B, MIL-88Bt, MIL-88C, MIL-88D, MIL- 89, MIL-100, MIL-101, MIL-102. Ces différentes phases sont présentées inter alia dans les demandes internationales WO 2009/77670 et WO 2009/77671.
Les caractéristiques cristallographiques de ces structures sont connues, et ont fait l'objet de nombreux rapports. Il en est de même pour la description et le calcul des fenêtres d'accès aux pores de plus grande dimension des matériaux MOF décrits dans le présent document (le lecteur pourra trouver ces informations dans les publications citées dans le présent document pour chaque type de MOF spécifique cité) .
Par ailleurs, les dénominations « MIL » précitées sont des bien connues de l'homme du métier. On citera par exemple : MIL-53: Whitfield, T. R . ; Wang, X.; Liu, L . ; Jacobson, A . J. Solid State Sci. 2005, 7, 1096. [18];
MIL-69: T. Loiseau et al, C. R. Chimie, 8 765 (2005) . [19]
MIL-88A : (a) Serre et al., « Rôle of solvent-host interactions that lead to very large s elling of hybrid frame orks », Science, 2007, Vol. 315, 1828-1831 [20]; (b) Surblé et al., « A ne isoreticular class of metal-organic frameworks with the MIL-88 topology », Chem. Comra . , 2006, 284-286 [21]; (c) Mellot-Draznieks et al., « Very large swelling in hybrid frameworks : a combined computational and power diffraction study », J. Am. Chem. Soc, 2005, Vol. 127, 16273-16278 [22]; Chalati et al., « Optimisation of the synthesis of MOF nanoparticules made of flexible porous iron fumarate MIL-88A », J .Mater. Chem., 2011, 21, 2220 [39]. MIL-88B, MIL-88C et MIL-88D : Pour ces types structuraux, le lecteur pourra se référer aux publications concernant le type MIL-88A ci-dessus, à savoir, (a) Serre et al., « Rôle of solvent-host interactions that lead to very large swelling of hybrid frameworks », Science, 2007, Vol. 315, 1828-1831 [20]; (b) Surblé et al., « A new isoreticular class of metal-organic frameworks with the MIL-88 topology », Chem. Comm., 2006, 284-286 [21].
MIL-89 : C. Serre, F. Millange, S. Surblé, G. Férey Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6286: A new route to the synthesis of trivalent transition metals porous carboxylates with trimeric SBU. [23]
MIL-100 : Horcajada et al., « Synthesis and catalytic properties of MIL-100 (Fe) , an iron (III) carboxylate with large pores », Chem. Comm., 2007, 2820-2822. [24]
MIL-101 : Férey et al., « A chromium terephthalate-based solid with unusally large pore volumes and surface area », Science, 2005, Vol. 309, 2040-2042. [25] MIL-102: S. Surblé, F. Millange, C. Serre, T. Duren, M. Latroche, S. Bourrelly, P.L. Llewellyn and G. Férey « MIL- 102: A Chromium Carboxylate Métal Organic Framework with Gas Sorption Analysis » J. Am. Chem. Soc. 128 (2006), 46, 14890.
[26]
UiO-66: Pour ce type structural, le lecteur pourra se référer aux publications : (a) Cavka, J.; Jakobsen, S . ; Olsbye, U.; Guillou, N.; Lamberti, C . ; Bordiga, S . ; Lillerud, K. , J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13850 [40]. (b) Kandiah, M.; Nilsen, M. H.; Usseglio, S.; Jakobsen, S . ; Olsbye, U.; Tilset, M.; Larabi, C . ; Quadreli, E.A.; Bonino, F.; Lillerud K.P., Chem. Mater., 2010, 22(24), 6632 [41].
(c) Garibay S.J.; Cohen S. M., Chem. Commun., 2010, 46, 7700
[42]
ZIF-8 : Pour ce type structural, le lecteur pourra se référer à Park et al., « Exceptional chemical and thermal stability of zeolitic imidazolate frameworks », Proc. Natl . Acad. Sci. U.S. A., 2006, 103, 10186 [43]
MIL-125(Ti) et MIL-125 (Ti)_NH2. Pour ce type structural, le lecteur pourra se référer aux publications suivantes : (a) M. Dan-Hardi, C. Serre, T. Frot, L. Rozes, G. Maurin, C. Sanchez and G. Férey : J. Am. Chem. Soc. Comra . , 131, 2009, 10857-10859 A New Photoactive Crystalline Highly Porous Titanium (IV) Dicarboxylate [44] ; (b) C. Zlotea, D. Phanon, M. Mazaj , D. Heurtaux, V. Guillerm, C. Serre, P. Horcajada, T. Devic, E. Magnier, F. Cuevas, G. Férey, P. L. Llewellyn and M. Latroche : "Effect of NH2 and CF3 functionalization on the hydrogen sorption properties of MOFs" Dalton Trans . , 2011, 40, 4879-4881 [45]
AEPF-l(Ca)et d'autre MOFs à base de calcium : AEPF=alkaline- earth polymer framework Pour ce type structural, le lecteur pourra se référer aux publications A.E. Platero-Prats , V.A. de la Pena-O'Shea, N. Snejko, A. Monge,E. Gutierrez-Puebla, « Dynamic calcium metal-organic framework acts as a sélective organic solvent sponge », Chemistry, 16(38), 11632 [46]; C. Volkringer, J. Marrot, G. Ferey, T. Loiseau, »Hydrothermal crystallization of three calcium- based hybrid solids with 2 , 6-naphthalene or 4 , 4 ' -biphenyl- dicarboxylates » Crystal Growth Design, 2008, 8, 685 [47] MIL-88B_4CH3, MIL-88B_CH3 , MIL-88B_2CF3 , MIL-88B_20H, MIL- 88B_N02, MIL-88B_NH2, MIL-88B_C1, MIL-88B_Br, MIL-88B_4F:
Pour ce type structural, le lecteur pourra se référer aux publications concernant le type MIL-88 ci-dessus, à savoir, (a) Serre et al., « Rôle of solvent-host interactions that lead to very large swelling of hybrid frameworks », Science, 2007, Vol. 315, 1828-1831 [20]; (b) Surblé et al., « A new isoreticular class of metal-organic frameworks with the MIL- 88 topology », Chem. Comm., 2006, 284-286 [21]; (c) Mellot- Draznieks et al., « Very large swelling in hybrid frameworks : a combined computational and power diffraction study », J. Am. Chem. Soc, 2005, Vol. 127, 16273-16278
[22], c) Horcajada et al., « How linker's modification controls swelling properties of highly flexible iron(III) dicarboxylates MIL-88 », J. Am. Chem. Soc, 2011, 133, 17839
[48]
En particulier, le solide MOF selon l'invention, peut avoir un motif de formule choisie dans le groupe comprenant : Fe (OH) [C6H4 (C02) 2] de structure flexible, par exemple MIL-53 et ses formes fonctionnalisées MIL-53 (Fe) X(X=C1, Br, CH3, 2CF3...) (voir référence Devic et al., "Functionalization in flexible porous solids: effects on the pore opening and the host-guest interactions", J. Am. Chem. Soc, 2010, 132, 1127
[49])
Fe3OX[C2H2 (C02) 2]3 de structure flexible, par exemple MIL-88A Fe3OX[C4H4 (C02) 2]3 de structure flexible, par exemple MIL-89 (voir référence : C. Serre, S. Surblé, C. Mellot-Draznieks , Y. Filinchuk, G. Férey Dalton Trans . , 2008, 5462-5464 : Evidence of flexibility in the nanoporous iron(III) carboxylate MIL-89 [50])
Fe3OX[C6H4 (C02) 2]3 de structure flexible, par exemple MIL-88B Fe3OX[02C-C6 (CH3) 4-C02] 3.nH20 de structure flexible, par exemple MIL-88Bt
Fe3OX[C6H4 (C02) 2]3 de structure rigide, par exemple MIL-101
Fe3OX[C6H3 (C02) 3]3 de structure rigide, par exemple MIL-100
Al3OX[C6H3 (C02) 3]3 de structure rigide, par exemple MIL-100 Fe3OX[Ci0H6 (C02) 2]3 de structure flexible, par exemple MIL-88C
Fe3OX[Ci2H8 (C02) 2]3 de structure flexible, par exemple MIL-88D
Zn6N24C 8H60 de structure rigide, par exemple ZIF-8
Zr60 (OH) 4[ (C02) 2C6H4]6 de structure rigide, par exemple UiO- 66
T18O8 (OH) 4 [ (C02) 2C6H4] 6 de structure rigide, par exemple MIL- 125
dans laquelle X est tel que défini précédemment. Tout particulièrement, le solide MOF selon l'invention, peut avoir un motif de formule choisie dans le groupe comprenant :
MIL-101 (Fe) ou Fe30 [C6H4- (C02)2] 3 · X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure rigide
MIL-101 -Cl (Fe) ou Fe30 [C1-C6H3- (C02)2] 3 · X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure rigide
MIL-IOI-NH2 (Fe) ou Fe30[NH2 -C6H3- (C02)2] 3. X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure rigide
MIL-101-2CF3 (Fe) ou Fe30[(CF3)2 -C6H2- (C02)2] 3. X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure rigide
MIL-88B-N02 (Fe) ou Fe30 [ C6H3N02- (C02, 2 ] 3. X . nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88B-20H (Fe) ou Fe30[C6H2 (OH) 2- (C02)2] 3. X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88B-NH2 (Fe) ou Fe30 [ C6H3NH2- (C02, 2 ] 3. X . nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88B-CH3 (Fe) ou Fe30[C6H3CH3 - (C02)2] 3. X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88B-2CH3 (Fe) ou Fe30 [C6H2 (CH3) 2 - (C02, 2] 3. X . nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88B-C1 (Fe) ou Fe30 [C6H3C1- (C02)2] 3. X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88B-4CH3 (Fe) ou Fe30[C6 (CH3) 4- (C02)2] 3. X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88B-4F (Fe) ou Fe30 [C6F4- (C02)2] 3. X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88B-Br (Fe) ou Fe30 [C6H3Br- (C02)2] 3. X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible MIL-88B-2CF3 (Fe) ou Fe30 [ (CF3) 2-C6H2- (C02) 2] 3·Χ·ηΗ20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88D 4CH3 (Fe) ou Fe30 [Ci2H4 (CH3) 4- (C02)2] 3 · X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88D 2CH3 (Fe) ou Fe30 [Ci2H6 (CH3) 2- (C02)2] 3 · X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88E (Pyr) (Fe) ou Fe30 [ C4H3N2- (C02)2] 3 · X · nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88F (Thio) (Fe) ou Fe30 [ C4H2S- (C02)2] 3 · X · nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-53-20H (Fe) ou FeO(OH) [C6H2 (OH) 2- (C02) 2] · X · nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-53-NH2 (Fe) ou FeO(OH) [C6H2 -NH2- (C02) 2] · X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-53-C1 (Fe) ou FeO(OH) [C6H2 Cl- (C02) 2] · X · nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-53-Br (Fe) ou FeO(OH) [C6H2 Br- (C02) 2 ] · X · nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-53-2CF3 (Fe) ou FeO(OH) [C6H2 (CF3) 2- (C02)2] · X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-53-CH3 (Fe) ou FeO(OH) [C6H3 CH3- ( C02 ) 2 ] · X · nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-53-2COOH (Fe) ou FeO(OH) [C6H3 - ( C02 ) ] . X . nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88G (AzBz) (Fe) ou Fe30 [Ci2H8N2- (C02)2] 3 · X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible
MIL-88G 2C1 (AzBz-2Cl) (Fe) ou Fe30 [Ci2H6 2Cl2- (C02)2] 3 · X. nH20 (X=F, Cl, OH) de structure flexible.
En outre, à partir d'un même ligand acide carboxylique L et des mêmes bases de fer (chaînes ou trimères) , les inventeurs ont pu obtenir des matériaux MOF de même formule générale (I) mais de structures différentes. C'est par exemple le cas des solides MIL-88B et MIL-101. En effet, la différence des solides MIL-88B et MIL-101 réside dans le mode de connexions des ligands aux trimères d'octaèdre : dans le solide MIL- 101, les ligands L s'assemblent sous forme de tétraèdres rigides, tandis que dans le solide MIL-88B, ils forment des bipyramides trigonales, rendant possible l'écartement entre les trimères.
Ces différents matériaux sont présentés dans les demandes internationales WO 2009/77670 et WO 2009/77671. Le mode d'assemblage de ces ligands peut être contrôlé lors de la synthèse par exemple par l'ajustement du pH. Par exemple, le solide MIL-88 est obtenu en milieu moins acide que le solide MIL-101 comme décrit dans la demande internationale WO 2009/77671.
En particulier, le solide MOF de la présente invention peut avoir une phase choisie dans le groupe comprenant : MIL-53, MIL-88, MIL-100, MIL-101, MIL- 102 comme décrit dans la demande internationale WO 2009/77671, ZIF-8 , MIL- 125 et UiO-66.
Le solide MOF selon l'invention, peut comprendre au moins un métal possédant des propriétés paramagnétiques ou diamagnétiques . De préférence, le solide MOF selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs métaux paramagnétiques, identiques ou différents, qui peuvent être le fer. En particulier, le solide MOF selon l'invention peut comprendre un ou plusieurs ions métalliques paramagnétiques, identiques ou différents, qui peuvent être choisi parmi Fe2+ et Fe3+.
Par ailleurs, le solide MOF selon l'invention peut être utilisé en imagerie. En outre, l'invention concerne également l'utilisation du solide MOF selon l'invention comme agent de contraste.
En effet, les agents de contraste sont caractérisés par leur relaxivité. Plus elle est importante, plus l'effet des agents de contraste est important. La relaxivité correspond à la capacité des agents de contraste à modifier les temps de relaxation des protons de l'eau du milieu suite à l'application d'un champ magnétique. Elle dépend des propriétés paramagnétiques des métaux utilisés mais également de la quantité et de la mobilité des molécules d' eau qui se coordinent au métal dans la première sphère interne, amenant la contribution la plus importante, ainsi que dans la sphère externe. Ces « sphères de coordination » représentent les atomes immédiatement attachés au centre métallique dans le cas de la lere sphère ; pour la sphère externe, cela représente les atomes immédiatement situés au- delà de la lere sphère.
Dans le cas du solide de l'invention, outre la susceptibilité magnétique du métal, dans cet exemple le fer (III), les caractéristiques structurales du solide de la présente invention permettent à l'eau de se coordiner autour de la lere sphère de coordination et de circuler dans les pores ce qui induit un effet sur les temps de relaxation longitudinal Tl et transversal T2 des protons de l'eau. En particulier, la relaxivité r2 du solide est suffisante pour une utilisation in vivo lors des expériences d'écho de gradient .
Par ailleurs, les travaux de recherche menés par les inventeurs leur ont permis d'élaborer une méthode de synthèse souple et modulable permettant d'obtenir les solides MOF selon l'invention ayant une organisation structurale isoréticulaire particulière avec de bons rendements. En outre, le procédé permet d'obtenir des nanoparticules de dimensions souhaitées et des tailles de particules et de pores homogènes.
Ainsi, l'invention concerne également un procédé de préparation d'un solide tel que défini dans la présente invention, comprenant au moins une étape réactionnelle (i) consistant à mélanger dans un solvant polaire :
au moins une solution comprenant au moins un précurseur inorganique métallique se présentant sous la forme de métal M, d'un sel de métal M ou d'un complexe de coordination comprenant l'ion métallique M dans laquelle M est tel que défini précédemment.
au moins un lig ' de formule -R°(COR3)q,
Figure imgf000050_0001
Q, R , q et R sont tels que définis précédemment ; et
• et R3 est choisi dans le groupe comprenant un radical -OH, un radical -OY où Y représente un cation alcalin, un halogène, ou un radical -OR4, -0- C(=0)R4 ou -NR4R4' , où R4 et R4' sont des radicaux alkyles en Ci_i2 ;
de façon à obtenir ledit solide.
Selon l'invention, le procédé de préparation du solide de l'invention peut comprendre en outre une étape (iii) de fixation sur ledit solide d'au moins un agent de surface organique tel que défini précédemment.
Cette étape de fixation (iii) peut être réalisée pendant ou après l'étape réactionnelle (i) ou encore après une étape d'introduction (ii) d'une molécule d'intérêt. Cf exemples 22, 23 et 24 de WO 2009/77671. Un certain nombre de solides MOF à surface externe modifiée sont illustrés dans la partie « Exemples ». Il est entendu que ces exemples sont donnés à titre illustratif, et non limitatif. Les méthodes de modification de surface des solides MOF illustrées dans les Exemples sont applicables et/ou adaptables à l'ensemble des solides MOF selon la présente invention (e.g., solides MOF à base de métal M différent de Fe, avec des ligands L différents, et/ou encapsulant ou non au moins un principe actif, un composé d'intérêt cosmétique et/ou un marqueur) . Par exemple, ces méthodes peuvent être mises en œuvre sans difficulté pour la modification des surfaces de l'ensemble des solides MOF décrits dans la présente demande.
Avantageusement, le ligand L' peut représenter un ligand portant plusieurs fonctions complexantes comprenant les carboxylates , phosphonates , imidazolates , de préférence un groupe carboxylate di-, tri-, tétra- ou hexadentate choisi dans le groupe comprenant :
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000053_0002
Ai, A2 et A3 représentent indépendamment
Figure imgf000053_0003
dans lesquels :
R3 est choisi dans le groupe comprenant un radical -OH, un radical -OY où Y représente un cation alcalin, un
halogène, ou un radical -OR4, -O-C (=0) R4 ou -NR4R4' , où R4 et R4' sont des radicaux alkyles en Ci_i2,
Xi représente 0 ou S,
s représente un entier de 1 à 4 ,
chaque occurrence de t représente indépendamment un entier de 1 à 4, u représente un entier de 1 à 7 ,
RL1 et RL2 représentent indépendamment H, un halogène ou un alkyle en Ci à C6 (de préférence méthyle ou éthyle) , et chaque occurrence de RL3 représente indépendamment H, un halogène (de préférence F, Cl ou Br) , OH, NH2, N02 ou un alkyle en Ci à C6 (de préférence méthyle ou éthyle) .
Dans un mode de réalisation, chaque occurrence de R3 représente un atome d'hydrogène.
Dans un mode de réalisation, chaque occurrence des radicaux RL1, RL2 et RL3 représente un atome d'hydrogène.
De préférence, dans l'étape réactionnelle (i), le ligand L' utilisé peut être un acide di-, tri- ou tétra- carboxylique choisi dans le groupe comprenant : C2H2 (C02H) 2 (acide fumarique) , C2H4 (C02H) 2 (acide succinique) , C3H6(C02H)2 (acide glutarique) , C4H4 (C02H) 2 (acide muconique) , C4H8 (C02H) 2 (acide adipique) , C7Hi4 (C02H) 2 (acide azelaique) , C5H3S (C02H) 2 (acide 2 , 5-thiophènedicarboxylique ) , C6H4 (C02H) 2 (acide téréphtalique) , C6H2N2 (C02H) 2 (acide 2,5-pyrazine dicarboxylique) , Ci0H6(CO2H)2 (acide naphtalène-2 , 6- dicarboxylique), Ci2H8 (C02H) 2 (acide biphényle-4 , 4 ' - dicarboxylique), Ci2H8N2 (C02H) 2 (acide azobenzènedicarboxylique ) , C6H3 (C02H) 3 (acide benzène-1 , 2 , 4- tricarboxylique) , C6H3 (C02H) 3 (acide benzène-1 , 3 , 5- tricarboxylate) , C2 Hi5 (C02H) 3 (acide benzène-1, 3, 5- tribenzoïque) , C6H2 (C02H) 4 (acide benzène-1 , 2 , 4 , 5- tétracarboxylique, Ci0H4 (C02H) 4 (acide naphtalène-2, 3, 6, 7- tétracarboxylique) , Ci0H4 (C02H) 4 (acide naphtalène-1 , 4, 5, 8- tétracarboxylique) , Ci2H6(C02H)4 (acide biphényl-3 , 5 , 3 ' , 5 ' - tétracarboxylique ) , et les analogues modifiés choisis dans le groupe comprenant l'acide 2-aminotéréphtalique, l'acide 2-nitrotéréphtalique, l'acide 2-méthyltéréphtalique, l'acide 2-chlorotéréphtalique, l'acide 2-bromotéréphtalique, l'acide 2 , 5-dihydroxotéréphtalique, 1 ' acide tétrafluorotéréphtalique, l'acide tétraméthyltéréphtalique, l'acide diméthyl-4 , 4 ' -biphénydicarboxylique, l'acide tétraméthyl-4 , 4 ' -biphénydicarboxylique, l'acide dicarboxy- 4 , 4 ' -biphénydicarboxylique, l'acide 2,5-pyrazyne dicarboxylique . Le ligand L' utilisé peut également être choisi dans le groupe comprenant : l'acide 2,5 diperfluorotéréephthalique, l'acide azobenzène 4,4'- dicarboxylique, l'acide 3 , 3 ' -dichloro azobenzène 4,4'- dicarboxylique, l'acide 3 , 3 ' -dihydroxo azobenzène 4,4'- dicarboxylique, l'acide 3 , 3 ' -diperfluoro azobenzène 4,4'- dicarboxylique, l'acide 3 , 5 , 3 ' , 5 ' -azobenzène tétracarboxylique, l'acide 2,5-dimethyl téréphthalique, l'acide perfluoro glutarique.
