WO2013122029A1 - 芳香環化合物 - Google Patents

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誠司 見渡
英夫 鈴木
友洋 大川
泰史 宮本
健 山▲崎▼
優子 人見
泰啓 平田
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武田薬品工業株式会社
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  • the present invention relates to a novel aromatic ring compound having GPR40 agonist activity.
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  • Non-Patent Document 4 describes the following compounds.
  • An object of the present invention is to provide a novel aromatic ring compound having GPR40 agonist activity and useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes and the like.
  • the present inventors have found that the compound represented by the following formula (I) has an unexpectedly excellent GPR40 agonist activity and is excellent in physical properties as a pharmaceutical product such as stability. In particular, it has high solubility, low toxicity, and good pharmacokinetics such as blood persistence. Therefore, as a preventive / therapeutic agent for GPR40 receptor-related pathologies or diseases in mammals It has been found that the drug is safe and useful, and the present invention has been completed based on these findings.
  • Ring A represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted
  • Ring B is a 6-membered aromatic heterocyclic ring which may be further substituted
  • Ring C is a 6-membered aromatic ring which may be further substituted
  • Y represents —NR 4A —, —CR 4B R 4C —, or —O—
  • R 1 represents a substituent
  • R 2 and R 3 are independently a hydrogen atom or a substituent
  • R 4A , R 4B and R 4C are independently a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, a substituted which may be C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group or an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group,.
  • Ring C is (1) a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group, (2) [1] a pyridine ring, or (3) a pyrimidine ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group and a C 1-6 alkoxy group, [2] or [3] compound or salt thereof; [5] The compound or salt thereof according to [1], [2], [3] or [4], wherein Y is —N (ethyl)-, —CH 2 — or —CH (cyclopropyl)-; [6] R 1 is (1) (i) a C 1-8 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from C 3-7 cycloalkyl group and cyano, or (2) (I) optional
  • Compound (I) has excellent GPR40 agonist activity, and also has excellent properties as pharmaceutical properties such as stability, and in particular, has high solubility, low toxicity, and persistence in blood. Therefore, it can be safe and useful as a preventive / therapeutic agent for mammalian GPR40 receptor-related pathologies or diseases.
  • halogen atom in the present specification includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • examples of the “optionally substituted hydrocarbon group” in the present specification include “optionally substituted C 1-6 alkyl group” and “optionally substituted C group”. “ 2-6 alkenyl group”, “optionally substituted C 2-6 alkynyl group”, “optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group”, “optionally substituted C 6-14 aryl” Group ”,“ optionally substituted C 7-16 aralkyl group ”and the like.
  • C 1-8 alkyl group is, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, unless otherwise specified.
  • Hexyl, neohexyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,2,3-trimethylpropyl, heptyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 4,4-dimethylpentyl, 3,3-diethyl Examples include butyl and octyl.
  • “C 1-6 alkyl group” includes those of C 1-6 among the above “C 1-8 alkyl group” unless otherwise specified.
  • C 2-6 alkenyl group in the present specification includes, for example, vinyl, propenyl, isopropenyl, 2-buten-1-yl, 4-penten-1-yl, and 5-het. Xen-1-yl and the like.
  • C 2-6 alkynyl group includes, for example, 2-butyn-1-yl, 4-pentyn-1-yl, 5-hexyn-1-yl and the like, unless otherwise specified. Can be mentioned.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkyl group” in the present specification include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like.
  • C 6-14 aryl group is, for example, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 2-biphenylyl, 3-biphenylyl, 4-biphenylyl, 2-anthryl and the like, unless otherwise specified. Is mentioned.
  • the C 6-14 aryl group may be partially saturated. Examples of the partially saturated C 6-14 aryl group include tetrahydronaphthyl and the like.
  • C 7-16 aralkyl group in the present specification includes, for example, benzyl, phenethyl, diphenylmethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, 2,2-diphenylethyl, 3- Examples include phenylpropyl, 4-phenylbutyl, 5-phenylpentyl, 2-biphenylylmethyl, 3-biphenylylmethyl, 4-biphenylylmethyl, and the like.
  • optionally substituted hydroxy includes, for example, “hydroxy”, “optionally substituted C 1-6 alkoxy group”, “substituted” unless otherwise specified. Examples thereof include “a good heterocyclic-oxy group”, “an optionally substituted C 6-14 aryloxy group”, and “an optionally substituted C 7-16 aralkyloxy group”.
