WO2013149704A1 - Cyclische amide als metap-2 inhibitoren - Google Patents

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Frank Zenke
Mireille Krier
Manja FRIESE-HAMIM
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    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
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    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • X is CO or CH 2 ,
  • Y is CO or CH 2 ,
  • R 1 is H, [C (R 4 ) 2 ] n Ar 1 , (CH 2 ) n Het, (CH 2 ) n Cyc, [C (R 4 ) 2 ] n COOH,
  • R 4 is H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms
  • R 2 and R 4 together also alkylene having 2, 3, 4 or 5 C atoms, wherein a
  • CH 2 group can also be replaced by N (CH 2 ) m OH or SO 2
  • R 5 , R 6 are each independently H, F or A
  • R 5 and R 6 together also alkylene having 2, 3, 4 or 5 C atoms, wherein a
  • CH 2 group may also be replaced by NCOA or O, R 7 is H or A,
  • Ar 1 is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or pentane-five
  • Ar 2 is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuply phenyl substituted by Hal, A, CONH 2 , and / or OAr 3 ,
  • Ar 3 unsubstituted or monosubstituted by NH 2 phenyl
  • A is unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms, wherein 1-7
  • H atoms can be replaced by F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA 2) CONHA and / or CONH 2 ,
  • Cyc is unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by NHCOA
  • n 0, 1, 2, 3 or 4
  • the invention had the object of finding new compounds with valuable properties, in particular those that can be used for the production of medicaments.
  • MetAP Amino-peptidase
  • Inhibition of angiogenesis can be used, especially for the treatment of diseases such. Cancer, whose development of
  • Angiogenesis depends.
  • Neovascularization and obesity can be used.
  • WO 2008/011114 describes compounds as angiogenesis inhibitors and MetAP-2 inhibitors which can be used for the treatment of lymphoid leukemia and lymphoma.
  • the action of the compounds according to the invention against cancer is particularly effective in their activity against angiogenesis.
  • Angiogenesis inhibition has been found to be helpful in over 70 diseases, such as: Spinella et al., J. Cardiovasc Pharmacol., 2004, 44, S140), breast cancer (Morabito, A., et al., Crit Rev. Oncol: Hematol., 2004, 49, 91), prostate cancer (B.Nicholson et Cancer Metastas, Rev. 2001, 20, 297), diabetic
  • Aminoproteases are metalloproteases, the
  • Methionine aminopeptidase specifically cleaves terminal methionine nascent peptides when the penultimate amino acid is small and uncharged (eg, Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Pro, or Cys).
  • angiogenesis is either causally at the heart of the disease or worsens the condition
  • angiogenesis causes the tumor to enlarge and other organs
  • angiogenesis plays an important role
  • diseases in which angiogenesis plays an important role are psoriasis, osteoarthritis, arteriosclerosis and eye diseases such as diabetic retinopathy, age-related macular degeneration, rubeosis iridis or neovascular glaucoma, and inflammation.
  • the compounds of the invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof are administered for the treatment of cancer, including solid carcinomas such as lung, pancreatic, thyroid, urinary or colon carcinomas, myeloid disorders (e.g., myeloid Leukemia) or adenomas (eg villous colon adenoma).
  • solid carcinomas such as lung, pancreatic, thyroid, urinary or colon carcinomas
  • myeloid disorders e.g., myeloid Leukemia
  • adenomas eg villous colon adenoma
  • the tumors further include monocytic leukemia, brain, urogenital, lymphatic, gastric, laryngeal and lung carcinomas, including lung carcinoma and small cell lung carcinoma, pancreatic and / or breast carcinoma.
  • the present invention therefore relates to compounds according to the invention as medicaments and / or active pharmaceutical ingredients in the
  • the compounds according to the invention have anticancerogenic activity.
  • the compounds of the invention are administered to a patient with a disease, e.g. B. for
  • Inhibiting tumor growth reducing inflammation associated with a lymphoproliferative disorder, inhibiting graft rejection or neurological damage due to tissue repair, etc.
  • the present compounds are useful for prophylactic or therapeutic purposes.
  • the term "treating" is used to refer to both the prevention of disease and the treatment of pre-existing conditions Prevention of proliferation / vitality is achieved by administration of the compounds of the invention prior to the development of the evident disease, e.g. Prevention of Tumor Growth Alternatively, the compounds are used to treat persistent disease
  • the host or patient may be of any mammalian species, e.g. A primate species, especially humans; Rodents, including mice, rats and hamsters; Rabbits; Horses, cattle, dogs, cats etc.
  • Animal models are of interest for experimental studies, providing a model for the treatment of human disease.
  • the susceptibility of a particular cell to treatment with the compounds of this invention can be determined by testing in vitro become. Typically, a culture of the cell is incubated with a compound of the invention at various concentrations for a period of time sufficient to allow the active agents to induce cell death or to inhibit cell proliferation, cell vitality or migration, usually between about one hour and one week. For testing in vitro, cultured cells from a biopsy sample can be used. The amount of cells remaining after treatment are then determined. The dose will vary depending on the specific compound used, the specific disease, the patient status, etc. Typically, a therapeutic dose will be sufficient to substantially reduce the undesirable cell population in the target tissue while increasing the viability of the patient
  • Treatment is generally continued until there is a significant reduction, e.g. B. at least about 50% reduction in cell load and can be continued until essentially no more unwanted cells are detected in the body.
  • the compounds according to the invention bring about a specific inhibition of MetAP-2.
  • the compounds of the invention preferably exhibit a beneficial biological activity that is detectable in the assays described, for example, herein. In such assays, the compounds of this invention exhibit and effect an inhibiting effect, usually by IC 50 values in a suitable
  • Area preferably in the micromolar range and more preferably in the nanomolar range is documented.
  • the compounds of the invention may be used to achieve additive or synergistic effects in certain existing cancer chemotherapies and radiation and / or to restore the efficacy of certain existing cancer chemotherapies and radiation.
  • the compounds according to the invention can also be used for the treatment of obesity (obesity). Henri R. Lijnen et al. in Obesity, Vol.18 no.12, 2241-2246 (2010) describes the use of fumagillin, a Met-AP2 inhibitor, in the reduction of adipose tissue.
  • Met-AP2 inhibitors for the treatment of obesity is also disclosed in WO 2011/085201 A1
  • Malaria can be used.
  • X. Chem et al. in Chemistry & Biology, Vol. 16, 193-202 (2009) describes the use of fumagillin, a Met-AP2 inhibitor, in the treatment of malaria.
  • the compounds of the invention can also be used to treat benign prostatic hypertrophy.
  • Met-AP2 inhibitors for the treatment of benign prostatic hypertrophy is described in WO
  • the invention also relates to the optically active forms (stereoisomers), salts, the enantiomers, the racemates, the diastereomers and the hydrates and solvates of these compounds.
  • Solvates of the compounds are understood to mean additions of inert solvent molecules to the compounds, which due to their mutual
  • Solvates are e.g. Mono or dihydrate or alcoholates.
  • the invention includes, of course, the solvates of the salts of the compounds of formula I, such as the hydrochloride hydrate.
  • Pharmaceutically usable derivatives are understood as meaning, for example, the salts of the compounds according to the invention and also what are known as prodrug compounds.
  • biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention include biodegradable polymer derivatives of the compounds of the invention, as z. In Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995).
  • the term "effective amount” means the amount of a drug or pharmaceutical agent which elicits a biological or medical response in a tissue, system, animal or human, e.g. sought or desired by a researcher or physician.
  • terapéuticaally effective amount means one
  • terapéuticaally effective amount also includes the amounts effective to increase normal physiological function.
  • the invention also provides the use of mixtures of the compounds of formula I, e.g. Mixtures of two diastereomers, e.g. in the ratio 1: 1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 5, 1:10, 1: 100 or 1: 1000.
  • the invention relates to the compounds of formula I and their salts and to a process for the preparation of compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable salts, tautomers and stereoisomers, characterized in that a) for the preparation of compounds of formula I, wherein
  • Y is CO and R is NR 2 R 4 , a compound of formula II
  • L is Cl, Br, I or a freely or reactively functionally modified OH group, with a compound of the formula III
  • X and Y are CH 2 , a compound of formula I in which X and Y are CO, reduced, and / or converts a base or acid of formula I into one of its salts.
  • A is alkyl, is unbranched (linear) or branched, and has 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 C atoms.
  • A is preferably methyl, furthermore ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, furthermore also pentyl, 1-, 2- or 3-methylbutyl, 1, 1, 1, 2 or 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, hexyl, 1-, 2-, 3- or 4-methylpentyl, 1, 1-, 1, 2-, 1,3-,
  • A is preferably branched or unbranched alkyl having 1-6 C atoms, in which 1-7 H atoms may be replaced by F and / or Cl, and / or in which one or two nonadjacent CH and / or CH 2 - Groups can be replaced by O
  • Cyclic alkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl.
  • R is particularly preferably NR 2 R 4 , very particularly preferably
  • X is preferably CO, furthermore CH 2 .
  • Y is preferably CO, furthermore CH 2 .
  • R 1 is preferably [C (R) 2 ] n Ar 1 , (CH 2 ) n Het or (CH 2 ) n Cyc
  • R 4 is preferably H, methyl, ethyl or propyl, most preferably H or methyl.
  • Ar 1 denotes, for example, phenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o-, m- or p-hydroxyphenyl, , m- or p-methoxyphenyl, o-, m- or p-aminocarbonylphenyl, more preferably 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-difluorophenyl , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- or 3,5-dichlorophenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6 , 3,4- or 3,5-dibromophenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- or 3,4,5-trichlorophenyl, p-iod
  • Ar 2 is , for example, phenyl, o-, m- or p-tolyl, o-, m- or p-ethylphenyl, o-, m- or p-propylphenyl, o-, m- or p-isopropylphenyl, o-, m - or p-tert-butylphenyl, o-, m- or p-trifluoromethylphenyl, o-, m- or p-fluorophenyl, o-, m- or p-bromophenyl, o-, m- or p-chlorophenyl, o- , m- or p-amino carbonylphenyl,
  • Ar 2 furthermore particularly preferably denotes phenyl which is monosubstituted or disubstituted by Hal.
  • 5-pyrazolyl 2-, 4- or 5-oxazolyl, 3-, 4- or 5-isoxazolyl, 2-, 4- or 5-thiazolyl, 3-, 4- or 5-isothiazolyl, 2-, 3- or 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- or 6-pyrimidinyl, furthermore preferably 1, 2,3-triazoM-, -4- or -5-yl, 1, 2,4-triazole-1-, -3 or 5-yl, 1- or 5-tetrazolyl, 1, 2,3-oxadiazol-4 or 5-yl, 1,2,4-
  • 6- or 7-benzothiazolyl 2-, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- or 7-benzothiazolyl
  • the heterocyclic radicals may also be partially or completely hydrogenated.
  • Unsubstituted Het can thus z.
  • B. also mean 2,3-dihydro-2-, -3-, -4- or -5-furyl, 2,5-dihydro-2-, -3-, -4- or 5-furyl, tetrahydro-2 - or -3-furyl, 1, 3-dioxolan-4-yl, tetrahydro-2- or 3-thienyl, 2,3-dihydro-1, -2, -3, -4 or -5 pyrrolyl, 2,5-dihydro-1-, 2-, -3-, -4- or -5-pyrrolyl, 1-, 2- or 3-pyrrolidinyl, tetrahydro-1-, -2- or -4 imidazolyl, 2,3-dihydro-1-, 2-, -3-, -4- or -5-pyrazolyl, tetrahydro-1-, -3- or -4-pyrazolyl, 1,4-dihydr
  • Het 1 preferably denotes unsubstituted or mono-, di- or trisubstituted by A and / or OA-substituted pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, piperazinyl, morpholinyl, pyrimidinyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrrolyl, oxazolyl,
  • Oxadiazolyl isoxazolyl, thiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazole, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, tetrahydropyranyl, [1, 2] oxazinan-2-yl, [1, 2.5] oxadiazinan-2-yl, [1, 3] oxazinan-3-yl or hexahydropyrimidinyl.
  • Hal preferably denotes F, Cl or Br, but also I, particularly preferably F or Cl.
  • the compounds of the formula I can possess one or more chiral centers and therefore occur in different stereoisomeric forms.
  • Formula I encompasses all these forms.
  • the invention relates in particular to those compounds of the formula I in which at least one of the radicals mentioned has one of the preferred meanings given above.
  • Some preferred groups of compounds may be through the following
  • R 4 is H or alkyl having 1, 2, 3 or 4 C atoms
  • R 2 and R 4 together also alkylene having 2, 3, 4 or 5 C atoms
  • CH 2 group can also be replaced by N (CH 2 ) m OH or SO 2 ,
  • R, R are each independently H or A,
  • R 5 and R 6 together also alkylene having 2, 3, 4 or 5 carbon atoms
  • R 7 is H or A
  • Ar 1 is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuplet of Hal, OH, OA, CONH 2 , CONHA, CONA 2 , NHSO 2 A, CONHCyc, NHSO 2 Cyc, CONHAr 2 , COHet 1 and / or
  • Ar 2 is unsubstituted or mono-, di-, tri-, tetra- or quintuply phenyl substituted by Hal, A, CONH 2 , and / or OAr 3 , Ar 3 unsubstituted or monosubstituted by NH 2
  • unbranched or branched alkyl having 1-10 C atoms wherein 1-7 H atoms may be replaced by F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA 2 , CONHA and / or CONH 2 , and or in which one or two non-adjacent CH and / or CH 2 groups may be replaced by O, or Cyc,
  • the compounds of the formula II and of the formula III are generally known. If they are new, they can do so according to known methods
  • L is preferably Cl, Br, I or a free or reactively modified OH group, e.g. an activated ester, an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • an activated ester an imidazolide or alkylsulfonyloxy having 1-6 C atoms (preferably methylsulfonyloxy or trifluoromethylsulfonyloxy) or arylsulfonyloxy having 6-10 C atoms (preferably phenyl- or p-tolylsulfonyloxy).
  • the reaction is preferably carried out in the presence of a dehydrating agent, e.g. a carbodiimide such as ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide
  • a dehydrating agent e.g. a carbodiimide such as ⁇ , ⁇ '-dicyclohexylcarbodiimide
  • DCCI 1, 1'-carbonyl-diimidazole or N-3-dimethylaminopropyl-N'-ethyl-carbodiimide
  • DAPECI propanephosphonic anhydride
  • the reaction takes place in an inert solvent and is generally carried out in the presence of an acid-binding agent, preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an acid-binding agent preferably an organic base such as DIPEA, triethylamine, dimethylaniline, pyridine or quinoline.
  • an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or other weak acid salt of the alkali or alkaline earth metals preferably potassium, sodium, calcium or cesium, may be beneficial.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days depending on the conditions used, the reaction temperature between about -15 ° and 150 °, usually between 40 ° and 130 °, particularly preferably between 60 ° and 110 ° C.
  • Suitable inert solvents are e.g. Hydrocarbons, such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene; chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane; Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol or tert-butanol; Ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether,
  • Hydrocarbons such as hexane, petroleum ether, benzene, toluene or xylene
  • chlorinated hydrocarbons such as trichlorethylene, 1, 2-dichloroethane, carbon tetrachloride, chloroform or dichloromethane
  • Alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, n-propan
  • Tetrahydrofuran (THF) or dioxane Tetrahydrofuran (THF) or dioxane; Glycol ethers, such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones such as acetone or butanone; Amides such as acetamide, dimethylacetamide or dimethylformamide (DMF); Nitriles such as acetonitrile; Sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); Carbon disulphide; Carboxylic acids such as formic acid or acetic acid; Nitro compounds like Nitromethane or nitrobenzene; Esters such as ethyl acetate or mixtures of said solvents.
  • Glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl or monoethyl ether (methyl glycol or ethyl glycol), ethylene glycol dimethyl ether (diglyme); Ketones
  • glycol ethers such as ethylene glycol monomethyl ether, THF, dichloromethane and / or DMF.
  • compounds of the formula I can preferably be obtained by oxidizing compounds of the formula IV.
  • the oxidation is preferably carried out with tert-butyl hydroperoxide.
  • the reaction time is between a few minutes and 14 days, the reaction temperature between about -15 ° and 50 °, normally between 40 ° and 130 °, particularly preferably between 60 ° and 110 ° C.
  • water is preferred, with the addition of an alkali or alkaline earth metal hydroxide, carbonate or bicarbonate or another salt of a weak acid of the alkali or alkaline earth metals, preferably of potassium, sodium, calcium or cesium, preferably, is , 0
  • the compound of the formula I contains a carboxylic acid group
  • one of its suitable salts can be formed by reacting the compound with a suitable base to give the corresponding base addition salt.
  • bases include, for example, alkali metal hydroxides, including
  • hydroxides such as barium hydroxide and calcium hydroxide; Alkali metal alcoholates, eg, potassium ethanolate and sodium propanolate; as well as various organic Bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • Alkali metal alcoholates eg, potassium ethanolate and sodium propanolate
  • various organic Bases such as piperidine, diethanolamine and N-methylglutamine.
  • the aluminum salts of the compounds of formula I are also included.
  • acid addition salts can be formed by reacting these compounds with pharmaceutically
  • non-hazardous organic and inorganic acids e.g.
  • Hydrogen halides such as hydrogen chloride, hydrogen bromide or
  • Hydrogen iodide other mineral acids and their corresponding salts such as sulfate, nitrate or phosphate and the like, and alkyl and
  • ⁇ 5 pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I the following: acetate, adipate, alginate, arginate, aspartate, benzoate, benzenesulfonate (besylate), bisulfate, bisulfite, bromide, butyrate, camphorate, camphorsulfonate, caprylate, chloride, chlorobenzoate, citrate, Cyclopentane propionate, digluconate, dihydrogen phosphate, dinitrobenzoate, dodecylsulfate,
  • the base salts of the compounds according to the invention include aluminum, ammonium, calcium, copper, iron (III), iron (II), lithium, magnesium, manganese (III), manganese (II), potassium , Sodium and zinc salts, what are present in the base salts.
  • salts of compounds of formula I derived from pharmaceutically acceptable organic non-toxic bases include salts of primary,
  • secondary and tertiary amines substituted amines, including naturally occurring substituted amines, cyclic amines, and basic ion exchange resins, e.g. Arginine, betaine, caffeine, chloroprocaine, choline, ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine (benzathine), dicyclohexylamine, diethanolamine, diethylamine, 2-diethylaminoethanol, 2-dimethylaminoethanol, ethanolamine, ethylenediamine, N-ethylmorpholine, N-ethylpiperidine, glucamine, glucosamine, Histidine, hydrabamine, iso-propylamine, lidocaine, lysine, meglumine, N-methyl-D-glucamine, morpholine, piperazine, piperidine, polyamine resins, procaine, purines, theobromine, triethanolamine, triethylamine, trimethylamine, trip
  • Compounds of the present invention containing basic nitrogen-containing groups can be reacted with agents such as (C-1-C4) alkyl halides, eg, methyl, ethyl, isopropyl, and tert-butyl chloride, bromide, and iodide; Di (Cr C 4 ) alkyl sulfates, eg dimethyl, diethyl and diamylsulfate; (C 10 -C 8 ) alkyl halides, for example decyl, dodecyl, lauryl, myristyl and stearyl chloride, bromide and iodide; and aryl- (C 1 -C 4 ) alkyl halides, eg benzyl chloride and phenethyl bromide, quaternize. With such salts, both water- and oil-soluble compounds of the invention can be prepared.
  • (C-1-C4) alkyl halides eg,
  • Preferred pharmaceutical salts include acetate, trifluoroacetate, besylate, citrate, fumarate, gluconate, hemisuccinate, hippurate, hydrochloride, hydrobromide, isethionate, mandelate, meglumine, nitrate, oleate, phosphonate, pivalate, sodium phosphate, stearate, Sulfate, sulfosalicylate, tartrate, thiomalate, tosylate and tromethamine, but no
  • the acid addition salts of basic compounds of formula I are prepared by contacting the free base form with a sufficient amount of the desired acid to form the salt in a conventional manner.
  • the free base can be brought by contacting the
  • the free base forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; however, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free base forms.
  • the pharmaceutically acceptable base addition salts of the compounds of formula I are formed with metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • metals or amines such as alkali metals and alkaline earth metals or organic amines.
  • Preferred metals are sodium, potassium, magnesium and calcium. preferred
  • organic amines are ⁇ , ⁇ '-dibenzylethylenediamine, chloroprocaine, choline, diethanolamine, ethylenediamine, N-methyl-D-glucamine and procaine.
  • the base addition salts of acidic compounds of the invention are prepared by reacting the free acid form with a
  • the free acid can be regenerated by contacting the salt form with an acid and isolating the free acid in a conventional manner.
  • the free acid forms in some sense differ from their corresponding salt forms in terms of certain physical properties such as solubility in polar solvents; However, in the context of the invention, the salts otherwise correspond to their respective free acid forms.
  • a compound according to the invention contains more than one group which can form such pharmaceutically acceptable salts, the invention also encompasses multiple salts.
  • Typical multiple salt forms include Example bitartrate, diacetate, difumarate, dimeglumine, diphosphate, disodium and trihydrochloride, but this is not intended to be limiting.
  • pharmaceutically acceptable salt as used herein means an active ingredient containing a compound of formula I in the form of one of its salts, particularly when that salt form is the active ingredient compared to the free form of the active ingredient or any other
  • the invention furthermore relates to medicaments comprising at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable compounds thereof
  • compositions may be presented in the form of dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • a unit may, for example, 0.5 mg to 1 g, preferably 1 mg to 700 mg, more preferably 5 mg to 100 mg of a
  • dosage units containing a predetermined amount of active ingredient per unit dose.
  • Preferred dosage unit formulations are those containing a daily or partial dose as above
  • Such pharmaceutical formulations can be included one of the methods well known in the pharmaceutical art.
  • compositions may be administered by any suitable route, for example, oral (including buccal or sublingual), rectal, nasal, topical (including buccal, sublingual or transdermal), vaginal or parenteral (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intravenous)
  • oral including buccal or sublingual
  • rectal including buccal or sublingual
  • nasal including buccal, sublingual or transdermal
  • vaginal or parenteral including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intravenous
  • Such formulations can be prepared by any method known in the pharmaceutical art, for example, by bringing the active ingredient together with the carrier (s) or excipient (s).
  • compositions adapted for oral administration may be administered as separate units, e.g. Capsules or tablets; Powder or granules; Solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible foams or foam foods; or oil-in-water
  • Liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions are presented.
  • the active ingredient component when administered orally in the form of a tablet or capsule, may be admixed with an oral, non-toxic and pharmaceutically acceptable inert carrier, e.g.
  • Ethanol, glycerin, water and the like combine. Powders are prepared by comminuting the compound to a suitable fine size and mixing it with a similarly comminuted pharmaceutical excipient, e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol. A flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • a pharmaceutical excipient e.g. an edible carbohydrate such as starch or mannitol.
  • a flavor, preservative, dispersant and dye may also be present.
  • Capsules are made by preparing a powder mix as described above and filling shaped gelatin casings therewith.
  • Lubricants and lubricants such as highly disperse silica, talc, magnesium stearate, Calcium stearate or polyethylene glycol in solid form, can be added to the powder mixture ⁇ before the filling operation.
  • suitable bonding, lubricating and disintegrating agents and dyes may also be included in the mixture
  • Suitable binders include starch,
  • Gelatin natural sugars, e.g. Glucose or beta-lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums, e.g. Acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, waxes, and the like.
  • the disintegrating agents include, but are not limited to, starch, methyl cellulose, agar, bentonite, xanthan gum and the like.
  • the tablets are formulated by, for example, a
  • Powder mixture prepared, granulated or pressed dry, a
  • Lubricant and a disintegrant are added and the whole is compressed into tablets.
  • a powder mixture is prepared by mixing the appropriately comminuted compound with a diluent or
  • a binder e.g. Carboxymethylcellulose, an alginate, gelatin or polyvinylpyrrolidone, a dissolution reducer, e.g. Paraffin, one
  • Absorption enhancer e.g. a quaternary salt and / or a
  • 2Q absorbents e.g. Bentonite, kaolin or dicalcium phosphate
  • the powder mixture can be granulated by mixing it with a binder, e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • a binder e.g. Syrup, starch paste, Acadia slime or solutions of cellulose or polymer materials wetted and pressed through a sieve.
  • the powder mixture by a binder
  • Run tableting machine resulting in irregularly shaped lumps, which are broken up into granules.
  • the granules can greased by the addition of stearic acid, a stearate salt, talc or mineral oil to prevent sticking to the tablet molds.
  • the greased mixture is then compressed into tablets.
  • the compounds of the invention can also be used with a free-flowing inert
  • a transparent or opaque protective layer consisting of a shellac sealant, a layer of sugar or polymeric material, and a glossy layer of wax may be present.
  • Coatings can be added to dyes to distinguish between different dosage units.
  • Oral fluids e.g. Solution, syrups and elixirs may be prepared in unit dosage form such that a given quantity contains a predetermined amount of the compound.
  • Syrups can be prepared by dissolving the compound in an appropriate taste aqueous solution while preparing elixirs using a non-toxic alcoholic vehicle.
  • Suspensions can be formulated by dispersing the compound in a non-toxic vehicle.
  • Solubilizers and emulsifiers e.g. ethoxylated isostearyl alcohols and polyoxyethylene sorbitol ethers, preservatives, flavoring additives such as e.g. Peppermint oil or natural sweeteners or saccharin or other artificial sweeteners, etc. can also be added.
  • the unit dosage formulations for oral administration may optionally be encapsulated in microcapsules.
  • the formulation may also be prepared to prolong or retard the release, such as by coating or embedding particulate material in polymers, wax, and the like.
  • the compounds of the formula I and salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be prepared in the form of liposome feeding systems, such as small unilamellar vesicles, large
  • Liposomes can be prepared from various phospholipids, such as e.g. Cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholines.
  • the compounds of formula I as well as the salts, solvates and physiologically functional derivatives thereof can also be delivered using monoclonal antibodies as individual carriers to which the compound molecules are coupled.
  • the compounds can also be coupled with soluble polymers as targeted drug carriers.
  • Such polymers can polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropyl methacrylamidphenol, or Polyhydroxyethylaspartamidphenol
  • Polyethylenoxidpoly lysine substituted with Palmitoylresten include. Furthermore, the compounds can be attached to a class of biodegradable
  • Drugs are suitable, e.g. Polylactic acid, polyepsilon-caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, polydihydroxypyrans, polycyanoacrylates, and crosslinked or amphipathic block copolymers of hydrogels.
  • Formulations may be presented as discrete plasters for prolonged, intimate contact with the epidermis of the recipient.
  • the drug may be delivered from the patch by iontophoresis as generally described in Pharmaceutical Research, 3 (6), 318 (1986).
  • compositions adapted for topical administration may be formulated as ointments, creams, suspensions, lotions, powders, solutions, pastes, gels, sprays, aerosols or oils.
  • the formulations are preferably applied as a topical ointment or cream.
  • the active ingredient may be either paraffinic or water-miscible
  • Cream base can be used.
  • the active ingredient can be formulated into a cream with an oil-in-water cream base or a water-in-oil base.
  • the pharmaceutical formulations adapted for topical application to the eye include eye drops wherein the active ingredient is dissolved or suspended in a suitable carrier, especially an aqueous solvent.
  • Formulations include lozenges, lozenges and mouthwashes.
  • compositions adapted for rectal administration may be presented in the form of suppositories or enemas.
  • compositions adapted for nasal administration in which the vehicle is a solid contain a coarse powder having a particle size, for example, in the range of 20-500 microns, which is administered in the manner in which snuff is received, i. by rapid inhalation via the nasal passages from a container held close to the nose with the powder.
  • Administration as a nasal spray or nasal drops with a liquid as a carrier substance comprise solutions of active substance in water or oil.
  • Formulations include fine particulate dusts or mists, which may be supplied by various types of pressurized dosing dispensers
  • Aerosols, nebulisers or insufflators can be generated.
  • Pharmaceutical formulations adapted for vaginal administration may be used as pessaries, tampons, creams, gels, pastes, foams or
  • compositions adapted for parenteral administration include aqueous and non-aqueous sterile injection solutions containing the antioxidants, buffers, bacteriostats and solutes by which the
  • Formulation is made isotonic with the blood of the recipient to be treated included; as well as aqueous and non-aqueous sterile
  • Suspensions which may contain suspending agents and thickeners.
  • the formulations may be administered in single or multiple dose containers, e.g. sealed vials and vials, and stored in the freeze-dried (lyophilized) state so that only the addition of the sterile carrier liquid, e.g. Water for injections, needed immediately before use.
  • sterile carrier liquid e.g. Water for injections
  • Injection solutions and suspensions prepared by formulation can be prepared from sterile powders, granules and tablets.
  • formulations include other means conventional in the art with respect to the particular type of formulation.
  • can for example, formulations suitable for oral administration may contain flavorings.
  • a therapeutically effective amount of a compound of formula I will depend on a number of factors, including, but not limited to, the age and weight of the animal, the exact disease state requiring treatment, as well as its severity, the nature of the formulation, and the route of administration determined by the attending physician or veterinarian.
  • an effective amount of a compound of the invention is for the treatment of neoplastic growth, for example, colon or breast carcinoma, generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg body weight of the recipient (mammal) per day and more typically in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day.
  • the actual amount per day would usually be between 70 and 700 mg, this amount as a single dose per day or more commonly in a number of divided doses (such as two, three, four, five or six) per Day can be given so that the total daily dose is the same.
  • An effective amount of a salt thereof may be determined as a proportion of the effective amount of the compound of the invention per se. It can be assumed that similar dosages are suitable for the treatment of the other, above-mentioned disease states.
  • the invention furthermore relates to medicaments containing at least one compound of the formula I and / or pharmaceutically usable salts and stereoisomers thereof, including mixtures thereof in all
  • the invention is also a set (kit), consisting of separate packages of
  • the kit contains suitable containers, such as boxes or boxes, individual bottles, bags or ampoules.
  • the set may e.g. containing separate ampoules each containing an effective amount of a compound of formula I and / or its pharmaceutically acceptable salts and stereoisomers, including mixtures thereof in all proportions,
  • the invention relates to the compounds of the formula I as claimed in claims 1-5, and to their pharmaceutically usable salts, tautomers and stereoisomers, including mixtures thereof in all ratios, for use in the treatment of tumors, tumor metastases,
  • proliferative diseases of the mesangial cells hemangioma, proliferative retinopathy, rheumatoid arthritis, atherosclerotic neovascularization, psoriasis, ocular neovascularization, osteoporosis, diabetes and
  • a compound of formula I comprises isotopic ⁇ labeled forms thereof.
