WO2013172297A1 - ６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤 - Google Patents

６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤 Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to a preparation containing a 6,7-unsaturated-7-carbamoylmorphinan derivative, particularly 17- (cyclopropylmethyl) -6,7-didehydro-4,5 ⁇ -epoxy-3,6,14-trihydroxy-N- [
  • the present invention relates to a preparation with improved dissolution and stability of 2- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) propan-2-yl] morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic acid.
  • Opioid receptor agonists such as morphine are used as very effective analgesics for cancer pain patients, but induce side effects such as strong nausea, nausea, vomiting, constipation, urinary retention and itchiness.
  • Various antiemetics and anti-constipation drugs have been used clinically, but none of them are sufficiently effective, and an excellent side effect reducing agent is required for improving the patient's hemorrhoid quality of life.
  • Patent Document 1 discloses a 6,7-unsaturated-7-carbamoylmorphinan derivative (hereinafter sometimes referred to as “the present derivative”). Among these derivatives, 17- (cyclopropyl methyl) -6,7-didehydro-4,5 ⁇ -epoxy-3,6,14-trihydroxy-N- [2- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) propan-2-yl ]
  • compound A hereinafter sometimes referred to as “this compound”
  • this compound depending on the additive to be added, the dissolution property, especially the initial stage after the start of dissolution test If the elution rate of is low, the drug efficacy may be reduced.
  • the present inventors have found an optimal additive and completed the present invention. That is, if croscarmellose sodium or crospovidone is used as a disintegrant, titanium oxide is not used as a dye, and dyes such as iron oxide, tar dye, and natural dye are used, the dissolution and stability are remarkably increased. Thus, it is possible to produce a preparation having distinctiveness.
  • the present invention (1) Formula (IA) as an active ingredient: A solid preparation containing a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by or a solvate of the compound or the salt, (2) a solid preparation according to the above (1), which contains a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (IA) or a solvate of the compound or the salt as an active ingredient, and a disintegrant; (3) A compound represented by the formula (IA) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the compound or the salt, and a dissolution test method second method stipulated in the 15th revised Japanese Pharmacopoeia A solid preparation containing a disintegrant with an elution rate of the compound represented by the formula (IA) 15 minutes after the start of the test in the (paddle method) being 85% or more, (4) A compound represented by the formula (IA) as an active ingredient, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate of the compound or the salt, and a formula (IA) stored
  • the elution rate of the compound represented by the formula (IA) is 85% or more, and the amount of the analog of the compound represented by the formula (IA) is less than 0.2% when stored at 40 ° C. and 75% relative humidity for 1 month.
  • the active ingredient is p-toluenesulfonate, acetate or hydrochloride of the compound represented by the formula (IA) or a solvate of the salt according to any one of (1) to (5) above Solid formulations, (7)
  • the preparation containing the 6,7-unsaturated-7-carbamoylmorphinan derivative of the present invention contains croscarmellose sodium or crospovidone in the preparation, thereby reducing the initial dissolution, particularly 15 minutes after the start of the dissolution test (
  • the elution rate of the compound represented by IA) can be 85% or more.
  • iron oxide, tar dye, and natural dye without using titanium oxide as a dye it is possible to produce a distinguishable preparation having excellent temporal stability and light stability.
  • Dissolution behavior of this compound when the type of disintegrant is changed Dissolution behavior of this compound when the content (0.1 mg) of this compound is changed
  • the side effect reducing agent of the opioid receptor agonist which is an active ingredient used in the present invention is usually a 6,7-unsaturated-7-carbamoylmorphinan derivative, preferably a compound represented by the above formula (IA) (compound A ), A pharmaceutically acceptable salt thereof, or the compound or a solvate of the salt. More preferably, it is a pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (IA) or a solvate of the compound or the salt.
  • an alkali metal for example, lithium, sodium, potassium, etc.
  • an alkaline earth metal for example, Calcium, barium, etc.
  • magnesium transition metals (eg, zinc, iron, etc.), ammonia, organic bases (eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, Picolin, quinoline etc.) and salts with amino acids, or inorganic acids (eg hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid etc.) and organic acids (eg formic acid, acetic acid, Propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, milk , Tartaric acid, oxalic acid, maleic acid
  • organic bases eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine
  • salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid and the like can be mentioned.
  • it is a salt with an acid.
  • These salts can be formed by a commonly performed method.
  • Particularly preferred is a p-toluenesulfonate, acetate or hydrochloride of the compound represented by the formula (IA), or a solvate of the compound or the salt, and more preferred is the formula (IA). Crystals of p-toluenesulfonic acid salt of the indicated compound or solvates of the salt.
  • This compound is a p-toluenesulfonate salt of the compound represented by the formula (IA), ie, 17- (cyclopropylmethyl) -6,7-didehydro-4,5 ⁇ -epoxy-3,6,14-trihydroxy-N
  • the water solubility of-[2- (3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl) propan-2-yl] morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic ⁇ acid at pH 1 or 4 is 1000 ⁇ g / mL or more However, the water solubility at pH 7 is lower than at pH 1 or 4.
  • the p-toluenesulfonic acid salt, acetate salt or hydrochloride salt of the compound represented by the formula (IA) which is the present derivative in the present preparation, or the solvate of the compound or the salt, particularly the content of the present compound, has a medicinal effect.
  • Such an amount is sufficient. For example, it is 0.01 to 20% by weight, preferably 0.025 to 17.5% by weight, more preferably 0.05 to 15% by weight, based on the total amount of the preparation. If the blending amount is larger than these, a tablet may not be formed. If the blending amount is smaller, the decomposition amount of the active ingredient may be increased.
  • This preparation may contain a disintegrating agent, and disintegrating agents listed in the Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia Standards for Drugs, the Standards for Pharmaceutical Additives, and the Food Additives Standard can be used.
  • a disintegrating agent for example, there are cellulosic disintegrants, starch disintegrants, and vinyl disintegrants.
  • cellulose-based disintegrants include croscarmellose sodium, carmellose sodium, carmellose calcium, carmellose, crystalline cellulose, crystalline cellulose / carmellose sodium, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl Examples include methylcellulose.
  • starch disintegrant examples include sodium carboxymethyl starch, hydroxypropyl starch, corn starch, wheat starch, potato starch, pregelatinized starch, and partially pregelatinized starch.
  • vinyl disintegrants include polyvinylpyrrolidone and crospovidone.
  • cellulose-based disintegrants and vinyl-based disintegrants are preferred.
  • sodium salts such as croscarmellose sodium, carmellose sodium, crystalline cellulose / carmellose sodium, and carboxymethyl starch sodium. is there. More preferred are croscarmellose sodium and crospovidone, and particularly preferred is croscarmellose sodium.
  • the content of the disintegrant is such that the disintegrant is present per 1 part by weight of p-toluenesulfonate, acetate or hydrochloride of the compound represented by the formula (IA), or the solvate of the compound or the salt.
  • the amount is 0.25 to 250 parts by weight, preferably 0.375 to 225 parts by weight, more preferably 0.5 to 200 parts by weight. It is usually 1 to 30% by weight, preferably 2.5 to 25% by weight, more preferably 5 to 20% by weight, based on the total amount of the preparation. If the content is higher than these, the preparation itself may be increased in size, and if it is less, the disintegration and dissolution properties of the preparation may not be sufficiently obtained.
  • the dissolution property of the preparation generally affects the absorbability of the drug, it is preferable that the dissolution property is high at the beginning of the dissolution test.
  • the dissolution properties of this preparation at the beginning of the dissolution test are greatly affected by the disintegrant.
  • the dissolution rate of the compound represented by the formula (IA) 15 minutes after the dissolution test is usually 85% or more, preferably 87.5% or more, more preferably 90% or more.
  • the dissolution rate of the compound represented by IA) is usually 60% or more, preferably 62.5% or more, more preferably 65% or more, and the dissolution rate of the compound represented by formula (IA) after 15 minutes of dissolution test is It is usually 85% or more, preferably 87.5% or more, more preferably 90% or more. 3)
  • the dissolution rate of the compound represented by the formula (IA) after 5 minutes of dissolution test is usually 60% or more, preferably 62 .5% or more, more preferably 6
  • the dissolution rate of the compound represented by the formula (IA) after 15 minutes of dissolution test is usually 85% or more, preferably 87.5% or more, more preferably 90% or more, and 30 minutes after dissolution test.
