WO2013147118A1 - Ｎ－フェニル－ｎ'－フェニルスルホニルピペラジン誘導体およびその中間体の製造方法 - Google Patents

Ｎ－フェニル－ｎ'－フェニルスルホニルピペラジン誘導体およびその中間体の製造方法 Download PDF

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magnesium
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acid
alkaline earth
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英之 北村
哲史 合田
山本　満
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塩野義製薬株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Definitions

  • the present invention relates to a salt of a compound useful in the production process of an N-phenyl-N′-phenylsulfonylpiperazine derivative, and a crystal thereof. Furthermore, the present invention relates to a method for producing the salt, and a method for producing an N-phenyl-N′-phenylsulfonylpiperazine derivative via the salt.
  • N-phenyl-N′-phenylsulfonylpiperazine derivatives are known to exhibit various pharmaceutical activities.
  • Patent Document 1 discloses that a piperazine derivative has a TXA2 receptor antagonistic action and a platelet condensation action.
  • Patent Document 2 discloses that a piperazine derivative has a TXA2 receptor antagonistic action, and its applicable diseases are thrombosis, myocardial infarction, arterial hypotension, and hypertension.
  • Patent Document 3 discloses that piperazine derivatives have hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity, and the applicable diseases are type 2 diabetes and osteoporosis.
  • Patent Document 4 discloses that a piperazine derivative has a CRTH2 receptor antagonistic action, and the applicable diseases are allergic rhinitis and asthma.
  • Patent Document 5 discloses that a piperazine derivative has a DP receptor antagonistic action, and its applicable diseases are allergic rhinitis and asthma.
  • Patent Document 6 discloses a method for producing a piperazine derivative. In these cited references 1 to 6, only Patent Document 6 discloses 5-chloro-2- (1,3-oxazol-2-yl) phenol as its synthetic intermediate. However, Patent Document 6 does not describe that 5-chloro-2- (1,3-oxazol-2-yl) phenol is difficult to handle because it has sublimation properties.
  • the inventors of the present invention provide a salt of 2- (1,3-oxazol-2-yl) phenol derivative and a crystal thereof, which are intermediates having no sublimation and hygroscopicity, which are useful in the production process of piperazine derivatives. And a method for producing the intermediate and a method for producing a piperazine derivative via the intermediate. That is, the present invention relates to the following (1) to (10), (1A), (5A), (5B), (6A) to (6J) and (8A).
  • the production method according to (7) above comprising a step of obtaining a compound represented by the formula: (8) The process according to (7A) above, wherein the compound represented by the formula (II) or a salt thereof is cyclized in the presence of triphenylphosphine, a halogenating agent and a base. (8A) The production method according to (8) above, wherein the halogenating agent is a halogenating agent of triphenylphosphine.
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Examples include chlorine, bromine and iodine. Examples include chlorine and bromine. An example is chlorine.
  • Alkyl includes straight or branched monovalent hydrocarbon groups having 1 to 8 carbon atoms, 1 to 6 carbon atoms as one embodiment, and 1 to 4 carbon atoms as another embodiment. To do. For example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, neo-pentyl, n-hexyl, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, etc. Is mentioned.
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (I) include a compound represented by the formula (I) and the like, an alkali metal (for example, lithium, sodium, potassium, etc.), an alkaline earth metal (for example, calcium, strontium, barium, and Radium), beryllium, magnesium, transition metals (for example, zinc, iron, etc.).
  • Examples of the “divalent salt” include beryllium salts, magnesium salts, alkaline earth metal salts (calcium salts, strontium salts, barium salts and radium salts), and transition metal salts (such as zinc salts and iron salts).
  • Preferred are magnesium salts and alkaline earth metal salts.
  • Alkaline earth metal salts include calcium, strontium, barium and radium salts. Preferably, calcium salt is used.
  • hydroxide, magnesium oxo acid salt, magnesium organic acid salt for example, calcium, strontium, barium and radium
  • halogen examples include compounds consisting of hydrogen, hydroxy, oxoacid (eg, carbonic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or organic acid (eg, acetic acid, citric acid, glutamic acid, benzoic acid, stearic acid, etc.)
  • magnesium or alkaline earth metal halides such as magnesium fluoride, magnesium chloride, magnesium bromide, magnesium iodide, calcium fluoride, calcium chloride, calcium bromide, calcium iodide
  • Halogenating agent includes a reagent used in a reaction for introducing a halogen atom.
  • chlorinating agents such as chlorine and hexachloroethane
  • brominating agents such as bromine and hexabromoethane
  • iodinating agents such as iodine.
  • chlorinating agents such as chlorine and hexachloroethane.
  • An example is chlorine.
  • the “base” in the above (8) is an organic base (for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene etc.) can be used.
  • An example is trimethylamine.
  • the “base” includes sodium tert-butoxide, sodium tert-pentoxide, cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, and the like.
  • An aqueous solution can be used.
  • An example is sodium tert-pentoxide.
  • sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cesium hydroxide or the like is used as the “base”. be able to.
  • An example is potassium carbonate.
  • the “acid” includes inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.) and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, Propionic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.) can be used.
  • An example is acetic acid.
  • palladium catalyst palladium acetate, palladium chloride, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, [1,1′- Bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium, bis (tri-ortho-tolylphosphine) palladium dichloride, bis (triphenylphosphine) palladium dichloride, palladium acetylacetonate, palladium carbon, dichlorobis (acetonitrile) palladium, bis (benzonitrile) Palladium chloride and (1,3-diisopropylimidazol-2-ylidene) (3-chloropyridyl) palladium dichloride can be used.
  • An example is palladium acetate.
  • phosphine ligand examples include triphenylphosphine, tri (ortho-tolyl) phosphine, 9,9-dimethyl-4,5-bis (diphenylphosphino) xanthine, tri (tert-butyl) phosphine, di (tert-butyl) ) Methylphosphine, diadamantylbutylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene, 1,2-bis (diphenylphosphino) ethane, 1,3-bis (diphenylphosphino) propane, 1,4- Bis (diphenylphosphino) butane, 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl, tricyclohexylphosphine, diphenylcyclohexylphosphine, dicyclohexylphenylphosphinsphin
  • sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like, and aqueous solutions thereof can be used as a reagent used for “hydrolysis”.
  • sodium hydroxide aqueous solution is mentioned.
  • cyclizing means reacting chain side chains to form a ring according to the following scheme. That is, in step a, a dihalogenated triphenylphosphorane produced by a reaction of a compound represented by the formula (II) or a salt thereof with triphenylphosphine and a halogenating agent (same meaning as the above-mentioned “halogenating agent”) To obtain a compound represented by the formula (Ia) or a salt thereof, and the compound obtained in step a or a salt thereof in step b has the same meaning as the base (the “base” in (8) above). ) To obtain a compound of formula (I).
  • the compounds represented by the formula (I) and the like are not limited to specific isomers, but all possible isomers (eg, keto-enol isomer, imine-enamine isomer, diastereoisomer, optical isomerism) Isomers, rotamers etc.), racemates or mixtures thereof.
  • One or more hydrogen, carbon and / or other atoms of the compound represented by the formula (I) and the like may be substituted with hydrogen, carbon and / or other isotopes, respectively.
  • Examples of such isotopes are 2 H, 3 H, 11 C, 13 C, 14 C, 15 N, 18 O, 17 O, 31 P, 32 P, 35 S, 18 F, 123 I and Like 36 Cl, hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, iodine and chlorine are included.
  • the compound represented by the formula (I) and the like includes a compound substituted with such an isotope.
  • the compound substituted with the isotope is useful as a pharmaceutical and includes all radiolabeled compounds of the compound represented by the formula (I) and the like.
  • a “radiolabeling method” for producing the “radiolabeled product” is also encompassed in the present invention, and is useful as a metabolic pharmacokinetic study, a study in a binding assay, and / or a diagnostic tool.
  • a radiolabeled compound of the compound represented by formula (I) or the like can be prepared by a method well known in the art.
  • a tritium-labeled compound represented by the formula (I) or the like can be prepared by introducing tritium into a specific compound represented by the formula (I) or the like, for example, by a catalytic dehalogenation reaction using tritium.
  • a tritium gas is reacted with a precursor in which a compound represented by formula (I) or the like is appropriately halogen-substituted in the presence of a suitable catalyst such as Pd / C, in the presence or absence of a base.
  • a suitable catalyst such as Pd / C