  • Compound of formula I is with this compound except for the fact that one or more atoms of the compound have been replaced by an atom or atoms having an atomic mass or mass number, which differs from the
  • Atomic mass or mass number of the atom which usually occurs naturally, differs identically.
  • isotopes which are readily available commercially and into a compound of formula I according to well-known
  • 2Q contains isotopes and / or other isotopes of other atoms is as
  • An isotope-labeled compound of the formula I can be used in many useful ways.
  • an isotope-labeled compound of the formula I in which, for example, a radioisotope such as 3 H or 14 C has been incorporated is suitable for assays for
  • Radioisotopes ie tritium ( 3 H) and carbon-14 ( 14 C) are due to their simple nature Preparation and excellent detectability are particularly preferred. Incorporation of heavier isotopes such as deuterium (2 H), into a compound of formula I has therapeutic advantages because of the higher stability of these isotopically-labeled compound in the metabolism. Higher stability in
  • Metabolism immediately means increased in vivo half-life or lower dosages, which under most circumstances would constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • isotope-labeled compound of formula I can usually be carried out by carrying out the description in the synthesis schemes and related description, in the examples and in the preparation part in
  • Deuterium ( 2 H) can also be used to manipulate the oxidative metabolism of the compound via the primary kinetic isotope effect
  • Isotope effect is a change in the rate of a chemical reaction due to the exchange of isotopic nuclei, which in turn is necessitated by the change in the covalent bond formation required following this isotopic exchange
  • Ground state energies is caused.
  • the replacement of a heavier isotope usually leads to a lowering of the ground state energy for a chemical bond and thus causes a reduction of the
  • ⁇ lg metabolism can be rationalized. This is how you get to
  • Hydrogen atoms attached to a nitrogen atom are prepared as a series of analogues in which various combinations of
  • Hydrogen atoms are replaced by deuterium atoms, so that some, the
  • Hydrogen over deuterium the half life of the starting compound can be extended by up to 100%.
  • the exchange of hydrogen for deuterium in a compound of formula I can also be used to achieve a favorable change in the metabolic product spectrum of the starting compound in order to reduce or eliminate undesirable toxic metabolic products. For example, if a toxic metabolite is formed due to cleavage of an oxidative carbon-hydrogen (CH) bond, it can reasonably be presumed that the deuterated analog substantially reduces or eliminates the production of the undesired metabolite, even if the respective oxidation is not is a rate-limiting step. Further
  • Hydrogen against deuterium can be found e.g. Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33 (10), 2927-2937, 1994, and Jarman et al., Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.
  • the present compounds are useful as pharmaceutical agents for mammals, particularly for humans, in the treatment and
  • Fight against diseases include proliferation of tumor cells, pathological neovascularization (or angiogenesis) that promotes solid tumor growth, neovascularization in the eye
  • the present invention encompasses the use of the compounds of the formula I and / or their physiologically acceptable salts and solvates Preparation of a medicament for the treatment or prevention of
  • Tumors, tumors and / or tumor metastases Tumors, tumors and / or tumor metastases.
  • the tumor disease is preferably selected from the group
  • Monocytic leukemia lung adenocarcinoma, small cell lung carcinoma, pancreatic cancer, glioblastoma, breast carcinoma, acute myeloid leukemia, chronic myelogenous leukemia, acute lymphoblastic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma.
  • Eye disease such as retinal vascularization, diabetic retinopathy, age-related macular degeneration and the like.
  • the angiogenic disease is preferably selected from the group diabetic retinopathy, arthritis, cancer, psoriasis, Kaposi's sarcoma,
  • Hemangioma myocardial angiogenesis, atherosclerotic plaque
  • Neovascularization angiogenic eye diseases, choroidal
  • Neovascularization retrolental fibroplasia, macular degeneration, corneal Graft rejection, rubeosis iridis, neuroscular glaucoma, easter webber syndrome.
  • the proliferative disease of the mesangial cells is preferred.
  • Glomerulonephritis diabetic nephropathy, malignant nephrosclerosis, thrombotic microangiopathy syndrome, graft rejection,
  • inflammatory diseases include, for example, rheumatoid arthritis, psoriasis, contact dermatitis, late-type hypersensitivity reaction, and
  • the inflammatory disease is preferably selected from
  • inflammatory bowel disease arthritis, atherosclerosis, asthma, allergies, inflammatory kidney disease, multiple sclerosis, chronic obstructive pulmonary disease, inflammatory skin diseases, pardontal disease, psoriasis,
  • T-cell mediated immune disease by T-cell mediated immune disease.
  • the inflammatory bowel disease is preferably selected from the group
  • the T-cell mediated immune disease is preferred
  • the arthritis disease is preferably selected from the group rheumatoid arthritis, osteoarthritis, Capian syndrome, Felty syndrome, Sjögren syndrome, ankylosing spondylitis, Still's disease, chondrocalcinosis,
  • the inflammatory kidney disease is preferably selected from the group
  • interstitial nephritis interstitial nephritis, lupus nephritis, Goodpasture syndrome, Wegener's granulomatosis, renal vasculitis, IgA nephropathy, idiopathic glomerular disease.
  • the inflammatory skin disease is preferably selected from the group
  • Psoriasis atopic dermatitis, contact sensitivity, acne.
  • a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of a disease or a disease in a mammal comprising:
  • a method of administering to a diseased mammal in need of such treatment a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • the therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • the present invention also includes the use of compounds of the
  • the therapeutic amount depends on the particular disease and can be determined by the skilled person without great effort.
  • anticancer agent refers to any agent that has a
  • the compounds of formula I may also be coadministered with other well-known therapeutics selected for their particular suitability for the condition being treated.
  • the present compounds are also suitable for combination with
  • known anticancer agents include the following: estrogen receptor modifiers, androgen receptor modulators, retinoid receptor modulators, cytotoxic agents, antiproliferative agents, prenyl
  • Estrogen Receptor Modifiers refers to compounds that inhibit the binding of estrogen to the
  • estrogen receptor modifiers include Tamoxifen, raloxifene, idoxifen, LY353381, LY 117081, toremifene, fulvestrant, 4- [7- (2,2-Dimethyi-1-oxopropoxy-4-methyl-2- [4- [2- (1-piperidinyl) ethoxy] phenyl] -2H-1-benzopyran-3-yl] -phenyl-2,2-dimethyl-propanoate, 4,4'-dihydroxybenzophenone-2,4-dinitrophenylhydrazone and
  • “Androgen receptor modulators” refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of androgens to the receptor, regardless of how this occurs
  • finasteride and other 5a-reductase inhibitors include nilutamide, flutamide, bicalutamide, liarozole, and abiraterone acetate.
  • Retinoid receptor modulators refers to compounds that interfere with or inhibit the binding of retinoids to the receptor
  • Such retinoid receptor modulators include, for example, bexarotene, tretinoin, 13-cis-retinoic acid, 9-cis-retinoic acid, ⁇ -difluoromethylornithine, ILX23-7553, trans-N- (4'-hydroxyphenyl) -retinamide and ⁇ -4-carboxyphenylretinamide.
  • Cytotoxic agents refers to compounds that are primarily derived from direct
  • Cell death or cell myosis inhibiting or interfering with cell function including alkylating agents, tumor necrosis factors, intercalators, microtubulin inhibitors and topoisomerase inhibitors.
  • cytotoxic agents include tirapazimine, sertenef, cachectin, ifosfamide, tasonermine, lonidamine, carboplatin, altretamine, prednimustine, dibromodulcite, ranimustine, fotemustine, nedaplatin, oxaliplatin, temozolomide, heptaplatin, estramustine, improvisulfan-tosylate, trofosfamide, nimustine, dibros -
  • MEN 10755 and 4-desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl-daunorubicin see WO 00/50032, but this is not intended to be limiting.
  • microtubulin inhibitors include, for example, paclitaxel, vindesine suifate, 3 ', 4'-didehydro-4'-deoxy-8'-norvincaleukoblastin, docetaxol, rhizoxin, dolastatin, mivobulin isethionate, auristatin, cemadotin, RPR109881,
  • Topoisomerase inhibitors are for example topotecan, hycaptamine,
  • Antiproliferative agents include antisense RNA and DNA oligonucleotides such as G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 and INX3001,
  • antiproliferative agents also include other monoclonal antibodies against growth factors than those already mentioned under the “angiogenesis inhibitors”, such as Trastuzu-mab, and tumor suppressor genes, such as p53, which can be delivered via recombinant virus-mediated gene transfer (see, eg, US Pat 6,069,134).
  • the cells are seeded in suitable cell density in microtiter plates (96-well format) and the test substances are added in the form of a concentration series. After four more days of culture in serum-containing medium, tumor cell proliferation / tumor cell vitality can be determined by means of an Alamarblue test system.
  • the cells are cultured in medium. At intervals of several days, the cells are detached from the culture dishes with the aid of trypsin solution and seeded in fresh medium at a suitable dilution. The cells are cultured at 37 ° C and 10% C0 2 . 2.2. Sowing the cells
  • a defined number of cells are incubated per culture / well in a volume of 180 ⁇ culture medium in microtiter plates (96 well).
  • test substances are dissolved, for example, in DMSO and then used in the cell culture medium in appropriate concentration (optionally a dilution series).
  • concentration optionally a dilution series.
  • the dilution levels may vary depending on
  • test substances are in corresponding
  • Test substances to the cells can be made on the same day as the Aussat of the cells. For this purpose, from the predilution plate each 20 ⁇
  • the cells are cultured for a further 4 days at 37 ° C and 10% CO 2 .
  • microtiter plates are incubated for a further seven hours in a CO2 incubator (at 37 ° C. and 10% CO 2).
  • the plates will be on a reader with a fluorescence filter at a wavelength of 540nm measured.
  • the plates can be easily shaken just before the measurement.
  • the absorbance value of the medium control (no use of cells and test substances) is subtracted from all other extinction values.
  • the controls (cells without test substance) are set equal to 100 percent and all other absorbance values related thereto (expressed as% of control, for example):
  • IC 50 values 50% inhibition
  • RS1 statistical programs
  • the inhibition of proliferation is determined by incorporation of bromodeoxyuridine (BrdU) into human umbilical endothelial cells (HUVEC, PromoCell, C-12200).
  • the HUVEC are cultured at 37 ° C and 5% CO 2 in 5 basal medium (PromoCell, C-22200) with supplemental mix (PromoCell, C-39225).
  • the viable cell count is determined and the cells are seeded at a density of 1000 cells per well in a total volume of 175 ⁇ (wells are previously washed either with culture medium supplemented for 1 -2 hours at 37 ° C or with 1 , 5% gelatin coated for 0.5-2 hours at 37 ° C). After 24 hours of cultivation, the test substances in different
  • DMSO concentration is kept constant at 0.3%. After culturing for a total of 48 or 72 hours, 20 ⁇ M bromodeoxyuridine (Roche, # 11647229001 diluted 1: 1000 in culture medium, final concentration 10 ⁇ M) is added and cultured for a further 20 to 24 hours. After a total of 720 or 96 hours incubation with test substances, the culture medium
  • the cells are treated with a fixative for 30 min at room temperature ⁇ and then with a peroxidase-labeled anti-BrdU antibody (diluted 1: 100 in antibody dilution buffer) for 60 min at room temperature. temperature incubated. After washing three times with 1X concentrated DPBS buffer (Gibco, # 14200), the enzymatic reaction is initiated in TMB substrate solution. The color development is stopped after 15 minutes by addition of 25 .mu.l of a 1M sulfuric acid solution. A determination of the optical density takes place within 5 min by measuring at a wavelength of 450 nM ⁇ . Cavities with DMSO-treated cells (100% control) or empty wells (blank) are used as controls. The sensitivity of this assay to inhibitors of methionine aminopeptidase is verified and confirmed using the inhibitor fumagillin.
  • MetAP-2 activity measurement The MetAP-2 activity is characterized by a coupling of enzymatic
  • the tripeptide Met-Arg-Ser (MAS) is used as substrate.
  • the liberated methionine is first converted by the L-amino oxidase (AAO) to Met oX and H 2 O 2 .
  • AAO L-amino oxidase
  • POD peroxidase
  • Dianisidine to dianisidine ox whose increase is detected photometrically at 450 nm.
  • MetAP-2 activity can be continuously recorded as kinetics.
  • the samples are shaken at 37 ° C and 450 rpm for 24 hours.
  • pH meter 766
  • Calimatic kink device pH 1
  • pH electrode InLab 423 Mettler APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M + H) + .
  • racemic end products of the compounds of the invention or the racemic intermediates can be easily separated on a chiral HPLC or SFC column both on the analytical and on the preparative scale.
  • “usual work-up” means: add water if necessary, if necessary, depending on the constitution of the The organic phase final product, to pH values of between 2 and 10 and extracted with ethyl acetate or dichloromethane, separated off, dried over sodium ⁇ sulfate, evaporated and purified by chromatography on silica gel and / or by crystallization.
  • APCI-MS atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry
  • reaction is carried out as described above for the crotonaldehyde.
  • reaction takes place analogously to the above-described reaction, in which case only the hydroxy group already present is oxidized to give the ketone and not, as above, the second OH function is also introduced simultaneously.
  • the crude product from the previous stage is suspended in 40 mL DMF and admixed with stoichiometric amounts of K 2 CO 3 and benzyl bromide. The mixture is heated for 14 h at 80 ° C and then the
  • Lithium bis-trimethylsilylamide (1M in THF, 13 mL) is added to a solution of 1-phenyl-azepan-2-one (1.2 g) in THF (20 mL) at -78 ° C. After one hour at the indicated temperature, ethyl chloroformate (0.65 g) is added dropwise. Subsequently, until the completion of the Stir reaction at RT. After the reaction is worked up with ice water and extracted with ethyl acetate. The organic phase is washed with 10% sodium bicarbonate and saturated NaCl solution.

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Abstract

Verbindungen der Formel (I) worin R1, R3, R5, R6, R7, R, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sind Inhibitoren der Methionin-Amino-Peptidase und können zur Behandlung von Tumoren eingesetzt werden.

Description

Cyclische Amide als MetAP-2 Inhibitoren
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000002_0001
worin
R NR2R4, Alk, C(=CH2)[C(R4)2]nAr2, Het2, O^R^lnAr2 oder OA,
X CO oder CH2,
Y CO oder CH2,
R1 H, [C(R4)2]nAr1, (CH2)nHet, (CH2)nCyc, [C(R4)2]nCOOH,
[C(R4)2]nCONHAr1, [C(R4)2]nCONH2, [C(R4)2]nNHA, [C(R4)2]nNA2, O[C(R4)2]nAr1, [C(R4)2]nOR7, [C(R4)2]nCOO(CH2)nAr1, [C(R )2]nCOOA, [C(R4)2]nCONH[C(R4)2]pCON(R4)2 oder [C(R )2]nCONHCR4[(CH2)nN(R4)2]CON(R4)2,
R2 H,
Figure imgf000002_0002
(CH2)mNA2 oder
(CH2)nHet,
R3 OH oder OCOA,
R4 H oder Alkyl mit 1, 2, 3 oder 4 C-Atomen,
R2 und R4 zusammen auch Alkylen mit 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei eine
CH2-Gruppe auch durch N(CH2)mOH oder SO2 ersetzt sein kann, R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
R5 und R6 zusammen auch Alkylen mit 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei eine
CH2-Gruppe auch durch NCOA oder O ersetzt sein kann, R7 H oderA,
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch
Hai, OH, OA, CONH2, CONHA, CONA2, NHSO2A, CONHCyc, NHSO2Cyc, CONHAr2, COHet1 und/oder NASO2A substituiertes Phenyl, Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch Hai, A, CONH2, und/oder OAr3 substituiertes Phenyl,
Ar3 unsubstituiertes oder einfach durch NH2 substituiertes Phenyl,
Het einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
OA, CN, NH2, NHA, NA2, N02, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, S02A, S02NH2) SO2NHA, S02NA2, CONHNH2, CONHAr3, =0 und/oder Ar3 substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S-Atomen,
Het1 einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch =0
und/oder COOA substituierten einkernigen gesättigten
Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S-Atomen,
Het2 Isoindolyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7
H-Atome durch F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA2) CONHA und/oder CONH2 ersetzt sein können,
und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können,
oder Cyc,
Alk Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen
Cyc unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch NHCOA,
NHSO2, OH, OA, A, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH und/oder CONHA substituiertes cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder l,
m 1 , 2, 3 oder 4,
n 0, 1, 2, 3 oder 4,
p 1, 2 oder 3,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen. Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit wertvollen Eigenschaften aufzufinden, insbesondere solche, die zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet werden können.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Formel I und ihre Salze bei guter Verträglichkeit sehr wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen.
Insbesondere zeigen sie eine regulatorische, modulatorische und/oder inhibierende Wirkung auf Metallproteasen, vorzugsweise auf die Methionin-
Amino-Peptidase (MetAP), besonders auf den Subtyp MetAP-2.
Sie können als Arzneimittel gegen Krebs aber auch als Arzneimittel, die den
Fett-Stoffwechsel positiv beeinflussen, aber auch als Arzneimittel gegen Entzündungen verwendet werden.
Es wurde gefunden, dass das S-Enantiomer der erfindungsgemäßen
Verbindungen deutlich aktiver gegen MetAP-2 ist, als das Spiegelbild (R- Enantiomer).
Andere hydroxy-substituierte Pyrrolidinone kennt man aus:
Zeitschrift für Naturforschung, B: Chemical Sciences (1994), 49(11), 1586-
95;
Analytica Chimica Acta (1987), 202, 167-74;
Journal of Electroanalytical Chemistry and Interfacial Electrochemistry (1988), 239(1-2), 161-73;
Zeitschrift fuer Naturfor.Teil B: Anorg. Chem. Org. Chem (1978), 33B(12), 1540-6;
J. Chem. Soc. (1965), (Od.), 5556-62;
J. Chem. Soc. (1965), (Ort.), 5551-6.
Die Entwicklung von MetAP-2 Inhibitoren bei der Behandlung von Krebs ist von S.-Q. Yin et al. in Current Medicinal Chemistry, 2012, 19, 1021-1035, beschrieben. In der WO 01/79157 sind substituierte Hydrazide und N-Alkoxyamide beschrieben, die MetAP-2 inhibitorische Aktivität aufweisen und zur
Inhibierung von Angiogenese verwendet werden können, insbesondere zur Behandlung von Krankheiten, wie z.B. Krebs, deren Entwicklung von
Angiogenese abhängt.
In der WO 02/081415 sind MetAP-2 Inhibitoren beschrieben, die zur
Behandlung von Krebs, Hämangiom, proliferativer Retinopathie, rheumatoider Arthritis, atherosklerotischer Neo askularisation, Psoriasis, okularer
Neovaskularisation und Fettleibigkeit verwendet werden können.
In der WO 2008/011114 sind Verbindungen als Angiogenese-Inhibitoren und MetAP-2-lnhibitoren beschrieben, die zur Behandlung von lymphoider Leukämie und Lymphom verwendet werden können.
Die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegen Krebs liegt besonders in ihrer Wirkung gegen Angiogenese. Angiogenese-Hemmung hat sich bei über 70 Krankheiten als hilfreich erwiesen, wie z. B. Eierstockkrebs (F. Spinella et al. J. Cardiovasc. Pharmacol. 2004, 44, S140), Brustkrebs (A. Morabito et al. Crit. Rev. OncolJHematol. 2004, 49, 91), Prostatakrebs (B. Nicholson et al. Cancer Metastas. Rev. 2001 , 20, 297), diabetische
Erblindung, Schuppenflechte und Makuladegeneration (E. Ng et al. Can. J. Ophthalmol. 2005, 23, 3706).
Proteasen regulieren viele unterschiedliche Zell-Prozesse, besonders die Modulation von Peptiden und Proteinen, besonders den Protein-Umsatz, die Protein-Reifung und Signalpeptid-Prozessierung, den Abbau von anormalen Proteinen sowie die In-/Aktivierung von regulatorischen Proteinen. Besonders die Amino-terminale Modifikation von naszierenden Polypeptiden stellt die häufigste Modulation dar. Aminoproteasen sind Metalloproteasen, die
Aminosäuren vom ungeschützten N-Terminus von Peptiden oder Proteinen abspalten, was sowohl co- als auch posttranslatorisch erfolgen kann. Methionin Aminopeptidase (MetAP) spaltet terminales Methionin naszierender Peptide besonders, wenn die vorletzte Aminosäure klein und ungeladen ist (z. B. Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Pro oder Cys).
5
Bei vielen Krankheitsprozessen steht die Angiogenese entweder ursächlich im Mittelpunkt der Erkrankung oder wirkt sich verschlimmernd auf die
Progression der Erkrankung aus. Beispielsweise im Krebsgeschehen führt die Angiogenese dazu, dass der Tumor sich vergrößern und in andere Organe
10 übertreten kann. Weitere Erkrankungen, bei denen Angiogenese eine wichtige Rolle spielt sind Psoriasis, Arthrose, Arteriosklerose sowie Augenerkrankungen wie diabetische Retinopathie, altersbedingte makulare Degeneration, Rubeosis iridis oder neovasculäres Glaukom, ferner bei Entzündungen. Die
^ dieser Erfindung zugrunde liegenden Verbindungen der Formel I,
Zusammensetzungen, die diese Verbindungen enthalten, sowie die
beschriebenen Verfahren können somit zur Behandlung dieser Krankheiten eingesetzt werden.
20
Dementsprechend werden die erfindungsgemäßen Verbindungen oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon für die Behandlung von Krebs verabreicht, einschließlich solider Karzinome, wie zum Beispiel Karzinome der Lungen, des Pankreas, der Schilddrüse, der Harnblase oder des Kolons, 25 myeloische Erkrankungen (z. B. myeloische Leukämie) oder Adenome (z. B. villöses Kolonadenom).
Zu den Tumoren zählen weiterhin die Monozytenleukämie, Hirn-, Urogenital-, Lymphsystem-, Magen-, Kehlkopf- und Lungenkarzinom, darunter Lungen- 2Q adenokarzinom und kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsen- und/oder Brustkarzinom.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind deshalb erfindungsgemäße Verbindungen als Arzneimittel und/oder Arzneimittelwirkstoffe bei der
Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen und die Verwendung von erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Pharmazeutikums für die Behandlung und/oder Prophylaxe der genannten Erkrankungen wie auch ein Verfahren zur Behandlung der genannten
Erkrankungen umfassend die Verabreichung eines oder mehrerer
erfindungsgemäßer Verbindungen an einen Patienten mit Bedarf an einer derartigen Verabreichung.
Es kann gezeigt werden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen anticancerogene Wirkung aufweisen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden an einen Patienten mit einer Erkrankung verabreicht, z. B. zur
Inhibierung des Tumorwachstums, zur Verminderung der mit einer lympho- proliferativen Erkrankung einhergehenden Entzündung, zur Inhibition der Transplantatabstoßung oder neurologischer Schädigung aufgrund von Gewebereparatur usw. Die vorliegenden Verbindungen sind nützlich für prophylaktische oder therapeutische Zwecke. Wie hierin verwendet, wird der Begriff„Behandeln" als Bezugnahme sowohl auf die Verhinderung von Krankheiten als auch die Behandlung vorbestehender Leiden verwendet. Die Verhinderung von Proliferation/ Vitalität wird durch Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen vor Entwicklung der evidenten Krankheit erreicht, z. B. zur Verhinderung des Tumorwachstums. Als Alternative werden die Verbindungen zur Behandlung andauernder Krankheiten durch
Stabilisation oder Verbesserung der klinischen Symptome des Patienten verwendet.
Der Wirt oder Patient kann jeglicher Säugerspezies angehören, z. B. einer Primatenspezies, besonders Menschen; Nagetieren, einschließlich Mäusen, Ratten und Hamstern; Kaninchen; Pferden, Rindern, Hunden, Katzen usw.
Tiermodelle sind für experimentelle Untersuchungen von Interesse, wobei sie ein Modell zur Behandlung einer Krankheit des Menschen zur Verfügung stellen.
Die Suszeptibilität einer bestimmten Zelle gegenüber der Behandlung mit den erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch Testen in vitro bestimmt werden. Typischerweise wird eine Kultur der Zelle mit einer erfindungsgemäßen Verbindung bei verschiedenen Konzentrationen für eine Zeitdauer inkubiert, die ausreicht, um den aktiven Mitteln zu ermöglichen, Zelltod zu induzieren oder Zellproliferation, Zellvitalität oder Migration zu inhibieren, gewöhnlich zwischen ungefähr einer Stunde und einer Woche. Zum Testen in vitro können kultivierte Zellen aus einer Biopsieprobe verwendet werden. Die Menge nach der Behandlung zurückbleibenden Zellen werden dann bestimmt. Die Dosis variiert abhängig von der verwendeten spezifischen Verbindung, der spezifischen Erkrankung, dem Patientenstatus usw.. Typischerweise ist eine therapeutische Dosis ausreichend, um die unerwünschte Zellpopulation im Zielgewebe erheblich zu vermindern, während die Lebensfähigkeit des
Patienten aufrechterhalten wird. Die Behandlung wird im Allgemeinen fortgesetzt, bis eine erhebliche Reduktion vorliegt, z. B. mindestens ca. 50 % Verminderung der Zelllast und kann fortgesetzt werden, bis im Wesentlichen keine unerwünschten Zellen mehr im Körper nachgewiesen werden.
Es wurde gefunden, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen eine spezifische Inhibierung der MetAP-2 bewirken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bevorzugt eine vorteilhafte biologische Aktivität, die in den, zum Beispiel hierin beschriebenen Tests nachweisbar ist. In derartigen Tests zeigen und bewirken die erfindungsgemäßen Verbindungen einen inhibierenden Effekt, der gewöhnlich durch IC50-Werte in einem geeigneten
Bereich, bevorzugt im mikromolaren Bereich und bevorzugter im nanomolaren Bereich dokumentiert wird.
Zudem können die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden, um bei gewissen existierenden Krebs-Chemotherapien und -bestrahlungen additive oder synergistische Effekte zu erzielen und/oder, um die Wirksamkeit gewisser existierender Krebs-Chemotherapien und -bestrahlungen wiederherzustellen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von Fettleibigkeit (Obesitas) verwendet werden. Henri R. Lijnen et al. beschreibt in Obesity, Vol.18 no.12, 2241-2246 (2010) die Verwendung von Fumagillin, einem Met-AP2-lnhibitor, bei der Reduzierung von adipösem Gewebe.
Die Verwendung von Met-AP2-lnhibitoren (Verbindungen vom Fumagillin-Typ) zur Behandlung von Obesitas ist auch in der WO 2011/085201 A1
beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von
Malaria verwendet werden. X. Chem et al. beschreibt in Chemistry & Biology, Vol.16, 193-202 (2009) die Verwendung von Fumagillin, einem Met-AP2- Inhibitor, zur Behandlung von Malaria.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch zur Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie verwendet werden.
Die Verwendung von Met-AP2-lnhibitoren (Verbindungen vom Fumagillin-Typ) zur Behandlung von gutartiger Prostatahypertrophie ist in der WO
2011/085198 A1 beschrieben.
Unter Verbindungen der Formel I versteht man auch die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen, ferner pharmazeutisch verwendbare Derivate.
Gegenstand der Erfindung sind auch die optisch aktiven Formen (Stereoisomeren), Salze, die Enantiomeren, die Racemate, die Diastereomeren sowie die Hydrate und Solvate dieser Verbindungen. Unter Solvate der Verbindungen werden Anlagerungen von inerten Lösungsmittelmolekülen an die Verbindungen verstanden, die sich aufgrund ihrer gegenseitigen
Anziehungskraft ausbilden. Solvate sind z.B. Mono- oder Dihydrate oder Alkoholate.
Die Erfindung umfaßt selbstverständlich auch die Solvate der Salze der Verbindungen der Formel I, wie z.B. das Hydrochlorid Hydrat. Unter pharmazeutisch verwendbaren Derivaten versteht man z.B. die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen als auch sogenannte Prodrug- Verbindungen.
Unter Prodrug-Derivaten versteht man mit z. B. Alkyl- oder Acylgruppen,
Zuckern oder Oligopeptiden abgewandelte Verbindungen der Formel I, die im Organismus rasch zu den wirksamen erfindungsgemäßen Verbindungen gespalten werden.
Hierzu gehören auch bioabbaubare Polymerderivate der erfindungsgemäßen Verbindungen, wie dies z. B. in Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995) beschrieben ist.
Der Ausdruck "wirksame Menge" bedeutet die Menge eines Arzneimittels oder eines pharmazeutischen Wirkstoffes, die eine biologische oder medizinische Antwort in einem Gewebe, System, Tier oder Menschen hervorruft, die z.B. von einem Forscher oder Mediziner gesucht oder erstrebt wird.
Darüberhinaus bedeutet der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" eine
Menge, die, verglichen zu einem entsprechenden Subjekt, das diese Menge nicht erhalten hat, folgendes zur Folge hat:
verbesserte Heilbehandlung, Heilung, Prävention oder Beseitigung einer Krankheit, eines Krankheitsbildes, eines Krankheitszustandes, eines Leidens, einer Störung oder von Nebenwirkungen oder auch die Verminderung des Fortschreitens einer Krankheit, eines Leidens oder einer Störung.
Die Bezeichnung "therapeutisch wirksame Menge" umfaßt auch die Mengen, die wirkungsvoll sind, die normale physiologische Funktion zu erhöhen.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung von Mischungen der Verbindungen der Formel I, z.B. Gemische zweier Diastereomerer z.B. im Verhältnis 1:1 , 1 :2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 oder 1:1000.
Besonders bevorzugt handelt es sich dabei um Mischungen stereoisomerer Verbindungen. Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
Y CO und R NR2R4 bedeuten, eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000011_0001
worin X, R1, R3, R5, R6, R7 und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
R2-NHR4 III worin R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000012_0001
worin R1, R5, R6, R7, R, X, Y und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, oxidiert, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
X und Y CH2 bedeuten, eine Verbindung der Formel I, worin X und Y CO bedeuten, reduziert, und/oder eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Vor- und nachstehend haben die Reste R1, R3, R5, R6, R7, R, X, Y und p die bei der Formel I angegebenen Bedeutungen, sofern nicht ausdrücklich etwas anderes angegeben ist.