  • the dissolution rate of the compound represented by the formula (IA) is usually 90% or more, preferably 92.5% or more, more preferably 95% or more. 4)
  • the dissolution rate is represented by the formula (IA) 15 minutes after the dissolution test.
  • the elution rate of the compound is usually 85% or more, preferably 87.5% or more, more preferably 90% or more, and the elution rate of the compound represented by the formula (IA) after 30 minutes of the elution test is usually 90% or more, Preferably it is 92.5% or more, more preferably 95% or more.
  • the disintegrability in the preparation of the present invention is greatly affected by the disintegrant, and any disintegration that is suitable for the compound to be efficiently absorbed in vivo can be used.
  • the disintegration time is usually 120 seconds or shorter, preferably 115 seconds or shorter, more preferably 110 seconds or shorter.
  • the analog of the present compound in the preparation of the present invention is greatly affected by the disintegrant.
  • the main analog is a hydroxide of the compound represented by the formula (IA).
  • total analogs a hydroxide of the compound represented by the formula (IA).
  • This preparation may contain excipients and uses the excipients listed in the Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia Standards for Drugs, the Standards for Pharmaceutical Additives, and the Food Additives Standards However, any excipient that can be tableted by the direct compression method is preferable.
  • D-mannitol powdered reduced maltose starch syrup, glucose, fructose, lactose, erythritol, maltitol, trehalose, sorbitol, sucrose, sucrose, fructooligosaccharides, palatinose, maltose (maltose), reduced maltose, flour, starch syrup, fructose , Lactulose, reduced lactose lactitol, honey sugar, D-sorbitol, xylitol, corn starch, potato starch, wheat starch, rice starch, crystalline cellulose, anhydrous silicic acid, anhydrous calcium phosphate, precipitated calcium carbonate, calcium silicate and the like.
  • D-mannitol is used.
  • the content of the excipient is usually 50 to 95% by weight, preferably 60 to 92.5% by weight, more preferably 70 to 90% by weight, based on the total amount of the preparation. If the content is higher than these contents, the preparation itself may be increased in size, and if it is less, tablets may not be formed.
  • This preparation may contain a lubricant, and the lubricants listed in the Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards, the Pharmaceutical Additives Standard, and the Food Additives Standard can be used.
  • a lubricant listed in the Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards, the Pharmaceutical Additives Standard, and the Food Additives Standard can be used.
  • stearic acid metal salt sucrose fatty acid ester, talc, hydrous silicon dioxide and the like can be mentioned, and stearic acid metal salt is preferable.
  • the metal stearate include magnesium stearate and calcium stearate, and magnesium stearate is preferable.
  • the content of the lubricant is usually 0.05 to 10% by weight, preferably 0.075 to 7.5% by weight, more preferably 0.1 to 5% by weight, based on the total amount of the preparation. If the content is higher than these, the dissolution property may be lowered, and if the content is lower, the tablet may not be produced.
  • This preparation may contain pigments or colorants, and may use pigments and colorants listed in the Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia Standards for Drugs, the Standards for Pharmaceutical Additives, and the Food Additives Standards. it can.
  • iron oxide, tar pigment, natural pigment, and the like can be mentioned.
  • the iron oxide include iron sesquioxide, yellow iron oxide, yellow sesquioxide, and black iron oxide.
  • tar pigments edible yellow No. 4 aluminum rake, edible blue No. 1 aluminum rake, edible red No. 3 aluminum rake, edible blue No. 1 edible, edible blue No. 2, edible yellow No. 4, edible yellow No. 5, edible red No. 102 Edible red 2 and edible red 3 etc.
  • Examples of natural pigments include turmeric extract, ⁇ ⁇ ⁇ -carotene, carotene solution, copper chlorophyllin sodium, copper chlorophyll, green leaf extract, naked wheat green leaf juice dry powder, and naked wheat leaf extract.
  • this compound particularly p-toluenesulfonate, acetate or hydrochloride of the formula (IA) or a solvate of the compound or the acid addition salt does not contain a dye that decomposes under storage over time or under light irradiation. It is desirable. For example, when a preparation containing the present compound and titanium oxide is irradiated with light, the amount of the related compound increases. Therefore, it is desirable that the preparation contains substantially no titanium oxide. “Substantially no titanium oxide” means that the amount of titanium oxide is less than 0.001% by weight based on the total amount of the preparation.
  • Titanium oxide generally used as a pigment generates free radicals in the presence of water and oxygen when irradiated with ultraviolet rays.
  • This free radical has a strong oxidizing power, and depending on the compound, an oxidant may be generated. Since this compound is also presumed to be related compounds increased by this free radical, a dye that does not generate free radicals was selected.
  • the content of the coloring matter or coloring agent is the coloring matter or coloring amount with respect to 1 part by weight of the present compound, particularly p-toluenesulfonate, acetate or hydrochloride of the formula (IA) or solvate of the compound or acid addition salt.
  • the agent is usually 0.001 to 1 part by weight, preferably 0.0025 to 0.75 part by weight, more preferably 0.05 to 0.5 part by weight.
  • the total amount of the preparation is usually 0.001 to 2% by weight, preferably 0% to the total amount of the preparation. 0025 to 1.5% by weight, more preferably 0%. 005 to 1% by weight.
  • This preparation may be coated on the surface of the preparation, and coating agents listed in the Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia Standards for Drugs, the Standards for Pharmaceutical Additives, and the Food Additives Standard can be used.
  • hypromellose hydroxypropylmethylcellulose
  • polyvinyl alcohol ethylcellulose, carboxymethylethylcellulose, carmellose, carmellose sodium, hydroxyethylcellulose, hydroxyethylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, PVA copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer dispersion, amino Alkyl methacrylate copolymer, Opadry, carnauba wax, carboxyvinyl polymer, dry methacrylic acid copolymer, dimethylaminoethyl methacrylate / methyl methacrylate copolymer, stearyl alcohol, shellac, cetanol, hydroxypropyl methylcellulose a
  • the content of the coating agent is usually 0.1 to 10% by weight, preferably 0.25 to 7.5% by weight, more preferably 0.5 to 5% by weight, based on the total amount of the preparation. If the content is higher than these, the dissolution rate of the drug may be reduced, and if it is less, the coating film may be damaged.
  • the pigment or colorant may be contained in the solid preparation, but may be contained in the solid preparation and / or the coating layer in the coated solid preparation.
  • the coating agent may contain a plasticizer or an anti-aggregation agent, and it is listed in the Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia Standards for Drugs, the Standards for Pharmaceutical Additives, and the Food Additives Standards.
  • a plasticizer or an anti-aggregation agent for example, macrogol 1000 (macrogol 1500, macrogol 1540, macrogol 4000, macrogol 6000, macrogol 8000, macrogol 20000, macrogol 35000, etc., macrogol (polyethylene glycol having an average molecular weight of 1000 to 35000), glycerin fatty acid Examples thereof include esters, sucrose fatty acid esters, castor oil, and talc.
  • this derivative especially p-toluenesulfonate, acetate or hydrochloride of formula IA, or a solvate of the compound or acid addition salt, particularly a plasticizer or an anti-aggregation agent that decomposes the compound Is desirable.
  • the preparation contains substantially no triethyl citrate. “Substantially free of triethyl citrate” means that the amount of triethyl citrate is less than 0.001% by weight based on the total amount of the preparation.
  • this preparation may contain additives other than those mentioned above.
  • Additives listed in the Japanese Pharmacopoeia, the Japanese Pharmacopoeia Pharmaceutical Standards, the Pharmaceutical Additives Standard, and the Food Additives Official Standard Can be used.
  • the content of these additives may be an arbitrary ratio.
  • additives other than those described above include binders, fragrances, fluidizing agents, and flavoring agents.
  • binders for example, hydroxypropylcellulose, corn starch, pregelatinized starch, partially pregelatinized starch, gum arabic, gum arabic powder, gelatin, agar, dextrin, pullulan, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, crystalline cellulose, methylcellulose, ethylcellulose, Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose, carmellose, carmellose sodium, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hypromellose and the like.
  • perfumes for example, orange essence, orange oil, caramel, camphor, cinnamon oil, spearmint oil, strawberry essence, chocolate essence, cherry flavor, spruce oil, pine oil, peppermint oil, vanilla flavor, bitter essence, fruit flavor, peppermint essence , Mixed flavor, mint flavor, menthol, lemon powder, lemon oil, rose oil and the like.
  • the fluidizing agent include hydrous silicon dioxide, light anhydrous silicic acid, crystalline cellulose, synthetic aluminum silicate, talc and the like.
