RU2813291C2 - Способ получения 3,5-дифтор-бензиламида (s)-3-гидрокси-1-(1h-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты - Google Patents
Способ получения 3,5-дифтор-бензиламида (s)-3-гидрокси-1-(1h-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты Download PDFInfo
- Publication number
- RU2813291C2 RU2813291C2 RU2022101785A RU2022101785A RU2813291C2 RU 2813291 C2 RU2813291 C2 RU 2813291C2 RU 2022101785 A RU2022101785 A RU 2022101785A RU 2022101785 A RU2022101785 A RU 2022101785A RU 2813291 C2 RU2813291 C2 RU 2813291C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- indol
- hydroxy
- oxo
- pyrrolidine
- compound
- Prior art date
Links
- -1 3,5-difluorobenzylamide (s)-3-hydroxy-1-(1h-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acid Chemical compound 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- VJNGGOMRUHYAMC-UHFFFAOYSA-N (3,5-difluorophenyl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(F)=CC(F)=C1 VJNGGOMRUHYAMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims abstract description 7
- IDYHANFCZDWUIW-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=CC(=CC=C12)N1C(C(CC1)C(=O)NCC1=CC(=CC(=C1)F)F)=O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)N1C=CC2=CC(=CC=C12)N1C(C(CC1)C(=O)NCC1=CC(=CC(=C1)F)F)=O IDYHANFCZDWUIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- OXGJUCFALVHZOW-SANMLTNESA-N FC=1C=C(CNC(=O)[C@@]2(C(N(CC2)C=2C=C3C=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)=O)O)C=C(C=1)F Chemical compound FC=1C=C(CNC(=O)[C@@]2(C(N(CC2)C=2C=C3C=CN(C3=CC=2)S(=O)(=O)C2=CC=CC=C2)=O)O)C=C(C=1)F OXGJUCFALVHZOW-SANMLTNESA-N 0.000 claims abstract description 6
- HVAGVZIXEMAEPM-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CCC1C(=O)O)C=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O=C1N(CCC1C(=O)O)C=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HVAGVZIXEMAEPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 2
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 abstract description 5
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 abstract description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 abstract description 3
- MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 2-(benzenesulfonyl)-3-phenyloxaziridine Chemical compound C=1C=CC=CC=1S(=O)(=O)N1OC1C1=CC=CC=C1 MKHGVMIXRPGHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 102100023174 Methionine aminopeptidase 2 Human genes 0.000 abstract description 2
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 39
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 13
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-trioxatriphosphinane 2,4,6-trioxide Chemical compound CCCP1(=O)OP(=O)(CCC)OP(=O)(CCC)O1 PAQZWJGSJMLPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 3-(cycloundecen-1-yl)-1,2-diazacycloundec-2-ene Chemical compound C1CCCCCCCCC=C1C1=NNCCCCCCCC1 WADSJYLPJPTMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical group COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004693 imidazolium salts Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- WVGGJQVCOTYFPV-FQEVSTJZSA-N (3s)-n-[(3,5-difluorophenyl)methyl]-3-hydroxy-1-(1h-indol-5-yl)-2-oxopyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound O=C([C@@]1(C(N(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC=1)=O)O)NCC1=CC(F)=CC(F)=C1 WVGGJQVCOTYFPV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HRECKBCSYNVPPV-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)-5-nitroindole Chemical compound C1=CC2=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 HRECKBCSYNVPPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHOSCKKNURHTND-UHFFFAOYSA-N 1-(benzenesulfonyl)indol-5-amine Chemical compound C1=CC2=CC(N)=CC=C2N1S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 BHOSCKKNURHTND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- LCZASQOOGUQRIA-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tripropyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinane Chemical compound CCCP1OP(CCC)OP(CCC)O1 LCZASQOOGUQRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-1h-indole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C2NC=CC2=C1 OZFPSOBLQZPIAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LLHONJWOXBRPIJ-UHFFFAOYSA-N C(C)(=O)OC1(C(N(CC1)C=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)(=O)OC1(C(N(CC1)C=1C=C2C=CN(C2=CC=1)S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)=O)C(=O)O LLHONJWOXBRPIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXKSSICNXOCLEK-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C=CC2=C1C=CC(N1C(=O)C(O)(C(=O)O)CC1)=C2 Chemical compound C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C=CC2=C1C=CC(N1C(=O)C(O)(C(=O)O)CC1)=C2 RXKSSICNXOCLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPVHWULXUVULLM-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C=CC2=C1C=CC(N1CCC(OC(=O)C)(C(=O)NCC3=CC(F)=CC(F)=C3)C1=O)=C2 Chemical compound C1=CC=CC=C1S(=O)(=O)N1C=CC2=C1C=CC(N1CCC(OC(=O)C)(C(=O)NCC3=CC(F)=CC(F)=C3)C1=O)=C2 JPVHWULXUVULLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDASIBXTKZXNBT-OAQYLSRUSA-N CS(=O)(=O)O[C@@]1(C(N(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC=1)=O)C(NCC1=CC(=CC(=C1)F)F)=O Chemical compound CS(=O)(=O)O[C@@]1(C(N(CC1)C=1C=C2C=CNC2=CC=1)=O)C(NCC1=CC(=CC(=C1)F)F)=O FDASIBXTKZXNBT-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPJZZYHFXQVNTK-QFIPXVFZSA-N N1C=CC2=C1C=CC(N1C(=O)[C@@](C(=O)NCC3=CC(=CC(=C3)F)F)(CC1)OC(=O)C)=C2 Chemical compound N1C=CC2=C1C=CC(N1C(=O)[C@@](C(=O)NCC3=CC(=CC(=C3)F)F)(CC1)OC(=O)C)=C2 DPJZZYHFXQVNTK-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- WVGGJQVCOTYFPV-UHFFFAOYSA-N OC1(CCN(C1=O)c1ccc2[nH]ccc2c1)C(=O)NCc1cc(F)cc(F)c1 Chemical compound OC1(CCN(C1=O)c1ccc2[nH]ccc2c1)C(=O)NCc1cc(F)cc(F)c1 WVGGJQVCOTYFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010936 aqueous wash Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052792 caesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M caesium acetate Chemical compound [Cs+].CC([O-])=O ZOAIGCHJWKDIPJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N caesium atom Chemical compound [Cs] TVFDJXOCXUVLDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropan-2-olate Chemical compound [Li+].CC(C)(C)[O-] LZWQNOHZMQIFBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-oxidooxycarbonylbenzoate;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]OC(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O