  • Suitable methods for preparing other tritium labeled compounds include Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds (Part A), Chapter 6 (1987).
  • the 14 C-labeled compound can be prepared by using a raw material having 14 C carbon.
  • the compound used in the present specification can be appropriately used as a salt with an acid or a salt with a base depending on the compound.
  • alkali metals eg, lithium, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metals eg, calcium, strontium, barium and radium
  • beryllium magnesium
  • transition metals eg, zinc, iron, etc.
  • ammonia organic bases
  • organic bases Eg, trimethylamine, triethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, diethanolamine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, etc.
  • salts with bases such as amino acids, or inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, Nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.) and organic acids (eg formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid
  • Examples thereof include salts with alkali metals (for example, lithium, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (for example, calcium, barium, etc.), magnesium, transition metals (for example, zinc, iron, etc.), and the like.
  • alkali metal for example, lithium, sodium, potassium, etc.
  • alkaline earth metal for example, calcium, barium, etc.
  • a salt with magnesium, etc. are mentioned.
  • alkaline earth metals (for example, calcium, barium, etc.), salts with magnesium, and the like can be mentioned.
  • Examples thereof include salts with hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, tartaric acid, methanesulfonic acid, and the like. These salts can be formed by a commonly performed method.
  • the compound represented by the formula (I) or the like of the present invention or a salt thereof may form a solvate (for example, hydrate etc.) and / or a crystal polymorph.
  • a solvate for example, hydrate etc.
  • Japanese and polymorphs are also included.
  • the “solvate” may be coordinated with any number of solvent molecules (for example, water molecules) with respect to the compound represented by the formula (I) and the like.
  • solvent molecules for example, water molecules
  • a crystal polymorph may be formed by recrystallizing a compound represented by the formula (I) or the like or a salt thereof.
  • a salt of the compound represented by the formula (I), for example, a magnesium salt or a calcium salt, in particular, a magnesium salt does not exhibit sublimation in the evaluation of sublimation and / or hygroscopicity described in Test Examples 1 to 3. And / or showed low hygroscopicity.
  • These results can be said to be an excellent effect from the viewpoint that the intermediate can be stably stored for a long period of time when a large-scale synthesis for producing a pharmaceutical product industrially is performed.
  • the compound represented by the formula (II) or a salt thereof is cyclized in the step A-1 to obtain the compound represented by the formula (I), and the obtained compound is converted to magnesium in the step A-2.
  • a magnesium salt or alkaline earth metal salt of the compound represented by the formula (I), and a crystal thereof by treating with an oxo acid salt, alkaline earth metal oxoacid salt, or alkaline earth metal organic acid salt Is the method.
  • the compound represented by the formula (II) or a salt thereof can be cyclized in the presence of triphenylphosphine, a halogenating agent and a base.
  • the compound represented by the formula (II) or a salt thereof can be cyclized by reacting with a solution prepared by reacting triphenylphosphine with a halogenating agent and then treating with a base.
  • Triphenylphosphine can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (II) or a salt thereof.
  • the halogenating agent can be used in an amount of 1 to 5 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (II) or a salt thereof.
  • the base examples include organic bases (for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]. Undec-7-ene etc.) can be used.
  • organic bases for example, trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, dicyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, meglumine, ethylenediamine, pyridine, picoline, quinoline, 1,8-diazabicyclo [5.4.0]. Undec-7-ene etc.
  • trimethylamine can be used.
  • the base can be used in an amount of 2 to 10 molar equivalents relative to the compound represented by the formula (II) or a salt thereof.
  • magnesium halide, magnesium hydride, magnesium hydroxide, magnesium oxoacid salt, magnesium organic acid salt, alkaline earth metal halide, alkaline earth metal hydride, Alkaline earth metal hydroxide, alkaline earth metal oxoacid salt, or alkaline earth metal organic acid salt is used in an amount of 0.5 to 5 moles relative to the compound represented by the formula (II) or a salt thereof. An equivalent amount can be used.
  • the reaction can be performed at room temperature to solvent reflux temperature. The reaction time can be 30 minutes to 24 hours.
  • dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, and acetonitrile can be used alone or in combination.
  • acetonitrile can be used.
  • it can be isolated and purified by a general method such as silica gel column chromatography, recrystallization, and / or distillation. It can also be used in the next reaction without purification.
  • the crystal of the magnesium salt or alkaline earth metal salt of the compound represented by the formula (I) obtained by the above production method can obtain an X-ray diffraction pattern by powder X-ray diffraction.
  • the magnesium salt of the compound represented by the formula (I) or the alkaline earth metal salt of the compound represented by the formula (I) is treated with an acid in the step B-1.
  • the compound represented by formula (VIII) or a salt thereof is produced.
  • the compound represented by the formula (VIII) or a salt thereof can be prepared from the compound represented by the formula (I) according to the method described in Patent Document 6.
  • acids include inorganic acids (eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.) and organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid) , Trifluoroacetic acid, citric acid, lactic acid, tartaric acid, oxalic acid, maleic acid, fumaric acid, mandelic acid, glutaric acid, malic acid, benzoic acid, phthalic acid, ascorbic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, methane Sulfonic acid, ethanesulfonic acid, etc.) can be used.
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, carbonic acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, etc.
  • organic acids eg, formic acid, acetic acid, prop
  • acetic acid can be used.
  • the base can be used at 0.5 to 15 molar equivalents relative to the magnesium salt of the compound represented by the formula (I) or the alkaline earth metal salt of the compound represented by the formula (I).
  • the reaction can be performed at room temperature to solvent reflux temperature.
  • the reaction time can be 30 minutes to 24 hours.
  • the solvent dioxane, benzene, toluene, hexane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, methanol, ethanol, propanol, butanol, water and acetic acid can be used alone or in combination.
  • a mixed solvent of toluene, methanol and water can be used.
  • it can be isolated and purified by a general method such as silica gel column chromatography, recrystallization, and / or distillation. It can also be used in the next reaction without purification.
  • X-ray powder diffraction A crystalline organic compound consists of a large number of atoms periodically arranged in a three-dimensional space. Structural periodicity typically develops physical properties that are clearly distinguishable by most spectroscopic probes (eg, X-ray diffraction, infrared spectra, Raman spectra, and solid state NMR). X-ray diffraction (XRPD) is one of the most sensitive analytical methods for measuring the crystallinity of solids.
  • Amorphous solids typically exhibit a broad XRPD pattern, called a halo pattern, due to the absence of a wide range of repeating crystal lattices.
  • the crystalline form of magnesium bis [5-chloro-2- (1,3-oxazol-2-yl) phenolate] (I-2) preferably has a distinguishable powder X-ray diffraction profile.
  • crystals containing magnesium bis [5-chloro-2- (1,3-oxazol-2-yl) phenolate] (I-2) are preferably distinguished by the presence of characteristic diffraction peaks. it can.
  • a characteristic diffraction peak as used herein is a peak selected from the observed diffraction pattern.
  • the characteristic peaks are selected from about 20 in the diffraction pattern, more preferably about 10 and most preferably about 5.
  • the present invention includes not only a crystal in which the diffraction angle of the peak in powder X-ray diffraction completely coincides but also a crystal in which the diffraction angle of the peak coincides with an error of about ⁇ 0.2 °.
  • the relative intensities of the peaks displayed in the following tables and figures can vary depending on many factors, such as the crystal orientation effect on the x-ray beam, the purity of the material being analyzed or the crystallinity of the sample. It has been.
  • the peak position can also be shifted based on the variation in sample height.
  • TG / DTA is a major method of thermal analysis that measures the weight and thermal properties of a substance as an aggregate of atoms and molecules by combining thermogravimetry and differential thermal analysis, and simultaneously measuring with a single device. Is one of the most important measurement methods.