  • corrigent for example, aspartame, sucralose, glycine, sodium chloride, magnesium chloride, hydrochloric acid, dilute hydrochloric acid, citric acid and its salt, anhydrous citric acid, L-glutamic acid and its salt, succinic acid and its salt, acetic acid, tartaric acid and its Salt, sodium hydrogen carbonate, fumaric acid and its salt, malic acid and its salt, glacial acetic acid, disodium inosinate, honey and the like.
  • aspartame sucralose, glycine, sodium chloride, magnesium chloride, hydrochloric acid, dilute hydrochloric acid, citric acid and its salt, anhydrous citric acid, L-glutamic acid and its salt, succinic acid and its salt, acetic acid, tartaric acid and its Salt, sodium hydrogen carbonate, fumaric acid and its salt, malic acid and its salt, glacial acetic acid, disodium inosinate, honey and the like.
  • the above active ingredients and additives can usually be used alone or in admixture, as long as the dissolution and stability of the active ingredient are not reduced.
  • the preferred active ingredient and additive combinations are: 1) the compound / croscarmellose sodium or crospovidone, 2) the compound / croscarmellose sodium or crospovidone / iron oxide, 3) the compound / croscalme Sodium or crospovidone / iron oxide / mannitol, 4) the present compound / croscarvidone sodium or crospovidone / iron oxide / mannitol / magnesium stearate, 5) the present compound / croscarmellose sodium or crospovidone / mannitol, 6) This compound / croscarmellose sodium or crospovidone / mannitol / magnesium stearate, and any combination does not contain titanium oxide.
  • the combination of the active ingredient and the additive is the above-mentioned
  • croscarmellose sodium or crospovidone 0.25 to 250 parts by weight of croscarmellose or crospovidone, preferably 0.375 to 225 parts by weight, More preferred is 0.5 to 200 parts by weight.
  • the content of each of the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 1 to 30% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, and preferably 0.025 to 17.5% of the present compound.
  • % By weight, croscarmellose sodium or crospovidone 2.5 to 25% by weight, more preferably 0.05 to 15% by weight of the derivative, croscarmellose sodium or crospovidone 5 to 20% by weight, It contains substantially no titanium oxide.
  • the solid preparation is a combination of the present compound / croscarmellose sodium or crospovidone / iron oxide, 0.25 to 250 parts by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, preferably 0.375 to 225 parts by weight, more preferably 0.5 to 200 parts by weight, and iron oxide is usually 0.001 to 1 part by weight, preferably 0.0025 to 0.75 parts by weight, and more preferably 0.05 to 0 parts by weight. .5 parts by weight.
  • each compound relative to the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 1 to 30% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, and 0.001 to 2% by weight of iron oxide, preferably Is 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, croscarmellose sodium or crospovidone is 2.5 to 25% by weight, and iron oxide is 0%.
  • iron oxide is 0%.
  • 0025-1.5% by weight more preferably 0.05-15% by weight of the present compound, 5-20% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, and 0% by weight of iron oxide.
  • the preparation contains substantially no titanium oxide.
  • the content of croscarmellose sodium, crospovidone, or iron oxide relative to 1 part by weight of the present compound is as described above.
  • the content of each of the total preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 1 to 30% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, mannitol Is 50 to 95% by weight, preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, croscarmellose sodium or crospovidone is 2.5 to 25% by weight, and iron oxide is 0%.
  • mannitol is 60 to 92.5% by weight, more preferably the present compound is 0.05 to 15% by weight, croscarmellose sodium or crospovidone is 5 to 20% by weight, and iron oxide is 0% . 005 to 1% by weight, mannitol is 70 to 90% by weight, and the preparation contains substantially no titanium oxide.
  • the solid preparation is a combination of the present compound / croscarmellose sodium or crospovidone / iron oxide / mannitol / magnesium stearate
  • the content of croscarmellose sodium or crospovidone and iron oxide per 1 part by weight of the compound is as described above. is there.
  • each of the total preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 1 to 30% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, mannitol 50 to 95% by weight, magnesium stearate 0.05 to 10% by weight, preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, croscarmellose sodium or crospovidone 2.5 to 25% by weight, Iron oxide is 0%.
  • mannitol is 70 to 90% by weight
  • magnesium stearate is 0.1 to 5% by weight
  • titanium oxide is not substantially contained in the preparation.
  • croscarmellose sodium or crospovidone The content of croscarmellose sodium or crospovidone with respect to 1 part by weight of this compound in the combination of the solid preparation of this compound / croscarmellose sodium or crospovidone and the coating layer covering the surface of the solid preparation of hypromellose. Is as described above.
  • each compound relative to the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 1 to 30% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, and 0.1 to 10% by weight of hypromellose, preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, 2.5 to 25% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, 0.25 to 7.5% by weight of hypromellose, more preferably 0.05% of the present compound -15% by weight, croscarmellose sodium or crospovidone 5-20% by weight, hypromellose 0.5-5% by weight, and substantially free of titanium oxide in the formulation.
  • the croscarmellose sodium or crospovidone with respect to 1 part by weight of the compound
  • the iron oxide content is as described above.
  • the content of each compound relative to the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 1 to 30% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, and hypromellose.
  • 0.1 to 10% by weight preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, 2.5 to 25% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, and 0 to 0.1% of iron oxide.
  • each of the total preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 1 to 30% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, mannitol Is 50 to 95% by weight, hypromellose is 0.1 to 10% by weight, preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, croscarmellose sodium or crospovidone is 2.5 to 25% by weight, iron oxide Is 0.
  • each of the total preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 1 to 30% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, mannitol 50 to 95% by weight, magnesium stearate 0.05 to 10% by weight, hypromellose 0.1 to 10% by weight, preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, croscarmellose sodium or cloth Povidone is 2.5 to 25% by weight, iron oxide is 0%.
  • croscarmellose sodium or crospovidone with respect to 1 part by weight of the present compound
  • the iron oxide content is as described above.
  • the content of each compound with respect to the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 1 to 30% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, 0.1 to 10% by weight of hypromellose, and iron oxide.
  • iron oxide is 0%. 0025-1.5% by weight, more preferably 0.05-15% by weight of the present compound, 5-20% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, 0.5-5% by weight of hypromellose, 0% of iron oxide 0.005 to 1% by weight and substantially free of titanium oxide in the preparation.
  • the contents of crospovidone and iron oxide are as described above.
  • the content of each compound relative to the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 1 to 30% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, and hypromellose.
  • 0.1 to 10% by weight preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, 2.5 to 25% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, and 0 to 0.1% of iron oxide.
  • each of the total preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 1 to 30% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, mannitol Is 50 to 95% by weight, hypromellose is 0.1 to 10% by weight, preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, croscarmellose sodium or crospovidone is 2.5 to 25% by weight, iron oxide Is 0.
  • each of the total preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 1 to 30% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, mannitol 50 to 95% by weight, magnesium stearate 0.05 to 10% by weight, hypromellose 0.1 to 10% by weight, preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, croscarmellose sodium or cloth Povidone is 2.5 to 25% by weight, iron oxide is 0%.
  • mannitol is 70 to 90% by weight
  • magnesium stearate is 0.1 to 5% by weight
  • hypromellose is 0.5 to 5% by weight
  • the preparation contains substantially no titanium oxide.
  • croscarmellose sodium or 1 part by weight of the compound The contents of crospovidone and iron oxide are as described above.
  • the content of the compound relative to the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 1 to 30% by weight of croscarmellose sodium or crospovidone, 50 to 95% by weight of mannitol, and 0.0% of hypromellose.
  • the iron oxide is usually 0.001 to 1 part by weight, preferably 0.0025 to 0.75 part by weight, more preferably 0.001 part by weight per 1 part by weight of the present compound. 05 to 0.5 parts by weight.
  • the content of each of the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, Iron oxide is 0%. 0025 to 1.5% by weight, more preferably 0.05 to 15% by weight of the present compound and 0% by weight of iron oxide. 005 to 1% by weight, and the preparation contains substantially no titanium oxide.
  • the content of iron oxide relative to 1 part by weight of the present compound is as described above.
  • the content of each compound relative to the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, 50 to 95% by weight of mannitol, preferably 0.2% by weight of the present compound.
  • 025 to 17.5% by weight 0% iron oxide.
  • mannitol 60 to 92.5% by weight more preferably 0.05 to 15% by weight of the present compound, and iron oxide 0%.