Avantageusement, le ligand L' peut être aussi un précurseur du ligand imidazolate, tétrazolate, phosphate ou phosphonate tel que l'imidazole, 2-méthylimidazolate, 2- éthylimidazole, 4, ( -imidazol-dicarboxyic acid, 1^4-
(butanediyl) bis (imidazole) , purine, pyrimidine, benzimidazolate, pipérazinediphosphonate, tétrazolylbenzoate .
Il est bien entendu que, dans la mise en œuvre du procédé, lorsque le ligand L' est de type carboxylate, celui-ci n'est pas nécessairement sous la forme d'un acide carboxylique . Comme indiqué précédemment, celui-ci peut se présenter sous une forme dérivée où une ou plusieurs fonctions carboxyliques est/sont sous la forme -C(=0)-R3 où R3 peut représenter un radical -OY où Y représente un cation alcalin, un halogène, ou un radical -OR4, -O-C (=0) R4 ou - NR4R4' , où R4 et R4' sont indépendamment des radicaux alkyles en Ci-12.
La synthèse de matériaux MOFs peut être de préférence réalisée en présence d'énergie qui peut être apportée par exemple par le chauffage, comme par exemple des conditions hydrothermales ou solvothermales, mais également par microondes, par ultrasons, par broyage, par un procédé faisant intervenir un fluide supercritique, etc. Les protocoles correspondants sont ceux connus de l'homme du métier. Des exemples non limitatifs de protocoles utilisables pour les conditions hydrothermales ou solvothermales sont décrits par exemple dans les demandes internationales WO 2009/077670 et WO 2009/077670, et dans les références qui y sont citées à cet effet.
Les conditions hydrothermales ou solvothermales, dont les températures de réactions peuvent varier entre 0 et 220°C, sont généralement effectuées dans des récipients en verre (ou en plastique) lorsque la température est inférieure à la température d'ébullition du solvant. Lorsque la température est supérieure ou lorsque la réaction s'effectue en présence de fluor, des corps en téflon insérés dans des bombes métalliques sont employés.
Les solvants utilisés sont généralement polaires. Notamment les solvants suivants peuvent être utilisés : l'eau, les alcools, le diméthylformamide , le diméthylsulfoxide, 1 ' acétonitrile, le tétrahydrofurane, le diéthylformamide, le chloroforme, le cyclohexane, l'acétone, le cyanobenzène, le dichlorométhane, le nitrobenzène, 1 ' éthylèneglycol , le diméthylacétamide ou des mélanges de ces solvants.
Un ou plusieurs co-solvants peuvent également être ajoutés à n'importe quelle étape de la synthèse pour une meilleure solubilisation des composés du mélange. Il peut s'agir notamment d'acides monocarboxyliques , tels que l'acide acétique, l'acide formique, l'acide benzoïque, etc.
Lorsque le co-solvant est un acide monocarboxylique, celui- ci, outre un effet solubilisateur, permet également d'arrêter la croissance cristalline du solide MOF. En effet, la fonction carboxylique se coordonne avec le fer, lequel ne pourra pas se lier à un autre atome de fer faute de la présence d'une seconde fonction -COOH sur la molécule de co- solvant. Ainsi, la croissance du réseau cristallin s'en trouve ralentie, puis arrêtée. L'ajout d'un co-solvant monocarboxylique, tel que l'acide acétique, l'acide formique, l'acide benzoïque, etc., permet ainsi de réduire la taille des particules de solide MOF obtenues. L'utilisation d'un co-solvant monocarboxylique peut donc favoriser l'obtention de nanoparticules (particules de taille < 1 μτη) .
De préférence, l'étape réactionnelle (i) peut être réalisée suivant au moins une des conditions réactionnelles suivantes :
avec une température de réaction de 0°C à 220°C, de préférence de 50 à 150°C ;
avec une vitesse d'agitation de 0 à 1000 rpm (ou rotation par minute) , de préférence de 0 à 500 ;
avec un temps de réaction de 1 minute à 96 heures, de préférence de 1 minute à 15 heures ;
avec un pH de 0 à 7 , de préférence de 1 à 5 ;
avec l'addition d'au moins un co-solvant au solvant, au précurseur, au ligand ou au mélange de ceux-ci, ledit co-solvant étant choisi dans le groupe comprenant l'acide acétique, l'acide formique, l'acide benzoïque ; en présence d'un solvant est choisi dans le groupe comprenant l'eau, les alcools Rs-OH où Rs est un radical alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, le diméthylformamide, diméthylsulfoxide, 1 ' acétonitrile, le tétrahydrofurane, le diéthylformamide, le chloroforme, le cyclohexane, l'acétone, le cyanobenzène, le dichlorométhane, le nitrobenzène, 1 ' éthylèneglycol , le diméthylacétamide ou des mélanges de ces solvants, miscibles ou non ;
dans un milieu supercritique, par exemple dans le C02 supercritique ;
sous micro-ondes et/ou sous ultra-sons ;
dans des conditions d' électrolyse électrochimique ;
dans des conditions utilisant un broyeur à cylindres ;
dans un flux gazeux.
La synthèse de matériaux MOF peut être de préférence réalisée dans des conditions expérimentales propices à la formation de nanoparticules. Par exemple, un contrôle des paramètres suivants peut être important pour la réalisation de nanoparticules de solides MOF selon l'invention :
température de réaction,
- temps de réaction,
concentrations en ligand L' et en précurseur inorganique métallique et/ou
ajout d'un ou plusieurs additifs tel que des modificateurs de pH (acides, bases), minéralisateurs , ou agents favorisant l'arrêt de la croissante crystalline (monoacide carboxylique) .
Les fourchettes de valeurs préférées de chacun de ces paramètres peuvent varier selon que la synthèse des nanoparticules est réalisée par la voie hydro/solvothermale, par ultrasons ou par micro-ondes. Par exemple, une température de réaction plus élevée sera généralement utilisée pour la voie hydro/solvothermale (environ 20-150°C) que pour la voie par ultra-sons (environ 0°C) . Par ailleurs, les inventeurs ont également mis en évidence que les caractéristiques structurales particulières du solide de la présente invention, notamment en terme de flexibilité ou de taille des pores, qui lui confères des propriétés particulièrement intéressantes, notamment en terme de capacité d' adsorption, d'adsorption sélective et de pureté. Ces matériaux rendent donc possible l' adsorption sélective de molécules, comme par exemple des molécules pharmaceutiques, avec un coût énergétique favorable et un temps de relarguage plus élevé. Ainsi, les travaux de recherche menés par les inventeurs leur ont permis de mettre en évidence l'intérêt des matériaux MOF pour l' adsorption et le transport de principe actifs.
Ainsi, l'invention concerne également l'utilisation du solide MOF selon l'invention, lequel comprenant dans ses pores ou à sa surface au moins un principe pharmaceutiquement actif.
En particulier, l'invention concerne également l'utilisation du solide MOF selon l'invention chargé en principe pharmaceutiquement actif comme médicament. Le principe pharmaceutiquement actif peut être contenu soit dans les pores, soit à la surface du solide selon l'invention. C'est ce que l'on entend dans la suite de ce document par « solide MOF chargé en principe pharmaceutiquement actif ».
Plus généralement, on entend par « solide MOF chargé en composant X » un solide MOF selon l'invention contenant dans ses pores ou à sa surface le composant X. Le composant X peut être adsorbé ou lié par liaison covalente, par liaison hydrogène, par liaison de Van der Waals, par interaction électrostatique à la surface ou dans les pores du solide MOF. Ce composant X peut être, comme indiqué ci-dessus, un principe pharmaceutiquement actif. Dans la présente, on entend par « principe actif » une molécule qui possède un effet thérapeutique. Par exemple, il peut s'agir de toute molécule ayant des propriétés thérapeutiques entrant dans la composition d'un médicament. On pourra citer par exemple les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) , les Abortifs, les Alpha-bloquants , les Alpha2-agonistes, les Aminosides, les Analgésiques, les Anesthésiques , les Anesthésiques locaux, les Anorexigènes, les Antagonistes 5HT3, les Antagonistes du calcium, les Antiangoreux, les Antiarythmiques, les Antibiotiques, les Anticholinergiques , les Anticholinestérasiques , les
Antidiabétiques, les Antidiarrhéiques , les Antidépresseurs, les Antihistaminiques, les Antihypertenseurs , les Antimycosiques, les Antipaludéens, les Antiparasitaires, les Antipsychotiques, les Antipyrétiques, les Antirétroviraux, les Antiseptiques, les Antispasmodiques, les Antiviraux, les Antiémétiques , les Antiépileptiques , les Anxiolytiques, les Barbituriques, les Benzodiazépines , les Bronchodilatateurs, les Beta-bloquants , les Agents chimiothérapeutiques , les Corticostéroïdes , les Diurétiques, les Diurétiques de l'anse, les Diurétiques osmotique, les Dépresseurs, les Glucocorticoïdes , les Hallucinogènes, les Hypnotiques, les Immunosuppresseurs , les Inhibiteurs de 1 ' anhydrase carbonique, les Inhibiteurs de la neuraminidase, les Inhibiteurs de la pompe à protons, les Inhibiteurs du TNF, les Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les inhibiteurs de la HMG-CoA réductase (ou statines), les Kératolytiques , les Laxatifs, les minéralocorticoïdes , les Myorelaxants, les Neuroleptiques, les Psychotropes, les Spasmolytiques , les Stimulants, les Sédatifs, les Tocolytiques ou les Vasodilatateurs . Cette liste n'est pas exhaustive et s'étend à tout principe actif thérapeutique connu de l'homme du métier. En effet, le solide MOF selon l'invention a l'avantage de présenter de grandes capacités d' adsorption ou de charge. En effet, le solide de l'invention présente un microenvironnement interne hydrophobe/hydrophile favorable, notamment pour l'incorporation de molécules amphiphiles comme le busulfan. En outre, il permet d' adsorber efficacement des molécules pharmaceutiques qui présentent des difficultés particulières d' encapsulation, par exemple en raison de leur instabilité, leur grande réactivité, leur faible solubilité, leur forte tendance à cristalliser, leur caractère hydrophile, amphiphile, etc..
Par exemple, le solide selon l'invention peut être chargé avec au moins un principe pharmaceutiquement actif qui présente l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : hydrophile, amphiphile, lipophile, instable, toxique, à forte tendance à cristalliser ou sensiblement insoluble.
On entend par « toxique » un principe pharmaceutiquement actif ayant des effets toxiques susceptibles d'entraver son utilisation dans des applications médicales ou vétérinaires. II peut s'agir par exemple d'agents alkylants tels que le busulfan, le cisplatine, les nitroso-urées comme la lomustine. Les agents alkylants forment après métabolisation, des liaisons covalentes avec les acides nucléiques. La formation de ces liaisons peut entraîner par exemple:
- Des troubles de la transcription et de la réplication de 1 ' ADN
- Des substitutions de bases dans l'ADN
- Des excisions de bases et des ruptures caténaires de 1 ' AD . Leur activité pharmacologique principale se manifeste durant la phase de synthèse de l'ADN. Leurs effets toxiques peuvent inclure : la myelosuppression, la stérilité et la leucémie non-lymphocytaire . Le Cisplatine provoque des ponts ADN intra-caténaire, possède une faible myelotoxicité, mais il est sévèrement émétisant et peut être néphrotoxique .
On entend par «à forte tendance à cristalliser» un principe pharmaceutiquement actif qui a tendance à s'associer à lui- même dans un réseau cristallin au lieu de s'inclure dans d'autres structures. Ainsi, un tel composé tend à former des cristaux lors du procédé d' encapsulation utilisé, au lieu de s'inclure dans les particules. Il résulte donc en fin de procédé un mélange de particules peu chargées en principe pharmaceutiquement actif et des cristaux de celui-ci. Il peut s'agir par exemple du Busulfan. A forte dose, il présente un effet secondaire grave qui est la maladie veino- occlusive du foie. Celle-ci résulte probablement de la très forte tendance à cristalliser de cette molécule. L'empilement cristallin est régi par de fortes interactions dipôle-dipôle entre les groupements méthylsulfonate de ce principe actif.
On entend par « sensiblement insoluble» un principe pharmaceutiquement actif dont la solubilité est inférieure à 0.1 mg/mL dans l'eau. Il peut s'agir par exemple du Busulfan .
On entend par « instable» un principe pharmaceutiquement actif qui peut se décomposer, cristalliser et/ou reagir en perdant sa structure et son activité. Il peut s'agir par exemple du Busulfan.
En outre, le principe pharmaceutiquement actif peut être toute molécule ayant une activité biologique, comme par exemple, un médicament, notamment un anticancéreux, un agent antiviral, un analogue nucléosidique, modifié ou non, un acide nucléique, un anticorps, une protéine, une vitamine, etc..
Parmi les principes actifs hydrophiles, on peut citer par exemple, 1 ' azidothymidine phosphatée ou non, CDV (cidofovir) , le 5-fluoroacil , la citarabine.
Parmi les principes actifs amphiphiles, on peut citer par exemple, le busulfan, le chlorure de doxorubicine, le chlorure d' imipramine .
Parmi les principes actifs lipophiles, on peut citer par exemple, le tamoxifene, le docétaxel, le paclitaxel, 1 ' ibuprofene, la lidocaine, les vitamines liposolubles telles que les vitamines A (rétinol), D ( calciférol ) , E (tocophérol ) , Kl (phylloquinone) , K2 (ménaquinone) .
En particulier, le solide selon l'invention peut être chargé avec au moins un principe pharmaceutiquement actif choisi par exemple dans le groupe comprenant le taxotère, le busulfan, 1 ' azidothymidine (AZT) , 1 ' azidothymidine phosphatée (AZTP) , l' ibuprofène, le cidofovir, les antibiotiques, la gemcitabine, le tamoxifène, la zalcitabine (ddC) , la didanosine (ddl) .
Avantageusement, le solide selon l'invention peut être chargé avec au moins un principe pharmaceutiquement actif choisi par exemple dans le groupe comprenant le busulfan, 1 ' azidothymidine (AZT), 1 ' azidothymidine phosphatée (AZTP), le cidofovir, la gemcitabine, 1 ' ibuprofène .
En outre, le solide selon l'invention peut être chargé avec au moins un composé d'intérêt en cosmétique.
On entend par « composé d'intérêt cosmétique » toute substance active entrant dans la formulation d'une préparation cosmétique, c'est-à-dire une préparation destinée à être mise en contact avec diverses parties superficielles du corps humain, notamment l'épiderme, les systèmes pileux et capillaires, les organes externes, les dents et les muqueuses, en vue, exclusivement ou principalement, de les nettoyer, protéger, parfumer, maintenir en bon état le corps humain, de modifier son aspect ou d'en corriger l'odeur. Par « substance active », on entend une substance qui assure l'efficacité de la préparation cosmétique.
Le composé d'intérêt cosmétique peut être une substance active entrant dans la préparation de toute préparation cosmétique connue de l'homme du métier, par exemple, les produits d'hygiène (e.g., démaquillant, dentifrice, déodorant, gel douche, savon, shampoing) , les produits de soin (e.g., crème antirides, crème de jour, crème de nuit, crème hydratante, eau florale, gommage, lait, masque de beauté, baume pour les lèvres, tonique) , les produits capillaires (e.g., après-shampoing, défrisant, gel, huile, laque, masque, teinture), les produits de maquillage (e.g., anti-cerne, autobronzant, eyeliner, fard, fond de teint, khôl, mascara, poudre, produit pour blanchir la peau, rouge à lèvres, vernis à ongles), les parfums (e.g., eau de Cologne, eau de toilette, parfum) , les produits solaires (e.g., crèmes, huiles ou lotions après-soleil et solaires), les produits pour le rasage et les produits dépilatoires (e.g., après-rasage, crème dépilatoire, mousse à raser), ou les préparations pour bains et douches (e.g., bain moussant, huile de bain, sels de bain) .
Selon l'invention, le composé d'intérêt en cosmétique peut être choisi par exemple dans le groupe comprenant :
un antioxidant (par exemple, l'acide citrique, le beta-carotene, la vitamine E, l'acide glycolique, le glutathion, la vitamine C, les polyphenols, le lycopene, les flavonoides, les tanins, les anthocyanes, la N-acetylcysteine (antiradicaux libre) )
une vitamine (par exemple, la vitamine A, B3, B5, B6, B2, Bl, B9, B8, B12, C, E, D, K, Kl, K2)
un liporégulateur (par exemple, la caféine, la theophylline )
un agent photoprotecteur (par exemple, la benzophénone 3 (2-Hydroxy-4-Methoxy
Benzophenone ) , la benzophénone 4 (acide 2- Hydroxy-4-methoxybenzophenone-5-sulphonique ) , le 2-phenylbenzimidazole-5-sulfonique) ) un agent hydratant (par exemple, l'urée, l'acide hyaluronique, le sorbitol) .
Par exemple, le solide selon l'invention peut être chargé avec au moins un composé d'intérêt en cosmétique choisi dans le groupe comprenant la benzophénone, la visnadine, l'acide salicylique, l'acide ascorbique, la benzophénone et ses dérivés, la caféine, l'urée, l'acide hyaluronique, etc.
Selon l'invention, l'agent de surface organique peut en outre être fonctionnalisé avec une molécule fluorescente. Par exemple, il peut s'agir des rhodamines (par exemple la rhodamine B) , de la fluoresceine, la luciférase, du pyrène et ses dérivés, de l' aminopyrrolidino-7-nitrobenzofurazan ou des quantum dots.
Par exemple, les quantum dots peuvent être choisis parmi le sélénure de cadmium, le sulfure de cadmium, l'arsénure phosphure d' indium ou le sélénure sulfure de
Avantageusement, le principe actif peut être une molécule fluorée; c'est-à-dire comprenant au moins un substituant F. Il peut s'agir par exemple de l'une des molécules fluorées citées précédemment. Ces molécules fluorées sont adaptées aux utilisations en imagerie, particulièrement l'imagerie fluorescence telle que la technique TEP précitée.
Ainsi, l'invention concerne également l'utilisation de nanoparticules de MOF encapsulant une ou plusieurs molécules fluorées selon l'invention comme marqueur utilisable en imagerie médicale, telle que l'imagerie TEP.
Par exemple, le solide selon l'invention peut être chargé en principe pharmaceutiquement actif avec une capacité de charge de 1 à 200% en poids de solide sec, par exemple de 1 à 70% en poids de solide sec, soit près de 10 à 700 mg par gramme de solide sec.
Dans le cadre de la présente invention, la capacité de charge signifie la capacité de stockage de molécules ou la quantité de molécules adsorbées dans le matériau. La capacité de charge peut être exprimée en capacité massique (gramme/gramme) ou en capacité molaire (mol/mol) ou en d'autres (mol/gramme, gramme/mol, etc.)
En outre, une autre problématique de l'art antérieur concerne la libération rapide et non contrôlée des molécules transportées en l'absence d'affinité. Le solide MOF à surface externe modifiée selon l'invention présente l'avantage de permettre des temps de relargage plus longs, notamment grâce au micro-environnement interne mais également grâce à la structure des composés. En effet, l'utilisation d'agents de surface ayant une taille supérieure à celle des fenêtres d'accès aux pores des matériaux MOF, fonctionnalisés avec des ligands très complexants des métaux, comme le fer (Fe2+, Fe3+) , le zinc (Zn2+), le zirconium (Zr4+) , le titane (Ti4+) , le calcium (Ca2+) , le magnésium ( g2+) et l'aluminium (Al3+) , permet d'obtenir à la fois des recouvrements stables, sans perturber les molécules encapsulées .
Le solide selon l'invention peut également comporter, par exemple sur les ligands espaceurs, des groupements fonctionnels qui peuvent modifier les interactions entre le solide MOF selon l'invention et la molécule d'intérêt. Ceci peut permettre de contrôler 1 ' encapsulation et la libération des molécules d'intérêt. Les matériaux MOF de l'invention peuvent ainsi être adaptés, formulés et conçus (« designed ») en fonction des molécules d' intérêt à transporter afin de moduler le taux d' encapsulation, la libération des molécules et/ou la dégradabilité du solide.
De plus, le solide MOF selon l'invention a fait l'objet d'études de toxicité très positives, décrites dans la partie « Exemples » ci-dessous.
Ainsi, le solide MOF de la présente invention utilisé pour le transport des principes actifs permet de pallier les problèmes de l'art antérieur cités précédemment, notamment les problèmes liés à l'instabilité des recouvrements du véhicule MOF, notamment en milieu biologique, et à leur interférence avec la libération des molécules encapsulées dans les pores des MOFs à surface externe modifiée.
En outre, le solide MOF selon l'invention rend possible l'incorporation de marqueurs dans ce matériau ce qui présente également un intérêt. Ainsi, selon un mode particulier de réalisation, le solide selon l'invention, peut être chargé avec au moins une molécule d' intérêt qui peut être un principe pharmaceutiquement actif et/ou un composé d'intérêt en cosmétique et/ou un marqueur. La molécule d'intérêt peut être contenue soit dans les pores, soit à la surface du solide selon l'invention.
Ainsi, les solides MOF selon l'invention peuvent être utilisés pour la fabrication de médicaments, de compositions cosmétiques et/ou de marqueurs utilisables en imagerie médicale .