FODOUIXGKGNSMR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWJUQIOWBKYOMO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyren-1-amine Chemical compound C1=C2C(N(C)C)=CC=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 LWJUQIOWBKYOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N oxaziridine Chemical compound C1NO1 SJGALSBBFTYSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N titanium(IV) isopropoxide Chemical compound CC(C)O[Ti](OC(C)C)(OC(C)C)OC(C)C VXUYXOFXAQZZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к области тонкого органического синтеза, конкретно к методу получения 3,5-дифтор-бензиламида (S)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты (соединение S-9), являющегося ингибитором MetAP-2. Способ получения S-9 характеризуется тем, что 2-оксо-1-(1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоновую кислоту (соединение 5) вводят в реакцию с 3,5-дифторбензиламином с получением 1-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-5-ил]-N-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (соединение 12). Затем, на ключевой стадии, соединение 12 энантиоселективно, с помощью асимметричного окисляющего агента «оксазиридина Дэвиса», окисляют с получением (3S)-1-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-5-ил]-N-[(3,5-дифторфенил)метил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (соединение 13). После этого фенилсульфонильную группу соединения 13 отщепляют с получением 3,5-дифтор-бензиламида (S)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты. Техническим результатом изобретения является обеспечение способа получения целевого продукта с меньшим количеством стадий синтеза. 7 з.п. ф-лы, 12 пр.
Description
Задачей изобретения было обнаружение новых соединений, обладающих ценными свойствами, в частности тех, которые можно использовать для приготовления лекарственных средств.
Настоящее изобретение относится к способу получения ингибитора MetAP-2 3,5-дифтор-бензиламида (S)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты ("S-9"), который синтезируют на ключевой стадии с помощью асимметричного окисляющего агента: 'оксазиридин Дэвиса'.
Оксазиридин Дэвиса: (+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a,7-метанооксазирино[3,2-i][2,1]бензизотиазол, 8,8-дихлортетрагидро-9,9-диметил-3,3-диоксид
Этот способ получения «S-9» является неизвестным.
Ссылки на предшествующий уровень техники WO 2012048775, WO 2013149704 и WO 2016020031 раскрывают рацемический синтез для получения рацемического соединения с последующим хиральным разделением.
Анализ/сравнение обоих способов, рацемического синтеза и заявленного асимметричного пути, ясно демонстрирует, что асимметричное окисление превосходит уровень техники.
Асимметричный способ требует меньше стадий и более высокого выхода.
Схема 1 дает обзор различий путей.
Обычным промежуточным соединением является соединение номер 5. Исходя из этого соединения 5 установленный путь требует пяти дополнительных стадий синтеза и хиральной хроматографии для получения желаемого энантиомера S-9 с общим выходом 15%.
С помощью 3 дополнительных стадий (R-9 - 10: активация спирта; от 10 до 11: инверсия; 11 - S-9: гидролиз) выход может быть увеличен, но и значительно увеличивается количество работы.
Этот новый способ дает S-9 в три дополнительных стадии из соединения 5 с общим выходом 15% 27%.
Ключевой стадией является энантиоселективное окисление 1-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-5-ил]-N-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (12) с получением (3S)-1-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-5-ил]-N-[(3,5-дифторфенил)метил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамида (13).
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Ссылки на известный уровень техники WO 2012/048775, WO 2013/149704 и WO 2016020031 раскрывают рацемический синтез для получения рацемического соединения с последующим хиральным разделением.
3,5-Дифтор-бензиламид (S)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты описан как "В8" в WO 2013/149704.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к способу получения 3,5-дифтор-бензиламида (S)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты ("S-9"), который отличается тем, что:
a) 2-оксо-1-(1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоновую кислоту ("5") вводят в реакцию с 3,5-дифторбензиламином с получением 1-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-5-ил]-N-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамида ("12"),
b) затем "12" энантиоселективно окисляют с получением (3S)-1-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-5-ил]-N-[(3,5-дифторфенил)метил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамида ("13"),
c) и потом фенилсульфонильную группу отщепляют от "13" с получением 3,5-дифтор-бензиламида (S)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты ("S-9").
Предпочтительно изобретение относится к способу получения 3,5-дифтор-бензиламида (S)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты ("S-9"), который отличается тем, что:
2-оксо-1-(1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоновую кислоту ("5") вводят в реакцию с 3,5-дифторбензиламином с получением 1-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-5-ил]-N-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамида ("12"),
затем "12" вводят в реакцию с (+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a,7-метанооксазирино[3,2-i][2,1]бензизотиазолом, 8,8-дихлортетрагидро-9,9-диметил-3,3-диоксидом с получением (3S)-1-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-5-ил]-N-[(3,5-дифторфенил)метил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамида ("13"),
и потом фенилсульфонильную группу отщепляют от "13" с получением 3,5-дифтор-бензиламида (S)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты ("S-9").
Реакцию соединения 5 с 3,5-дифторбензиламином на стадии 4С как правило осуществляют в присутствии органического основания, такого как DIPEA, триэтиламин, диметиланилин, пиридин, хинолин, диазабициклоундецен (DBU) или диизопропилэтиламин (основание Хюнига). Наиболее предпочтительно реакцию осуществляют в присутствии триэтиламина, DBU или диизопропилэтиламина.
В зависимости от применяемых условий время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции составляет от приблизительно -30°С до 140°С, как правило от -10°С до 90°С, в частности от приблизительно 0°С до приблизительно 40°С.