A bedeutet Alkyl, ist unverzweigt (linear) oder verzweigt, und hat 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 oder 10 C-Atome. A bedeutet vorzugsweise Methyl, weiterhin Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl, ferner auch Pentyl, 1-, 2- oder 3-Methylbutyl, 1 ,1- , 1 ,2- oder 2,2-Dimethylpropyl, 1- Ethylpropyl, Hexyl, 1- , 2- , 3- oder 4-Methylpentyl, 1 ,1- , 1 ,2- , 1,3- ,
2,2- , 2,3- oder 3,3-Dimethylbutyl, 1- oder 2-Ethylbutyl, 1-Ethyl-l-methyfpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2- oder 1 ,2,2-Trimethylpropyl, weiter bevorzugt z.B. Trifluormethyl.
Vorzugsweise bedeutet A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-6 C- Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F und/oder Cl ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können
A bedeutet ganz besonders bevorzugt Alkyl mit 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.- Butyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl oder 1,1 ,1-Trifluorethyl.
Cyclisches Alkyl bedeutet vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cylopentyl, Cyclohexyl oder Cycloheptyl.
R bedeutet vorzugsweise NR2R4, ferner Alk, C(=CH2)[C(R4)2]nAr2 oder Het2. R bedeutet besonders bevorzugt NR2R4, ganz besonders bevorzugt
Figure imgf000013_0001
X bedeutet vorzugsweise CO, ferner CH2.
Y bedeutet vorzugsweise CO, ferner CH2.
R1 bedeutet vorzugsweise [C(R )2]nAr1 , (CH2)nHet oder (CH2)nCyc, ferner
[C(R4)2]nCOOH, [C(R4)2]nCONHAr1, [C(R4)2]nCONH2, [C(R4)2]nNHA oder
[C(R4)2]nNA2.
R4 bedeutet vorzugsweise H, Methyl, Ethyl oder Propyl, ganz besonders bevorzugt H oder Methyl.
Ar1 bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Brom- phenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Hydroxyphenyl, o-, m- oder p- Methoxyphenyl, o-, m- oder p-Aminocarbonylphenyl, weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dibromphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, p-lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2- Fluor-4-bromphenyl oder 2,5-Difluor-4-bromphenyl.
Ar2 bedeutet z.B. Phenyl, o-, m- oder p-Tolyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p-Propylphenyl, o-, m- oder p-lsopropylphenyl, o-, m- oder p-tert- Butylphenyl, o-, m- oder p-Trifluormethylphenyl, o-, m- oder p-Fluorphenyl, o-, m- oder p-Bromphenyl, o-, m- oder p-Chlorphenyl, o-, m- oder p-Amino- carbonylphenyl,
weiter bevorzugt 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Difluorphenyl, 2,3-,
2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5-Dichlorphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- oder 3,5- Dibromphenyl, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- oder 3,4,5-Trichlorphenyl, p- lodphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl, 2-Fluor-4-bromphenyl, 2,5-Difluor-4-brom- phenyl oder 2,5-Dimethyl-4-chlorphenyl.
Ar2 bedeutet weiterhin besonders bevorzugt ein- oder zweifach durch Hai substituiertes Phenyl.
Het bedeutet, ungeachtetet weiterer Substitutionen, z.B. 2- oder 3-Furyl, 2- oder 3-Thienyl, 1-, 2- oder 3-Pyrrolyl, 1-, 2, 4- oder 5-lmidazolyl, 1-, 3-, 4- oder
5- Pyrazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-lsoxazolyl, 2-, 4- oder 5- Thiazolyl, 3-, 4- oder 5-lsothiazolyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 4-, 5- oder 6- Pyrimidinyl, weiterhin bevorzugt 1 ,2,3-TriazoM-, -4- oder -5-yl, 1 ,2,4-Triazol- 1-, -3- oder 5-yl, 1- oder 5-Tetrazolyl, 1 ,2,3-Oxadiazol-4- oder -5-yl, 1,2,4-
Oxadiazol-3- oder -5-yl, 1 ,3,4-Thiadiazol-2- oder -5-yl, 1 ,2,4-Thiadiazol-3- oder -5-yl, 1,2,3-Thiadiazol-4- oder -5-yl, 3- oder 4-Pyridazinyl, Pyrazinyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndolyl, 4- oder 5-lsoindolyl, 1-, 2-, 4- oder 5-Benzimidazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-lndazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- oder 7- Benzisoxazolyl, 2-, 4-, 5-,
6- oder 7-Benzothiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- oder 7-Benzisothiazolyl, 4-, 5-, 6- oder
7- Benz-2,1,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Chinolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-lsochinolyl, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-Cinnolinyl, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- oder 8-
Chinazolinyl, 5- oder 6-Chinoxalinyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8-2H-Benzo[1 ,4]- oxazinyl, weiter bevorzugt 1 ,3-Benzodioxol-5-yl, 1 ,4-Benzodioxan-6-yl, 2,1,3-
Benzothiadiazol-4- oder -5-yl oder 2,1 ,3-Benzoxadiazol-5-yl.
Die heterocyclischen Reste können auch teilweise oder vollständig hydriert sein.
Unsubstituiertes Het kann also z. B. auch bedeuten 2,3-Dihydro-2-, -3-, -4- oder -5-furyl, 2,5-Dihydro-2-, -3-, -4- oder 5-furyl, Tetrahydro-2- oder -3-furyl, 1 ,3-Dioxolan-4-yl, Tetrahydro-2- oder -3-thienyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 2,5-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrrolyl, 1-, 2- oder 3- Pyrrolidinyl, Tetrahydro-1-, -2- oder -4-imidazolyl, 2,3-Dihydro-1-, -2-, -3-, -4- oder -5-pyrazolyl, Tetrahydro-1-, -3- oder -4-pyrazolyl, 1 ,4-Dihydro-1-, -2-, -3- oder -4-pyridyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5- oder -6-pyridyl, 1-, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Morpholinyl, Tetrahydro-2-, -3- oder -4- pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl, 1 ,3-Dioxan-2-, -4- oder -5-yl, Hexahydro-1-, -3- oder -4- pyridazinyl, Hexahydro-1-, -2-, -4- oder -5-pyrimidinyl, 1-, 2- oder 3- Piperazinyl, 1,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-chinolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-1-, -2-, -3-, -4-, -5-, -6-, -7- oder -8-isochinolyl, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- oder 8- 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, weiter bevorzugt 2,3-
Methylendioxyphenyl, 3,4-Methylendioxyphenyl, 2,3-Ethylendioxyphenyl, 3,4- Ethylendioxyphenyl, 3,4-(Difluormethylendioxy)phenyl, 2,3-Dihydro- benzofuran-5- oder 6-yl, 2,3-(2-Oxo-methylendioxy)-phenyl oder auch 3,4- Dihydro-2H-1 ,5-benzodioxepin-6- oder -7-yl, ferner bevorzugt 2,3-Dihydro- benzofuranyl oder 2,3-Dihydro-2-oxo-furanyl.
Het bedeutet weiterhin vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OA, CN, NH2> NHA, NA2, N02, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, CONHNH2, CONHAr3, =O und/oder Ar3 substituiertes Pyrazinyl, Pyrazolyl, Benzimidazolyl, Pyridyl, Indolyl, Dihydro- indolyl, Benzofuranyl, Tetrahydropyranyl, Dihydrochinolinyl,
Dihydroisochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Indazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Benzothiazolyl,
Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1,4]oxazinyl, 3,4- Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, Benzofuranyl, Azetidinyl, 3-Aza- bicylo[3.2.0]hexyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydro- [1 ,8]naphthyridinyl, 2,3-Dihydro-benzo-isothiazolyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydro-benzo- thiazinyl oder Hexahydro-benzo[1 ,3]dioxolyl.
Het1 bedeutet vorzugsweise unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder OA substituiertes Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl,
Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Piperidin-1- yl, Pyrrolidin-1-yl, Tetrahydropyranyl, [1 ,2]Oxazinan-2-yl, [1 ,2,5]Oxadiazinan-2- yl, [1 ,3]Oxazinan-3-yl oder Hexahydropyrimidinyl.
Hai bedeutet vorzugsweise F, Cl oder Br, aber auch I, besonders bevorzugt F oder Cl.
Für die gesamte Erfindung gilt, daß sämtliche Reste, die mehrfach auftreten, gleich oder verschieden sein können, d.h. unabhängig voneinander sind.
Die Verbindungen der Formel I können ein oder mehrere chirale Zentren besitzen und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorkommen. Die Formel I umschließt alle diese Formen.
Dementsprechend sind Gegenstand der Erfindung insbesondere diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens einer der genannten Reste eine der vorstehend angegebenen bevorzugten Bedeutungen hat. Einige bevorzugte Gruppen von Verbindungen können durch die folgenden
Teilformeln la bis Ic ausgedrückt werden, die der Formel I entsprechen und worin die nicht näher bezeichneten Reste die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in la Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
OA, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA,
(CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, S02A, S02NH2, S02NHA, S02NA2, CONHNH2, CONHAr3, =0 und/oder Ar3 substituiertes Pyrazinyl, Pyrazolyl, Benzimidazolyl, Pyridyl, Indolyl, Dihydro-indolyl, Benzofuranyl, Tetrahydropyranyl,
Dihydrochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro- chinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Indazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Benzothiazolyl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2- b][1,4]oxazinyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl,
Benzofuranyl, Azetidinyl, 3-Aza-bicylo[3.2.0]hexyl, Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydro- [1 ,8]naphthyridinyl, 2,3-Dihydro-benzo-isothiazolyl, 1,2,3,4- Tetrahydro-benzo-thiazinyl oder Hexahydro- benzo[1,3]dioxolyl
bedeutet; unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder OA substituiertes Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Tetrahydropyranyl, [1,2]Oxazinan-2-yl, [1 ,2,5]Oxadiazinan-2-yl, [1 ,3]Oxazinan-3-yl oder Hexahydropyrimidinylbedeutet;
Figure imgf000017_0001
OA,
CO oder CH2,
CO oder CH2,
H, [C(R4)2]nAr1, (CH2)nHet, (CH2)nCyc, [C(R4)2]nCOOH, [C(R4)2]nCONHAr1, [C(R4)2]nCONH2, [C(R4)2]nNHA,
[C(R4)2]nNA2, O[C(R4)2]nAr1, [C(R4)2]nOR7, [C(R4)2]nCOO(CH2)nAr1, [C(R4)2]nCOOA,
[C(R4)2]nCONH[C(R4)2]pCON(R4)2 oder
[C(R4)2]nCONHCR4[(CH2)nN(R4)2]CON(R4)2,
R2 H,
Figure imgf000018_0001
(CH2)mNA2 oder (CH2)nHet,
R3 OH oder OCOA,
R4 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
R2 und R4 zusammen auch Alkylen mit 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen,
wobei eine CH2-Gruppe auch durch N(CH2)mOH oder SO2 ersetzt sein kann,
R , R jeweils unabhängig voneinander H oder A,
R5 und R6 zusammen auch Alkylen mit 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen,
wobei eine CH2-Gruppe auch durch NCOA oder O ersetzt sein kann,
R7 H oder A,
Ar1 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch Hai, OH, OA, CONH2, CONHA, CONA2, NHSO2A, CONHCyc, NHSO2Cyc, CONHAr2, COHet1 und/oder
NASO2A substituiertes Phenyl,
Ar2 unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch Hai, A, CONH2, und/oder OAr3 substituiertes Phenyl, Ar3 unsubstituiertes oder einfach durch NH2 substituiertes
Phenyl,
Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
OA, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA,
COA, CHO, Het1, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, CONHNH2, CONHAr3, =O und/oder Ar3 substituiertes Pyrazinyl, Pyrazolyl, Benzimidazolyl, Pyridyl, Indolyl, Dihydro-indolyl, Benzofuranyl, Tetrahydropyranyl,
Dihydrochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro- chinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Indazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Benzothiazolyl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2- b][1 ,4]oxazinyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl,
Benzofuranyl, Azetidinyl, 3-Aza-bicylo[3.2.0]hexyi,
Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydro- [1 ,8]naphthyridinyl, 2,3-Dihydro-benzo-isothiazolyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydro-benzo-thiazinyl oder Hexahydro- benzo[1 ,3]dioxolyl,
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder OA substituiertes Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl,
Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Tetrahydropyranyl, [1,2]Oxazinan-2-yl,
[1 ,2,5]Oxadiazinan-2-yl, [1 ,3]Oxazinan-3-yl oder
Hexahydropyrimidinyl,
Isoindolyl,
unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA2, CONHA und/oder CONH2 ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, oder Cyc,
Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
NHCOA, NHSO2, OH, OA, A, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH und/oder CONHA substituiertes cyciisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
F, Cl, Br oder I,
1 , 2, 3 oder 4,
0, 1, 2, 3 oder 4,
1, 2 oder 3, bedeuten; sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Die Verbindungen der Formel I und auch die Ausgangsstoffe zu ihrer Herstellung werden im übrigen nach an sich bekannten Methoden hergestellt, wie sie in der Literatur (z.B. in den Standardwerken wie Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) beschrieben sind, und zwar unter Reaktionsbedingungen, die für die genannten Umsetzungen bekannt und geeignet sind. Dabei kann man auch von an sich bekannten, hier nicht näher erwähnten Varianten Gebrauch machen.
Verbindungen der Formel I können vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel II mit einer Verbindung der Formel III umsetzt.
Die Verbindungen der Formel II und der Formel III sind in der Regel bekannt. Sind sie neu, so können sie aber nach an sich bekannten Methoden
hergestellt werden.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet L vorzugsweise Cl, Br, I oder eine freie oder eine reaktionsfähig abgewandelte OH-Gmppe wie z.B. ein aktivierter Ester, ein Imidazolid oder Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen (bevorzugt Methylsulfonyloxy oder Trifluormethylsulfonyloxy) oder Aryisulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen (bevorzugt Phenyl- oder p-Tolylsulfonyloxy).
Die Reaktion gelingt vorzugsweise in Gegenwart eines Dehydratisierungs- mittels, wie z.B. eines Carbodiimids wie Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid
("DCCI"), 1 ,1'-Carbonyl-diimidazol oder N-3-Dimethylaminopropyl-N'-ethyl- carbodiimid ("DAPECI"), ferner Propanphosphonsäureanhydrid T3P (vgl.
Angew. Chem. 92, 129 (1980)), Diphenylphosphorylazid oder 2-Ethoxy-N- ethoxycarbonyl-1 ,2-dihydrochinolin, gegebenenfalls in Gegenwart von N- Hyd roxybenzotriaol ;
Figure imgf000021_0001
Die Umsetzung erfolgt in einem inerten Lösungsmittel und erfolgt in der Regel in Gegenwart eines säurebindenden Mittels vorzugsweise einer organischen Base wie DIPEA, Triethylamin, Dimethylanilin, Pyridin oder Chinolin.
Auch der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkalioder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums kann günstig sein.
Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -15° und 150°, normalerweise zwischen 40° und 130°, besonders bevorzugt zwischen 60° und 110°C.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich z.B. Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Petrolether, Benzol, Toluol oder Xylol; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Trichlorethylen, 1 ,2-Dichlorethan,Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform oder Dichlormethan; Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, n-Propanol, n- Butanol oder tert.-Butanol; Ether wie Diethylether, Diisopropylether,
Tetrahydrofuran (THF) oder Dioxan; Glykolether wie Ethylenglykolmono- methyl- oder -monoethylether (Methylglykol oder Ethylglykol), Ethylen- glykoldimethylether (Diglyme); Ketone wie Aceton oder Butanon; Amide wie Acetamid, Dimethylacetamid oder Dimethylformamid (DMF); Nitrile wie Acetonitril; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid (DMSO); Schwefelkohlenstoff; Carbonsäuren wie Ameisensäure oder Essigsäure; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Ester wie Ethylacetat oder Gemische der genannten Lösungsmittel.
Besonders bevorzugt sind Glykolether, wie Ethylenglycolmonomethylether, THF, Dichlormethan und/oder DMF.
5
Verbindungen der Formel I können weiterhin vorzugsweise erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel IV oxidiert.
Die Oxidation erfolgt vorzugsweise mit tert.-Butylhydroperoxid.
10 Die Reaktionszeit liegt je nach den angewendeten Bedingungen zwischen einigen Minuten und 14 Tagen, die Reaktionstemperatur zwischen etwa -15° und 50°, normalerweise zwischen 40° und 130°, besonders bevorzugt zwischen 60° und 110°C.
-jg Als Lösungsmittel ist Wasser bevorzugt, wobei der Zusatz eines Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxids, -carbonats oder -bicarbonats oder eines anderen Salzes einer schwachen Säure der Alkali- oder Erdalkalimetalle, vorzugsweise des Kaliums, Natriums, Calciums oder Cäsiums, bevorzugt ist. 0
Pharmazeutische Salze und andere Formen
Die genannten erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in ihrer endgültigen Nichtsalzform verwenden. Andererseits umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verwendung dieser Verbindungen in Form ihrer
25 pharmazeutisch unbedenklichen Salze, die von verschiedenen organischen und anorganischen Säuren und Basen nach fachbekannten Vorgehensweisen abgeleitet werden können. Pharmazeutisch unbedenkliche Salzformen der Verbindungen der Formel I werden größtenteils konventionell hergestellt.
3Q Sofern die Verbindung der Formel I eine Carbonsäuregruppe enthält, läßt sich eines ihrer geeigneten Salze dadurch bilden, daß man die Verbindung mit einer geeigneten Base zum entsprechenden Basenadditionssalz umsetzt. Solche Basen sind zum Beispiel Alkalimetallhydroxide, darunter
Kaliumhydroxid, Natriumhydroxid und Lithiumhydroxid; Erdalkalimetall-
35
hydroxide wie Bariumhydroxid und Calciumhydroxid; Alkalimetallalkoholate, z.B. Kaliumethanolat und Natriumpropanolat; sowie verschiedene organische Basen wie Piperidin, Diethanolamin und N-Methylglutamin. Die Aluminiumsalze der Verbindungen der Formel I zählen ebenfalls dazu. Bei bestimmten Verbindungen der Formel I lassen sich Säureadditionssalze dadurch bilden, daß man diese Verbindungen mit pharmazeutisch
5
unbedenklichen organischen und anorganischen Säuren, z.B.
Halogenwasserstoffen wie Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff oder
Jodwasserstoff, anderen Mineralsäuren und ihren entsprechenden Salzen wie Sulfat, Nitrat oder Phosphat und dergleichen sowie Alkyl- und
10 Monoarylsulfonaten wie Ethansulfonat, Toluolsulfonat und Benzolsulfonat, sowie anderen organischen Säuren und ihren entsprechenden Salzen wie Acetat, Trifluoracetat, Tartrat, Maleat, Succinat, Citrat, Benzoat, Salicylat, Ascorbat und dergleichen behandelt. Dementsprechend zählen zu
^ 5 pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I die folgenden: Acetat, Adipat, Alginat, Arginat, Aspartat, Benzoat, Benzolsulfonat (Besylat), Bisulfat, Bisulfit, Bromid, Butyrat, Kampferat, Kampfersulfonat, Caprylat, Chlorid, Chlorbenzoat, Citrat, Cyclopentan- propionat, Digluconat, Dihydrogenphosphat, Dinitrobenzoat, Dodecylsulfat,
20
Ethansulfonat, Fumarat, Galacterat (aus Schleimsäure), Galacturonat, Glucoheptanoat, Gluconat, Glutamat, Glycerophosphat, Hemisuccinat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydroiodid, 2-Hydroxyethansulfonat, lodid, Isethionat, Isobutyrat, Lactat,
25 Lactobionat, Malat, Maleat, Malonat, Mandelat, Metaphosphat, Methan- sulfonat, Methylbenzoat, Monohydrogenphosphat, 2-Naphthalinsulfonat, Nicotinat, Nitrat, Oxalat, Oleat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, Phenylacetat, 3- Phenylpropionat, Phosphat, Phosphonat, Phthalat, was jedoch keine
2Q Einschränkung darstellt.
Weiterhin zählen zu den Basensalzen der erfindungsgemäßen Verbindungen Aluminium-, Ammonium-, Calcium-, Kupfer-, Eisen(lll)-, Eisen(ll)-, Lithium-, Magnesium-, Mangan(lll)-, Mangan(ll), Kalium-, Natrium- und Zinksalze, was
35
jedoch keine Einschränkung darstellen soll. Bevorzugt unter den oben genannten Salzen sind Ammonium; die Alkalimetallsalze Natrium und Kalium, sowie die Erdalkalimetalsalze Calcium und Magnesium. Zu Salzen der Verbindungen der Formel I, die sich von pharmazeutisch unbedenklichen organischen nicht-toxischen Basen ableiten, zählen Salze primärer,
sekundärer und tertiärer Amine, substituierter Amine, darunter auch natürlich vorkommender substituierter Amine, cyclischer Amine sowie basischer lonenaustauscherharze, z.B. Arginin, Betain, Koffein, Chlorprocain, Cholin, Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin (Benzathin), Dicyclohexylamin, Diethanolamin, Diethylamin, 2-Diethylaminoethanol, 2-Dimethylaminoethanol, Ethanolamin, Ethylendiamin, N-Ethylmorpholin, N-Ethylpiperidin, Glucamin, Glucosamin, Histidin, Hydrabamin, Iso-propylamin, Lidocain, Lysin, Meglumin, N-Methyl-D- glucamin, Morpholin, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze, Procain, Purine, Theobromin, Triethanolamin, Triethylamin, Trimethylamin, Tripropylamin sowie Tris-(hydroxymethyl)-methylamin (Tromethamin), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die basische stickstoffhaltige Gruppen enthalten, lassen sich mit Mitteln wie (C-1-C4) Alkylhalogeniden, z.B. Methyl-, Ethyl-, Isopropyl- und tert.-Butylchlorid, -bromid und -iodid; Di(Cr C4)Alkylsulfaten, z.B. Dimethyl-, Diethyl- und Diamylsulfat; (C10-C 8)Alkyl- halogeniden, z.B. Decyl-, Dodecyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchlorid, -bromid und -iodid; sowie Aryl-(Ci-C4)Alkylhalogeniden, z.B. Benzylchlorid und Phenethylbromid, quarternisieren. Mit solchen Salzen können sowohl wasser- als auch öllösliche erfindungsgemäße Verbindungen hergestellt werden.
Zu den oben genannten pharmazeutischen Salzen, die bevorzugt sind, zählen Acetat, Trifluoracetat, Besylat, Citrat, Fumarat, Gluconat, Hemisuccinat, Hippurat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Isethionat, Mandelat, Meglumin, Nitrat, Oleat, Phosphonat, Pivalat, Natriumphosphat, Stearat, Sulfat, Sulfosalicylat, Tartrat, Thiomalat, Tosylat und Tromethamin, was jedoch keine
Einschränkung darstellen soll. Die Säureadditionssalze basischer Verbindungen der Formel I werden dadurch hergestellt, daß man die freie Basenform mit einer ausreichenden Menge der gewünschten Säure in Kontakt bringt, wodurch man auf übliche Weise das Salz darstellt. Die freie Base läßt sich durch In-Kontakt-Bringen der
Salzform mit einer Base und Isolieren der freien Base auf übliche Weise regenerieren. Die freien Basenformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Basenformen.
Wie erwähnt werden die pharmazeutisch unbedenklichen Basenadditions- salze der Verbindungen der Formel I mit Metallen oder Aminen wie Alkalimetallen und Erdalkalimetallen oder organischen Aminen gebildet. Bevorzugte Metalle sind Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium. Bevorzugte
organische Amine sind Ν,Ν'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, N-Methyl-D-glucamin und Procain.
Die Basenadditionssalze von erfindungsgemäßen sauren Verbindungen werden dadurch hergestellt, daß man die freie Säureform mit einer
ausreichenden Menge der gewünschten Base in Kontakt bringt, wodurch man das Salz auf übliche Weise darstellt. Die freie Säure läßt sich durch In- Kontakt-Bringen der Salzform mit einer Säure und Isolieren der freien Säure auf übliche Weise regenerieren. Die freien Säureformen unterscheiden sich in gewissem Sinn von ihren entsprechenden Salzformen in bezug auf bestimmte physikalische Eigenschaften wie Löslichkeit in polaren Lösungsmitteln; im Rahmen der Erfindung entsprechen die Salze jedoch sonst ihren jeweiligen freien Säureformen.
Enthält eine erfindungsgemäße Verbindung mehr als eine Gruppe, die solche pharmazeutisch unbedenklichen Salze bilden kann, so umfaßt die Erfindung auch mehrfache Salze. Zu typischen mehrfachen Salzformen zählen zum Beispiel Bitartrat, Diacetat, Difumarat, Dimeglumin, Diphosphat, Dinatrium und Trihydrochlorid, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
Im Hinblick auf das oben Gesagte sieht man, daß unter dem Ausdruck
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"pharmazeutisch unbedenkliches Salz" im vorliegenden Zusammenhang ein Wirkstoff zu verstehen ist, der eine Verbindung der Formel I in der Form eines ihrer Salze enthält, insbesondere dann, wenn diese Salzform dem Wirkstoff im Vergleich zu der freien Form des Wirkstoffs oder irgendeiner anderen
10 Salzform des Wirkstoffs, die früher verwendet wurde, verbesserte
pharmakokinetische Eigenschaften verleiht. Die pharmazeutisch
unbedenkliche Salzform des Wirkstoffs kann auch diesem Wirkstoff erst eine gewünschte pharmakokinetische Eigenschaft verleihen, über die er früher
<Ι5 nicht verfügt hat, und kann sogar die Pharmakodynamik dieses Wirkstoffs in bezug auf seine therapeutische Wirksamkeit im Körper positiv beeinflussen.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren
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Derivate, Solvate und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die 25 eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Eine solche Einheit kann beispielsweise 0,5 mg bis 1 g, vorzugsweise 1 mg bis 700 mg, besonders bevorzugt 5 mg bis 100 mg einer
erfindungsgemäßen Verbindung enthalten, je nach dem behandelten
2Q Krankheitszustand, dem Verabreichungsweg und dem Alter, Gewicht und
Zustand des Patienten, oder pharmazeutische Formulierungen können in Form von Dosiseinheiten, die eine vorbestimmte Menge an Wirkstoff pro Dosiseinheit enthalten, dargereicht werden. Bevorzugte Dosierungseinheits- formulierungen sind solche, die eine Tagesdosis oder Teildosis, wie oben
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angegeben, oder einen entsprechenden Bruchteil davon eines Wirkstoffs enthalten. Weiterhin lassen sich solche pharmazeutischen Formulierungen mit einem der im pharmazeutischen Fachgebiet allgemein bekannten Verfahren herstellen.
Pharmazeutische Formulierungen lassen sich zur Verabreichung über einen beliebigen geeigneten Weg, beispielsweise auf oralem (einschließlich buccalem bzw. sublingualem), rektalem, nasalem, topischem (einschließlich buccalem, sublingualem oder transdermalem), vaginalem oder parenteralem (einschließlich subkutanem, intramuskulärem, intravenösem oder
intradermalem) Wege, anpassen. Solche Formulierungen können mit allen im pharmazeutischen Fachgebiet bekannten Verfahren hergestellt werden, indem beispielsweise der Wirkstoff mit dem bzw. den Trägerstoff(en) oder Hilfsstoff(en) zusammengebracht wird.
An die orale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als separate Einheiten, wie z.B. Kapseln oder Tabletten; Pulver oder Granulate; Lösungen oder Suspensionen in wäßrigen oder nichtwäßrigen Flüssigkeiten; eßbare Schäume oder Schaumspeisen; oder Öl-in-Wasser-
Flüssigemulsionen oder Wasser-in-ÖI-Flüssigemulsionen dargereicht werden.
So läßt sich beispielsweise bei der oralen Verabreichung in Form einer Tablette oder Kapsel die Wirkstoffkomponente mit einem oralen, nicht- toxischen und pharmazeutisch unbedenklichen inerten Trägerstoff, wie z.B.
Ethanol, Glyzerin, Wasser u.ä. kombinieren. Pulver werden hergestellt, indem die Verbindung auf eine geeignete feine Größe zerkleinert und mit einem in ähnlicher Weise zerkleinerten pharmazeutischen Trägerstoff, wie z.B. einem eßbaren Kohlenhydrat wie beispielsweise Stärke oder Mannit vermischt wird. Ein Geschmacksstoff, Konservierungsmittel, Dispersionsmittel und Farbstoff können ebenfalls vorhanden sein.
Kapseln werden hergestellt, indem ein Pulvergemisch wie oben beschrieben hergestellt und geformte Gelatinehüllen damit gefüllt werden. Gleit- und Schmiermittel wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, Talkum, Magnesiumstearat, Kalziumstearat oder Polyethylenglykol in Festform können dem Pulver¬ gemisch vor dem Füllvorgang zugesetzt werden. Ein Sprengmittel oder Lösungsvermittler, wie z.B. Agar-Agar, Kalziumcarbonat oder Natrium- carbonat, kann ebenfalls zugesetzt werden, um die Verfügbarkeit des
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Medikaments nach Einnahme der Kapsel zu verbessern.
Außerdem können, falls gewünscht oder notwendig, geeignete Bindungs-, Schmier- und Sprengmittel sowie Farbstoffe ebenfalls in das Gemisch
10 eingearbeitet werden. Zu den geeigneten Bindemitteln gehören Stärke,
Gelatine, natürliche Zucker, wie z.B. Glukose oder Beta-Lactose, Süßstoffe aus Mais, natürliche und synthetische Gummi, wie z.B. Akazia, Traganth oder Natriumalginat, Carboxymethylzellulose, Polyethylenglykol, Wachse, u.a. Zu
«15 den in diesen Dosierungsformen verwendeten Schmiermitteln gehören
Natriumoleat, Natriumstearat, Magnesiumstearat, Natriumbenzoat,
Natriumacetat, Natriumchlorid u.a. Zu den Sprengmitteln gehören, ohne darauf beschränkt zu sein, Stärke, Methylzellulose, Agar, Bentonit, Xanthan- gummi u.ä. Die Tabletten werden formuliert, indem beispielsweise ein
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Pulvergemisch hergestellt, granuliert oder trockenverpreßt wird, ein
Schmiermittel und ein Sprengmittel zugegeben werden und das Ganze zu Tabletten verpreßt wird. Ein Pulvergemisch wird hergestellt, indem die in geeigneter Weise zerkleinerte Verbindung mit einem Verdünnungsmittel oder
25 einer Base, wie oben beschrieben, und gegebenenfalls mit einem Bindemittel, wie z.B. Carboxymethylzellulose, einem Alginat, Gelatine oder Polyvinyl- pyrrolidon, einem Lösungsverlangsamer, wie z.B. Paraffin, einem
Resorptionsbeschleuniger, wie z.B. einem quaternären Salz und/oder einem
2Q Absorptionsmittel, wie z.B. Bentonit, Kaolin oder Dikalziumphosphat,
vermischt wird. Das Pulvergemisch läßt sich granulieren, indem es mit einem Bindemittel, wie z.B. Sirup, Stärkepaste, Acadia-Schleim oder Lösungen aus Zellulose- oder Polymermaterialen benetzt und durch ein Sieb gepreßt wird. Als Alternative zur Granulierung kann man das Pulvergemisch durch eine
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Tablettiermaschine laufen lassen, wobei ungleichmäßig geformte Klumpen entstehen, die in Granulate aufgebrochen werden. Die Granulate können mittels Zugabe von Stearinsäure, einem Stearatsalz, Talkum oder Mineralöl gefettet werden, um ein Kleben an den Tabletteng ußformen zu verhindern. Das gefettete Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch mit einem freifließenden inerten
Trägerstoff kombiniert und dann ohne Durchführung der Granulierungs- oder Trockenverpressungsschritte direkt zu Tabletten verpreßt werden. Eine durchsichtige oder undurchsichtige Schutzschicht, bestehend aus einer Versiegelung aus Schellack, einer Schicht aus Zucker oder Polymermaterial und einer Glanzschicht aus Wachs, kann vorhanden sein. Diesen
Beschichtungen können Farbstoffe zugesetzt werden, um zwischen unterschiedlichen Dosierungseinheiten unterscheiden zu können.