Ainsi, il est fourni un procédé de traitement d'un sujet affecté par une maladie, ledit procédé comprenant l'administration audit sujet d'un solide MOF selon l'invention comprenant dans ses pores ou à sa surface au moins un principe actif connu pour traiter ladite maladie.
En particulier, le solide MOF selon l'invention peut être chargé avec au moins un marqueur choisi dans le groupe comprenant un marqueur d'imagerie médicale, un agent de contraste, un traceur, un marqueur radioactif, un marqueur fluorescent, un marqueur phosphorescent.
Par exemple, les inventeurs décrivent dans la partie « Exemples » ci-dessous une modification de surface avec un composé fluorescent, en particulier une cyclodextrine ou une polycyclodextrine marqué à la rhodamine. Cette modification permet la détection des particules à l'aide d'un microscope confocal. Le microscope confocal à balayage laser — MCBL (en anglais CLSM pour « confocal laser scanning microscope ») est un microscope optique qui a la propriété de réaliser des images de très faible profondeur de champ (environ 600 nm) appelées « sections optiques ». En positionnant le plan focal l'objectif à différents niveaux de profondeur dans l'échantillon, il est possible de réaliser des séries d'images à partir desquelles on peut obtenir une représentation tridimensionnelle de l'objet. Une application possible est l'étude des interactions avec des lignées cellulaires.
Par ailleurs les nanoparticules marquées avec des composés fluorescents peuvent être utilisées en imagerie par fluorescence .
En particulier, le solide selon l'invention peut être chargé avec au moins un marqueur choisi dans le groupe comprenant : un composé fluorescent, un oxyde de fer, un complexe de gadolinium, des ions gadolinium directement présents dans la structure, par exemple sous forme de complexe avec le ligand organique, etc. Les protocoles de charge en marqueur sont ceux connus de l'homme du métier. Des exemples non limitatifs utilisables sont décrits par exemple dans A.K. Gupta, et al., Nanomed. 2007 2(1), 23-39 [28 ] ; dans P Caravan, Chem. Soc. Rev. , 2006 , 35, 512-523 [29] ; ou dans Yan-Ping Ren, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003 , 42, No. 5, 532 [30 ] .
Ainsi, le solide MOF selon l'invention peut être utilisé pour la fabrication, le transport et/ou la vectorisation de marqueurs .
En outre, le solide de l'invention peut être utilisé pour la vectorisation de médicaments lorsqu'il est chargé en principe pharmaceutiquement actif et/ou pour la détection et le suivi de maladies faisant intervenir des cibles biologiques (telles que le cancer) lorsqu'il est utilisé comme marqueur.
En outre, en cumulant ces deux utilisations, le solide de la présente invention permet avantageusement de visualiser la biodistribution d'un médicament. Ceci présente un grand intérêt, notamment pour le suivi d'un traitement thérapeutique et l'étude de la biodistribution d'un médicament .
Selon un mode particulier de réalisation de l'invention, le procédé de préparation du solide selon l'invention, peut comprendre en outre une étape (ii) d'introduction dans les pores ou à la surface du solide MOF, d'au moins une molécule d'intérêt, qui peut être un principe pharmaceutiquement actif et/ou un composé d'intérêt en cosmétique et/ou marqueur.
Ladite étape d' introduction peut être réalisée au cours de l'étape réactionnelle (i) ou après celle-ci de façon à obtenir un solide chargé en molécule d'intérêt.
Toute méthode connue de l'homme du métier peut être utilisée au cours de l'étape d'introduction (ii) . La molécule d' intérêt peut être par exemple introduite dans le matériau MOF de la présente invention :
par imprégnation, en immergeant le matériau dans une solution de la molécule d' intérêt ;
par sublimation de la molécule d'intérêt, puis le gaz est adsorbé par le matériau ; ou
par broyage par cylindre rotatif consistant à mélanger mécaniquement le matériau et la molécule d'intérêt.
Les matériaux MOFs de la présente invention constituent donc des composés améliorés capables d'échapper au système immunitaire et/ou à leur capture par certains organes, par exemple le foie, évitant ainsi leur accumulation dans ces organes, et capables de vectoriser des principes actifs vers des cibles spécifiques. La méthode de modification de surface de MOF améliorée présentée dans la présente demande de brevet permet :
d'assurer une meilleure stabilité du recouvrement en milieu biologique de ne pas interférer avec 1 ' encapsulation et la libération des molécules actives destinées à être vectorisées par les matériaux MOF en question .
Ces composés sont capables de transporter et des principes actifs, par exemple des principes actifs présentant des difficultés particulières d' encapsulation liées à leur instabilité, leur forte tendance à cristalliser, leur faible solubilité, leur caractère amphiphile, hydrophile, etc.
Ils permettent en outre de libérer de façon contrôlée des principes actifs.
Comme décrit dans la partie « Exemples », les cyclodextrines phosphatées ont été utilisées comme agent de surface selon l'invention. Les cyclodextrines (CD) sont de très bons candidats car leurs dimensions sont supérieures à celles des fenêtres d'accès aux pores du trimésate de fer MIL-100 (Fe) , un des nanoMOFs ayant les plus larges pores (cf. Figures 1 et 2) . Ces cyclodextrines ont été fonctionnalisées avec des groupements phosphates capables de se lier de manière stable par coordination avec les sites insaturés de fer, zinc, zirconium, titane, calcium, magnésium et/ou aluminium en surface des MOFs. Afin d'éviter un décrochage rapide des agents de surface des MOFs en milieu physiologique, dû à la fois au pH élevé (7,4) et à la présence d'ions phosphates libres conduisant le plus souvent à la dissolution de la matrice carboxylate de métal pour former des oxydes et/ou des phosphates métalliques, la stratégie proposée dans la présente demande utilise le greffage de groupements, soit de force complexante équivalente ou supérieure à celle des phosphates, soit en nombre suffisant afin d'augmenter l'accrochage en surface du MOF de l'agent de surface organique (effet coopératif) .
La modification de surface selon l'invention peut être obtenue par simple incubation dans les solutions de cyclodextrine phosphate (CD-P) . Il s'agit d'une méthode facile et rapide (moins de 15 minutes) qui présente par ailleurs l'avantage d'une « galénique verte » (bien que pour 1 ' encapsulation de molécules hydrophobes, un solvant organique puisse être utilisé) . En effet, la modification de surface ne nécessite l'addition d'aucun solvant organique, tensioactif ou autre produit chimique à éliminer en fin de réaction. Cette méthode pourrait donc être extrapolée à l'échelle industrielle.
Comme décrit dans la partie « Exemples », la cristallinité et le volume poreux des MOFs modifiés avec les cyclodextrines phosphatées ne sont pas affectés, contrairement aux agents de surface PEG décrits dans la demande WO 2009/077671. En effet, le volume poreux des échantillons greffés avec la cyclodextrine-phosphate est proche de celui du solide initial (cf. Figure 7A) .
La modification de surface a été confirmée par RMN, IR, ITC, mesure de potentiel Zeta, microscopie. Au bout de 15 minutes seulement, les nanoMOFs sont recouvertes de CD-P représentant jusqu'à 20% de leur poids (plus de 32% après 24 h d'incubation), ce qui est très significatif et montre la grande affinité des CD-P pour la surface des nanoMOFs (Figure 5) . Ce recouvrement ne disparaît pas après lavage dans l'eau et reste stable dans du PBS même après 24 h d'incubation (Figure 9), contrairement aux recouvrements PEG linéaires et/ou dextrane décrits dans la demande WO 2009/0077671.
Par ailleurs, les recouvrements de CD-P ont un effet bénéfique sur la stabilité des nanoMOFs, en ce que ces derniers ne s'agrègent plus même au bout de plusieurs jours d'incubation dans l'eau (Figure 10) . Cet aspect est particulièrement important pour les applications (biologiques, cosmétiques) et pour le stockage des particules de MOF.
Les recouvrements de CD-P ne modifient par ailleurs pas la cinétique de libération des molécules encapsulées. Ceci a été clairement démontré avec 1 ' azidothymidine triphosphate
(AZT-TP) , forme active de 1 ' antirétroviral AZT (Figure 11) . Dans le cas des PEG linéaires, une libération très rapide
(« burst effect » en anglais) a lieu dès les premières minutes d'incubation.
Les avantages et propriétés précitées pour les MOFs à surface externe modifiée avec des cyclodextrines-phosphate peuvent également être obtenus avec les autres agents de surface selon la présente invention, à savoir les monomères, oligomères ou polymères de cyclodextrine; les groupements polyéthylèneglycol ramifiés ; les protéines ; les polysaccharides portant une pluralité de chaînes latérales polyéthylèneglycol; ou les polysaccharides insolubles dans l'eau à 6<pH<8 et solubles dans l'eau à pH<5, lesquels sont complexés à un centre métallique M ou à un ligand L situé en surface du solide MOF cristallin via un ou plusieurs groupe (s) phosphate, phosphonate, bisphosphonate, sulfate, carboxylate, azolate (par exemple, imidazolate) , amido et/ou amino .
D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, en référence aux figures annexées, donnés à titre illustratif, et non limitatif . Brève description des figures
Figure 1. Représentation schématique d'un MOF poreux modifié en surface par des agents de surface possédant plusieurs groupes permettant d' interagir avec les centres métalliques ou les ligands en surface, et ayant :
(A) Une section rigide supérieure à la taille des plus grandes fenêtres du matériau (par exemple, des cyclodextrines ) ;
(B) Une section rigide inférieure à la taille des plus grandes fenêtres du matériau, mais des groupes repartis sur toute la longueur de la chaîne principale de l'agent de surface (par exemple, du dextrane greffé avec des alendronates ) .
Figure 2 : Représentation schématique de l'interaction CDP-MIL-100 (βΟϋΡ = β-Cyclodextrine phosphatée) .
Figure 3 : Diffractogrammes rayons X poudre (« X-Ray Po der Diffraction » ou « XRPD » en anglais) d'un MOF MIL- 100 avant et après fonctionnalisation par βΟ Ρ.
- Figure 4 : Spectre FT-IR de βΟϋΡ, de MOF MIL-100 et de MOF MIL-100 à surface modifié par βΟϋΡ.
- Figure 5 : Cinétique de modification des MIL-100 par βϋϋΡ avec deux ratios poids de nanoparticules/ βϋϋΡ différents : ratio massique de 1:0,5 ou 1:2 (trait plein et trait en pointillés respectivement)
- Figure 6 : Représentation du Potentiel-ζ des nanoparticules de MIL-100 modifiées et non modifiées en fonction de leur temps d'incubation.
Figure 7 A) et B) : Isothermes d'adsorption et désorption d'azote à 77K du MIL-100 avant et après la modification de surface avec la βΟϋΡ (A) ou le Meo-PEG-NH2 (B) .
- Figure 8 : Interaction entre les nanoparticules de MIL-100 et la βθϋ MIL-100 (A) ou la PCDPMIL-100 (B) obtenu par caractérisation ITC. Figure 9 : Cinétique de décrochage ourbe de la libération de la pCDP-rhodamine dans du PBS ou dans du RPMI supplémenté avec 10% de sérum bovin.
- Figure 10 : Stabilité aqueuse du MIL-100 non modifié et modifié avec la β-CDP.
- Figure 11 : Cinétique de libération d'AZT-TP depuis le MIL-100 à surface non modifiée, modifiée avec la CDP et modifiée avec le MeO-PEG-NH2.
- Figure 12: Evaluation de la cytotoxicité de MIL-100 non modifiées et modifiées au CDP sur la lignée cellulaire
J774. Al .
Figure 13 : Clichés permettant d'observer la cinétique de la pénétration des MIL-100 non modifiées et modifiées par CDP dans les cellules 774. Al incubées 24H avec un équivalent de solution aqueuse ATP-BODIPY.
- Figure 14 : Illustration des étapes utilisées pour la synthèse des dérivés fluorescents du monomère de β- cyclodextrine phosphate de l'Exemple 4.
- Figure 15 : illustration des étapes de synthèse des dérivés fluorescents du poly-pCD phosphate de l'Exemple 5.
- Figure 16 : illustration des étapes de phosphorylation de poly-pCDs de l'Exemple 5.
Figure 17 : cinétique de libération de poly-pCDP- rhodamine en milieu PBS à 37 °C.
- Figure 18 : Représentation schématique de la modification de surface des nanoparticules MIL-100 par le chitosane via des interactions électrostatiques.
Figure 19 : Evolution du diamètre moyen des nanoparticules MIL-100 et MIL-100/chitosane après dilution des suspensions initiales dans l'eau milliQ. Facteur de dilution : 100.
Figure 20 : Diffractogrammes RX des MIL-100 et des MIL- 100 modifiées par le chitosane. Figure 21 : Cinétique de libération de l'AZT-TP à partir des MIL-100 et des MIL-100 modifiées par le chitosane (modification post- encapsulation de l'AZT-TP) . - Figure 22 : Représentation schématique de l'association du chitosane aux nanoparticules MIL-100 par interactions électrostatiques et addition de Na2S04.
Figure 23 : Distribution granulométrique des microparticules MIL-100/Chitosane . Rapport massique MIL- 100/chitosane : 20/1.
Figure 24 : spectres IR du chitosane (trait plein noir), des nanoparticules MIL-100 (pointillés noirs) et des microparticules MIL-100/chitosane rapport massique 10/1 (trait plein gris) et 5/1 (pointillés gris) .
- Figure 25 : Diffractogrammes RX des MIL-100 et des MIL-
100 modifiées par le chitosane.
Figure 26 : cinétique de libération de l'AZT-TP à partir des MIL-100 et des microparticules MIL-100 / chitosane (modification post-encapsulation) .
- Figure 27 : Bioconjugué PEG-alendronate-dextrane .
Figure 28 : décrochage de CDP-rhodamine à partir de nanoparticules de MIL-100 (Fe) dans du PBS à 37°C.
Figure 29 : décrochage de CDP-rhodamine à partir de nanoparticules de MIL-100 (Al) dans du PBS à 37°C.
EXEMPLES
Dans la partie « Exemples » qui suit, l'abréviation « MIL- 100 » désigne le MOF carboxylate de fer de formule Fe30 [C6H3 (C02) 3] 2-X.nH20 (X=F, Cl, OH)
Exemple 1 : Synthèses de nanoparticules de divers MOFs
MIL-89nano Fe3OX[C4H4 (C02) 2]3 nH20 (X=F, Cl, OH) La synthèse du MIL-89nano se fait a partir de l'acétate de fer (1 mmol; synthétisé selon la procédure décrite dans C.T. Dziobkowski, T.J. Wrobleski, D.B. Brown, Inorg. Chem. 1982, 21, 671 [51]) et l'acide muconique (1 mmol; Fluka, 97%) en 5 mL d'éthanol (Riedel-de Haën, 99.8%) avec l'addition de 0.25mL de hydroxyde de sodium 2M (Alfa Aesar, 98%) dans un autoclave (Paar bomb) à 100°C pendant 12h. Après refroidissement du container, le produit est récupéré par centrifugation à 5000rpm pendant 10 minutes.
200 mg du solide sont suspendus en lOOmL de l'eau distillée sous agitation pendant 15h pour éliminer le solvant qui reste dans les pores. Le solide est ensuite récupéré par centrifugation à 5000rpm 10 minutes.
La taille de particule mesurée par diffusion de lumière est 400 nm.
Les nanoparticules montrent une morphologie arrondie et légèrement allongée, avec une taille de particules très homogène de 50-100 nm. MIL-88AnanoFe3OX[C2H2 (C02) 2]3 nH20 (X=F, Cl, OH)
Pour l'obtention du matériau MIL-88Anano on ajoute a une solution de FeCl3.6H20 (1 mmol; Alfa Aesar, 98%) et acide fumarique (1 mmol; Acros, 99%) dans 15 mL d'éthanol (Riedel- de Haën, 99.8%) 1 mL d'acide acétique (Aldrich, 99.7%) . La solution est placée dans un flacon en verre et chauffée à 65°C pendant 2 heures. Le solide est récupéré par centrifugation à 5000rpm 10 minutes.
200 mg du solide sont suspendus en lOOmL de l'eau distillée sous agitation pendant 15h pour éliminer le solvant qui reste dans les pores. Le solide est ensuite récupéré par centrifugation à 5000rpm 10 minutes.
La taille de particule mesurée par diffusion de lumière est 250 nm. Les images de MEB montrent des particules allongées avec des arêtes. Ils existent deux tailles de particules, -500 nm et 150 nm.
MIL-100nano Fe30 [ C6H3 (C02) 3] 2 · · nH20 (X=F, Cl, OH)
Les nanoparticules MIL-100 ont été obtenues par synthèse hydrothermale sous irradiation micro-ondes (Mars 5, CEM) , en chauffant une suspension aqueuse contenant 20 ml d'eau déionisée, 8,97 mmol de FeC13 (FeCl3 «6H20, 98 % Alfa Aesar) et 4,02 mmol d'acide 1 , 3 , 5-benzènetricarboxylique (BTC, Sigma Aldrich) 6 min à 130 0 C sous agitation. Les détails de la synthèse sont indiqués dans le tableau 1 (conditions réactionnelles pour la synthèse hydrothermale du MOF MIL- 100 (Fe) ) . Tableau 1 : Synthèse hydrothermale assistée par irradiation microondes du MOF MIL-100 (Fe)
Réactifs Paramètres
FeCl3 BTC H20 Méthode Puissance Température Temps Agitation
8, 97 4, 02 110, 16 Contrôle 400W 130°C 6 min Élevée mmol mmol mmol standard
À la fin de la réaction les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600xg pendant 15 min et elles ont été activées par 6 lavages avec 30 ml d'EtOH absolu. Une fois activé, elles ont été re-dispersées dans de l'EtOH, soniquées avec une sonde u.s. jusqu'à atteindre une taille < 300nm et un PDI < 0,3. Enfin, les MIL-100 ont été centrifugées 15 min à 5600xg, le surnageant a été enlevé et les nanoparticules ont été stockées à température ambiante jusqu'au moment de l'analyse.
MIL-101nano Fe3OX[C6H4 (C02) 2]3 nH20 (X=F, Cl, OH)
Pour l'obtention du solide MIL-101nano une solution
FeCl3.6H20 (1 mmol; Alfa Aesar, 98%) et acide 1, benzènedicarboxylique (1.5 mmol; 1,4-BDC Aldrich, 98%) dans 10 mL de diméthylformamide (Fluka, 98%) est placée dans une Paar bombe et chauffée à 100 °C pendant 15 heures. Le solide est récupéré par centrifugation à 5000rpm 10 minutes.
Pour éliminer l'acide qui reste dans les pores le produit est chauffé à 200°C sous vide pendant 1 jour. Conserver sous vide ou atmosphère inerte car le produit n'est pas stable à 1 ' air .
La taille de particule mesurée par diffusion de lumière est 310 nm.
MIL-88Btnano Fe3OX[C6 (CH3) 4 (C02) 2]3 nH20 (X=F, Cl, OH)
Le solide MIL-88Btnano est synthétisé à partir d'une solution de FeCl3.6H20 (1 mmol; Alfa Aesar, 98%) et acide 1 , 4-benzènetétraméthyldicarboxylique (1 mmol; Chem Service) dans 10 mL de diméthylformamide (Fluka, 98%) avec 0.4 mL de NaOH 2M. Cette solution est placée dans une Paar bombe et chauffée à 100 °C pendant 2 heures. Après refroidisement du container avec de l'eau froide, le produit est récupéré par centrifugation à 5000rpm 10 minutes.
200 mg du solide sont suspendus en lOOmL d'eau distillée sous agitation pendant 15h pour éliminer le solvant qui reste dans les pores. Le solide est ensuite récupéré par centrifugation à 5000rpm 10 minutes.
La mesure de la taille de particule par diffusion de lumière montre deux populations de nanoparticules de 50 et 140 nm. Les nanoparticules du solide MIL-88Btnano ont une morphologie sphérique avec une taille de 50 nm. Seulement une fraction minoritaire possède une taille de 200 nm. On peut y observer aussi des agglomérats de petites particules.
MIL-88Bnano Fe3OX[C6H4 (C02) 2]3 nH20 (X=F, Cl, OH)
Le solide MIL-88Bnano est synthétisé à partir d'une solution d'acétate de fer (1 mmol; synthétisé selon la procédure décrite dans C.T. Dziobkowski, T.J. Wrobleski, D.B. Brown, Inorg. Chem. 1982, 21, 671) et acide 1,4- benzènedicarboxylique (1 mmol; 1,4-BDC Aldrich, 98%) dans 5 mL de méthanol (Aldrich, 99%) . Cette solution est placée dans une Paar bombe et chauffée à 100°C pendant 2 heures. Après refroidissement du container avec de l'eau froide, le produit est récupéré par centrifugation à 5000rpm 10 minutes .
200 mg du solide sont suspendus en lOOmL de l'eau distillée sous agitation et reflux pendant 200 mg du solide sont suspendus en lOOmL de l'eau distillée sous agitation pendant 15h pour éliminer le solvant que reste dans le pores. Après, le solide est récupéré par centrifugation à 5000rpm 10 minutes .
