CN113631083A - 用于测量治疗依从性的组合物及其方法 - Google Patents

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唐纳德·马丁
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Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut Polytechnique de Grenoble
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Abstract

用于测量治疗依从性的组合物及其方法，本发明涉及治疗依从性领域，更尤其涉及组合物10，其包含：至少一种药物物质13，至少一种检测剂11，所述药物物质13与所述检测剂11不同，所述组合物被配置为使得所述检测剂11能指示药物物质13的摄入。组合物基本上是使得所述至少一种检测剂11包含能够且旨在当与人或动物2中的水性介质接触时溶解并释放氢气的至少一种氢化物110。氢的释放允许实时检测组合物10的摄入。此外，组合物的生产具有制药工业可接受的生产成本。因此，组合物10适合于非常广泛的应用。

Description

用于测量治疗依从性的组合物及其方法
技术领域
本发明涉及药物治疗依从性领域。在测量对慢性疾病治疗的依从性方面发现了特别有利的应用。
现有技术
治疗性处置，尤其是在慢性疾病的情况下，可能需要控制和定期摄入许多药物。这种需要可能使得治疗难以遵循，尤其是对于有认知障碍的患者。
缺乏治疗依从性是导致患者许多健康问题的根本原因。例如，抗凝治疗依从性差是导致许多血管意外的原因，这些意外可能导致死亡，这是由于不正确地接受治疗，或者患者多次接受治疗时过量，或者患者因为忘记而没进行治疗。
有管理治疗依从性的工具。特别地，可以使用每日、每周或特定时间的手动或电子药丸管理器。然而，这些药丸管理器系统并不指示患者治疗的实际摄入，因此仅限于对无需额外采样，例如血液或尿液样本的治疗测量实际治疗依从性。
在现有的解决方案中，一种方案在于提供一种组合物，该组合物包含选自至少一种活性成分和安慰剂的至少一种药物物质和至少一种检测剂，该药物不同于检测剂，该组合物被这样配置，使得检测剂能够指示药物物质的摄入并能够测量治疗依从性。
这种组合物从文献US 2008/0213904 A1中获知。该文献描述了通过标记物例如荧光基团对活性成分的递送进行光学检测。在摄入包含标记物和活性成分的组合物后，可以通过患者体外的光学成像装置检测所述标记物。有利地，可以使用标记物的组合以产生对至少一种活性成分具有特异性的光学特征，从而可以确定已经摄入了哪种成分或哪些活性成分。然而，由于可见波长的光穿透身体的能力有限，光学成像装置必须放置在优先位置，例如视网膜或皮肤厚度较薄的其他身体区域。
分析一组光学特征可能需要复杂的设备来探测宽波长域。此外，标记物或标记物的组合必须以足够的量扩散到所述优先位置，这可能会延迟对组合物摄入的检测。然而，实时检测的优势不仅在于避免可能的疏忽，而且还能够调整对时间药理学敏感的药物的摄入。
此外，从文献US8597186B2已知一种可摄入装置，其包括至少一种活性成分和由离子发射模块组成的至少一种摄入事件标记物。该模块在与诸如胃液或肠液的导电流体接触时被激活，以发射由植入或布置在患者身体表面上的装置可检测到的信号。射频、磁性或声学性质的该信号可以是通用的，以便检测任何种类的或对给定发射模块具有特异性的任何组合物的摄入，这允许例如确定所摄入的活性成分。
每个模块都需要一个小型化的电子设备，其对通过摄入该装置而施用的每种活性成分具有潜在的特异性。可以理解的是，这样的装置可能会导致额外的生产成本。
当前的组合物和方法因此显示出局限性。特别是，它们都不允许实时的和以降低了的制药工业生产成本进行的依从性测量。
在本文中，根据第一方面，本发明提出了一种允许克服至少一个上述缺点的组合物。
更具体地，根据本发明第一方面的组合物旨在允许实时检测药物物质的摄入，同时具有制药工业可接受的生产成本，从而使组合物适用于非常大的部署。对于这种组合物，允许获得对一类药物物质、特定药物物质或甚至所述药物物质的特定制剂具有特异性的特征也是有利的。
通过检查以下描述和附图，本发明的其他目的、特征和优势将变得显而易见。应当理解，可以并入其他优势。
发明内容
为实现至少一个上述目的，根据第一方面，本发明提供一种组合物，此外根据上述现有技术中给出的一般定义，其中所述至少一种检测剂包含当与人或动物体内的水性介质接触时能够溶解并释放氢气(dihydrogène)的至少一种氢化物。
如上所介绍的，根据本发明第一方面的一个实施方案，组合物由至少一种药物物质和至少一种检测剂构成，或者甚至由单个药物物质和单个检测剂构成。
应注意释放的氢气是溶解的和/或气体形式的。此外，检测剂可以仅由所述至少一种氢化物构成，或包含其它要素，例如添加剂或赋形剂。
在所述至少一种氢化物与人或动物体内的水性介质接触而溶解期间，氢气的释放使得能够实时检测组合物的摄入。此外，根据前述组合物的特征和以下特征，所述至少一种检测剂的生产具有制药工业可接受的生产成本。因此，根据本发明的组合物适合于非常广泛的部署。
任选地，本发明可以进一步具有以下特征中的至少任一项：
-所述至少一种氢化物被配制成在人或动物体的特定部分，优选在胃中，释放氢气。根据该后一特征的组合物构成本发明的优选实施方案。它具有上述优势，并与组合物的以下特征兼容；
-所述至少一种检测剂还可以包含配制为在人或动物体的特定部分，优选在胃中释放二氧化碳的碳酸氢盐。因此，通过检测氢化物和碳酸氢盐释放的气体可以测量治疗依从性，从而提高测量的可靠性；