Orale Flüssigkeiten, wie z.B. Lösung, Sirupe und Elixiere, können in Form von Dosierungseinheiten hergestellt werden, so daß eine gegebene Quantität eine vorgegebene Menge der Verbindung enthält. Sirupe lassen sich herstellen, indem die Verbindung in einer wäßrigen Lösung mit geeignetem Geschmack gelöst wird, während Elixiere unter Verwendung eines nichttoxischen alkoholischen Vehikels hergestellt werden. Suspensionen können durch Dispersion der Verbindung in einem nichttoxischen Vehikel formuliert werden. Lösungsvermittler und Emulgiermittel, wie z.B. ethoxylierte Isostearylalkohole und Polyoxyethylensorbitolether, Konservierungsmittel, Geschmackszusätze, wie z.B. Pfefferminzöl oder natürliche Süßstoffe oder Saccharin oder andere künstliche Süßstoffe, u.ä. können ebenfalls zugegeben werden.
Die Dosierungseinheitsformulierungen für die orale Verabreichung können gegebenenfalls in Mikrokapseln eingeschlossen werden. Die Formulierung läßt sich auch so herstellen, daß die Freisetzung verlängert oder retardiert wird, wie beispielsweise durch Beschichtung oder Einbettung von partikulärem Material in Polymere, Wachs u.ä.
Die Verbindungen der Formel I sowie Salze, Solvate und physiologisch funktionelle Derivate davon lassen sich auch in Form von Liposomen- zuführsystemen, wie z.B. kleinen unilamellaren Vesikeln, großen
unilamellaren Vesikeln und multilamellaren Vesikeln, verabreichen.
Liposomen können aus verschiedenen Phospholipiden, wie z.B. Cholesterin, Stearylamin oder Phosphatidylcholinen, gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie die Salze, Solvate und physiologisch funktionellen Derivate davon können auch unter Verwendung monoklonaler Antikörper als individuelle Träger, an die die Verbindungsmoleküle gekoppelt werden, zugeführt werden. Die Verbindungen können auch mit löslichen Polymeren als zielgerichtete Arzneistoffträger gekoppelt werden. Solche Polymere können Polyvinylpyrrolidon, Pyran-Copolymer, Polyhydroxypropyl- methacrylamidphenol, Polyhydroxyethylaspartamidphenol oder
Polyethylenoxidpoly lysin, substituiert mit Palmitoylresten, umfassen. Weiterhin können die Verbindungen an eine Klasse von biologisch abbaubaren
Polymeren, die zur Erzielung einer kontrollierten Freisetzung eines
Arzneistoffs geeignet sind, z.B. Polymilchsäure, Polyepsilon-Caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyorthoester, Polyacetale, Polydihydroxypyrane, Polycyanoacrylate und quervernetzte oder amphipatische Blockcopolymere von Hydrogelen, gekoppelt sein.
An die transdermale Verabreichung angepaßte pharmazeutische
Formulierungen können als eigenständige Pflaster für längeren, engen Kontakt mit der Epidermis des Empfängers dargereicht werden. So kann beispielsweise der Wirkstoff aus dem Pflaster mittels lontophorese zugeführt werden, wie in Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986) allgemein beschrieben.
An die topische Verabreichung angepaßte pharmazeutische Verbindungen können als Salben, Cremes, Suspensionen, Lotionen, Pulver, Lösungen, Pasten, Gele, Sprays, Aerosole oder Öle formuliert sein. Für Behandlungen des Auges oder anderer äußerer Gewebe, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme appliziert. Bei Formulierung zu einer Salbe kann der Wirkstoff entweder mit einer paraffinischen oder einer mit Wasser mischbaren
Cremebasis eingesetzt werden. Alternativ kann der Wirkstoff zu einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Cremebasis oder einer Wasser-in-ÖI-Basis formuliert werden. Zu den an die topische Applikation am Auge angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören Augentropfen, wobei der Wirkstoff in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wäßrigen Lösungsmittel, gelöst oder suspendiert ist.
An die topische Applikation im Mund angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen Lutschtabletten, Pastillen und Mundspülmittel.
An die rektale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können in Form von Zäpfchen oder Einlaufen dargereicht werden.
An die nasale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen, in denen die Trägersubstanz ein Feststoff ist, enthalten ein grobes Pulver mit einer Teilchengröße beispielsweise im Bereich von 20-500 Mikrometern, das in der Art und Weise, wie Schnupftabak aufgenommen wird, verabreicht wird, d.h. durch Schnellinhalation über die Nasenwege aus einem dicht an die Nase gehaltenen Behälter mit dem Pulver. Geeignete Formulierungen zur
Verabreichung als Nasenspray oder Nasentropfen mit einer Flüssigkeit als Trägersubstanz umfassen Wirkstofflösungen in Wasser oder Öl.
An die Verabreichung durch Inhalation angepaßte pharmazeutische
Formulierungen umfassen feinpartikuläre Stäube oder Nebel, die mittels verschiedener Arten von unter Druck stehenden Dosierspendern mit
Aerosolen, Verneblem oder Insufflatoren erzeugt werden können. An die vaginale Verabreichung angepaßte pharmazeutische Formulierungen können als Pessare, Tampons, Cremes, Gele, Pasten, Schäume oder
Sprayformulierungen dargereicht werden.
Zu den an die parenterale Verabreichung angepaßten pharmazeutischen Formulierungen gehören wäßrige und nichtwäßrige sterile Injektionslösungen, die Antioxidantien, Puffer, Bakteriostatika und Solute, durch die die
Formulierung isotonisch mit dem Blut des zu behandelnden Empfängers gemacht wird, enthalten; sowie wäßrige und nichtwäßrige sterile
Suspensionen, die Suspensionsmittel und Verdicker enthalten können. Die Formulierungen können in Einzeldosis- oder Mehrfachdosisbehältern, z.B. versiegelten Ampullen und Fläschchen, dargereicht und in gefriergetrocknetem (lyophilisiertem) Zustand gelagert werden, so daß nur die Zugabe der sterilen Trägerflüssigkeit, z.B. Wasser für Injektionszwecke, unmittelbar vor Gebrauch erforderlich ist. Rezepturmäßig hergestellte Injektionslösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern, Granulaten und Tabletten hergestellt werden.
Es versteht sich, daß die Formulierungen neben den obigen besonders erwähnten Bestandteilen andere im Fachgebiet übliche Mittel mit Bezug auf die jeweilige Art der Formulierung enthalten. können; so können beispielsweise für die orale Verabreichung geeignete Formulierungen Geschmacksstoffe enthalten.
Eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I hängt von einer Reihe von Faktoren ab, einschließlich z.B. dem Alter und Gewicht des Tiers, dem exakten Krankheitszustand, der der Behandlung bedarf, sowie seines Schweregrads, der Beschaffenheit der Formulierung sowie dem Verabreichungsweg, und wird letztendlich von dem behandelnden Arzt bzw. Tierarzt festgelegt. Jedoch liegt eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung für die Behandlung von neoplastischem Wachstum, z.B. Dickdarm- oder Brustkarzinom, im allgemeinen im Bereich von 0,1 bis 100 mg/kg Körpergewicht des Empfängers (Säugers) pro Tag und besonders typisch im Bereich von 1 bis 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Somit läge für einen 70 kg schweren erwachsenen Säuger die tatsächliche Menge pro Tag für gewöhnlich zwischen 70 und 700 mg, wobei diese Menge als Einzeldosis pro Tag oder üblicher in einer Reihe von Teildosen (wie z.B. zwei, drei, vier, fünf oder sechs) pro Tag gegeben werden kann, so daß die Gesamttagesdosis die gleiche ist. Eine wirksame Menge eines Salzes davon kann als Anteil der wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung perse bestimmt werden. Es läßt sich annehmen, daß ähnliche Dosierungen für die Behandlung der anderen, obenerwähnten Krankheitszustände geeignet sind.
Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen
Verhältnissen, und mindestens einen weiteren Arzneimittelwirkstoff.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Set (Kit), bestehend aus getrennten Packungen von
(a) einer wirksamen Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
und
(b) einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs.
Das Set enthält geeignete Behälter, wie Schachteln oder Kartons, individuelle Flaschen, Beutel oder Ampullen. Das Set kann z.B. separate Ampullen enthalten, in denen jeweils eine wirksame Menge an einer Verbindung der Formel I und/oder ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze und Stereo- isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen,
und einer wirksamen Menge eines weiteren Arzneimittelwirkstoffs gelöst oder in lyophilisierter Form vorliegt. Gegenstand der Erfindung sind die Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1-5, sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren, Tumormetastasen,
proliferativer Erkrankungen der Mesangiumzellen, Hämangiom, proliferativer Retinopathie, rheumatoider Arthritis, atherosklerotischer Neovaskularisation, Psoriasis, okularer Neovaskularisation, Osteoporose, Diabetes und
Fettleibigkeit, lymphoider Leukämie, Lymphom, Malaria und
Prostatahypertrophie.
Isotope
^ 5 Es ist weiterhin vorgesehen, daß eine Verbindung der Formel I isotopen¬ markierte Formen davon umfaßt. Eine isotopenmarkierte Form einer
Verbindung der Formel I ist mit dieser Verbindung bis auf die Tatsache, daß eines oder mehrere Atome der Verbindung durch ein Atom bzw. Atome mit einer Atommasse oder Massenzahl ersetzt wurden, die sich von der
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Atommasse oder Massenzahl des Atoms, das üblicherweise natürlich vorkommt, unterscheidet, identisch. Zu den Isotopen, die leicht im Handel erhältlich sind und in eine Verbindung der Formel I nach gut bekannten
Verfahren eingebaut werden können, zählen zum Beispiel Isotope von
25 Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, z.B. 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36CI. Eine Verbindung der Formel I, eines ihrer Prodrugs oder jeweils ein pharmazeutisch unbedenkliches Salz davon, die eines oder mehrere der oben genannten
2Q Isotope und/oder andere Isotope von anderen Atomen enthält, ist als
Bestandteil der vorliegenden Erfindung vorgesehen. Eine isotopenmarkierte Verbindung der Formel I läßt sich auf vielerlei nützliche Art verwenden. Zum Beispiel eignet sich eine isotopenmarkierte Verbindung der Formel I, in die z.B. ein Radioisotop wie 3H oder 14C eingebaut worden ist, für Assays zur
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Verteilung des Arzneistoffs und/oder Substratgewebes. Diese Radioisotope, d.h. Tritium (3H) und Kohlenstoff-14 (14C), sind aufgrund ihrer einfachen Herstellung und ausgezeichneten Nachweisbarkeit besonders bevorzugt. Der Einbau schwererer Isotope, z.B. Deuterium (2H), in eine Verbindung der Formel I weist therapeutische Vorteile aufgrund der höheren Stabilität dieser isotopenmarkierten Verbindung im Metabolismus auf. Höhere Stabilität in
Metabolismus bedeutet unmittelbar eine erhöhte Halbwertszeit in vivo oder niedrigere Dosierungen, was unter den meisten Umständen eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen würde. Eine
isotopenmarkierte Verbindung der Formel I läßt sich üblicherweise durch Durchführung der in den Syntheseschemata und der damit in Zusammenhang stehenden Beschreibung, im Beispielteil und im Herstellungsteil im
vorliegenden Text offenbarten Vorgehensweisen herstellen, wobei ein nicht isotopenmarkierter Reaktionspartner durch einen leicht verfügbaren
isotopenmarkierten Reaktionspartner ersetzt wird.
Zur Manipulation des oxidativen Metabolismus der Verbindung über den primären kinetischen Isotopeneffekt kann auch Deuterium (2H) in eine
Verbindung der Formel I eingebaut werden. Beim primären kinetischen
Isotopeneffekt handelt es sich um eine Veränderung der Geschwindigkeit einer chemischen Reaktion aufgrund des Austausches isotopischer Kerne, was wiederum durch die Änderung der für die Bildung kovalenter Bindungen im Anschluß an diesen isotopischen Austausch erforderlichen
Grundzustandsenergien verursacht wird. Der Austausch eines schwereren Isotops führt üblicherweise zu einer Erniedrigung der Grundzustandsenergie für eine chemische Bindung und verursacht so eine Verringerung der
Geschwindigkeit bei einem geschwindigkeitslimitierenden Bindungsbruch. Findet der Bindungsbruch an bzw. in der Nähe einer Sattelpunktregion entlang der Koordinate einer Reaktion mit mehreren Produkten statt, so können sich die Produktverteilungsverhältnisse stark ändern. Zur Erläuterung: Wird
Deuterium an ein Kohlenstoffatom in einer nichtaustauschbaren Position gebunden, so sind Geschwindigkeitsunterschiede von kwi kü = 2-7 typisch.
Wird dieser Geschwindigkeitsunterschied erfolgreich auf eine
oxidationsanfällige Verbindung der Formel I angewandt, so kann sich dadurch das Profil dieser Verbindung in vivo drastisch ändern und zu verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften führen.
Bei der Entdeckung und Entwicklung von Therapeutika versucht der
5
Fachmann, pharmakokinetische Parameter zu optimieren und gleichzeitig wünschenswerte In-vitro-Eigenschaften beizubehalten. Man kann vernünftig annehmen, daß viele Verbindungen mit schlechten pharmakokinetischen Profilen gegenüber dem oxidativen Metabolismus anfällig sind. Aus derzeitig
10 verfügbaren In-vitro-Assays mit Lebermikrosomen erhält man wertvolle
Informationen über den Verlauf dieses oxidativen Metabolismus, aufgrund dessen wiederum deuterierte Verbindungen der Formel I mit einer
verbesserten Stabilität durch Resistenz gegenüber einem derartigen oxidativen
<lg Metabolismus rational gestaltet werden können. So gelangt man zu
wesentlichen Verbesserungen der pharmakokinetischen Profile der
Verbindungen der Formel I, die sich quantitativ als erhöhte ln-vivo- Halbwertszeit (T/2), Konzentration bei maximaler therapeutischer Wirkung (Cmax), Fläche unter der Dosis-Wirkungskurve (AUC) sowie F und als
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verringerte Clearance, Dosis und Materialkosten ausdrücken lassen.
Zur Veranschaulichung des Obigen soll folgendes dienen: eine Verbindung der Formel I mit mehrfachen potentiellen Angriffsstellen für den oxidativen
25 Metabolismus, z.B. Wasserstoffatome an einem Benzylrest und
Wasserstoffatome, die an ein Stickstoffatom gebunden sind, wird als Reihe von Analogen hergestellt, in denen verschiedene Kombinationen von
Wasserstoffatomen durch Deuteriumatome ersetzt werden, so daß einige, die
2Q meisten oder alle dieser Wasserstoffatome durch Deuteriumatome ersetzt sind. Durch Bestimmungen der Halbwertszeit gelangt man zu einer günstigen und genauen Bestimmung, wie sehr sich die Verbesserung der
Widerstandsfähigkeit gegenüber oxidativen Metabolismen verbessert hat. Auf diese Weise wird bestimmt, daß aufgrund eines derartigen Austausches von
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Wasserstoff gegen Deuterium die Halbwertszeit der Ausgangsverbindung um bis zu 100% verlängert werden kann. Der Austausch von Wasserstoff gegen Deuterium in einer Verbindung der Formel I läßt sich auch dazu verwenden, um zu einer günstigen Änderung des Stoffwechselproduktspektrums der Ausgangsverbindung zwecks Verringerung oder Ausschluß von unerwünschten toxischen Stoffwechselprodukten zu gelangen. Entsteht zum Beispiel ein toxisches Stoffwechselprodukt aufgrund der Spaltung einer oxidativen Kohlenstoff-Wasserstoff (C-H)-Bindung kann vernünftigerweise angenommen werden, daß das deuterierte Analog die Produktion des unerwünschten Stoffwechselprodukts wesentlich verringert oder ausschließt, sogar dann, wenn es sich bei der jeweiligen Oxidation nicht um einen geschwindigkeitsbestimmenden Schritt handelt. Weitere
Informationen zum Stand der Technik in bezug auf den Austausch von
Wasserstoff gegen Deuterium finden sich z.B. bei Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10), 2927-2937, 1994, und Jarman et al., Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
VERWENDUNG
Die vorliegenden Verbindungen eignen sich als pharmazeutische Wirkstoffe für Säugetiere, insbesondere für den Menschen, bei der Behandlung und
Bekämpfung von Krankheiten. Zu diesen Krankheiten zählen die Proliferation von Tumorzellen, die pathologische Gefäßneubildung (oder Angiogenese), die das Wachstum fester Tumoren fördert, die Gefäß neubildung im Auge
*
(diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und der- gleichen) sowie Entzündung (Schuppenflechte, rheumatoide Arthritis und dergleichen), sowie proliferative Erkrankungen der Mesangiumzellen.
Die vorliegende Erfindung umfasst die Verwendung der Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von
Tumoren, Tumorerkrankungen und/oder Tumormetastasen.
Die Tumorerkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Tumor des Plattenepithel, der Blase, des Magens, der Nieren, von Kopf und
Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhalses, der Schilddrüse, des Darms, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopfs, der Lunge, der Haut,
Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastom, Brustkarzinom, akute myelotische Leukämie, chronische myelotische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Hodgkin-Lymphom, non-Hodgkin- Lymphom.
Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen
Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose, Diabetes und Fettleibigkeit.
Ebensfalls umfasst ist die Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen nach Anspruch 1 und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist.
Eine derartige Krankheit, an der Angiogenese beteiligt ist, ist eine
Augenkrankheit, wie Retina-Vaskularisierung, diabetische Retinopathie, altersbedingte Makula-Degeneration und dergleichen.
Die angiogene Erkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe diabetische Retinopathie, Arthritis, Krebs, Psoriasis, Kaposi Sarkom,
Hemangioma, myocardiale Angiogenesis, atherosklerotische Plaque-
Neovaskularisation, angiogene Augenerkrankungen, choroidale
Neovaskularisation, retrolentale Fibroplasie, makulare Degeneration, corneale Transplantatabstossung, Rubeosis iridis, neurosculares Glaukom, Oster Webber Syndrom.
Die proliferative Erkrankung der Mesangiumzellen ist vorzugsweise
ausgewählt aus der Gruppe
Glomerulonephritis, diabetische Nephropathie, maligne Nephrosclerose, thrombotisches Mikroangiopathie-Syndrom, Transplantatabstossung,
Glomerulopathie.
Die Verwendung von Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Entzündungskrankheiten, fällt ebenfalls unter den Umfang der vorliegenden Erfindung. Zu solchen Entzündungskrankheiten zählen zum Beispiel rheumatoide Arthritis, Schuppenflechte, Kontaktdermatitis, Spät-Typ der Überempfindlichkeitsreaktion und
dergleichen.
Die inflammatorische Erkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der
Gruppe
entzündliche Darmerkrankung, Arthritis, Atherosciersose, Asthma, Allergien, entzündliche Nierenerkrankungen, multiple Sklerose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, entzündliche Hauterkrankungen, Pardontalerkrankungen, Psoriasis,
durch T-Zellen - vermittelte Immunerkrankung.
Die entzündliche Darmerkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
ulcerative Colitis, Morbus Crohn, unbestimmte Colitis.
Die durch T-Zellen - vermittelte Immunerkrankung ist vorzugsweise
ausgewählt aus der Gruppe allergische Encephalomyelitis, allergische Neuritis, Transplantatabstossung, Graft-versus-Host-Reaktion, Myocarditis, Thyroiditis, Nephritis, systemischer Lupus erythematodes, insulinabhängiger Diabetes mellitus.
5
Die Arthritis-Erkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Capian Syndrom, Felty Syndrom, Sjögren Syndrom, Spondylitis ankylosans, Morbus Still, Chondrocalcinosis,
metabolische Arthritis, rheumatisches Fieber, Morbus Reiter, Wissler
10 Syndrom.
Die entzündliche Nierenerkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
^ Glomerulonephritis, glomeruläre Verletzung, nephrotisches Syndrom,
interstitielle Nephritis, Lupus nephritis, Goodpasture-Syndrom, Wegener- Granulomatose, Nierenvaskulitis, IgA-Nephropathie, idiopatische glomeruläre Erkrankung.
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Die entzündliche Hauterkrankung ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe
Psoriasis, atopische Dermatitis, Kontaktempfindlichkeit, Akne.
25 Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I
und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur
Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Krankheit bzw. eines Leidens bei einem Säugetier, wobei man diesem
3Q Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden. Die vorliegende Erfindung umfasst auch die Verwendung Verbindungen der
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Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze und Solvate zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Retina- Vaskularisierung.
Ebenfalls umfasst ist die Verwendung der Verbindungen der Formel I
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und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Bekämpfung einer durch Tumore bedingten Krankheit bei einem Säugetier, wobei man diesem Verfahren einem kranken Säugetier, das einer derartigen Behandlung bedarf, eine
10 therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung
verabreicht. Die therapeutische Menge hängt von der jeweiligen Krankheit ab und kann vom Fachmann ohne allen großen Aufwand bestimmt werden.
^5 Die offenbarten Verbindungen der Formel I können in Verbindung mit anderen Therapeutika, einschließlich Antikrebsmitteln, verabreicht werden. Wie hier verwendet, betrifft der Begriff "Antikrebsmittel" jedes Mittel, das einem
Patienten mit Krebs zum Zweck der Behandlung des Krebses verabreicht wird.
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Die Verbindungen der Formel I können auch gemeinsam mit anderen gut bekannten Therapeutika, die aufgrund ihrer jeweiligen Eignung für das behandelte Leiden ausgewählt werden, verabreicht werden.
25 Die vorliegenden Verbindungen eignen sich auch zur Kombination mit
bekannten Antikrebsmitteln. Zu diesen bekannten Antikrebsmitteln zählen die folgenden: Östrogenrezeptormoduiatoren, Androgenrezeptormodulatoren, Retinoidrezeptormodulatoren, Zytotoxika, antiproliferative Mittel, Prenyl-
2Q Proteintransferasehemmer, HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, HlV-Protease- Hemmer, Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie weitere Angiogenese- hemmer. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich insbesondere zur gemeinsamen Anwendung mit Radiotherapie.„Östrogenrezeptormoduiatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Östrogen an den
35
Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Östrogenrezeptormoduiatoren zählen zum Beispiel Tamoxifen, Raloxifen, Idoxifen, LY353381, LY 117081, Toremifen, Fulvestrant, 4-[7-(2,2-Dimethyi-1-oxopropoxy-4-methyl-2-[4-[2-(1- piperidinyl)ethoxy]phenyl]-2H-1-benzopyran-3-yl]phenyl-2,2-dimethyl- propanoat, 4,4'-Dihydroxybenzophenon-2,4-dinitrophenylhydrazon und
5
SH646, was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
.Androgenrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Androgenen an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu den Androgenrezeptormodulatoren
10 zählen zum Beispiel Finasterid und andere 5a-Reduktase-Hemmer, Nilutamid, Flutamid, Bicalutamid, Liarozol und Abirateron-acetat.
„Retinoidrezeptormodulatoren" bezieht sich auf Verbindungen, die die Bindung von Retinoiden an den Rezeptor stören oder diese hemmen, und zwar
^ unabhängig davon, wie dies geschieht. Zu solchen Retinoidrezeptormodulatoren zählen zum Beispiel Bexaroten, Tretinoin, 13-cis-Retinsäure, 9-cis- Retinsäure, α-Difluormethylornithin, ILX23-7553, trans-N-(4'-Hydroxy- phenyl)retinamid und Ν-4-Carboxyphenylretinamid.
„Zytotoxika" bezieht sich auf Verbindungen, die in erster Linie durch direkte
20
Einwirkung auf die Zellfunktion zum Zelltod führen oder die die Zellmyose hemmen oder diese stören, darunter Alkylierungsmittel, Tumornekrosefaktoren, interkaliernde Mittel, Mikrotubulin-Hemmer und Topoisomerase- Hemmer.
25 Zu den Zytotoxika zählen zum Beispiel Tirapazimin, Sertenef, Cachectin, Ifosfamid, Tasonermin, Lonidamin, Carboplatin, Altretamin, Prednimustin, Dibromdulcit, Ranimustin, Fotemustin, Nedaplatin, Oxaliplatin, Temozolomid, Heptaplatin, Estramustin, Improsulfan-tosylat, Trofosfamid, Nimustin, Dibros-
3Q pidium-chlorid, Pumitepa, Lobaplatin, Satraplatin, Profiromycin, Cisplatin, Iro- fulven, Dexifosfamid, cis-Amindichlor(2-methylpyridin)platin, Benzylguanin, Glufosfamid, GPX100, (trans,trans,trans)-bis-mu-(hexan-1,6-diamin)-mu- [diamin-platin(ll)]bis[diamin(chlor)platin(ll)]-tetrachlorid, Diarizidinylspermin, Arsentrioxid, 1-(11-Dodecylamino-10-hydroxyundecyl)-3,7-dimethylxanthin,
35
Zorubicin, Idarubicin, Daunorubicin, Bisantren, Mitoxantron, Pirarubicin, Pinafid, Valrubicin, Amrubicin, Antineoplaston, 3'-Desamino-3'-morpholino-13- desoxo-10-hydroxycarminomycin, Annamycin, Galarubicin, Elinafid,
MEN 10755 und 4-Desmethoxy-3-desamino-3-aziridinyl-4-methylsulfonyl- daunorubicin (siehe WO 00/50032), was jedoch keine Einschränkung darstellen soll.
5
Zu den Mikrotubulin-Hemmern zählen zum Beispiel Paclitaxel, Vindesin-suifat, 3',4'-Dideshydro-4'-desoxy-8'-norvincaleukoblastin, Docetaxol, Rhizoxin, Dolastatin, Mivobulin-isethionat, Auristatin, Cemadotin, RPR109881 ,
BMS184476, Vinflunin, Cryptophycin, 2,3)4,5,6-pentafluor-N-(3-fluor-4-
10 methoxyphenyl)benzolsulfonamid, Anhydrovinblastin, N,N-dimethyl-L-valyl-L- valyl-N-methyl-L-valyl-L-prolyl-L-prolin-t-butylamid, TDX258 und BMS188797. Topoisomerase-Hemmer sind zum Beispiel Topotecan, Hycaptamin,
Irinotecan, Rubitecan, 6-Ethoxypropionyl-3',4'-O-exo-benzyliden-chartreusin,
-j 5 9-Methoxy-N,N-dimethyl-5-nitropyrazolo[3,4,5-kl]acridin-2-(6H)propanamin, 1 - Amino-9-ethyl-5-fluor-2,3-dihydro-9-hydroxy-4-methyl-1 H, 12H-benzo[de]- pyrano[3',4':b,7]indolizino[1,2b]chinolin-10,13(9H,15H)-dion, Lurtotecan, 7-[2- (N-lsopropylamino)ethyl]-(20S)camptothecin, BNP1350, BNPI1100, BN80915, BN80942, Etoposid-phosphat, Teniposid, Sobuzoxan, 2'-Dimethylamino-2'-
20
desoxy-etoposid, GL331 , N-[2-(Dimethylamino)ethyl]-9-hydroxy-5,6-dimethyl- 6H-pyrido[4,3-b]carbazol-1-carboxamid, Asulacrin, (5a,5aB,8aa,9b)-9-[2-[N-[2- (Dimethylamino)ethyl]-N-methylamino]ethyl]-5-[4-hydroxy-3,5-dimethoxy- phenyl]-5,5a,6,8,8a,9-hexohydrofuro(3',4,:6,7)naphtho(2,3-d)-1,3-dioxol-6-on, 5 2,3-(Methylendioxy)-5-methyl-7-hydroxy-8-methoxybenzo[c]phenanthridinium, 6,9-Bis[(2-aminoethyl)amino]benzo[g]isochinolin-5,10-dion, 5-(3-Aminopropyl- amino)-7,10-dihydroxy-2-(2-hydroxyethylaminomethyl)-6H-pyrazolo[4,5,1-de]- acridin-6-οη, N-[1-[2(Diethylamino)ethylamino]-7-methoxy-9-oxo-9H-thioxan-
3Q then-4-ylmethyl]formamid, N-(2-(Dimethyl-amino)-ethyl)acridin-4-carboxamid, 6-[[2-(Dimethylamino)-ethyl]amino]-3-hydroxy-7H-indeno[2,1-c]chinolin-7-on und Dimesna.