  • C 1-6 alkoxy group in the present specification includes, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy unless otherwise specified. Etc.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy group” in the present specification include methoxymethoxy, methoxyethoxy, ethoxymethoxy, ethoxyethoxy and the like.
  • heterocycle-oxy group examples include hydroxy substituted with a “heterocycle group” described later.
  • heterocyclic-oxy group examples include tetrahydropyranyloxy, thiazolyloxy, pyridyloxy, pyrazolyloxy, oxazolyloxy, thienyloxy, furyloxy and the like.
  • C 6-14 aryloxy group includes, for example, phenoxy, 1-naphthyloxy, 2-naphthyloxy and the like, unless otherwise specified.
  • examples of the “C 7-16 aralkyloxy group” in the present specification include benzyloxy, phenethyloxy and the like.
  • optionally substituted mercapto includes, for example, “mercapto”, “optionally substituted C 1-6 alkylthio group”, “optionally substituted” unless otherwise specified. Examples thereof include “a good heterocyclic-thio group”, “an optionally substituted C 6-14 arylthio group”, and “an optionally substituted C 7-16 aralkylthio group”.
  • examples of the “C 1-6 alkylthio group” in the present specification include methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, sec-butylthio, tert-butylthio and the like.
  • heterocycle-thio group examples include mercapto substituted with a “heterocycle group” described later.
  • heterocyclic-thio group include tetrahydropyranylthio, thiazolylthio, pyridylthio, pyrazolylthio, oxazolylthio, thienylthio, furylthio and the like.
  • examples of the “C 6-14 arylthio group” include phenylthio, 1-naphthylthio, 2-naphthylthio and the like, unless otherwise specified.
  • examples of the “C 7-16 aralkylthio group” in the present specification include benzylthio and phenethylthio.
  • heterocyclic group is, for example, 1 or 2 selected from a nitrogen atom, a sulfur atom, and an oxygen atom in addition to a carbon atom, and 1 to 4 unless otherwise specified.
  • 5- to 14-membered (monocyclic, bicyclic or tricyclic) heterocyclic group preferably (i) a 5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered) aromatic heterocyclic group, (ii) Examples thereof include 5- to 10-membered non-aromatic heterocyclic groups. Of these, a 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group is preferable.
  • thienyl eg, 2-thienyl, 3-thienyl
  • furyl eg, 2-furyl, 3-furyl
  • pyridyl eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl
  • Thiazolyl eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl
  • oxazolyl eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl
  • pyrazinyl eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl
  • pyrrolyl Example: 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl
  • imidazolyl e.g, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl
  • pyrazolyl e.g, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl
  • Triazolyl e.g, Triazoly
  • 6-membered aromatic heterocyclic ring is, for example, 6-membered of the above-mentioned “5- to 14-membered (preferably 5- to 10-membered aromatic heterocyclic group)” unless otherwise specified.
  • 6-membered aromatic heterocyclic ring constituting an aromatic heterocyclic group.
  • Specific examples include a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a pyridazine ring, and a triazine ring.
  • 6-membered aromatic ring includes, for example, a benzene ring and the above-mentioned “6-membered aromatic heterocycle” unless otherwise specified. Specific examples include a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a pyridazine ring, and a triazine ring.
  • examples of the “C 1-6 alkyl-carbonyl group” include acetyl, isobutanoyl, isopentanoyl and the like, unless otherwise specified.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl group” in the present specification include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl and the like.
  • examples of the “C 3-7 cycloalkyl-carbonyl group” include cyclopentylcarbonyl, cyclohexylcarbonyl and the like, unless otherwise specified.
  • examples of the “C 6-14 aryl-carbonyl group” in the present specification include benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl and the like.
  • examples of the “C 7-16 aralkyl-carbonyl group” in the present specification include phenylacetyl, 2-phenylpropanoyl and the like.
  • examples of the “C 6-14 aryloxy-carbonyl group” in the present specification include phenoxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl and the like.
  • examples of the “C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group” in the present specification include benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl and the like.
  • nitrogen-containing heterocyclic-carbonyl group examples include pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfonyl group” in the present specification include methylsulfonyl, ethylsulfonyl and the like.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfonyl group” in the present specification include phenylsulfonyl, 1-naphthylsulfonyl, 2-naphthylsulfonyl and the like.
  • examples of the “C 1-6 alkylsulfinyl group” in the present specification include methylsulfinyl, ethylsulfinyl and the like.