-组合物可以包含所述至少一种检测剂的至少一种配制剂，每种配制剂可以配置为在人或动物体的特定部分，优选在胃中降解，以释放所述至少一种检测剂；
-组合物还可以包含所述至少一种药物物质的配制剂，每种配制剂可以配置为在人或动物体的特定部分，优选在胃后面的胃肠道的一部分中降解，以释放其中的所述至少一种药物物质。药物物质的配制剂可以具有相同的组成。
-每种配制剂可以被配置为构造其配制的检测试剂和/或药物物质。每种配制剂可更具体地包含以下中的至少一种：
ο包覆剂，配置为包覆由其配制的检测剂和/或药物物质，和
ο黏结剂，其将由其配制的检测剂和/或药物物质的颗粒结合在一起。
然后每种配制剂还起到组合物的结构化剂的作用。组合物可以因此具有连续的同心层或叠置的平层的结构。药物物质的配制剂可以与检测剂的配制剂具有相同的结构化功能；一种甚至可以至少部分地与另一种混合。相反地，药物物质的配制剂可以具有不同的组成，或者甚至与检测剂的配制剂具有不同的结构化功能。例如，药物物质的配制剂可以是黏结剂，其中混合了药物物质，而检测剂的配制剂可以是至少含有检测剂的包覆剂；
-每种检测剂和通过其溶解形成的产物以及在适当情况下每种配制剂和通过其降解形成的产物优选是药学上可接受的。当然，药物物质及通过其溶解可能形成的产物是药学上可接受的。实际上，由检测剂或甚至药物物质溶解或配制剂降解所形成的产物，它们是完全生物相兼容的并且是通过粪便或体液可清除的。对于待治疗疾病及其实际或潜在结果，药物物质、检测剂和配制剂中的任一种以及它们的衍生产物的药学可接受性或无毒性将被评估，特别是在限制剂量方面。对于由于根据本发明的组合物人类或动物受试者可能从治疗依从性测量中获得的益处，检测剂的药学可接受性或无毒性将被评估；
-药物物质可以直接或间接地与所述至少一种检测剂混合或并置，例如所述至少一种药物物质被包含在至少部分由所述至少一种检测剂形成的包覆剂中；
-所述至少一种配制剂被配置为使得氢化物的释放和药物物质的递送同时或延迟，优选在氢化物释放之后进行活性成分的递送。根据该附加特征，药物物质可以在氢气释放之前被递送，例如在口腔或食道中，与氢气释放同时，优选发生在胃中，或在氢气释放之后被递送，例如在胃后面的胃肠道的一部分中，例如肠；
-所述至少一种氢化物的所述至少一种配制剂被配置成使得其降解引起氢气随时间而均匀或可变的释放。在适当的情况下，所述至少一种配制剂的所述碳酸氢盐被配置为使得其降解导致二氧化碳随时间均匀或可变的释放。在所述至少一种检测剂的配制剂降解时，根据这两个附加特征中的一个和/或另一个特征的组合物允许控制释放氢气和/或二氧化碳的量和持续时间，或者甚至控制该量随时间的演变。因此，除了允许检测包含至少一种药物物质的组合物的摄入之外，氢气和/或二氧化碳的释放构成对所述至少一种药物物质有潜在特异性的特征并且还能够允许获知所摄入药物的剂量；
-当组合物包含所述至少一种检测剂和/或所述至少一种药物物质的多种配制剂时，该多种配制剂可以相互配置。更具体地，所述多种中的至少两种配制剂可以混合在一起，以连续的同心层结构化，或以叠置的平层结构化。根据该附加特征的组合物允许在所述多种配制剂的降解期间控制氢气和/或二氧化碳释放的量和持续时间，或甚至控制该量随时间的演变。因此，可以理解，有可能获得对一类药物物质、特定药物物质或甚至药物物质的特定制剂具有潜在特异性的多种特征；
-每种配制剂可以基于以下中的至少一种：
ο与确定的氢电势(pH)的介质接触可溶的材料，
ο基于可生物降解聚合物例如乳酸聚合物的材料，
ο与水性介质接触可溶的材料，和
ο凝胶；
-所述至少一种检测剂优选是多孔的。因此，氢化物提供了与水性介质增加的接触表面以更有效地释放氢气。具有同样的优势，碳酸氢盐也可以是多孔的；
-所述至少一种检测剂，特别是所述至少一种氢化物，可以是粉末形式，其颗粒优选具有10nm至10μm的平均尺寸。因此，每种检测剂都提供了与水性介质增加的接触表面，以更有效地释放氢气和/或二氧化碳。此外，如此形成的检测剂易于包含和/或黏合；
-所述至少一种氢化物可以基于氢化硅、氢化镁和氢化钙中的至少一种；
-所述至少一种氢化物优选基于多孔硅。孔隙度可以是介孔尺寸和/或纳米尺寸。根据该后一特征的组合物构成本发明高度优选的实施方案。它允许组合前面所述的优势。
从上述内容可以看出，组合物可以有利地采取对应于组合物的多种配方和结构化的多种形式。
本发明的另一方面涉及一种用于测量治疗依从性的方法，该方法通过至少一个测量和通信系统实施。
所述系统包括氢气传感器、无线传输装置和外部无线接收装置。该系统还可包括二氧化碳传感器。每个传感器和所述传输装置都布置在人或动物体内，每个传感器可操作地连接到该传输装置。
根据该方法，在如先前介绍的组合物被摄入之后，所释放的氢气和可能释放的二氧化碳由氢气传感器和在适当情况下二氧化碳的传感器检测到。指示该检测的射频信号由无线传输装置发射。所述信号由外部无线接收装置接收，作为治疗依从性的测量结果。
例如，从文献WO 2018/032032 A1中已知一种能够被引入消化系统、更具体地被引入胃肠道的胶囊。所述胶囊特别包括至少一个气体传感器，该气体传感器能够检测胃肠道中，更特别是胃中自然产生的氢气(A human pilot trial of ingestible electroniccapsules capable of sensing different gases in the gut(能够感知肠道中不同气体的可摄入电子胶囊的人体试点试验),Nature Electronics(自然-电子学),vol.1,pp.79–87,2018,doi:10.1038/s41928-017-0004-x)。这样的传感器似乎能够用在上面介绍的测量和通信系统中。特别地，它的低检测限或它的灵敏度适用于实施根据本发明的第二方面的方法，在这种意义上，组合物使得其允许释放的气体的量优选地、或者甚至必然地高于在检测部位自然产生的这种气体的量。