  • 005 to 1% by weight, mannitol is 70 to 90% by weight, and the preparation contains substantially no titanium oxide.
  • the content of iron oxide relative to 1 part by weight of the present compound is as described above.
  • the content of each of the total preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, 50 to 95% by weight of mannitol, 0.05% of magnesium stearate.
  • mannitol is 70 to 90% by weight
  • magnesium stearate is 0.1 to 5% by weight
  • titanium oxide is not substantially contained in the preparation.
  • the content of iron oxide relative to 1 part by weight of the compound is as described above.
  • the content of each of the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, and 0.1 to 10% by weight of hypromellose, preferably the present compound 0.025 to 17.5% by weight, iron oxide is 0%. 0025 to 1.5% by weight, hypromellose 0.25 to 7.5% by weight, more preferably 0.05 to 15% by weight of the present compound, and iron oxide 0%.
  • 005 to 1% by weight, hypromellose is 0.5 to 5% by weight, and the preparation contains substantially no titanium oxide.
  • the content of iron oxide with respect to 1 part by weight of the compound is as described above.
  • the content of each of the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, 50 to 95% by weight of mannitol, and 0.1 to 10 of hypromellose.
  • % By weight, preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, 0% iron oxide.
  • mannitol 60 to 92.5% by weight a mannitol 60 to 92.5% by weight, hypromellose 0.25 to 7.5% by weight, more preferably the present compound 0.05 to 15% by weight, and iron oxide 0%.
  • mannitol is 70 to 90% by weight
  • hypromellose is 0.5 to 5% by weight
  • the preparation contains substantially no titanium oxide.
  • the content of iron oxide relative to 1 part by weight of this compound is as described above. It is.
  • the content of each of the total preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, 50 to 95% by weight of mannitol, 0.05% of magnesium stearate.
  • hypromellose to 0.1 to 10% by weight, preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, and iron oxide to 0%.
  • the preparation is substantially free of titanium oxide.
  • the content of iron oxide relative to 1 part by weight of the present compound is as described above.
  • the content of each of the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 0.1 to 10% by weight of hypromellose and 0.001 to 2% by weight of iron oxide, preferably the present compound 0.025 to 17.5% by weight, hypromellose 0.25 to 7.5% by weight, iron oxide 0%. 0025 to 1.5% by weight, more preferably 0.05 to 15% by weight of the present compound, 0.5 to 5% by weight of hypromellose, and 0.005 to 1% by weight of iron oxide. Is not substantially contained.
  • the content of iron oxide with respect to 1 part by weight of the present compound is as described above.
  • the content of each of the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, and 0.1 to 10% by weight of hypromellose, preferably the present compound 0.025 to 17.5% by weight, iron oxide is 0%. 0025 to 1.5% by weight, hypromellose 0.25 to 7.5% by weight, more preferably 0.05 to 15% by weight of the present compound, and iron oxide 0%. 005 to 1% by weight, hypromellose is 0.5 to 5% by weight, and the preparation contains substantially no titanium oxide.
  • the content of iron oxide relative to 1 part by weight of this compound is as described above. is there.
  • the content of each of the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, 50 to 95% by weight of mannitol, and 0.1 to 10 of hypromellose.
  • % By weight, preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, 0% iron oxide.
  • mannitol 60 to 92.5% by weight a mannitol 60 to 92.5% by weight, hypromellose 0.25 to 7.5% by weight, more preferably the present compound 0.05 to 15% by weight, and iron oxide 0%.
  • mannitol is 70 to 90% by weight
  • hypromellose is 0.5 to 5% by weight
  • the preparation contains substantially no titanium oxide.
  • the content of iron oxide relative to 1 part by weight of the compound is As described above.
  • the content of each of the total preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 0.001 to 2% by weight of iron oxide, 50 to 95% by weight of mannitol, 0.05% of magnesium stearate.
  • hypromellose to 0.1 to 10% by weight, preferably 0.025 to 17.5% by weight of the present compound, and iron oxide to 0%.
  • the preparation is substantially free of titanium oxide.
  • the content of iron oxide relative to 1 part by weight of the compound is as described above.
  • the content of each of the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 50 to 95% by weight of mannitol, 0.1 to 10% by weight of hypromellose, and 0.001 to 2 of iron oxide.
  • % By weight, preferably 0.025-17.5% by weight of the present compound, 60-92.5% by weight of mannitol, 0.25-7.5% by weight of hypromellose, 0% iron oxide.
  • 0025-1.5% by weight more preferably 0.05-15% by weight of the present compound, 70-90% by weight of mannitol, 0.5-5% by weight of hypromellose, 0% by weight of iron oxide.
  • 005 to 1% by weight and the preparation contains substantially no titanium oxide.
  • the content of iron oxide with respect to 1 part by weight of the present compound is as described above. It is.
  • the content of each of the total amount of the preparation is usually 0.01 to 20% by weight of the present compound, 50 to 95% by weight of mannitol, 0.05 to 10% by weight of magnesium stearate, 0.1 to 0.1% of hypromellose.
  • the dosage form of the preparation of the present invention may be a solid preparation usually prescribed in the Japanese Pharmacopoeia, but is preferably a tablet.
  • the tablets include regular tablets, sustained-release tablets that suppress dissolution of drugs, chewable tablets chewable in the oral cavity, and orally disintegrating tablets that disintegrate in the oral cavity.
  • the preparation of the present invention is stable against light.
  • the main analog is the ketocarboxylic acid form of the compound represented by the formula (IA).
  • the amount of increase of the analog after the light irradiation is usually less than 0.4%, preferably 0. It is less than 35%, more preferably less than 0.3%.
  • the preparation of the present invention may be a solid preparation.
  • granules, tablets, fine granules, pills and the like may be used, but granules or tablets are preferable.
  • the method for producing a granule is not particularly limited as long as it is a method in which the present compound has high elution and can reduce an analog, and for example, it can be produced by the following method. That is, it is a method in which additives such as the present compound, a disintegrant, and an excipient are mixed to produce a mixed powder, and then the mixed powder is granulated.
  • a granule When obtaining a granule, it may be granulated with any of an organic solvent (ethanol, acetone, ethyl alcohol, propyl alcohol, etc.) and a mixed solvent of water and an organic solvent in addition to water. Moreover, a granule can also be coat
  • an organic solvent ethanol, acetone, ethyl alcohol, propyl alcohol, etc.
  • a granule can also be coat
  • the tablet production method is not particularly limited as long as it is a method in which the present compound has a high dissolution property and can reduce analogs.
  • the tablet can be produced by the following method. That is, 1) a method of mixing additives such as the present compound, a disintegrant, and an excipient, granulating the mixed powder to obtain a granulated product, and then tableting the granulated product with a tableting machine, 2) A method in which additives such as the present compound, a disintegrant and an excipient are mixed to produce a mixed powder, and then the mixed powder is tableted with a tableting machine.
  • a single-shot tableting machine, a rotary tableting machine or the like can be used.
  • the tablet surface may be coated with a coating agent to form a coating layer.
  • a coating agent there is a method of coating a tablet with a coating pan.
  • any shape can be adopted, for example, a tablet having a round shape, an oval shape, a spherical shape, a rod shape, or a donut shape.
  • a laminated tablet, a dry-coated tablet, etc. may be sufficient, Preferably the monolayer tablet with a simple manufacturing method is preferable.
  • marks for improving discrimination marks such as characters, and dividing lines for division may be provided.
  • Disintegrants include croscarmellose sodium (actisol, manufactured by FMC), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC, manufactured by Shin-Etsu Chemical), crospovidone (Collidon CL-M, manufactured by BASF) and carmellose calcium (CMC Ca, manufactured by Gotoku Pharmaceutical Co., Ltd.) was used.
  • this compound is p-toluenesulfonate, and the amount of the compound represented by the formula (IA) is 10.00 mg. b.
  • Dissolution Test Method Japanese Pharmacopoeia Fifteenth Revised General Test Method Dissolution rate of the compound of formula (IA) was measured by dissolution test method (dissolution test 2nd solution, pH 6.8, paddle method). Moreover, the density
  • the disintegrant when the disintegrant was croscarmellose sodium (Example 1), the total analog amount was the smallest.
  • the disintegrant when the disintegrant is croscarmellose sodium or crospovidone, the dissolution rate after 15 minutes from the start of the dissolution test is 85% or more, and particularly when croscarmellose sodium is used, dissolution after 5 minutes from the start of the dissolution test. The rate is 60% or more, and the dissolution rate 15 minutes after the start of the dissolution test is 85% or more.