  • examples of the “C 6-14 arylsulfinyl group” in the present specification include phenylsulfinyl, 1-naphthylsulfinyl, 2-naphthylsulfinyl and the like.
  • optionally esterified carboxyl is, for example, carboxyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group, C 7- unless otherwise specified. And 16 aralkyloxy-carbonyl group.
  • C 1-6 alkyl group optionally substituted with a halogen atom in the present specification includes the above “optionally substituted 1 to 5“ halogen atoms ”.
  • each halogen atom may be the same or different.
  • methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, isobutyl, trifluoromethyl and the like can be mentioned.
  • C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a halogen atom in the present specification includes the above “optionally substituted 1 to 5“ halogen atoms ”. C 1-6 alkoxy group ”. When substituted with a plurality of halogen atoms, each halogen atom may be the same or different. Examples include methoxy, ethoxy, isopropoxy, tert-butoxy, trifluoromethoxy and the like.
  • the “mono- or di-C 1-6 alkyl-amino group” in the present specification includes aminos mono- or di-substituted with the above “C 1-6 alkyl group” unless otherwise specified. It is done. For example, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino and the like can be mentioned.
  • the “mono- or di-C 6-14 aryl-amino group” in the present specification includes aminos mono- or di-substituted with the above “C 6-14 aryl group” unless otherwise specified. It is done. For example, phenylamino, diphenylamino, 1-naphthylamino, 2-naphthylamino and the like can be mentioned.
  • the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-amino group” in the present specification includes aminos mono- or di-substituted with the above “C 7-16 aralkyl group” unless otherwise specified. It is done. For example, benzylamino, phenethylamino and the like can be mentioned.
  • NC 1-6 alkyl- NC 6-14 aryl-amino group in the present specification is the above “C 1-6 alkyl group” and the above “C 6-14 ”.
  • NC 1-6 alkyl- NC 7-16 aralkyl-amino group in the present specification is the above “C 1-6 alkyl group” and the above “C 7-16 ”.
  • the “mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group” in the present specification includes carbamoyl mono- or di-substituted with the above “C 1-6 alkyl group” unless otherwise specified. It is done. For example, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, ethylmethylcarbamoyl and the like can be mentioned.
  • the “mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl group” in the present specification includes a carbamoyl mono- or di-substituted with the above “C 6-14 aryl group”. It is done. Examples thereof include phenylcarbamoyl, 1-naphthylcarbamoyl, 2-naphthylcarbamoyl and the like.
  • the “mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-carbamoyl group” means a carbamoyl mono- or di-substituted with the above “C 3-7 cycloalkyl group” unless otherwise specified. Is mentioned. For example, cyclopropylcarbamoyl etc. are mentioned.
  • the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl group” in the present specification includes, unless otherwise specified, carbamoyl mono- or di-substituted with the above “C 7-16 aralkyl group”. It is done. For example, benzylcarbamoyl etc. are mentioned.
  • the “mono- or di-5 to 7-membered heterocyclic-carbamoyl group” in the present specification includes carbamoyl mono- or di-substituted with a 5- to 7-membered heterocyclic group unless otherwise specified.
  • a heterocyclic group containing 1 or 2 kinds and 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom Is mentioned.
  • Preferable examples of the “mono- or di-5 to 7-membered heterocyclic-carbamoyl group” include 2-pyridylcarbamoyl, 3-pyridylcarbamoyl, 4-pyridylcarbamoyl, 2-thienylcarbamoyl, 3-thienylcarbamoyl and the like. It is done.
  • the term “mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl group” includes sulfamoyl mono- or di-substituted with the above “C 1-6 alkyl group” unless otherwise specified. Examples thereof include methylsulfamoyl, ethylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, diethylsulfamoyl and the like.
  • the term “mono- or di-C 6-14 aryl-sulfamoyl group” means sulfamoyl mono- or di-substituted with the above “C 6-14 aryl group” unless otherwise specified. Examples thereof include phenylsulfamoyl, diphenylsulfamoyl, 1-naphthylsulfamoyl, 2-naphthylsulfamoyl and the like.
  • the “mono- or di-C 7-16 aralkyl-sulfamoyl group” in the present specification includes sulfamoyl mono- or di-substituted with the above “C 7-16 aralkyl group”. It is done. For example, benzylsulfamoyl etc. are mentioned.