La mesure de la taille de particule par diffusion de lumière montre une distribution bimodale de nanoparticules de 156 et 498 nm. La morphologie des particules est très irrégulière, avec une taille de 300 nm. ZIF-8 (Zn) _nano Zn6 24C48H6o n.H20
La synthèse de nanoparticules de 1 ' imidazolate du zinc ZIF- 8(Zn)_nano (ref : J. Mater. Chem., 2010, 20, 7676-7681 ; A. Demessence, et al, J. Mater. Chem., 2010, 20, 7676-7681
[31]) se fait à partir d'une solution de Zn (N03) 2 · 6H20 (2.933 g, 9.87 mmol; 98% Sigma-Aldrich) dans 200 mL de méthanol (Aldrich, 99%) . Cette solution est versée dans une solution de 2-méthylimidazole (Hmim; 6.489 g, 79.04 mmol; 99% Aldrich) dans 200 mL de méthanol sous agitation à température ambiante pendant 1 heure. Le produit est récupéré par centrifugation à 10500rpm 15 minutes.
200 mg du solide sont suspendus dans 10 mL d'éthanol absolu sous agitation pendant 15 min. Cette procédure de lavage est répétée trois fois. La taille de particule mesurée par diffusion de lumière est 30 nm. UiO-66(Zr) nano Zr604 (OH) 4 (C02) 2C6H4) 6 nH20
La synthèse de nanoparticules du téréphthalate de zirconium UiO-66 (Zr)_nano (ref :J.H. Cavka et al., JACS, 2009, 130, 13850-13851 [32]) est réalisée à partir d'une solution de ZrOCl2-8H20 (3.22 g, 10 mmol; 99% Sigma-Aldrich) et de l'acide 1 , 4-benzènedicarboxylique (1.662 g , 10 mmol; 1,4- BDC Aldrich, 98%) dans 50 mL de diméthylformamide (DMF ; Fluka, 98%) à 130°C pendant 2 heures. Le solide est récupéré par centrifugation à 10500rpm 15 minutes.
200 mg du solide sont suspendus dans 10 mL de DMF pendant une nuit. Ensuite, le produit récupéré par centrifugation (10500rpm 15 minutes) est suspendu dans 10 mL de méthanol pendant 1 h. Ce lavage avec du méthanol est répété deux fois. La taille de particule mesurée par diffusion de lumière est 280 nm.
MIL-100(Al)_nano Al3OX[ (C02)3C6H3]2 nH20 (X=F, Cl, OH, N03)
La synthèse de nanoparticules du trimésate d'aluminium MIL- 100 (Al) nano est réalisée en dispersant 1,21 grammes (0.05 mol) d' 1 , 3 , 5-benzèntricarboxylate de méthyle dans 20 mL d'eau à l'aide d'une canne à ultrasons (20 sec à 20% puis 20 sec à 30%) . Le mélange est alors mis sous agitation magnétique et 2.6629 g de nitrate d'aluminium nonahydraté est versé. Ensuite, 4 mL d'acide nitrique 4 M sont rajoutés à la dispersion résultante, qui est encore gardée sous agitation pendant 5 minutes avant de chauffer. La synthèse est réalisée sous irradiation microondes à 210°C pendant 30 min avec une rampe de chauffage de 10 min. Le réacteur est sorti du four à microondes quand la température est descendue à 90 °C et le réacteur refroidi sous bain de glace. Le solide est récupéré par centrifugation à 10500rpm 20 minutes. Lorsque la fraction liquide est prélevée et éliminée, le dépôt (culot) est redispersé dans 30 mL de méthanol et gardé sous agitation magnétique pendant une nuit. La dispersion est enfin centrifugée en utilisant les conditions décrites précédemment pour obtenir un solide jaune.
La taille de particule mesurée par diffusion de lumière est 120 nm.
Dans tous les exemples précédents, la détermination de la taille de particule par diffusion de lumière a été effectué sur un appareil Malvern Zetasizer Nano série - Nano-ZS; modèle Zen 3600 ; sériai N° 500180 ; UK.
La microscopie électronique à balayage a été réalisée en utilisant un microscope Topcon (Akashi) EM 002B ultra-haut résolution 200kV.
Exemple 2 : Synthèse de nanoparticules de trimésate de fer MIL-100 fonctionnalisé par PCDP
Les nanoparticules hybrides organiques-inorganiques (nanoMOF) à base de trimésate de fer, (MIL-100) ont été modifiées avec de la β cyclodextrine phosphate ( β ϋϋΡ , Cyclolab, CY-2017.1, formule moléculaire: C42H7o047 P4 a4 ) . Cette molécule présente deux caractéristiques fondamentales pour une modification superficielle des nanoMOFs efficace: 1) elle possède une structure plus volumineuse que les fenêtres microporeuses des MIL-100, ce qui devrait empêcher son adsorption à l'intérieur des pores, préservant ainsi la porosité des nanoparticules; 2) elle est substituée avec quatre groupements phosphates, qui devraient assurer une interaction stable avec les nanoparticules par la formation de liaisons iono-covalentes avec les atomes de fer à la surface des particules (fig. 2) . 2 mg de MIL-100 ont été modifiés par incubation avec 500 μΐ d'une solution aqueuse de βϋϋΡ 2 mg/ml (rapport en poids nanoparticules : βϋϋΡ = 1:0.5), 24 h sous agitation à température ambiante. Après l'incubation les nanoparticules modifiées ont été récupérées par centrifugation à 5600xg pendant 10 min. Le culot et le surnageant ont été analysés afin de caractériser l'interaction de la βϋϋΡ avec les MIL- 100 par des méthodes directes et indirectes. Dans certains cas, un autre rapport en poids (nanoparticules : βϋϋΡ = 1:2) et d'autres temps d'incubation ont été testés. c) Caractérisation physico-chimique des MIL-100
Analyse DRX (diffraction à rayons X)
Les nanoparticules MIL-100, non modifiées et modifiées avec des βΟϋΡ, ont été séchées 8 h à 100° C et leur structure a été analysée par diffraction à rayons X (diffractomètre à haute résolution Siemens D5000 X'Pert MDP (Θ-2Θ) (ÀCu, K l, K 2 ) ) . Les résultats ont montré que la méthode de fonctionnalisation de la surface de MIL-100 avec de la βϋϋΡ ne modifie pas la structure cristalline de nanoparticules (fig. 3) .
Analyse spectroscopique FT-IR
5 mg de MIL-100 ont été incubés avec 1 ml d'une solution aqueuse de βϋϋΡ à 2,5 mg/ml (rapport en poids nanoparticules: βϋϋΡ = 1:0, 5), 24 h sous agitation à température ambiante. À la fin de l'incubation les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600xg pendant 10 min, lavées trois fois avec 1 ml d'eau, séchées 8 h à 100 C et enfin caractérisées par FT-IR. Après modification, le spectre de MIL-100 montre une signature typique de βϋϋΡ à environ 1 050 cm-1, absente dans l'échantillon non modifié, qui pourrait être lié à la présence de groupements phosphate liés aux nanoparticules. Ces résultats confirment l'effective fonctionnalisation des nanoparticules de MIL-100 avec la βϋϋΡ par incubation simple (fig. 4) . Analyse Élémentaire
20 mg de MIL-100 nanoMOF ont été incubés 15 min, 1 h ou 24 h avec 4 ml d'une solution aqueuse de βϋϋΡ 2,5 mg/ml (rapport en poids nanoparticules: βϋϋΡ = 1:0, 5) sous agitation, à température ambiante. Après incubation les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600xg 10 min, lavées 2 fois avec 4 ml d'eau et stockées à 100 ° C jusqu'au moment de l'analyse. Le pourcentage en poids de βϋϋΡ liées aux MIL-100 (βϋϋΡ %p/p) a été calculé sur la base du contenu en phosphore de l'échantillon modifié (P %p/pMiL-ioo ^CDPJ ) et de la βΟϋΡ (P %p/ppCDp) selon la formule suivante :
P e(MIL - 100(pCDP))
β€ΌΡ %- - Έ x
P P %-(BCDP) Les résultats obtenus ont montré une cinétique rapide d'interaction entre les βϋϋΡ et les MIL-100. La plupart des cyclodextrines est déjà associée aux nanoparticules après seulement 15 min d'incubation. Plus précisément, le pourcentage en poids de βϋϋΡ est de 13-14 et de 17,3 % respectivement après 15 min, 1 h et 24 h d'incubation (fig. 5) .
De plus, le rapport entre le pourcentage en poids de Na et celui du phosphore a été analysé:
P
P %2
' V
Il a été observé que : a) dans le MIL-100 qui ne contient pas de sodium ce rapport est égal à 0; b) dans la βϋϋΡ il est de 0,74, ce qui correspond exactement à la valeur prévue sur la base de la formule moléculaire (C42H7o047P4 a4) et c) dans les MIL- 100 modifiées avec la βϋϋΡ, le rapport diminue nettement (environ 0,09), indiquant que la plupart des groupes phosphates est probablement coordonnée avec les nanoparticules .
Enfin l'expérience a été répétée en présence d'un excès de CDP (rapport en poids MIL-100 :β0ϋΡ=1:2), et il a été constaté que dans ce cas, le contenu en poids de βϋϋΡ atteint 32,4 % après 24 h d'incubation (fig. 5), qui peut donc être considéré le taux d'association maximal.
Analyse de Potentiel-ζ
2 mg de MIL-100 ont été incubés avec 500μ1 d'une solution aqueuse de βϋϋΡ 2 mg/ml pendant différents temps d'incubation (1 h, 4 h, 8 h, 24 h), sous agitation, à température ambiante. 2mg de nanoparticules non modifiées, utilisées comme contrôle, ont été incubés avec 500 μΐ d'eau. À la fin de l'incubation, les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600xg 10 min, lavées 2 fois à l'eau, et re-suspendues dans une solution de KC1 0,5 mM. La charge de surface de MIL-100 a été analysée par des mesures de potentiel ζ (Zetasizer Nano 6,12, Malvern Instruments Ltd., UK) . Les résultats ont montré que la charge de surface de nanoparticules devient beaucoup plus négative après la modification avec βϋϋΡ, diminuant de -12 (±3) mV dans l'échantillon non modifié, à -35 (±3, 5) mV. Ces résultats confirment l'interaction des βϋϋΡ avec la surface des MIL-100 au travers de la présence des groupements phosphates qui rendent la charge de surface plus négative. De plus, cette interaction est très rapide et, après seulement 1 h d'incubation, le potentiel ζ a déjà atteint sa valeur maximale (fig. 6) . Analyse XPS
2 mg de MIL-100 ont été incubées avec 500 μΐ d'une solution aqueuse de βϋϋΡ 2 mg/ml (rapport en poids nanoparticules/ βΟϋΡ = 1:0, 5) 3 h, sous agitation, à température ambiante. 2 mg de nanoparticules non modifiées, utilisés comme contrôle, ont été incubées avec 500μ1 d'eau. À la fin de l'incubation, les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600xg 10 min, lavées 3 fois à l'eau et re-suspendues dans 100 μΐ d'eau deionisée. 10 μΐ de ces suspensions ont été déposés sur un film en cuivre, laissées sécher à l'air et analysées par XPS.
Les résultats ont montré une augmentation significative du rapport entre le pourcentage atomique du C et celui du fer (C %atomique/Fe %atomique) après modification avec les βϋϋΡ (Tab. 2) . Dans les MIL-100 la présence du C est liée uniquement au trimésate et l'excès observé après modification est donc en accord avec la présence des CDP à la surface des nanoparticules. En particulier, il y a 4,6 C appartenant à la CDP liés à chaque atome de Fe, ce qui correspond environ à 1 CDP pour chaque 9,1 atomes de Fe, vu que chaque molécule de CDP contient 42 C. Le même raisonnement peut être appliqué prenant en considération le pourcentage atomique d'oxygène. Dans ce cas, nous avons observé une augmentation du rapport entre le pourcentage atomique d'O et celui du fer (O/Fe % atomique) après modification avec les CDP. En particulier, nous avons calculé la présence d'environ 4,2 0 liée à la CDP par atome de Fer, ce qui équivaut à la présence d'une molécule de CDP chaque 11.2 atomes de Fer, vu que chaque molécule de CDP contienne 47 0. Ces résultats sont en accord avec celui obtenu précédemment à partir du pourcentage atomique du C. Nous pouvons donc conclure qu'il y a environ 1 molécule CDP chaque 10 atomes de Fe . Enfin, nous avons répété l'expérience en présence d'un excès de βΟϋΡ (rapport en poids nanoparticules : βϋϋΡ = 1:2) . Avec cette même stratégie, nous avons calculé que le plus haut taux d'association correspond effectivement une molécule de CDP pour 8 atomes de Fe .
Enfin, nous avons répété l'expérience en présence d'un excès de βΟϋΡ (rapport en poids nanoparticules : βϋϋΡ = 1:2) . Avec cette même stratégie, nous avons calculé que le plus haut taux d'association correspond effectivement une molécule de CDP pour 8 atomes de Fer.
Ces résultats indiquent que les CDPs sont capables d' interagir avec la surface de MIL-100 formant une couronne externe. Cependant, notre but final était de démontrer que cette couronne externe n'altérait pas la porosité des MIL- 100 et leur capacité d' encapsulation de médicaments.
Tableau 2: Composition atomique des nanoparticules de MIL- 100 non modifiées et modifiées avec des CDP.
C%/Fe% 0%/Fe P%/Fe
nanoMOF 7,5 4,5 0
nanoMOF ( pCDP)
12,1 8,7 0,5
(1:0,5)
nanoMOF ( pCDP)
13,1 9,7 0,7
(1:2)
Porosimètrie d' adsorption d'azote des MIL-100 après modification avec CDP ou MeO-PEG-NH2
Pour répondre à cette question, nous avons étudié la porosité du MIL-100 avant et après modification avec de la CDP. 30 mg de nanoparticules ont été incubées avec 6 mL d'une solution aqueuse de CDP 2,5 mg/ml (rapport en poids nanoparticules : CDP = 1:0. 5), 24 h sous agitation. Après incubation, les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600 xg 10 min et séchées 6 h à 100 ° C. La porosité des matériaux a été analysée par adsorption d'azote à 77K (Belsorp Mini, Bell, Japon) . Les résultats ont montré que la porosité (surface spécifique et volume de pores), en tenant compte de l'augmentation en masse liée au greffage des βϋϋΡ à la surface des particules de MIL-100, des particules reste exactement la même après modification, démontrant ainsi que la βϋϋΡ, grâce à sa structure volumineuse n'est pas adsorbé à l'intérieur des pores de nanoparticules et interagit uniquement avec la surface de nanoparticules formant une couronne externe qui n'affecte pas la porosité des matériaux et leur capacité d' encapsulation de médicaments (Fig. 7 A) .
Au contraire, l'étude de la porosité des MIL-100 avant et après incubation avec Meo-PEG-NH2 (5000 Da) , nous avons observé que la porosité des nanoparticules diminue considérablement après la modification (Fig. 7 B) . Ces résultats démontrent qu'il n'est pas possible modifier directement la surface des MIL-100 avec du PEG sans altérer leur porosité et la capacité d' encapsulation, probablement parce que la chaîne linéaire du PEG peut pénétrer facilement dans les fenêtres microporeuses des nanoparticules et être ainsi adsorbées à l'intérieur des pores.
Dans cette étude, 30 mg de MIL-100 ont été incubés avec 2 mL d'une solution aqueuse de PEG 5 mg/ml, 3 h, 30 C, sous agitation. À la fin de l'incubation, les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600xg 10 min et séchées 6 h à 100 °. La porosité des matériaux a été analysée par porosimétrie d' adsorption d'azote à 77 K.
Exemple 3 : Synthèses de PEG ramifié
30 mg de nanoparticules du MIL 100 ont été incubées avec 2 mL d'une solution aqueuse de PEG étoile 0.5 mg/mL (Amino- dPEG™(4) - [dPEG™(12) -OMe] 3, C 99H197 5O47 , 2209, 63 g/mole, Iris Biotech, Allemagne) à température ambiante sous agitation bidimensionnelle, pendant 2 minutes. A la fin de l'incubation, les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600xg 10 min, suivi de deux lavages à l'eau. Le PEG a été dosé dans les surnageants récupérés après la première centrifugation utilisant une méthode colorimétrique (ref Baleaux [33] ) . Seulement 1% pds du PEG reste dans le surnageant, ce qui montre que pratiquement la totalité du PEG (99% pds) interagit avec les nanoparticules. La porosité des nanoparticules séchées a été analysée par adsorption d'azote à 77 K. La surface spécifique BET passe de 1400 à 1225 m2/g, montrant ainsi que le PEG étoile pénètre également dans les pores, tout comme le PEG linéaire (cf ci-dessous) . De même, la charge de surface ne change pas avant et après la fonctionnalisation avec le PEG ramifié (potentiel ξ ~ - 25 mV)
Il est à noter que cette pénétration dans les pores est extrêmement rapide, en deux minutes environ. Cet exemple tend à prouver que pour ce matériau à « grandes » fenêtres, des PEG étoilés avec un nombre plus important de ramifications (> 4) serait nécessaire afin de ne pas pénétrer dans les pores.
PEG linéaires avec différents groupement terminaux
30 mg de nanoparticules MIL 100 ont été incubées à température ambiante sous agitation bidimensionnelle pendant 2 minutes avec 1 mL d' éthanol et 1 mL d'une solution aqueuse de PEG linéaire 0.5 mg/mL portant à chaque bout de chaîne: un groupement méthoxy et un groupement carboxyle (alpha-Methoxy-omega-carboxylic acid poly (ethylene glycol), 5.000 Da, Iris Biotech, Allemagne, MeO-PEG- COOH) un groupement méthoxy et un groupement amino (alpha- Methoxy-omega-amino poly (ethylene glycol), 5.000 Da, Iris Biotech, Allemagne, MeO-PEG-NH2) un groupement amino et un groupement carboxyle (alpha- Amino-omega-carboxy poly (ethylene glycol) hydrochloride, 5.000 Da, Iris Biotech, Allemagne, NH2- PEG-COOH -HC1) PEG étoilé (Amino-dPEG™ ( 4 ) - [dPEG™ ( 12 ) -OMe] 3,
C 99H197 5O47 , 2209, 63 g/mole, Iris Biotech, Allemagne un groupement bisphosphonate ( PEG-alendronate ; synthèse au laboratoire) :
Etape 1 : Synthèse de l'acide 4-amino-l- hydroxybutylidene)bisphosphonique (alendronate)
Dans un tétracol de 250 mL, muni d'un agitateur mécanique, d'un thermomètre, d'une ampoule d'addition, l'acide 4-aminobutyrique (20g, 0.19mol) et un équivalent d'acide phosphoreux H3P03 (16g, 0.19) sont introduits. Ils sont dissous dans un minimum d'acide méthane sulfonique puis le milieu réactionnel est chauffé à 65 °C.
Tout en maintenant la température à 65 °C, deux équivalents de trichlorure de phosphore PC13 (35mL, 0.40mol) sont additionnés goutte à goutte en 20 minutes. Le milieu réactionnel est alors agité à 65 °C pendant une nuit. Par la suite, une trempe du milieu réactionnel est effectuée, à l'aide d'eau distillée glacée puis le milieu obtenu est transvasé dans un tricol de 500 mL. Le mélange est porté à reflux pendant 5 heures.
A l'aide d'un bain de glace, le milieu réactionnel est ramené à température ambiante. En utilisant une solution aqueuse de NaOH à 50 % (en masse) , le pH est amené à 4,3 pour favoriser la précipitation de l'acide bisphosphonique . Le précipité est filtré et séché sous vide. La purification de 1 ' alendronate consiste à effectuer plusieurs lavages avec du méthanol anhydre jusqu'à élimination de l'acide méthane sulfonique. Nous séchons ensuite le précipité pendant une nuit au dessiccateur chauffant (à 40 °C) .
Rendement: 82 %
I.R. (cm'1) : 1524, 1473, 1168, 1073, 913 cm"1
RMN Η (500 MHz, D20) : 2.93 (m, 2H) , 1.88 (m, 4H)
RMN 31P {1H} (80.9 MHz, H3P04/D20) : 18.5(s) .
Etape 2 : Couplage alendronate-PEG5000-COOH (PEG- alendronate)
Dans un pilulier, 1 équivalent de PEG5000-COOH (150 mg, 3.10-5 mol) sont solubilisés dans 5 mL d'eau sous agitation magnétique. Les agents de couplage EDC (45.5 mg, 3.10"5 mol) et NHS (33.7 mg, 3.10"5 mol) sont additionnés au mélange réactionnel. La solution est agitée pendant une heure dans l'incubateur à 37°C. Le pH est de 4.5.
L' alendronate (7.8 mg, 0.9éq) est solubilisé dans lmL d'eau. Le pH est ajusté jusqu'à 10 grâce à quelques gouttes de triéthylamine . La solution est ensuite ajoutée goutte à goutte sur la solution de PEG activée, et le pH est ajusté jusqu'à 10 une fois de plus.
La solution est agitée pendant 24 heures dans l'incubateur à 37°C.
La purification a consisté à évaporer l'eau. Les cristaux sont solubilisés dans un minimum d'eau (200μ) puis le produit désiré est précipité par addition de 20mL d'acétone. Le précipité blanc est filtré puis séché à l'étuve sous vide à 40°C pendant une nuit. Masse obtenue: 110 mg
Rendement: 68 %
RMN 31P {1H} (80.9 MHz, H3P04/D20) : 17.96 (s) . A la fin de l'incubation, les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600xg 10 min, suivi de deux lavages à l'eau. Le PEG a été dosé dans les surnageants récupérés après la première centrifugation utilisant une méthode colorimétrique (ref Baleaux [33] ) . Seulement 1 à 2 % pds du PEG restent dans le surnageant, ce qui montre que pratiquement la totalité du PEG (98-99% pds) interagit avec les nanoparticules .