Реакцию предпочтительно осуществляют в инертном растворителе.
Примеры подходящих инертных растворителей представляют собой углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.
Особое предпочтение отдается ацетонитрилу, дихлорметану и/или ДМФА, особенно предпочтительным является дихлорметан.
Амидное сочетание соединения 5 с 3,5-дифторбензиламином предпочтительно осуществляют в присутствии Т3Р (ангидрид пропанфосфоновой кислоты).
Другими предпочтительными соединениями, активирующими кислоту, являются следующие, такие как:
карбодиимиды:
EDCI (1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид),
DCC (дициклогексилкарбодиимид);
фосфониевые соли:
ВОР (бензотриазолилокситрис(диметиламино)-фосфония гексафторфосфат),
РуВОР (бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинофосфоний-гексафторфосфат);
иммониевые соли описаны So-Yeop Han, Young-Ah Kim: Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis: Tetrahedron 60, 2004, S. 2447;
аминиевые соли:
HATU: O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторфосфат;
HBTU (2-(1Н-Бензотриазол -1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфат);
урониевые соли:
COMU ((1-циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)диметиламино-морфолино-карбений-гексафторфосфат);
имидазолиевые соли: имидазолиевые соли описаны So-Yeop Han, Young-Ah Kim: Recent development of peptide coupling reagents in organic synthesis: Tetrahedron 60, 2004, S. 2447;
HObt (Гидроксибензотриазол).
Окисление соединения 12 до соединения 13 на стадии С5 предпочтительно осуществляют в органическом растворителе, таком как ТГФ или диэтиловый эфир.
Реакцию, как правило, осуществляют с использованием основания, такого как NaHMDS (гексаметилдисилазан натрия), LiHMDS (гексаметилдисилазан лития), KHMDS (гексаметилдисилазан калия), LDA (диизопропиламид лития), BuLi (бутиллитий) или трет-бутилат калия. Особое предпочтение отдается NaHMDS.
Реакцию предпочтительно осуществляют с асимметричным окислительным реагентом (+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a,7-метанооксазирино[3,2-i][2,1]бензизотиазол, 8,8-дихлортетрагидро-9,9-диметил-3,3-диоксид
Вместо дихлористого соединения предпочтительными являются дибромистые или дифтористые соединения.
Реакцию соединения 13 до соединения S-9 (отщепление фенилсульфонильной группы) на стадии С6 наиболее предпочтительно осуществляют с гидроксидом щелочных или щелочно-земельных металлов, карбонатом или бикарбонатом или другой солью слабой кислоты щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно калия, натрия, кальция или цезия.
Реакцию предпочтительно осуществляют в инертном растворителе.
В зависимости от применяемых условий время реакции составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции составляет от приблизительно -30°С до 140°С, как правило от -10°С до 90°С, в частности от приблизительно 0°С до приблизительно 70°С.
Примеры подходящих инертных растворителей представляют собой углеводороды, такие как гексан, петролейный эфир, бензол, толуол или ксилол; хлорированные углеводороды, такие как трихлорэтилен, 1,2-дихлорэтан, тетрахлорид углерода, хлороформ или дихлорметан; спирты, такие как метанол, этанол, изопропанол, н-пропанол, н-бутанол или трет-бутанол; простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран (ТГФ) или диоксан; простые гликолевые эфиры, такие как монометиловый или моноэтиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир этиленгликоля (диглим); кетоны, такие как ацетон или бутанон; амиды, такие как ацетамид, диметилацетамид или диметилформамид (ДМФА); нитрилы, такие как ацетонитрил; сульфоксиды, такие как диметилсульфоксид (ДМСО); сероуглерод; карбоновые кислоты, такие как муравьиная кислота или уксусная кислота; нитросоединения, такие как нитрометан или нитробензол; сложные эфиры, такие как этилацетат, или смеси указанных растворителей.
Особое предпочтение отдается этанолу и или ТГФ.
Реакцию соединения 13 до соединения S-9 (отщепление фенилсульфонильной группы) на стадии С6 наиболее предпочтительно осуществляют с NaOH в смеси этанол/ТГФ.
Более предпочтительно, отщепление фенилсульфонильной группы от индольного кольца осуществляют следующим образом:
с фторидом тетрабутиламмония в ТГФ;
с трет-бутоксидом магния или лития в ТГФ;
с трет-бутилатом натрия в диоксане;
с 1-(N,N-диметиламино)пиреном, триэтиламином в ацетонитриле;
с изопропилатом титана(IV), хлортриметилсиланом, магнием в ТГФ.
Примеры
Стадия-1: 3
[5-нитро-1-(фенилсульфонил)-1H-индол]
Схема реакции:
Экспериментальная методика:
5-нитроиндол 1 (500 г, 3.08 моль) растворяли в ТГФ (5 л) и смесь охлаждали до 0°С и перемешивали в течение 20 минут. Гидрид натрия (140 г, 3.5 моль) добавляли порциями и смесь перемешивали в течение еще 30 минут при 15°С. Бензолсульфонилхлорид 2 (475 мл, 3.7 моль) вводили через дополнительную воронку в течение 30 минут при перемешивании. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 4 часов. После завершения реакции, реакционную массу охлаждали до 0°С и гасили льдом (3 л).
Добавляли этилацетат (5 л) и воду (2.5 л). После разделения фаз водный слой повторно экстрагировали этилацетатом (5 л). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении при 55°С. Смесь этилацетат/петролейный эфир (8%, 5 л) добавляли к сырой массе и смесь перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре. Продукт фильтровали и промывали смесью этилацетата и петролейного эфира (5%, 2 л). Продукт сушили в вакууме с получением соединения 3 в виде желтого твердого вещества.