  • optionally substituted C 1-6 alkyl group “optionally substituted C 2-6 alkenyl group”, “optionally substituted C 2-6 alkynyl group”,
  • optionally substituted C 1-6 alkoxy group” and the “optionally substituted C 1-6 alkylthio group” include, for example, (1) a halogen atom; (2) hydroxy; (3) amino; (4) Nitro; (5) Cyano; (6) Halogen atom, hydroxy, amino, nitro, cyano, C 1-6 alkyl, mono- or di-C 1-6 alkyl-amino optionally substituted with halogen atom, C 6-14 aryl, mono- Or di-C 6-14 aryl-amino, C 3-7 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkoxy-C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 alkylsulfinyl, C 1-6 alkylsulfonyl, optionally este
  • optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group As used herein, “optionally substituted C 6-14 aryl group”, “ optionally substituted C 7-16 aralkyl group” , “Optionally substituted heterocyclic group”, “optionally substituted heterocyclic-oxy group”, “optionally substituted C 6-14 aryloxy group”, “ optionally substituted” “C 7-16 aralkyloxy group”, “optionally substituted heterocyclic-thio group”, “optionally substituted C 6-14 arylthio group” and “ optionally substituted C 7-16 aralkyl” As the ⁇ thio group '', for example, (1) a halogen atom; (2) hydroxy; (3) amino; (4) Nitro; (5) Cyano; (6) optionally substituted C 1-8 alkyl (preferably neopentyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-diethylbutyl, 2,2,3-trimethylpropyl, 3,3-
  • each substituent may be the same or different.
  • the “optionally substituted amino” in the present specification is as follows. (1) optionally substituted C 1-6 alkyl; (2) optionally substituted C 2-6 alkenyl; (3) optionally substituted C 2-6 alkynyl; (4) optionally substituted C 3-7 cycloalkyl; (5) optionally substituted C 6-14 aryl; (6) optionally substituted C 1-6 alkoxy; (7) an optionally substituted acyl; (8) an optionally substituted heterocyclic group (preferably furyl, pyridyl, thienyl, pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl); (9) Sulfamoyl; (10) mono- or di-C 1-6 alkyl-sulfamoyl; (11) mono- or di-C 6-14 aryl-sulfamoyl; And amino optionally substituted with 1 or 2 substituents selected from the above.
  • nitrogen-containing heterocycle includes, for example, at least one nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, and further contains 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom And a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocycle which may be used.
  • nitrogen-containing heterocycle examples include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine and the like.
  • the “optionally substituted acyl” in the present specification has the formula: —COR 7 , —CO—OR 7 , —SO 2 R 7 , —SOR 7 , —PO (OR 7). ) (OR 8 ), —CO—NR 7a R 8a and —CS—NR 7a R 8a [wherein R 7 and R 8 are the same or different and represent a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or Represents an optionally substituted heterocyclic group, and R 7a and R 8a are the same or different and each represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, R 7a and R 8a together with the adjacent nitrogen atom may form an optionally substituted nitrogen-containing heterocycle], and the like.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” in the “optionally substituted nitrogen-containing heterocycle” formed by R 7a and R 8a together with the adjacent nitrogen atom is, for example, at least one nitrogen other than a carbon atom as a ring-constituting atom.
  • examples thereof include a 5- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic ring which contains an atom and may further contain 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom.
  • the nitrogen-containing heterocycle include pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine, thiazolidine, oxazolidine and the like.
  • the nitrogen-containing heterocycle may have 1 to 2 substituents at substitutable positions.
  • substituents include hydroxy, C 1-6 alkyl optionally substituted with a halogen atom, C 6-14 aryl, C 7-16 aralkyl, and the like. When two substituents are present, these substituents may be the same or different.
  • acyl As a suitable example of “optionally substituted acyl”, Formyl; Carboxyl; Carbamoyl; C 1-6 alkyl-carbonyl; C 1-6 alkoxy-carbonyl; C 3-7 cycloalkyl-carbonyl; C 6-14 aryl-carbonyl; C 7-16 aralkyl-carbonyl; C 6-14 aryloxy-carbonyl; C 7-16 aralkyloxy-carbonyl; Mono- or di-C 1-6 alkyl-carbamoyl; Mono- or di-C 6-14 aryl-carbamoyl; Mono- or di-C 3-7 cycloalkyl-carbamoyl; Mono- or di-C 7-16 aralkyl-carbamoyl; C 1-6 alkylsulfonyl; C 6-14 arylsulfonyl optionally substituted with nitro; Nitrogen-containing heterocycle-carbonyl; C 1-6 alkylsulf
  • Ring A represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted.