La porosité des nanoparticules séchées a été analysée par adsorption d'azote à 77 K. La surface spécifique BET a diminué de 1400 à 1050, 1120, 1160, 1270 et 1320 m2/g dans le cas des MeO-PEG-COOH, MeO-PEG-NH2, NH2-PEG-COOH et, PEG étoilé et PEG-alendronate, respectivement. Ceci démontre que ces PEG linéaires fonctionnalisés en bout de chaîne pénètrent rapidement dans les pores des nanoparticules de MIL 100. De même, la charge de surface ne change pas après la fonctionnalisation avec le PEG ramifié (potentiel ξ ~ - 25 mV) .
Exemple 4 : Synthèse de dérivés fluorescents du monomère de β-cyclodextrine phosphate :
i) β-cyclodextrine phosphate rhodamine BITC (PCDP-RBITC) ii) β-cyclodextrine phosphate FITC (PCDP-FITC)
Les étapes de synthèse utilisées sont illustrées à la Figure 14.
6-monoam±no-6-monodeoxy- CD (base libre) (1)
11.60 g (0,01 mol) de 6-Monoazido-6-monodeoxy-pCD ont été dispersés à froid, sous agitation, dans un mélange H20:MeOH-4:l (100 mL) . Dans un premier temps, une suspension de Pd/C (0,58 g, 5 % contenu de Pd dans 3 mL H20) , puis l'hydrazine monohydrate (5 g, 5 mL, 0,1 mol) ont été ajoutées et chauffées à reflux. Après 20 min sous agitation à reflux, le mélange a été refroidi à environ 50 °C, filtré pour éliminer le catalyseur et lavé trois fois avec de l'eau (15 mL) . Après évaporation des solvants, le produit brut a été précipité dans une solution aqueuse (50 mL) de NH4OH 25 % (2 mL) . Les cristaux ont été filtrés, lavés trois fois avec du MeOH (10 mL) et séchés à 60 °C, sous pression réduite (10 mbar) pendant la nuit en présence de P2O5 et KOH. Le produit (1) obtenu sous forme de cristaux blancs (10,2 g, 90 %) était dépourvu d'azoture et d'hydrazine, caractérisé par IR et il a été stocké sous vide en présence de KOH.
(1) : m. p.: 203-205°C (dec) . Rf: 0.26-0.29.
IR (KBr) v/crrf1: disparition de la bande d' azide (2105), 3428 (O-H) , 2928 (C-H) , 1080, 1029 (C-O-C) .
1H-RMN (DMSO-d6) : δ= 5.78-5.63 (m, 14H) , 4.90-4.85 (m, 7H) , 4.50-4.45 (m, 6H) , 3.66-3.54 (m, 28H) , 3.42-3.24 (overlap ith HDO, m, 16H) .
13C-RMN (125 MHz, DMSO-d6) : δ= 101.8, 82.9, 81.6, 81.5, 73.0, 72.3, 72.1, 59.9.
6-monodeoxy- 6-mono [ (5/6) -rhodaminylthioureido] -βΟΩ
hydrochloride (2)
Le composé (1) fraîchement préparé (227 mg, 0,2 mmol) a été dispersé à température ambiante dans 5 ml de pyridine et 113 mg (0.21 mmol) d' isocyanate de Rhodamine B (« Rhodamine B isothiocyanate » ou « RBITC » en anglais) ont été ajoutés. Le mélange à été chauffé à 60 °C sous agitation. Après 4 h, la température a été portée à 90-100 °C et 54 mg (0,1 mmol) d' isocyanate de Rhodamine B ont été ajoutés. Après 3h sous agitation, le milieu réactionnel à été porté à température ambiante et précipité en ajoutant 20 ml d'acétone. Le produit brut a été filtré, lavé deux fois avec de l'acétone (1 mL) , dispersé dans l'eau (50 mL) et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle pré-saturé avec de l'eau (50 mL) pour éliminer l' isocyanate de Rhodamine B résiduel. La phase aqueuse a été évaporée à 60 °C, sous pression réduite et le solide violet obtenu a été dispersé dans 10 ml d'eau. De l'acide chlorhydrique (0,1 M) a été ajouté jusqu'à obtenir une solution claire (pH = 4-5) . Après lyophilisation, le produit (2) à été récupéré sous forme de poudre violette
(244 mg, 74 %) .
(2): m. p.: 214°-215°C (dec) . Rf: 0.52-0.54, 0.82-0.84
(RBITC) .
IR (KBr) v/cm"1: 3310 (O-H) , 2968 (C-H) , 2928 (C-H) , 1708 (C=0) , 1617 (C=C) , 1154 (C-O) , 944 (C-O) , 683.
1H-RM (DMSO-de) : δ= 0.90-1.30 (t, 12H, methyl-H) , 3.10-3.50 (m, 14H, H-2,4), 3.50-3.78 (m, 28H, H-3,5,6), 3.78-4.10 (m, 8H, méthylène-H) , 4.51 (s large, 6H, OH-6) , 4.84 (s, 6H, H- 1), 4.96 (s, 1H, H-l'), 5.74 (s large, 14H, OH-2,3), 6.80- 7.00 (m, 6H, aromatic-H) , 7.00-7.18 (m, 3H, aromatic-H) , 7.23 (s), 7.37 (m), 7.60-7.75 (m), 7.90 (s large), 8.00-8.08 (s large), 8.08-8.25 (m), 8.39 (s large), 8.52 (s large), 8.56 (d, J = 3.4 Hz), 8.74 (d, J = 4.7 Hz), 11.00 (s large, 1H, OH-carboxylic)
13C-RMN (DMSO-d6) : δ= 12.25, 45.12 , 59.71, 71.83, 72.23, 72.85, 81.31, 95.63, 101.10-101.72 (s large), 112.00-115.00 (s large), 125.40, 129.00-130.93 (s large), 141.40, 154.78, 156.88, 165.40.
6-monodeoxy- 6-mono [ (5/6) -rhodaminylthioureido] -βΟΩ
phosphatesodium sait (3)
P205 a été ajouté (200 mg, 1,4 mmol) à la N-diméthylformamide anhydre (DMF, 3 mL) et le mélange a été dispersé par ultrasonication jusqu'à obtenir une solution limpide. Le composé (2) (235 mg, 0,14 mmol) a été ajouté à la solution à température ambiante. Le mélange réactionnel a été porté à 40 °C, laissé 4 h sous agitation et puis refroidi à température ambiante. 20 ml d'eau ont été ajoutés et la solution obtenue a été dialysée pendant 1 journée. La solution à été neutralisée (pH ~ 7) avec du NaOH (1 M) et dialysée plusieurs fois (1 jour) . Le pH de la solution a été porté à 7-8 avec du NaOH (1 M) et le produit a été extrait quatre fois avec de l'acétate d'éthyle pré-saturé avec de l'eau (30 mL) . L'eau a été évaporée à 60 °C sous pression réduite et le solide obtenu a été dispersé dans 20 ml d'eau, dialysé pendant la nuit et enfin lyophilisé (3) sous forme de poudre violette (229 mg, 84 %) .
(3): m. p.: 229°-232°C (dec.) . Rf: 0.0, 0.82-0.84 (RBITC) . IR (KBr) v/cm"1: 3390 (O-H) , 1647 (C=C) , 1594, 1467, 1414, 1348 (P=0) , 921, 685, 517. 6-monodeoxy- 6-mono [ (5/6) -fluoresceinyl thioureido] -βΟΩ hydrochloride (4)
Le composé (1) fraîchement préparé (227 mg, 0,2 mmol) a été dispersé dans 5 ml de pyridine (5 mL) à température ambiante, 82 mg (0.21 mmol) d'isocyanate de fluoresceine (« fluorescein isothiocyanate » ou « FITC » en anglais) ont été ajoutés et le mélange réactionnel a été porté à 60 °C. Après 3 h sous agitation, la température a été porté à 90 °- 100 °C et 39 mg (0,1 mmol) d'isocyanate de fluoresceine ont été ajoutés. Après 2h sous agitation, le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante et précipité par ajout 20 ml d'acétone. Le produit brut a été filtré, lavé deux fois avec de l'acétone (1 mL) , dispersé dans l'eau (50 mL) et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle pré-saturé avec de l'eau (50 mL) pour éliminer l'isocyanate de fluoresceine résiduel. La phase aqueuse a été évaporée à 60 °C, sous pression réduite. Le solide jaune-orange a été dispersé dans l'eau (10 mL) et de l'acide chlorhydrique (0,1 M) a été ajouté jusqu'à obtenir une solution claire (pH = 4- 5) . Après lyophilisation le produit (4) à été récupéré sous forme de poudre jaune (256 mg, 85 %) .
(4) : m. p. : 222-225 (dec.) . Rf: 0.48-0.51, 0.79-0.83 (FITC) . IR (KBr) v/cm"1: 3307 (O-H) , 2930 (C-H) , 1746 (C-OLacton) , 1614 (C=C) , 1540, 1505, 1453, 1402, 1365, 1328, 1259, 1154, 945, 850, 593.
1H-RMN (DMSO-d6) : 5=3.10-3.44 (m, 14H, H-2,4), 3.50-3.78 (m, 28H, H-3,5,6), 4.23-4.65 (m, 6H, OH-6) , 4.83 (d, 6H, H-l, J = 2.9 Hz), 4.90 (s large, 1H, H-l'), 5.55-6.00 (m, 14H, OH- 2, 3), 6.45-6.72 (m, 6H, Aromatic-H) , 7.18 (d, 1H, H, J = 7.9 Hz) , 7.78 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.90 (s large, 1H), 10.12 (s large, 2H, OH-phénolique et carboxylique) .
13C-RMN (DMSO-d6) : 5=59.59, 71.83, 72.34, 72.90, 81.41, 99.26, 101.80, 102.10, 109.68, 118.17, 127.37, 128.90, 129.20, 131.30, 152.71, 167.97, 169.51, 180.30.
6-monodeoxy- 6-mono [ (5/6) -fluoresceinyl thioureido] -βΟΩ
phosphatesodiumsalt (5)
P205 a été ajouté (200 mg, 1,4 mmol) dans 3 ml de N- diméthylformamide anhydre (DMF) et le mélange a été dispersé par ultrasonication jusqu'à obtenir une solution limpide. Le composé (4) (213 mg, 0,14 mmol) a été ajouté à la solution à température ambiante et le mélange réactionnel a été chauffé à 40 ° C sous agitation pendant 1 h. Le produit brut a été refroidi à température ambiante, 20 mL d'eau ont été ajoutés et la solution obtenue a été dialysée pendant 1 journée. La solution a été neutralisée (pH ~ 7) avec du NaOH (1 M) et dialysée plusieurs fois (1 jour) . Le pH de la solution a été porté à 7-8 avec du NaOH (1 M) et le produit a été extrait quatre fois avec de l'acétate d'éthyle pré-saturaté avec de l'eau (30 mL) . L'eau a été évaporée à 60 °C sous pression réduite. Le solide obtenu a été dispersé dans 20 ml d'eau, dialysé pendant la nuit et puis lyophilisé (5) jusqu'à obtenir une poudre jaune (223 mg, 84 %) . (5) : m. p.: 268-270 (dec) . Rf: 0.0-0.0, 0.79-0.83 (FITC) . IR (KBr) v/cm"1: 3399 (O-H) , 2924 (C-H) , 1750 (C=0) , 1639 (C=C) , 1611, 1498, 1470, 1428, 1253 (P=0) , 1158, 1080, 1034, 918, 525.
31P-RMN (D20) : δ=-22.46 (s large), -21.49 (s), -10.70 (s large), -9.44 (s large), -8.86 (m), -2.78 (s large), 0.35 (s large), 0.86 (s large) .
Exemple 5 : Synthèse de dérivés fluorescents du polymère de β-cyclodextrine phosphate
Les étapes de synthèse utilisées pour la préparation des dérivés fluorescents du poly-BCD phosphate sont illustrées dans la Figure 16.
Note: Dans le cas du FITC, la dernière étape seulement est différente (FITC au lieu de RBITC, composé (9) )
6-monoaz±do-6-monodeoxy-poly- CD (6) :
8 mg (0,03 mmol) PhP3 ont été dispersés sous agitation dans 15 ml de DMF anhydre. A cette solution, 8 mg (0,03 mmol) de I2 ont été doucement ajoutés pendant 10 min en faisant attention que la température ne dépasse les 40°C. 2,1 g de poly-BCD ont été ensuite ajoutés, la température portée à 50 °C et la solution a été laissée sous agitation à pression atmosphérique pendant 7 h. La suspension a été refroidie à environ 50 °C, 5 ml de CH3OH ont été ajoutés et la suspension a été mise sous agitation pendant 30 min. CH3OH a été ensuite enlevé sous pression réduite et du DMF (~2 mL) ont été ajoutés jusqu'à obtenir une solution. 4 mg (0.062 mmol) de NaN3 ont été ajoutés et la température portée à 100 °C pendant 3h. Après refroidissement à température ambiante, la solution a été dialysée pendant la nuit et a été ensuite diluée avec 100 mL de H20. 0,5 g de charbon de bois ont été ajoutés et la suspension a été mise sous agitation pendant 30 min. Le charbon a été filtré, le produit de la réaction a été lavé trois fois avec de l'eau (15 mL) et filtré. La solution résultante a été évaporée à 1/3 du volume et la lyophilisation a donné le produit (6) sous forme de poudre blanche (1,9 g) .
IR v/cm"1: 3408, 2926, 2103, 1663, 1437, 1037, 859, 723, 542. 1H-RMN (D20) δ: 3.0-4.4 (s large), 4.9-5.3 (s large) . 6-monoamino- 6-τηοηοάβοχγ-ρο1γ-βΟΟ (7):
Le composé (6) (1,9 g) a été dissous dans 15 ml d'eau. Premièrement une suspension de Pd/C (0,18 g, 10% de Pd dans 2 mL d'H20), et ensuite de l'hydrazine monohydrate (1 g, 1 mL, 0,02 mol) ont été ajoutée et chauffée à reflux. Après 30 min, sous agitation sous reflux, le mélange réactionnel a été refroidi à température ambiante, filtré et en fin dialysé pendant la nuit. Le pH de la solution a été porté entre 5 et 6 avec de l'HCl et la lyophilisation a donné le produit (7) sous forme d'une poudre blanche (1,8 g) .
IR v/cm-1: disparition de la bande azide à 2103.
6-monodeoxy- 6-mono [(5/6) -rhodaminylthioureido] -ροΐγ-βθϋ (8) : 0,8 mg de composé (7) ont été dissous dans 10 ml de pyridine. lOmg (10 L, 0,05 mmol) de DBU et puis 6 mg (0,01 mmol) de RBITC ont été ajoutés et la solution a été chauffée à 60 °C pendant 18h. Le solvant a été évaporé sous pression réduite (60 °C, 10 mbar) . Le produit brut a été redispersé dans 50 ml d'eau et extrait trois fois avec 100 ml de DCM. La phase aqueuse a été évaporée et le solide a été redispersé dans de 50 ml d'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle pré-saturé avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse a été dialysée trois fois et la lyophilisation a donné le produit (8) sous forme d'une poudre violette (0,6 g) . IR v/cm"1: 3391, 2924, 1721, 1649, 1591, 1418, 1339, 1157, 1082, 1033, 858, 757.
6-monodeoxy- 6-mono [ (5/6) -fluoresceinyl thioureido] -poly-βΟΏ (9) :
0,8 mg de composé (7) ont été dispersés dans 10 ml de pyridine. 10 mg (10 L, 0,05 mmol) de DBU et ensuite 4 mg (0,01 mmol) de FITC ont été ajoutés et la température a été portée à 60 °C pendant 9 h. Le solvant a été évaporé sous pression réduite (60 °C, 10 mbar) , le prosuit brut a été redispersé dans 50 ml d'eau et extrait trois fois avec 100 ml de DCM. La phase aqueuse a été évaporée et le solide a été redispersé dans 50 ml d'eau et extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle pré-saturé avec 100 ml d'eau. La phase aqueuse a été dialysée trois fois et la lyophilisation a donné le produit (9) sous forme de poudre jaune (0,7 g) .
IR v/cm"1: 3402, 2925, 1738, 1653, 1592, 1506, 1465, 1328, 1151, 1110, 1082, 1041, 853. Les étapes de phosphorylation de poly-pCDs sont illustrées dans la Figure 17.
Note: Dans le cas de FITC, la phosphorylation a été réalisée avec FITC au lieu de RBITC (composé (11) ) .
6-monodeoxy- 6-mono [ (5/6) -rhodaminylthioureido]poly- CD
phosphate , sel de sodium (10)
6-monodeoxy- 6-mono [ (5/6) -fluoresceinyl thioureido] -poly-fiCD phosphate, sel de sodium (11)
poly- CD phosphate , sel de sodium (12)
Exemple 6: Caractérisation ITC (« isothermal titration calorimetry » en anglais) des MOFs MIL-100 à surface externe modifiée au β-CDP de l'Exemple 2b) Afin d'étudier la nature de l'interaction entre les βϋϋΡ et les MIL-100, la thermodynamique de la réaction de modification de surface des nanoparticules par ITC a été caractérisée. Des solutions aqueuse de βϋϋΡ et β cyclodextrine (βθϋ) à 30 et 14 mg/ml respectivement, ont été injectées goutte à goutte dans 2 ml d'une suspension aqueuse de MIL-100 l,5mg/ml. Les résultats ont montré que les βϋϋΡ interagissent avec les MIL-100 par une réaction complexe, impliquant des phénomènes exothermiques et endothermiques , qui pourraient être liés respectivement à la coordination entre groupements phosphates et les atomes de fer et à la conséquente déshydratation de nanoparticules. Au contraire aucun signal n'a été observé en titrant la solution de βϋϋ. Ces résultats indiquent que les groupes phosphates jouent un rôle clé dans l'interaction avec le MIL-100, probablement formant des liens iono-covalents avec les atomes de fer (fig 9) .
Exemple 7: Stabilité du recouyrement à base de PCDP.
Une fois vérifié que la βϋϋΡ est capable d' interagir efficacement avec les MIL-100, la stabilité de cette interaction dans des conditions physiologiques a été étudiée. Pour cela, nous avons modifié les MIL-100 avec de la CDP-rhodamine, une molécule de βϋϋ substituée avec 3 groupes phosphates et une unité de rhodamine-BITC . 2 mg de nanoMOF ont été incubés avec 500 μΐ d'une solution aqueuse de CDP-rhodamine, 24 h sous agitation, à température ambiante. À la fin de l'incubation, les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600xg 10 min, et le surnageant a été analysé par spectrofluorimétrie afin de définir la quantité de CDP-rhodamine liée aux nanoparticules. Les résultats obtenus indiquent que la quantité de CDP-rhodamine associée aux MIL-100 représente 30,5(10,1) % p/p. Ces résultats sont en accord avec ceux obtenus par analyse élémentaire. Les nanoparticules modifiées ont été lavées avec 1 ml d'eau, afin d'éliminer l'excès de CDP-rhodamine et enfin incubées dans 1 ml de PBS (Phosphate Buffered Saline, Lonza) ou RPMI 10% FBS (RPMI 1640 GlutaMAX ™ additionné de sérum foetal bovin 10% (v/v) , 100 UI/mL de pénicilline-streptomycine), à 37 °C, sous agitation. Après différents temps d'incubation (0,5-2, 5-5- 8-24 h) la suspension a été centrifugée 10 min à 5600xg, 500 L du surnageant ont été prélevés et remplacés par la même quantité de milieu frais. Les surnageant ont été analysés par spectrofluorimétrie, afin de quantifier la libération de CDP-rhodamine dans le milieu. Les résultats ont montré que seulement 11,6 % de CDP-rhodamine liés aux nanoparticules est libéré après 24 h d'incubation dans du PBS et ce pourcentage ne dépasse pas 16,1 % dans l' RPMI 10 % SBF (fig. 9) . Il peut être conclu que la couronne externe de βΟϋΡ est stable dans des conditions physiologiques, probablement grâce à l'effet coopératif entre les quatre groupes phosphates qui complexent le fer.
Effet de la couronne externe à base de βΟΩΡ
Exemple 8: Stabilité dans l'eau des MIL-100
2 mg de MIL-100 ont été incubés avec 500 μΐ d'une solution aqueuse de βϋϋΡ 2 mg/ml (rapport en poids nanoparticules : CDP = 1:0, 5) 24 h, sous agitation, à température ambiante. À la fin de l'incubation, les MIL-100 ont été récupérés par centrifugation à 5600xg 10 minutes, lavés à l'eau et re- suspendues dans 1 ml d'eau. 2 mg de MIL-100 non modifiées, utilisées comme le contrôle, ont été incubées dans 1 ml d'eau. La taille des nanoparticules a été évaluée après différents temps d'incubation (1-2-3 jours) par DLS (Zetasizer Nano 6,12, Malvern Instruments Ltd., UK) . Les résultats ont montré que, tandis que les nanoparticules non modifiées s'agrègent immédiatement dans l'eau, une fois modifiées avec le βϋϋΡ elles gardent une taille petite et constante pendant 3 jours d'incubation (fig. 10) . Il peut en être conclu que la couronne externe de βϋϋΡ confère une bonne stabilité dans l'eau aux MIL-100.
