WO2013152688A1 - 一种达福普汀及其中间体的分离纯化方法 - Google Patents

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WO2013152688A1
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aqueous solution
acidic
organic solvent
dafop
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PCT/CN2013/073619
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张福利
赵传猛
尹明星
肖立
吴建超
杨小虎
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浙江海正药业股份有限公司
上海医药工业研究院
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01D—SEPARATION
    • B01D15/00—Separating processes involving the treatment of liquids with solid sorbents; Apparatus therefor
    • B01D15/08—Selective adsorption, e.g. chromatography
    • B01D15/26—Selective adsorption, e.g. chromatography characterised by the separation mechanism
    • B01D15/265—Adsorption chromatography

Definitions

  • the invention relates to a method for separating and purifying an organic compound in the chemical field, and in particular to a method for separating and purifying dafoprestin and an intermediate thereof. Background technique
  • Synerc id® Semi-synthetic derivative of bacteriocin pravamycin II, daprepeptine and Quinupr ist in antibiotic synergistic combination of 70/30 (w/w) ratio was first launched in September 1999. , trade name: Synerc id®. It is mainly used for the treatment of adult fatal vancomycin-resistant Enterococcus faecium (VREF) bacteremia-associated infections, methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) and S. pyogenes-induced skin and soft tissue infections. The structural formula of dafopentine is shown in formula I.
  • dafolopin The preparation of dafolopin is described in FR2576022, US4866172, GB2206577A, US5347001 and EP0135410.
  • the synthesized dafolopin needs to be isolated and purified. The purity of the medicinal standard can be achieved.
  • the method for its separation and purification is described in US4590004, EP0248703A1 and EP0135410A1, using a flash column chromatography, a 40-53 ⁇ m stone packing, and a mobile phase using a chloroform/sterol mixture for Dafo Putin is prepared and separated.
  • the fast column chromatography equipment has high requirements on equipment, and it is not suitable for amplification.
  • the mobile phase uses chloroform and decyl alcohol, which is highly toxic and easily causes environmental pollution.
  • the macroporous adsorption resin XAD1600 was used as the adsorbent, and the adsorption was carried out under the conditions of adsorption flow rate of 2 BV/h, and then 40% ethanol-60% acid water (including 0. 1% acetic acid, the same as below) was eluted to remove pigments and impurities, and finally eluted with 90% ethanol-10% acid water at a flow rate of 0.5 BV/h to obtain pristinamycin.
  • the purified pristinamycin contains 30% pristinamycin I (including PI, PI s and PI c ) and 70% Natamycin II (including P II , P II s and ⁇ ⁇ ⁇ cannot obtain a single active substance of high purity, whilebalopentine is a single substance with a purity of >99%, therefore, to obtain high purity DafoVeronica, also need to develop a higher Efficient and economical purification methods.
  • Dafopentine is obtained by oxidation of the fapropatin intermediate 2 6_ (2-diethylaminoethyl)-thiopampamycin, 26-(2-diethylaminoethyl)-thio
  • the structural formula of pristinamycin is shown in Formula II.
  • the prior art Compared with the technology of the present invention, the prior art has the following disadvantages: 1) using a fast column chromatography device, high equipment requirements and high operation difficulty; 2) the cost of the fast column chromatography device is high, and it is not suitable for amplification production; 3) mobile phase
  • the use of chloroform and decyl alcohol is highly toxic and easily causes environmental pollution. Therefore, the prior art has high cost in industrial production, generates more three wastes, and also increases the difficulty of operation, and it is difficult to carry out large-scale industrial production; therefore, it is necessary to further study Dafoputin and Dafu which are suitable for industrial production. Separation and purification methods and process conditions ofVeronica intermediates. Summary of the invention
  • the dafoptin or dafopidine intermediate is eluted with an acidic or neutral aqueous solution of 10% to 50% by volume of an organic solvent, and the eluate is collected, and the collected eluate is concentrated to remove the organic solvent.
  • the pH was adjusted to 6. 8-8 with saturated sodium bicarbonate, and then extracted with dichloromethane to obtain a solution of the chloroform.
  • the wet loading is carried out by taking the crude Upuppin or Darfurt intermediate intermediate, dissolved in an acidic or neutral aqueous solution, and loading a macroporous adsorption resin column.
  • the whether the cyclistlutatin intermediate is preferably 26-(2-diethylaminoethyl)-thiopampamycin II B.
  • the macroporous adsorption resin is preferably selected from the HP series, H series, Hz series, more preferably H-60, H-4 HP20SS, Hz832, Hz20SS, Hz818 resin.
  • the acidic or neutral aqueous solution described therein is preferably an aqueous acid solution.
  • the pH of the aqueous solution is selected from the range of 1. 0-4. 5, preferably 2. 0-3.
  • the acidic aqueous solution described above is preferably an aqueous solution of hydrochloric acid, an aqueous solution of hydrazine acid, an aqueous solution of acetic acid, an aqueous solution of trifluoroacetic acid or an aqueous acid solution; more preferably an aqueous solution of hydrazine acid.
  • the pH of the hydrazine sulfonic acid aqueous solution is preferably from 1. 0-4. 5, more preferably 2. 0-3.
  • the organic solvent is preferably selected from the group consisting of decyl alcohol, ethanol, acetone, acetonitrile, isopropanol, more preferably acetonitrile, ethanol, acetone, and most preferably acetonitrile.
  • the acidic or neutral aqueous solution in which the volume percentage is from 10% to 50% by volume of the organic solvent is preferably an acidic or neutral aqueous solution of 10% to 20% by volume of the organic solvent.
  • the volume ratio of the crude sample to the macroporous adsorption resin is preferably from 1:10 to 1:300 (gram: milliliter), more preferably from 1:50 to 1:150 (gram: milliliter).