Zu den„antiproliferativen Mitteln" zählen Antisense-RNA- und -DNA- Oligonucleotide wie G3139, ODN698, RVASKRAS, GEM231 und INX3001 ,
35
sowie Antimetaboliten wie Enocitabin, Carmofur, Tegafur, Pentostatin, Doxifluridin, Trimetrexat, Fludarabin, Capecitabin, Galocitabin, Cytarabin- ocfosfat, Fosteabin-Natriumhydrat, Raltitrexed, Paltitrexid, Emitefur, Tiazo- furin, Decitabin, Nolatrexed, Pemetrexed, Nelzarabin, 2'-Desoxy-2'- methylidencytidin, 2'-Fluormethylen-2'-desoxycytidin, N-[5-(2,3-Dihydrobenzo- fui7l)sulfonyl]-N 3,4-dichlorphenyl)harnstoff, N6-[4-Desoxy-4-[N2-[2(E),4(E)- tetradecadienoyl]glycylamino]-L-glycero-B-L-manno-heptopyranosyl]adenin, Aplidin, Ecteinascidin, Troxacitabine, 4-[2-Amino-4-oxo-4,6,7,8-tetrahydro-3H- pyrimidino[5,4-b][1 ,4]thiazin-6-yl-(S)-ethyl]-2,5-thienoyl-L-glutaminsäure, Aminopterin, 5-Flurouracil, Alanosin, 11-Acetyl-8-(carbamoyloxymethyl)-4- formyl-6-methoxy-14-oxa-1 ,11-diazatetracyclo(7.4.1.0.0)-tetradeca-2,4,6-trien- 9-ylessigsäureester, Swainsonin, Lometrexol, Dexrazoxan, Methioninase, 2'- cyan-2'-desoxy-N4-palmitoyl-1 -B-D-Arabinofuranosylcytosin und 3-Amino- pyridin-2-carboxaldehyd-thiosemicarbazon. Die„antiproliferativen Mittel" beinhalten auch andere monoklonale Antikörper gegen Wachstumsfaktoren als bereits unter den„Angiogenese-Hemmern" angeführt wurden, wie Trastuzu- mab, sowie Tumorsuppressorgene, wie p53, die über rekombinanten virusvermittelten Gentransfer abgegeben werden können (siehe z.B. US-Patent Nr. 6,069,134).
Wirkungsnachweis von pharmakologischen Inhibitoren auf die
Proliferation/Vitalität von Tumorzellen in vitro
1.0 Hintergrund
In der vorliegenden Versuchsbeschreibung wird die Hemmung der
Tumorzellproliferation/ Tumorzellvitalität durch Wirkstoffe beschrieben.
Die Zellen werden in geeigneter Zelldichte in Mikrotiterplatten (96-well Format) ausgesät und die Testsubstanzen werden in Form einer Konzentrationreihe zugegeben. Nach vier weiteren Tagen der Kultivierung in serumhaltigem Medium kann die Tumorzellproliferation/ Tumorzellvitalität mittels eines Alamarblue-Testsystem bestimmt werden.
2.0 Versuchsdurchführunq 2.1 Zellkultur
Beispielsweise käuflich erhältliche Colon-Carcinom-Zelllinien, Zelllinien des
Eierstocks, Zellinien der Prostata oder Zelllinien der Brust etc.
Die Zellen werden in Medium kultiviert. In Abständen von mehreren Tagen werden die Zellen mit Hilfe von Trypsin-Lösung von den Kulturschalen abgelöst und in geeigneten Verdünnung in frischem Medium ausgesät. Die Zellen werden bei 37° Celsius und 10% C02 kultiviert. 2.2. Aussaat der Zellen
Eine definierte Zellzahl (z.B. 2000 Zellen) werden pro Kultur/ well in einem Volumen von 180μΙ Kulturmedium in Mikrotiterplatten (96 well
Zellkulturplatten) mit einer Mehrkanalpipette ausgesät. Die Zellen werden anschließend in einem C02-Brutschrank (37°C und 10% C02) kultiviert.
2.3. Zugabe der Testsubstanzen
Die Testsubstanzen werden beispielsweise in DMSO gelöst und anschließend in entsprechender Konzentration (gegebenenfalls einer Verdünnungsreihe) im Zellkulturmedium eingesetzt. Die Verdünnungs-stufen können je nach
Effizienz der Wirkstoffe und gewünschter Spreizung der Konzentrationen angepasst werden. Die Testsubstanzen werden in entsprechenden
Konzentrationen mit Zellkulturmedium versetzt. Die Zugabe der
Testsubstanzen zu den Zellen kann am selben Tag wie die Aussat der Zellen erfolgen. Dazu wird aus der Vorverdünnungsplatte jeweils 20μΙ
Substanzlösung in die Kulturen/wells gegeben. Die Zellen werden für weitere 4 Tage bei 37°Celsius und 10% CO2 kultiviert.
2.4. Messung der Farbreaktion
Pro well werden jeweils 20μΙ AlamarBlue Reagenz gegeben und die
Microtiterplatten werden beispielsweise für weitere sieben Stunden in einem CO2-Brutschrank (bei 37°C und 10% C02) inkubiert. Die Platten werden an einem Reader mit einem Fluoreszenzfilter bei einer Wellenlänge von 540nm gemessen. Die Platten können direkt vor der Messung leicht geschüttelt werden.
3. Auswertung
Der Extinktionswert der Mediumkontrolle (keine Verwendung von Zellen und Testsubstanzen) wird von allen anderen Extinktionswerten subtrahiert. Die Kontrollen (Zellen ohne Testsubstanz) werden gleich 100 Prozent gesetzt und alle anderen Extinktionswerte hierzu in Beziehung gesetzt (beispielsweise in % der Kontrolle) ausgedrückt:
Rechnung:
100 * (Wert mit Zellen und Testsubstanz - Wert der Mediumkontrolle)
(Wert mit Zellen - Wert der Mediumkontrolle)
Die Bestimmung von IC50 Werten (50%ige Hemmung) erfolgt mit Hilfe von Statistikprogrammen wie z.B. RS1.
IC50-Daten erfindungsgemäßer Verbindungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Material Best. Nr. Hersteller
Mikrotiterplatten für die Zellkultur 167008 Nunc
:5 (Nunclon Surface 96well Plate)
DMEM P04-03550 Pan Biotech
PBS (10x) Dulbecco 14200-067 Gibco 96well Platten (Polypropylen) 267334 Nunc
I0
AlamarBlue TM BUF012B Serotec
FCS 1302 Pan Biotech GmbH
Trypsin/EDTA Solution 0x Biochrom AG
55
75cm Kulturflaschen 353136 BD Falcon A2780 93112519 ECACC
Colo205 CCL222 ATCC
MCF7 HTB22 ATCC
PC3 CRL-1435 ATCC
Bestimmung der Proliferationshemmung durch Inhibitoren der
Methioninaminopeptidase 2 im BrdU Proliferationstest (zellulärer Assay)0
Die Hemmung der Proliferation wird durch Inkorporation von Bromodesoxy- uridin (BrdU) in humanen Endothelzellen aus der Nabelschnur (HUVEC, PromoCell, C-12200) bestimmt. Die HUVEC werden bei 37°C und 5% CO2 in5 Basalmedium (PromoCell, C-22200) mit Supplementmix (PromoCell, C- 39225) kultiviert. Nach Ablösung der Zellen mittels Trypsin/EDTA wird die Lebendzellzahl bestimmt und die Zellen in einer Dichte von 1000 Zellen pro Kavität in einem Gesamtvolumen von 175 μΙ ausgesät (Kavitäten werdeno zuvor entweder mit supplementiertem Kulturmedium für 1 -2 Stunden bei 37°C oder mit 1,5% Gelatine für 0,5 - 2 Stunden bei 37°C beschichtet). Nach 24 stündiger Kultivierung werden die Testsubstanzen in verschiedenen
Konzentrationen (z.B. finale Konzentrationen 30 μΜ bis 0,03 nM in 10-fach Verdünnungsschritten) und einem Volumen von 25 ul hinzugegeben. Die5
DMSO Konzentration wird mit 0,3% konstant gehalten. Nach insgesamt 48 oder 72 stündiger Kultivierung werden 20 μΙ Bromdesoxyuridin (Roche, # 11647229001 1:1000 verdünnt in Kulturmedium, Endkonzentration 10μΜ) hinzugegeben und für weitere 20 bis 24 Stunden kultiviert. Nach insgesamt 720 bzw. 96 Stunden Inkubation mit Testsubstanzen wird das Kulturmedium
entfernt und ein immunhistochemischer Nachweis zur Detektion der BrdU- Inkorporation durchgeführt (BrdU ELISA, Roche, # 11647229001). Hierzu werden die Zellen für 30 min bei Raumtemperatur mit einem Fixativ behandelt^ und anschließend mit einem Peroxidase-markiertem anti-BrdU Antikörper (1 :100 verdünnt in Antikörperverdünnungspuffer) für 60 min bei Raum- temperatur inkubiert. Nach dreimaligem Waschen mit 1 -fach konzentriertem DPBS-Puffer (Gibco, # 14200) wird die enzymatische Umsetzung in TMB- Substratlösung initiiert. Die Farbentwicklung wird nach 15 min durch Zugabe von 25 μΙ einer 1M Schwefelsäurelösung abgestoppt. Eine Bestimmung der optischen Dichte erfolgt innerhalb von 5 min durch Messung bei einer Wellen¬ länge von 450 nM. Als Kontrollen dienen Kavitäten mit DMSO-behandelten Zellen (100% Kontrolle) oder leere Kavitäten (Leerwert). Die Sensitivität dieses Tests gegenüber Inhibitoren der Methioninaminopeptidase wird durch Verwendung des Inhibitors Fumagillin überprüft und bestätigt.
MetAP-2 Aktivitätsmessung Die MetAP-2 Aktivität wird durch eine Kopplung von enzymatischen
Reaktionen nachgewiesen. Das Tripeptid Met-Arg-Ser (MAS) wird als Substrat eingesetzt. Das freigesetzte Methionin wird zunächst durch die L-Amino- oxidase (AAO) zu MetoX und H2O2 umgesetzt. Im zweiten Schritt katalysiert die Peroxidase (POD) mt Hilfe des H2O2 die Oxidation des Leukofarbstoffs
Dianisidin zu Dianisidinox, dessen Zunahme photometrisch bei 450 nm detektiert wird.
MetAP-2 Aktivität kann als Kinetik kontinuierlich aufgezeichnet werden. Das
Reaktionsschema verdeutlicht, dass pro mol Methionen ein mol Dianisidinox gebildet wird. Die MetAP-2 Enzymaktivität lässt sich deshalb direkt als Δ
Absorption pro Zeiteinheit berechnen. Eine Qualifizierung der MetAP-2
Aktivität (mol Met/Zeiteinheit) ist mit Hilfe des Dianisidin0x-Extinktions- koeffizienten möglich.
Die Extinktionsänderung pro Zeiteinheit wird graphisch dargestellt und eine
Steigungsberechnung im visuell linearen Bereich der Reaktion durchgeführt.
Die Aktivitäten der Verbindungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.
Löslichkeitsmessung Bestimmung nach "Shake flask solubility measurement"
Eluentenherstellung:
Eluent A: 2 ml Diethylamin, zur Synthese +
1000 ml Methanol, LiChrosolv
Eluent B: 5 g Ammoniumacetat, zur Analyse
5 ml Methanol, LiChrosolv +
995 ml Reinstwasser
Probenlösungsmittel:
Puffer: 3,954 g Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat + 6,024 g
Natriumchlorid + 950 ml Reinstwasser mit 0,1 M NaOH oder 0,1 M HCl wird der pH-Wert eingestellt.
Probenvorbereitung:
Die Proben werden bei 37°C und 450 rpm 24 h lang geschüttelt.
Nach ca. 7h wird der pH Wert der Proben überprüft und gegebenenfalls nachgestellt.
Es wird auch kontrolliert, ob die Probe noch im Überschuss vorhanden ist.
Kurz vor Ende der 24h-Schüttelzeit werden die Proben nochmals auf pH-Wert und auf einen Niederschlag überprüft. Reinstwasser Anlage: MilliQ Gradient, Millipore, Gerät: F3PN37462D
Schüttler: TiMix control, Bühler
Inkubationshaube: TH 15 Bühler
pH Meter: 766 Calimatic Knick Gerät: pH 1
pH Elektrode: InLab 423 Mettler APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry) (M+H)+.
Die racemischen Endprodukte der erfindungsgemäßen Verbindungen oder die racemischen Intermediate lassen sich über eine chirale HPLC oder SFC- Säule einfach und sowohl im analytischen als auch im präparativen Maßstab trennen.
LCMS:
Methode: A- 0.1% TFA in H20, B- 0.1% TFA in ACN: Flow - 2.0 ml/min. Column: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5 u) + ve mode
Time %B
0 05
8.0 100
8.1 100
8.5 05
10 05
$
LC-MS-Methode: (Gerät: Agilent 1100 Series)
Säule: Chromolith Speed Rod RP18e-50-4.6
Flussrate: 2.4ml/min
Solvent A: Wasser + 0,05% HCOOH
Solvent B: Acetonitril + 0,04% HCOOH
WL: 220 nm
Gradient: 0-2.8 min: 4%B auf 100% B, 2.8-3.3 min: 100% B.
$$
Methode: A- 10 mM NH4HCO3, B- ACN: Flow - 1.0 ml/min.
Column: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5u) - ve mode Time %B
0 05
8.0 100
8.1 100
8.5 05
10 05
HPLC:
Methode: A- 0.1% TFA in H2O, B- 0.1% TFA in ACN: Flow - 2.0 ml/min. Column: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5u) + ve mode
Time %B
0 5
8.0 100
8.1 100
8.5 5
10 5
$$$
Methode: Isopropanol: Flow - 0.8 ml/min.
Run time: 20 min
Column: Chiralpak AD 1)
Enantiomerentrennung:
Trennung auf Chiraicel OD-H mit n-Heptan/Ethanol = 70/30.
Die Substanz wird in 10 ml n-Heptan/EtOH = 1/1 gelöst und über 5x25cm Chiraicel OD- Säule mit 20 μηι Material bei einem Fluß von 100ml_/min n- Heptan/Ethanol = 70/30 getrennt.
Vor- und nachstehend sind alle Temperaturen in °C angegeben. In den nachfolgenden Beispielen bedeutet "übliche Aufarbeitung": Man gibt, falls erforderlich, Wasser hinzu, stellt, falls erforderlich, je nach Konstitution des Endprodukts auf pH-Werte zwischen 2 und 10 ein, extrahiert mit Ethylacetat oder Dichlormethan, trennt ab, trocknet die organische Phase über Natrium¬ sulfat, dampft ein und reinigt durch Chromatographie an Kieselgel und /oder durch Kristallisation.
F.: Schmelzpunkt
Massenspektrometrie (MS): El (Elektronenstoß-Ionisation) M+
FAB (Fast Atom Bombardment) (M+H)+
ESI (Electrospray lonization) (M+H)+
APCI-MS (atmospheric pressure chemical ionization - mass spectrometry)
(M+H)+.
Syntheseschemata zur Herstellung von Verbindungen der Formel I:
Beispiel 1
Herstellung von 3-Hydroxy-5-methyl-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-
Figure imgf000052_0001
Beispiel 2
Herstellung von 3-[(3-Chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-1 -phenyl-pyrrolidin-3- ol ("A120")
Figure imgf000053_0001
Man löst 3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor- benzylamid (100 mg) in trockenem THF (2 ml) und gibt bei -78°C Boran- tetrahydrofuran-Komplex (1,0 M in THF; 1 ml) tropfenweise hinzu.
Man rührt fünf Stunden bei 60°C nach und arbeitet dann bei 0°C durch Zugabe von 3 ml Methanol auf. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand
chromatographisch aufgereinigt und man erhält 3-[(3-Chlor-5-fluor- benzylamino)-methyl]-1-phenyl-pyrrolidin-3-ol (22 mg) also amorphen
Feststoff.
Beispiel 3
Herstellung von 1 -Benzyl-3-hydroxy-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor- benzylamid ("A121")
Figure imgf000053_0002
3.1 Man löst 1 ml kommerziell erhältliches 1-Benzyl-pyrrolidin-3-on in 30 ml Wasser und 10 ml 1N HCl. Dazu gibt man tropfenweise eine Lösung von 460 mg Natriumcyanid in 10 ml Wasser und rührt bei RT für eine Stunde. Das Produkt wird nicht isoliert und direkt in der nächsten Stufe umgesetzt.
Man löst das Rohprodukt aus der Vorstufe in 50 ml 25%iger HCl und erhitzt für 2 h zum Rückfluß. Flüchtige Bestandteile werde im Vakuum entfernt und der Rückstand chromatographisch aufgereinigt. Man erhält 400 mg 1-Benzyl-3- hydroxy-pyrrolidin-3-carbonsäure als amorphen Feststoff;
1H (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.35 (5 H, m), 3.90 (2 H, s), 3.06 (1 H, d, J 10.5), 2.99 (1 H, m), 2.87 (1 H, m), 2.75 (1 H, d, J 10.4), 2.25 (1 H, dt, J 13.0, 7.7), 1.83 (1 H, m).
3.2 1-Benzyl-3-hydroxy-pyrrolidine-3-carbosäure (100 mg) und 3-Chlor-5- fluorobenzylamin (79 mg) werden in einem Milliliter getrocknetem DMSO gelöst und auf 0°C gekühlt. Dann gibt man o-(7-Azabenzotrial-1-yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium hexafluorophosphate (206 mg) und 4-Methylmorpholin (0,124 ml) hinzu. Der Ansatz wird für 2 Stunden bei 25 °C gerührt und dann sofort chromatographisch aufgereinigt.
Man erhält 1-Benzyl-3-hydroxy-pyrrolidin-3-carbonsäure 3-chloro-5-fluoro- benzylamid (37 mg) als farblosen amorphen Feststoff.
Beispiel 4
Herstellung von N-[(3-chlor-5-fIuor-phenyl)methyl]-4-fluor-3-hydroxy-1 -phenyl- pyrrolidin-3-carboxamid ("B1")
Figure imgf000054_0001
Nach bekannten Methoden und in analoger Weise läßt sich kommerziell erhältliches t-Butyl-3-fluoro-4-oxopyrrolidin-1 -carboxylat (Shanghai
AQBioPharma) umsetzen und man erhält "B1".
Beispiel 5 Herstellung von 3-(1 ,3-Dihydro-isoindol-2-carbonyl)-3-hydroxy-1-phenyl- pyrrolidin-2-οη ("A267")
Figure imgf000055_0001
Eine Lösung von 3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure (100 mg) und 2,3-Dihydro-1H-isoindol (66 mg) in N,N-Dimethyl-formamide (1 ml) wird im Eisbad gekühlt. ©-(y-Azabenzotrial- -y -N.N.N'.N'-tetramethyluronium hexafluorophosphat (206 mg) und 4-Methylmorpholin (0,1 ml) weden zugegeben und die Mischung wird 20 h be 25 °C gerührt.
Man erhält 3-(1 ,3-Dihydro-isoindol-2-carbonyl)-3-hydroxy-1-phenyl-pyrrolidin-2- on (63 mg).
Beispiel 6
Herstellung von 1-Benzyl-3-(1 ,3-dihydro-isoindol-2-carbonyl)-3-hydroxy- pyrrolidi -2-οη ("A268")
Figure imgf000055_0002
Man löst 1-Benzyl-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3-carbosäure (100 mg) und 2,3- Dihydro-1H-isoindol (62 mg) in N,N-Dimethyl-formamid (1 ml) und kühlt die Lösung auf 0°C ab. ©-(y-Azabenzotrial-l-y -N.N.N'.N'-tetramethyluronium hexafluorophosphat (194 mg) und 4-Methylmorpholin (0,1 ml) werden zugetropft und der Ansatz für 20 Stunden bei 25°C gerührt. Man erhält 1-Benzyl-3-(1 ,3-dihydro-isoindol-2-carbonyl)-3-hydroxy-pyrrolidin-2- on (57 mg) als farblosen amorphen Feststoff.
Beispiel 7
Herstellung von 1-(1 H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid ("A269")
Figure imgf000056_0001
Man lost 1-(1 H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3- chlor-5-fluor-benzylamid (396 mg) in tert-Butanol (5 ml), Natriumethylat
(20%ige Lösung in Ethanol, 0,6 ml) und tert-Butylhydroperoxid (70%ige Lösung in Wasser, 0,2 ml. Die Mischung wird für eine Stunde bei 80°C gerührt und dann eingedampft. Nach dem Versetzen mit gleichen Teilen Wasser und Ethylacetat fällt das Produkt als farbloser Festsoff aus. Man erhält 1-(1H- Benzimidazol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3-carbobonsäure 3- chloro-5-fluoro-benzylamid (237 mg).
Beispiel 7
Herstellung von 3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-piperidin-3-carbonsäure-3-chlor-5- fluor-benzylamid ("A65")
7.1 1-Phenyl-piperidin-2-on:
Figure imgf000057_0001
Man löst δ-Valerolactam (2 g) in 1,4-Dioxan (10 mL), gibt Brombenzol (3.32 g) und Cesiumcarbonat (13.2 g) hinzu und verschließt das Reaktionsgefäß.
Anschließend leitet man für 15 min Stickstoff durch die Suspension. Dann wird
Xantphos (1.16 g) und tris-(Dibenzyliden acetone)dipalladium (0) (1.84 g) hinzugegeben und die Mischung für 12 h auf 100°C erwärmt. Nach beendeter Reaktion werden die bei RT unlöslichen Bestandteile abfiltriert und die
Reaktionslösung eingedampft. Das so erhaltene Rohprodukt wird an Kieselgel chromatographiert und man erhält 1.3 g (37%) des Produkts als hellgelben Feststoff;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.38-7.34 (m, 2H), 7.26-7.20 (m, 3H), 3.58 (t, J = 6.08 Hz, 2H), 2.37 (t, J = 6.12 Hz, 2H), 1.87-1.80 (m, 4H);
LCMS: Mass found (M+1 , 176.2);
Method: A- 0.1% TFA in H20, B- 0.1% TFA in ACN: Flow - 2.0 ml/min.
Column: X Bridge C8 (50x4.6mm.3.5 μ) + ve mode
Rt (min) : 3.91 Area % 76.24 (max), 74.74(220nm)
7.2 2-Oxo-l -phenyl-piperidin-3-carbonsäure ethylester:
Figure imgf000057_0002
Eine Lösung von 1-Phenyl-piperidin-2-on (1.3 g) in THF (20 mL) wird mit Lithium bis-trimethylsilylamid (1M in THF) (15 mL) bei -78°C unter Stickstoff deprotoniert. Nach einer Stunde wird bei der angegebenen Temperatur Ethyl- chloroformiat (0.806 g) zugetropft und das Kältebad entfernt. Nach beendeter Reaktion wird mit Eiswasser aufgearbeitet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 10% Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach dem Trocknen und Eindampfen wird der Rückstand an Kieselgel chromatographiert und man erhält 600 mg (32%) einer hellbraunen Flüssigkeit;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.40-7.37 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 4.14-4.08 (m, 2H), 3.67-3.60 (m, 2H), 3.56-3.52 (m, 1H), 2.12-2.11 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H), 1.19 (t, J = 7.08 Hz, 3H);
LCMS: Mass found (M+1 , 248.2)
Methode: A- 0.1% TFA in H20, B- 0.1% TFA in ACN: Flow - 2.0 ml/min.
Column: X Bridge C8 (50x4.6mm.3.5 μ) + ve mode
Rt (min) : 2.61 Area % 96.52 ( max), 96.55 (254 nm)
7.3 3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-piperidin-3-carbonsäure-ethylester:
Figure imgf000058_0001
Eine Lösung von 2-Oxo-1-phenyl-piperidin-3-carbonsäure-ethylester (280 mg) in IPA (10 mL) wird mit Cerchiorid heptahydrat (85 mg) versetzt und für 15 min mit Sauerstoff begast. Nachfolgend wird für 12 h unter 02 Atmosphäre gerührt. Nach beendeter Reaktion wird im Vakuum eingedampft und chromatographisch aufgereinigt. Neben dem gezeigten Produkt 100 mg (34%) wird auch das Chloranaloge erhalten;
LCMS: Mass found (M+1, 264)
Methode: A- 0.1% TFA in H2O, B- 0.1% TFA in ACN: Flow - 2.0ml/min.
Column: X Bridge C8 (50x4.6mm.3.5u) + ve mode 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm]7.40-7.38 (m, 2H), 7.28-7.24 (m, 3H), 6.25 (s, 1 H), 4.18-4.12 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 2H), 2.22 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1 H), 1.21 (t, J = 7.08 Hz, 3H).
3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-piperidin-3-carbonsäure
Figure imgf000059_0001
Zu einer Lösung von 3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-piperidin-3-carbonsäure- ethylester (100 mg) in THF/H20 = 8:2 (10 mL) wird LiOH.H20 (32 mg) gegeben und für 1 h gerührt. Nach beendeter Reaktion wird mit 1.5 N HCl Lösung neutralisiert, über Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum eingeengt und das Podukt als farbloser Feststoff mit 89%iger Ausbeute (80 mg) erhalten.
7.5 3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-piperidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor- benzylamid ("A65"):
Figure imgf000059_0002
Eine Lösung von 3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-piperidin-3-carbonsäure (80 mg) und 3-Chlor-5-fluor-benzylamin (65 mg) in Dichlormethan (15 mL) wird mit Triethylamine (0.14 mL) und Propanphosphorsäureanhydrid (T3P; 0.33 g) erst bei 0°C, dann bei RT für 1h unter Stickstoff gerührt. Nach beendeter Reaktion wird mit Dichlormethan verdünnt und mit 10%iger Natriumbicarbonat-Lösung sowie gesättiger NaCI-Lösung gewaschen. Nach Filtration, Eindampfen und
Chromatographie erhält man das Produkt mit 12 % Ausbeute ( 5 mg) als farblosen Feststoff;
LCMS: Mass found (M+1 , 377.0)
Methode: A- 0.1% TFA in H20, B- 0.1% TFA in ACN: Flow - 2.0 ml/min.
Column: X Bridge C8 (50 x 4.6mm.3.5p) + ve mode
Rt (min) : 4.03 Area % 92.24 (max), 91.79 (220nm)
HPLC:
Method: A: 0.1%TFA in H20, B: 0.1%TFA in ACN, Flow Rate:2.0ml/min
COLUMN: XBridge C8 (50X4.6)mm, 3.5 pm
Rt (min) : 4.01 Area % 94.30 (max), 94.44 (220 nm);
Beispiel 8 . . ,.
Herstellung von (S)-1-Cyclohexylmethyl-3-hydroxy-2-oxo-pipendin-3- carbonsäure-3-fluor-benzylamid ("A256") und (R)-1-Cyclohexylmethyl-3- hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure-3-fluor-benzylamid ("A263") 8.1 1-Cyclohexylmethyl-piperidin-2-on:
Figure imgf000060_0001
Man löst δ-Valerolactam (5 g) in trockenem N,N-Dimethylformamid (25 mL) und gibt diese Lösung bei 0°C zu einer Suspension von Natriumhydrid (2.42 g) in N,N-Dimethylformamid (25 mL). Nach 30 Minuten Rühren bei der angegebenen Temperatur gibt man Brommethylcyclohexan (11.60 g, 65.57 mmol) tropfenweise hinzu. Nachfolgend wird der Ansatz für 8 h bei RT gerührt und zur Aufarbeitung am Rotavapor vollständig eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser aufgenommen und mit Ethylacetat erschöpfend extrahiert. Die über Natriumsulfat getrockneten organischen Phasen werden eingedampft. Man erhält die Titelverbindung als hellbraune Flüssigkeit;
Ausbeute: 6.6 g (67%);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 3.21-3.18 (m, 2H), 3.10-3.08 (m, 2H), 2.18 (t, J = 6.00 Hz, 2H), 1.72-1.54 (m, 11 H), 1.20-1.08 (m, 4H), 0.89-0.80 (m, 2H), .
LCMS: Mass found (M+1, 196.2)
Methode: A- 0.1% TFA in H20, B- 0.1% TFA in ACN: Flow - 2.0 ml/min.
Column: X Bridge C8 (50x4.6 mm.3.5u) + ve mode
Rt (min) : 3.91 Area % 92.59 (ELSD).
1-C ethyl ester:
Figure imgf000061_0001
Eine Lösung des zuvor hergestellten 1-Cyclohexylmethyl-piperidin-2-on (6.6 g) in THF (70 mL) wird tropfenweise mit Lithium-bis-trimethylsilylamid (1M in THF; 68 mL) bei -78°C unter Stickstoff versetzt. Nach einer Stunde wird bei der angegebenen Temperatur Ethylchloroformiat (3.67 g) zugetropft und nach beendeter Zugabe das Kältbad entfernt. Zur Aufarbeitung wird der Ansatz mit Eiswasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Waschen der organischen Phase mit 10%iger Natriumbicarbonat-Lösung und gesättigter NaCI-Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingeengt. Der Rückstand wird über Kieselgel chromatographiert und das Produkt als braune Flüssigkeit erhalten. Ausbeute: 5 g (55%);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 4.08-4.03 (m, 2H), 3.32-3.18 (m, 3H), 3.04-3.00 (m, 1H), 1.98-1.87 (m, 1 H), 1.68-1.56 (m, 9H), 1.20-1.12 (m, 7H), 0.87-0.84 (m, 2H);
LCMS: Mass found (M+1 , 268.2)
Methode: A- 0.1% TFA in H20, B- 0.1% TFA in ACN: Flow - 2.0 ml/min.
Column: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5u) + ve mode
Rt (min) : 4.41 Area % 95.21 ( max), 93.63 (220 nm)
1 -Cyclohexylmethyl-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure ethyl ester:
Figure imgf000062_0001
Eine Lösung von 1-Cyclohexylmethyl-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure-ethylester (2.5 g) in IPA (20 mL) wird mit Cerchlorid heptahydrat (0.697 g) versetzt und mit O2 für 15 min begast. Nach 12 h unter 02 Atmosphäre werden alle flüchtigen Bestandteile entfernt und der Rückstand an Kieselgel aufgereinigt.
1-Cyclohexylmethyl-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure
Figure imgf000062_0002
Der zuvor hergestellte Ester (700 mg) wird in THF/H20 = 16:4 (20 mL) gelöst und mit LiOH x H20 (207 mg) versetzt. Nach einer Stunde werden alle flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt und mit 1.5 N HCl angesäuert. Die wässrige Phase wird mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase wie beschrieben getrocknet. Ohne weitere Aufreinigung erhält man die
Titelverbindung als gelbe Flüssigkeit (600 mg, 95%);
LCMS: Mass found (M+1 , 256)
Methode: A- 0.1% TFA in H2O, B- 0.1% TFA in ACN: Flow - 2.0ml/min.
Column: X Bridge C8 (50x4.6mm.3.5u) + ve mode
Rt (min) : 6.00 Area % 96.63 (ELSD).
1-Cyclohexylmethyl-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure-3-fluor- benzylamid
Figure imgf000063_0001
Eine Lösung von 1-Cyclohexylmethyl-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure (200 mg) und 3-Fluorbenzylamin (116 mg) in Dichlormethan (20 mL) wird mit Triethylamin (0.33 mL) und Propanphosphorsäureanhydrid (T3P - 748 g) bei 0°C versetzt. Nach einer Stunde bei RT wird wie beschrieben aufgearbeitet. Da man teilweise eine Reduktion der Hydroxygruppe beobacht, wird der Ansatz erneut mit tert-Butylhydroperoxid in tert-Butanol oxidiert.