Exemple 9 : Utilisation des MIL-100 pour libération de l'AZT-TP après modification avec de la PCDP ou du MeO-PEG- NH2
2,5 mg de MIL-100 ont été incubées avec 500 μΐ d'une solution aqueuse d ' azidothymidine triphosphate (AZT-TP, triples) 400 g/ml, contenant 1 % d' AZT-TP [3H] (AZT-TP-méthyl [3H] , Moravek) , 24 h, sous agitation, à température ambiante. À la fin de l'incubation, les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600xg 10 min, et le surnageant a été analysé par un compteur à scintillation, afin de calculer le taux de médicament encapsulé. Les nanoparticules ont ensuite été incubées avec 500 μΐ d'une solution aqueuse de βϋϋΡ 2,5 mg/ml (rapport en poids nanoparticules: bCDP = 1:0, 5), 500 μΐ d'une solution aqueuse de MeO-PEG-NH2 1,67 mg/ml (rapport en poids nanoparticules: PEG = 1:0,33) ou 500μ1 d'eau (échantillon contrôle), 3 h, sous agitation, à température ambiante. À la fin de l'incubation, nous avons récupéré les nanoparticules par centrifugation à 5600xg 10 min et nous avons analysé le surnageant à l'aide d'un compteur à scintillation pour quantifier la libération de médicaments après la modification de surface. Enfin les nanoparticules ont été incubées dans 1 ml de PBS à 37 °C sous agitation. Après différents temps d'incubation la suspension a été centrifugée 10 min à 5600xg, 500μ1 de surnageant ont été prélevés et remplacés par une même quantité de milieu frais. Le surnageant a été analysé par un compteur à scintillation afin d'évaluer la libération de l'AZT-TP par des nanoparticules non modifiées, modifiées avec de la βϋϋΡ ou du MeO-PEG-NH2. Les résultats résumés dans la fig. 11 montrent que la modification de surface avec de la βϋϋΡ n'affecte pas la libération du médicament, probablement parce que, comme il a été déjà précisé, ils interagissent seulement avec la surface de nanoparticules sans perturber la porosité interne des particules. Au contraire, après de la modification avec du MeO-PEG-NH2 un «burst effect » (libération rapide, non contrôlée) a été observé. Les chaînes linéaires de PEG peuvent pénétrer à l'intérieur des pores MIL-100 et remplacer les molécules de l'AZT-TP encapsulées, favorisant leur libération une fois dans le PBS .
Exemple 10 : Cytotoxicité des nanoparticules de MIL-100 non modifiées et modifiées avec de la PCDP
La ligne cellulaire de macrophages murines, J774, (ECACC no 91051511) a été cultivées dans du RPMI 1640 GlutaMAX ™ additionné avec du sérum foetal bovin inactivé (10%(v/v)) de la pénicilline (100 UI/mL) et de la streptomycine (100 g/mL) . La cytotoxicité des MIL-100 vers cette ligne a été déterminée par un test MTT en plaques de 96 puits (104 cellules par puits) après 48 h d'incubation avec des solutions de nanoparticules différemment concentrées. Les résultats ont montré que les MIL-100 n'ont aucun effet cytotoxique significatif à des concentrations élevées (100 mM) , et les mêmes résultats ont été observes après modification avec de la βϋϋΡ.
Pénétration des MIL-100 dans la lignée cellulaire J774
Pour cette analyse les MIL-100 ont été marquées avec un fluorophore: l'adénosine 5 ' -triphosphate BODIPY-FL (ATP- BODIPY, adénosine 5 ' -triphosphate, BODIPY ® FL, Invitrogen) . 1,25 mg de MIL- 100 ont été incubés avec 500 L d'une solution aqueuse d'ATP-BODIPY 10 nmol/ml, 1 h, sous agitation, dans le noir, à température ambiante. À la fin de l'incubation, les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600xg 10 min, et nous avons analysé le surnageant par spectrofluorimétrie afin de quantifier le taux d'absorption du fluorophore. Les nanoparticules ont ensuite été incubées dans 500μ1 d'eau (échantillon non modifié) ou d'une solution aqueuse de βϋϋΡ 1,25 mg/ml, 1 h sous agitation, à température ambiante, dans le noir. À la fin de l'incubation, les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600xg 10 min et re-suspendues dans du RMPI 10% SFV à la concentration finale de 50 g/ml . Les cellules de la ligne J774 ont été précédemment cultivées dans des plaques de 24-puits (5 x 104 cellules par puits) sur une lamelle de verre stérile. Après 24 h d'incubation dans un incubateur humidifié à 37 ° C, remplacé le milieu de culture a été remplacé par 1 ml des solutions de nanoparticules chargées avec de l'ATP-BODIPY (non modifiées ou modifiées en surface), ou d'ATP-BODIPY libre. Après différents temps d'incubation (15 min, 1 h, 4 h, 24 h), le milieu de culture a été aspiré et les cellules fixées. Par CLSM, il a été observé que les MIL-100 sont très rapidement intériorisées, probablement par phagocytose, dans les cellules, après seulement 15 minutes d'incubation. Le même comportement a été observé dans le cas de nanoparticules modifiées en surface avec de la βΟ Ρ. Au contraire, l'ATP- BODIPY libre, en raison de son caractère hydrophile, n'est pas capable de traverser la membrane cellulaire et aucune fluorescence n'a été observée dans les cellules, ce qui démontre le rôle actif des MIL-100 dans 1 ' internalisation du fluorophore (fig. 13) . Exemple 11 : Exemple comparatif de modification de la surface d'un MOF avec un PEG non-fonctionalisé avec un groupement complexant selon l'invention : porosité et libération de principes actifs
Les chaînes PEG utilisées dans l'art antérieur [2] pour fonctionnaliser la surface des MOFs pénètrent aisément dans les pores du matériau, conduisant ainsi à une perte très significative de la porosité accessible, et donc de la capacité à encapsuler les molécules actives. Par ailleurs, il a été mis en évidence que les chaînes de PEG délogeaient les molécules actives encapsulées qui étaient ainsi libérées de manière incontrôlée.
Exemple 12 : Exemple comparatif de modification de la surface d'un MOF avec un dextrane-biotine non-fonctionnalisé avec un groupement complexant selon l'invention
Il a été mis en évidence récemment que les recouvrements basés sur des interactions hydrophobes (dextrane-biotine) [2] n'étaient pas stables dans les solutions de tampon phosphate. Ces recouvrements ont été réalisés en incubant les nanoparticules de MIL 100 avec une solution de dextrane- biotine (Sigma Aldrich) pendant une heure suivi de la récupération des nanoparticules par centrifugation à 9500 g et resuspension dans l'eau ou dans le PBS. En effet, au bout d'une demi-heure, 30% du recouvrement disparaissait. Au bout d'une heure, plus de 40% du dextrane était décroché et 70% au bout de 24 heures. Cette instabilité du recouvrement n'est pas adaptée pour des applications biomédicales in vivo .
Exemple 13: Modification superficielle des nanoparticules de MIL-100 avec du poly-pCDP : 2 mg de MIL-100 ont été modifiés par incubation avec 500 μΐ d'une solution aqueuse de poly- CDP-rhodamine (1 :10, 1 phosphate/10 cyclodextrines ) 2 mg/ml (rapport en poids nanoparticules : βϋϋΡ = 1:0.5), 24 h sous agitation à température ambiante. Après incubation, nous avons récupéré les nanoparticules modifiées par centrifugation (9500 g, 10 min) et le surnageant a été analysé par spectrofluorimétrie afin de définir la quantité de poly- CDP-rhodamine asociée aux nanoparticules. Les résultats obtenus indiquent que la quantité de CDP-rhodamine associée aux MIL-100 représente 34 (±0,5) % p/p. Les nanoparticules modifiées ont été lavées avec 1 ml d'eau, afin d'éliminer l'excès de poly- CDP- rhodamine et enfin incubées dans 1 ml de PBS (Phosphate Buffered Saline, Lonza) à 37 °C, sous agitation à la concentration de 2 mg/ml. Après différents temps d'incubation (0,3-6-24 h) la suspension a été centrifugée 10 min à 9500 g, puis 500 L du surnageant ont été prélevés et remplacés par la même quantité de milieu frais. Les surnageants ont été analysés par spectrofluorimétrie, afin de quantifier la libération de poly- CDP-rhodamine dans le milieu. Les résultats ont montré que moins de 20% de βϋϋΡ- rhodamine liés aux nanoparticules sont libérés après 4 h d'incubation dans du PBS (fig. 17) . Il peut être conclu que la couronne externe de poly- CDP-rhodamine est stable dans des conditions physiologiques, probablement grâce à l'effet coopératif de plusieurs groupes phosphates qui se coordinent aux nanoMOFs .
Exemple 14 : Modification superficielle post-synthèse des nanoparticules MIL-100 avec du chitosane.
Concept : Les nanoparticules hybrides organiques-inorganiques (nanoMOF) à base de trimésate de fer (MIL-100), ont été modifiées avec le chitosane.
Le chitosane est un polysaccharide d'origine naturelle, obtenu par déacétylation de la chitine, dont la formule est donnée ci-dessous (DDA est le degré de déacétylation du chitosane (DDA : degré de déacétylation)).
Figure imgf000107_0001
Ce polymère, constitué d'unités glucosamine liées entre elles par des liaisons β(1-4), présente l'avantage d'être biodégradable et biocompatible. De plus, il présente des propriétés bioadhésives . Le chitosane insoluble dans l'eau peut être solubilisé en milieu acide tel qu'une solution d'acide acétique à 1% (AA1%); les groupements aminés répartis le long de la chaîne polymère sont alors protonés et le polymère est chargé positivement.
Les nanoparticules de MIL-100 comportent des cations Fe3+ et aussi des groupements COOH provenant de l'acide trimésique utilisé pour leur synthèse (pKa 3,4) .
La modification de surface par le chitosane se base sur la multitude d'interactions électrostatiques entre le polymère et les nanoparticules de MIL-100 en milieu AA1% (Fig.18). L'interaction entre le chitosane et les nanoparticules peut être renforcée par addition d'un sel tel que le Na2S04 qui entraîne la perte de solubilité du chitosane et permet d'augmenter la quantité de polymère accroché à la surface des nanoparticules . Méthodes :
Synthèse de nanoparticules de trimésate de fer MIL-100: décrite au paragraphe a de l'Exemple 2.
Les nanoparticules MIL-100 ont été obtenues par synthèse hydrothermale sous irradiation micro-ondes (Mars 5, CEM) , en chauffant une suspension aqueuse contenant 20 mL d'eau désionisée, 8,97 mmol de FeCl3 (FeC13«6H20, 98 % Alfa Aesar) et 4,02 mmol d'acide 1 , 3 , 5-benzènetricarboxylique (BTC, Sigma Aldrich) pendant 6 min à 130 ° C sous agitation.
À la fin de la réaction les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 5600xg pendant 15 min. L'activation des particules (càd l'extraction du BTC des pores) a été réalisée par 6 lavages consécutifs avec 30 mL d'Ethanol absolu. Une fois activées, les nanoparticules de taille <300 nm et monodisperses (PDI<0,2) ont été redispersées dans de l'ethanol.
Modification superficielle de MIL-100 avec le chitosane:
5 mg de MIL-100 ont été modifiés par incubation avec 500 L d'une solution aqueuse de chitosane à 2,5 mg/mL dans l'acide acétique 1% (rapport massique nanoparticules/chitosane = 4/1) . Après homogénéisation (vortex et ultra-sons), les échantillons sont placés sous agitation rotative pendant 24H. Les nanoparticules sont ensuite centrifugées 16 870 xg/20 min/ 25°C. Un culot uniforme est obtenu. Il est resuspendu dans 200 L d'AAl% puis l'échantillon est à nouveau centrifugé afin d'éliminer l'excès de chitosane. Le culot de nanoparticules MIL-100/chitosane est au final repris dans lmL d'eau milliQ.
Dans certains cas, d'autres rapports massiques nanoparticules / chitosane ainsi que d'autres temps d'incubation ont été testés. Caractérisation physico-chimique des nanoparticules MIL- lOO/chitosane :
Diamètre moyen et stabilité colloïdale:
La taille des nanoparticules a été mesurée par diffusion quasi-élastique de la lumière, (Nanosizer, Malvern, France) . Le tableau 3 présente les résultats obtenus le jour de la formation des MIL-lOO/chitosane (jO) et après 30 jours de conservation à température ambiante (20 °C) . L'analyse a montré une légère augmentation du diamètre moyen des nanoparticules après recouvrement par le chitosane (213 ±3 nm vs 178 ±3 nm) . De même, l'indice de polydispersité passe de 0,05 pour les MIL-100 à 0,26 pour les MIL-100/chitosane. Après 30 jours de conservation, une agrégation des particules a été observée dans l'échantillon non modifié. En revanche, les nanoparticules MIL-100 recouvertes de chitosane ont conservé leur diamètre moyen.
Tableau 3 : Diamètre moyen des nanoparticules MIL-100 recouvertes ou non de chitosane.
jÔ j3Ô d (nm) IP d (nm) IP
MIL 100 178 ± 3 0,05 9731144 0,50
MIL 100_Chitosane 213 ± 3 0, 26 18713 0,11
La stabilité colloïdale des nanoparticules a aussi été évaluée en diluant les suspensions d'un facteur 100 dans l'eau milliQ et en suivant l'évolution du diamètre moyen dans l'échantillon dilué (Fig. 19).
Il a été observé que 2 heures après dilution dans l'eau, les MIL-100 s'agrégeaient en absence de recouvrement. Le diamètre moyen passait de 160 nm à 360 nm après 2 h et atteignait 1100 nm après 4H dans l'eau. En revanche, dans le cas des MIL-100/chitosane, les nanoparticules gardaient un diamètre constant au cours du temps voisin de 170 nm.
Stabilité du recouvrement :
Des nanoparticules MIL-100/chitosane ont été préparées en utilisant du chitosane marqué à la rhodamine isothiocyanate ( chitosane-RITC) avec un rapport massique MIL- 100/chitosane : 4/1. Après mise en contact des MIL-100 et de la solution de chitosane pendant 1, 2 et 24 h, les échantillons ont été centrifugés, purifiés et re-suspendus dans l'eau milliQ comme décrit précédemment (cf méthodes) . Les surnageants issus de la centrifugation des échantillons ainsi que de la purification ont été analysés par spectrofluorimétrie . Il a été montré que le chitosane était associé aux MIL-100 avec un taux voisin de 2% p/p.
Les nanoparticules marquées à la rhodamine-ITC ont été resuspendues dans 1 mL de tampon phosphate pH 7.4. Après 24 h d'incubation à TA dans ce milieu, les échantillons ont été centrifugés et les surnageants ont été analysés par spectrofluorimétrie . Le chitosane-RITC n'a pas été détecté dans les surnageants indiquant que l'association MIL- 100/chitosane était stable dans les conditions expérimentales testées.
DRX
Les nanoparticules MIL-100 non modifiées et modifiées avec le chitosane ont été séchées à 100°C pendant 18 h puis leur structure a été analysée par diffraction des rayons X. Les analyses de diffraction des rayons X ont montré que le procédé de modification de la surface des nanoparticules
MIL-100 par le chitosane n'altérait pas la structure cristalline du matériau (Fig . 20 ) . Porosimétrie d' adsorption d'azote des MIL-100 après modification avec le chitosane
30 mg de nanoparticules ont été incubés avec 3 mL d'une solution aqueuse de chitosane à 2,5 mg/mL (rapport massique nanoparticules/chitosane = 4/1) . Après 24 h de contact, l'excès de chitosane a été éliminé par centrifugation à 16870xg/20 min/25°C. Les nanoparticules ont été purifiées comme décrit précédemment puis elles ont été séchées à 100 °C pendant 18 h. Un échantillon témoin de MIL- 100 (sans chitosane) a été préparé de la même façon que l'échantillon MIL-100/chitosane . La porosité des matériaux MIL-100 et MIL- 100/chitosane a été analysée par adsorption d'azote à 77K. Les résultats ont montré que la surface spécifique des nanoparticules de MIL-100 n'était pas modifiée par le recouvrement de chitosane. Ainsi, les MIL-100 ont montré une surface de Langmuir de 2100 m2/g tandis que les MIL- 100/chitosane ont présenté une surface de Langmuir égale à 2030 m2/g. Cela démontre également que le chitosane ne bloque pas l'accès des pores et donc cela est en accord avec la présence du chitosane uniquement à la surface des particules .
Encapsulation et libération de l'AZT-TP
Des nanoparticules modifiées avec du chitosane ont été incubées avec une solution d'AZT-TP. Après 24 h de contact, les échantillons ont été centrifugés et l'AZT-TP encapsulé a été déterminé. Il a été montré que même après modification, les nanoparticules de MIL-100 conservaient leur capacité à encapsuler l'AZT-TP. Le rendement d' encapsulation était de 99% correspondant à un taux d'association aux nanoparticules de 7,8 % (p/p) . Ces résultats étaient similaires à ceux obtenus pour les MIL-100 en absence de tout recouvrement. Par ailleurs, des nanoparticules de MIL-100 encapsulant l'AZT-TP ont été modifiées par le chitosane (modification post-encapsulation) . Il a été montré que le procédé de modification ne délogeait que 4% du PA encapsulé et ce, par un effet de dilution dû au procédé de recouvrement.
La libération de l'AZT-TP à partir des MIL-100 modifiées post-encapsulation a été étudiée en milieu PBS pH 7.4 à 37 °C et comparée à celle à partir de MIL-100 traitées dans les mêmes conditions que les MIL-100/chitosane . Les résultats obtenus sont présentés sur la Fig.21. Ils montrent que la libération du principe actif n'est pas altérée par le recouvrement de chitosane.
Augmentation de la quantité de chitosane à la surface des nanoparticules MIL-100 :
5 mg de MIL-100 ont été modifiés par incubation avec 500 L d'une solution aqueuse de chitosane à 2,5 mg/mL dans l'acide acétique 1% (rapport massique nanoparticules/chitosane = 4/1) . Après homogénéisation des échantillons (vortex et ultrasons) permettant l'interaction chitosane / MIL-100, une solution de Na2S04 a été ajoutée goutte à goutte à l'échantillon placé dans un bain à ultrasons à température ambiante. Des microparticules ont ainsi été obtenues (Fig.22). Elles ont été recueillies par centrifugation douce (1380 xg/ 1 min/ 25°C) . Un culot uniforme est obtenu. Les microparticules ont été ensuite purifiées par lavage à l'eau désionisée et centrifugation (1380xg/ 1min/ 25°C) . L'opération a été répétée 3 fois.
Dans certains cas, d'autres rapports massiques nanoparticules / chitosane ont été testés. Caractérisations physico-chimiques des microparticules
Taille et morphologie des particules :
La taille des microparticules a été mesurée par granulométrie laser en milieu liquide (Mastersizer 2000, Malvern, France) . Elles ont présenté un diamètre moyen de 6, 4 μιτι avec une distribution étroite comme indiqué par l'indice Span égal à 1,5. (Fig. 23, tableau 4) . 10 % des particules ont un diamètre inférieur à 3,3 μιτι et 90% des particules ont un diamètre inférieur à 12,6 μιτι.
Tableau 4 : Paramètres granulométriques d'une suspension de microparticules MIL-lOO/chitosane. Rapport massique
MIL/chitosane : 20/1.
Figure imgf000113_0001
Microanalyse élémentaire :
Des microparticules ont été préparées à partir de 5 mg de MIL-100 et de 0,25 mg de chitosane. Après purification, le culot de microparticules a été séché à 100°C pendant 18 h puis analysé par microanalyse élémentaire (tableau 5) . L'atome d'azote étant retrouvé spécifiquement dans le chitosane, il a été possible de quantifier sa présence dans les microparticules. L'analyse a montré que tout le chitosane était retrouvé associé au MIL 100.
Tableau 5 : Pourcentages de C, H et N déterminés par microanalyse élémentaire dans les échantillons de MIL-100, de chitosane et de microparticules MIL-100/chitosane.
Figure imgf000113_0002
Stabilité de l'association MIL-100/chitosane :
Des microparticules ont été préparées en utilisant du chitosane marqué à la rhodamine isothiocyanate (chitosane- RITC) avec un rapport massique MIL-100/chitosane : 4/1 ; 8/1 et 20/1. Après formation des microparticules, les échantillons ont été centrifugés et lavés à l'eau désionisée comme décrit précédemment. Les surnageants issus de la centrifugation des échantillons ainsi que les différents lavages ont été analysés par spectrofluorimétrie . Il a été montré qu'ils ne contenaient pas de chitosane, ce dernier étant totalement associé aux MIL- 100 pour former les microparticules. Ce résultat confirme les résultats de microanalyse élémentaire.
Les microparticules marquées à la rhodaminelTC ont été re- suspendues dans 1 mL de tampon phosphate pH 7.4. Après 24 h d'incubation à TA dans ce milieu, les échantillons ont été centrifugés et les surnageants ont été analysés par spectrofluorimétrie . Le chitosane -RITC n'a pas été détecté dans les surnageants indiquant que l'association MIL/chitosane était stable dans le tampon phosphate.