Выход 890 г (95%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.63-8.55 (m, 1Н), 8.26-8.14 (m, 2 Н), 8.13-8.02 (m, 3Н), 7.79-7.70 (m, 1Н), 7.69-7.59 (m, 2Н), 7.10 (d, J=3.7 Гц, 1Н); молекулярная формула: C14H10N2O4S; чистота ВЭЖХ: 99.92%; ожидаемая масса ЖХМС: 302.0; наблюдаемая: 161.2 (М-141).
Стадия-2: 4
1-(фенилсульфонил)-1H-индол-5-амин
Схема реакции:
Экспериментальная методика:
Продукт 3 Стадии-1 (500 г, 1.65 моль) растворяли в этаноле (7 л). Добавляли железный порошок (500 г, 8.95 моль) и смесь нагревали до 50°С. Через 15 минут, раствор NH4Cl (1 кг, 18.69 моль) в воде (3.1 л) добавляли к реакционной смеси через дополнительную воронку в течение 1 часа. Реакционная смесь нагревали до 80°С в течение 2 часов. После завершения реакции, реакционную массу охлаждали до 40°С, фильтровали через цеолит и концентрировали при пониженном давлении при 50°С. Этилацетат и воду (5 л каждого) добавляли и слои разделяли. Водн. слой повторно экстрагировали этилацетатом (5 л). Объединенный органический слой сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении при 50°С. Оставшееся суспендировали в смеси этилацетат/петролейный эфир (5%, 5 л) и затем охлаждали до комнатной температуры. Продукт фильтровали и промывали смесью этилацетат/петролейный эфир (5%, 5 л). Продукт сушили в вакууме с получением продукта 4 в виде коричневого твердого вещества.
Выход 400 г (89%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 7.86 (d, J=7.5 Гц, 2 Н), 7.70-7.42 (m, 5 Н), 6.67-6.48 (m, 3 Н), 4.97 (s, 2 Н); молекулярная формула: C14H12N2O2S; чистота ВЭЖХ: 97.25%; ожидаемая масса ЖХМС: 272.1; наблюдаемая: 273.0 (М+1).
Стадия-3: 5
2-оксо-1-(1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота.
Схема реакции:
Экспериментальная методика:
Продукт 4 Стадии-2 (1.6 кг, 5.87 моль) и циклопропиловую кислоту Мельдрума (1.2 кг, 7.05 моль) подавали в реактор с последующим добавлением ацетонитрила (5.5 л) и ДМФА (1.9 л). Смесь нагревали до 70°С в течение 16 часов в атмосфере азота. После завершения реакции, реакционную массу концентрировали при пониженном давлении при 50-55°С. Остаток охлаждали и обрабатывали водой и этилацетатом (10 л каждого). После разделения фаз органический слой промывали соляным раствором (5 л), сушили над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении при 40-45°С. Полученное сырое твердое вещество промывали смесью этилацетат/петролейный эфир (5%, 2 л) с получением продукта 5 в виде коричневого твердого вещества.
Выход: 1.8 кг (80%).
1Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-d6) δ 12.80 (br. s., 1 Н), 8.02-7.85 (m, 3 Н), 7.85 -7.74 (m, 2 Н), 7.71-7.47 (m, 4 Н), 6.84 (d, J=3.6 Гц, 1 Н), 3.94-3.76 (m, 2 Н), 3.57 (t, J=8.5 Гц, 1 Н), 2.37-2.20 (m, 2 Н); молекулярная формула: C19H16N2O5S; чистота ВЭЖХ: 91.51%; ожидаемая масса ЖХМС: 384.08; наблюдаемая: 385.0 (М+1).
Продукт 5 является отправной точкой для обеих методик, рацемического и асимметричного синтезов.
Стадия-4: 6
3-гидрокси-2-оксо-1-(1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота.
Схема реакции:
Экспериментальная методика:
Продукт 5 Стадии-3 (1.0 кг, 2.60 моль) обрабатывали ДМФА (8.5 л) и гексагидратом монопероксифталата магния 80% (1.9 кг, 3.84 моль). Смесь нагревали до 60°С в течение 2 часов в атмосфере азота. После завершения реакции, реакционную массу концентрировали при пониженном давлении при 50-55°С. Остаток вносили в воду (5 л) и этилацетат (3 л) и перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Продукт фильтровали и промывали водой и этилацетатом (3 л каждого). Продукт сушили в вакууме при 65°С с получением продукта 6 в виде грязно-белого твердого вещества.
Выход: 700 г (67%).
Примечание: содержание влаги в продукте стадии 4 должно быть менее 0,5%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.97-7.94 (m, 3 Н), 7.87 (s, 1 Н), 7.81-7.80 (d, J=3.4 Гц, 1Н), 7.73-7.66 (m, 2 Н), 7.60-7.56 (m, 2 Н), 7.16 (brs, 1Н), 6.87 (d, J=3.4 Гц, 1 Н), 3.92 (q, J=8.4 Гц, 1 Н), 3.75 (t, J=8.7 Гц, 1 Н), 3.45-3.42 (m, 1Н), 2.43-2.38 (m, 1 Н), 2.03-1.96 (m, 1 Н); молекулярная формула: C19H16N2O6S; чистота ВЭЖХ: 96.12%; ожидаемая масса ЖХМС: 400.07; наблюдаемая: 401.0 (М+1).
Стадия-5: 7
3-ацетокси-2-оксо-1-(1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоновая кислота.
Схема реакции:
Экспериментальная методика:
Продукт 6 Стадии-4 (1.0 кг, 2.5 моль) и ДМФА (8 л) подавали в реактор при комнатной температуре и перемешивали в течение 10 минут. Ангидрид уксусной кислоты (355 мл, 3.75 моль) добавляли медленно у массе и смесь перемешивали в течение 12 часов. После завершения реакции, реакционную массу концентрировали при пониженном давлении при 50-55°С. Остаток охлаждали до 0°С, суспендировали водой (5 л) и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадок фильтровали, промывали водой (3 л) и затем суспендировали в ацетоне (3 л) в течение 1 часа. Фильтрация давала продукт 7 в виде белого твердого вещества, которое сушили в вакууме при 65°С.