此外，从文献US 2017/0058282 A1和Mimee等人的文献(An ingestiblebacterial-electronic system to monitor gastrointestinal health(一种用于监测胃肠道健康的可摄入的细菌电子系统),Science(科学),vol.360(6391),pp.915-918,2018,doi:10.1126/science.aas9315)中获知一种能够被引入到消化系统、尤其是被引入到胃肠道的胶囊。所述胶囊特别包括至少一个传感器，该传感器包括经过修饰的细菌，以检测胃肠道中的出血性渗出液并产生由包含在所述胶囊中的电子设备所感测的信号。根据本发明的第一方面，考虑该传感器可以适用于检测胃肠道、尤其是胃中的氢气和/或二氧化碳似乎是合理的。
存在适于实施根据本发明第二方面的方法的氢气传感器和二氧化碳传感器。这些传感器允许检测所考虑的气体,或者甚至测量该气体的量随时间的变化。从这些现有传感器中选择氢气传感器和/或二氧化碳传感器属于本领域技术人员的普通技能，他们将考虑传感器低和可能高的检测限、以及根据本发明的第一方面的组合物设定的可能的检测阈值，并且在合适的情况下还将考虑传感器测量所释放气体的量随时间变化的能力。
根据本发明以上介绍的方法的附加特征，优选将氢气传感器和任选的二氧化碳传感器放置在人或动物体的特定部分，优选放置在胃中。由于传感器和无线传输装置可操作地连接，它们优先形成通过锚定件附接到胃壁的模块。如前面提到的文献WO 2018/032032A1和Mimee等人所述，该传感器和该传输装置也可以通过集成到胶囊中而是可移动的。
根据本发明第二方面的方法可以使用多种类型的传感器和多种类型的无线传输装置，这些都是从现有技术或未来技术中可知道的。
能够通过锚定件固定到患者胃壁并允许与位于患者体外的装置进行射频通信的小型化可植入装置特别从文献FR 3059558 A1获知。
外部无线接收装置由患者佩戴，例如，所述外部装置是智能手机、数字平板电脑、连接的手表、专用设备或者集成到或连接到移动电话或数字平板电脑的其他模块。此外，测量和通信系统中可以包括例如位于患者家中或医生办公室中的至少一个第二外部装置，并且通过根据本发明的第二方面的方法来实现。
-本发明描述的方法可以有利地用于以多种方式测量治疗依从性：
-可以配置氢气或二氧化碳传感器，不仅分别检测人或动物体内的所述特定部分中氢气或二氧化碳的存在，而且还分别测量在人体或动物体的所述特定部分中存在的氢气或二氧化碳的量，甚至可以测量该量随时间的演变。因此，测量和通信系统可检测多种不同的和变化的特征，该特征对一类药物物质、特定药物物质或甚至药物的特定制剂具有潜在特异性。根据这种安排，可以对大量的药物物质或组合物进行治疗顺应性的测量，这些药物物质或组合物彼此相同或不同，相继或甚至同时被摄入；
-由无线传输装置发送到外部无线接收装置的信号可以记录在所述外部装置的存储器，优选非易失性存储器中，以建立对至少一种治疗的治疗依从性的历史。所述历史可以随后并且在必要时被转发到例如可以由医务人员查阅的第二外部装置。治疗依从性的历史允许患者和/或医务人员事后跟踪药物治疗。因此，医务人员可以在个性化医疗的框架内有利地调整治疗和密切注意患者；
-该方法可以进一步包括提醒所述患者需要摄取至少一种如先前介绍的组合物的步骤。更具体地，外部装置可以发出提醒信号以要求患者在所规定的时间摄入至少一种组合物。然后可以如上所述检查摄入。提醒信号可以是声音、光信号、振动或书面消息，例如SMS类型的。提醒信号的发射时间可以相对于所述至少一种组合物的初始或先前摄入规定，该组合物的治疗依从性已通过实施所述方法测量，或者可预先设定，以要求在特定时间服药。此外，在这两种情况中的任一种情况下，如果在最后一次提醒之后的给定时间内没有检测到组合物的摄入，则至少可以发出第二提醒信号。根据该附加特征的方法不仅具有避免可能遗漏的优势，而且还具有调整对时间药理学敏感的药物的摄入的优势。
因此，所述方法有利地为患者提供更容易和宽慰的依从性，使其不再有忘记摄入所述至少一种组合物的风险。因此，通过所述方法对患者关于其治疗及其效果的行为的影响来促进依从性和对治疗的坚持。
附图简要说明
本发明的意图、目的以及特征和优势将从后面特定实施方案的详细描述中变得更加清楚，实施方案由以下附图示例说明，其中：
图1A至1E示例说明组合物的不同实施方案；
图2A至2E示例说明所述至少一种检测剂的配制/结构化的不同模式；
图3A至3E分别示例说明根据时间t的氢气释放模式，每种模式与图2A至2E的相应图中所示的配制/结构化有关；
图4示例说明人体一些部位的透视图以及允许实施根据本发明的第二方面的方法的测量和通信系统的一些装置的相对放置；
图5示意性地示例说明氢化物在水性介质中的溶解反应；和
图6示例说明根据本发明第二方面的实施方案用于测量依从性的方法的一些步骤。
附图以示例的方式给出，并不构成对本发明的限制。它们构成旨在促进对本发明的理解的示意性原理表示并且不一定在实际应用的比例。特别地，图1A至1E和2A至2E中所示的不同实施方案的各自尺寸不旨在相互比较。
诸如“相等、较低、较高”的表述被理解为表示可以适应一些容差的比较，特别是取决于比较值的大小和测量不确定度。基本上相等、更低或更高的值都在本发明的解释范围内。
“检测剂”在此是指包含至少一种氢化物的化合物或制剂，其在水性介质中的溶解导致氢气的释放。
“配制”是指确定进入组合物中的各种要素的相对量，或者确定这些各种要素相对于彼此的相对排列。配制剂至少作为组合物的一部分，或者作为组合物的结构化要素积极参与该确定。在后一种情况下，配制剂更具体的是结构化剂。
需要说明的是，在本发明的上下文中，术语“连续”或“并置”或它们的等效词不必然意味着“接触”。因此，两个“连续”或“叠置”的层不一定接触。