  • TG / DTA is a method for measuring changes in weight and calorie with temperature or time of a pharmaceutically active ingredient. By plotting the obtained data against temperature or time, TG (thermogravimetric) and DTA (differential) A heat) curve is obtained. From the TG / DTA curve, it is possible to obtain information on changes in weight and calorie regarding decomposition, dehydration, oxidation, reduction, sublimation, and evaporation of pharmaceutically active ingredients.
  • melting point refers to the onset temperature.
  • the observed temperature and weight changes can depend on the rate of temperature change as well as the sample preparation technique and the particular equipment used.
  • the overall pattern is important and may vary somewhat depending on the measurement conditions.
  • the measurement of moisture adsorption / desorption isotherm is one of the means for measuring moisture adsorption or desorption, and is essentially independent of time and under certain conditions (equilibrium conditions) where adsorption or desorption occurs.
  • a method of measuring mass change as a function of relative humidity at temperature is obtained by measuring the mass and plotting the ratio (%) of the mass increase with respect to the mass at the relative humidity of 0% with respect to the relative humidity. Thereby, the hygroscopic or dehumidifying information of the sample can be obtained.
  • Triphenylphosphine 140.96 g, 537.41 mmol was suspended in acetonitrile (550 mL). Chlorine (37.79 g, 532.93 mmol) was introduced into the reaction solution at 20 ° C. to prepare 611.28 g of a dichlorotriphenylphosphorane acetonitrile solution. 4-Chloro-2-hydroxy-N- (2-oxoethyl) benzamide (I-1, 5.97 g, 27.94 mmol) was suspended in acetonitrile (12 mL), and the dichlorotriphenylphosphorane acetonitrile solution prepared above ( 42.85 g) was added dropwise at 25 ° C.
  • the crystals obtained by the above method were confirmed to be a polymorphic mixture by comparison with the powder X-ray diffraction results for the polymorphic single substance shown below.
  • Crystals of the polymorphic mixture or type I crystals obtained by the above method were stirred in an acetone solvent under heating and refluxing for 4.5 hours, and the resulting crystals were collected by filtration to obtain type II crystals.
  • the reaction was heated to 80 ° C. To the reaction solution, ethyl bromoacetate (5.6 g, 33.53 mmol) was added dropwise at 80 ° C. over 2 hours and 50 minutes, and the mixture was stirred for 1 hour. The reaction solution was allowed to cool to 25 ° C. Acetic acid (4.1 g, 68.28 mmol) was added dropwise to the reaction solution at 25 ° C. over 5 minutes, and methanol (50 mL) and water (100 mL) were added. The reaction solution was stirred at 25 ° C. for 60 minutes and then left overnight.
  • Hexachloroethane (36.56 g, 15.44 mmol) was suspended in acetonitrile (160 mL). Triphenylphosphine was added to the reaction solution at 23 ° C., and the reaction solution was stirred for 1 hour. 4-Chloro-2-hydroxy-N- (2-oxoethyl) benzamide (I-1, 20.00 g, 93.62 mmol) was added to the reaction solution at 23 ° C., and the reaction solution was stirred for 1 hour.
  • Powder X-ray diffraction measurement of the crystals obtained in each Example was performed under the following measurement conditions in accordance with the powder X-ray diffraction measurement method described in the general test method of the Japanese Pharmacopoeia. (apparatus) Rigaku MiniFlexII (Method of operation) The sample was measured under the following conditions.
  • Measurement method Reflection method
  • Light source type Cu tube Use wavelength: CuK ⁇ ray tube current: 15 mA Tube voltage: 30Kv
  • Sample plate non-reflective sample plate, silicon scan speed: 5.000 ° / min scan range: 4.000 to 40.000 °
  • Test Example Test Example 1 Evaluation of sublimation property by TG / DTA measurement
  • 5-chloro-2- (1,3-oxazol-2-yl) phenol (I--) obtained by the method described in Patent Document 6 3, 5 mg) was weighed and packed in an aluminum pan and measured in an open system.
  • the measurement conditions are as follows. (Measurement condition) Apparatus: TG / DTA 7200 manufactured by SII Nano Technology Co., Ltd. Temperature program: 30 ° C-200 ° C Temperature increase rate: 10 ° C./min Purge gas: N 2 200 mL / min A TG / DTA curve is shown in FIG.
  • the onset temperature due to melting was about 90 ° C, and a weight loss of 0.38% was confirmed at 40-85 ° C.
  • (2) Weigh 5-chloro-2- (1,3-oxazol-2-yl) phenol (I-3, about 10 mg) obtained by the method described in Patent Document 6 and pack it into an aluminum pan. Measured with The measurement conditions are as follows. (Measurement condition) Apparatus: TG / DTA 7200 manufactured by SII Nano Technology Co., Ltd. Measurement temperature: 40 ° C Measurement time: 720 minutes Purge gas: N 2 200 mL / min A TG curve is shown in FIG. Under a low temperature condition of 40 ° C.
  • Test Example 2 Sublimation confirmation test 5-chloro-2- (1,3-oxazol-2-yl) phenol (I-3, 3.01 g, 15.4 mmol) obtained by the method described in Patent Document 6 ) was weighed into a eggplant-shaped flask equipped with a cooling tube through which a cooling liquid at ⁇ 15 ° C. was passed, and heated at 40 ° C. for 6 hours under reduced pressure (16-18 mmHg). After 6 hours, 0.02 g of white solid adhered to the condenser. This white solid was measured by 1 H-NMR (DMSO-d6) and confirmed to be 5-chloro-2- (1,3-oxazol-2-yl) phenol (I-3). From this result, it was confirmed that 5-chloro-2- (1,3-oxazol-2-yl) phenol (I-3) has sublimability.
  • Test Example 3 Evaluation of hygroscopicity by measurement of moisture adsorption / desorption isotherm
  • the moisture adsorption / desorption isotherm of the compounds obtained in the predetermined examples shown in the following (1) to (4) was measured under the following measurement conditions. went. (apparatus) Hyden IGASorp (Method of operation) About 50 mg of the sample was weighed into a stainless steel reticulated sample container and dried at 0% relative humidity (hereinafter referred to as RH) until the mass did not change in the apparatus. The temperature and humidity were controlled under the following conditions, and the mass was measured dynamically.
  • RH relative humidity
  • Measurement temperature 25 ° C
  • Measurement humidity range Adsorption 0 to 95% RH, Desorption 95 to 0% RH, 5% RH interval
  • Measurement condition Isotherm condition
  • the Isotherm condition means that the mass is measured at a constant humidity after a minimum waiting time for equilibrium determination. It is a measurement condition for shifting to the next measurement humidity when the state does not change or when the equilibrium determination maximum waiting time is reached.
  • a salt of 2- (1,3-oxazol-2-yl) phenol derivative which is an intermediate having no sublimation property useful for an industrial production method of N-phenyl-N′-phenylsulfonylpiperazine derivative, and its Found crystals. Further, the present inventors have found a method for producing the salt and a method for producing an N-phenyl-N′-phenylsulfonylpiperazine derivative via the salt.
  • FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern and its peak value for a polymorphic mixture among the crystals of the salt (I-2) of the compound obtained in Example 1 (1).
  • the vertical axis represents intensity, and the horizontal axis represents diffraction angle [2 ⁇ , unit: °].
  • FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern and a peak value of a polymorphic single substance among the crystals of the salt (I-2) of the compound obtained in (1) of Example 1.
  • FIG. The vertical axis represents intensity, and the horizontal axis represents diffraction angle [2 ⁇ , unit: °].
  • FIG. 2 shows a powder X-ray diffraction pattern and a peak value of a polymorphic single substance among the crystals of the salt (I-2) of the compound obtained in (1) of Example 1.
  • FIG. The vertical axis represents intensity, and the horizontal axis represents diffraction angle [2 ⁇ , unit: °]. It is a TG / DTA curve with respect to the compound (I-3) obtained by the method described in Patent Document 6 at a temperature rising rate of 10 ° C./min.
  • the upper curve is a TG curve and the lower curve is a DTA curve.
  • the vertical axis represents changes in weight and heat [TG, unit:%; and DTA, unit uV], and the horizontal axis represents temperature [TempCel, unit: ° C.].
  • FIG. 2 is a TG / DTA curve for the salt (I-2) of the compound obtained in (1) of Example 1 at a heating rate of 10 ° C./min.
  • the upper curve is a TG curve and the lower curve is a DTA curve.
  • the vertical axis represents changes in weight and heat [TG, unit:%; and DTA, unit uV], and the horizontal axis represents temperature [Temp Cel, unit: ° C].
  • FIG. 2 is a moisture adsorption / desorption isotherm regarding the salt (I-2) of the compound obtained in (1) of Example 1.
  • the vertical axis represents the ratio of the increased mass to the mass at 0% RH [Weight Change, unit:%], and the horizontal axis represents the relative humidity [RH, unit:%].
  • the curve plotted with + is the moisture adsorption isotherm
  • the curve plotted with ⁇ is the moisture desorption isotherm.
  • FIG. 2 is a moisture adsorption / desorption isotherm regarding the salt (I-7) of the compound obtained in (2) of Example 1.
  • the vertical axis represents the ratio of the increased mass to the mass at 0% RH [Weight Change, unit:%], and the horizontal axis represents the relative humidity [RH, unit:%].
  • the curve plotted with + is the moisture adsorption isotherm
  • the curve plotted with ⁇ is the moisture desorption isotherm.