  • the dafoptin or dafopidine intermediate is eluted with an acidic or neutral aqueous solution of 10% to 50% by volume of an organic solvent, and the eluate is collected, and the collected eluate is concentrated to remove the organic solvent.
  • the pH was adjusted to 6. 8-8 with saturated sodium bicarbonate, and then extracted with dichloromethane to obtain a solution of the chloroform.
  • step 4) After removing the product obtained in the step 3) by removing the volume percentage of 70%-95% of the dichloromethane, the anti-solvent is added dropwise, and the solid is precipitated, and the intermediate product of the dafopulin or the dafopentine is filtered.
  • the wet loading is carried out by taking the crude Upuppin or Darfurt intermediate intermediate, dissolved in an acidic or neutral aqueous solution, and loading a macroporous adsorption resin column.
  • the cyclistlutatin intermediate is preferably 26-(2-diethylaminoethyl)-thiopampamycin II B.
  • the macroporous adsorption resin is preferably selected from the HP series, H series, Hz series, more preferably H-60, H-4 HP20SS, Hz832, Hz20SS, Hz818 resin.
  • the acidic or neutral aqueous solution described therein is preferably an acidic aqueous solution. 5 ⁇ 5.
  • the pH of the acidic aqueous solution is selected from 1. 0-4. 5, preferably 2. 0-3.
  • the acidic aqueous solution described above is preferably an aqueous solution of hydrochloric acid, an aqueous solution of hydrazine acid, an aqueous solution of acetic acid, an aqueous solution of trifluoroacetic acid or an aqueous acid solution; more preferably an aqueous solution of hydrazine acid.
  • the pH of the hydrazine sulfonic acid is preferably from 1.0 to 4. 5, more preferably 2. 0-3.
  • the organic solvent is preferably selected from the group consisting of decyl alcohol, ethanol, acetone, acetonitrile, isopropanol, more preferably acetonitrile, ethanol, acetone, and most preferably acetonitrile.
  • the acidic or neutral aqueous solution in which the volume percentage is from 10% to 50% by volume of the organic solvent is preferably an acidic or neutral aqueous solution of 10% to 20% by volume of the organic solvent.
  • the crude sample amount and the macroporous adsorption resin volume ratio are preferably from 1 : 1 0 to 1 : 300 (gram: milliliter), more preferably 1 : 50 to 1 : 150 (gram: milliliter)
  • the antisolvent is preferably selected from the group consisting of diethyl ether, cyclohexane, n-hexane, pentane, heptane, petroleum ether, toluene.
  • the crude Darfopton or Dafop Ting intermediate is dissolved in an acidic or neutral aqueous solution, and the macroporous adsorption resin is applied.
  • Elution of impurities Rinse the resin column with an acidic or neutral aqueous solution, and rinse with an acidic or neutral aqueous solution of 5%-30% by volume of the organic solvent in several times the volume of the resin to remove dafopret or Dafop Impurities contained in the intermediates.
  • the acidic or neutral aqueous solution is the same as that used for the sample.
  • the Dafop Ting or Dafoptin intermediate is eluted with an acidic or neutral aqueous solution of 10% to 50% by volume of an organic solvent, and the acidic or neutral aqueous solution is the same as that applied for loading.
  • 3) Collect the eluate and process the eluent to obtain the intermediate of Dafop Ting or Dafop Ting: Collect the eluent, confirm the purity of the eluate by high-performance liquid phase, combine the eluent that meets the requirements, and concentrate to remove
  • the organic solvent is adjusted to a pH of 6.
  • the macroporous adsorption resin described in the loading step is preferably a polar or non-polar macroporous adsorption resin such as HP series, H series, or Hz series.
  • the macroporous adsorption resin preferably has a particle size of 50 mesh or more, preferably H-60, H-41, HP20SS, Hz832, Hz20SS, Hz818# grease.
  • the ratio of the crude sample loading mass to the macroporous adsorption resin volume is preferably from 1:10 to 1:300 (gram: milliliter), more preferably from 1:50 to 1:150 (gram: milliliter).
  • the acidic or neutral aqueous solution described in the loading and elution steps is preferably an acidic aqueous solution.
  • the pH of the aqueous solution is selected from the range of 1. 0-4. 5 , preferably 2. 0-3.
  • the acidic aqueous solution described above is preferably an aqueous solution of hydrochloric acid, an aqueous solution of hydrazine acid, an aqueous solution of acetic acid, an aqueous solution of trifluoroacetic acid or an aqueous solution of sulphuric acid; more preferably an aqueous solution of hydrazine acid.
  • the pH of the hydrazine aqueous solution is preferably from 1. 0-4. 5, more preferably 2. 0-3.
  • the organic solvent described therein in the elution step is preferably selected from the group consisting of decyl alcohol, acetone, acetonitrile, ethanol, and isopropanol. More preferred are ethanol, decyl alcohol, acetonitrile, and acetone. Most preferred is acetonitrile.
  • the acidic or neutral aqueous solution having a volume percentage of 10% to 50% of the organic solvent is preferably 10% to 20% by volume of the organic solvent. Acidic or neutral aqueous solution.
  • the crude Darfop Ting intermediate described in the present invention can be according to the known document EP191662 and US 4590004 describes the preparation of the process.
  • the crude dafopentin can be prepared according to the method described in the known document US5347001.
  • the invention adopts a macroporous adsorption resin, has simple operation and high resolution, and the separated product can reach the purity of the medicinal standard, can be conveniently scaled up, and is easy to industrialize.