Выход: 940 г (85%).
Примечание: содержание влаги в продукте стадии 5 должно быть менее 0.5%.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 7.98-7.89 (m, 3 Н), 7.86-7.77 (m, 2 Н), 7.73-7.62 (m, 2 Н), 7.60-7.51 (m, 2 Н), 6.85 (d, J=3.8 Гц, 1 Н), 3.98 (q, J=8.1 Гц, 1 Н), 3.72 (t, J=9.0 Гц, 1 Н), 2.79 (dd, J=7.3, 12.1 Гц, 1 Н), 2.22-2.09 (m, 1 Н), 2.01 (s, 3 Н); молекулярная формула: C21H18N2O7S; чистота ВЭЖХ: 97.83%; ожидаемая масса ЖХМС: 442.08; наблюдаемая: 443.0 (М+1).
NB:
Реакционную смесь необходимо концентрировать ниже 55°С и выпаривание должно завершиться в течение 2 часов. Более высокая температура и длительное нагревание приводит к декарбоксилированию продукта.
Стадия-6: 8
3-((3,5-дифторбензил)карбамоил)-2-оксо-1-(1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3-илацетат.
Схема реакции:
Экспериментальная методика:
Продукт 7 Стадии-5 (1.0 кг, 2.26 моль) растворяли в СН2С12 (10 л) при комнатной температуре в течение 10 минут и затем охлаждали до 0°С. Добавляли триэтиламин (690 мл, 4.95 моль), 3,5-дифторбензиламин (405 г, 2.83 моль) и 2,4,6-трипропил-[1,3,5,2,4,6]триоксатрифосфинан 2,4,6-триоксид (2.15 L, 3.38 моль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. После завершения реакции, реакционную массу разбавляли водой (5 л) и перемешивали в течение 10 минут. Водный слой удаляли сверху. Это водное промывание повторяли 3 раза. Органический слой фильтровали и осадок промывали CH2Cl2 (1 л) и ацетоном (0.5 л) с получением продукта 8 в виде грязно-белого твердого вещества. Выход: 1.07 кг (83%).
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 8.99 (t, J=6.2 Гц, 1 Н), 7.97 (d, J=8.1 Гц, 3 Н), 7.83 (dd, J=2.8, 5.2 Гц, 2 Н), 7.72-7.63 (m, 2 Н), 7.62-7.53 (m, 2 Н), 7.06 (t, J=9.4 Гц, 1 Н), 6.93 (d, J=7.0 Гц, 2 Н), 6.87 (d, J=3.5 Гц, 1 Н), 4.33 (dq, J=6.0, 16.1 Гц, 2 Н), 3.99-3.83 (m, 2 Н), 2.88 (ddd, J=2.6, 7.9, 13.2 Гц, 1 Н), 2.43-2.28 (m, 1 Н), 2.18 (s, 3 Н); молекулярная формула: C28H23F2N3O6S; чистота ВЭЖХ: 99.88%; ожидаемая масса ЖХМС: 567.13; наблюдаемая: 568.0 (М+1).
Стадия-7: 9
N-(3,5-дифторбензил)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
Схема реакции:
Экспериментальная методика:
Стадия-6 продукт 8 (1.2 кг, 2.11 моль) растворяли в этаноле (5 л) и ТГФ (10 л) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Добавляли гидроксид натрия (422 г, 10.55 моль) и перемешивали в течение 2 часов при 50°С. После завершения реакции, реакционную массу концентрировали при пониженном давлении при 45°С. Остаток растворяли в этилацетат (10 л) и воде (5 л). После разделения фаз органический слой промывали водой (2×5 л) и соляным раствором (5 л). Органический слой сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении при 45-50°С. CH2Cl2 (1 л) добавляли к оставшемуся и осадок фильтровали и промывали CH2Cl2 (1.0 л) с получением продукта 9 в виде грязно-белого твердого вещества.
Выход: 700 г (86%).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.12 (br. s., 1 Н), 8.69 (t, J=6.4 Гц, 1 Н), 7.70 (s, 1 Н), 7.46-7.32 (m, 3 Н), 7.12-6.94 (m, 3 Н), 6.69 (s, 1 Н), 6.47-6.38 (m, 1 Н), 4.41 (dd, J=6.9, 16.0 Гц, 1 Н), 4.25 (dd, J=5.9, 15.8 Гц, 1 Н), 3.94-3.81 (m, 2 Н), 2.66-2.54 (m, 1 Н), 2.13 (td, J=7.6, 13.0 Гц, 1 Н); молекулярная формула: C20H17F2N3O3; чистота ВЭЖХ: 98.11%; ожидаемая масса ЖХМС: 385.12; наблюдаемая: 386.0 (М+1).
Разделение SFC:
Изомеры продукта 9 (5.20 кг) разделяли с помощью разделения SFC.
Фракция 1 (S-9): 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.12 (br. s., 1 Н), 8.69 (t, J=6.4 Гц, 1 H), 7.70 (s, 1 Н), 7.46-7.32 (m, 3 Н), 7.12-6.94 (m, 3 Н), 6.69 (s, 1 H), 6.47-6.38 (m, 1 Н), 4.41 (dd, J=6.9, 16.0 Гц, 1 Н), 4.25 (dd, J=5.9, 15.8 Гц, 1 Н), 3.94-3.81 (m, 2 Н), 2.66-2.54 (m, 1 Н), 2.13 (td, J=7.6, 13.0 Гц, 1 Н); молекулярная формула: C20H17F2N3O3; чистота ВЭЖХ: 99.46%; чистота хиральной ВЭЖХ: 100%; ожидаемая масса ЖХМС: 385.12; наблюдаемая: 386.0 (М+1); SOR: +14.69.