“氢气传感器”是指能够检测氢气的装置，更特别地其用于测量溶解所述至少一种氢化物所产生的氢气的量或甚至用于测量其量的变化，所述装置布置在人或动物体的特定部分，优选在胃中。
“二氧化碳传感器”是指能够检测二氧化碳的装置，更特别地其用于测量通过溶解任选地包含在根据本发明的第一方面的组合物中的碳酸氢盐而产生的二氧化碳的量或甚至用于测量其量的变化，所述装置布置在人或动物体的特定部分，优选在胃中。
“无线传输装置”是指能够在没有有线连接的情况下传输标志着检测的射频信号的装置，所述检测更具体地为由氢气传感器和可能的由二氧化碳传感器执行的氢气的量或者甚至量的演变的测量。
“体外无线接收装置”是指位于人或动物体外，无需有线连接即可接收无线传输装置发射的射频信号的装置。
在下文中，描述了其中药物物质是至少一种活性成分的特定实施方案。注意如果药物物质是安慰剂，以下特征和益处也适用。因此，药物物质没有治疗作用。使用根据本发明第一方面的组合物并通过根据本发明第二方面的方法实施它确实是有利的，即使当药物物质没有治疗效果时，因为这将允许医务人员以及患者根据如此进行的依从性测量来评估，以判断随后进行治疗性处置本身的相关性，或者如果不是医疗方面，至少在患者监测治疗的能力方面选择最合适的治疗性处置。
参考图1A至1E，本发明首先涉及包含至少一种检测剂11的组合物10，所述检测剂11包含氢化物110。
氢化物110特别能够并且旨在当与水性介质接触时溶解并因此释放氢气。
检测剂11还可包含所述至少一种氢化物110的配制剂12。
尚未降解或在其降解之前的配制剂12可以被配置为将氢化物110与组合物10的环境分隔开。因此，除了在降解的情况下，配制剂12允许保护组合物10中包含的氢化物110与环境没有任何接触，特别是与能够引起氢气释放的环境没有任何接触，所述环境特别是任何周围的水性或甚至潮湿的介质。
根据本发明的配制剂12可以理解为用以包覆氢化物110或氢化物颗粒111的包覆剂121。或者或另外，根据本发明的配制剂12可以被理解为用以将氢化物的颗粒111黏结在一起的黏结剂122。
通过选择配制剂12的组成和厚度，可以控制配制剂12将在人或动物体的特定部分2，特别是胃肠道的部分中降解。因此获得了氢气的靶向释放，特别是在胃肠道的至少一部分上，优选在胃22中。
通过选择配制剂12的黏结剂122的组成和厚度，还可以控制在胃肠道的至少一部分，优选胃22中释放的氢气的量和氢气的释放持续时间。
配制剂12可以更特别地配置为在人或动物体2的一部分、更特别地在胃肠道的至少一部分，优选在胃22中特定的至少一种可观察的生理条件下降解。而且更特别地，配制剂12可被配置为仅当组合物10处于至少一种特定生理条件下时才释放氢化物110。当放置于由生理参数或生理参数的组合限定的特定环境条件中时，配制剂12实际上可以选择被降解，所述生理参数为水的存在或水的量、温度、pH、无机盐的浓度等，在人或动物体2的至少一个位置，或者在胃肠道的至少一部分(优选在胃22中)可观察到的这样的生理参数或这样的生理参数的组合。
因此，配制剂12的降解允许氢化物110在可适用的情况下与构成所述特定生理条件占优势的人或动物体2的一部分的水性介质接触。根据要遵循的治疗，对于所述生理条件或所述生理条件的组合来说，确实可能优选或甚至需要至少限定人或动物体2的胃22而不是口腔21或食道23，特别是关于通过摄取组合物10的给药方式。因此，由于根据本发明的组合物10，可以优选在人或动物体2的胃22中进行氢气的释放。
正是由配制剂12提供的配制允许在摄入组合物10后控制在至少一个位置，优选胃22中将发生该释放，以及氢气释放的量和持续时间中的至少一个。
参考图1A至1E，组合物10进一步包含至少一种活性成分13。该组合物还可以包含所述至少一种活性成分13的配制剂12。
所述至少一种活性成分13的配制剂12在未被降解时，或在其降解之前，可以特别地配置为将活性成分13与组合物10的环境分隔开。因此，除了在降解的情况下，配制剂12可以允许不将包含在组合物10中的活性成分13递送到组合物的环境中。
根据本发明的配制剂12可以理解为用于包覆活性成分13的包覆剂121。或者或另外，在活性成分13为粉末形式的情况下，根据本发明的配制剂12可以被理解为将活性成分13的颗粒黏结在一起的黏结剂122。
通过选择配制剂12的组成和厚度，可以控制配制剂12将在人或动物体的特定部分2，特别是胃肠道的部分中降解。因此获得了活性成分13的靶向递送，优选在胃后的胃肠道的一部分，例如肠24中。
配制剂12可以更特别地配置为在人或动物体2的一部分、更特别地在胃后的胃肠道的至少一部分，例如肠24中在特定的至少一种可观察的生理条件下降解。仍然更特别地，配制剂12可被配置为仅当组合物10处于至少一种特定生理条件下时才释放活性成分13。当放置于由生理参数或上述生理参数的组合所限定的特定环境条件中时，配制剂12实际上可以选择被降解，所述参数或所述组合在人或动物体2的至少一个位置是可观察到的，优选在胃后的胃肠道的一部分，例如肠24中。
因此，通过所述至少一种检测剂11的配制剂12的降解和氢化物110的溶解，组合物10允许在人或动物体2的至少一个位置中、或者至少在胃肠道的一部分、更特别地在胃22中释放氢气，这部分由一种或多种生理条件所限定。
此外，通过所述至少一种活性成分13的配制剂12的降解，组合物10允许活性成分在人或动物体2的特定部分、优选在胃后的胃肠道例如肠24中递送，该部分由一种或多种生理条件所限定。