  • Example 3 Influence of the amount of drug contained in the preparation (Example 3)
  • Table 2 shows the amounts of this compound, croscarmellose sodium (actisol, manufactured by FMC), D-mannitol and magnesium stearate. The amount of this compound was 0.1% by weight.
  • the tablet manufacturing method is the same as described above.
  • This compound is p-toluenesulfonic acid salt, and the amount of the compound represented by the formula (IA) is 0.1 mg.
  • Dissolution rate measurement method The same as described above.
  • Titanium oxide manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.
  • iron sesquioxide manufactured by Kasei Kasei Co., Ltd.
  • This compound is p-toluenesulfonic acid salt, and the amount of the compound represented by the formula (IA) is 0.1 mg.
  • Analogue Measuring Method The manufactured tablets were irradiated with 1.2 million lux of light, and then the increased amount of analogues in the tablets (mainly the ketocarboxylic acid form of the compound represented by the formula (IA)) was measured.
  • Example 5 As the pigment, iron sesquioxide (manufactured by Kasei Chemical Co., Ltd.) was used. This compound is p-toluenesulfonate, and the amount of the compound represented by the formula (IA) is 0.2 mg.
  • b. Dissolution rate measurement method The same as described above.

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Abstract

６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体の溶出性および安定性を改善した固形製剤を提供する。 ６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体、クロスカルメロースナトリウムおよび酸化鉄を含有し、酸化チタンを含有しない固形製剤、被覆固形製剤であれば、溶出試験開始１５分後の溶出率が８５％以上となり、また、安定性、特に光安定性を向上することができる。

Description

６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤
　本発明は、６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤、特に17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic acidの溶出性、安定性を改善した製剤に関する。
　モルヒネ等のオピオイド受容体アゴニストは癌疼痛患者に対して非常に有効な鎮痛 剤として使用されているが、副作用として強い悪心、嘔気、嘔吐、便秘、尿閉、痒みなどを誘発する。種々の制吐薬や抗便秘薬が臨床上使用されているが、いずれも十分な効果を示すとは言えず、患者の QOL改善のためにも優れた副作用軽減剤が求められている。
　オピオイド受容体アゴニストの副作用軽減剤として、特許文献１に６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体（以下、「本誘導体」という場合がある。）が開示されている。本誘導体のうち、特に、上記副作用軽減剤として有効な17-(cyclopropyl
methyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic acid（化合物A、以下、「本化合物」と言う場合がある。）を含有する固形製剤に関し、配合する添加剤によっては、溶出性、特に溶出試験開始後初期の溶出率が低い場合、薬効が低下する可能性がある。また、製剤を識別する際、色素を添加する必要があるが、本化合物は、色素によっても経時安定性や光安定性が低減する恐れがある。本誘導体以外の化合物を含有する製剤において、溶出性が改善されたこと（特許文献２～６）や化合物の安定性が改善されたこと（特許文献７～１２）が開示されている。しかし、当該文献中の化合物と６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体の化学構造は大きく異なり、必ずしも溶出性や安定性が改善されるとは限らない。
ＷＯ２００６／１２６６３７号国際公開パンフレット 特開平８－３３３２５３号公開公報 特表２００９－５０１６９４号公開公報 ＷＯ２００９／１０１９４０号国際公開パンフレット 特表２００４－５２１１４６号公開公報 特表２０１０－２７０１１２公開公報 特表２００５－５２０７８５号公開公報 特表２００５－５３５６７１開号公開公報 特開２００６－３０６７５４号公開公報 特開２０１１－１０５６９４号公開公報 特開２０１０－２２９０７５号公開公報 ＷＯ２００６／３８６６１号国際公開パンフレット
　従って、本誘導体や本化合物の溶出性、特に溶出試験初期の溶出率を高め、経時安定性や光安定性が向上した識別性がある製剤の開発が求められていた。
　本発明者らは、本誘導体や本化合物を含有する製剤において、溶出性や安定性を向上させるために、鋭意検討した結果、最適な添加物を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンを使用し、色素として酸化チタンを使用せず、酸化鉄、タール色素および天然色素等の色素を使用すれば、溶出性および安定性が顕著に増大し、識別性がある製剤を製造することができる。
　すなわち、本発明は、
（１）有効成分として式（ＩＡ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
で示される化合物の製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物を含有する固形製剤、
（２）有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物の製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、および崩壊剤を含有する上記（１）記載の固形製剤、
（３）有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物、その製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、および第１５改正日本薬局方に規定された溶出試験法第２法（パドル法）における試験開始１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率を８５％以上とする崩壊剤を含有する固形製剤、
（４）有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物、その製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、および４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月保存下における式（ＩＡ）で示される化合物の類縁体量が０．２％未満とする崩壊剤を含有する固形製剤、
（５）有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物、その製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、および日本薬局方溶出試験法第２液における試験開始１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率を８５％以上とし、４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月保存下における式（ＩＡ）で示される化合物の類縁体量が０．２％未満とする崩壊剤を含有する上記（３）または（４）記載の固形製剤、
（６）有効成分が式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物である上記（１）から（５）のいずれかに記載の固形製剤、
（７）崩壊剤がセルロース系崩壊剤、デンプン系崩壊剤およびビニル系崩壊剤から選択される１以上である上記（１）から（６）のいずれかに記載の固形製剤、
（８）崩壊剤がセルロース系崩壊剤である上記（７）記載の固形製剤、
（９）セルロース系崩壊剤がナトリウム塩である上記（８）記載の固形製剤、
（１０）セルロース系崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである上記（８）記載の固形製剤、
（１１）崩壊剤がビニル系崩壊剤である上記（７）記載の固形製剤、
（１２）ビニル系崩壊剤がクロスポビドンである上記（１１）記載の固形製剤、
（１３）式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物１重量部に対し、崩壊剤を０．２５～２５０重量部含有する上記（６）から（１２）のいずれかに記載の固形製剤、
（１４）酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない上記（１）から（１３）のいずれかに記載の固形製剤、
（１５）酸化鉄を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない上記（１）から（１３）のいずれかに記載の固形製剤、
（１６）上記（１）から（１５）のいずれかに記載の固形製剤の表面に、被覆層を設けた被覆固形製剤、
（１７）被覆層中に、酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない上記（１６）記載の被覆固形製剤、
（１８）被覆層中に、酸化鉄を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない上記（１６）記載の被覆固形製剤、
（１９）式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物およびクロスカルメロースナトリウムを含有する固形製剤の表面に、被覆層を設け、当該被覆層中に酸化鉄を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない上記（１８）記載の被覆固形製剤、
（２０）式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物、ならびに酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない固形製剤、
（２１）式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物を含有した固形製剤の表面に、被覆層を設け、当該被覆層中に酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない被覆固形製剤、
（２２）酸化鉄が三二酸化鉄および／または黄色三二酸化鉄である上記（１４）から（２１）のいずれかに記載の固形製剤または被覆固形製剤、
（２３）固形製剤または被覆固形製剤が錠剤または顆粒剤である上記（１）から（２２）のいずれかに記載の固形製剤、
に関する。
　本発明の６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤は、製剤中にクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンを含有することによって、初期の溶出、特に溶出試験開始１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率を８５％以上にすることができる。また、色素として酸化チタンを使用せず、酸化鉄、タール色素および天然色素を使用することによって、経時安定性、光安定性に優れ、識別可能な製剤を製造することができる。
崩壊剤の種類を変更した場合の本化合物の溶出挙動 本化合物の含量（０．１ｍｇ）を変更した場合の本化合物の溶出挙動 本化合物の含量（０．２ｍｇ）を変更した場合の本化合物の溶出挙動
　本発明で使用される有効成分であるオピオイド受容体アゴニストの副作用軽減剤は、通常、６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体、好ましくは前記式（ＩＡ）で示される化合物（化合物Ａ）、その製薬上許容される塩、または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物である。より好ましくは、前記式（ＩＡ）で示される化合物の製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物である。