Фракция 2 (R-9): 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.12 (br. s., 1 Н), 8.69 (t, J=6.3 Гц, 1 H), 7.73-7.68 (m, 1 Н), 7.45-7.31 (m, 3 H), 7.11-6.94 (m, 3 Н), 6.69 (s, 1 H), 6.46-6.38 (m, 1 Н), 4.41 (dd, J=6.7, 15.8 Гц, 1 Н), 4.25 (dd, J=5.9, 15.8 Гц, 1 Н), 3.94-3.79 (m, 2 Н), 2.66-2.56 (m, 1 Н), 2.13 (td, J=7.6, 13.0 Гц, 1 Н);
молекулярная формула: C20H17F2N3O3; чистота ВЭЖХ: 97.20%; чистота хиральной ВЭЖХ: 98.17%; ожидаемая масса ЖХМС: 385.12; наблюдаемая: 386.2 (М+1); SOR: -13.49.
Смесь фракций (1 & 2): чистота ВЭЖХ: 98.90%; чистота хиральной ВЭЖХ: 32.99% (фракция 1) & 67.01 (фракция 2).
Оптимизация выхода может быть достигнута путем инверсии хирального центра. Изобретенная методика приведена.
Стадия 8: 10
(R)-3-((3,5-дифторбензил)карбамоил)-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-ил метансульфонат Схема реакции:
Экспериментальная методика:
к охлажденному льдом раствору R-9 (200 г, 0.52 моль) в сухом CH2Cl2 (2 л), добавляли Et3N (252 мл, 1.81 моль), с последующим добавлением по каплям мезилхлорида (80.4 мл, 1.03 моль). Реакционную смесь перемешивали при такой же температуре в течение еще 2 часов. После завершения реакционную смесь промывали водой (1.5 л), 5% лимонной кислотой (1 л) и насыщенным водным раствором NaHCO3 (1×5 л). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором (1 л), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта 10 (260 г). Сырой продукт брали непосредственно на следующую стадию без дополнительной очистки.
Молекулярная формула: C21H19F2N3O5S; чистота ВЭЖХ: 81.76%; ожидаемая масса ЖХМС: 463.10; наблюдаемая: 464.0 (М+1).
Стадия 9: 11
(S)-3-((3,5-дифторбензил)карбамоил)-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-ил ацетат
Схема реакции:
Экспериментальная методика:
к раствору ацетата цезия (214 г, 1.12 моль) в сухом ДМФА (1.2 л) при 100°С добавляли раствор продукта 10 (260 г, 0.560 моль) в ДМФА (1.0 л) по каплям в течение 20 минут через дополнительную воронку. Нагревание продолжали в течение еще 1.5 часов. После завершения, реакционную массу концентрировали в вакууме. Сырую массу растворяли в этилацетате (2 л) и промывали водой (2X2 л). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором (1 л), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением продукта 11 (250 г). Сырой продукт брали непосредственно на следующую стадию без дополнительной очистки.
Молекулярная формула: C22H19F2N3O4; чистота ВЭЖХ: 45.64%; ожидаемая масса ЖХМС 427.13; наблюдаемая: 428.3 (М+1).
Стадия 10: S-9
(S)-N-(3,5-дифторбензил)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
Схема реакции:
Экспериментальная методика:
к охлажденному льдом раствору сырого продукта 11 (250 г 0.52 моль) в метаноле (2.5 л) добавляли пеллеты NaOH (63 г, 1.56 моль). Реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 часов. После завершения метанол концентрировали в вакууме при <55°С. Сырую массу растворяли в этилацетате (2 л) и промывали водой (3X2 л). Объединенные органические экстракты промывали соляным раствором (1 л), сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное пропускали через промывочную колонку (Silica 60-120) и неполярные примеси удаляли с использованием 30-40% этилацетата/петролейного эфира. Продукт элюировали посредством 3-5% МеОН/CH2Cl2. Выделенный продукт растворяли в минимальном количестве этилацетата и оставляли в холодильной камере на 16 часов. Образовавшееся твердое вещество фильтровали через воронку Бюхнера, промывали этилацетатом (3×100 мл) с получением продукта S-9 (56 г, 28% в три стадии) в виде грязно-белого твердого вещества.
Высушенное твердое вещество перемалывали в штифтовой мельнице (6000 об/мин, 30 мин) с получением в конце API.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.12 (br. s., 1 Н), 8.69 (t, J=6.4 Гц, 1 Н), 7.70 (s, 1 Н), 7.46-7.32 (m, 3 Н), 7.12-6.94 (m, 3 Н), 6.69 (s, 1 Н), 6.47-6.38 (m, 1 Н), 4.41 (dd, J=6.9, 16.0 Гц, 1 Н), 4.25 (dd, J=5.9, 15.8 Гц, 1 Н), 3.94-3.81 (m, 2Н), 2.66-2.54 (m, 1 Н), 2.13 (td, J=7.6, 13.0 Гц, 1 Н); молекулярная формула: C20H17F2N3O3; чистота ВЭЖХ: 98.72%; чистота хиральной ВЭЖХ: 98.68%; (ее: 97.36%); ожидаемая масса ЖХМС: 385.12; наблюдаемая: 386.2 (М+1).
Стадия-4С: 12
1-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-5-ил]-N-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
Экспериментальная методика:
к охлажденному льдом раствору продукта 5 (750 г, 1.95 моль) в CH2Cl2 (7 л), добавляли Et3N (600 мл, 4.29 моль) с последующим добавлением 3,5-дифторбензиламина (363 г, 2.53 моль). В реакционную смесь по каплям медленно добавляли Т3Р (ангидрид пропанфосфоновой кислоты) (1.86 л (50% ЭА [этилацетат] раствор), 3.0 моль) и реакционную смесь перемешивали при КТ в течение 2 ч. После завершения реакции, реакционную массу гасили водой (3 л) и перемешивали в течение 10 минут. Органический слой разделяли и промывали 10% раствором NaHCO3 (2 л), а с последующей промывкой водой (3 л × 3). Органическую фазу в конце промывали соляным раствором (3 л), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением сырого продукта в виде светло-коричневого твердого вещества. Готовили суспензию с минимальным количеством этилацетата (1.5 л) и фильтровали. Осадок на фильтре промывали ледяным этилацетатом (1 л × 2) с получением чистого продукта в виде грязно-белого твердого вещества с ВЭЖХ>99%.