然后应理解，包含所述至少一种检测剂(11)的至少一种配制剂12和所述至少一种活性成分13的至少一种配制剂12的组合物10允许氢化物110的释放和活性成分13的递送是同时的或时间延迟的。所述至少一种检测剂11的配制剂12和所述至少一种活性成分13的配制剂12可以被混合或形成单一配制剂，使得所述释放和所述递送同时进行。所述至少一种检测剂11的配制剂12和所述至少一种活性成分13的配制剂12可以并置，使得所述释放和所述递送是时间延迟的。优选地，所述活性成分13的配制剂12被包含在含有所述至少一种检测剂11的至少一部分的包覆剂中，从而在释放氢化物110之后进行活性成分13的递送。检测剂11的释放和活性成分的递送可以例如延迟至少5分钟，或甚至至少20分钟，或甚至至少30分钟，或甚至至少1小时。该延迟可以尤其根据组合物在期望其释放检测剂的胃肠道中的位置(例如胃)以及组合物在期望其递送活性成分13的消化道中的位置(例如口腔或肠)来选择。
配制剂12可以基于以下中的至少一种：
-与确定氢电势(pH)的介质接触可溶的材料，
-基于可生物降解聚合物的材料，例如聚乳酸(PLA)，
-与水性介质接触可溶的材料，和
-凝胶。
这些不同的材料可能在等同的环境条件下可以具有不同的降解速率。例如以下是有利的：配制剂12的不同配方基于选择具有确定降解速度的材料，并且在限定人或动物体2的特定部分的生理条件中或生理条件下，所述降解速度优选与组合物在人或动物体2的所述特定部分中的停留时间是相适配的。
此外，认为组合物10包含配置在一起的所述至少一种检测剂的多种配制剂12，以便在优先限定胃22的相同生理条件下不同地降解。例如，所述至少一种检测剂的数种配制剂12可以以连续的同心层的配置排列。更特别地，包含第一量的第一氢化物110的第一配制剂12可以被与第一配制剂不同且任选地包含第二量的第氢气化物110的第二配制剂12所包覆。在这种情况下，第一和第氢气化物可以彼此不同和/或氢化物的第一和第二量可以彼此不同。替代连续同心层配置的配置实例可以在于基本上彼此平坦的叠置或并置的层。例如，还认为包含第一量的第一氢化物110的第一配制剂12的内含物被不含氢化物的第二配制剂12黏结在一起。
后文将参考图2A至2E更详细地描述，应理解，鉴于上述配制剂12的组成，改变所述至少一种检测剂11的一种配制剂12或一组配制剂12的量或相对排列就足以改变当检测剂11降解时氢气的量和氢气释放的持续时间。
因此，通过所述至少一种检测剂11的配制剂12的降解和氢化物110的溶解，组合物10允许以随时间或甚至沿胃肠道调节的方式释放氢气。所述释放以确定的量在受控的持续时间内进行，或以若干确定的和可能可变的量在受控的时间段内进行，当这个并且只有这个是目标时，所述一个或多个时间段优选地与组合物10在人或动物体2的特定部分中的停留时间相适配。“调节释放”在此是指所释放的氢气的量随时间变化，同时一种或多种配制剂的降解引起一种或多种氢化物的溶解。为此，检测剂11在组合物中的分布可以由配制剂12非均匀地结构化。配制剂12可以配置成使得其降解和化合物的溶解在30秒至1小时，或甚至在30秒至30分钟，优选在30秒至10分钟的时间段内进行。当使用多种配制剂时，它们的降解可以各自在受控的持续时间内进行，这些持续时间的范围例如在总的持续时间内与组合物10在体内、特别是在胃肠道中的停留时间相适配。
因此，所释放的氢气分子可以由氢气传感器30检测，所述传感器产生信号，该信号由无线传输装置31传输到人或动物体2外部的装置33。氢气传感器30和无线传输装置31优选地通过锚定件32连接到人或动物体2的胃22的壁，如图4示意性所示。氢气非常迅速地扩散到由人或动物体2构成的介质中，实时检测组合物10的摄入。此外，氢气的快速扩散意味着其在释放位置的持久性低，因此允许识别所释放的氢气的量的潜在变化。
因此，本发明提供将氢气储存在与水接触时能够溶解的氢化物110中。储存的和可释放的氢气的量与预期应用相适配。它们的丰富性、低成本、释放大量氢气的能力(相对于产物的质量释放的氢气为1％到7.6％)以及它们的无毒性使它们成为主要候选者。金属氢化物由金属原子组成，这些金属原子构成被捕获在间隙位点(例如金属表面或晶格缺陷)中的氢气原子的主晶格。如图5所示，在与水接触时能够溶解的氢化物110，特别是在其与周围水性介质的潜在接触表面处，优选地具有通过释放分子氢气并在氢化物表面形成钝化氧化层而能够自发地与H2O分子重组的大量末端或官能团“-H”。特别是未官能化的硅氢化物、镁氢化物和钙氢化物能够引起这种重组。
此外，氢化物110可以是不同的形式。
首先，氢化物110可以是多孔的，以特别增加氢化物与周围水性介质的接触表面，从而增加氢气的释放速度或等效地释放率(équivalemment le débit de libération)。
还考虑使用粉末状氢化物来实现高的氢气释放速度和释放率。氢化物粉末然后优选地具有平均尺寸为10nm至10μm的颗粒111。另外，可以考虑几种氢化物的组合，例如氢化钙和/或氢化钛和/或氢化镁，和/或一种或多种掺杂剂的组合。例如，镁氢化物与20％钙氢化物机械研磨10小时允许在氢化物颗粒111的表面上产生缺陷并通过6加快水解速度。
本发明的一个优选实施方案是使用多孔硅作为氢化物110。
生产多孔硅的方法，特别是可还原(réductible)成粉末的方法，已知有以下名称：
-化学溶解(或“染色蚀刻”，其特别在DIMOVA-MALINOVSKA D.,SENDO VA-VASSILEVA M.,TZENOV N.,KAMENOVA M.的名称为“Preparation of thin porous siliconlayers by stain etching”(通过染色刻蚀制备薄多孔硅)，发表于Thin Solid Films(固体薄膜),1997,297,pp.9-12页的文章中描述，
-等离子蚀刻(或“火花蚀刻”)，其特别在HUMMEL R.E.,MORRONE A.,LUDWIG M.,CHANG S.-S.的名称为“On the origin of photoluminescence in the spark-erodedsilicon”(关于火花腐刻硅中光致发光的起源)，发表与J.Appl.Phys.(应用物理学杂志),1993,63,pp.2771-2773的文章中描述，和