　式（ＩＡ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（ＩＡ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。好ましくは、酸との塩である。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　特に好ましくは、前記式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩、または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物であり、さらに好ましくは、前記式（ＩＡ）ので示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩の結晶、または当該塩の溶媒和物の結晶である。特に好ましくは、17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic acidである。
　前記式（ＩＡ）で示される化合物（化合物A）のｐ－トルエンスルホン酸の結晶は、吸湿性がなく、安定性も優れており、固形製剤中では、当該結晶状態で存在する。なお、当該化合物、化合物結晶の製造方法、物性等はＷＯ２００６／１２６６３７の国際公開パンフレット、ＷＯ２０１２／０６３９３３の国際公開パンフレットの請求の範囲、明細書に記載されている。
　本化合物である前記式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、すなわち、17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic acidのｐH１または４における水溶解度は、１０００μｇ／ｍL以上であるが、ｐH７における水溶解度は、ｐH１または４よりも低下する。
　本製剤中の本誘導体である式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、特に本化合物の含量は、薬効を生じるような量であればよい。例えば、製剤全量に対して、０．０１～２０重量％、好ましくは０．０２５～１７．５重量％、より好ましくは０．０５～１５重量％である。これらの配合量より多ければ、錠剤を形成できない可能性があり、少なければ、有効成分の分解量が大きくなる恐れがある。
　本製剤は、崩壊剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている崩壊剤を使用することができる。例えば、セルロース系崩壊剤、デンプン系崩壊剤およびビニル系崩壊剤がある。セルロース系崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等がある。デンプン系崩壊剤として、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン等がある。ビニル系崩壊剤として、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン等がある。好ましくは、セルロース系崩壊剤、ビニル系崩壊剤であり、セルロース系崩壊剤の場合、より好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等のナトリウム塩である。さらに好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンであり、特に好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。
　崩壊剤の含量は、本化合物、特に式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物１重量部に対し、崩壊剤が０．２５～２５０重量部、好ましくは０．３７５～２２５重量部、より好ましくは０．５～２００重量部である。製剤全量に対し、通常、１～３０重量％、好ましくは２．５～２５重量％、より好ましくは５～２０重量％である。これらの含量より多ければ、製剤自体が大型化する可能性があり、少なければ、製剤の崩壊性や溶出性が十分得ることができない恐れがある。
　製剤の溶出性は、一般的に薬物の吸収性に影響するため、溶出試験初期における溶出性が高いことが好ましい。本製剤の溶出試験初期の溶出性は、崩壊剤によって大きく影響をうける。例えば、コーティング剤被覆前の製剤（以下、「固形製剤」ということがある）について、日本薬局方第１５改正の一般試験法の溶出試験法第２法（パドル法）をおこなった場合、１）溶出試験１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常８５％以上、好ましくは８７．５％以上、より好ましくは９０％以上であり、２）溶出試験５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常６０％以上、好ましくは６２．５％以上、より好ましくは６５％以上であり、溶出試験１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常８５％以上、好ましくは８７．５％以上、より好ましくは９０％以上であり、３）溶出試験５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常６０％以上、好ましくは６２．５％以上、より好ましくは６５％以上であり、溶出試験１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常８５％以上、好ましくは８７．５％以上、より好ましくは９０％以上であり、溶出試験３０分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常９０％以上、好ましくは９２．５％以上、より好ましくは９５％以上であり、４）溶出試験１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常８５％以上、好ましくは８７．５％以上、より好ましくは９０％以上であり、溶出試験３０分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常９０％以上、好ましくは９２．５％以上、より好ましくは９５％以上である。
　本発明製剤における崩壊性は、崩壊剤によって大きく影響をうけ、当該化合物が生体内で効率よく吸収するのに適した崩壊性であればよい。例えば、本発明の固形製剤について、日本薬局方第１５改正の一般試験法の崩壊性試験をおこなった場合、崩壊時間が通常１２０秒以下、好ましくは１１５秒以下、より好ましくは１１０秒以下である。
　本発明製剤における本化合物の類縁体は、崩壊剤によって大きく影響をうける。主な類縁体としては、式（ＩＡ）で示される化合物の水酸化体である。例えば、４０℃、７５％相対湿度下に１ヶ月間固形製剤を保存した場合、本化合物に対する全ての類縁体（以下、「総類縁体」ということがある。）の合計が通常０．３％未満、好ましくは０．２５％未満、より好ましくは０．２％未満である。この類縁体量より多ければ、毒性が生じる恐れがある。
　本製剤は、賦形剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているに収載されている賦形剤を使用することができるが、好ましくは、直打法により打錠可能な賦形剤であればよい。例えば、Ｄ－マンニトール、粉末還元麦芽糖水飴、ぶどう糖、果糖、乳糖、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ソルビトール、白糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、パラチノース、麦芽糖（マルトース）、還元麦芽糖、粉飴、水飴、果糖、ラクチュロース、還元乳糖ラクチトール、蜂蜜糖、Ｄ－ソルビトール、キシリトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。好ましくは、Ｄ－マンニトールである。
　賦形剤の含量は、製剤全量に対し、通常、５０～９５重量％、好ましくは６０～９２．５重量％、より好ましくは７０～９０重量％である。これらの含量より多ければ、製剤自体が大型化する可能性があり、少なければ錠剤が形成できない恐れがある。
　本製剤は、滑沢剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている滑沢剤を使用することができる。例えば、ステアリン酸金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられるが、好ましくはステアリン酸金属塩である。ステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられるが、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
　滑沢剤の含量は、製剤全量に対し、通常、０．０５～１０重量％、好ましくは０．０７５～７．５重量％、より好ましくは０．１～５重量％である。これらの含量より多ければ、溶出性が低下する可能性があり、少なければ、錠剤を製造できない恐れがある。
　本製剤は、色素または着色剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている色素や着色剤を使用することができる。例えば、酸化鉄、タール色素および天然色素等が挙げられる。酸化鉄としては、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄等がある。タール色素としては、食用黄色４ 号アルミニウムレーキ、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用青色１ 号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色１０２号、食用赤色２号、食用赤色３号等がある。天然色素としては、ウコン抽出液、β －カロチン、カロチン液、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル、ハダカムギ緑葉エキス末、裸麦緑葉青汁乾燥粉末、裸麦緑葉抽出エキス等がある。ただし、本化合物、特に式(ＩＡ)のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該化合物若しくは当該酸付加塩の溶媒和物が経時保存下や光照射下において分解する色素を含有しないことが望ましい。例えば、本化合物および酸化チタンを含有した製剤に光を照射すると、類縁化合物の量が増加する。従って、製剤中に実質的に酸化チタンを含有しないことが望ましい。「実質的に酸化チタンを含有しない」とは、製剤全量に対し酸化チタンの量が０．００１重量％未満である。
　色素として一般的に使用される酸化チタンは、紫外線を照射した場合、水および酸素の存在下でフリーラジカルを発生する。このフリーラジカルは、強力な酸化力を有し、化合物によっては酸化体を生じる場合がある。本化合物もこのフリーラジカルによって、類縁化合物が増加したと推測されるので、フリーラジカルを発生しない色素を選択した。
　色素または着色剤の含量は、本化合物、特に式（ＩＡ）のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該化合物若しくは当該酸付加塩の溶媒和物１重量部に対し、色素または着色剤が、通常、０．００１～１重量部、好ましくは０．００２５～０．７５重量部、より好ましくは０．０５～０．５重量部である。製剤全量に対し、通常、製剤全量に対し、０．００１～２重量％、好ましくは０ ．００２５～１．５重量％ 、より好ましくは０ ．００５～１重量％である。
　本製剤は、コーティング剤を製剤表面に被覆してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているコーティング剤を使用することができる。例えば、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナバロウ、カルボキシビニルポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、セラック、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、２－メチル－５－ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー等が挙げられるが、好ましくは、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）である。なお、本明細書中では、コーティング剤被覆後の製剤を「被覆固形製剤」、コーティング剤を被覆した層を「被覆層」という。
　コーティング剤の含量は、製剤全量に対し、通常、０．１～１０重量％、好ましくは０．２５～７．５重量％、より好ましくは０．５～５重量％である。これらの含量より多ければ、薬物の溶出速度が低下する恐れがあり、少なければ、コーティング皮膜が破損する恐れがある。
　色素または着色剤は、固形製剤中に含有してもよいが、被覆固形製剤中の固形製剤および／または被覆層中に含有してもよい。
　コーティングの作業を効率よく行うために、コーティング剤中に可塑剤や凝集防止剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているものを使用することができる。例えば、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール８０００、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００等のマクロゴール（平均分子量１０００～３５０００のポリエチレングリコール）、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ヒマシ油及びタルク等が挙げられる。ただし、本誘導体、とりわけ式ＩＡのｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該化合物若しくは当該酸付加塩の溶媒和物、特に本化合物が分解する可塑剤や凝集防止剤を含有しないことが望ましい。例えば、本製剤中に実質的にクエン酸トリエチルを含有しないことが望ましい。「実質的にクエン酸トリエチルを含有しない」とは、製剤全量に対しクエン酸トリエチルの量が０．００１重量％未満であることをいう。
　本製剤は、さらに必要であれば、上述以外の添加剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている添加剤を使用することができる。また、これらの添加剤の含量は、任意の割合でよい。上述以外の添加剤としては、例えば、結合剤、香料、流動化剤、矯味剤等が挙げられる。
結合剤として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、アラビアゴム、アラビアゴム末、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等が挙げられる。