Nach der üblichen Aufarbeitung wird an der chiralen HPLC aufgereinigt;
Mobile phase: 0.1% DEA in HEXANE/IPA = 60:40
Column: CHIRALPAK AD-H (250x4.6)mm, 5Dm
FLOW: 1.0mL\min
Rt (min) : 5.1 & 10.3 Area % 53.43 & 46.56 Man erhält das S-Enantiomer in 3% Ausbeute ("A256");
LCMS: Mass found (M+1 ,363.3)
Methode: A- 0.1% TFA in H20, B- 0.1% TFA in ACN: Flow - 2.0 ml/min.
Column: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5 ) + ve mode
Rt (min) : 4.42 Area % 95.85 (max), 95.34 (220 nm)
HPLC:
Methode: A: 0.1%TFA in H20, B: 0.1%TFA in ACN, Flow Rate: 2.0 ml/min COLUMN: XBridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 pm
Rt (min) : 4.44 Area % 95.49 (max), 95.20 (220 nm);
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.40-8.39 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.48 Hz, 1H), 7.11 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39-4.33 (m, 1H), 4.26- 4.20 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 3H), 3.04-3.01 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.63-1.62 (m, 6H), 1.23-1.13 (m, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H).
Man erhält das R-Enantiomer in 13% Ausbeute ("A263" aus Tabelle)
LCMS: Mass found (M+1, 363.3)
Methode: A- 0.1% TFA in H2O, B- 0.1% TFA in ACN: Flow - 2.0 ml/min.
Column: X Bridge C8 (50 x 4.6 ιηι-η.3.5μ) + ve mode
Rt (min) : 4.45 Area % 96.21 (max), 96.17 (220 nm)
HPLC:
Methode: A: 0.1%TFA in H2O, B: 0.1%TFA in ACN, Flow Rate: 2.0 ml/min COLUMN: XBridge C8 (50 xX 4.6) mm, 3.5 Mm
Rt (min) : 4.44 Area % 98.19 (max), 97.90 (220 nm)
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.40-8.39 (m, 1H), 7.31 (t, J = 7.48 Hz, 1 H), 7.11 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 4.39-4.33 (m, 1 H), 4.26- 4.20 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 3H), 3.04-3.01 (m, 1 H), 2.17 (m, 1H), 1.85-1.77 (m, 3H), 1.63-1.62 (m, 6H), 1.23-1.13 (m, 3H), 0.89-0.83 (m, 2H).
Beispiel 9 Herstellung von (S)-3-((E)-But-2-enoyl)-3-hydroxy-1 -phenyl-pyrrolidin-2-οη ("A70")
(E)-3-(1-hydroxybut-2-en-1-yl)-1-phenylpyrrolidin-2-
Figure imgf000065_0001
Kommerziell erhältliches 1-Phenylpyrrolidin-2-on (483 mg) wird in THF (10 mL) gelöst und bei -78 °C mit LiHMDS (3.6 mL, 1M in THF) tropfenweise versetzt. Nach 30 Minuten wird Crotonaldehyd (252 mg) in THF (5 mL) zugetropft und anschließend das Kältebad entfernt. Der Ansatz wird mit NH4CI Lösung (5 mL) aufgearbeitet und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen über
Natriumsulfat wird an Kieselgel aufgereinigt. Man erhält einen farblosen Feststoff. (66 %; 455 mg).
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ 7.61-7.68 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 2H), 7.11- 7.14 (m, 1H), 5.63-5.65 (m, 1H), 5.54-5.54 (m, 1 H), 5.03 (d, J = 3.88 Hz) & 4.96 (d, J = 4.88 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 72.00 Hz, 1H), 3.70-3.75 (m, 2H), 2.60- 2.80 (m, 1 H), 1.98-2.09 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 3H).
9.2 ( -3-(but-2-enoyl)-3-hydroxy-1 -phenylpyrrolidin-2-οη
Figure imgf000065_0002
Eine Lösung von (E)-3-(1-Hydroxybut-2-en-1-yl)-1-phenylpyrrolidin-2-on (226 mg) in Dichlormethan (10 mL) wird bei 0°C mit Dess-Martin Periodinan (850 mg) umgesetzt. Nach beendeter Reaktion wird üblich aufgearbeitet und aufgereinigt. Man erhält das Produkt als farblosen Feststoff (75 %, 185 mg); H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 7.66-7.69 (m, 2H), 7.38-7.42 (m, 2H), 7.16-7.19 (m, 1H), 6.90-6.95 (m, 1H), 6.79 (d, J = 15.56 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.82-3.84 (m, 1 H), 3.71-3.74 (m, 1H), 2.49-2.53 (m, 1H), 2.06-2.09 (m, 1H), 1.90 (d, J = 6.72 Hz, 3H);
LCMS: (Methode A) 246.0 (M+H), RT. 3.16 min, 98.5 % (Max), 96.8 % (254 nm).
HPLC: (Methode A) RT 3.3 min, 98.1 % (Max), 95.9 % (254 nm).
Nach Enantiomerentrennung mittel chiraler HPLC erhält man (S)-3-((E)-But-2- enoyl)-3-hydroxy-1-phenyl-pyrrolidin-2-on:
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 7.70 - 7.65 (m, 2H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.21 - 7.15 (m, 1H), 6.83 - 6.76 (m, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 3.84 (td, J = 9.2, 3.0 Hz, 1 H), 3.73 (dt, J = 9.6, 7.5 Hz, 1 H), 2.57 - 2.50 (m, 1 H), 2.13 - 2.03 (m, 1 H), 1.90 (dd, J = 6.7, 1.5 Hz, 3H).
Beispiel 10
Herstellung von 3-(2-Benzyl-acryloyl)-3-hydroxy-1-phenyl-pyrrolidin-2-on ("A89")
10.1 3- 2-Benzyl-1-hydroxyallyl)-1-phenylpyrrolidin-2-on
Figure imgf000066_0001
Die Reaktion erfolgt wie oben für den Crotonaldehyd beschrieben.
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 7.64-7.67 (m, 2H), 7.12-7.39 (m, 10H),
5.23 (d, J = 3.56 Hz, 1H), 5.13 (d, J = 4.32 Hz, 1 H), 4.65 (d, J = 1.20 Hz, 1H), 4.30-4.45 (m, 1H), 3.72-7.75 (m, 2H), 3.30-3.50 (m, 3H), 2.85-3.00 (m, 1H), 1.80-2.20 (m, 2H);
LCMS: (Methode A) 308.2 (M+H), RT. 4.71 min, 30.39 % (Max) and 308.2 (M+H), RT. 4.96 min, 42.73 % (Max).
3-(2-Benzylacryloyl)-1-phenylpyrrolidin-2-on
Figure imgf000067_0001
Die Umsetzung erfolgt analog zu der oben beschriebenen Reaktion, wobei hier nur die schon vorhandene Hydroxy-Gruppe zum Keton oxidiert und nicht, wie oben, auch gleichzeitig die zweite OH-Funktion eingeführt wird.
LCMS: (Methode A) 306.2 (M+H), RT. 4.98 min, 80.6 % (Max), 91.59 % (254 nm)>
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 7.60-7.62 (m, 2H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.13-7.19 (m, 5H), 6.46 (s, 1H), 6.02 (s, 1 H), 4.67-4.71 (m, 1H), 3.83 (t, J = 6.96 Hz, 2H), 3.58 (s, 2H).
10.3 3-(2-Benzylacryloyl)-3-hydroxy-1 -phenylpyrrolidin-2-οη
Figure imgf000067_0002
Zu einer Lösung von 3-(2-Benzylacryloyl)-1-phenylpyrrolidin-2-on (400 mg) und CeCI3 x 7 H20 (37 mg) in 2-Propanol (15 mL) wird für 30 min Sauerstoff gegeben und dann 14 h gerührt. Nachfolgend wird wie üblich aufgearbeitet und aufgereinigt.
LCMS: (Methode A) 322.0 (M+H), RT. 4.63 min, 98.2 % (Max), 98.9 % (254 nm);
HPLC: (Methode A) RT 4.6 min, 99.1 % (Max), 99.6 % (254 nm);
1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 7.65 (t, J = 0.88 Hz, 2H), 7.37-7.41 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.15-7.19 (m, 4H), 6.79 (s, 1 H), 6.66 (s, 1H), 5.91 (d, J = 1.00 Hz, 1H), 3.81-3.82 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.34-3.35 (m, 1 H), 2.52-2.55 (m, 1H), 2.13-2.16 (m, 1H).
Beispiel 11 Herstellung von 1-Benzyl-N-(3-chlor-5-fluorbenzyl)-3-hydroxypiperidin-3- carboxamid ("A301")
11.1 tert-Butyl 3-cyan-3-hydroxypiperidin-1 -carboxylat
Figure imgf000068_0001
Zu einer Lösung von tert-Butyl-3-oxopiperidin-1 -carboxylat (5 g) in Wasser / Diethylether (50 : 25 mL) wird NaHSO3 (3.8 g) gegeben und für 15 min gerührt. KCN (2.4 g) wird anschließend hinzugefügt. Nach beendeter Reaktion werden die Phasen getrennt und das Produkt durch Extraktion und Chromatographie isoliert. Man erhält 4.2 g (74%) eines orangen Feststoffs;
LCMS: (Methode A) 100.2 (M+H), RT. 3.32 min, 92.85 % (Max);
H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 6.86 (s, 1H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.75 (s, 1H), 2.76-2.90 (m, 2H), 2.08 (d, J = 12.24 Hz, 1H), 1.30-1.50 (m, 2H).
11.2 3-Hydroxypiperidin-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000069_0001
Zu einer Lösung von tert-Butyl 3-cyan-3-hydroxypiperidin-1-carboxylat (4.2 g) in MeOH (40 mL) gibt man konzentrierte HCl (20 mL) und erwärmt die Mischung zum Rückfluß. Nachfolgend wird das Wasser im Vakuum entfernt, mit gesättigter NaHCO3 Lösung neutralisiert, mit Ethylacetat extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und nach dem Eindampfen der Rückstand ohne weitere Aufreinigung umgesetzt.
LCMS: (Methode A) 160.2 (M+H), RT. 0.52 min, 14.78 % (Max). 11.3 1-Benzyl-3-hydroxypiperidin-3-carbonsäuremethylester
Figure imgf000069_0002
Das Rohprodukt aus der vorherigen Stufe wird in 40 mL DMF suspendiert mit stöchiometrischen Mengen K2CO3 und Benzylbromid versetzt. Die Mischung wird für 14 h auf 80°C erwärmt und anschließend wird das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werde mit gesättigter NaCI-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und nach dem Aufkonzentrieren über Kieselgel gereinigt. Man erhält 400 mg eines gelben Öls;
LCMS: (Methode A) 150.0 (M+H), RT. 1.84 min, 26.66 % (Max).
11.4 1 -Benzyl-3-hydroxypiperidin-3-carbonsäure
Figure imgf000070_0001
Eine Lösung von 1-Benzyl-3-hydroxypiperidin-3-carbonsäuremethylester (400 mg) in THF : H2O (10 mL, 1 :1) wird mit 10 %iger NaOH-Lösung (2 mL) versetzt und bei RT für 3 h gerührt. Nachfolgend wird im Vakuum aufkonzentriert und mit 1.5 N HCI-Lösung neutralisiert. Der Rückstand wird in CH3OH : CH2CI2 (1:1 , 25 mL) suspendiert und der anorganische Rückstand abfiltriert. Nach dem erneuten Eindampfen erhalt man 200 mg eines farblosen Feststoffs; 1H NMR: 400 MHz, DMSO-d6: δ [ppm] 13.31 (s, 1H), 9.58 (s, 1H), 7.45-7.57 (m, 5H), 6.16 (s, 1H), 4.38 (d, J = 10.80 Hz, 1 H), 4.17-4.22 (m, 1H), 3.18-3.23 (m, 1 H), 2.98 (d, J = 11.56 Hz, 2H), 2.04-2.08 (m, 1 H), 1.60-1.90 (m, 3H).
11. 1 -Benzyl-N-(3-chlor-5-fluorbenzyl)-3-hydroxypiperidin-3-carboxamid
Figure imgf000070_0002
Die zuvor hergestellte Säure wird mit 3-Chlor-5-fluorbenzylamin unter den beschriebenen Bedingungen zur Amidkupplung mit T3P umgesetzt und wie üblich aufgearbeitet und aufgereinigt;
LCMS: (Methode A) 378.0 (M+H), RT. 3.56 min, 95.42 % (Max).
Beispiel 12
Herstellung von (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-azepan-3-carbonsäure-3-chlor- 5-fluor-benzylamid ("A66") und von (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-azepan-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamide ("A67") 12.1 1-Phen l-azepan-2-on:
Figure imgf000071_0001
Eine Lösung von ε-Caprolactam (1 g) in 1 ,4-Dioxan (10 mL) wird mit
Brombenzol (1.66 g) und Cs2C03 (4.3 g) in einem Reaktionsgefäß
verschlossen. Die Mischung wird mit N2 für 15 min entgast. Dann gibt man Xanthphos (0.307 g) und Tris(dibenzylidenaceton)-di-palladium(0) (0.243 g) hinzu und erwärmt auf 100 °C für 12 h. Nach beendeter Reaktion werden unlösliche Bestandteile abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie aufgereinigt. Man erhält 1.2 g (72%) des Produkts als hellgelben Feststoff;
LCMS: Mass found (M+1 , 190.0)
Methode: A-0.1% TFA in H20, B-0.1% TFA in ACN: Flow-2.0 mL/min.
Column: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5 μ) + ve mode
Rt (min) : 3.09 Area % 95.94 (Max), 97.13 (254 nm)
2-Oxo-1-phenyl-azepan-3-carbonsäureethylester:
Figure imgf000071_0002
Zu einer Lösung von 1-Phenyl-azepan-2-on (1.2 g) in THF (20 mL) gibt man bei -78°C Lithium-bis-trimethylsilylamid (1M in THF; 13 mL). Nach einer Stunde bei der angegebenen Temperatur wird tropfenweise Ethylchloroformiat (0.65 g) zugegeben. Nachfolgend läßt man bis zur Vervollständigung der Reaktion bei RT nachrühren. Nach beendeter Reaktion wird mit Eiswasser aufgearbeitet und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit 10%iger Natriumbicarbonat- und gesättigter NaCI-Lösung gewaschen.
Anschließend wird die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach chromatographischer Reinigung erhält man 300 mg
(19%) des Produkts;
LCMS: Mass found (M+1 , 262.2)
Methode: A- 0.1% TFA in H20, B-0.1% TFA in ACN: Flow-2.0 mL/min.
Column: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5 μ) + ve mode
Rt (min) : 3.84 Area % 90.35 (Max), 86.73 (220 nm).
2-Oxo- -phenyl-azepan-3-carbonsäure
Figure imgf000072_0001
Zu einer Lösung von 2-Oxo-1-phenyl-azepan-3-carbonsäureethylester (300 mg) in THF/H20 = 8:2 (15 mL) gibt man LiOH x H20 (111 mg) und rührt für 1 h. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und mit 1.5 N HCl Lösung neutralisiert. Die wässrige Lösung wird mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält das Produkt mit 97%
Ausbeute (250 mg);
LCMS: Mass found (M+1 , 234.0)
Methode A: 0.1% TFA in H20, B: 0.1% TFA in ACN: Flow-2.0 mL/min.
Column: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 pm) + ve mode
Rt (min) : 2.95 Area % 97.57 (Max), 97.38 (220 nm);
HPLC:
Methode A: 0.1%TFA in H20, B: 0.1%TFA in ACN, Flow Rate: 2.0mlJmin Column: X Bridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 pm Rt (min) : 2.90 Area % 99.67 (Max), 99.24 (254 nm)
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]12.45 (s, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.25- 7.19 (m, 3H), 3.98-3.87 (m, 2H), 3.53-3.47 (m, 1H), 2.00 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.77-1.60 (m, 4H).
12.4 -Oxo-l -phenyl-azepan-3-carbonsäure 3-chlor-5-fluor-benzylamid:
Figure imgf000073_0001
Zu einer Lösung von 2-Oxo-1-phenyl-azepan-3-carbonsäure (250 mg) und 3- Chlor-5-fiuorbenzylamin (205 mg) in Dichlormethan (15 mL) gibt man bei 0°C Triethylamin (0.74 mL) und Propanphosphorsäureanhydrid (T3P; 1.02 g). Nachdem die Reaktion bei RT zur Vollständigkeit gebracht ist, verdünnt man mit weiterem Dichlormethan und wäscht mit 10%iger Natriumbicarbonat- und gesättigter NaCI-Lösung. Die organische Phase wird wie üblich behandelt und der Rückstand aufgereinigt. Man erhält das Produkt in 87% (350 mg)
Ausbeute als farblosen Feststoff;
LCMS: Mass found (M+1 , 375.2)
Methode A: 0.1% TFA in H2O, B: 0.1% TFA in ACN: Flow-2.0 mL/min.
Column: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5μιτι) + ve mode
Rt (min) : 4.57 Area % 98.66 (Max), 97.22 (220 nm)
HPLC:
Methode A: 0.1%TFA in H2O, B: 0.1 %TFA in ACN, Flow Rate: 2.0 mL/min Column: XBridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 m
Rt (min) : 4.63 Area % 97.55 (Max), 97.87 (220 nm);
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] 8.37-8.36 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 2H), 7.27-7.20 (m, 6H), 4.44-4.38 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 1 H), 3.92-3.83 (m, 2H), 3.60-3.59 (m, 1 H), 2.03-2.01 (m, 1 H), 1.98- .95 (m, 1 H), 1.78-1.63 (m, 4H). 12.5 3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-azepan-3-carbonsäure 3-chlor-5-fluor- benzylamid
Figure imgf000074_0001
Zu einer Lösung von 2-Oxo-1-phenyl-azepan-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor- benzylamid (350 mg) in tert-Butanol (10 mL) gibt man langsam bei 0°C
Natriumethoxid (20% in Ethanol) (0.91 mL) und tert-Butylhydroperoxid (70%ige wässrige Lösung; 0.37 mL). Nach beendeter Zugabe wird die Mischung für 1 h bei 75°C gerührt und nach Vervollständigung flüchtige Bestandteile im
Vakuum entfernt. Der Rückstand wird mit Wasser und Ethylacetat
aufgenommen, die organische Phase wird wie beschrieben behandelt und der Rückstand an der chiralen HPLC aufgereinigt.
"A66":
LCMS: Mass found (M+1 , 391.0)
Methode A: 0.1% TFA in H20, B: 0.1% TFA in ACN: Flow - 2.0 mL/min.
Column: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5pm) + ve mode
Rt (min) : 4.86 Area % 98.24 (Max), 94.59 (254nm)
HPLC:
Methode A: 0.1 %TFA in H20, B: 0.1%TFA in ACN, Flow Rate: 2.0 mL/min
Column: X Bridge C8 (50 x 4.6) mm, 3.5 pm
Rt (min) : 5.01 Area % 99.39 (Max), 96.44 (254 nm);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.39 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.17 (m, 2H), 7.13 (dd, J = 9.3, 1.8 Hz, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 4.37 (dd, 1 H), 4.27 (dd, 1 H), 3.95 (dd, J = 14.5, 9.0 Hz, 1 H), 3.77 (dd, J = 14.8, 5.4 Hz, 1 H), 2.26 (m, 2H), 1.82 (m, 4H), 1.66 (m, 1 H). "A67":
LCMS: Mass found (M+1 , 391.0)
Methode A: 0.1% TFA in H20, B: 0.1% TFA in ACN: Flow- 2.0 mlJmin.
Column: X Bridge C8 (50 x 4.6 mm.3.5pm) + ve mode
Rt (min) : 4.86 Area % 98.09 (Max), 95.22 (254nm)
HPLC:
Methode A: 0.1%TFA in H20, B: 0.1%TFA in ACN, Flow Rate -2.0 mlJmin Column: XBridge C8 (50 x 4.6 mm, 3.5 pm)
Rt (min) : 5.01 Area % 99.15 (Max), 96.19 (254 nm);
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ [ppm] 8.62 (t, J = 6.2 Hz, 1 H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.23 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.13 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 5.85 (s, 1 H), 4.37 (dd, J = 15.9, 6.4 Hz, 1 H), 4.27 (dd, J = 15.8, 6.0 Hz, 1 H), 4.01 - 3.88 (m, 1 H), 3.78 (dd, J = 14.7, 5.6 Hz, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 1.90 - 1.72 (m, 4H), 1.66 (m, 1H).
Analog werden die nachstehenden Verbindungen erhalten
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000079_0001
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Figure imgf000083_0001
f!uor-benzylamid Hz, 1H), 4.24 (dd, J=15.9, 5.7
Hz, 1H), 3.28- 3.15 (m, 2H),
2.25-2.11 (m, 1H), 1.83 (m,
3H), 1.21 (m, 2H).
"A82" HO 9 F 8.75 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.49 3.84
(d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.98 (s, [446] 0 N— I 1H), 7.94-7.87 (m, 1H), 7.60
(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.47 (t,J =
7.9 Hz, 1H), 7.27 (dt, J=8.8,
(R)-1 -(3-Cyclopropylcarbamoyl- 2.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 pheny l)-3-hyd roxy-2-οχο- (d, J=9.4 Hz, 1H), 6.80 (s,
pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor- 1H), 4.38 (dd, J=15.7, 6.7 Hz,
5-fluor-benzylamid
1H),4.25 (dd, J=15.7, 6.0 Hz,
1H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 2H),
2.89-2.78 (m, 1H), 2.64- 2.55 (m, 1H), 2.14 (dt, J =
13.0, 7.6 Hz, 1H), 0.69 (td, J =
7.1,4.7 Hz, 2H), 0.60-0.50
(m, 2H).
"A83" HO 9 p 8.75 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.88 3.97
(s, 1H), 7.76-7.69 (m, 1H), [460.2] O N— 7.46 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29
(m, 2H), 7.24 -7.15 (m, 1H),
7.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.79
(R)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -[3- (s, 1H), 4.38 (dd, J=15.7, 6.7 (pyrrolidin-l-carbonyl)-phenyl]- Hz, 1H),4.24 (dd, J=15.8, 5.9 pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor- Hz, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H),
5-fluor-benzylamid 3.46 (t, J = 6.8Hz, 1H), 3.37
(t, J=6.5Hz, 2H), 2.64-2.55
(m, 1H), 2.13 (dt, J= 13.0, 7.8
Hz, 1H), 1.92-1.74 (m, 3H).
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
(piperidin- -carbonyl)-phenyl]- 9.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.38 pyrrolidin-3-carbonsäure-3- (dd, J=15.8, 6.6 Hz, 1H),4.24 chlor-5-fluor-benzylamid (dd, J=15.8, 6.0 Hz, 1H), 3.94
-3.83 (m, 2H), 3.57 (m, 2H),
3.26 (m, 2H), 2.64 - 2.55 (m,
1H), 2.13 (dt, J= 13.0, 7.6 Hz, 1H), 1.69-1.34 (m, 6H).
"A96" o 8.75 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.91 - 3.38
7.81 (m, 2H),7.71 (dd, J = 8.6, [432]
2.1 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.27
(d, J=8.7 Hz, 1H), 7.20 (s,
1H), 7.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H),
Η 6.82 (s, 1H), 4.38 (dd, J =
(S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(1-oxo- 15.8, 6.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6- 15.8, 6.0 Hz, 1H), 3.89 (m, yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3- 2H), 3.40-3.33 (m, 2H), 2.91
chlor-5-fluor-benzylamid (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.64-2.55
(m, 1H), 2.14 (dt, J= 13.0, 7.7
Hz, 1H).
"A97" 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.82 3.84
(t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.38 (dd, J [389]
= 8.7, 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J=8.8
N CI Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.09 (d,
(S)-1 -(6-Cyan-pyridin-3-yl)-3- J=9.1 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- 4.37 (dd, J=15.7, 6.8 Hz, 1H), carbonsäure-3-chlor-5-fluor- 4.25 (dd, J= 15.7, 6.1 Hz, 1H),
benzylamid 4.02-3.85 (m,2H), 2.66-
2.58 (m, 1H), 2.19 (dt, J =
13.1, 7.7 Hz, 1H).
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000097_0001
"A121" 7.58 (2 H, s), 7.47 (3 H, d, J 1.56
[363.0] 2.3), 7.20 (2 H, d,J 10.6), 7.10
(1 H, d, J 9.2), 4.48 (2 H, s),
4.37 (2 H, s), 3.68 (2 H, m),
3.42 (2 H, m), 2.29 (2 H, m).
1-Benzyl-3-hydroxy-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor- benzylamid
"A122" H n 8.52 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.70 1.74
[426.1]
(d, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (dt, J
= 8.8, 2.1 Hz, 1H),7.19(s,
1H), 7.11-7.05 (m, 1H), 6.40
H O (s, 1H), 4.36 (dd, J=15.8, 6.8
F
Hz, 1H), 4.21 (dd, J=15.8, 6.0
1-(4-Acetylamino-cyclohexyl)-3- Hz, 1H), 3.67 (m, 1H), 3.48 (m, hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- 1H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.50 carbonsäure-3-chlor-5-fluor- (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 1.91 (m, benzylamid
1H), 1.88-1.79 (m, 2H), 1.63
-1.50 (m, 4H), 1.31 -1.17(m,
2H).
"A123" H v Λ 8.53 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.27 1.81
(dt, J = 8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.20 [462.0] (s, 1H), 7.10 (d,J= 9.0 Hz,
1H), 7.01 (d, J = 7.4 Hz, 1H),
— H O 6.42 (s,.1H), 4.37 (dd, J = F
15.8, 6.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J =
3-Hydroxy-1 -(4-methan- 15.8, 5.9 Hz, 1H), 4.16 (s, 1H), sulfonylamino-cyclohexyl)-2- 3.66 (m, 1H), 3.58 (s, 3H),
oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3- 3.11 (m, 1H), 2.43 (m, 1H),
chlor-5-fIuor-benzylamid
2.03-1.86 (m, 3H), 1.66- 1.52 (m, 4H), 1.34 (m,2H).
Figure imgf000099_0001
benzylamide -2.39 (m, 1H), 1.99-1.88 (m,
1H), 1.80-1.77 (s, 3H), 1.74 (m, 2H), 1.51 (m, 1H), 1.46- 1.26 (m, 3H), 1.15-0.95 (m, 1H).
"A127" 8.55 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 8.36
(s, 1H), 7.27 (dt, J= 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (d, J = 9.7Hz, 1H), 4.37 (dd, J =
H
15.8, 6.8 Hz, 1H), 4.23 (dd, J =
1 -(4-Ethylamino-cyclohexyl)-3- 15.8, 6.0 Hz, 1H), 3.69 (m, hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- 2H), 3.38-3.24 (m, 4H), 2.73 carbonsäure-3-chlor-5-fluor- (m, 2H), 2.63 (m, 1H), 2.44 (m, benzylamid
1H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.97 -1.87 (m, 1H), 1.69-1.56 (m, 3H), 1.51 (m, 2H), 1.31-1.16 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
"A128" 8.53 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.25
(dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (t, J = 7.6Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.35 (dd, J = 15.7, 6.7 Hz, 1H), 4.24 (dd, J = 15.7, 6.0 Hz, 1H), 3.75 (m, 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 3.25
1 -(3-Ethansulfonylamino- (m, 2H), 3.22 - 3.06 (m, 1H), cyclohexyl)-3-hydroxy-2-oxo- 2.97 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 2.42 pyrrolidin-3-carbonsäure-3- (m, 1H), 1.92 (m, 1H), 1.80 (m, chlor-5-fIuor-benzylamid
3H), 1.52 (s, 1H), 1.46-1.27 (m, 3H), 1.23- 1.14 (m, 3H), 1.11 (s, 1H).
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
Figure imgf000103_0001
Figure imgf000104_0001
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000106_0001
"A 48" 8.52 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.25 2.25
(dt, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 7.19 [441.1] (s, 1H), 7.09 (d, J = 8.9 Hz,
1H), 6.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H),
4.36 (dd, J = 15.8, 6.7 Hz, 1 H),
4.22 (dd, J = 15.8, 5.9 Hz, 1H),
4-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzyl- 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.76 - ca rba moy l)-3-hyd roxy-2-οχο- 3.62 (m, 1H), 2.42 (ddd, J =
pyrrolidin-1 -yl]-cyclohexan- 11.9, 7.1, 4.5 Hz, 1H), 2.25 carbonsäure-ethylester (ddd, J = 11.9, 8.5, 3.5 Hz,
1 H), 2.02 - 1.85 (m, 3H), 1.71
- 1.33 (m, 6H), 1.17 (t, J = 7.1
Hz, 3H).
"A1 9" 2.08
[446.1]
Cl
(S)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(3- chlor-5-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A150" 2.06
[446.1]
Cl
(R)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(3- chlor-5-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000111_0001
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Figure imgf000115_0001
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Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0001
Figure imgf000123_0001
Figure imgf000124_0001
Figure imgf000125_0001
Figure imgf000126_0001
1H).
"A207" 11.12 (d, J = 37.6 Hz, 1H), 2.08
[400.1]
7.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.72-
7.67 (m, 1H), 7.43-7.37 (m, o c
2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.03
(tt, J = 9.5, 2.3 Hz, 1H), 6.99-
F 6.94 (m, 2H), 6.52 (s, 1H),
3-Hydroxy-1 -(1 H-indol-5-yl)-2- 6.46-6.41 (m, 1H), 3.88-
10 oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-[2- 3.80 (m, 2H), 3.44-3.37 (m,
(3,5-difluor-phenyl)-ethyl]-amid 1H), 3.37-3.31 (m, 1H), 2.80
(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 - 2.44
(m, 1H), 2.07 (dt, J= 12.8, 7.7
Hz, H).
15 "A208" 8.69 (t, J = 6.3Hz, 1H), 7.81 1.74
[358.0]
(d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.26 (dt, J
= 8.8, 2.0 Hz, 1H), 7.20 (s,
1H), 7.09 (d, J=9.6Hz, 1H),
Cl
6.55 (s, 1H),4.38 (dd, J =
20 3-Hydroxy-1 -methylcarbamoyl- 15.7, 6.7 Hz, 1H), 4.25 (dd, J = methyI-2-oxo-pyrrolidin-3- 15.7, 6.0 Hz, 1H), 3.47-3.35 carbonsäure-3-chlor-5-fluor- (m, 2H), 2.59 (d, J = 4.6 Hz,
benzylamid
3H), 2.43 (ddd, J= 12.8, 7.5,
25 3.3 Hz, 1H), 2.11-1.97 (m,
1H).