  • macroporous adsorption resin has reproducibility, can be reused after washing and activation, greatly reducing environmental pollution; most of the washing used
  • the solvent is water, not only reduces the cost, but also reduces environmental pollution;
  • macroporous resin used device is a standard glass column, low equipment requirements, simple, safe and efficient. detailed description
  • Dafofulin purified by the procedure of Example 1 using resin HP20SS (80 ml) to obtain 0.45 g of dafop stepine, purity 99.4%, Example 11:
  • Example 12 The crude product of Dafopthine (purity 85%, lg) was purified by the procedure of Example 1 using a resin HZ20SS (80 ml) to give 0.40 g of dafopeptine, purity 98.9%, Example 12:
  • Example 23 According to the method of Example 13, a resin HP SS (300ml) of 26- (2-diethylaminoethyl _) - Kip kanamycin II and sulfur products (purity 75%, 4g) to afford 2. 7g 1% ⁇ 26-(2-diethylaminoethyl)-thiopyranamycin II ⁇ purity 99.1%.
  • Example 23

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Abstract

本发明涉及化学领域中一种有机化合物的分离纯化方法，具体来说，本发明涉及一种达福普汀及其中间体的分离纯化方法。本发明的方法经济高效，对达福普汀或达福普汀中间体粗品中的异构体杂质有非常好的选择性和分离效果，进行一次分离纯化就可得到>99%纯度的达福普汀或达福普汀中间体产品，且收率高。

Description

一种 普汀及其中间体的分离纯化方法
技术领域
本发明涉及化学领域中一种有机化合物的分离纯化方法， 具体 来说， 本发明涉及一种达福普汀及其中间体的分离纯化方法。 背景技术
菌素普那霉素 II 的半合成衍生 物， 达福普汀和套奴普丁 （ Quinupr i s t in ) 以 70/30 (w/w)比例组成 的抗生素协同复合制剂于 1999年 9月首次上市，商品名： Synerc id®。 主要用于治疗成人致命性耐万古霉素屎肠球菌（VREF)菌血症相关性 感染、耐曱氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA)及化脓性链球菌引起的皮肤 及软组织感染。 达福普汀的结构式如式 I所示。
Figure imgf000002_0001
达福普汀的制备方法描述在 FR2576022、US4866172、GB2206577A、 US5347001和 EP0135410。 所合成的达福普汀， 需经分离纯化后， 方 可达到药用标准的纯度。 其分离纯化的方法描述在 US4590004、 EP0248703A1 和 EP0135410A1 中， 使用快速柱色语装置 （ f lash chromatography ), 40-53 μ m 的石圭股填料 , 流动相使用氯仿 /曱醇混 合液， 对达福普汀进行制备分离， 快速柱色谱装置对设备要求高， 不 宜放大生产， 且流动相使用氯仿和曱醇， 毒性较大且容易造成环境污 染； US5326782中， 使用 L-DTTA与达福普汀成盐后结晶纯化， 但是 达福普汀的提取步骤繁瑣， 且容易造成达福普汀中 L-DTTA的残留问 题。 张雪霞等， 大孔吸附树脂分离纯化普那霉素的研究（化学与生物 工程， 2011 , 28 ( 6 ), 40-42 )公开了采用大孔吸附树脂分离纯化普 那霉素的方法， 该方法为 "将普那霉素发酵液预处理后，以大孔吸附 树脂 XAD1600作吸附剂， 在吸附流速为 2BV/h的条件下进行吸附， 再 用 40%乙醇 -60%酸水（含 0. 1%的乙酸， 下同）进行洗脱， 去除色素和杂 质， 最后用 90%乙醇 -10%酸水以 0. 5BV/h流速进行洗脱， 得到普那霉 素"。 虽然此方法对纯化普那霉素复方制剂有一定效果， 但是普那霉 素仅为达福普汀的前期原料，其物理和化学性质与经过化学修饰后的 达福普汀有非常大的区别，达福普汀由于增加了酯溶性基团和一个叔 胺， 其极性大大增加， 使其纯化难度也大幅度增加， 因此， 树脂纯化 效率和方式也与普那霉素有非常大的差别； 更重要的是，普那霉素为 一复方制剂， 此方法纯化后的普那霉素中含有 30%的普那霉素 I (又 包括 P I 、 P I s和 P I c )和 70%的普那霉素 II (又包括 P II 、 P II s和 Ρ Π Λ而无法得到高纯度的单一活性物质，而达福普汀则为纯度 >99% 单一物质， 因此， 要想得到高纯度的达福普汀， 还需要开发一条更高 效和经济的纯化方法。
达福普汀是由达福普汀中间体 26_ ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那 霉素 经过氧化反应所得到， 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉 素 的结构式如式 II所示。
Figure imgf000004_0001
II
达福普汀中间体 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 的制 备分离方法描述在 EP191662 , US4590004 中， 使用快速柱色谱装置 ( f lash chromatography ), 40-53 μ m的石圭胶填料， 流动相使用氯仿 /曱醇混合液， 对 26- ( 2-二乙氨基乙基 ) -硫基普那霉素 II s进行制备 分离。