Spectroscopie Infra-rouge :
Les microparticules ont été séchées à 100°C pendant 18H puis analysées par FT-IR. Les spectres obtenus montrent clairement la présence d'une bande d'absorption caractéristique du chitosane vers 1030 cm-1 (bande d'élongation de la liaison éther C-O-C) dans les échantillons de microparticules. (Fig. 24)
DRX
Les matériaux MIL-100 et MIL-100/chitosane, ont été séchés 18H à 100°C. Leur structure a été analysée par diffraction à rayons X (diffractomètre à haute résolution Siemens D5000 X'Pert MDP (Θ-2Θ) (ÀCu, K l, K 2 ) . Les résultats ont montré la méthode de modification de la surface des MIL 100 avec le chitosane ne modifie pas la structure cristalline des MIL- 100 (Fig. 25) . Encapsulation et libération de l'AZT-TP Des particules micrometriques modifiées avec du chitosane ont été incubées avec une solution d'AZT-TP. Après 24 h de contact, les échantillons ont été centrifugés et l'AZT-TP encapsulé a été déterminé. Il a été montré que même après modification, les particules de MIL-100 conservaient leur capacité à encapsuler l'AZT-TP. Le rendement d' encapsulation était de 99% correspondant à un taux d'association de 7,8 % (p/p) . Ces résultats étaient similaires à ceux obtenus pour les MIL-100 en absence de tout recouvrement.
Des microparticules MIL-100/chitosane chargées en AZT-TP ont aussi été préparées à partir des nanoparticules encapsulant l'AZT-TP (modification post-encapsulation) . Il a été montré que le procédé de modification (post-encapsulation de l'AZT- TP) ne délogeait que 0,8% du PA encapsulé et ce, par un effet de dilution dû au procédé de recouvrement.
La libération de l'AZT-TP à partir des microparticules MIL- lOO/chitosane (modification post-encapsulation) a été étudiée à 37 °C en milieu PBS pH 7.4. Les résultats obtenus sont présentés sur la Fig.26. Ils montrent une libération plus lente du principe actif du fait de la présence du chitosane .
Exemple 15: Modification superficielle post-synthèse des nanoparticules MIL-100 avec du bioconjugué PEG- alendronate- dextrane
Concept :
Un bioconjugué PEG-alendronate-dextrane a été synthétisé (Fig. 27) en vue de la modification superficielle des MOFs. Cet exemple concerne celles à base de trimésate de fer (MIL- 100) .
Le dextrane est un polysaccharide hydrophile linéaire constitué d'unités de glucose liées entre elles par des liaisons a- (1,6) . Ce polymère présente l'avantage d'être neutre, soluble dans l'eau, biocompatible et biodégradable. De plus, il est utilisé pour des applications biomédicales et donne la possibilité de greffer différents ligands d'intérêt pour le ciblage.
Le couplage des chaînes de polyéthylène glycol (PEG) et des molécules d' alendronate sur le squelette du dextrane se base sur des réactions « click ». Concrètement, nous avons employé la variété catalysée par du cuivre (I) de la cycloaddition 1,3-dipolar Huisgen d'azides et d'alcynes, pour la formation de 1 , 2 , 3-triazoles . A fin de pouvoir utiliser cette réaction « click », nous avons synthétisé d'abord les dérivés azido-PEG, azido-alendronate et alcyne- dextrane .
L' alendronate est une molécule utilisée pour le traitement de 1 ' ostéoporose . Le rôle de 1 ' alendronate sera d'assurer l'encrage et la stabilité du recouvrement de dextrane-PEG à la surface des nanoMOF, par coordination avec le Fer.
Méthodes :
Abréviations
Acétate d'éthyle (AcOEt) , diméthylformamide (DMF) , dichlorométhane (DCM) , N-hydroxysuccinimide (NHS) , 1-éthyl- 3- (3 ' -diméthylaminopropyl ) - N- ( 3-diméthylaminopropyl ) -N' - éthylcarbodiimide hydrochloride (EDC) , polyéthylène glycol (PEG) , 4-Diméthylaminopyridine (DMAP) , tétrahydrofurane (THF), 1 , 1-carbonyldiimidazole (DCI), Poids moléculaire (PM) , chromatographie d'exclusion stérique (d'après l'anglais Size Exclusion Chromatography, SEC) .
Matériels
Tous les réactifs et solvants ont été obtenus des sources commerciales indiquées entre parenthèses et ont été utilisés sans aucunes purifications additionnelles autrement stipulées. Acide 6-bromohexanoique (97%, Aldrich) , NaN3 (99%, Acros Organics), alendronate sodique (Molekula) , NHS (purum, Fluka) , EDC ( Sigma-Aldrich) , MePEG ( Sigma-Aldrich) , THF (Merck) , Dextrane T40 (masse moyenne PM 40000 Daltons, Pharmacosmos, SEC PM (g/mol) 4536018.0%), LiCl (99%, Acros), DCI (Aldrich) , propargylamine (98%, Aldrich) , 2-propanol (VWR) , CuS04(5H20) (Prolabo), L-ascorbate sodique (> 98%, Sigma-Aldrich), Et20 (Carlo Erba) , AcOEt (Acros Organics), acetonitrile (Carlo Erba) , DCM (Carlo Erba) , EtOH (Carlo Erba), DMF anhydre a été directement distillé, de l'eau dé- ionisée Milli-Q a été obtenue d'un appareil Millipore avec un filtre de 0.22μιτι, tous les solvants deuterés (Euriso- top) .
Synthèse du fragment azido-alendronate
L' azido-alendronate a été synthétisé à travers une procédure synthétique de trois étapes utilisant l'acide 6- bromohexanoique comme produit de départ.
1. Synthèse de l'acide 6-azidohexanoique
Figure imgf000117_0001
acide 6-bromohexanoique 3) R-70% acide 6-azidohexanoique
L'acide 6-azidohexanoique a été synthétisé sur la base des méthodes déjà publiées, en optimisant les procédures décrites.1,2 Concrètement, l'acide 6-bromohexanoique (PM 195, 05g/mol, 1.5 g, 7.7 mmol, 1 equiv.) a été dissous dans du DMF anhydride (10 mL) . Ensuite, NaN3 (PM 65.01, 1 g, 15.4 mmol, 2 équiv.) a été ajouté. Ce mélange a été chauffé à 85 °C sous agitation et sous N2 pendant 24h. À la fin de la réaction le DMF a été évaporé sous vide. Le solide résultant a été dissous dans l'eau (20 mL) et extrait avec AcOEt (30 mL x3) . La phase organique a été séchée avec MgS04, filtrée et concentrée sous vide pour donner l'acide 6- azidohexanoique sous la forme d'une huile légèrement jaune
(0.872 g, 5.5 ramol, 70% de rendement) . ESI-MS/MS (m/z) 156
(M-H) ~; 1H RMN (400 MHz, 3JHH (Hz), CDC13) δ: 11.04 (s, 1H, COOii) , 3.24 (t, 3JHH 6.9, 2 H, C¾N3) , 2.32 (t, 3JHH 7.3, 2H, C¾COOH) , 1.70-1.50 (m, 2H chacun, C¾CH2COOH, C¾CH2N3) , 1.40
(m, 2H, C¾CH2CH2N3) ; 13C RMN (100 MHz, CDC13) δ: 179.1 (COOH), 51.2 (CH2N3), 34.0 (CH2COOH), 28.6 (CH2CH2N3) , 26.2
(CH2CH2CH2N3) , 24.3 (CH2CH2COOH) .
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2. Synthèse de 2 , 5-dioxopyrrolidin-l-yl-6-azidohexanoate
Figure imgf000118_0001
3) R=60%
acide 6-azidohexanoique 2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl
6-azidohexanoate 2 , 5-dioxopyrrolidin-l-yl-6-azidohexanoate a été synthétisé sous la base des méthodes déjà publiées, en optimisant la procédure.3,4 Concrètement, l'acide 6-azidohexanoique (PM 157 g/mol, 0.6 g, 3.82 mmol, 1 équiv.) a été dissous dans le DCM anhydride (15 mL) . Ensuite, le NHS (PM 115.05, 0.48g, 4.2 mmol, 1.1 equiv.) a été ajouté sous atmosphère d'azote et mélangé sous agitation pendant 5 min. Postérieurement, l'EDC (PM 191.7, 0.8 g, 4.2 mmol, 1.1 equiv.) a été ajouté. Ce mélange a été placé sous une atmosphère d'azote et agité à température ambiante pendant 24h. À la fin de la réaction, le brut de la réaction a été rincé avec une solution aqueuse de HC1 IN (20 mL, x2 ) et une solution de NaHC03 saturée (20 mL, x2) . Ensuite, les phases aqueuses obtenues ont été nettoyées avec le DCM (20 mL, x2 ) . Ensuite, les phases organiques ont été mélangées, et la phase organique résultante a été séchée avec du MgS04, filtrée et concentrée sous vide à sec. Le produit a été purifié par chromatographie de gel de silice (DCM pur comme phase mobile) . Le produit a été obtenu sous forme de liquide transparent (0.59 g, 2.32 mmol, 60% de rendement) . 1E RMN (300 MHz, 3JHH (HZ), CDC13) δ: 3.23 (t, 3JHH 6.74, 2H, C¾N3) , 2.75 (s, 4H, COC¾C¾CO) , 2.56 (t, 3JHH 7.34, 2H, C¾COON) , 1.90-1.30 (m, 6H, C¾C¾C¾CH2N3) ; 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ: 169.1 (NCOCH2) , 168.4 (CH2COON) , 51.1(CH2N3), 30.8 (CH2COON), 28.4 (CH2), 25.9 (CH2), 25.6 (2COCH2CH2CO) , 24.1 (CH2) .
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3. Synthèse de 4- (6-azidohexanamido) -1-hydroxy-l- phoshphonobutyl ) phosphonate hydrogène sodique (composé azido-alendronate)
Figure imgf000119_0001
2,5-dioxopyrrolidin-1 -yl (4-(6-azidohexanamido)-1 -hydroxy-1-phosphonobutyl) 6-azidohexanoate phosphonate sodium hydrogène sodique
Le composé azido-alendronate a été synthétisé sous la base des méthodes déjà publiées, en optimisant la procédure.5,6 Concrètement, 1 ' alendronate sodique (PM 271.08, 0.445 g, 1.64 mmol, 1 equiv. ) a été dissout dans l'eau dé-ionisée (10 mL) . Ensuite, une solution aqueuse de NaOH (0.1 M, ~ 20 mL) a été ajoutée goutte à goutte jusqu'à un pH de ~8.5. À ce moment-là, 2 , 5-dioxopyrrolidin-l-yl-6-azidohexanoate (0.514 g, 2 mmol, 1.2 equiv.) a été dissout dans d' acetonitrile (10 mL) et ajouté dans la solution aqueuse en 4 portions toutes les 15 min. Ce mélange a été placé sous agitation à température ambiante. Avant l'incorporation de chaque portion, le pH a été réajusté entre 8 et 8.5 en obtenant un volume final d'environ 60 mL. Après avoir additionnée la dernière portion, la réaction a été placée sous agitation à température ambiante pendant 24h. À la fin de la réaction la solution a été concentrée sous vide à sec. Postérieurement, le produit a été dissout dans de l'eau (3 mL) et précipité avec l'EtOH (30 mL) . Le produit solide a été récupéré et séché pour obtenir finalement le produit approprié sous forme solide, blanche (0.47 g, 1.15 mmol, 70% de rendement) . XH RMN (400 MHz, 3JHH (Hz), D20) δ: 3.32 (t, 3JHH 6.8, 2H, C¾N3) , 3.19 (t, 3JHH 7.0, 2H, CONHC¾) 2.25 (t, 3JHH 7.4, 2H, C¾CONH) , 2.00-1.72 (m, 4H, C¾C¾C (P03H2) 2 (OH) ) , 1.67-1.54 (m, 2H chacun, C¾CH2CONH, C¾CH2N3) , 1.38 (m, 2H, C¾CH2CH2N3) ; 13C RMN (100 MHz, 1JCP, 3JCp (Hz), D20) δ: 177.4 (CONH), 74.5 (t, 1JCP 129.0, C (P03H2) 2 (OH) , 51.6(CH2N3), 40.8 (CONHCH2) , 36.3 (CH2CONH) 32.1 ( CH2C (P03H2) 2 (OH) ) , ) , 28.3 (CH2CH2N3), 26.1 (CH2CH2CH2N3) , 25.5 ( CH2CH2CONH ) , 24.2 (t, 3JCP 6.5, CH2CH2C (P03H2) 2 (OH) ) ; 31P (162 MHz, D20) δ: 19.25 (2P) .
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Synthèse du composé azido-PEG
1. Synthèse de méthanesulfonate de méthoxy poly (éthylène glycol) (MePEG43Ms) Une solution de MeOPEG43OH (35 g, 17.5 mmol), DMAP (427 mg, 3.5 mmol) et Et3N distillée (4.05 g, 40 mmol) en DCM (40 mL) a été refroidie à 0 °C. Ensuite, le MsCl (4.01 g, 35 mmol) a été ajouté goutte à goutte avec une seringue pendant 15 min. Le mélange a été agité à 0 °C pendant 30 min puis à température ambiante pendant toute la nuit. À la fin de la réaction le mélange a été rincé trois fois avec une solution aqueuse de HC1 (0.5 M) et une fois avec de la saumure. Ultérieurement, la phase organique a été séchée sur MgS04, filtrée et concentrée sous vide en obtenant le MePEG43OMs sous forme de poudre blanche (28.36 g; (81% de rendement) . IR (neat, cm"1) v = 2890, 1467, 1340, 1279, 1240, 1175, 1147, 1105, 1059, 1017, 960; XH RMN (300 MHz, CDC13) δ: 4.19 (m, 2 H, C¾S03CH3) , 3.70 - 3.21 (m, 224 H, OC¾C¾0) , 3.19 (s, 3 H, C¾0-PEG) , 2.91 (s, 3 H, CH2S03C¾) ; 13C RMN (75 MHz, CDC13) δ: 71.3 (CH2, CH3OCH2) , 69.9 (CH2, OC¾C¾0) , 68.8 (CH2, CH2CH2OS02CH3) , 68.4 (CH2, CH2CH2S03CH3) , 58.4 (CH3, CH3OCH2) , 37.1 (CH3, CH2OS02CH3) . 2. Synthèse d' azido méthoxy poly (éthylène glycol) (MePEG43N3) Le NaN3 (1.755 g, 27 mmol) a été incorporé sur une solution de MePEG43Ms (28 g, 14 mmol) en DMF (40 mL) . Le mélange a été chauffé à 60 °C sous agitation pendent 24h. À la fin de la réaction, le DMF a été évaporé sous vide et une quantité minimum de THF a été ajoutée. Le solide résultant a été filtré et le THF a été éliminé sous vide. Le solide obtenu a été dissout dans une quantité minimum de DCM et précipité par l'addition goutte à goutte d'un volume large d' Et20 froid. Le produit a ensuite été récupéré par filtration. Enfin, le solide a été repris dans de l'eau et extrait avec du DCM (5 x25 mL) . La phase organique a été séchée sur le MgS0 , filtrée, concentrée et séchée sous vide obtenant au final une poudre légèrement jaune (24.3 g, 87% de rendement) . 1H RMN (400 MHz, D20) δ: 3.80-3.56 (m, OC¾C¾0) , 3.51 (m, C¾N3) , 3.38 (s, C¾0) ; iJC RMN (100 MHz, D20) δ:
71.7 (CH3OCH2) , 70.3 (O H2CH20) , 70.2 (CH3OCH2CH20) , 70.0 (OCH2CH2N3) , 58.8 (O H3) , 50.9 (C¾N3) . Synthèse du composé alcyne-dextrane unité sucrée unité sucrée modifiée
Figure imgf000122_0001
Le dextrane propargylcarbamate a été synthétisé sous la base des méthodes déjà publiées, en optimisant la procédure.7,8 Concrètement, le protocole suivi est:
Séchage des réactifs : le Dextrane T40 (GPC PM (g/mol) 4536018.0%, 0.5 g, 0.0110 mmol, 1 equiv.) et le LiCl (PM 42.38, 0.125 g, 2.95 mmol, 268 equiv.) ont été individuellement séchés sous vide à 80 °C pendant toute la nuit. Puis, le deux produits de départ ont été mélangés et séchés deux fois avec de toluène anhydre et une fois avec de la DMF anhydre .
Solubilisation du dextrane : Une solution du mélange contenant le dextrane T40 et le LiCl secs en DMF (10 mL) a été chauffée à 80 °C sous atmosphère d'azote et sous agitation jusqu'à dissolution complète du dextrane T40.
Synthèse du dextrane propargylcarbamate : Après solubilisation du dextrane T40, le mélange a été refroidi jusqu'à température ambiante. Ensuite, le DCI (PM 162, 0.099 g, 0.613 mmol, 49 equiv.) a été ajouté et la solution a été agitée pendant 2h à température ambiante. Puis, la propargylamine (PM 55.3, d 0.86, 0.4 mL, 6.125 mmol, 490 equiv.) a été ajoutée et la solution a été sous agitation pendant 24h à température ambiante. À la fin de la réaction, le produit a été récupéré pour précipitation par l'addition goutte à goutte d'un volume large de 2-propanol. Le produit solide a été filtré et solubilisé dans de l'eau dé-ionisé milliQ (~5 mL) . Puis, la solution aqueuse a été soumise à dialyse pendant 48h. Pour la dialyse, des membranes avec un seuil de coupure de 12000-14000 g/mol ont été utilisées. Ensuite, le produit dialysé a été récupéré et lyophilisé obtenant au final une poudre blanche (SEC PM (g/mol) : 45 450 (±2.1%), 0.40 g, 0.0088 mmol, 80% de rendement) . AE (%) C 40.7, H 6.39, N 0.79 . 1H RMN (400 MHz,
3JHaxHax et 3JHaxHeq (Hz) , D20 ) 5l 4.98 (d, 3JHaxHeq 3.3, CH(Hi)) ,
4.1-3.8 (m, C¾(H6), CH (H5) ) , 3.8-3.65 (m, C¾(H6), Ci(H3) ) , 3.57 (dd, 3JHaxHax 9.6, 3JHaxHeq 3.3, CH(H2) ) , 3.52 (t, 3JHaxHax 9.6,
Cfi(H4) ); 13C RMN (100 MHz, D20) δ: 98.4 (CH(Ci) ), 74.0 (CH(C3)) , 72.1 (CH(C2) ), 70.9 (CH(C5) ) , 70.2 (CH(C4) ), 66.2 (C¾(C6) ) .
Les suivantes signales ont été assignés grâce à le spectre de HSQC : XH RMN (400 MHz, 3JHaxHax et 3JHaxHeq (Hz) , D20) δ: 3.9 (C¾NHCOO) ; 13C RMN (100 MHz, D20) δ: 30.9 (CH2NHCOO) .
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Synthèse du bioconjugué PEG-alendronate-dextrane basé sur des réactions « click »
Une réaction « click » a été utilisée comme méthode de synthèse. Concrètement, la réaction de cycloaddition d'azides et d'alcynes catalysé par le cuivre (I) a été employée. 5'9'10
1. Synthèse du bioconjugué PEG-dextrane
Figure imgf000124_0001
Le dextrane propargylcarbamate (SEC PM (g/mol) : 45 450 (±2.1%), 0.3 g, 0.0068 ramol, 1 equiv.) et le méthoxy poly (éthylène glycol) azide (MeOPEG43N3, mass monoisotopique théorique 2054.2 m/z, 0.14 g, 0.068 mmol, 10 equiv.) ont été mélangés sous atmosphère d'azote. Puis, une solution aqueuse (5 mL) contenant du CuS04 (5H20) (PM 249.69, 0.017 g, 0.067 mmol, 10 equiv.) précédemment purgé à l'azote a été ajoutée. La solution résultante a été placée à température ambiante sous agitation et N2 pendant 5 min. Ensuite, une solution aqueuse d'ascorbate sodique (PM 198.1, 0.016 g, 0.08 mmol, 12 equiv.) (5 mL) a été ajoutée. Puis, le mélange a été agité sous azote à température ambiante pendant 24h. À la fin de la réaction la solution a été soumise à dialyse pendant 48h (membranes avec un seuil de coupure de 12000- 14000 g/mol) . Ensuite, le produit dialysé a été récupéré et lyophilisé obtenant au final une poudre blanche légèrement verte. (SEC PM (g/mol) : 62 120 (±2.3%), 0.33 g, 0.0053 mmol, 78% de rendement) . 1H RMN (400 MHz, T 320K (47 °C) , 3JHaxHax et 3JHaxHeq (Hz) , D20 ) δ: 7.98 (s, CH-triazole) , 4.98 (d, 3JHaxHeq 3.1, Ciï(Hi) ), 4.08-3.84 (m, C¾(H6), CH (H5) ) , 3.8-3.42 (m), 3.38 (s, OC¾) ; 13C RMN (100 MHz, T 320K (47 °C) , D20) δ: 98.5 (CH(Ci) ), 74.2 (CH(C3)) , 72.2 (CH(C2) ) , 71.0 (CH(C5) ), 70.4 (CH(C4)) , 70.3 (OCH2CH20) , 66.5 (C¾(C6) ), 50.8 (CH2N- triazole) .