　香料として、例えば、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられる。
　流動化剤として、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、タルク等が挙げられる。
　矯味剤として、例えば、アスパルテーム、スクラロース、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩、無水クエン酸、L－グルタミン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、酢酸、酒石酸およびその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツ等が挙げられる。
　上記の有効成分および添加剤は、活性成分の溶出性、安定性が低減しない範囲であれば、通常、任意の量を単独あるいは混合して使用することができる。固形製剤において、好ましい活性成分および添加剤の組合せは、１）本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、２）本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄、３）本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール、４）本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、５）本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／マンニトール、６）本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／マンニトール／ステアリン酸マグネシウムであり、いずれの組合せでも、酸化チタンを含有しない。被覆固形製剤において、活性成分および添加剤の組合せは、固形製剤の部分が上記１）～４）であり、被覆層の部分が１）ヒプロメロース、２）ヒプロメロース／酸化鉄であり、いずれの組合せでも、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンの組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対し、クロスカルメロースまたはクロスポビドンが０．２５～２５０重量部、好ましくは０．３７５～２２５重量部、より好ましくは０．５～２００重量部である。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、より好ましくは本誘導体が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対し、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが０．２５～２５０重量部、好ましくは０．３７５～２２５重量部、より好ましくは０．５～２００重量部であり、酸化鉄が通常、０．００１～１重量部、好ましくは０．００２５～０．７５重量部、より好ましくは０．０５～０．５重量部である。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトールの組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、マンニトールが５０～９５重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、マンニトールが６０～９２．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、マンニトールが７０～９０重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウムの組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、マンニトールが６０～９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５～７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンの含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％、マンニトールが６０～９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５～１０重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、マンニトールが６０～９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５～７．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１～５重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％ 、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％、酸化鉄が０．００５～１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％、マンニトールが６０～９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５～１０重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、マンニトールが６０～９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５～７．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１～５重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／マンニトール、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、マンニトールが６０～９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１～３０重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５～２５重量％、マンニトールが６０～９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５～２０重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１～５重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／酸化鉄の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対し、酸化鉄が通常、０．００１～１重量部、好ましくは０．００２５～０．７５重量部、より好ましくは０．０５～０．５重量部である。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／酸化鉄／マンニトールの組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、マンニトールが５０～９５重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、マンニトールが６０～９２．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、マンニトールが７０～９０重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウムの組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、マンニトールが６０～９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５～７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／酸化鉄、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／酸化鉄／マンニトール、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％、マンニトールが６０～９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５～１０重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、マンニトールが６０～９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５～７．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、酸化鉄が０．００５～１重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１～５重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％ 、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％、酸化鉄が０．００５～１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／酸化鉄、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／酸化鉄／マンニトール、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％、マンニトールが６０～９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５～１０重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、マンニトールが６０～９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５～７．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、酸化鉄が０．００５～１重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１～５重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／マンニトール、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、マンニトールが６０～９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　固形製剤が本化合物／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１～２０重量％、マンニトールが５０～９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５～１０重量％、ヒプロメロースが０．１～１０重量％、酸化鉄が０．００１～２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５～１７．５重量％、マンニトールが６０～９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５～７．５重量％、ヒプロメロースが０．２５～７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５～１．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５～１５重量％、マンニトールが７０～９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１～５重量％、ヒプロメロースが０．５～５重量％、酸化鉄が０ ．００５～１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
　本発明製剤の剤形は、通常、日本薬局方の製剤通則に規定されている固形製剤であればよいが、好ましくは錠剤である。錠剤としては、通常の錠剤の他、薬物の溶出を抑制する徐放性錠剤、口腔内で咀嚼可能なチュアブル錠剤、口腔内で崩壊する口腔内崩壊錠剤が挙げられる。
　本発明製剤は、光に対しても安定である。主な類縁体は、式（ＩＡ）で示される化合物のケトカルボン酸体である。例えば、本発明の固形製剤、被覆固形製剤に１２０万ルクスの光を照射した場合、光照射後の類縁体の増加量は、光照射前に対し、通常０．４％未満、好ましくは０．３５％未満、より好ましくは０．３％未満である。
　本発明製剤は、固形製剤であればよい。例えば、顆粒剤、錠剤、細粒剤、丸剤等であればよいが、好ましくは顆粒剤または錠剤である。
　本発明製剤のうち顆粒剤の製造方法は、本化合物の溶出性が高く、類縁体を低減できる方法であれば、特に制限されないが、例えば以下の方法で製造することができる。すなわち、本化合物、崩壊剤、賦形剤等の添加剤を混合して、混合末を製造後、当該混合末を造粒する方法である。
　上記、本化合物、賦形剤、崩壊剤等を含有する混合末を造粒する方法としては、１）当該混合末を水等で練合した後、押し出し造粒する方法、２）当該混合末に水等を噴霧し、流動層造粒する方法、３）当該混合末に水等で、撹拌造粒する方法、４）当該混合末に水等を噴霧し、転動造粒する方法、５）当該混合末に水等を噴霧し、転動流動造粒する方法等があるが、これらに限られるものではない。顆粒剤を得る場合、水以外にも有機溶媒（エタノール、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール等）、および水と有機溶媒の混合溶媒のいずれで造粒してもよい。また、顆粒剤を製造後、当該顆粒剤にコーティング剤を被覆することによって、顆粒剤を被覆することもできる。
　本製剤のうち錠剤の製造方法は、本化合物の溶出性が高く、類縁体を低減できる方法であれば、特に制限されないが、例えば以下の方法で製造することができる。すなわち、１）本化合物、崩壊剤、賦形剤等の添加剤を混合して、混合末を造粒して造粒物とした後、当該造粒物を打錠機で打錠する方法、２）本化合物、崩壊剤、賦形剤等の添加剤を混合して、混合末を製造後、当該混合末を打錠機で打錠する方法である。打錠機としては、単発打錠機、ロータリー式打錠機等を用いることができる。