相比本发明的技术， 现有技术有如下缺点： 1 )使用快速柱色谱装 置， 设备要求高， 操作难度大； 2 )快速柱色谱装置的成本较高， 不 宜进行放大生产； 3 ) 流动相使用氯仿和曱醇， 毒性较大且容易造成 环境污染。 因此，现有技术在工业生产中成本较高，产生较多的三废， 也提高了操作的难度，很难进行大规模的工业生产； 所以需要进一步 研究适合工业化生产的达福普汀、达福普汀中间体的分离纯化方法和 工艺条件。 发明内容
本发明的目的在于提供了一种达福普汀或达福普汀中间体的分离 纯化方法， 其特征在于包括以下步骤：
1 ) 取达福普汀或达福普汀中间体粗品， 采用湿法或干法上样 大孔吸附树脂柱。
2 ) 用酸性或中性水溶液冲洗大孔吸附树脂柱， 再用体积百分 比为 5%-30%的有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗，除去达福普 汀或达福普汀中间体中含有的杂质； 或者用体积百分比为 5%_30%的有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗， 除去达福普汀或 达福普汀中间体中含有的杂质。
3 ) 用体积百分比为 10% ~ 50%的有机溶剂的酸性或中性水溶液 洗脱达福普汀或达福普汀中间体， 收集洗脱液， 将收集的洗脱 液浓缩除去有机溶剂后， 用饱和碳酸氢钠调节 pH值为 6. 8-8 , 再用二氯曱烷萃取， 得含达福普汀或达福普汀中间体的二氯曱 烷溶液。
4 ) 除去步骤 3 ) 中所得的产物中的二氯曱烷， 得达福普汀或 达福普汀中间体产品。
在优选的实施方案中，其中所述的湿法上样是取达福普汀或达福 普汀中间体粗品， 溶于酸性或中性水溶液中， 上样大孔吸附树脂柱。
在优选的实施方案中， 其中达福普汀中间体优选为 26- ( 2-二乙 氨基乙基） -硫基普那霉素 II B。 在优选的实施方案中，其中所述的大孔吸附树脂优选自 HP系列、 H系列、 Hz系列， 更优选 H-60、 H-4 HP20SS、 Hz832、 Hz20SS、 Hz818 树脂。
在优选的实施方案中， 其中所述的酸性或中性水溶液， 优选为酸 性水溶液。 其中所述的酸性水溶液的 pH 值选自 1. 0-4. 5 , 优选 2. 0-3. 5。 其中所述的酸性水溶液优选自盐酸水溶液、 曱横酸水溶液、 醋酸水溶液、 三氟醋酸水溶液、 酸水溶液； 更优选曱横酸水溶液。 其中所述的曱磺酸水溶液的 pH值优选自 1. 0-4. 5 , 更优选 2. 0-3. 5。
在优选的实施方案中， 其中所述的有机溶剂优选自曱醇、 乙醇、 丙酮、 乙腈、 异丙醇， 更优选乙腈、 乙醇、 丙酮， 最优选为乙腈。
在优选的实施方案中， 其中所述的体积百分比为 10% ~ 50%的有 机溶剂的酸性或中性水溶液优选体积百分比为 10% ~ 20%的有机溶剂 的酸性或中性水溶液。
在优选的实施方案中，粗品样品量和大孔吸附树脂体积比优选自 1: 10 ~ 1: 300 (克： 毫升）， 更优选 1 : 50 ~ 1: 150 (克： 毫升）
本发明的目的在于提供了一种达福普汀或达福普汀中间体的分离 纯化方法， 其特征在于包括以下步骤：
1 ) 取达福普汀或达福普汀中间体粗品， 采用湿法或干法上样 大孔吸附树脂柱。
2 ) 用酸性或中性水溶液冲洗大孔吸附树脂柱， 再用体积百分 比为 5%_30%的有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗，除去达福普 汀或达福普汀中间体中含有的杂质； 或者用体积百分比为 5%-30%的有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗， 除去达福普汀或 达福普汀中间体中含有的杂质。
3 ) 用体积百分比为 10% ~ 50%的有机溶剂的酸性或中性水溶液 洗脱达福普汀或达福普汀中间体， 收集洗脱液， 将收集的洗脱 液浓缩除去有机溶剂后， 用饱和碳酸氢钠调节 pH值为 6. 8-8 , 再用二氯曱烷萃取， 得含达福普汀或达福普汀中间体的二氯曱 烷溶液。
4 ) 将步骤 3 )中所得的产物去除体积百分比为 70%-95%的二氯 曱烷后滴加反溶剂， 析出固体， 过滤得达福普汀或达福普汀中 间体产品。
在优选的实施方案中，其中所述的湿法上样是取达福普汀或达福 普汀中间体粗品， 溶于酸性或中性水溶液中， 上样大孔吸附树脂柱。
在优选的实施方案中， 其中达福普汀中间体优选为 26- ( 2-二乙 氨基乙基 ) -硫基普那霉素 II B。
在优选的实施方案中，其中所述的大孔吸附树脂优选自 HP系列、 H系列、 Hz系列， 更优选 H-60、 H-4 HP20SS、 Hz832、 Hz20SS、 Hz818 树脂。
在优选的实施方案中， 其中所述的酸性或中性水溶液， 优选为酸 性水溶液。 其中所述的酸性水溶液的 pH 值选自 1. 0-4. 5 , 优选 2. 0—3. 5。 其中所述的酸性水溶液优选自盐酸水溶液、 曱横酸水溶液、 醋酸水溶液、 三氟醋酸水溶液、 酸水溶液； 更优选曱横酸水溶液。 其中所述的曱磺酸水溶液的 pH值优选自 1. 0-4. 5 , 更优选 2. 0-3. 5。 在优选的实施方案中， 其中所述的有机溶剂优选自曱醇、 乙醇、 丙酮、 乙腈、 异丙醇， 更优选乙腈、 乙醇、 丙酮， 最优选为乙腈。
在优选的实施方案中， 其中所述的体积百分比为 10% ~ 50%的有 机溶剂的酸性或中性水溶液优选体积百分比为 10% ~ 20%的有机溶剂 的酸性或中性水溶液。
在优选的实施方案中，粗品样品量和大孔吸附树脂体积比优选自 1 : 1 0 ~ 1 : 300 (克： 毫升）， 更优选 1 : 50 ~ 1 : 150 (克： 毫升）
在优选的实施方案中， 其中所述的反溶剂优选自乙醚、 环已烷、 正已烷、 戊烷、 庚烷、 石油醚、 曱苯。
本发明优选的实施方案更详细地包括以下步骤：
1) 上样：
将达福普汀或达福普汀中间体粗品溶于酸性或中性水溶液中，上 样大孔吸附树脂。
2) 洗脱：
杂质的洗脱： 用酸性或中性水溶液冲洗树脂柱， 再用数倍树脂体 积的体积百分比为 5%-30%的有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗， 除 去达福普汀或达福普汀中间体中含有的杂质。酸性或中性水溶液与上 样时采用相同配置。
达福普汀或达福普汀中间体的洗脱：