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Abstract

本発明は、Ｎ－フェニル－Ｎ'－フェニルスルホニルピペラジン誘導体の製造工程において使用する中間体である、２－（オキサゾール－２－イル）フェノール誘導体の塩およびその結晶、ならびに該塩の製造方法および該塩を経由するＮ－フェニル－Ｎ'－フェニルスルホニルピペラジン誘導体の製造方法を提供する。　式（Ｉ）：（式中、Ｘはハロゲン）で示される化合物の塩およびその結晶、ならびに該塩の製造方法および該塩を経由するＮ－フェニル－Ｎ'－フェニルスルホニルピペラジン誘導体の製造方法。

Description

Ｎ－フェニル－Ｎ’－フェニルスルホニルピペラジン誘導体およびその中間体の製造方法
　本発明は、Ｎ－フェニル－Ｎ’－フェニルスルホニルピペラジン誘導体の製造工程において有用な化合物の塩、およびその結晶に関する。さらに、本発明は、該塩の製造方法、および該塩を経由するＮ－フェニル－Ｎ’－フェニルスルホニルピペラジン誘導体の製造方法に関する。
　Ｎ－フェニル－Ｎ’－フェニルスルホニルピペラジン誘導体（以下、ピペラジン誘導体）は、種々の医薬活性を示すことが知られている。例えば、特許文献１には、ピペラジン誘導体がＴＸＡ２受容体アンタゴニスト作用および血小板凝縮作用を有することが開示されている。特許文献２には、ピペラジン誘導体がＴＸＡ２受容体アンタゴニスト作用を有し、その適用疾患が血栓症、心筋梗塞、動脈降下症、高血圧症であることが開示されている。特許文献３には、ピペラジン誘導体がヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害活性を有し、その適用疾患が２型糖尿病、骨粗しょう症であることが開示されている。特許文献４には、ピペラジン誘導体がＣＲＴＨ２受容体アンタゴニスト作用を有し、その適用疾患がアレルギー性鼻炎、喘息であることが開示されている。特許文献５には、ピペラジン誘導体がＤＰ受容体アンタゴニスト作用を有し、その適用疾患がアレルギー性鼻炎、喘息であることが開示されている。特許文献６には、ピペラジン誘導体の製造方法が開示されている。
　これらの引用文献１～６において、その合成中間体として５－クロロ－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）フェノールが開示されているのは特許文献６のみである。しかしながら、特許文献６には、５－クロロ－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）フェノールが昇華性を有するために取り扱いが困難であることは記載されていない。
欧州特許出願公開第７６９９６号明細書 特開平５－２６２７５１号公報 国際公開第２００６／１０５１２７号パンフレット 国際公開第２００６／０５６７５２号パンフレット 国際公開第２００７／０３７１８７号パンフレット 国際公開第２００８／１２３３４９号パンフレット
　本発明者らは、Ｎ－フェニル－Ｎ’－フェニルスルホニルピペラジン誘導体（以下、ピペラジン誘導体）を工業的に製造するための効率的な製造方法について、鋭意検討した結果、特許文献６において中間体として使用されていた５－クロロ－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）フェノールが昇華性を有することに気付き、昇華性を有さない中間体を探索した。
　本発明者らは、ピペラジン誘導体の製造工程において有用な、昇華性および吸湿性を有さない中間体である、２－（１，３－オキサゾール－２－イル）フェノール誘導体の塩およびその結晶、ならびに該中間体の製造方法および該中間体を経由するピペラジン誘導体の製造方法を見出した。
　すなわち、本発明は、以下の（１）～（１０）、（１Ａ）、（５Ａ）、（５Ｂ）、（６Ａ）～（６Ｊ）および（８Ａ）に関する。
（１）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、Ｘはハロゲン）で示される化合物の塩。
（１Ａ）２価の塩である、上記（１）記載の塩。
（２）
　マグネシウム塩またはアルカリ土類金属塩である、上記（１）記載の塩。
（３）
　マグネシウム塩またはカルシウム塩である、上記（１）または（２）に記載の塩。
（４）
　Ｘが塩素である、上記（１）～（３）または（１Ａ）のいずれかに記載の塩。
（５）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、Ｘはハロゲン）で示される化合物の塩の結晶。
（５Ａ）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｘはハロゲン）で示される化合物の２価の塩の結晶。
（５Ｂ）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｘはハロゲン）で示される化合物のマグネシウム塩またはアルカリ土類金属塩の結晶。
（６）
　Ｘが塩素である式（Ｉ）で示される化合物のマグネシウム塩の結晶である、上記（５）記載の結晶。
（６Ａ）
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．８°±０．２°、８．１°±０．２°、８．４°±０．２°、８．９°±０．２°および１５．６°±０．２°にピークを有する、上記（６）記載の結晶。
（６Ｂ）
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．８°±０．２°、８．１°±０．２°、８．４°±０．２°、８．９°±０．２°、１５．６°±０．２°、２１．０°±０．２°、２３．５°±０．２°、２４．７°±０．２°、２５．６°±０．２°および２６．１°±０．２°にピークを有する、上記（６）記載の結晶。
（６Ｃ）
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０°±０．２°、１５．５°±０．２°、２４．６°±０．２°、２５．５°±０．２°および２６．０°±０．２°にピークを有する、上記（６）記載の結晶。
（６Ｄ）
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：８．０°±０．２°、９．９°±０．２°、１２．８°±０．２°、１５．５°±０．２°、１６．３°±０．２°、１７．２°±０．２°、２０．０°±０．２°、２４．６°±０．２°、２５．５°±０．２°および２６．０°±０．２°にピークを有する、上記（６）記載の結晶。
（６Ｅ）
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．８°±０．２°、８．４°±０．２°、８．８°±０．２°、２１．０°±０．２°および２３．４°±０．２°にピークを有する、上記（６）記載の結晶。
（６Ｆ）
　粉末Ｘ線回折スペクトルにおいて、回折角度（２θ）：７．８°±０．２°、８．４°±０．２°、８．８°±０．２°、１９．７°±０．２°、２０．２°±０．２°、２１．０°±０．２°、２３．４°±０．２°、２３．８°±０．２°、２４．８°±０．２°および２６．２°±０．２°、にピークを有する、上記（６）記載の結晶。
（６Ｇ）
　図１に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記（６）記載の結晶。
（６Ｈ）
　図２に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記（６）記載の結晶。
（６Ｉ）
　図３に実質的に一致する粉末Ｘ線回折スペクトルにより特徴付けられる、上記（６）記載の結晶。
（６Ｊ）
　上記（５）、（６）、（５Ａ）、（５Ｂ）または（６Ａ）～（６Ｊ）のいずれかに記載の結晶の製造方法。
（７）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｘは前記と同意義）で示される化合物を、マグネシウムのハロゲン化物、マグネシウムの水素化物、マグネシウムの水酸化物、マグネシウムのオキソ酸塩、マグネシウムの有機酸塩、アルカリ土類金属のハロゲン化物、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ土類金属のオキソ酸塩、またはアルカリ土類金属の有機酸塩で処理することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物のマグネシウム塩またはアルカリ土類金属塩の製造方法。
（７Ａ）
　式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｘはハロゲン）で示される化合物またはその塩を環化させることにより、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｘは前記と同意義）で示される化合物を得る工程を含む、上記（７）記載の製造方法。
（８）
　式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を、トリフェニルホスフィン、ハロゲン化剤および塩基の存在下で環化させる、上記（７Ａ）記載の製造方法。
（８Ａ）
　ハロゲン化剤がトリフェニルホスフィンのハロゲン化剤である、上記（８）記載の製造方法。
（９）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、Ｘは、ハロゲン）で示される化合物の塩を経由することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で示される化合物またはその塩の製造方法。
（９Ａ）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、Ｘは、ハロゲン）で示される化合物の塩がマグネシウム塩またはアルカリ土類金属塩である、上記（９）記載の製造方法。
（１０）
　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｘはハロゲン）で示される化合物のマグネシウム塩またはアルカリ土類金属塩を酸で処理することにより、式（Ｉ）で示される化合物を得、
得られた式（Ｉ）で示される化合物を、パラジウム触媒、ホスフィンリガンド、および塩基の存在下、式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で示される化合物またはその塩と反応させ、式（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
で示される化合物またはその塩を得、
得られた式（Ｖ）で示される化合物またはその塩を、塩基存在下、式（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
（式中、Ｙはハロゲン、Ｒ１はアルキル）で示される化合物と反応させ、式（ＶＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、Ｒ１は前記と同意義）で示される化合物またはその塩を得、
得られた式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその塩を加水分解に付すことを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で示される化合物またはその塩の上記（９）記載の製造方法。
　以下に本明細書において用いられる各用語の意味を説明する。各用語は特に断りのない限り、単独で用いられる場合も、または他の用語と組み合わせて用いられる場合も、同一の意味で用いられる。
　「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。例えば、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。例えば、塩素および臭素が挙げられる。例えば、塩素が挙げられる。
　「アルキル」とは、炭素原子数１～８、一つの態様として炭素原子数１～６、その他の態様として炭素原子数１～４の直鎖または分枝鎖の１価の炭化水素基を包含する。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ｎｅｏ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル等が挙げられる。
　式（Ｉ）で示される化合物の塩としては、式（Ｉ）等で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウム）、ベリリウム、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）が挙げられる。
　「２価の塩」としては、ベリリウム塩、マグネシウム塩、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩、ストロンチウム塩、バリウム塩およびラジウム塩）、遷移金属の塩（亜鉛塩、鉄塩など）が挙げられる。好ましくは、マグネシウム塩、アルカリ土類金属塩である。
　「アルカリ土類金属塩」としては、カルシウム塩、ストロンチウム塩、バリウム塩およびラジウム塩が挙げられる。好ましくは、カルシウム塩が挙げられる。
　「マグネシウムのハロゲン化物、マグネシウムの水素化物、マグネシウムの水酸化物、マグネシウムのオキソ酸塩、マグネシウムの有機酸塩、アルカリ土類金属のハロゲン化物、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ土類金属のオキソ酸塩、またはアルカリ土類金属の有機酸塩」とは、マグネシウムもしくはアルカリ土類金属（例えば、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウム）と、上記「ハロゲン」、水素、ヒドロキシ、オキソ酸（例えば、炭酸、硝酸、硫酸、リン酸等）もしくは有機酸（例えば、酢酸、クエン酸、グルタミン酸、安息香酸、ステアリン酸など）からなる化合物を包含する。例えば、フッ化マグネシウム、塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウム、フッ化カルシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、ヨウ化カルシウム等のマグネシウムもしくはアルカリ土類金属のハロゲン化物；
水素化マグネシウム、水素化カルシウム等のマグネシウムもしくはアルカリ土類金属の水素化物；
水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のマグネシウムもしくはアルカリ土類金属の水酸化物；
炭酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、炭酸カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸カルシウム等のマグネシウムもしくはアルカリ土類金属のオキソ酸塩；