　錠剤の表面に、コーティング剤を被覆し、被覆層を形成する場合がある。コーティング剤を被覆する方法としては、コーティングパンで錠剤を被覆する方法がある。
　錠剤の形状としては、どのような形状も採用することができ、例えば丸形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状の錠剤とすることができる。また、積層錠、有核錠などであってもよいが、好ましくは製造法が簡便な単層錠が好ましい。さらには、識別性向上のためのマーク、文字などの刻印さらには分割用の割線を付けてもよい。
　以下、実施例、比較例および参考例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。実施例、比較例および参考例の錠剤は、下記方法によって、製造し、その製剤を経時保存後、溶出率、崩壊時間および類縁体量を測定した。
（１）崩壊剤の影響（実施例１、２、比較例１、２）
　本化合物を含有する製剤における崩壊剤の影響を調べるために、崩壊剤を変更した表１記載の製剤を製造し、１）溶出性、２）類縁体量を測定した。
ａ．錠剤製造法
　表１に示す量の本化合物、Ｄ－マンニトール、崩壊剤およびステアリン酸マグネシウムを篩過、混合し、混合末を得た。この混合末を単発打錠機によって打錠した。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム（アクチゾル、FMC社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ、信越化学社製）、クロスポビドン（コリドンCL－M、ＢＡＳＦ社製）およびカルメロースカルシウム（ＣＭＣ　Ｃａ、五徳薬品社製）を使用した。なお、本化合物は、ｐ－トルエンスルホン酸塩であり、式（ＩＡ）で示される化合物の量としては、１０．００ｍｇである。
ｂ．溶出性試験法
　日本薬局方第１５改正一般試験法　溶出試験法（溶出試験第２液、ｐH６．８、パドル法）にて、式（ＩＡ）の化合物の溶出率を測定した。また、式（ＩＡ）の化合物の濃度は、紫外可視吸光度計（８４５３型、アジレント社製、波長２２０ｎｍ）によって測定した。
ｃ．類縁体測定法
　製造した錠剤を４０℃、７５％相対湿度下、１ヶ月保存し、経時保存後の錠剤中の総類縁体量（主に式（ＩＡ）で示される化合物の水酸化体）を測定した。総類縁体量の測定法は、ＨＰＬＣ法（波長：２４０ｎｍ、カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ（充填剤５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、化学物質評価研究機構製）、カラム温度：４５℃、移動相：A）ｐH５．５の２０ｍｍｏｌ/Lリン酸塩緩衝液／HPLC用アセトニトリル混液＝９：１、B）HPLC用アセトニトリル／HPLC用メタノール混液＝１：１のグラジエント法、流量：１．０ｍL／分）によって測定した。
ｄ．結果
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　式（ＩＡ）化合物の総類縁体量を表１に示す。また、溶出試験開始後の溶出挙動を図１に示す。その結果、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである場合（実施例１）、総類縁体量が最も少なかった。また、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンである場合、溶出試験開始１５分後の溶出率は、８５％以上であり、特にクロスカルメロースナトリウムである場合、溶出試験開始５分後の溶出率は、６０％以上であり、溶出試験開始１５分後の溶出率は、８５％以上である。
（２）製剤中の含有薬物量の影響（実施例３）
　製剤中の薬物含有量の影響を調べるために、表２記載の錠剤を製造し、溶出率を測定した。
ａ．錠剤製造法
　本化合物、クロスカルメロースナトリウム（アクチゾル、ＦＭＣ社製）、D－マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムの量を表２に示す。本化合物の量は、０．１重量％とした。錠剤製造法は、前述と同様である。なお、本化合物は、ｐ－トルエンスルホン酸塩であり、式（ＩＡ）で示される化合物の量としては、０．１ｍｇである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
ｂ．溶出率測定法
　前述と同様である。
ｃ．結果
　実施例３の溶出挙動を図２に示す。実施例３製剤の溶出試験開始５分後の溶出率は、ともに６０％以上であり、１５分後の溶出率は８５％以上であり、実施例１の製剤の溶出挙動とほぼ同じであった。
（３）製剤中の色素の影響（参考例１、２、比較例３、実施例４）
　製剤中の色素の影響を調べるために、表３記載の錠剤を製造し、類縁体量を測定した。
ａ．錠剤製造法
　表３に示す量の本化合物、Ｄ－マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを篩過、混合し、混合末を得た。この混合末を単発打錠機によって打錠し、素錠を製造した。その後、コーティングパン（４８型ハイコーター、フロイント社製）によって、素錠にヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、タルクおよび色素を含有したコーティング液によって被覆した。色素は、酸化チタン（フロイント産業社製）、三二酸化鉄（癸巳化成社製）を使用した。なお、本化合物は、ｐ－トルエンスルホン酸塩であり、式（ＩＡ）で示される化合物の量としては、０．１ｍｇである。
ｂ．類縁体測定法
　製造した錠剤に１２０万ルクスの光を照射し、その後錠剤中の類縁体増加量（主に式（ＩＡ）で示される化合物のケトカルボン酸体）を測定した。総類縁体量の測定法は、ＨＰＬＣ法（波長：２４０ｎｍ、カラム：Ｌ－ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ（充填剤５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、化学物質評価研究機構製）、カラム温度：４５℃、移動相：A）ｐH５．５の２０ｍｍｏｌ/Lリン酸塩緩衝液／HPLC用アセトニトリル混液＝９：１、B）HPLC用アセトニトリル／HPLC用メタノール混液＝１：１のグラジエント法、流量：１．０ｍL／分）によって測定した。なお、光照射前の類縁体量は０．０８％であった。
ｃ．結果
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表３に示す通り、色素を添加せずヒプロメロースおよびタルクを被覆した参考例２は、被覆層を有しない参考例１と比較し、類縁体増加量はほとんど変わらなかった。しかし、ヒプロメロース、タルクおよび色素として酸化チタンを被覆した比較例３は、類縁体量が著しく増加した。一方、色素として三二酸化鉄を被覆した実施例４の場合、類縁体量は、比較例３、被覆層を有しない参考例１、色素を含有しない参考例２よりも低減した。
（３）製剤中の含有薬物量の影響（実施例５）
　製剤中の薬物含有量の影響を調べるために、表４記載の錠剤を製造し、溶出率を測定した。
ａ．錠剤製造法
　表４に示す量の本化合物、Ｄ－マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを篩過、混合し、混合末を得た。この混合末を単発打錠機によって打錠し、素錠を製造した。その後、コーティングパン（４８型ハイコーター、フロイント社製）によって、素錠にヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、タルクおよび色素を含有したコーティング液によって被覆した。色素は、三二酸化鉄（癸巳化成社製）を使用した。なお、本化合物は、ｐ－トルエンスルホン酸塩であり、式（ＩＡ）で示される化合物の量としては、０．２ｍｇである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
ｂ．溶出率測定法
　前述と同様である。
ｃ．結果
　実施例５の溶出挙動を図３に示す。実施例５製剤の溶出試験開始５分後の溶出率は、ともに６０％以上であり、１５分後の溶出率は８５％以上であり、実施例１の製剤の溶出挙動とほぼ同じであった。
　崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウムを使用した場合、６，７－不飽和－７－カルバモイルモルヒナン誘導体の溶出性を改善することができた。さらに、色素として酸化チタンを使用せず、酸化鉄を使用した場合、類縁体量を低減することができ、製剤の識別も可能となった。

Claims (23)

  1. 有効成分として式（ＩＡ）：
    化１
    Figure JPOXMLDOC01-appb-I000001

    で示される化合物の製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物を含有する固形製剤。
  2. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物の製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、および崩壊剤を含有する請求項１記載の固形製剤。
  3. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物、その製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、および第１５改正日本薬局方に規定された溶出試験法第２法（パドル法）における試験開始１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率を８５％以上とする崩壊剤を含有する固形製剤。
  4. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物、その製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、および４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月保存下における式（ＩＡ）で示される化合物の類縁体量が０．２％未満とする崩壊剤を含有する固形製剤。
  5. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物、その製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、および日本薬局方溶出試験法第２液における試験開始１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率を８５％以上とし、４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月保存下における式（ＩＡ）で示される化合物の類縁体量が０．２％未満とする崩壊剤を含有する請求項３または４記載の固形製剤。
  6. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物である請求項１～５のいずれかに記載の固形製剤。
  7. 崩壊剤がセルロース系崩壊剤、デンプン系崩壊剤およびビニル系崩壊剤から選択される１以上である請求項１～６のいずれかに記載の固形製剤。
  8. 崩壊剤がセルロース系崩壊剤である請求項７記載の固形製剤。
  9. セルロース系崩壊剤がナトリウム塩である請求項８記載の固形製剤。
  10. セルロース系崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである請求項８記載の固形製剤。
  11. 崩壊剤がビニル系崩壊剤である請求項７記載の固形製剤。
  12. ビニル系崩壊剤がクロスポビドンである請求項１１記載の固形製剤。
  13. 式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物１重量部に対し、崩壊剤を０．２５～２５０重量部含有する請求項６～１２のいずれかに記載の固形製剤。
  14. 酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない請求項１～１３のいずれかに記載の固形製剤。
  15. 酸化鉄を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない請求項１～１３のいずれかに記載の固形製剤。
  16. 請求項１～１５のいずれかに記載の固形製剤の表面に、被覆層を設けた被覆固形製剤。
  17. 被覆層中に、酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない請求項１６記載の被覆固形製剤。
  18. 被覆層中に、酸化鉄を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない請求項１６記載の被覆固形製剤。
  19. 式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物およびクロスカルメロースナトリウムを含有する固形製剤の表面に、被覆層を設け、当該被覆層中に酸化鉄を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない請求項１８記載の被覆固形製剤。
  20. 式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物、ならびに酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない固形製剤。
  21. 式（ＩＡ）で示される化合物のｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物を含有した固形製剤の表面に、被覆層を設け、当該被覆層中に酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない被覆固形製剤。
  22. 酸化鉄が三二酸化鉄および／または黄色三二酸化鉄である請求項１４～２１のいずれかに記載の固形製剤または被覆固形製剤。
  23. 固形製剤または被覆固形製剤が錠剤または顆粒剤である請求項１～２２のいずれかに記載の固形製剤。
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