用体积百分比为 10% ~ 50%的有机溶剂的酸性或中性水溶液洗脱 达福普汀或达福普汀中间体，酸性或中性水溶液与上样时采用相同配 置。 3) 收集洗脱液， 经处理洗脱液得到达福普汀或达福普汀中间体： 收集洗脱液， 经高效液相确认洗脱液纯度，合并符合要求的洗脱 液， 浓缩除去有机溶剂， 用饱和碳酸氢钠调节 pH值为 6. 8-8 , 再用 二氯曱烷萃取， 得到的二氯曱烷萃取液干燥后， 蒸出体积百分比 70%-95%的溶剂， 滴加反溶剂， 析出固体， 过滤得达福普汀或达福普 汀中间体产品。
其中在上样步骤中所述的大孔吸附树脂优选自 HP系列、 H系列、 Hz 系列等极性或非极性大孔吸附树脂。 大孔吸附树脂优选自颗粒度 为 50 目以上， 优选 H-60、 H-41、 HP20SS、 Hz832、 Hz20SS、 Hz818 # 脂。所述的粗品上样质量和大孔吸附树脂体积用量的比优选自 1: 10 ~ 1: 300 (克： 毫升）， 更优选自 1: 50 ~ 1: 150 (克： 毫升）。
其中在上样、 洗脱步骤中所述的酸性或中性水溶液， 优选为酸性 水溶液。其中所述的酸性水溶液的 pH值选自 1. 0-4. 5 ,优选 2. 0-3. 5。 其中所述的酸性水溶液优选自盐酸水溶液、 曱横酸水溶液、 醋酸水溶 液、 三氟醋酸水溶液、 石克酸水溶液； 更优选曱横酸水溶液。 其中所述 的曱横酸水溶液的 pH值优选自 1. 0-4. 5 , 更优选 2. 0-3. 5。
其中在洗脱步骤中所述的有机溶剂优选自曱醇、 丙酮、 乙腈、 乙 醇、 异丙醇。 更优选自乙醇、 曱醇、 乙腈、 丙酮。 最优选为乙腈。
其中在达福普汀或达福普汀中间体的洗脱步骤中，所述的体积百 分比为 10% ~ 50%有机溶剂的酸性或中性水溶液优选体积百分比为 10% ~ 20%有机溶剂的酸性或中性水溶液。
本发明中所述的达福普汀中间体粗品可按已知文献 EP191662和 US4590004描述方法制备。 达福普汀粗品可按已知文献 US5347001描 述方法制备。
本发明的优点在于：
相对于 EP191662和 US4590004中描述的快速柱色语纯化方法，本 发明采用大孔吸附树脂， 操作简单， 分离度高， 分离所得产品可达到 药用标准的纯度， 能够方便地同比例放大， 易于工业化生产； 相对于 张雪霞等，大孔吸附树脂分离纯化普那霉素的研究（化学与生物工程， 201 1 , 28 ( 6 ), 40-42 )公开的采用大孔吸附树脂分离纯化普那霉素 的方法，该方法只能得到普那霉素复合物（含有 30%普那霉素 I和 70% 普那霉素 II ), 而无法得到高纯度的单一活性物质， 本发明经济高效， 对达福普汀或达福普汀中间体粗品中的异构体杂质有非常好的选择 性和分离效果，进行一次分离纯化就可得到 >99%纯度的单一组分的达 福普汀或达福普汀中间体产品， 且收率高； 大孔吸附树脂具有可再生 性， 经洗涤活化后可不断重复使用， 大大降低了环境污染； 使用的大 部分洗脱溶剂为水， 既降低了成本， 也减少了对环境的污染； 另外大 孔吸附树脂所用设备为普通玻璃柱， 设备要求低， 操作简单， 安全而 高效。 具体实施方式
下面的实施例将阐明本发明， 但不意味着对本发明有任何限制。 下面的实施例中二氯曱烷简称为： DCM。
下面的实施例中， 洗脱液中的 "％" 表示体积百分比。 实施例 1:
取 H-60树脂 80ml装柱。
取达福普汀粗品 (纯度 85% ) l g , 溶于 pH=3的曱横酸水溶液 30ml 中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 pH=3的曱横酸水溶液 400ml冲洗； 再由 10%乙腈的 pH=3的曱 横酸水溶液 400ml冲洗； 由 12. 5%乙腈的 pH=3的曱横酸水溶液洗脱 达福普汀产品， 合并较纯部分， 蒸出乙腈， 冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过滤， 蒸至剩余 3-5ml , 冰 浴下加入乙醚，析出白色固体， 过滤得 0. 43g达福普汀， 纯度 99. 4%。
结晶滤液蒸干溶剂后回收套用。 实施例 2:
取 H-60树脂 80ml装柱。
取达福普汀粗品 (纯度 85% ) l g , 溶于 pH=3的曱横酸水溶液 30ml 中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 10%乙腈的 pH=3的曱横酸水溶液 400ml冲洗； 由 12. 5%乙腈的 pH=3的曱横酸水溶液洗脱达福普汀产品， 合并较纯部分， 蒸出乙腈， 冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过 滤， 蒸至剩余 3-5ml ,冰浴下加入乙醚，析出白色固体，过滤得 0. 41g 达福普汀， 纯度 99. 2%。
结晶滤液蒸干溶剂后回收套用。 实施例 3:
取 H-60树脂 80ml装柱。
取达福普汀粗品 (纯度 85% ) l g , 溶于 pH=3的曱横酸水溶液 30ml 中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 pH=3的曱横酸水溶液 400ml冲洗； 再由 20%乙醇的 pH=3的曱 横酸水溶液 400ml冲洗； 由 45%乙醇的 pH=3的曱横酸水溶液洗脱达 福普汀产品， 合并较纯部分， 蒸出乙醇， 冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过滤， 蒸至剩余 3-5ml , 冰 浴下加入乙醚，析出白色固体， 过滤得 0. 38g达福普汀， 纯度 99. 0%。
结晶滤液蒸干溶剂后回收套用。 实施例 4:
取 H-60树脂 80ml装柱。
取达福普汀粗品 (纯度 85% ) l g , 溶于 pH=3的曱横酸水溶液 30ml 中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 pH=3的曱横酸水溶液 400ml冲洗； 再由 20%丙酮的 pH=3的曱 磺酸水溶液 400ml 冲洗； 由 45%丙酮的 pH=3的曱横酸水溶液洗脱达 福普汀产品， 合并较纯部分， 蒸出丙酮， 冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过滤， 蒸至剩余 3-5ml , 冰 浴下加入乙醚，析出白色固体， 过滤得 0. 42g达福普汀， 纯度 99. 0%。
结晶滤液蒸干溶剂后回收套用。 实施例 5:
取 H-60树脂 80ml装柱。