Полученное количество: 720 г; выход: 72%;
1Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 8.82 (t, J=5.60 Гц, 1H), 7.99-7.94 (m, 3Н), 7.83 (d, J=2.80 Гц, 2Н), 7.71-7.67 (m, 2Н), 7.61-7.57 (m, 2Н), 7.12-7.05 (m, 3Н), 6.87 (d, J=3.60 Гц, 1H), 4.49 (dd, J=6.80, 16.20 Гц, 1H), 4.27 (dd, J=5.20, 16.00 Гц, 1H), 3.90-3.85 (m, 2H), 3.63 (t, J=8.80 Гц, 1H), 2.40-2.27 (m, 2H).
Стадия C5: 13
(3S)-1-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-5-ил]-N-[(3,5-дифторфенил)метил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамид
Экспериментальная методика:
суспензию продукта 12 (500 г, 0.98 моль) в сухом ТГФ (7.5 л) охлаждали до -68°С (внутренняя температура). По каплям добавляли раствор NaHMDS (1078 мл, 1М в ТГФ, 1.078 моль) в течение 1.5 ч при поддержании того же диапазона температур. После завершения добавления температуре реакционной смеси давали подняться до -55°С в течение еще 1 ч и затем повторно охлаждали до внутренней температуры -68°С. К желтой реакционной смеси по каплям добавляли раствор ((+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a,7-метанооксазирино[3,2-i][2,1]бензизотиазола, 8,8-дихлортетрагидро-9,9-диметил-3,3-диоксида (365 г, 1.22 моль) в ТГФ (1.1 л) в течение 1.3 ч при такой же температуре. Реакционной массе давали достичь температуры -25°С в течение еще 1.5 ч. После полного превращения систему гасили при -15°С смесью лед/вода (2 л). Этилацетат (5 л) добавляли к реакционной смеси, органический слой разделяли и промывали водой (3 л). Водный слой насыщали NaCl и повторно экстрагировали этилацетатом (1 л). Объединенный органический слой в конце промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали с получением сырого продукта, который очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 230-400 меш). Продукт элюировали в 50-60% этилацетате и получали в виде грязно-белого твердого вещества.
Полученное количество: 375 г; выход: 73%.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) м.д.=8.67 (t, J=6.4, 1H), 7.98-7.92 (m, 3Н), 7.86 (d, J=2.2, 1H), 7.82 (d, J=3.7, 1H), 7.75-7.65 (m, 2Н), 7.61-7.55 (m, 2Н), 7.05 (tt, J=9.3, 2.4, 1Н), 7.01-6.93 (m, 2Н), 6.89-6.84 (m, 1Н), 6.72 (s, 1H), 4.39 (dd, J=15.8, 6.8, 1Н), 4.25 (dd, J=15.8, 6.0, 1H), 3.90-3.83 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.17-2.09 (m, 1H). ЖХМС система A: H2O+0,05% HCOOH | система В: MeCN+0,04% HCOOH; T: 30°C | Поток: 2,4 мл/мин | Колонка: Chromolith RP-18e 100-3 | MC: 85-800 а.е.м. Градиент: 4% -->100% (В) 0 -->2,8 мин | 100% (В) 2,8-3,3 мин. Время удержания: 2.376 мин (М+Н+): 526.1.
Примечание: средняя хиральная чистота, достигнутая на этой стадии, составляла 85%, а максимальная - 87%. Важно, что любая промывка сырого вещества приведет к значительному снижению хиральной чистоты.
Структура оксазиридина Дэвиса:
Стадия С6: S-9
3,5-Дифтор-бензиламид (S)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты
Экспериментальная методика:
пеллеты гидроксида натрия (140 г, 3.56 моль) добавляли к перемешиваемой суспензии продукта 13 (375 г, 0.71 моль) в смеси этанол/ТГФ (3 л/1 л) при КТ. Реакционную смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. После полного превращения реакционную смесь концентрировали с получением сырой массы. Добавляли воду (4 л) и перемешивали в течение 1 ч при КТ. Образовавшееся твердое вещество фильтровали через воронку Бюхнера, нейтрализовали промывкой 1.5 н. HCl, а затем водой (1 л × 3). Остаток в конце промывали эфиром (2 л) с получением сырого продукта. На этой стадии проверяли хиральную чистоту соединения и устанавливали, что она составляла 95.5%. Для повышения хиральной чистоты твердое вещество растворяли в минимальном количестве смеси ТГФ/этилацетат (9:1) и нагревали с обратным холодильником при 60°С в течение 30 мин. Раствор фильтровали через воронку Бюхнера и прозрачный фильтрат охлаждали льдом в течение 2-3 ч и образовавшееся твердое вещество фильтровали. Фильтрат снова охлаждали льдом в течение 2 ч и твердое вещество отдельно фильтровали. Проверяли хиральную чистоту каждого твердого вещества и все фракции смешивали с э.и. > 98.7% и в конце очищали с помощью колоночной хроматографии (SiO2 230-400 меш) с использованием DCM/MeOH в качестве элюента. Чистый продукт элюировали посредством 2% метанола, концентрировали при пониженном давлении с получением желаемого продукта S-9 в виде грязно-белого твердого вещества. Продукт сушили при 60°С в течение 12 ч.
Полученное количество: 140 г; выход: 51%.
Примечание 01: если хиральная чистота сырого продукта S-9 составляла > 97%, массу обрабатывали смесью этилацетат/ТГФ в минимальном объеме (3 В, 9:1), перемешивали в течение 30 мин при КТ и фильтровали с получением желаемой хиральной чистоты > 98.7%.
Примечание 02: собранный основной водный слой подкисляли посредством 2н. HCl и образовавшееся твердое вещество фильтровали. Осадок на фильтре нейтрализовали путем промывки водой и в конце промывали холодным этилацетатом с получением оставшегося соединения с хиральной чистотой 60%.