**
"A209" 11.10 (s, 1H), 8.65 (t,J = 2.00
[386.1]
/ ΥΥ 6.4 Hz, 1H), 7:72-7.68 (m,
1H), 7.44-7.37 (m, 2H), 7.36
30
(t, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08-7.02
(m, 1H), 7.02-6.95 (m, 2H),
F
6.66 (s, 1H), 6.47-6.39 (m,
3-Hydroxy-1-(1 H-indol-5-yl)-2- 1H), 4.42 (dd, J=15.8, 6.8 Hz, oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
35 1H), 4.27 (dd, J=15.8, 6.0 Hz,
3,5-difluor-benzylamid
1H), 3.93-3.83 (m, 2H), 2.62 (ddd, J=12.0, 6.9, 4.8 Hz,
1H), 2.14 (dt, J= 12.9, 7.5 Hz,
1H).
"A210" 11.08 (s, 1H), 7.98 (dd, J = 2.01
15.2, 9.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), [382.1]
7.43-7.37 (m, 2H), 7.36-
7.34 (m, 1H), 7.30 (dd, J=8A,
6.7 Hz, 1H), 7.28- 7.22 (m,
Figure imgf000128_0001
1H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 1H),
3-Hydroxy-1 -(1 H-indol-5-yl)-2- 7.12 (ddd, J = 4.5, 3.8, 1.2 Hz, oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-[2- 1H), 6.67-6.22 (m, 2H), 3.90
(2-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
-3.77 (m, 2H), 3.40 (m, 1H),
3.34-3.29 (m, 1H), 2.86-
2.76 (m, 2H), 2.49-2.42 (m,
1H), 2.07 (dt, J= 12.8, 7.9 Hz,
1H).
"A211" 11.54 (s, 1H), 8.67 (t,J = 1.91
[445.0] 6.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77
(d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.54 (dd, J
= 8.9, 2.1 Hz, 1H), 7.42 (d, J =
F 8.9 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28
-7.23 (m, 1H), 7.22 (s, 1H),
5-[3-(3-Chlor-5-fluor- 7.16-7.08 (m, 2H), 6.67 (s,
benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2- 1H), 4.40 (dd, J=15.8, 6.7 Hz, oxo-pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2- 1H), 4.27 (dd, J= 15.7, 6.0 Hz, carboxamid
1H), 3.94-3.85 (m, 2H), 2.61
(dt, J= 11.9, 5.8 Hz, 1H), 2.14
(dt, J= 12.9, 7.5 Hz, 1H).
"A212"
θΗρ 11.08 (s, 1H), 7.94 (t,J = 5.9 2.01
Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.44- [382.1]
7.36 (m, 2H), 7.33 (dt, J =
14.2, 5.2 Hz, 2H), 7.11-6.95
(m, 3H), 6.50 (s, 1H), 6.43 (s,
1H), 3.85 (m, 2H), 3.46-3.29
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
Figure imgf000134_0001
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
Figure imgf000137_0001
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
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Figure imgf000145_0001
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Figure imgf000148_0001
Figure imgf000149_0001
Figure imgf000150_0001
Figure imgf000151_0001
00867
- 151 -
Figure imgf000152_0001
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
Figure imgf000155_0001
Figure imgf000156_0001
Figure imgf000157_0001
Figure imgf000158_0001
(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl)- 3H).
amid
"A295" 8.30 (t, J= 6.1 Hz, 1H), 7.38- 4.34
7.29 (m, 1H), 7.20-7.06 (m, [389.2] 6H), 6.27 (s, 1H), 4.69 (d, J =
15.5 Hz, 1H), 4.50 (d, J= 15.6
Hz, 1H), 4.25 (t, = 5.7 Hz,
F 2H), 3.36 (m, 1H), 3.27 (m,
1 -(2, 3-Difluor-benzyl)-3-hydroxy- 1H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (m,
2-oxo-piperidin-3-carbonsäure- 1H), 1.85 (m, 3H).
4-methyl-benzylamid
"A296" 8.41 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.41- 4.11
7.24 (m, 3H), 7.21- 7.10 (m, [393.2] 4H), 6.36 (s, 1H), 4.69 (d, J =
15.7 Hz, 1H), 4.52 (d, J= 5.5
Hz, 1H), 4.37 -4.29 (m, 2H),
F 3.33 (s, 1H), 3.30-3.25 (m,
1H), 2.19 (d,J= 8.1 Hz, 1H),
1- (2,3-Difluor:benzyl)-3-hydroxy- 1.92-1.82 (m, 3H).
2- oxo-piperidin-3-carbonsäure-
2-fluor-benzylamid
"A297" 8.61 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 8.50 2.97
(s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.38- [391] 7.29 (m, 1H), 7.23-7.08 (m,
2H), 6.42 (s, 1H), 4.69 (d, J =
15.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J= 15.6
F Hz, 1H), 4.46 (dd, J= 16.1, 6.1
1- (2,3-Difluor-benzyl)-3-hydroxy- Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 16.1, 5.6
2- oxo-piperidin-3-carbonsäure- Hz, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.30- (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)- 3.25 (m, 1H), 2.45 (s, 3H),
amid 2.21 (m, 1H), 1.88 (m, 3H). 0867
- 159 -
Figure imgf000160_0001
Figure imgf000161_0001
Figure imgf000162_0001
Figure imgf000163_0001
Figure imgf000164_0001
Figure imgf000165_0001
Figure imgf000166_0001
Figure imgf000167_0001
Figure imgf000168_0001
Figure imgf000169_0001
"B27" ** 8.76 (t, J=6.4, 1H), 8.34 (d,
J=2.7, 1H), 7.91 (dd, J=8.9, 2.7, 1H), 7.78 (d, J=8.9, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14- 7.09 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.38 (dd, J= 5.7, 6.7,
1-(4-Chlor-3-trifluormethyl- 1H), 4.30- 4.24 (m, 1H), 3.93 phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- -3.87(m, 1H), 2.99-2.91 (m, pyrrolidin-3-carbonsäure-3- 1H), 2.65 - 2.57 (m, 1H), 2.21 chlor-5-fluor-benzylamid
-2.11 (m, 1H).
(mit DMF + EE verunreinigt)
"B28" NH2 8.76 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 6.3,
2.9 Hz, 1H), 7.83 (ddd, J=9.0, 4.3, 3.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H),
1 -(3-Carbamoyl-4-fluor-phenyl)- 7.20 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.7 3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.37 (dd, carbonsäure-3-chlor-5-fluor- J=15.7, 6.2 Hz, 1H),4.24(dd, benzylamid J=15.6, 5.7 Hz, 1H), 3.86 (t, J
= 6.7 Hz, 2H), 2.62 -2.54 (m, 2H), 2.44 (s, 1H), 2.18-2.07 (m, 1H).
"B29" 7.73-7.67 (m, 2H), 7.38 (t, J
= 8.0 Hz, 2H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.13 (dd, J= 10.5, 4.2 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 3.84-3.75
OH
(m, 1H), 3.70 (dd, J - 15.4, 7.7
3-[(3-Chlor-5-fiuor- Hz, 3H), 2.71 -2.62 (m, 2H), benzylamino)-methyl]-3- 2.41 (ddd, J= 12.7, 8.0, 4.9 hydroxy-1-phenyl-pyrrolidin-2-on Hz, 2H), 2.02-1.92 (m, 1H).
Figure imgf000171_0001
Figure imgf000172_0001
Figure imgf000173_0001
Figure imgf000174_0001
Figure imgf000175_0001
"B47" 7.68 (d, J = 7.8Hz, 2H), 7.38
(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.17 (dt, J
= 15.1, 6.6 Hz, 3H), 7.01 (t, J =
8.9 Hz, 2H), 5.51 (s, 1H), 3.75
3-{[2-(4-Fluor-phenyl)- (td, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 3.66 ethylamino]-methyl}-3-hydroxy- (dd, J=15.2, 8.5 Hz, 1H), 2.82
1 -phenyl-pyrrolidin-2-οη -2.69 (m,4H).2.68-2.61 (m,
2H), 2.35 (ddd, J=12.8, 7.9,
4.6 Hz, 1H), 1.99-1.88 (m,
1H).
"B48" 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.38 (t, J
= 8.0 Hz, 2H), 7.20-7.11 (m,
3H), 7.08 (d,J=7.8Hz, 2H),
5.48 (s, 1H), 3.81 -3.73 (m,
OH
1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.64
3-[(3-Fluor-benzylamino)- (s, 2H), 2.64 (q, J= 11.9 Hz,
methyl]-3-hydroxy-1 -phenyl- 2H), 2.39 (ddd, J=12.7, 7.9,
pyrrolidin-2-οη
4.8 Hz, 1H), 1.99-1.90 (m,
1H).
"B49" 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.38 (t, J
= 8.0 Hz, 2H), 7.21 -7.10 (m,
3H), 7.08 (d, J = 7.8Hz, 2H),
5.48 (s, 1H), 3.81 -3.73 (m,
OH
1H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.64
3-Hydroxy-3-[(4-methyl- (s, 2H), 2.67 (d, J= 11.9 Hz,
benzylamino)-methyl]-1-phenyl- 1H), 2.62 (d, J=11.9 Hz, 1H), pyrrolidin-2-οη
2.39 (ddd, J= 12.7, 7.9, 4.8
Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.99- 1.89 (m, 1H).
"B50" 1.45
[435.1]
3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-oxo-
Figure imgf000177_0001
Figure imgf000178_0001
Figure imgf000179_0001
Figure imgf000180_0001
Figure imgf000181_0001
Figure imgf000182_0001
Figure imgf000183_0001
Figure imgf000184_0001
Figure imgf000185_0001
Figure imgf000186_0001
Figure imgf000187_0001
67
- 187-
Figure imgf000188_0001
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
Figure imgf000191_0001
Figure imgf000192_0001
Figure imgf000193_0001
Figure imgf000194_0001
Figure imgf000195_0001
Figure imgf000196_0001
Figure imgf000197_0001
Figure imgf000198_0001
Figure imgf000199_0001
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000201_0001
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000203_0001
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Figure imgf000207_0001
Figure imgf000208_0001
Figure imgf000209_0001
Tabelle 1
Inhibierung der MetAP-2
IC50 von erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I
Figure imgf000209_0002
"A61" C "A71" C
"A62" C "A72" A
"A63" C "A73" A
"A64" C "A74" C "A65" A "A75" A
"A66" B "A76" A
"A67" C "A77" A
"A68" A "A78" A
"A69" A "A79" A
"A70" C "A80" A
"A81" A "A91" C
"A82" B "A92" B
"A83" C "A93" B
"A84" B "A94" A
"A85" C "A95" A
"A86" C "A96" A
"A87" A "A97" A
"A88" A "A98" C
"A89" C "A99" A
"A90" A "A100" A
"A101" C "A111" C
"A102" B "A112" A
"A103" B "A113" C
"A104" C "A114" A
"A105" C "A115" A
"A106" C "A116" A
"A107" B "A117" A
"A108" C "A118" A
"A109" C "A119" B
"AHO" C "A120" C
"A121" B "A131" C "A122" B "A132" B
"A123" B "A133" A
"A124" B "A134" A
"A125" B "A135" A
"A126" B "A136" A
"A127" B "A137" A
'!Α128" B "A138" A
"A129" B "A139" A
"A130" B HA140" A
"A141" C "A151" A
"A142" A "A152" B
"A143" A "A153" A
"A144" A "A154" C
"A145" B "A155" A
"A146" A "A156" C
"A147" A "A157" B
"A148" B "A158" C
"A149" A "A159" B
"A150" C "A160" C
"A161" A "A171" A
"A162" C "A172" B
"A163" A "A173" A
"A164" C "A174M A
"A165" A "A175" A
"A166" B "A176" A
"A167" A "MIT A
"A168" A "A178" A
"A169" A "A179" A "A170" A "A180" A
MA181" A "A191" A
"A182" C "A 92" B
"A183" A "A193" A
"A184" A "A194" A
"A 85" A "A195" C
"A186" A "A196" A
"A187" B "A 97" A
"A188" A "A198" C
"A189" A "A 99" A
"A190" B "A200" A
"A201" A "A211" A
"A202" B "A212" A
"A203" C "A213" B
,,A204,, B "A214" A
"A205" A "A215" A
"A206" A "A216" A
"A207" A "A217" A
"A208" B "A218" C
"A209" A "A219" A
"A210" A "A220" B
"A221" A "A231" B
"A222" A "A232" B
"A223" C "A233" C
"A224" B "A234" A
"A225" B "A235" A
"A226" B "A236" A "A227" B "A237" B
"A228M B "A238" A
"A229" C "A239" A
"A230" B "A240" B
"A241" A "A251" A
"A242" A "A252" B
"A243" "A253" B
"A244" A "A254" A
"A245" A "A255" B
"A246" A "A256" A
"A247" A "A257" B
"A248" B "A258" C
"A249" A "A259" C
"A250" A "A260" C
"A261" C "A271" C
"A262" C "A272" B
"A263" C "A273" B
"A264" A "A274" B
"A265" B "A275" C
"A266" A "A276" B
"A267" B "A277" A
"A268" C "A278" A
"A269" B "A279" B
"A270" A "A280" B
"A281" B "A291" B
"A282" B "A292" B
"A283" A "A293" A "A284" A "A294"
"A285" A "A295"
"A286" A "A296"
"A287" "A297"
"A288" C "A298"
"A289" A "A299"
"A290" B "A300" B
"B1" A "B11" A
"B2" A "B12" B
"B3" A "B13" B
"B4" A "B14" A
"B5" A "B15" A
"B6" A "B16" B
"B7" A "B17" A
"B8" A "B18" A
"B9" A "B19" C
"B10" A "B20" C
"B21" C "B31" A
"B22" A "B32" A
"B23" B "B33" A
"B24" A "B34" A
"B25" A "B35" A
"B26" A "B36" B
"B27" A "B37" A
"B28" A "B38" B
"B29" A '•B39" A
"B30" C "B40" A
"B41" B "B51" C
"B42" B "B52" A
"B43" A "B53" C "B44" C "B54" A
"B45" B "B55" B
"B46" A "B56" A
"B47" B "Β57,' C
"B48" B "B58" B
"B49" A "B59" A
"B50" C "B60" A
"B61" B "B71" A
"B62" A "B72" A
"B63" A "B73" C
"B64" C "B74" A
"B65" A "B75" A
"B66" A "B76" A
"B67" B "B77" A
"B68" B "B78" A
"B69" A "B79" B
"B70" A "B80" A
"B81" C "B91" B
"B82" A "B92" A
"B83" A "B93" B
"B84" A "B94" A
"B85" C "B95" A
"B86" A "B96" A
"B87" A "B97" A
"B88" C "B98" A
"B89" C "B99" A
"B90" C "B100" C
"B101" A "B111" B
"B102" C "B112" A
"B103" C "B113" A "B104" A "B114" A
"B105" A "B115" A
"B106" B "B116" A
"B107" A "B117" C
"B108" A "B118" A
"B109" A "B119" A ηΒ1 0" A "B120" A
"B121" A "B131" C
"B122" A "B132" A
"B123" A "B133" A B124" A "B134" A
"B125" A "B135" A
"B126" A "B136" A
"B127" "B137"
"B128" "B138" C
"B129" A "B139" A
"B130" A "B140" C
"B141" A
10 nM - 1 μΜ
1 μΜ - 10 μΜ
> 10 μΜ
Die nachfolgenden Beispiele betreffen Arzneimittel:
Beispiel A: Injektionsgläser
Eine Lösung von 100 g eines Wirkstoffes der Formel I und 5 g Dinatrium- hydrogenphosphat wird in 3 I zweifach destilliertem Wasser mit 2 N Salzsäure auf pH 6,5 eingestellt, steril filtriert, in Injektionsgläser abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jedes Injektionsglas enthält 5 mg Wirkstoff.
Beispiel B: Suppositorien
Man schmilzt ein Gemisch von 20 g eines Wirkstoffes der Formel I mit 100 g Sojalecithin und 1400 g Kakaobutter, gießt in Formen und läßt erkalten. Jedes Suppositorium enthält 20 mg Wirkstoff.
Beispiel C: Lösung
Man bereitet eine Lösung aus 1 g eines Wirkstoffes der Formel I, 9,38 g
NaH2P04 · 2 H20, 28,48 g Na2HP04 · 12 H20 und 0,1 g Benzalkoniumchlond in 940 ml zweifach destilliertem Wasser. Man stellt auf pH 6,8 ein, füllt auf 1 I auf und sterilisiert durch Bestrahlung. Diese Lösung kann in Form von
Augentropfen verwendet werden.
Beispiel D: Salbe
Man mischt 500 mg eines Wirkstoffes der Formel I mit 99,5 g Vaseline unter aseptischen Bedingungen.
Beispiel E: Tabletten
Ein Gemisch von 1 kg Wirkstoff der Formel I, 4 kg Lactose, 1,2 kg Kartoffel¬ stärke, 0,2 kg Talk und 0,1 kg Magnesiumstearat wird in üblicher Weise zu
Tabletten verpreßt, derart, daß jede Tablette 10 mg Wirkstoff enthält. Beispiel F: Dragees
Analog Beispiel E werden Tabletten gepreßt, die anschließend in üblicher Weise mit einem Überzug aus Saccharose, Kartoffelstärke, Talk, Tragant und
Farbstoff überzogen werden. Beispiel G: Kapseln 2 kg Wirkstoff der Formel I werden in üblicher Weise in Hartgelatinekapseln gefüllt, so daß jede Kapsel 20 mg des Wirkstoffs enthält.
Beispiel H: Ampullen
Eine Lösung von 1 kg Wirkstoff der Formel I in 60 I zweifach destilliertem Wasser wird steril filtriert, in Ampullen abgefüllt, unter sterilen Bedingungen lyophilisiert und steril verschlossen. Jede Ampulle enthält 10 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel I
Figure imgf000219_0001
worin
Figure imgf000219_0002
OA,
X CO oder CH2,
Y CO oder CH2,
R1 H, [C(R )2]nAr1, (CH2)nHet, (CH2)nCyc, [C(R4)2]nCOOH,
[C(R4)2]nCONHAr1, [C(R4)2]nCONH2, [C(R4)2]nNHA,
[C(R4)2]nNA2, O[C(R4)2]nAr1, [C(R4)2]nOR7,
[C(R4)2]nCOO(CH2)nAr , [C(R )2]nCOOA,
[C(R )2]nCONH[C(R4)2]pCON(R4)2 oder
[C(R4)2]nCONHCR [(CH2)nN(R )2]CON(R4)2,
R2 H,
Figure imgf000219_0003
(CH2)mNA2 oder (CH2)nHet,
R3 OH oder OCOA,
R4 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
R2 und R4 zusammen auch Alkylen mit 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe auch durch N(CH2)mOH oder SO2 ersetzt sein kann,
R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, F oder A,
R5 und R6 zusammen auch Alkylen mit 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe auch durch NCOA oder O ersetzt sein kann,
R7 H oder A, unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch Hai, OH, OA, CONH2, CONHA, CONA2, NHSO2A, CONHCyc, NHSO2Cyc, CONHAr2, COHet1 und/oder NASO2A substituiertes Phenyl,
unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch Hai, A, CONH2, und/oder OAr3 substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder einfach durch NH2 substituiertes Phenyl,
einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA, (CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, CONHNH2, CONHAr3, =O und/oder Ar3 substituierten ein- oder zweikernigen gesättigten, ungesättigten oder aromatischen Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S-Atomen,
einen unsubstituierten oder ein-, zwei- oder dreifach durch
20
=O und/oder COOA substituierten einkernigen gesättigten Heterocyclus mit 1 bis 4 N-, und/oder O- und/oder S- Atomen,
Isoindolyl,
unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA2, CONHA und/oder CONH2 ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, oder Cyc,
Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
NHCOA, NHSO2, OH, OA, A, NH2, NHA, NA2, COOA,
35
COOH und/oder CONHA substituiertes cyciisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen, F, Cl, Br oder I,
1 , 2, 3 oder 4,
0, 1 , 2, 3 oder 4,
1, 2 oder 3,
bedeuten,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
Het unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A,
OA, CN, NH2, NHA, NA2> N02, CN, COOH, COOA,
(CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, S02A, S02NH2, SO2NHA, S02NA2) CONHNH2, CONHAr3, =0 und/oder Ar3 substituiertes Pyrazinyl, Pyrazolyl, Benzimidazolyl, Pyridyl, Indolyl, Dihydro-indolyl, Benzofuranyl, Tetrahydropyranyl,
Dihydrochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro- chinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Indazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Benzothiazolyl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2- b][1 ,4]oxazinyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl,
Benzofuranyl, Azetidinyl, 3-Aza-bicylo[3.2.0]hexyl,
Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydro- [1 ,8]naphthyridinyl, 2,3-Dihydro-benzo-isothiazolyl, 1 ,2,3,4- Tetrahydro-benzo-thiazinyl oder Hexahydro- benzo[1,3]dioxolyl,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereo¬ isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, worin Het1 unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder OA substituiertes Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Tetrahydropyranyl, [1 ,2]Oxazinan-2-yl,
[1 ,2,5]Oxadiazinan-2-yl, [1 ,3]Oxazinan-3-yl oder Hexahydropyrimidinyl
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verbindungen nach Anspruch 1 , worin
R NR2R4, Alk, C(=CH2)[C(R4)2]nAr2, Het2,
Figure imgf000222_0001
oder
OA,
X CO oder CH2,
Y CO oder CH2)
1 H, [C(R4)2]nAr1, (CH2)nHet, (CH2)nCyc, [C(R4)2]nCOOH,
[C(R4)2]nCONHAr1, [C(R4)2]nCONH2, [C(R4)2]nNHA,
[C(R4)2]nNA2, O[C(R4)2]nAr1, [C(R4)2]nOR7,
Figure imgf000222_0002
[C(R4)2]nCONH[C(R4)2]pCON(R )2 oder
[C(R4)2]nCONHCR4[(CH2)nN(R4)2]CON(R4)2,
R2 H,
Figure imgf000222_0003
(CH2)mNA2 oder (CH2)nHet,
R3 OH oder OCOA,
R4 H oder Alkyl mit 1 , 2, 3 oder 4 C-Atomen,
R2 und R4 zusammen auch Alkylen mit 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe auch durch N(CH2)mOH oder SO2 ersetzt sein kann,
R5, R6 jeweils unabhängig voneinander H, F oder A, zusammen auch Alkyien mit 2, 3, 4 oder 5 C-Atomen, wobei eine CH2-Gruppe auch durch NCOA oder O ersetzt sein kann,
H oder A,
unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch Hai, OH, OA, CONH2, CONHA, CONA2, NHSO2A, CONHCyc, NHSO2Cyc, CONHAr2, COHet1 und/oder NASO2A substituiertes Phenyl,
unsubstituiertes oder ein-, zwei-, drei-, vier- oder fünffach durch Hai, A, CONH2, und/oder OAr3 substituiertes Phenyl, unsubstituiertes oder einfach durch NH2 substituiertes Phenyl,
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch Hai, A, OA, CN, NH2, NHA, NA2, NO2, CN, COOH, COOA,
(CH2)nCONH2, (CH2)nCONHA, (CH2)nCONA2, NHCOA, COA, CHO, Het1, SO2A, SO2NH2, SO2NHA, SO2NA2, CONHNH2, CONHAr3, =O und/oder Ar3 substituiertes Pyrazinyl, Pyrazolyl, Benzimidazolyl, Pyridyl, Indolyl, Dihydro-indolyl, Benzofuranyl, Tetrahydropyranyl,
Dihydrochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, Tetrahydro- chinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Indazolyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Benzothiazolyl, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, 3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2- b][1 ,4]oxazinyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazinyl, Benzofuranyl, Azetidinyl, 3-Aza-bicylo[3.2.0]hexyl,
Pyrrolo[2,3-b]pyridinyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydro- [1,8]naphthyridinyl 2,3-Dihydro-benzo-isothiazolyl, 1,2,3,4- Tetrahydro-benzo-thiazinyl oder hexahydro- benzo[1,3]dioxolyl,
unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch A und/oder OA substituiertes Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Piperazinyl, Morpholinyl, Pyrimidinyl, Furyl, Thienyl, Imidazolyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Thiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiadiazol, Piperidin-1-yl, Pyrrolidin-1-yl, Tetrahydropyranyl, [1 ,2]Oxazinan-2-yl,
[1,2,5]Oxadiazinan-2-yl, [1 ,3]Oxazinan-3-yl oder
Hexahydropyrimidinyl,
Het2 Isoindolyl,
A unverzweigtes oder verzweigtes Alkyl mit 1-10 C-Atomen, worin 1-7 H-Atome durch F, Cl, Br, OH, CHO, COA, COOA, CN, CONA2, CONHA und/oder CONH2 ersetzt sein können, und/oder worin eine oder zwei nicht-benachbarte CH- und/oder CH2-Gruppen durch O ersetzt sein können, oder Cyc,
Alk Alkenyl mit 2, 3, 4, 5 oder 6 C-Atomen
Cyc unsubstituiertes oder ein-, zwei- oder dreifach durch
NHCOA, NHSO2, OH, OA, A, NH2, NHA, NA2, COOA, COOH und/oder CONHA substituiertes cyclisches Alkyl mit 3-7 C-Atomen,
Hai F, Cl, Br oder l,
m 1 , 2, 3 oder 4,
n 0, 1, 2, 3 oder 4,
p 1 , 2 oder 3,
bedeutet,
sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereo¬ isomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
5. Verbindungen nach Anspruch 1 , ausgewählt aus der Gruppe
Verbindung Name
Nr.