取达福普汀粗品 （纯度 85% ) lg , 溶于 pH=3的盐酸水溶液 30ml 中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 pH=3的盐酸水溶液 400ml冲洗； 再由 20%丙酮的 pH=3的盐酸 水溶液 400ml 冲洗； 由 45%丙酮的 pH=3的盐酸水溶液洗脱达福普汀 产品， 合并较纯部分， 蒸出丙酮， 冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过滤， 蒸至剩余 3-5ml , 冰浴下加入 乙醚， 析出白色固体， 过滤得 0. 42g达福普汀， 纯度 99. 1%。
结晶滤液蒸干溶剂后回收套用。 实施例 6:
取 H-60树脂 80ml装柱。
取达福普汀粗品 （纯度 85% ) lg , 溶于 pH=3的硫酸水溶液 30ml 中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 10%乙腈的 H=3的硫酸水溶液 400ml冲洗；由 12. 5%乙腈的 H=3 的石克酸水溶液洗脱达福普汀产品， 合并较纯部分， 蒸出乙腈， 冰浴下 由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过滤， 蒸 至剩余 3-5ml , 冰浴下加入乙醚， 析出白色固体， 过滤得 0. 40g达福 普汀， 纯度 98. 2%。
结晶滤液蒸干溶剂后回收套用。 实施例 7:
取 H-60树脂 80ml装柱。
取达福普汀粗品 （纯度 85% ) lg , 溶于 pH=3 的三氟醋酸水溶液 30ml中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 10%乙腈的 pH=3的三氟醋酸水溶液 400ml冲洗； 由 12. 5%乙腈 的 pH=3的三氟醋酸水溶液洗脱达福普汀产品， 合并较纯部分， 蒸出 乙腈， 冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04 干燥， 过滤， 蒸至剩余 3-5ml , 冰浴下加入乙醚， 析出白色固体， 过 滤得 0. 39g达福普汀， 纯度 99. 1%。
结晶滤液蒸干溶剂后回收套用。 实施例 8:
取 H-60树脂 80ml装柱。
取达福普汀粗品 (纯度 85% ) l g , 溶于 pH=3的曱横酸水溶液 30ml 中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 10%乙腈水溶液 800ml 冲洗； 由 35%乙腈水溶液洗脱达福普汀 产品， 合并较纯部分， 蒸出乙腈， 冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过滤， 蒸至剩余 3-5ml , 冰浴下加入 乙醚， 析出白色固体， 过滤得 0. 35g达福普汀， 纯度 98. 1%。
结晶滤液蒸干溶剂后回收套用。 实施例 9:
取 HP20SS 4对脂 80ml装柱。
取达福普汀粗品 (纯度 85% ) lg, 溶于 pH=3的曱横酸水溶液 30ml 中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 pH=3的曱横酸水溶液 400ml冲洗； 再由 10%乙腈的 pH=3的曱 横酸水溶液 400ml冲洗； 由 12.5%乙腈的 pH=3的曱横酸水溶液洗脱 达福普汀产品， 合并较纯部分， 蒸出乙腈， 冰浴下由饱和 NaHC03调节 H值为 7.5, 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过滤， 蒸干得 0.71g达福普 汀， 纯度 99.1%。 实施例 10:
按实施例 1的方法，采用树脂 HP20SS( 80ml )对达福普汀粗品（纯 度 85%, lg)进行纯化， 得到 0.45g达福普汀， 纯度 99.4%, 实施例 11：
按实施例 1的方法，采用树脂 HZ20SS( 80ml )对达福普汀粗品（纯 度 85%, lg)进行纯化， 得到 0.40g达福普汀， 纯度 98.9%, 实施例 12：
按实施例 1的方法， 采用树脂 H-41 ( 80ml )对达福普汀粗品（纯 度 85%, lg)进行纯化， 得到 0.37g达福普汀， 纯度 98.9%, 实施例 13：
取 H-60 4对脂 300ml装柱。
取 26- ( 2-二乙氨基乙基 ) -硫基普那霉素 II 且品 (纯度 75% ) 4g , 溶于 pH=3的曱横酸水溶液 120ml中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 pH=3的曱横酸水溶液 1. 2L冲洗；再由 10%乙腈的 pH=3的曱磺 酸水溶液 1. 2L冲洗； 由 12. 5%乙腈的 pH=3的曱横酸水溶液洗脱 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 II 产品， 合并较纯部分， 蒸出乙 腈，冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过滤， 蒸干得 2. 6g 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 II ^ 纯度 99. 1%。 实施例 14:
取 H-60 4对脂 300ml装柱。
取 26- ( 2-二乙氨基乙基 ) -硫基普那霉素 II 且品 (纯度 75% ) 5g , 溶于 pH=3的曱横酸水溶液 150ml中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 pH=3的曱横酸水溶液 1L冲洗； 再由 5%乙腈的 pH=3的曱横酸 水溶液 1L冲洗； 由 12. 5%乙腈的 pH=3的曱横酸水溶液洗脱 26- ( 2- 二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 产品， 合并较纯部分， 蒸出乙腈， 冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过 滤， 蒸干得 3. 3g 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 I , 纯度 98. 9%。 实施例 15:
取 H-60 4对脂 300ml装柱。