-电化学阳极氧化，其特别在SMITH R.L.,COLLINS S.D.的名称为“Poroussilicon formation mechanisms”(多孔硅的形成机制)，发表于J.Appl.Phys.(应用物理学杂志),1992,71,8,pp.R1-R7和LEHMANN V.,GOSELE U.的名称为“Porous siliconformation:a quantum wire effect”(多孔硅的形成：量子线效应)，发表于Appl.Phys.Lett.(应用物理学快报),1991,58,pp.856-858的文章中描述。
前两种方法允许生产厚度为约几微米的多孔硅层。反过来，电化学阳极氧化允许生产更厚的层。
无论氢化物110是由多孔硅制成还是由其他物质制成，当其为粉末形式时，其颗粒111的每个或平均尺寸为10nm至10μm。颗粒尺寸越小，释放的氢气将越多。例如，一分子的例如式SiH4的硅氢化物单独将释放两分子氢气。
可能需要具有较低的氢气释放速度和释放率，特别是在更长的确定持续时间内调节氢气的释放。在这种情况下，将优选使用无孔氢化物110，其为体积形式，以提供受其形状限制的与旨在溶解它的水性介质的接触表面。
无论氢化物110的组成或形式如何，其储存的氢气因此被配制成优先在胃22中、并且使用存在于人或动物体2中的水以精确的量分配。在诸如以上介绍的组合物10中，确实很容易精细地控制组合物10中存在的氢化物110的量。所述氢化物110的量当然与将被释放的氢气的量成比例。特别地，能够计算可以在胃中检测到的例如式SiH4的多孔硅的最小量。已知人体的胃容积可以达到4L，可以检测到4μg氢气，也就是2μmol氢气。根据图5中描述的溶解反应，这对应于2μmol式SiH4的多孔硅，即64μg。考虑到氢化物生产效率的10倍和氢气传感器30的检测限的10倍，组合物10中具有6.4mg量的氢化物110就足够了。可以应用相同的计算来根据要释放的氢气的期望量来调节组合物10中多孔硅的量。注意该计算也可用于例如式CaH2的钙氢化物或式MgH2的镁氢化物。
因此，控制组合物10中氢化物110的量允许精细地控制将释放的氢气的量。
与治疗依从性技术相比，本发明不仅允许检测活性成分的摄入，而且允许调节释放的氢气的量以获得对一类活性成分、特定活性成分，或者活性成分的特定制剂有潜在特异性的多种特征。
组合物10的实施方案允许所述调节抑制不同分子式和化学性质的多种标记物的合成。根据本发明，至少一种氢化物的配置允许获得多种特征。此外，允许检测的最小氢化物量相对较低。这些实施方式与借助于盖伦技术的工业生产相兼容，用于以降低的生产成本实现广泛应用。
组合物10的另一个优势是可获得的特征是基于至少一种常见的可检测效应，即氢气的释放。因此，单个氢气传感器，优选在胃中，对于测量与摄取许多活性成分相关的治疗依从性是必要的。这能够有利地限制设备并且实际上限制用于测量依从性的方法的成本。
此外，依从性测量方法因此与针对同一患者使用不同活性成分的多种治疗的累积相兼容。因此，所述方法有利地为患者提供更容易和宽慰的依从性，使其不再有忘记摄入药物的风险。
因此，通过所述方法对患者关于其治疗及其效果的行为的影响来促进对治疗的依从性和坚持性。
其它优势将从下面给出的组合物10的不同实施方案以及可用于测量依从性的方法中的要素的描述中显现。
图1A至1E示意性示例说明组合物10的不同实施方案。
图1A示例说明组合物10的一个实施方案，其中氢化物110或氢化物颗粒111和活性成分13，可能与配制剂122一起混合为水溶性片剂，该水溶性片剂可进一步被配制剂121包封。在示例说明的实例中，片剂的溶解，优选在胃22中，引起氢气和活性成分13的同时释放。
图1B示例说明组合物10的替代实施方案，其中包含氢化物110或氢化物颗粒111的检测剂11包覆活性成分13。根据该实施方案的组合物10的每一层还可以包括通过配制剂121的包封。在示例说明的实例中，检测剂的降解导致氢化物110溶解，优选在胃22中溶解，并释放氢气。根据活性成分13的配制剂12的性质，活性成分13的递送可以被靶向人或动物体2的另一部分，例如在肠24中，在这种情况下，使用抗胃酸(gastro-résistant)包覆剂121并且可以在肠24的pH特征下溶解。
图1C示例说明图1B描述的实施方案的变体，其中包含活性成分13的要素是胶囊15。
图1D示例说明组合物10的替代实施方案，其沿着截面4的截面图在图1E中示出。根据该实施方案，包含氢化物110或氢化物颗粒11的检测剂11包覆有包含活性成分13的层。根据该实施方案的组合物10的每一层包括通过配制剂121的包封。在示例说明的实例中，活性成分13的配制剂12的降解可在口腔21中发生，以将活性成分13递送到口腔21或食道23中。其次，检测剂的降解导致氢化物110溶解，优选在胃22中溶解，并释放氢气。
图2A至2E示例说明组合物10的不同实施方案，更具体地所述至少一种检测剂11的一种或多种配制剂12的不同排列。图3A至3E示例说明根据时间t的氢气释放的不同模式，因此可对应于图2A至2E示例说明的实施方案的各种可检测特征。这些实施方案是针对在包含活性成分13的片剂或胶囊周围布置的不同排列的情况描述的。需要说明的是，这些实施方案也适用于检测剂和活性成分13在水溶性片剂中混合的情况，以及检测剂包覆有活性成分13的情况。
图2A示例说明组合物10的一个实施方案，其中配制剂12和检测剂11被配置为使得氢化物110或氢化物颗粒111在黏结剂122中的分布是均匀的。因此，如图3A所示例说明的，在检测剂11降解期间，氢气的释放连续且均匀地发生。