酢酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、グルタミン酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、酢酸カルシウム、クエン酸カルシウム、グルタミン酸カルシウム、安息香酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム等のマグネシウムもしくはアルカリ土類金属の有機酸塩等が挙げられる。例えば、マグネシウムもしくはアルカリ土類金属のハロゲン化物が挙げられる。例えば、塩化マグネシウムおよび塩化カルシウムが挙げられる。例えば、塩化マグネシウムが挙げられる。
　「ハロゲン化剤」とは、ハロゲン原子を導入する反応に用いる試薬を包含する。例えば、塩素、ヘキサクロロエタン等の塩素化剤、臭素、ヘキサブロモエタン等の臭素化剤およびヨウ素等のヨウ素化剤が挙げられる。例えば、塩素、ヘキサクロロエタン等の塩素化剤が挙げられる。例えば、塩素が挙げられる。
　上記（８）における「塩基」としては、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等）等を用いることができる。例えば、トリメチルアミンが挙げられる。
　上記（１０）の式（Ｖ）で示される化合物またはその塩を得る反応において、「塩基」としては、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等、およびそれらの水溶液を用いることができる。例えば、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシドが挙げられる。
　上記（１０）の式（ＶＩＩ）で示される化合物またはその塩を得る反応において、「塩基」としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム等を用いることができる。例えば、炭酸カリウムが挙げられる。
　上記（１０）において、「酸」としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）を用いることができる。例えば、酢酸が挙げられる。
　上記（１０）において、「パラジウム触媒」としては、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム、ビス（トリ－オルト－トリルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、パラジウムアセチルアセトナト、パラジウム炭素、ジクロロビス（アセトニトリル）パラジウム、ビス（ベンゾニトリル）パラジウムクロリド、（１，３－ジイソプロピルイミダゾール－２－イリデン）（３－クロロピリジル）パラジウムジクロリドを用いることができる。例えば、酢酸パラジウムが挙げられる。
　「ホスフィンリガンド」としては、トリフェニルホスフィン、トリ（オルト－トリル）ホスフィン、９，９－ジメチル－４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンチン、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスフィン、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）メチルホスフィン、ジアダマンチルブチルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，２－ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン、１，３－ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，４－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、トリシクロヘキシルホスフィン、ジフェニルシクロヘキシルホスフィン，ジシクロヘキシルフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノフェロセン、２-（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスホニウムテトラフェニルボレート、ジ（ｔｅｒｔ－ブチル）メチルホスホニウムテトラフェニルボレート等を用いることができる。例えば、トリ（ｔｅｒｔ－ブチル）ホスホニウムテトラフェニルボレートが挙げられる。
　また、上記（１０）において、上記「パラジウム触媒」と上記「ホスフィンリガンド」の複合体であるビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリ－オルト－トリルホスフィン）パラジウム等を用いることもできる。
　上記（１０）において、「加水分解」に用いる試薬としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等、およびそれらの水溶液を用いることができる。例えば、水酸化ナトリウム水溶液が挙げられる。
　上記（７Ａ）および（８）において、「環化」させるとは、以下のスキームに従って、鎖状の側鎖を反応させ、環を形成させることを意味する。すなわち、ａ工程において、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩と、トリフェニルホスフィンとハロゲン化剤（上記、「ハロゲン化剤」と同意義）の反応によって生じる、ジハロゲン化トリフェニルホスホランとを反応させて、式（Ｉ－ａ）で示される化合物またはその塩を得、ａ工程で得られた化合物またはその塩を、ｂ工程において、塩基（上記（８）における「塩基」と同意義）で処理することによって、式（Ｉ）で示される化合物を得る反応を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
（式中、Ｘは、ハロゲン、Ｙは、ジハロゲン化トリフェニルホスホラン由来のハロゲン）
　式（Ｉ）等で示される化合物は、特定の異性体に限定するものではなく、全ての可能な異性体（例えば、ケト－エノール異性体、イミン－エナミン異性体、ジアステレオ異性体、光学異性体、回転異性体等）、ラセミ体またはそれらの混合物を含む。
　式（Ｉ）等で示される化合物の一つ以上の水素、炭素および／または他の原子は、それぞれ水素、炭素および／または他の原子の同位体で置換され得る。そのような同位体の例としては、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、123Ｉおよび３６Ｃｌのように、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、ヨウ素および塩素が包含される。式（Ｉ）等で示される化合物は、そのような同位体で置換された化合物も包含する。該同位体で置換された化合物は、医薬品としても有用であり、式（Ｉ）等で示される化合物のすべての放射性標識体を包含する。また該「放射性標識体」を製造するための「放射性標識化方法」も本発明に包含され、代謝薬物動態研究、結合アッセイにおける研究および／または診断のツールとして有用である。
　式（Ｉ）等で示される化合物の放射性標識体は、当該技術分野で周知の方法で調製できる。例えば、式（Ｉ）等で示されるトリチウム標識化合物は、例えば、トリチウムを用いた触媒的脱ハロゲン化反応によって、式（Ｉ）等で示される特定の化合物にトリチウムを導入することで調製できる。この方法は、適切な触媒、例えばＰｄ／Ｃの存在下、塩基の存在下または非存在下で、式（Ｉ）等で示される化合物が適切にハロゲン置換された前駆体とトリチウムガスとを反応させることを包含する。他のトリチウム標識化合物を調製するための適切な方法としては、Ｉｓｏｔｏｐｅｓ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｐｈｙｓｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ．１，Ｌａｂｅｌｅｄ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ　（Ｐａｒｔ　Ａ），Ｃｈａｐｔｅｒ　６　（１９８７年）を参照にできる。１４Ｃ－標識化合物は、１４Ｃ炭素を有する原料を用いることによって調製できる。
　本明細書において使用される化合物は、化合物に応じて、適宜、酸との塩または塩基との塩として使用することができる。例えば、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、ストロンチウム、バリウムおよびラジウム）、ベリリウム、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸など塩基との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）など酸との塩が挙げられる。
　例えば、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）との塩等が挙げられる。
　例えば、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウムとの塩等が挙げられる。
　例えば、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウムとの塩等が挙げられる。
　例えば、塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。
　これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
　本発明の式（Ｉ）等で示される化合物またはその塩は、溶媒和物（例えば、水和物等）および／または結晶多形を形成する場合があり、本発明はそのような各種の溶媒和物および結晶多形も包含する。「溶媒和物」は、式（Ｉ）等で示される化合物に対し、任意の数の溶媒分子（例えば、水分子等）と配位していてもよい。式（Ｉ）等で示される化合物またはその塩を、大気中に放置することにより、水分を吸収し、吸着水が付着する場合や、水和物を形成する場合がある。また、式（Ｉ）等で示される化合物またはその塩を、再結晶することでそれらの結晶多形を形成する場合がある。
　式（Ｉ）で示される化合物の塩、例えば、マグネシウム塩またはカルシウム塩、特に、マグネシウム塩は、試験例１～３に記載された昇華性および／または吸湿性の評価において、昇華性を示さない、および／または吸湿性が低いという結果を示した。これらの結果は、医薬品を工業的に製造するような大量合成を行う際には、安定的に中間体を長期保管できる点から、優れた効果と言える。
　本化合物の塩およびその結晶は、昇華性を有さないことから、Ｎ－フェニル－Ｎ’－フェニルスルホニルピペラジン誘導体の工業的製造に有用である。
Ａ製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、Ｘはハロゲン）
　Ａ製造方法は、Ａ－１工程において、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を環化させ、式（Ｉ）で示される化合物を得、得られた化合物をＡ－２工程において、マグネシウムのハロゲン化物、マグネシウムの水素化物、マグネシウムの水酸化物、マグネシウムのオキソ酸塩、マグネシウムの有機酸塩、アルカリ土類金属のハロゲン化物、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ土類金属のオキソ酸塩、またはアルカリ土類金属の有機酸塩で処理することによって、式（Ｉ）で示される化合物のマグネシウム塩またはアルカリ土類金属塩、およびその結晶を製造する方法である。
　Ａ－１工程において、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を、トリフェニルホスフィン、ハロゲン化剤および塩基の存在下で環化させることができる。
　また、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を、トリフェニルホスフィンとハロゲン化剤を反応させて調製した溶液と反応させた後、塩基で処理することによって環化させることもできる。
　トリフェニルホスフィンは、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩に対して、１～５モル当量用いることができる。
　ハロゲン化剤は、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩に対して、１～５モル当量用いることができる。
　塩基としては、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等）等を用いることができる。例えば、トリメチルアミンを用いることができる。式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩に対して、塩基を２～１０モル当量用いることができる。
　Ａ－２工程において、マグネシウムのハロゲン化物、マグネシウムの水素化物、マグネシウムの水酸化物、マグネシウムのオキソ酸塩、マグネシウムの有機酸塩、アルカリ土類金属のハロゲン化物、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ土類金属のオキソ酸塩、またはアルカリ土類金属の有機酸塩は、式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩に対して、０．５～５モル当量用いることができる。
　反応温度は、室温～溶媒還流温度で反応させることができる。
　反応時間は、３０分～２４時間で反応させることができる。
　溶媒としては、ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、及びアセトニトリルを単独又は混合して用いることができる。例えば、アセトニトリルを用いることができる。
　なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は／及び蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。
　上記の製造方法によって得られる式（Ｉ）で示される化合物のマグネシウム塩またはアルカリ土類金属塩の結晶は、粉末Ｘ線回折によってＸ線回折パターンを得ることができる。
Ｂ製造方法
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
（式中、Ｘはハロゲン）
　Ｂ製造方法は、Ｂ－１工程において、式（Ｉ）で示される化合物のマグネシウム塩または式（Ｉ）で示される化合物のアルカリ土類金属塩等を酸で処理することにより、式（Ｉ）で示される化合物を得た後、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物またはその塩を製造する方法である。ここで、式（ＶＩＩＩ）で示される化合物またはその塩は、特許文献６に記載の方法に従って、式（Ｉ）で示される化合物から調製することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　Ｂ－１工程において、酸としては、無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）を用いることができる。例えば、酢酸を用いることができる。式（Ｉ）で示される化合物のマグネシウム塩または式（Ｉ）で示される化合物のアルカリ土類金属塩等に対して、０．５～１５モル当量用いることができる。