取 26- ( 2-二乙氨基乙基 ) -硫基普那霉素 II 且品 (纯度 75% ) 4g , 溶于 pH=3的曱横酸水溶液 120ml中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 10%乙腈的 pH=3的曱横酸水溶液 1. 2L冲洗； 由 12. 5%乙腈的 pH=3的曱磺酸水溶液洗脱 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 II B 产品， 合并较纯部分， 蒸出乙腈， 冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过滤， 蒸干得 2. 6g 26- ( 2-二乙氨 基乙基 ) -硫基普那霉素 I , 纯度 99. 0%。 实施例 16:
取 H-60 4对脂 300ml装柱。
取 26- ( 2-二乙氨基乙基 ) -硫基普那霉素 II 且品 (纯度 75% ) 4g , 溶于 pH=3的曱横酸水溶液 120ml中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 pH=3的曱横酸水溶液 1. 2L冲洗；再由 15%乙醇的 pH=3的曱磺 酸水溶液 1. 2L冲洗；由 45%乙醇的 pH=3的曱横酸水溶液洗脱 26-( 2- 二乙氨基乙基） -疏基普那霉素 产品， 合并较纯部分， 蒸出乙醇， 冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过 滤， 蒸干得 2. 5g 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 I , 纯度 98. 6%。 取 H-60 4对脂 300ml装柱。
取 26- ( 2_二乙氨基乙基 ) -硫基普那霉素 II 且品 (纯度 75% ) ， 溶于 pH=3的曱横酸水溶液 120ml中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 pH=3的曱横酸水溶液 1. 2L冲洗；再由 10%丙酮的 pH=3的曱磺 酸水溶液 1. 2L冲洗； 由 12. 5%丙酮的 pH=3的曱横酸水溶液洗脱 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 ^产品， 合并较纯部分， 蒸出丙 酮，冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过滤， 蒸干得 2. 6g 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 II ^ 纯度 99. 0%。 实施例 18:
取 H-60 4对脂 300ml装柱。
取 26- ( 2_二乙氨基乙基 ) -硫基普那霉素 II 且品 (纯度 75% ) ， 溶于 pH=3的盐酸水溶液 120ml中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 pH=3的盐酸水溶液 1. 2L冲洗；再由 10%丙酮的 pH=3的盐酸水 溶液 1. 2L冲洗； 由 12. 5%丙酮的 pH=3的盐酸水溶液洗脱 26- ( 2-二 乙氨基乙基） -硫基普那霉素 产品， 合并较纯部分， 蒸出丙酮， 冰 浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥，过滤， 蒸干得 2. 6g 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 II ^ 纯度 98. 5%。 实施例 19: 取 H-60 4对脂 300ml装柱。
取 26- ( 2_二乙氨基乙基 ) -硫基普那霉素 II 且品 (纯度 75% ) ， 溶于 pH=3的三氟醋酸水溶液 120ml中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由 1 0%乙腈的 pH=3的三氟醋酸水溶液 1. 2L冲洗； 由 1 2. 5%乙腈 的 pH= 3的三氟醋酸水溶液洗脱 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉 素 产品， 合并较纯部分， 蒸出乙腈， 冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH 值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过滤， 蒸干得 2. 5g 26- ( 2-二 乙氨基乙基 ) -硫基普那霉素 II B, 纯度 99. 1 %。 实施例 20:
取 H-60 4对脂 300ml装柱。
取 26- ( 2_二乙氨基乙基 ) -硫基普那霉素 II 且品 (纯度 75% ) ， 溶于 pH=3的曱横酸水溶液 1 20ml中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。
由去离子水 1. 2L冲洗； 再由 20%乙腈水溶液 1. 2L冲洗； 由 45% 乙腈水溶液洗脱 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 II s产品， 合 并较纯部分，蒸出乙腈， 由 DCM萃取， Na2S04干燥，过滤，蒸干得 2. l g 26- ( 2 -二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 II„ 纯度 98. 1 %。 实施例 21:
取 HP20SS 4对脂 300ml装柱。
取 26- ( 2-二乙氨基乙基 ) -硫基普那霉素 II 且品 (纯度 75% ) 4g , 溶于 pH=3的曱横酸水溶液 1 20ml中。 上样树脂柱， 流速 lBV/h。 由 pH=3的曱横酸水溶液 1. 2L冲洗；再由 15%乙醇的 pH=3的曱磺 酸水溶液 1. 2L冲洗；由 45%乙醇的 pH=3的曱横酸水溶液洗脱 26-( 2- 二乙氨基乙基） -疏基普那霉素 产品， 合并较纯部分， 蒸出乙醇， 冰浴下由饱和 NaHC03调节 pH值为 7. 5 , 由 DCM萃取， Na2S04干燥， 过 滤， 蒸干得 2. 3g 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 I , 纯度 98. 8%。 实施例 22:
按实施例 13的方法， 采用树脂 HP SS ( 300ml )对 26- ( 2_二乙 氨基乙基） -硫基普那霉素 II 且品 （纯度 75%, 4g )进行纯化， 得到 2. 7g 26- ( 2 -二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 II ^ 纯度 99. 1%。 实施例 23:
按实施例 13的方法， 采用树脂 HZ20SS ( 300ml )对 26- ( 2-二乙 氨基乙基） -硫基普那霉素 II 且品 （纯度 75%, 3g )进行纯化， 得到 1. 9g 26- ( 2 -二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 I , 纯度 98. 3%。 实施例 24:
按实施例 13的方法， 采用树脂 H-41 ( 300ml )对 26- ( 2-二乙氨 基乙基 ) -硫基普那霉素 II 且品 (纯度 75%, 3g )进行纯化，得到 1. 7g 26- ( 2 -二乙氨基乙基） -硫基普那霉素 纯度 97. 9%。

Claims

权利要求书
1、一种达福普汀或达福普汀中间体的分离纯化方法， 其特征在于包 括以下步骤：
1 ) 取达福普汀或达福普汀中间体粗品，采用湿法或干法上样大孔 吸附树脂柱；
2 ) 用酸性或中性水溶液冲洗大孔吸附树脂柱，再用体积百分比为
5%_30%的有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗， 除去达福普汀或 达福普汀中间体中含有的杂质； 或者用体积百分比为 5%-30%的 有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗， 除去达福普汀或达福普汀 中间体中含有的杂质；
3 ) 用体积百分比为 10% ~ 50%的有机溶剂的酸性或中性水溶液洗 脱达福普汀或达福普汀中间体， 收集洗脱液， 将收集的洗脱液 浓缩除去有机溶剂后， 用饱和碳酸氢钠调节 pH值为 6. 8-8 , 再 用二氯曱烷萃取， 得含达福普汀或达福普汀中间体的二氯曱烷 溶液；
4 ) 除去步骤 3 ) 中所得的产物中的二氯曱烷， 得达福普汀或达福 普汀中间体产品。
2、 根据权利要求 1所述的方法， 其中所述的湿法上样是取达福普汀 或达福普汀中间体粗品， 溶于酸性或中性水溶液中， 上样大孔吸附树 脂柱。
3、 根据权利要求 1-2任一项所述的方法， 其中所述的达福普汀中间 体为 26- ( 2-二乙氨基乙基） -硫基普那霉素
4、根据权利要求 1所述的方法， 其中所述的大孔吸附树脂选自 HP系 列、 H系列、 Hz系列。
5、根据权利要求 4所述的方法，其中所述的大孔吸附树脂选自 H-60、 H-41、 HP20SS , Hz8 32、 Hz 20SS、 Hz818树脂。
6、 根据权利要求 1-2任一项所述的方法， 其中所述的酸性水溶液的 pH值选自 1. 0-4. 5。
7、根据权利要求 6所述的方法， 其中所述的酸性水溶液的 pH值选自 2. 0-3. 5。
8、 根据权利要求 6所述的方法， 其中所述的酸性水溶液选自盐酸水 溶液、 曱横酸水溶液、 醋酸水溶液、 三氟醋酸水溶液、 酸水溶液。
9、 根据权利要求 8所述的方法， 其中所述的酸性水溶液选自曱磺酸 水溶液。
1 0、 根据权利要求 9所述的方法， 其中所述的甲磺酸水溶液的 pH值 选自 1. 0-4. 5。
1 1、根据权利要求 1 0所述的方法， 其中所述的曱磺酸水溶液的 pH值 选自 2. 0-3. 5。
12、 根据权利要求 1所述的方法， 其中所述的有机溶剂选自曱醇、 乙 醇、 丙酮、 乙腈、 异丙醇。
1 3、 根据权利要求 12所述的方法， 其中所述的有机溶剂选自乙腈、 乙醇、 丙酮。
14、 根据权利要求 1 3所述的方法， 其中所述的有机溶剂选自乙腈。 15、根据权利要求 1所述的方法，其中所述的体积百分比为 10%~ 50% 的有机溶剂的酸性或中性水溶液优选体积百分比为 10% ~ 20%的有机 溶剂的酸性或中性水溶液。
16、根据权利要求 1所述的方法，粗品样品量和大孔吸附树脂体积比 选自 1: 10~ 1: 300, 单位为克： 毫升。
17、 根据权利要求 16所述的方法， 粗品样品量和大孔吸附树脂体积 比选自 1: 50~ 1: 150, 单位为克： 毫升。
18、一种达福普汀或达福普汀中间体的分离纯化方法， 其特征在于包 括以下步骤：
1 ) 取达福普汀或达福普汀中间体粗品，采用湿法或干法上样大孔 吸附树脂柱；
2 ) 用酸性或中性水溶液冲洗大孔吸附树脂柱，再用体积百分比为
5%_30%的有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗， 除去达福普汀或 达福普汀中间体中含有的杂质； 或者用体积百分比为 5%-30%的 有机溶剂的酸性或中性水溶液冲洗， 除去达福普汀或达福普汀 中间体中含有的杂质；
3) 用体积百分比为 10% ~ 50%的有机溶剂的酸性或中性水溶液洗 脱达福普汀或达福普汀中间体， 收集洗脱液， 将收集的洗脱液 浓缩除去有机溶剂后， 用饱和碳酸氢钠调节 pH值为 6.8-8, 再 用二氯曱烷萃取， 得含达福普汀或达福普汀中间体的二氯曱烷 溶液；
4) 将步骤 3) 中所得的产物去除体积百分比为 70%-95%的二氯曱 烷后滴加反溶剂， 析出固体， 过滤得达福普汀或达福普汀中间 体产品。
9、 根据权利要求 18所述的方法， 其中所述的反溶剂选自乙醚、 环 已烷、 正已烷、 戊烷、 庚烷、 石油醚、 甲苯。
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GB2206577A (en) * 1987-07-07 1989-01-11 May & Baker Ltd New process for the preparation of therapeutically useful pristinamycin IIB sulphone derivatives

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Title
ZHANG, XUEXIA ET AL.: "Study on Isolation and Purification of Pristinamycin by Macroporous Adsorptive Resin", CHEMISTRY & BIOENGINEERING, vol. 28, no. 6, June 2011 (2011-06-01), pages 40 - 42 *

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