图2B示例说明组合物10的该实施方案的变型，其中配制剂12和检测剂11被配置为使得氢化物110或氢化物颗粒111的分布遵循浓度梯度，例如在与组合物的层延伸的主方向垂直的方向上。例如，氢化物110或氢化物颗粒111在黏结剂122中的分布是增加的。因此，如图3B所示例说明的，在检测剂11的配制剂降解期间，氢气的释放持续且逐渐增加。应当指出，黏结剂122中的氢化物110或氢化物颗粒111的分布减少的情况也是可能的。
图2C示例说明组合物10的一个实施方案，其中所述至少一种检测剂11的多种配制剂12被配置为使得形成与至少一种不含氢化物的配制剂12并置的多个层。因此，在检测剂11降解期间，氢气的释放如图3C所示例说明的那样随时间不连续地发生。
图2D示例说明组合物10的一个实施方案，其中所述至少一种检测剂11的多种配制剂12被配置为得以形成多个并置的层，其中氢化物110的浓度和/或氢化物110的孔隙率根据层变化。因此，在检测剂11降解期间，释放的氢气的量如图3D所示例说明的那样随时间变化。
实施方案不限于上述情况，而且还可以相互组合以获得多种释放氢气的模式。特别地，多种活性成分13和检测剂11可以配置在一起。如图2E中所描述，第一活性成分130旨在递送到人或动物体2的第一特定部分，例如口腔21或食道23。配制检测剂11的配制剂12旨在在人或动物体2的第二特定部分，优选在胃22中降解。第二活性成分131，例如包含在抗胃酸胶囊中，旨在递送到人或动物体2的第三特定部分，例如肠24。
此外，如图2E中所描述，所述至少一种检测剂11的配制剂12和所述至少一种活性成分13的配制剂12的厚度是可调节的。因此，根据该实施方案的组合物10允许如图3E所示例说明的那样在可变的持续时间内以确定的量释放氢气，。配制剂12的配方也可调整以调节它们的降解速度。例如，包含不同孔隙率的氢化物颗粒1110和1111的配制剂12的降解引起氢气或多或少的快速释放，如在图3E中释放的氢气的量随时间的变化的曲线斜率的差异所表明的。
参照图6，本发明在第二方面涉及一种通过测量和通信系统实施的用于测量治疗依从性的方法。该方法不限于图6所示的步骤并且可以包括所述步骤的不同排列以及附加步骤。
在如上所述的组合物10摄入(步骤41)之后，进行由氢化物110的溶解和任选地配制剂12的降解所引起的递送活性成分13的至少一个步骤42和释放气体和/或溶解的氢气的至少一个步骤43。
根据图1A所示例说明的组合物10的实施方案，活性成分13的递送可以与氢气的释放同时进行。因此在活性成分13被递送到患者的胃22中的治疗的情况下，无论治疗目标是胃22还是活性成分经输送后可到达的人或动物体2的任何其他部位，可以根据本发明的方法测量治疗依从性。
根据图1B和1C中所示例说明的组合物10的实施方案，活性成分13的递送可以在氢气的释放之后。因此，在需要例如将活性成分13递送至肠24的治疗的情况下，可以根据本发明的方法测量治疗依从性。
根据图1D和1E所示例说明的组合物10的实施方案，活性成分13的递送可以在氢气释放之前。因此，在需要例如将活性成分13递送至口腔21或食道23的治疗的情况下，可以根据本发明的方法测量治疗依从性。
测量治疗依从性的方法包括根据上述方法检测氢气释放的步骤44。通过氢气传感器30检测释放的氢气，或者测量氢气的量，更具体地该量随时间的变化，所述传感器优选在胃中。
该方法包括发送射频信号的步骤45，该信号标志着所释放氢气的检测或所释放的氢气的量的测量。由无线传输装置31执行向至少一个外部装置33的传输，例如通过在文献FR 3059558 A1中的无线传输装置实例中的蓝牙低功耗协议(protocole Bluetooth LowEnergy)。
该方法包括接收46、或者甚至由第一外部装置33的记录信号，第一外部装置33例如智能手机、数字平板电脑、连接的手表、专用设备或者集成或连接到移动电话或数字平板电脑的模块，允许构建(步骤47)至少一种治疗的治疗依从性的历史。由于测量和通信系统可以检测到多个特征，根据上述实施方案，平行测量多个治疗的依从性也是可能的。患者因此可以查阅所述历史。
可以向该方法添加至少一个第二外部装置34，例如位于患者家中或医生办公室中的服务器或计算机。该方法然后可以包括将治疗依从性测量例如经由互联网或移动连接从第一外部装置33传输到第二外部装置34的步骤48。所述测量然后可以由第二外部装置34记录。这样，医务人员也可以获得对一种或多种治疗的依从性历史。医务人员可以有利地对治疗进行调整(步骤49)，例如在个性化医疗的框架内调整剂量并密切注意患者。
该方法还可以包括组合物摄入(步骤41)的提醒步骤50。然后由外部装置33(例如患者的电话)在精确时刻发出提醒信号以摄入组合物10。提醒信号优选为声音、光信号、振动或书面信息。信号发射的时间根据组合物10的初始或先前摄取规定而规定或规定为特定时间。如果在提醒之后的给定时间内没有检测到组合物10的摄入，则外部装置33可以发出至少第二信号。
由于医务人员可以根据治疗依从性的测量来调整治疗，因此医务人员可以有利地对治疗剂量进行修改(步骤49)。为此，医务人员可以经由互联网或移动连接通过例如位于医生办公室的外部装置34将新指令发送到外部装置33或34，该外部装置33或34可由患者按顺序查阅，例如，用以修改组合物摄入(步骤41)的提醒步骤50的参数。
本发明发现了在测量任何治疗的治疗依从性方面特别有利的应用，所述治疗包括特别是慢性疾病的治疗。尤其是，考虑了其至少用于抗凝治疗、抗心律失常、抗组胺药或维生素K拮抗剂或对时间药理学敏感的治疗的依从性。
本发明不限于上述实施方案，而是扩展到权利要求所涵盖的所有实施方案。