"A56" (S)-3-(1 , 1 -Dioxo-1 l6-thiomorpholin-4-carbonyl)-3-hydroxy-1 - phenyl-pyrrolidin-2-οη "A57" (S)-3-Hydroxy-3-[4-(2-hydroxy-ethyl)-piperazin-1-carbonyl]-1- phenyl-pyrrolidin-2-οη
"A58" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-(3- imidazol-1 -yl-propyl)-amid
"A59" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-(2- dimethylamino-ethyl)-amid
"A60" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(4- phenoxy-phenyl)-ethyl]-amid
"A61" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-(2- dimethylamino-ethyl)-methyl-amid
"A62" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-(2- morpholin-4-yl-2-oxo-ethyl)-amid
"A63" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(1- methyl-pyrrolidin-2-yl)-ethyl]-amid
"A64" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-(3- dimethylamino-propyl)-amid
"A65" 3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-piperidin-3-carbonsäure-3-chlor-5- fluor-benzylamid
"A66" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-azepan-3-carbonsäure-3- chlor-5-fluor-benzylamid
"A67" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-azepan-3-carbonsäure-3- chlor-5-fluor-benzylamid
"A68" 3-Hydroxy-1-(1 H-indol-6-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- 3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A69" 1-[3-(3-Carbamoyl-phenylcarbamoyl)-phenyl]-3-hydroxy-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A70" (S)-3-((E)-But-2-enoyl)-3-hydroxy-1-phenyl-pyrrolidin-2-on
"A71" (S)-8-Acetyl-4-hydroxy-3-oxo-2-phenyl-2,8-diaza- spiro[4.5]decan-4-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A72" (S)-3-Hydroxy-1-[3-(morpholin-4-carbonyl)-phenyl]-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid "A73" 3-Hydroxy-1-[3-(methansulfonyi-methyl-amino)-phenyl]-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A74" (R)-3-Hydroxy-1-[3-(morpholin-4-carbonyl)-phenyl]-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A75" (S)-1-(3-Cyclopropylcarbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A76" 1-(3-Cyclobutylcarbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbnsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A77" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -[3-(pyrrolidin-1 -carbonyl)-phenyl]- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A78" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(6-propionylamino-pyridin-3-yl)-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A79" (S)-1-(3-Ethansulfonylamino-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fIuor-benzylamid
"A80" (S)-1-(3-Cyclopropansulfonylamino-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fIuor-benzylamid
"A81" (S)-1-Benzyl-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure-3-chlor-5- fluor-benzylamid
"A82" (R)-1-(3-Cyclopropylcarbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A83" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-[3-(pyrrolidin-1-carbonyl)-phenyl]-pyrrolidin-
3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A84" (R)-1-(3-Ethansulfonylamino-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A85" (R)-1-(3-Cyclopropansulfonylamino-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamide
"A86" (R)-1-Benzyl-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure-3-chlor- 5-fluor-benzylamid
"A87" 1 -(3-Cyan-1 H-indol-5-yl)-3-hydroxy-2-oxo-py rrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A88" (S)-3-Hydroxy-1-[3-(2-hydroxy-ethylcarbamoyl)-phenyl]-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fiuor-benzylamid "A89" 3-(2-Benzyl-acryloyl)-3-hydroxy-1-phenyl-pyrrolidin-2-on
"A90" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-3- chlor-5-fluor-benzylamid
"A91" (R)-3-Hydroxy-1-[3-(2-hydroxy-ethylcarbamoyl)-phenyl]-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A92" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-phenethyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-3- chlor-5-fluor-benzylamid
"A93" (S)-3-Hydroxy-1-{3-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-carbamoyl]- phenyl}-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor- benzylamid
"A94" (S)-3-Hydroxy-1-[3-(3-hydroxy-propylcarbamoyl)-phenyl]-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A95" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -[3-(piperidin-1 -carbonyl)-phenyl]- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A96" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -(1-0X0-1 , 2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6- yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A97" (S)-1-(6-Cyan-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A98" (R)-1-(5-Cyan-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A99" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(6-trifluormethyl-pyridin-3-yl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A100" 5-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1-yl]-2-methyl-nicotinsäure-methylester
"A101" (S)-3-Hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A102" (R)-3-Hydroxy-1-{3-[(2-hydroxy-ethyl)-methyl-carbamoyl]- phenyl}-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor- benzylamid
"A103" (R)-3-Hydroxy-1-[3-(3-hydroxy-propylcarbamoyl)-phenyt]-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A104" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -[3-(piperidin-1 -carbonyl)-phenyl]- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid "A105" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -(1-0X0-1 , 2,3,4-tetrahydro-isochinolin-6- yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A106" (R)-1-(6-Cyan-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A107" (S)-1-(5-Cyan-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A108" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(6-trifluoromethyl-pyridin-3-yl)-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A109" (R)-3-Hydroxy-4,4-dimethyl-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A110" (S)-3-(2-Benzyl-acryloyl)-3-hydroxy-1-phenyl-pyrrolidin-2-on
"A111" (R)-3-(2-Benzyl-acryloyl)-3-hydroxy-1-phenyl-pyrrolidin-2-on
"A112" 3-Hydroxy-1-(1-hydroxymethyl-3-trifluormethyl-1H-indol-5-yl)-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A113" 8-Hydroxy-7-oxo-6-phenyl-2-oxa-6-aza-spiro[3.4]octan-8- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A114" 1-(8-Fluor-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)-3-hydroxy-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A115" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -(1-ΟΧΟ-1 ,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-7-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A116" 3-Hydroxy-1-(6-methylamino-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A117" 3-Hydroxy-1-(5-methyl-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A118" 1 -(3,4-Dihydro-2H-pyrido[3,2-b][1 ,4]oxazin-7-yl)-3-hydroxy-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fIuor-benzylamid
"A119" 3-Hydroxy-5-methyl-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure- 3- chlor-5-fluor-benzylamid
"A120" 3-[(3-Chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-1-phenyl-pyrrolidin-3-ol
"A121" 1-Benzyl-3-hydroxy-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor- benzylamid
"A122" 1-(4-Acetylamino-cyclohexyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fiuor-benzylamid "A123" 3-Hydroxy-1-(4-methansulfonylamino-cyclohexyl)-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A124" 1-(4-Ethansulfonylamino-cyclohexyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A125" 1 -((1 S,2R,3S)-2,3-Dihydroxy-cyclohexyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A126" 1-(3-Acetylamino-cyclohexyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamide
"A127" 1-(4-Ethylamino-cyclohexyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A128" 1-(3-Ethansulfonylamino-cyclohexyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A129" 1-((3aR,4S,7aS)-2,2-Dimethyl-hexahydro-benzo[1,3]dioxol-4-yl)-
3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor- benzylamid
"A130" 5-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-isophthalamid
"A131" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-[1 ,3']bipyrrolidinyl-3-carbonsäure-3-chlor-5- fluor-benzylamid
"A132" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A 33" 3-Hydroxy-1-(3-methylcarbamoyl-phenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
■Ά134" 1-(3-Dimethylcarbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A135" 3-Hydroxy-1-(4-methoxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A136" 1-Benzyl-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5- fluor-benzylamid
"A137" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(3-chlor-5-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A138" 3-Hydroxy-1-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid "A139" 1-(6-Acetylamino-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-[2-(3-chlor-5-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A140" (S)-1-Benzyl-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor- 5-fluor-benzylamid
"A141" (R)-1-Benzyl-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor- 5-fluor-benzylamid
"A142" 3-Hydroxy-1-[5-methyl-6-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A143" 1-(6-Acetylamino-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-[2-(2-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-amid
"A144" 1-(3-Carbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-[2-(2-trifluormethyl-phenyl)-ethyl]-amid
"A145" 3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-carbonsäure-[1-(3-fIuor- phenyl)-ethyl]-amid
"A146" 3-Hydroxy-1-(2-methylcarbamoyl-benzofuran-5-yl)-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A147" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2-dihydro-chinolin-6-yl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-f!uor-benzylamid
"A148" 4-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1-yl]-cyclohexancarbonsäure-ethylester
"A149" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(3-chlor-5-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A150" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(3-chlor-5-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A151" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin-7- yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A152" 4-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1-yl]-cyclohexancarbonsäure
"A153" (S)-3-Hydroxy-1-(1H-indol-6-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- 3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A154" (R)-3-Hydroxy-1-(1 H-indol-6-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-
3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A155" (S)-1-(6-Acetylamino-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-[2-(3-chlor-5-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A156" (R)-1-(6-Acetylamino-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-[2-(3-chlor-5-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A157" 3-Hydroxy-1-(4-methylcarbamoyI-cyclohexyI)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A158" 2-Oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)-amid
"A159" (R)-1-(3-Carbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-[2-(3-chlor-5-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A160" (R)-3-Hydroxy-1-(3-methansulfonylamino-phenyl)-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A161" (S)-3-Hydroxy-1-(3-methylcarbamoyl-phenyl)-2-oxo-pyiTolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A162" (R)-3-Hydroxy-1-(3-methylcarbamoyl-phenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A163" (S)-1-(3-Cyclobutylcarbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fiuor-benzylamid
"A164" (R)-1-(3-Cyclobutylcarbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A165" (S)-3-Hydroxy-1-[3-(methansulfonyl-methyl-amino)-phenyl]-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- 3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A166" (R)-3-Hydroxy-1-[3-(methansulfonyl-methyl-amino)-phenyl]-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- 3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A167" 3-Hydroxy-2-oxo-1-[6-(3-oxo-morpholin-4-yl)-pyridin-3-yl]- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzyIamid
"A168" 3-Hydroxy-1 -(1 H-indazol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [2-(3-chlor-5-fIuor-phenyl)-ethyl]-amid
"A169" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -(1 -phenyl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A170" 4-{4-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-pyrazol-1 -yl}-piperidin-1 -carbonsäure-tert- butylester
"A171" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(6-propionylamino-pyridin-3-yl)-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A172" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(6-propionylamino-pyridin-3-yl)-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A173" 3-Hydroxy-1-(6-morpholin-4-yl-pyridin-3-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A174" 1-(6-Acetylamino-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-I2-(3-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A175" 1-(6-Acetylamino-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-[2-(2-fIuor-phenyl)-ethyl]-amid
"A176" 1-(6-Acetylamino-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3,5-difluor-benzylamid
"A177" 1-(3-Carbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-[2-(3-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A178" 1-(3-Carbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3,5-difluor-benzylamid
"A179" 1-(3-Carbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-[2-(2-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A180" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -(1 -piperidin-4-yl-1 H-pyrazol-4-yl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A 81" (S)-3-Hydroxy-1-(4-methoxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A182" (R)-3-Hydroxy-1-(4-methoxy-benzyl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A183" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(3-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A184" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(2-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A185" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3,5-difluor-benzylamid
"A186" 1-(6-Acetylamino-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-2-chlor-3-fluor-benzylamid
"A 87" 3-Hydroxy-2-oxo-1-phenylcarbamoylmethyl-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid "A188" 1-(6-Acetylamino-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrroliclin-3- carbonsäure-[2-(3,5-difluor-phenyl)-ethyl]-amid '
"A189" (S)-3-Hydroxy-1-(1H-indazol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A190" (R)-3-Hydroxy-1-(1 H-indazol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A191" (S)-3-Hydroxy-1-(1H-indazol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-[2-(3-chlor-5-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A192" (R)-3-Hydroxy-1-(1H-indazol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-[2-(3-chlor-5-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A193" 1-(3-Carbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-2-chlor-3-fluor-benzylamid
"A194" (S)-1-(2-Ethylcarbamoyl-benzofuran-5-yl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A195" (R)-1-(2-Ethylcarbamoyl-benzofuran-5-yl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A196" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2-chlor-3-fluor-benzylamid
"A197" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin- 7-yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fIuor-benzylamid
"A198" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -(3-oxo-3,4-dihydro-2H-benzo[1 ,4]oxazin- 7-yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A199" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(3,5-difluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A200" 3-Hydroxy-1 -(2-methyl-1 H-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A201" 1-(3-Carbamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-[2-(3,5-difluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A202" 3-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1-yl]-cyclohexancarbonsäure-ethylester
"A203" [3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-
1-yl]-essigsäure
"A204" 1-(3-Carbamoyl-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A205" 5-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure-ethylester
"A206" 3-Hydroxy-1 -(1 H-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-2- chlor-3-fluor-benzylamid
"A207" 3-Hydroxy-1 -(1 H-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-[2- (3,5-difluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A208" 3-Hydroxy-1-methylcarbamoylmethyl-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A209" 3-Hydroxy-1-(1H-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3,5- difluor-benzylamid
"A210" 3-Hydroxy-1 -(1 H-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-[2- (2-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A211n 5-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carboxamid
"A212" 3-Hydroxy-1-(1H-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-[2- (3-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A213" 3-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1-ylmethyl]-azetidin-1-carbonsäure-tert-butylester
"A214" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-[1 ,8)naphthyridin- 3-yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A215" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A216" 5-[3-(3-ChIor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-nicotinamid
"A217" 1 -(2-Cyan-1 H-indol-5-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsöure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A218" 1-Azetidin-3-ylmethyl-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- 3-chIor-5-fluor-benzylamid
"A219" 1-[2-(5-Fluor-1H-indol-3-yl)-ethyl]-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A220" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(tetrahydro-pyran-4-ylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid "A221" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(3,5-difluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A222" (S)-1-(3-Cyan-1H-indol-5-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A223" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(3,5-difluor-phenyl)-ethyl]-amid
"A224" (R)-1-(3-Cyan-1H-indol-5-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A225" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -[(R)-1 -(tetrahydro-furan-2-yl)methyl]- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A226" 4-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1-ylmethyl]-cyclohexancarbonsäure
"A227" 4-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1-ylmethyl]-cyclohexancarbonsäure
"A228" (1S,5R,6S)-6-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2- oxo-pyrrolidin-1-yl]-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexan-3-carbonsäure- tert-butylester
"A229" 1 -(1 S,5R,6S)-3-Aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A230" 1-((1S,5R,6S)-3-Ethansulfonyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-3- hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor- benzylamid
"A231" 1 -((1 S,5R,6S)-3-Acetyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-3-hydroxy-
2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A232" 3-Hydroxy-1-(1-methyl-1H-benzimidazol-2-ylmethyl)-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A233" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-[1 ,3']bipyrrolidinyl-3-carbonsäure-3-chlor-5- fluor-benzylamid
"A234" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2-chlor-4,5-difluor-benzylamid
"A235" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-5-chlor-2,4-difiuor-benzylamid
"A236" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2,4,6-trifluor-benzylamid
"A237" 1-[2-(2,4-Difluor-phenyl)-ethyl]-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A238" 5-[(S)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-3-carboxamid
"A239" (S)-3-Hydroxy-1-(2-methyl-1H-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A240" (R)-3-Hydroxy-1 -(2-methyl-1 H-indol-5-yl)-2-oxo-py rrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-behzylamid
"A241" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-4-chlor-2-fluor-benzylamid
"A242" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2-chlor-4-fluor-benzylamid
"A243" 3-Hydroxy-2-oxo-1-[(S)-1-(tetrahydro-furan-2-yl)methyl]- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A244" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chino!in-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2-chlor-3,6-difluor-benzylamid
"A245" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2,4,5-trifluor-benzylamid
"A246" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2,3,6-trifluor-benzylamid
--A247» (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-4-fluor-benzylamid
"A248" 1-Carbamoylmethyl-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3- chlor-5-fluor-benzylamid
"A249" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-4-chlor-2,6-difluor-benzylamid
"A250" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-2,6-difluor-benzylamid
"A251" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2>3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-2,4-difluor-benzylamid
"A252" 1-Cyclobutylmethyl-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure- 3,5-difluor-benzylamid "A253" 1-(3,4-Difluor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure- 3-fiuor-benzylamid
"A254" (S)-1-(2,3-Difluor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3- carbonsäure-3-fluor-benzylamid
"A255" (S)-1-(2,3-Difluor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3- carbonsäure-4-fluor-benzylamid
"A256" (S)-1-Cyclohexylmethyl-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3- carbonsäure-3-fluor-benzylamid
"A257" 1-(3,4-Difluor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure-
4-fluor-benzylamid
"A258" 1-(3,4-Difluor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure- (5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-amid
"A259" (S)-1-(2,3-DifIuor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3- carbonsäure-(pyridin-2-ylmethyl)-amid
"A260" (R)-1-(2,3-DifIuor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3- carbonsäure-(pyridin-2-ylmethyl)-amid
MA261" (R)-1-(2,3-Difluor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3- carbonsäure-3-fluor-benzylamid
"A262" (R)-1-(2,3-Difluor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3- carbonsäure-4-fluor-benzylamid
"A263" (R)-1-Cyclohexylmethyl-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3- carbonsäure-3-fluor-benzylamid
"A264" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3,4,5-trifluor-benzylamid
"A265" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-4-chlor-3-fluor-benzylamid
"A266" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2,3,5-trifluor-benzylamid
"A267" 3-(1 ,3-Dihydro-isoindol-2-carbonyl)-3-hydroxy-1 -phenyl- pyrrolidin-2-οη
"A268" 1-Benzyl-3-(1 ,3-dihydro-isoindol-2-carbonyl)-3-hydroxy- pyrrolidin-2-οη
"A269" 1-(1H-Benzimidazol-2-ylmethyl)-3- ydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A270" 1-Benzothiazol-2-ylmethyl-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A27V 3-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-propionsäure
"A272" 3-Hydroxy-1-(3-methyl-3H-imidazol-4-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A273" 4-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1-ylmethyl]-cyclohexancarbonsäure
"A274" 4-[3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1-ylmethyl]-cyclohexancarbonsäure
"A275" 1 -((1 S,5R,6S)-3-Ethyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-6-yl)-3-hydroxy-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A276" 3-Hydroxy-1-(2-methyl-2H-pyrazol-3-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzyIamid
"A277" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -(1 H-pyrazol-3-ylmethyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A278" 3-Hydroxy-1-(4-methylcarbamoyl-cyclohexylmethyl)-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A279" 3-Hydroxy-1 -(1 H-imidazol-4-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A280" 1-(1 ,5-Dimethyl-1 H-pyrrol-2-ylmethyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A281" (S)-3-Hydroxy-1 '-methansulfonyl-2-oxo-[ ,3']bipyrrolidinyl-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A282" 3-Hydroxy-1-[(2-hydroxy-ethylcarbamoyl)-methyl]-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A283" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2-chlor-5-f!uor-benzylamid
"A284" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2,3,4-trifluor-benzylamid
"A285" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2,3-difluor-benzylamid "A286" (S)-1-(3,3-Difluor-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-hydroxy-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A287" 1-(4-Fluor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure-3- fluor-benzylamid
"A288" (R)-1-(3,3-Difluor-2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-3-hydroxy-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A289" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2,6-difluor-benzylamid
"A290" 3-Hydroxy-1-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-ylmethyl)-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A291" (^-l'-Acetyl-S-hydroxy^-oxo-tl.S'Jbipyrrolidinyl-S-carbonsäure- 3-chlor-5-fIuor-benzylamid
"A292" (R)-3-Hydroxy-1 '-methansulfonyl-2-oxo-[1 ,3']bipyrroIidinyl-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A293" 3-Hydroxy-1-(4-methyl-cyclohexyl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
■'A294" 1-(2,3-Difluor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure-
(5-methyl-isoxazol-3-ylmethyl)-amid
"A295" 1-(2,3-Difluor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure- 4-methyl-benzylamid
"A296" 1-(2,3-Difluor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure- 2-fluor-benzylamid
"A297" 1-(2,3-Difluor-benzyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3-carbonsäure- (5-methyl-pyrazin-2-ylmethyl)-amid
"A298" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyridin-2-yl-pyrrolidin-3-carbonsäure-3- chlor-5-fluor-benzylamid
"A299" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-pyridin-2-yl-pyrrolidin-3-carbonsäure-3- chlor-5-fluor-benzylamid
"A300" 1-(2-Carbamoyl-ethyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A301" 1-Benzyl-3-hydroxy-piperidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor- benzylamid
"A302" 3-[(3-Chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-3-hydroxy-1-phenyl- piperidin-2-οη
"A303" 3,4-Dihydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"A304" 5-Fluor-3-hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6- yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B1" (S)-1 -(2-Cyan-1 H-indol-5-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B2" (S)-1-(8-Fluor-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)-3-hydroxy-
2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B3" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2-chlor-6-fluor-benzylamid
"B4" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-5-chlor-2-fluor-benzylamid
"B5" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(2-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"B6" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-[2-(3-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"B7" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3,5-difluor-benzylamid
"B8" (S)-3-Hydroxy-1-(1H-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- 3,5-difluor-benzylamid
"B9" (S)-1-(6-Acetylamino-pyridin-3-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-2-chlor-3-fluor-benzylamid
"B10" (S)-3-Hydroxy-1-(1 H-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- [2-(3-fluor-phenyl)-ethyl]-amid
"B1 " (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B12" 1-(4-Chlor-2-methoxy-5-methyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B13" 1-(5-Chloro-2-methoxy-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidine-3- carboxylic acid 3-chloro-5-fluoro-benzylamide
"B14" (S)-3-Hydroxy-1-(1H-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acid [2-(2-fluoro-phenyl)-ethyt]-amide "B 5" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2-chlor-3-fluor-benzylamid
"B16" 1-Benzyl-3-hydroxy-piperidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor- benzylamid
"B17" (S)-1-(4-Brom-3-hydroxymethyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B18" 3-[(3-Chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-1-cyclohexylmethyl-3- hydroxy-piperidin-2-οη
"B19" 1-Benzyl-3-[(3-chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-piperidin-3-ol
"B20" 1-Benzyl-3-[(3-fluor-benzylamino)-methyl]-piperidin-3-ol
"B21" (S)-1-Benzyl-3-[(4-fluor-benzylamino)-methyl]-piperidin-3-ol
"B22" (S)-1-(2,3-DifIuor-benzyl)-3-[(3-fluor-benzylamino)-methyl]-3- hydroxy-piperidin-2-οη
"B23" (R)-1-(2,3-DifIuor-benzyl)-3-[(3-fluor-benzylamino)-methyl]-3- hydroxy-piperidin-2-οη
"B24" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-2,5-difluor-benzylamid
"B25" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-2-fluor-benzylamid
"B26" 1-(2-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
·'Β27" 1-(4-Chlor-3-trifluormethyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B28" 1-(3-Carbamoyl-4-fIuor-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B29" 3-[(3-Chlor-5-fiuor-benzylamino)-methyl]-3-hydroxy-1-phenyl- pyrrolidin-2-οη
"B30" 1-Benzyl-3-[(3-chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-pyrrolidin-3-ol
"B31" 1-Benzyl-3-[(3-chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-3-hydroxy- piperidin-2-οη
"B32" 3-[(3-Chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-3-hydroxy-1-phenyl- piperidin-2-οη
"B33" 3-Hydroxy-1-(2-methyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
MB34" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-2,5-difluor-benzylamid
"B35" 3-Hydroxy-1-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamide
"B36" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-trifluormethyl-3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6- yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B37" (S)-3-Hydroxy-1 -[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsaure-3-chlor-5-fluor-benzylamide
"B38" (R)-3-Hydroxy-1 -[2-(1 H-indol-3-yl)-ethyl]-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamide
"B39" (S)-1-(2-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B40" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-oxo-1 ,2-dihydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B41" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-oxo-1 ,2-dihydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B42M (R)-1-(2-Fluor-5-trifluoromethyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fIuor-benzylamid
"B43" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(3-trifluormethyl-1 H-indol-5-yl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B44" 1-Benzyl-3-[(3,5-difluor-benzylamino)-methyl]-piperidin-3-ol
"B45" 3-[(4-Fluor-benzylamino)-methyl]-3-hydroxy-1-phenyI-pyrrolidin-
2-on
"B46" 3-[(3,5-Difluor-benzylamino)-methyl]-3-hydroxy-1-phenyl- pyrrolidin-2-οη
"B47" 3-{[2-(4-Fluor-phenyl)-ethylamino]-methyl}-3-hydroxy-1-phenyl- pyrrolidin-2-οη
"B48" 3-[(3-Fluor-benzylamino)-methyl]-3-hydroxy-1-phenyl-pyrrolidin-
2-on
"B49" 3-Hydroxy-3-[(4-methyl-benzylamino)-methyl]-1-phenyl- pyrrolidin-2-οη "B50" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-OXO-1 , 2, 3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- amid
"B51" 3-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1 ,3-dicarbonsäure-3-benzylester-1- tert-butylester
"B52" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(4-trifluormethyl-pyridin-2-yl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B53" 3-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-1 ,3-dicarbonsäure-1-benzylester 3- isopropylester
"B54" (S)-1-Benzyl-3-[(3-chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-3-hydroxy- piperidin-2-οη
"B55" (R)-1-Benzyl-3-[(3-chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-3-hydroxy- piperidin-2-οη
"B56" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-fluor-benzylamid
"B57" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-ΟΧΟ-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-fluor-benzylamid
"B58" (R)-3-[(3-Chlor-5-fiuor-benzylamino)-methyl]-3-hydroxy-1- phenyl-pyrrolidin-2-οη
"B59" (S)-3-[(3-Chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-3-hydroxy-1- phenyl-pyrrolidin-2-οη
"B60" (S)-3-Hydroxy-1 -(1 H-indazol-3-ylmethyl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B61" (R)-3-Hydroxy-1-(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B62" (S)-3-Hydroxy-1-(2-methyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B63" (S)-3-[(3-Chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-1-cyclohexylmethyl- 3-hydroxy-piperidin-2-on
"B64" (R)-3-[(3-Chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-1- cyclohexylmethyl-3-hydroxy-piperidin-2-on
"B65" (S)-1-(2-Fluor-4-trifluormethyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fIuor-benzylamid "B66" (S)-1-(2-Fluor-4-methyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B67" 1-(2-Fluor-5-trifluormethyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-piperidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B68" 6-{3-[(3-Chlor-5-fluor-benzylamino)-methyl]-3-hydroxy-2-oxo- piperidin-1 -yl}-3,4-dihydro-1 H-chinolin-2-οη
"B69" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6- ylmethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B70" (S)-1-(5-Carbamoyl-2-fluor-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B71" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5- yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B72" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-trifluormethyl-1H-indol-5-yl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B73" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(3-trifluormethyl-1H-indol-5-yl)-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fIuor-benzylamid
"B74" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(3-trifluormethyl-1 H-indol-5-yl)-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B75" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B76" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-trifluormethyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5- yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B77" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-dihydro-benzothiazol-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B78" 5-[(S)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure-amid
"B79" 5-[(R)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure-amid
"B80" 5-[(S)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure-ethylester
"B81" 5-[(R)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure-ethylester
"B82" 3-Hydroxy-1 -[1 -(2-methoxy-ethyl)-1 H-pyrazol-4-yl]-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B83" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-trifluormethyl-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 5-yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B84" 5-[(S)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure
"B85" 5-[(R)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure
"B86" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-trifluormethyl-1H-indol-5-yl)-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B87" 1 -(1 -Cyanmethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B88" 5-[(R)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure-ethylamid
"B89" 5-[(R)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure-isopropylamid
"B90" 5-[(R)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzyIcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure-dimethylamid
"B91" Essigsäure-3-(3-chlor-5-fiuor-benzylcarbamoyl)-2-oxo-1-(2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)-pyrTolidin-3-yl-ester
"B92" (S)-3-Hydroxy-1-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B93" (R)-3-Hydroxy-1-(3H-imidazo[4,5-b]pyridin-6-yl)-2-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B94" 5-[(S)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure-ethylamid
"B95" 5-[(S)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure-dimethylamid
"B96" 5-[(S)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1-yl]-1H-indol-2-carbonsäure-methylamid
"B97" 5-[(S)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1-yl]-1H-indol-2-carbonsäure-isopropylamid
"B98" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
Figure imgf000246_0001
"B112" (S)-3-Hydroxy-1-[2-(morpholin-4-carbonyl)-1H-indol-5-yl]-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B113" 5-[(S)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure-[2-(2-amino-ethoxy)- ethyl]-amid
"B114" (S)-1 -[2-(Azetidin-1 -carbonyl)-1 H-indol-5-y l]-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B115" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(4-sulfamoyl-phenyl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B116" (S)-1 -(1 -Cyanmethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B117" (R)-1-(1-Cyanmethyl-1H-pyrazol-4-yl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B118" 1-(4-Acetylsulfamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B119" (S)-1 -(1 -Carbamoylmethyl-1 H-pyrazol-4-yl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B120" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(1-phenyl-ethyl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3- chlor-5-fluor-benzylamid
"B121" 5-[(S)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1-yl]-1H-indol-2-carbonsäure-(2-hydroxy-ethyl)-amid
"B122" (S)-3-Hydroxy-1 -[2-(4-methyl-piperazin-1 -carbonyl)-1 H-indol-5- yl]-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B123" 4-{5-[(S)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin- -yl]-1 H-indol-2-carbonyl}-piperazin-1 -carbonsäure- tert-butylester
"B124" 1-(5-Fluor-2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)-3-hydroxy-2- oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B125" 3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B126" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-[2-(piperazin-1-carbonyl)-1 H-indol-5-yl]- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B127" 3-Chlor-2-oxo-1 -(2-oxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-chinolin-6-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B128" (S)-1-(3-Dimethylsulfamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B129" 5-[(S)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoyl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure-(2-amino-phenyl)-amid
"B130" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-oxo-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B131" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-oxo-2,3-dihydro-1 H-indol-5-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B 32" 5-[(S)-3-(3-Chlor-5-fluor-benzylcarbamoy!)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-1 -yl]-1 H-indol-2-carbonsäure-(2-amino-ethyl)-amid
"B133" (S)-1 -[2-(1 H-Benzoimidazol-2-yl)-1 H-indol-5-yl]-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B134" (S)-1-(2-Hydrazinocarbonyt-1H-indol-5-yl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B135" (S)-3-Hydroxy-1-[2-(3-methyl-[1 ,2,4]oxadiazol-5-yl)-1 H-indol-5- yl]-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B136" (S)-1-Benzyloxy-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3- chlor-5-fluor-benzylamid
"B137" 3-Hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor- benzylamid
"B138" (R)-1-Benzyloxy-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure-3- chlor-5-fluor-benzyIamid
"B139" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(3-trifluormethyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 5-yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B140" (R)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(3-trifluormethyl-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin- 5-yl)-pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B141" (S)-3-Hydroxy-1-(4-methylsulfamoyl-phenyl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B142" (S)-1-(4-Benzylsulfamoyl-phenyl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fIuor-benzylamid
"B143" (S)-1-[4-(Benzyl-methyl-sulfamoyl)-phenyl]-3-hydroxy-2-oxo- pyrro!idin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid "B144" 3-Hydroxy-1 -(1 -methyl-1 H-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B145" (S)-3-Hydroxy-1-hydroxymethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- 3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B146" (R)-3-Hydroxy-1-hydroxymethyl-2-oxo-pyrrolidin-3-carbonsäure- 3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B147" (S)-1-(3-Chlor-1 H-pyrro!o[2,3-b]pyridin-5-yl)-3-hydroxy-2-oxo- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B148" 3-Hydroxy-2-oxo-1 -(2-trifluormethyl-1 H-benzimidazol-5-yl)- pyrrolidin-3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B149" (S)-3-Hydroxy-2-oxo-1-(2-sulfamoyl-1H-indol-5-yl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B 50" (3S)-N-[(3-chlor-5-fluor-phenyl)methyl]-1-(2,2-dioxo-1,3-dihydro- 2,1-benzothiazol-5-yl)-3-hydroxy-2-oxo-pyrrolidin-3-carboxamid
"B151" (S)-1-(2,2-Dioxo-1 ,2,3,4-tetrahydro-2lamda*6*-benzo[c]thiazin-6- yl)-3-hydroxy-2-oxo-1-(2-sulfamoyl-1H-indol-5-yl)-pyrrolidin-3- carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B152" (S)-1-[((R)-1-Dimethylcarbamoyl-2-methyl-propylcarbamoyl)- methyl]-3-hydroxy-2-oxo-1-(2-sulfamoyl-1H-indol-5-yl)-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B153" (S)-1 -[((S)-3-Amino-1 -methylcarbamoyl-propylcarbamoyl)- methyl]-3-hydroxy-2-oxo-1-(2-sulfamoyl-1H-indol-5-yl)-pyrrolidin- 3-carbonsäure-3-chlor-5-fluor-benzylamid
"B154" N-(3-Hydroxy-2-oxo-1-phenyl-pyrrolidin-3-yl)-benzamid sowie ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomere und Stereoisomere, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I nach den Ansprüchen 1-5 sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin Y CO und R NR2R4 bedeuten eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000250_0001
worin X, R1, R3, R5, R6, R7 und p die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
und L Cl, Br, I oder eine freie oder reaktionsfähig funktionell abgewandelte OH-Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
R2-NHR4 III worin R2 und R4 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IV
IV
Figure imgf000250_0002
worin R1, R5, R6, R7, R, X, Y und p die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen haben,
oxidiert, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
X und Y CH2 bedeuten, eine Verbindung der Formel I, worin X und Y CO bedeuten,
reduziert, und/oder
eine Base oder Säure der Formel I in eines ihrer Salze umwandelt.
Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung der Formel I nach Anspruch 1-5 und/oder ihre pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, sowie gegebenenfalls Träger- und/oder Hilfsstoffe.
Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1-5,
sowie ihrer pharmazeutisch verwendbaren Salze, Tautomeren und Stereoisomeren, einschließlich deren Mischungen in allen Verhältnissen, zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren, Tumormetastasen, proliferativer Erkrankungen der Mesangiumzellen, Hämangiom, proliferativer Retinopathie, rheumatoider Arthritis, atherosklerotischer Neovaskularisation, Psoriasis, okularer Neovaskularisation,
Osteoporose, Diabetes und Fettleibigkeit, lymphoider Leukämie,
Lymphom, Malaria und Prostatahypertrophie.
Verbindungen nach Anspruch 8, wobei die Tumorerkrankung ausgewählt ist aus der Gruppe des Plattenepithel, der Blase, des Magens, der Nieren, von Kopf und Hals, des Ösophagus, des Gebärmutterhalses, der Schilddrüse, des Darms, der Leber, des Gehirns, der Prostata, des Urogenitaltrakts, des lymphatischen Systems, des Magens, des Kehlkopfs, der Lunge, der Haut, Monozytenleukämie, Lungenadenokarzinom, kleinzelliges Lungenkarzinom, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Glioblastom, Brustkarzinom, akute myelotische Leukämie, chronische myelotische Leukämie, akute lymphatische Leukämie, chronische lymphatische Leukämie, Hodgkin- Lymphom, non-Hodgkin-Lymphom,
10. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1-5 und/oder ihrer
physiologisch unbedenklichen Salze zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren, wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2) Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4) Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferasehemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese-Hemmer verabreicht wird.
11. Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1-5 und/oder ihrer
5 physiologisch unbedenklichen Salze zur Verwendung zur Behandlung von Tumoren wobei eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I in Kombination mit Radiotherapie und einer Verbindung aus der Gruppe 1) Östrogenrezeptormodulator, 2)Q Androgenrezeptormodulator, 3) Retinoidrezeptormodulator, 4)
Zytotoxikum, 5) antiproliferatives Mittel, 6) Prenyl-Proteintransferase- hemmer, 7) HMG-CoA-Reduktase-Hemmer, 8) HIV-Protease-Hemmer, 9) Reverse-Transkriptase-Hemmer sowie 10) weiterer Angiogenese- Hemmer verabreicht wird.
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