　反応温度は、室温～溶媒還流温度で反応させることができる。
　反応時間は、３０分～２４時間で反応させることができる。
　溶媒としては、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、水および酢酸を単独又は混合して用いることができる。例えば、トルエン、メタノールおよび水の混合溶媒を用いることができる。
　なお、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、又は／及び蒸留等の一般的な方法により、単離精製することができる。また、精製せずに次の反応に用いることもできる。
　粉末Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）
　結晶性有機化合物は、３次元空間に周期的に配列された多数の原子よりなる。構造周期性は、通例、ほとんどの分光学的プローブ（例えば、Ｘ線回折、赤外スペクトル、ラマンスペクトルおよび固体ＮＭＲ）によって明確に区別可能な物理的特性を発現する。Ｘ線回折（ＸＲＰＤ）は、固体の結晶性を測定するための最も感度の良い分析法のうちの１つである。Ｘ線が結晶に照射されると、結晶格子面で反射し、互いに干渉しあい、ブラッグ則よって予測される条件を満たす方向の回折線のみ強度が増大し、それ以外は打ち消しあって観測されない。一方、非晶質固体については広範囲の秩序だった回折線は認められない。非晶質固体は、通常、反復する結晶格子の広い範囲の秩序が不存在であるため、ハローパターンと呼ばれるブロードなＸＲＰＤパターンを示す。
　マグネシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート ］（Ｉ－２）の結晶形態は、好ましくは、区別可能な粉末Ｘ線回折プロフィールを有する。例えば、マグネシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート］（Ｉ－２）を含む結晶は、好ましくは、特徴的な回折ピークの存在によって区別することができる。本明細書中で用いる特徴的な回折ピークは、観察された回折パターンから選択されるピークである。好ましくは、特徴的なピークは、回折パターンにおける約２０本、より好ましくは約１０本、最も好ましくは約５本から選択される。
　一般に、粉末Ｘ線回折における回折角度（２θ）は±０．２°の範囲内で誤差が生じ得るので、上記の回折角度の値は±０．２°程度の範囲内の数値も含むものとして理解される必要がある。したがって、粉末Ｘ線回折におけるピークの回折角度が完全に一致する結晶だけでなく、ピークの回折角度が±０．２°程度の誤差で一致する結晶も本発明に含まれる。
　一般に、以下の表及び図において表示されるピークの相対強度は、多くの因子、例えばＸ線ビームに対する結晶の配向効果、分析される物質の純度又はサンプルの結晶化度によって変動し得ることが知られている。また、ピーク位置についても、サンプル高の変動に基づいてシフトし得る。さらに、異なる波長を使用して測定するとブラッグ式（ｎλ=２ｄｓｉｎθ）に従って異なるシフトが得られるが、このような別の波長の使用により得られる別のＸＲＰＤパターンも、本発明の範囲に含まれる。
　ＴＧ／ＤＴＡは、熱重量測定と示差熱分析とを組み合わせて、単一の装置で同時に測定する方法で、原子・分子の集合体としての物質の重量および熱的性質を測定する熱分析の主要な測定方法のひとつである。
ＴＧ／ＤＴＡは医薬活性成分の温度または時間に係る重量および熱量の変化を測定する方法であり、得られたデータを温度または時間に対してプロットすることにより、ＴＧ（熱重量）およびＤＴＡ（示差熱）曲線が得られる。ＴＧ／ＤＴＡ曲線より、医薬活性成分の分解、脱水、酸化、還元、昇華、蒸発に関する重量および熱量変化の情報を得ることができる。
　ＴＧ／ＤＴＡにおいて、「融点」とは、オンセット温度をいう。
　ＴＧ／ＤＴＡについて、観察される温度、重量変化は、温度変化速度ならびに用いる試料調製技法および特定の装置に依存し得ることが知られている。結晶の同一性の認定においては、全体的なパターンが重要であり、測定条件によって多少変化し得る。
　水分吸脱着等温線の測定は、水分の吸着または脱着を測定する手段のひとつであって、本質的には時間に依存せずに、吸着または脱着が起こる条件（平衡条件）下で、一定の温度における相対湿度の関数として質量変化を測定する方法である。質量を測定し、相対湿度に対して、相対湿度０％時の質量に対する質量増加の比率（％）をプロットすることにより水分吸脱着等温線が得られる。これにより、試料の吸湿性または脱湿性の情報を得ることができる。
　以下に実施例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
　実施例中、以下の略号を使用する。
Ｍｅ：メチル
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
　マグネシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート ］（Ｉ－２）およびカルシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート ］（Ｉ－７）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中、Ｚ１は、マグネシウムまたはカルシウムである。）
　（１）マグネシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート ］（Ｉ－２）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　トリフェニルホスフィン（１４０．９６ｇ、５３７．４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５５０ｍＬ）に懸濁した。２０℃で反応液に塩素（３７．７９ｇ、５３２．９３ｍｍｏｌ）を導入し、ジクロロトリフェニルホスホランアセトニトリル溶液６１１．２８ｇを調製した。
　４－クロロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－オキソエチル）ベンズアミド(Ｉ－１、５．９７ｇ、２７．９４ｍｍｏｌ )をアセトニトリル（１２ｍＬ）に懸濁し、上記で調製したジクロロトリフェニルホスホランアセトニトリル溶液（４２．８５ｇ）を２５℃で１時間４５分かけて滴下した。反応液を５５分間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１１．３１ｇ、１１１．７７ｍｏｌ）を２５℃で２時間かけて滴下した。反応液を２５℃で２時間５２分攪拌した。反応液に水（１２ｍＬ）を２５℃で加え、６０℃に昇温した。反応液に塩化マグネシウム６水和物（２．８４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）に溶解して調製した塩化マグネシウム水溶液を６０℃で１時間かけて滴下した。反応液を２５℃に冷却し、終夜放置した。生じた結晶をろ取し、マグネシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート ］（Ｉ－２、５．０８ｇ、９６．１％）を得た。
元素分析：C 51.67%, H 2.60%, Cl 16.76%, N 6.72%, Mg 5.65%
１Ｈ－ＮＭＲ(ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ： 6.33（dd, J=8.4 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.63(d, J=2.1 Hz, 1H), 6.88(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.56(dd, J=15.9 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.86(d, J=0.9 Hz, 1H)
粉末Ｘ線回折の結果を表１および表２ならびに図１に示す。
主なピークの回折角：２θ＝７．８、８．１、８．４、８．９、１５．６
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
　下記に示す多形の単一物に関する粉末Ｘ線回折の結果と比較することにより、上記方法により得られた結晶が多形の混合物であることを確認した。
　下記に多形の単一物を得る方法を記載する。
　５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３、５．００ｇ、２５．６ｍｍｏｌ)にアセトニトリル（７０ｍＬ）、水（１４ｍＬ）およびトリエチルアミン（３．１５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。反応液を６０℃に昇温した後、反応液に塩化マグネシウム６水和物（２．８９ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解して調製した塩化マグネシウム水溶液を１時間かけて滴下した。反応液を室温に冷却し、終夜攪拌した。析出した結晶をろ取し、マグネシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート］（Ｉ－２、５．１２ｇ、９６．９％）のI型結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を表３および図２に示す。
　主なピークの回折角：２θ＝８．０、１５．５、２４．６、２５．５、２６．０
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
　上記方法により得られた多形の混合物の結晶またはI型結晶をアセトン溶媒中、加熱還流下、４．５時間攪拌し、生じた結晶をろ取することにより、II型結晶を得た。
　粉末Ｘ線回折の結果を表４および表５ならびに図３に示す。
　主なピークの回折角：２θ＝７．８、８．４、８．８、２１．０、２３．４
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
（２）カルシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート ］（Ｉ－７）の合成
　５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３、１．００ｇ、５．１ｍｍｏｌ)にアセトニトリル（１４ｍＬ）、水（２ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．６３ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を室温下で加えた。反応液を６０℃に昇温した後、反応液に塩化カルシウム２水和物（０．４２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を水（３ｍＬ）に溶解して調製した塩化カルシウム水溶液を１時間かけて滴下した。反応液を２５℃に冷却し、１時間２０分間攪拌した。生じた固体をろ取し、カルシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート ］（Ｉ－７、１．０６ｇ、９６．２％）を得た。
元素分析：C 49.31%, H 2.58%, Cl 16.39%, N 6.30%, Ca 8.79%
１Ｈ－ＮＭＲ(ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ： 6.27（d, J=6 Hz, 1H), 6.50(s 1H), 7.27(s, 1H), 7.58(d, J=6 Hz, 1H), 7.94(s, 1H)
　５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノールの塩の吸湿性試験に用いた、ナトリウム　５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート（Ｉ－８）、カリウム　５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート（Ｉ－９）およびリチウム　５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート（Ｉ－１０）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、Ｚ２は、ナトリウム、カリウムまたはリチウムである。）
（１）ナトリウム　５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート（Ｉ－８）の合成
５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３、２０．００ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）にトルエン（２００ｍＬ）を室温下で加えた。反応液に２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（１９．７１ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）を２５℃で４５分間かけて滴下した。反応液を７０℃に昇温した後に、２５℃に冷却し、５５分間攪拌した。生じた固体をろ取し、ナトリウム　５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート（Ｉ－８、２０．６７ｇ、９２．９％）を得た。
元素分析：C 47.14%, H 2.78%, Cl 15.10%, N 6.10%, Na 10.04%
１Ｈ－ＮＭＲ(ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ： 6.25（dd, J=8.1Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.54(d, J=1.8 Hz, 1H), 7.18(d, J=0.6 Hz, 1H), 7.55(dd, J=21.0 Hz, 8.7Hz, 1H), 7.97(d, J=0.6 Hz, 1H)
（２）カリウム　５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート（Ｉ－９）の合成
５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３、２０．００ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）にトルエン（１００ｍＬ）を室温下で加えた。反応液を７５℃に昇温した後、２４％カリウムエトキシドのエタノール溶液（３５．７７ｇ、１０２．２ｍｍｏｌ）を７０℃で５０分間かけて滴下した。反応液にトルエン（１００ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃に冷却し、６０分間攪拌した。生じた固体をろ取し、カリウム　５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート（Ｉ－９、７．７６ｇ、２６．４％）を得た。