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2. Synthèse du bioconjugué PEG-alendronate-dextrane
Figure imgf000125_0001
Le bioconjugué PEG-dextrane (SEC PM (g/mol) : 62 120 (±2.3%)) et 1 ' azido-alendronate ont été mélangés sous une atmosphère d'azote. Puis, une solution aqueuse (5 mL) contenant CuS04(5H20) (PM 249.69, 0.017 g, 0.067 mmol, 10 equiv.) précédemment purgé à l'azote a été ajoutée. La solution résultante a été placée à température ambiante sous agitation et N2 pendant 5 min. Ensuite, une solution aqueuse d'ascorbate sodique (PM 198.1, 0.016 g, 0.08 mmol, 12 equiv.) (5 mL) a été ajoutée. Puis, le mélange a été agité sous l'azote à température ambiante pendant 24h. À la fin de la réaction la solution a été soumise à dialyse pendant 48h (membranes avec un seuil de coupure de 12000-14000 g/mol) . Ensuite, le produit dialysé a été récupéré et lyophilisé.
Exemple 16: Modification superficielle de nanoparticules de MIL-100 avec poly-pCDP :
2 mg de nanoparticules de MIL-100 ont été modifiés par incubation avec 500 μΐ d'une solution aqueuse de poly- CDP- rhodamine(l :10, 1 phosphate/10 cyclodextrines ) 2 mg/ml (rapport en poids nanoparticules : βϋϋΡ = 1:0.5), 24 h sous agitation à température ambiante. Après incubation, les nanoparticules modifiées ont été récupérées par centrifugation à 9500 g, 10 min et le surnageant a été analysé par spectrofluorimétrie afin de définir la quantité de poly-pCDP-rhodamine liée aux nanoparticules. Les résultats obtenus indiquent que la quantité de βϋϋΡ- rhodamine associée aux MIL- 100 représente 34 (±0,5) % p/p. Les nanoparticules modifiées ont été lavées avec 1 ml d'eau, afin d'éliminer l'excès de poly-pCDP-rhodamine et enfin incubées dans 1 ml de PBS (Phosphate Buffered Saline, Lonza) à 37 °C, sous agitation à la concentration de 2 mg/ml. Après différents temps d'incubation (0,3-6-24 h) la suspension a été centrifugée 10 min à 9500 g, 500 L du surnageant ont été prélevés et remplacés par la même quantité de milieu frais. Les surnageant ont été analysés par spectrofluorimétrie, afin de quantifier la libération de poly-pCDP-rhodamine dans le milieu. Les résultats ont montré que seulement 27.24 % de CDP-rhodamine liés aux nanoparticules sont libérés après 6 h d'incubation dans du PBS (fig. 28) . Il peut être conclu que la couronne externe de poly-pCDP-rhodamine est stable dans des conditions physiologiques, probablement grâce à l'effet coopératif de plusieurs groupes phosphates dans le polyCD.
Exemple 17 : Modification superficielle des nanoparticules de MIL-lOO(Al) à base de PCDP.
2 mg de nanoMOF de MIL- 100 (Al) ont été incubés avec 500 μΐ d'une solution aqueuse de CDP-rhodamine, 24 h sous agitation, à température ambiante. À la fin de l'incubation, les nanoparticules ont été récupérées par centrifugation à 9491 xg 10 min, et le surnageant a été analysé par spectrofluorimétrie afin de définir la quantité de βϋϋΡ- rhodamine liée aux nanoparticules. Les résultats obtenus indiquent que la quantité de CDP-rhodamine associée aux MIL-100 (Al) représente 29.6(10,6) % p/p. Les nanoparticules modifiées ont été lavées avec 1 ml d'eau, afin d'éliminer l'excès de pCDP-rhodamine et enfin incubées dans 1 ml de PBS (Phosphate Buffered Saline, Lonza) à 37 °C, sous agitation. Après différents temps d'incubation (0,3, 6,24h) la suspension a été centrifugée 10 min à 9491xg, 500 L du surnageant ont été prélevés et remplacés par la même quantité de milieu frais. Les surnageant ont été analysés par spectrofluorimétrie , afin de quantifier la libération de pCDP-rhodamine dans le milieu. Les résultats ont montré que seulement 26.5 (±4) % de pCDP-rhodamine liés aux nanoparticules sont libérés après 6 h d'incubation et ce pourcentage ne dépasse pas 37.1(3.5) % après 24h (fig. 29) . Il peut être conclu que la couronne externe de βϋϋΡ est stable dans des conditions physiologiques, et que cette méthode de modification superficielle est valide aussi pour nanoMOFs à base de métaux différents du Fer, comme le MIL- 100 (Al) .
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Claims

REVENDICATIONS
1 . Solide MOF cristallin poreux comprenant une succession tridimensionnelle de motifs répondant à la formule (I) suivante :
MmOkXiLp
Formule ( I )
dans laquelle :
chaque occurrence de M représente indépendamment un ion métallique choisi dans le groupe comprenant Fe2+, Fe3+,
Zn2+, Zr4+, Ti4+, Ca2+, Mg2+ et Al3+; m, k, 1 et p sont des nombres ≥ 0 choisis de façon à respecter la neutralité des charges du motif ;
X est un ligand choisi dans le groupe comprenant OH~, Cl", F", I", Br", S04 2~ , N03 " , CIO4", R cOC n", ^- ( S O s ï rf ,
R1- ( P03 ) n ~, où R1 est un hydrogène, un alkyle en Ci à C8, linéaire ou ramifié, n = 1 à 6 ; et
L est un ligand espaceur polyfonctionnalisé comprenant un radical R° et q occurrences d'un groupe complexant A, où
• q est un nombre entier compris entre 2 et 6 ;
• chaque occurrence de A est indépendamment :
#
O
Il #
(i) un carboxylate * C O ·
#
O
Il #
*— p— o
(ii) un phosphonate OR A'1
OU (iii) un groupe imidazolate
Figure imgf000134_0001
dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un radical Ci
6alkyle où * désigne le point d'attachement du groupement A avec le radical R° ;
• désigne les points d'attachement possibles du groupement A à l'ion métallique M ;
• R° représente
• un radical Ci_i2alkylène, C2-i2alcènylène ou C2_ i2alcynylène ;
• un radical aryle mono- ou poly-cyclique, fusionné ou non, comprenant de 6 à 50 atomes de carbone,
• un radical hétéroaryle mono- ou poly-cyclique, fusionné ou non, comprenant de 4 à 50 atomes de carbone ,
le radical R° étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes indépendamment choisis dans le groupe halogène, OH, NH2, N02 ou un alkyle en Ci à C6 ; dans lequel la surface externe du MOF est modifiée en ce qu'elle comprend au moins un agent de surface organique complexé à un centre métallique M ou à un ligand L situé sur la surface externe du solide MOF cristallin, l'agent de surface organique comprenant : i) au moins un groupement phosphate, phosphonate, bisphosphonate, sulfate, carboxylate, hydroxy, cathécolate, thiolate (-SR ou -S") , hétérocyclique azoté, amido (-C (=0) (R) 2) , amino (-N(R)2), ou une combinaison de ces groupes, où chaque occurrence de R représente indépendamment H, Ci_6alkyle ou phényle) ;
Figure imgf000135_0001
Phosphate Phosphonate Bisphosphonate Sulfate Cathécolate où chaque occurrence de Q représente indépendamment H ou un cation de métal alcalin ;
et/ou ii) une section rigide supérieure à la taille des fenêtres d'accès aux pores de plus grande dimension du matériau MOF ;
l'agent de surface organique étant choisi parmi un monomère, oligomère ou polymère de cyclodextrine; un groupement polyéthylèneglycol ramifié ; une protéine ; un polysaccharide portant une pluralité de chaînes latérales polyéthylèneglycol; ou un polysaccharide insoluble dans l'eau à 6<pH<8 et soluble dans l'eau à pH<5 ;
ledit agent de surface organique étant en interaction avec un centre métallique M ou à un ligand L situé en surface du solide MOF cristallin via ledit un ou plusieurs groupe (s) phosphate, phosphonate, bisphosphonate, sulfate, carboxylate, hydroxy, cathécolate, thiolate, hétérocyclique azoté, amido, amino, ou une combinaison de ces groupes.
2. Solide selon la revendication 1, dans lequel le ligand L est un espaceur portant plusieurs fonctions complexantes comprenant les carboxylates , phosphonates , imidazolates , dans lequel le carboxylate est un di-, tri-, tétra- ou hexa- carboxylate choisi dans le groupe comprenant : 135
Figure imgf000136_0001
136
Figure imgf000137_0001
dans lesquels :
Xi représente 0 ou S,
s représente un entier de 1 à 4 ,
chaque occurrence de t représente indépendamment un entier de 1 à 4,
u représente un entier de 1 à 7 ,
RL1 et RL2 représentent indépendamment H, un halogène ou un alkyle en Ci à C6, et
chaque occurrence de RL3 représente indépendamment H, un halogène, OH, NH2, N02 ou un alkyle en Ci à C6.
3. Solide selon la revendication 1 ou 2 , dans lequel le ligand L est un ligand di-, tri- ou tétra- carboxylate choisi dans le groupe comprenant : C2H2 (C02 ~) 2 (fumarate), C2H4(C02 ")2 (succinate), C3H6 (C02 ") 2 (glutarate) , C4H4 (C02 ") 2 (muconate) , C4H8 (C02 ~) 2 (adipate) , C7Hi4 (C02 ~) 2 (azelate) , C5H3S (C02 ~) 2 ( 2 , 5-thiophènedicarboxylate ) , C6H4 (C02 ~) 2
(téréphtalate) , C6H2N2 (C02 ~) 2 ( 2 , 5-pyrazine dicarboxylate) , Ci0H6(CO2 ~)2 (naphtalène-2 , 6-dicarboxylate ) , Ci2H8 (C02 ~) 2 (biphényle-4, 4' -dicarboxylate) , Ci2H8N2 (C02 ") 2
(azobenzènedicarboxylate) , C6H3 (C02 ~) 3 (benzène-1 , 2 , 4- tricarboxylate) , C6H3 (C02 ~) 3 (benzène-1, 3, 5-tricarboxylate) , C2 Hi5 (C02 ~) 3 (benzène-1 , 3 , 5-tribenzoate ) , C6H2 (C02 ~) (benzène- 1 , 2 , 4 , 5-tétracarboxylate, Ci0H4 (C02 ~) (naphtalène-2, 3, 6, 7- tétracarboxylate) , Ci0H4 (C02 ~) (naphtalène-1 , 4, 5, 8- tétracarboxylate) , Ci2H6(C02 ~) (biphényl-3 , 5 , 3 ' , 5 ' - tétracarboxylate) , et les analogues modifiés choisis dans le groupe comprenant le 2-aminotéréphtalate, le 2- nitrotéréphtalate, le 2-méthyltéréphtalate, le 2- chlorotéréphtalate, le 2-bromotéréphtalate, le 2,5- dihydroxotéréphtalate, le tétrafluorotéréphtalate, le le tétraméthyltéréphtalate, le diméthyl-4 , 4 ' - biphénydicarboxylate, le tétraméthyl-4 , 4 ' - biphénydicarboxylate, le dicarboxy-4 , 4 ' - biphénydicarboxylate, le 2,5-pyrazyne dicarboxylate, le 2,5 diperfluorotéréphthalate, azobenzène 4 , 4 ' -dicarboxylate, 3 , 3 ' -dichloro azobenzène 4 , 4 ' -dicarboxylate, 3 , 3 ' -dihydroxo azobenzène 4 , 4 ' -dicarboxylate, 3 , 3 ' -diperfluoro azobenzène 4 , 4 ' -dicarboxylate, 3 , 5 , 3 ' , 5 ' -azobenzène tétracarboxylate, 2,5-dimethyl téréphthalate, perfluorosuccinate, perfluoromuconate, perfluoro glutarate, 3, 5, 3', 5' perfluoro- 4 , 4 ' -azobenzène dicarboxylate, 3 , 3 ' -diperfluoro azobenzène 4,4' -dicarboxylate .
4. Solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le ligand L est un ligand fluoré choisi dans le groupe comprenant tétrafluorotéréphtalate, perfluorosuccinate, perfluoromuconate, perfluoro glutarate, 2,5 diperfluorotéréephtalate, 3,6 perfluoro 1,2,4,5 benzènetétracarboxylate, 3, 5, 3', 5' perfluoro-4 , 4 ' - azobenzène dicarboxylate, 3 , 3 ' -diperfluoro azobenzène 4,4'- dicarboxylate.
5. Solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel le ligand L est un ligand biologiquement actif choisi dans le groupe comprenant C7Hi4 (C02 ~) 2 ; aminosalicylate ; chlodronate, pamidrontate, alendronate, etidronate ; meprobamate ; des porphyrines comprenant des groupes carboxylates , phosphonates et/ou amino ; des aminoacides ; des azobenzènes comprenant des groupes carboxylates, phosphonates, et/ou amino ; le dibenzofuran- 4 , 6-dicarboxylate, le dipicolinate; le glutamate, le fumarate, le succinate, le suberate, l'adipate, le nicotinate, nicotinamide, purines, pyrimidines .
6. Solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel l'agent de surface organique est choisi dans le groupe comprenant :
- les α-, β- ou γ-cyclodextrines ;
-les oligomères de a-, β- ou γ-cyclodextrines ;
- les poly-a, poly-β ou poly-y-cyclodextrines,
-les copolymères de a, β et/ou γ-cyclodextrines, -les PEG dendrimères,
- le chitosane,
- le chitosane portant une pluralité de chaînes latérales
PEG,
- 1 ' albumine ,
- les immunoglubulines
comprenant un ou plusieurs groupe (s) phosphate ( s ) , phosphonate, sulfate, carboxylate, hydroxy, cathécolate, thiolate, azote hétérocyclique, amido ou amino, ou une combinaison de ces groupes.
7. Solide selon la revendication 6, dans lequel les unités cyclodextrine du poly-a, poly-β ou poly-y-cyclodextrine ou le copolymère de a, β et/ou γ-cyclodextrine sont liées entre elles par des chaînes hydrocarbonées répondant à la formule -0- (CH2-CHOR1-CH2) n~0- où n est un entier compris entre 1 et 50 et, dans chacune des unités (CH2-CHOR1-CH2) , R1 désigne soit un atome d'hydrogène, soit une chaîne -CH2-CHOH-CH2-0- reliée à une unité cyclodextrine dudit polymère ou copolymère .
8. Solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel l'agent de surface organique est un
polyéthylèneglycol ramifié répondant à la structure
suivante :
Figure imgf000141_0001
9. Solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel l'agent de surface organique est en outre fonctionnalisé avec une molécule fluorescente.
10. Solide selon la revendication 9, dans lequel molécule fluorescente est la rhodamine, la fluoresceine, luciférase, le pyrène et dérivés, 1 ' aminopyrrolidino nitrobenzofurazan , ou un quantum dot .
11. Solide selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, ledit solide comprenant dans ses pores ou à sa surface au moins un principe pharmaceutiquement actif et/ou une substance active entrant dans la formulation d'une préparation cosmétique et/ou un marqueur.
12. Sol selon la revendication 11, dans lequel le principe pharmaceutiquement actif est un agent anticancéreux, anti-viral, antibiotique, antiinflammat ou analgésique.
13. Solide selon la revendication 12, dans lequel l'agent anticancéreux est choisi dans le groupe comprenant : le busulfan, 1 ' azidothymidine (AZT) , 1 ' azidothymidine phosphatée (AZTP) , le cidofovir, la gemcitabine, la zalcitabine (ddC) , la didanosine (ddl), 1 ' ibuprofène .
Procédé de préparation d'un solide tel que défini dans une quelconque des revendications 1 à 13, comprenant :
a) au moins une étape réactionnelle (i) consistant à mélanger dans un solvant polaire :
- au moins une solution comprenant au moins un précurseur inorganique métallique se présentant sous la forme de métal M, d'un sel de métal M ou d'un complexe de coordination comprenant l'ion métallique M dans laquelle M est tel que défini dans la revendication 1 ;
- au moins un ligand L' de formule -R°(COR3)q,
Figure imgf000142_0001
sont tels que définis dans la revendication 1, et R3 est choisi dans le groupe comprenant un radical -OH, un radical -OY où Y représente un cation alcalin, un halogène, ou un radical -OR4, -O-C (=0) R4 ou -NR4R4' , où R4 et R4' sont des radicaux alkyles en C 1-12 r
b) une étape (ii) de fixation sur la surface externe dudit solide d'au moins un agent de surface organique comprenant: i) au moins un groupement phosphate, phosphonate, bisphosphonate, sulfate, carboxylate, hydroxy, cathécolate, thiolate (-SR ou -S~) , hétérocyclique azoté, amido (-C (=0) (R) 2) , amino (-N(R)2), ou une combinaison de ces groupes, où chaque occurrence de R représente indépendamment H, Ci_6alkyle ou phényle) ;
Figure imgf000143_0001
Phosphate Phosphonate Bisphosphonate Sulfate Cathécolate où chaque occurrence de Q représente indépendamment H ou un cation de métal alcalin ;
et/ou ii) une section rigide supérieure à la taille des fenêtres d'accès aux pores de plus grande dimension du matériau MOF
l'agent de surface organique étant choisi parmi un monomère, oligomère ou polymère de cyclodextrine; ou un groupement polyéthylèneglycol ramifié ; une protéine ; un polysaccharide portant une pluralité de chaînes latérales polyéthylèneglycol; ou un polysaccharide insoluble dans l'eau à 6<pH<8 et soluble dans l'eau à pH<5 ;
de façon à obtenir ledit solide dans lequel ledit agent de surface organique est en interaction avec un centre métallique M ou à un ligand L en surface du solide MOF cristallin via ledit un ou plusieurs groupe (s) phosphate, phosphonate, bisphosphonate, sulfate, carboxylate, hydroxy, cathécolate, thiolate, hétérocyclique azoté, amido, amino, ou une combinaison de ces groupes.
15. Procédé selon la revendication 14, dans lequel le ligand L' représente un ligand portant plusieurs fonctions complexantes comprenant les carboxylates , phosphonates , imidazolates , dans lequel le groupe carboxylate est un un ligand di-, tri-, tétra- ou hexadentate choisi dans le groupe comprenant :
Figure imgf000144_0001
Figure imgf000145_0001
Α· '1 où Ai, A2 et A3 représentent indépendamment
Figure imgf000146_0001
dans lesquels :
R3 est choisi dans le groupe comprenant un radical -OH, un radical -OY où Y représente un cation alcalin, un halogène, ou un radical -OR4, -O-C (=0) R4 ou -NR4R4' , où R4 et R4' sont des radicaux alkyles en Ci_i2,
Xi représente 0 ou S,
s représente un entier de 1 à 4 ,
chaque occurrence de t représente indépendamment un entier de 1 à 4,
u représente un entier de 1 à 7 ,
RL1 et RL2 représentent indépendamment H, un halogène ou un alkyle en Ci à C6, et
chaque occurrence de R représente indépendamment H, un halogène, OH, NH2, N02 ou un alkyle en Ci à C6.
16. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 15, dans lequel l'agent de surface organique est tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 et 6 à 10.
17. Procédé de préparation d'un solide selon l'une quelconque des revendications 14 à 16, dans lequel l'étape réactionnelle (i) est réalisée avec au moins une des conditions réactionnelles ci-dessous :
(i) une température de réaction de 0°C à 220 °C ;
(ii) une vitesse d'agitation de 0 à 1000 rpm ;
(iii) un temps de réaction de 1 minute à 96 heures ;
(iv) un pH de 0 à 7 ;
(v) l'addition d'au moins un co-solvant au solvant, au précurseur, au ligand ou au mélange de ceux- ci, ledit co-solvant étant choisi dans le groupe comprenant l'acide acétique, l'acide formique, l'acide benzoïque ;
(vi) le solvant est choisi dans le groupe comprenant l'eau, les alcools Rs-OH où Rs est un radical alkyle en Ci à C6 linéaire ou ramifié, le diméthylformamide, diméthylsuifoxide, 1 ' acétonitrile, le tétrahydrofurane, le diéthylformamide, le chloroforme, le cyclohexane, l'acétone, le cyanobenzène, le dichlorométhane, le nitrobenzène, 1 ' éthylèneglycol , le diméthylacétamide ou des mélanges de ces solvants, miscibles ou non ;
(vii) dans un milieu supercritique ;
(viii) sous micro-ondes et/ou sous ultra-sons ;
(ix) dans des conditions d' électrolyse électrochimique ;
(x) dans des conditions utilisant un broyeur à cylindre ;
(xi) dans un flux gazeux.
18. Procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 17, comprenant en outre une étape (iii) d'introduction dans ledit solide d' au moins un principe pharmaceutiquement actif .
19. Solide susceptible d'être obtenu par un procédé selon l'une quelconque des revendications 14 à 18.
20. Solide selon l'une des revendications 1 à 13 et 19 pour son utilisation comme médicament.
21. Solide selon l'une des revendications 1 à 13 et 19 pour son utilisation dans le traitement du cancer.
22. Utilisation d'un solide selon l'une des revendications 1 à 13 et 19 pour la fabrication d'un marqueur utilisable en imagerie médicale.
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