特别地，组合物10可能进一步包含与包含至少一种氢化物110的检测剂不同的额外的检测剂。这种额外的检测剂将类似于包含至少一种氢化物110的检测剂，能够指示药物物质13的摄入并且以能够以某种方式测量治疗依从性，但是这种额外的检测剂具有将其与氢化物区分开的化学性质。更特别地，它可以是碳酸氢盐。至少在与人或动物体2中的水性介质接触时引起碳酸氢盐溶解，这导致二氧化碳(CO2)的释放。由此释放的二氧化碳可由二氧化碳传感器检测。在适当的情况下，后者可以包含在上述测量和通信系统中，并以与氢气传感器相同的方式与该系统的通信组件交互。此外，二氧化碳传感器可以以特别的方式、例如以与将氢气传感器设置在其中的方式相同的方式设置在人或动物体内。
根据该最后一个特征的组合物10可以具有上述结构中的任何一种，包括作为检测剂的几种氢化物的结构，允许随着时间的推移彼此不相关的检测。例如，组合物10可以包括洋葱结构包覆层，该包覆层提供与吞咽药物相关的条形码。这种包覆层可以设计成产生特定的溶解顺序，允许检测药物摄入。
因此可以考虑包含氢气和二氧化碳的混合物的顺序和/或涉及这些不同气体的特定顺序。
洋葱结构可以例如包括连续同心叠置的：
-第一层，其包含第一浓度的氢化物，
-第二层，其包含第一浓度的碳酸氢盐，
-第三层，其包含第二浓度的氢化物，和
-第四层，其包含第二浓度的碳酸氢盐。
因此获得与药物摄入相对应的复合条形码特征。

Claims (18)

1.一种组合物(10)，包含：
-至少一种药物物质(13)，选自至少一种活性成分和安慰剂，和
-至少一种检测剂(11)，
-所述药物物质(13)与所述检测剂(11)不同，所述组合物被配置为使得所述检测剂(11)允许指示药物物质(13)的摄入，并允许测量治疗依从性，
-其特征在于，所述至少一种检测剂(11)包含能够且旨在当与人或动物(2)中的水性介质接触时溶解并释放氢气的至少一种氢化物(110)。
2.根据前述权利要求的组合物(10)，其中所述至少一种氢化物被配制成在人或动物体(2)的特定部分、优选在胃(22)中释放氢气。
3.根据前述权利要求中任一项的组合物(10)，其中所述至少一种检测剂(11)还包含配制成在人或动物体的特定部分中释放二氧化碳的碳酸氢盐。
4.根据前述权利要求中任一项的组合物(10)，还包含所述至少一种检测剂(11)的配制剂(12)，所述配制剂(12)被配置为在人或动物体(2)的特定部分中降解以释放其中的至少一种检测剂(11)。
5.根据前述权利要求的组合物(10)，其中所述配制剂包含以下中的至少一种：
-包覆剂，配置为包覆其配制物，和
-黏结剂，用于将配制物的颗粒黏合在一起。
6.根据前述权利要求中任一项的组合物(10)，其中所述至少一种药物物质(13)与所述至少一种检测剂(11)混合或并置。
7.根据前述权利要求中任一项的组合物(10)，其中所述组合物(10)包含所述至少一种检测剂(11)的配制剂(12)，所述配制剂(12)被配置为使得所述检测剂(11)的释放和所述药物物质(13)的递送在时间上延迟。
8.根据前述权利要求中任一项的组合物(10)，其中所述组合物(10)包含所述至少一种检测剂(11)的配制剂(12)，所述至少一种检测剂(11)的所述配制剂(12)被配置为使得其降解引起随时间被调节的氢气释放。
9.根据前述权利要求中任一项的组合物(10)，所述组合物(10)包含所述至少一种检测剂(11)的配制剂(12)，其中所述至少一种检测剂(11)在组合物(10)中的分布被配制剂(12)不均匀地结构化。
10.根据前述权利要求中任一项的组合物(10)，包含所述至少一种检测剂(11)的多种配制剂(12)，所述多种配制剂(12)中的至少两种配制剂(12)相对于彼此如下配置：
-混合在一起，
-结构化为连续的同心层，或
-结构化为叠置的平层。
11.根据前述权利要求中任一项的组合物(10)，其中所述至少一种检测剂(11)是多孔的。
12.根据前述权利要求中任一项的组合物(10)，其中所述至少一种检测剂(11)是粉末的形式，所述检测剂(11)的颗粒(111)优选具有10nm至10μm的平均尺寸。
13.根据前述权利要求中任一项的组合物(10)，其中所述至少一种氢化物(110)基于硅氢化物、镁氢化物和钙氢化物中的至少一种。
14.根据前述权利要求中任一项的组合物(10)，其中所述至少一种氢化物(110)基于多孔硅。
15.一种用于测量治疗依从性的方法，所述方法通过至少一种测量和通信系统实施，所述系统包含：
-氢气传感器(30)，布置在人或动物体中，
-无线传输装置(31)，布置在人或动物体中，所述无线传输装置(31)可操作地连接至所述至少一种氢气传感器，
-外部无线接收装置(33)，
其特征在于，所述方法包括：在根据前述权利要求中任一项的组合物(10)的摄入(41)之后，
-通过氢气传感器(30)检测(44)氢气，
-从无线传输装置(31)传输(45)射频信号，所述射频信号表示由传感器(30)检测到氢气，
-由外部无线接收装置(32)接收(46)射频信号，作为治疗依从性的测量结果。
16.根据前述权利要求所述的用于测量治疗依从性的方法，其中所述氢气传感器被放置于人或动物的特定部分中，优选胃(22)中。
17.根据权利要求15和16任一项所述的用于测量所述依从性的方法，其中所述氢气传感器(30)被配置为：不仅检测所述人或动物体的特定部分中氢气的存在，也测量所述人或动物体(2)的特定部分中存在的氢气的量，或甚至测量该量随时间的变化。
18.根据权利要求15-17任一项所述的用于测量所述依从性的方法，包括提醒所述患者摄入根据权利要求1至14任一项所述的至少一种组合物(10)的步骤，提醒步骤包括：外部装置(32)发出提醒信号以要求摄入所述组合物(10)，优选相对于所述组合物的先前摄入规定发出提醒信号的时间，通过执行根据权利要求15-17任一项所述的方法来测量所述治疗依从性。
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