元素分析：C 42.41%, H 2.68%, Cl 13.57%, N 5.54%, K 15.73%
１Ｈ－ＮＭＲ(ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ： 6.16（dd, J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.38(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.14(d, J=1.2 Hz, 1H), 7.53(dd, J=8.1 Hz, 4.2 Hz, 1H), 7.99(d, J=1.2 Hz, 1H)
（３）リチウム　５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート（Ｉ－１０）の合成
１ｍｏｌ／Ｌリチウムメトキシドのメタノール溶液（４３．８４ｇ、５３．７ｍｍｏｌ）に５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３、１０．００ｇ、５１．２ｍｍｏｌ）をトルエン（６０ｍＬ）溶解して調製した溶液を室温下で２０分かけて滴下した。反応液を１時間８分間攪拌した。反応液にトルエンを加え、４０℃で減圧留去する操作を繰り返し行い、トルエンへ溶媒置換した。反応液を１時間３０分攪拌した。得られた固体をろ取し、リチウム　５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート（Ｉ－１０、５．２１ｇ、５０．３％）を得た。
元素分析：C 52.92%, H 2.59%, Cl 17.71%, N 6.95%, Li 3.36%
１Ｈ－ＮＭＲ(ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ： 5.88（dd, J=8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.20(d, J=2.1 Hz, 1H), 7.07(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.39(dd, J=15.9 Hz, 7.5 Hz, 1H), 7.84(d, J=1.2 Hz, 1H)
　｛５－［４－（４－イソプロピルオキシフェニルスルホニル）－ピペラジン－１－イル］－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）－フェノキシ｝－酢酸（Ｉ－６）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（１）　マグネシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート ］（Ｉ－２）の合成
トリフェニルホスフィン（１４０．９６ｇ、５３７．４１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５５０ｍＬ）に懸濁した。２０℃で反応液に塩素（３７．７９ｇ、５３２．９３ｍｍｏｌ）を導入し、ジクロロトリフェニルホスホランアセトニトリル溶液６１１．２８ｇを調製した。
　４－クロロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－オキソエチル）ベンズアミド(Ｉ－１、５．９７ｇ、２７．９４ｍｍｏｌ )をアセトニトリル（１２ｍＬ）に懸濁し、上記で調製したジクロロトリフェニルホスホランアセトニトリル溶液（４２．８５ｇ）を２５℃で１時間４５分かけて滴下した。反応液を５５分間攪拌した。反応液にトリエチルアミン（１１．３１ｇ、１１１．７７ｍｏｌ）を２５℃で２時間かけて滴下した。反応液を２５℃で２時間５２分攪拌した。反応液に水（１２ｍＬ）を２５℃で加え、６０℃に昇温した。反応液に塩化マグネシウム６水和物（２．８４ｇ、１３．９８ｍｍｏｌ）を水（６ｍＬ）に溶解して調製した塩化マグネシウム水溶液を６０℃で１時間かけて滴下した。反応液を２５℃に冷却し、終夜放置した。生じた結晶をろ取し、マグネシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート ］（Ｉ－２、５．０８ｇ、９６．１％）を得た。
（２）　５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３）の合成
マグネシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート ］（Ｉ－２、１５．００ｇ、 ３６．２８ｍｍｏｌ）にトルエン（９０ｍＬ）、メタノール（１５ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および酢酸（１３．０７ｇ、２１７．６５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応液を６０℃に昇温し、７９分間攪拌した。反応液に６０℃で３０%過酸化水素水（８．２ｍｇ、 ０．０７ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）を加え、６０分間攪拌した。反応液に６０℃で亜硫酸水素ナトリウム（１３．７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および水（１５ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液に６０℃で１２％食塩水（３０．００ｇ）を加え、分液により水層を除去した。得られた有機層にトルエンを加え、３０℃で減圧留去する操作を繰り返し行い、トルエンへ溶媒置換した。５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３）のトルエン溶液（６１．５４ｇ）を得た。
（３）　５－［４－（４－イソプロピルオキシフェニルスルホニル）－ピペラジン－１－イル］－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）－フェノール（Ｉ－４）の合成
４－（４－イソプロピルオキシフェニルスルホニル）ピペラジン（１１．５５ｇ、４０．６２ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ペントキシド（１１．１８ｇ、１０１．５１ｍｍｏｌ）、トリｔｅｒｔ－ブチルホスホニウムテトラフェニルボレート（５３．１ｍｇ、 ０．１０ｍｍｏｌ）および 酢酸パラジウム（２２．８ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）に懸濁した。反応液に３５℃で５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３）のトルエン溶液（２８．７２ｇ）を１０分かけて滴下した。反応液を１１０℃に昇温し、１時間３０分攪拌した。反応液を７５℃に冷却した。反応液にｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１７ｍＬ）および水（１３ｍＬ）を７５℃で加え、さらに１６%塩酸（２２．９１ｇ）を１時間１４分かけて滴下した。反応液を４０℃に冷却し、メタノール（７ｍＬ）加えた。反応液中の水層を４０℃で除去し、得られた有機層を２５℃に冷却した。反応液にメタノール（１２ｍＬ）を加えた。反応液を１時間攪拌し、０℃に冷却後、さらに１時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、５－［４－（４－イソプロピルオキシフェニルスルホニル）－ピペラジン－１－イル］－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）－フェノール（Ｉ－４、１３．１５ｇ、８７．６％）を得た。
（４）　｛５－［４－（４－イソプロピルオキシフェニルスルホニル）－ピペラジン－１－イル］－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）－フェノキシ｝－酢酸エチルエステル（Ｉ－５）の合成
５－［４－（４－イソプロピルオキシフェニルスルホニル）－ピペラジン－１－イル］－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）－フェノール（Ｉ－４、１０．００ｇ、２２．５５ｍｍｏｌ）にヨウ化カリウム（０．７５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４．７ｇ、３４．０１ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）を室温で加えた。反応液を８０℃に昇温した。反応液にブロモ酢酸エチル（５．６ｇ、３３．５３ｍｍｏｌ）を８０℃で２時間５０分かけて滴下し、１時間攪拌した。反応液を２５℃に放冷した。反応液に２５℃で酢酸（４．１ｇ、６８．２８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した後、メタノール（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）を加えた。反応液を２５℃で６０分間攪拌後、終夜放置した。生じた固体をろ取し、｛５－［４－（４－イソプロピルオキシフェニルスルホニル）－ピペラジン－１－イル］－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）－フェノキシ｝－酢酸エチルエステルを湿潤固体（Ｉ－５、２０．９４ｇ）として得た。
元素分析：C 58.84%, H 5.89%, N 7.96%, S 5.76%
１Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：1.27(t, J= 7.2Hz, 3H), 1.37(d, J=6.3Hz, 6H), 3.13(m, 4H), 3.33(m, 4H), 4.24(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.65(m, 1H), 6.38(d, J=2.4 Hz, 1H), 6.56(dd, J=8.7Hz, 2.1Hz), 6.97(d, J=9.0 Hz, 2H), 7.20(d, J=0.9 Hz, 1H), 7.66(d, J=0.6Hz, 1H), 7.68(d, J=9.0Hz, 2H), 7.84(d, J=8.4Hz, 1H)
（５）　５－［４－（４－イソプロピルオキシフェニルスルホニル）－ピペラジン－１－イル］－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）－フェノキシ｝－酢酸（Ｉ－６）の合成
｛５－［４－（４－イソプロピルオキシフェニルスルホニル）－ピペラジン－１－イル］－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）－フェノキシ｝－酢酸エチルエステルの湿潤固体（Ｉ－５、２０．３１ｇ）に室温でテトラヒドロフラン（１２７ｍＬ）および活性炭（１．１ｇ）を加えた。反応液を６５℃に昇温し、１時間攪拌した。ろ過により、６０℃で活性炭を除去し、得られたろ液に２％水酸化ナトリウム水溶液（４４．９０ｇ）を６０℃で２０分かけて滴下した。反応液を６０℃で１時間攪拌した。反応液に１％塩酸水溶液（６５．０２ｇ）を６０℃で滴下した。反応液を２５℃に放冷し、２時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、再結晶することにより、５－［４－（４－イソプロピルオキシフェニルスルホニル）－ピペラジン－１－イル］－２－（１，３－オキサゾール－２－イル）－フェノキシ｝－酢酸を結晶（Ｉ－６、９．１２ｇ）として得た。
　５－クロロ－２－[（５ＲＳ）－５－クロロ－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル]フェノール　塩酸塩（Ｉ－１１）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
ヘキサクロロエタン（３６．５６ｇ、１５．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１６０ｍＬ）に懸濁した。反応液にトリフェニルホスフィンを２３℃で加え、反応液を１時間攪拌した。反応液に４－クロロ－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－オキソエチル）ベンズアミド(Ｉ－１、２０．００ｇ、９３．６２ｍｍｏｌ )を２３℃で加え、反応液を１時間攪拌した。生じた固体をろ取し、５－クロロ－２－[（５ＲＳ）－５－クロロ－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル]フェノール　塩酸塩（Ｉ－１１、１９．０ｇ）を得た。
元素分析：C 40.07%, H 2.93%, N 5.33%, S 39.85%
１Ｈ－ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ：4.38（dd, J=16.5 Hz, 2.0 Hz, 1H), 4.54（dd, J=16.5 Hz, 6.5 Hz, 1H), 6.56(dd, J=6.5 Hz, 2.0Hz), 6.91(dd J=8.5 Hz, 1.7Hz), 7.07(d J=1.7Hz), 7.61(d, J=8.5Hz)
　上記で得られた５－クロロ－２－[（５ＲＳ）－５－クロロ－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール－２－イル]フェノール　塩酸塩（Ｉ－１１）に対し、実施例３の（１）に記載されたトリエチルアミンの滴下以降の操作を行えば、マグネシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート ］（Ｉ－２）を合成することができる。
粉末Ｘ線回折パターンの測定
各実施例で得られた結晶の粉末Ｘ線回折測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末Ｘ線回折測定法に従い、以下の測定条件で行った。
（装置）
Ｒｉｇａｋｕ社製ＭｉｎｉＦｌｅｘＩＩ
（操作方法）
試料について、以下の条件で測定を行った。
測定法：反射法
光源の種類：Ｃｕ管球
使用波長：ＣｕＫα線
管電流：１５ｍＡ
管電圧：３０Ｋｖ
試料プレート：無反射試料板、シリコン
スキャンスピード：５．０００°／分
走査範囲：４．０００～４０．００００°
サンプリング幅：０．０２００°
結晶は、各回折角又は面間隔の値によって特徴づけられる（ｄｓｉｎθ＝ｎλ：ｎは整数、ｄは面間隔（単位：オングストローム）、θは回折角（単位：度）を意味する）。
試験例
試験例１：ＴＧ／ＤＴＡ測定による昇華性の評価
（１）　特許文献６に記載の方法で得られた５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３、５ｍｇ）を量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社製　ＴＧ／ＤＴＡ　７２００
温度プログラム：３０℃－２００℃
昇温速度：１０℃／分
パージガス：Ｎ２ ２００ｍＬ／分