Claims (11)
1. Способ получения 3,5-дифтор-бензиламида (S)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты ("S-9"), который отличается тем, что:
a) 2-оксо-1-(1-(фенилсульфонил)-1Н-индол-5-ил)пирролидин-3-карбоновую кислоту ("5") вводят в реакцию с 3,5-дифторбензиламином с получением 1-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-5-ил]-N-[(3,5-дифторфенил)метил]-2-оксопирролидин-3-карбоксамида ("12"),
b) затем "12" энантиоселективно окисляют с получением (3S)-1-[1-(бензолсульфонил)-1Н-индол-5-ил]-N-[(3,5-дифторфенил)метил]-3-гидрокси-2-оксопирролидин-3-карбоксамида ("13"),
c) и потом фенилсульфонильную группу отщепляют от "13" с получением 3,5-дифтор-бензиламида (S)-3-гидрокси-1-(1Н-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты ("S-9").
2. Способ по п. 1, где стадию а) осуществляют в присутствии основания, выбранного из триэтиламина, DBU или диизопропилэтиламина.
3. Способ по п. 1 или 2, где стадию а) осуществляют в дихлорметане.
4. Способ по пп. 1, 2 или 3, где стадию а) осуществляют в присутствии ангидрида пропанфосфоновой кислоты.
5. Способ по п. 1, где стадию b) осуществляют в присутствии окисляющего реагента (+)-(2R,4aS,7S,8aR)-4H-4a,7-метанооксазирино[3,2-i][2,1]бензизотиазола, 8,8-дихлортетрагидро-9,9-диметил-3,3-диоксида.
6. Способ по п. 1 или 5, где стадию b) осуществляют в присутствии ТГФ или диэтилового эфира.
7. Способ по пп. 1, 5 или 6, где стадию b) осуществляют в присутствии NaHMDS.
8. Способ по п. 1, где стадию с) осуществляют в присутствии NaOH.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP19184056.0 | 2019-07-03 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2024103447A Division RU2024103447A (ru) | 2019-07-03 | 2020-06-30 | Способ получения 3,5-дифтор-бензиламида (s)-3-гидрокси-1-(1h-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2022101785A RU2022101785A (ru) | 2023-08-03 |
RU2813291C2 true RU2813291C2 (ru) | 2024-02-09 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012048775A1 (de) * | 2010-10-13 | 2012-04-19 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolidinone als metap-2 inhibitoren |
WO2013149704A1 (de) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Merck Patent Gmbh | Cyclische amide als metap-2 inhibitoren |
RU2017107089A3 (ru) * | 2014-08-04 | 2019-01-21 |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012048775A1 (de) * | 2010-10-13 | 2012-04-19 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolidinone als metap-2 inhibitoren |
WO2013149704A1 (de) * | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Merck Patent Gmbh | Cyclische amide als metap-2 inhibitoren |
RU2017107089A3 (ru) * | 2014-08-04 | 2019-01-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2647851C2 (ru) | Способы получения некоторых 2-(пиридин-3-ил)тиазолов | |
WO2018214959A1 (zh) | 作为fxr受体激动剂的内酰胺类化合物 | |
CZ245093A3 (en) | Novel thiopyranopyrrole derivatives and process of their preparation | |
JP5593342B2 (ja) | ドセタキセルの製造方法 | |
EP3376870B1 (en) | Process for the preparation of kinase inhibitors and intermediates thereof | |
KR20050044407A (ko) | N,n'-치환-1,3-디아미노-2-히드록시프로판 유도체 | |
PL191115B1 (pl) | Podstawione N-[(aminoiminometylo- lub aminometylo)fenylo]-propyloamidy, kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki oraz ich zastosowanie | |
ITMI951688A1 (it) | Derivati di lattami biciclici come inibitori della trombina | |
WO2005009392A2 (en) | Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function | |
RU2813291C2 (ru) | Способ получения 3,5-дифтор-бензиламида (s)-3-гидрокси-1-(1h-индол-5-ил)-2-оксо-пирролидин-3-карбоновой кислоты | |
JP2007516950A (ja) | プロスタグランジンe2アゴニストまたはアンタゴニストであるオルニチン誘導体 | |
EP3228619B1 (en) | Process for the preparation of apixaban | |
JP4486892B2 (ja) | ペプチドデホルミラーゼ阻害剤 | |
KR100814092B1 (ko) | 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 알킬카바모일나프탈렌일옥시 옥테노일 하이드록시아마이드 유도체, 이의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 항암제용 약학조성물 | |
EP3994134B9 (en) | Process for manufacturing (s)-3-hydroxy-1-(1h-indol-5-yl)-2-oxo-pyrrolidine-3-carboxylic acid 3,5-difluoro-benzylamide | |
KR100373375B1 (ko) | 인터루킨-1b-컨버팅효소및아포파인/cpp-32에대한저해제 | |
Si et al. | Divergent synthesis of L-685,458 and its analogues involving one-pot intramolecular tandem sequence reaction | |
US10752585B2 (en) | Process for the preparation of Zafirlukast and analogs thereof | |
JP2004513942A (ja) | システインプロテアーゼインヒビター | |
US6258956B1 (en) | Synthesis of 3-amino-3-aryl propanoates | |
JP5478508B2 (ja) | trans−{4−[(アルキルアミノ)メチル]シクロヘキシル}酢酸エステルの製造方法 | |
US6388083B2 (en) | Process for the synthesis of (2S)-phenyl-3-piperidone | |
KR101032761B1 (ko) | 도세탁셀의 제조방법 및 도세탁셀의 제조를 위한 신규한중간체 | |
JPH083132A (ja) | プロリルプロリン誘導体及びその新規な製造法 | |
KR101109122B1 (ko) | 히스톤 디아세틸라제 저해활성을 갖는 6-아미도-ν-하이드록시헥산아마이드 화합물 및 이의 제조방법 |