ＴＧ／ＤＴＡ曲線を図３に示す。融解によるオンセット温度は約９０℃であり、４０―８５℃において、０．３８％の重量減少を確認した。

（２）　特許文献６に記載の方法で得られた５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３、約１０ｍｇ）を量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社製　ＴＧ／ＤＴＡ　７２００
測定温度：４０℃
測定時間：７２０分
パージガス：Ｎ２ ２００ｍＬ／分

ＴＧ曲線を図４に示す。試料が固体状態にある、４０℃の低温条件下において、１．６％の重量減を確認した。この結果より、５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３）が昇華性を有することが示唆された。

（３）　実施例１の（１）で得られたマグネシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート］（Ｉ－２、５ｍｇ）を量り、アルミニウムパンにつめ、開放系にて測定した。測定条件は以下のとおりである。
（測定条件）
装置：エスアイアイ・ナノテクノロジー株式会社製　ＴＧ／ＤＴＡ　７２００
温度プログラム：３０℃－２００℃
昇温速度：１０℃／分
パージガス：Ｎ２ ２００ｍＬ／分

ＴＧ／ＤＴＡ曲線を図５に示す。約３０℃－約１８０℃において、融解および重量減少が確認されなかった。この結果より、測定温度において、マグネシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート］（Ｉ－２）が昇華性を有さないことを確認した。
試験例２：昇華性の確認試験
　特許文献６に記載の方法で得られた５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３、３．０１ｇ、１５．４ｍｍｏｌ)を－１５℃の冷却液を通液した冷却管を備えたナス型フラスコに秤取し、減圧下(１６～１８ｍｍＨｇ)、４０℃で６時間加温した。６時間後、冷却管に白色固体が０．０２ｇ付着した。この白色固体を１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）測定し、５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３）であることを確認した。この結果より、５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル)フェノール（Ｉ－３）が昇華性を有することを確認した。
試験例３：水分吸脱着等温線の測定による吸湿性の評価
　下記の（１）～（４）に示す所定の実施例で得られた化合物の水分吸脱着等温線の測定を以下の測定条件で行った。
（装置）
ハイデン社製ＩＧＡＳｏｒｐ
（操作方法）
ステンレス製網状サンプル容器に試料約５０ｍｇを量り分け、装置内にて質量が変化しなくなるまで相対湿度（以下、ＲＨとする）０％で乾燥した。以下の条件で温湿度を制御し、質量の動的測定を行った。
測定温度：２５℃
測定湿度範囲：吸着０～９５％ＲＨ、脱着９５～０％ＲＨ、５％ＲＨ間隔
測定条件：Ｉｓｏｔｈｅｒｍ条件
ここで、Ｉｓｏｔｈｅｒｍ条件とは、平衡判断最小待ち時間より後に、一定湿度下において、質量が変化しない状態になったとき、または平衡判断最大待ち時間に達したとき、次の測定湿度に移行する測定条件である。
各湿度での平衡判断最小待ち時間：１０分
各湿度での平衡判断最大待ち時間：２時間
湿度制御：窒素および加湿装置、２５０ｍＬ／分

（１）　実施例１の（１）で得られたマグネシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート］（Ｉ－２）の水分吸脱着等温線を図６に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％ＲＨとすると、０％ＲＨ時の質量に対する増加質量の比率が２％となった。水分脱着等温線の測定では、０％ＲＨとすると、その比率は０％となった。

（２）　実施例１の（２）で得られたカルシウム　ビス[５－クロロ－２－(１，３－オキサゾール－２－イル) フェノレート］（Ｉ－７）の水分吸脱着等温線を図７に示す。水分吸着等温線の測定では、９５％ＲＨとすると、０％ＲＨ時の質量に対する増加質量の比率が３％となった。水分脱着等温線の測定では、０％ＲＨとすると、その比率は０％となった。
　Ｎ－フェニル－Ｎ’－フェニルスルホニルピペラジン誘導体の工業的製造方法に有用な昇華性を有さない中間体である、２－（１，３－オキサゾール－２－イル）フェノール誘導体の塩、およびその結晶を見出した。また、該塩の製造方法および該塩を経由するＮ－フェニル－Ｎ’－フェニルスルホニルピペラジン誘導体の製造方法を見出した。
実施例１の（１）で得られた化合物の塩（Ｉ－２）の結晶のうち、多形の混合物に関する、粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角［２θ、単位：°］を示す。 実施例１の（１）で得られた化合物の塩（Ｉ－２）の結晶のうち、多形の単一物に関する、粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角［２θ、単位：°］を示す。 実施例１の（１）で得られた化合物の塩（Ｉ－２）の結晶のうち、多形の単一物に関する、粉末Ｘ線回折パターンとそのピーク値である。縦軸は強度、横軸は回折角［２θ、単位：°］を示す。 特許文献６に記載の方法で得られた化合物（Ｉ－３）に関する、昇温速度が１０℃／分におけるＴＧ／ＤＴＡ曲線である。上部曲線がＴＧ曲線であり、下部曲線がＤＴＡ曲線である。縦軸は重量および熱量の変化［ＴＧ、単位：％；およびＤＴＡ、単位ｕＶ］、横軸は温度［TempCel、単位：℃］を示す。 特許文献６に記載の方法で得られた化合物（Ｉ－３）に関する、測定温度が４０℃におけるＴＧ曲線である。縦軸は重量［ＴＧ、単位：％］、横軸は時間［Time min、単位：分］を示す。 実施例１の（１）で得られた化合物の塩（Ｉ－２）に関する、昇温速度が１０℃／分におけるＴＧ／ＤＴＡ曲線である。上部曲線がＴＧ曲線であり、下部曲線がＤＴＡ曲線である。縦軸は重量および熱量の変化［ＴＧ、単位：％；およびＤＴＡ、単位ｕＶ］、横軸は温度［Temp Cel、単位：℃］を示す。 実施例１の（１）で得られた化合物の塩（Ｉ－２）に関する、水分吸脱着等温線である。縦軸は０％ＲＨ時の質量に対する増加質量の比率［Ｗｅｉｇｈｔ　Ｃｈａｎｇｅ、単位：％］、横軸は相対湿度［ＲＨ、単位：％］を示す。＋でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。 実施例１の（２）で得られた化合物の塩（Ｉ－７）に関する、水分吸脱着等温線である。縦軸は０％ＲＨ時の質量に対する増加質量の比率［Ｗｅｉｇｈｔ　Ｃｈａｎｇｅ、単位：％］、横軸は相対湿度［ＲＨ、単位：％］を示す。＋でプロットされた曲線が水分吸着等温線であり、■でプロットされた曲線が水分脱着等温線である。

Claims (10)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    （式中、Ｘはハロゲン）で示される化合物の塩。
  2. 　マグネシウム塩またはアルカリ土類金属塩である、請求項１記載の塩。
  3. 　マグネシウム塩またはカルシウム塩である、請求項１または２に記載の塩。
  4. 　Ｘが塩素である、請求項１～３のいずれかに記載の塩。
  5. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    （式中、Ｘはハロゲン）で示される化合物のマグネシウム塩またはアルカリ土類金属塩の結晶。
  6. 　Ｘが塩素である式（Ｉ）で示される化合物のマグネシウム塩の結晶である、請求項５記載の結晶。
  7. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    （式中、Ｘはハロゲン）で示される化合物を、マグネシウムのハロゲン化物、マグネシウムの水素化物、マグネシウムの水酸化物、マグネシウムのオキソ酸塩、マグネシウムの有機酸塩、アルカリ土類金属のハロゲン化物、アルカリ土類金属の水素化物、アルカリ土類金属の水酸化物、アルカリ土類金属のオキソ酸塩、またはアルカリ土類金属の有機酸塩で処理することを特徴とする、式（Ｉ）で示される化合物のマグネシウム塩またはアルカリ土類金属塩の製造方法。
  8. 　式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
    （式中、Ｘはハロゲン）で示される化合物またはその塩を環化させることにより、式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
    （式中、Ｘは前記と同意義）で示される化合物を得る工程を含む、請求項７記載の製造方法。
  9. 　式（ＩＩ）で示される化合物またはその塩を、トリフェニルホスフィン、ハロゲン化剤および塩基の存在下で環化させる、請求項８記載の製造方法。
  10. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    （式中、Ｘは、ハロゲン）で示される化合物のマグネシウム塩またはアルカリ土類金属塩を経由することを特徴とする、式（ＶＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    で示される化合物またはその塩の製造方法。
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