  • Examples of the “6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” represented by ring A include a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a pyridazine ring, and a triazine ring. Is a benzene ring.
  • the “6-membered aromatic ring” has 1 to 5 (preferably 1 to 3, more preferably 1 or 2) other than ring B (R 1 ) —CH 2 —O— at substitutable positions.
  • a substituent for example, (1) a C 3-10 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclohexyl); (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a C 6- optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
  • a C 3-10 cycloalkyl group eg, cyclopropyl, cyclohexyl
  • (2) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) a C 6- optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from hal
  • aryl groups eg, phenyl, naphthyl
  • (3) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and (d) an aromatic complex which may be substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms.
  • a cyclic group (eg, thienyl, furyl, pyridyl, pyrazolyl, imidazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl); (4) (a) a C 1-6 alkyl group optionally substituted by 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (d) a non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuryl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, piperazinyl) optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from halogen atoms and (e) oxo groups ); (5) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3
  • a C 1-6 alkoxy-carbonyl group optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: (8) a C 1-6 alkylsulfonyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, isopropylsulfonyl); (9) a carbamoyl group which may be mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms; (10) a thiocarbamoyl group optionally mono- or disubstituted with a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms; (11) a sulfamoyl group optionally mono- or di-substituted with a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms; (12) a carboxy group; (1
  • 1-8 alkyl groups (eg, methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, neopentyl, neohexyl, 2,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-diethylbutyl, 2,2,3-trimethyl) Propyl, 3,3-dimethylpentyl); (33) (a) a halogen atom, (b) a carboxy group, (c) a hydroxy group, (d) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (e) a C 1-6 alkoxy group, and (f) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from amino groups optionally mono- or di-substituted.
  • a halogen atom e.g, methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, neopentyl, neohe
  • 2-6 alkenyl groups (eg, ethenyl, 1-propenyl); (34) (a) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, (b) a hydroxy group, (c) a C 1-6 alkoxy group, and (d) a C 7-13 aralkyl group (eg, benzyl) optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from halogen atoms; Etc. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the substituent is preferably a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkylthio group, or a C 1-6 alkylamino group. (Eg, methylamino) and a cyano group, more preferably a halogen atom (eg, a fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • a halogen atom eg, fluorine atom
  • C 1-6 alkoxy group eg, methoxy
  • Ring A is preferably a benzene ring which may be further substituted, more preferably 1 to 1 selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy). It is a benzene ring which may be substituted with three substituents. Ring A is more preferably a benzene ring substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy). Preferred is a benzene ring further substituted with one halogen atom (eg, fluorine atom) and one C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • a benzene ring further substituted with one halogen atom (eg, fluorine atom) and one C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • Ring B represents a 6-membered aromatic heterocyclic ring which may be further substituted.
  • Examples of the “6-membered aromatic heterocycle” of the “optionally substituted 6-membered aromatic heterocycle” represented by ring B include a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a pyridazine ring, and a triazine ring.
  • a pyridine ring and a pyrimidine ring are preferable.
  • the “6-membered aromatic heterocycle” of the “optionally substituted 6-membered aromatic heterocycle” represented by ring B is more preferably a pyridine ring.
  • the “6-membered aromatic heterocycle” is further substituted with 1 or 2 (preferably 1) substituents other than R 1 , ring A and CH 2 —O—ring C— at substitutable positions. It may be. Examples of such a substituent include those similar to the substituent which the “6-membered aromatic ring” in the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” represented by the ring A may have. And when there are two substituents, each substituent may be the same or different.
  • the substituent is preferably a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • Ring B is preferably a pyridine ring or a pyrimidine ring which may be further substituted, more preferably 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy).
  • a pyridine ring or a pyrimidine ring more preferably (1) a pyridine ring optionally further substituted with 1 to 3 (preferably 1) C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy).
  • Ring B is particularly preferably an (unsubstituted) pyridine ring.
  • Ring C represents a 6-membered aromatic ring which may be further substituted.
  • Examples of the “6-membered aromatic ring” of the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” represented by ring C include a benzene ring, a pyridine ring, a pyrimidine ring, a pyrazine ring, a pyridazine ring, and a triazine ring.
  • a benzene ring, a pyridine ring, and a pyrimidine ring is more preferably a pyrimidine ring.
  • the “6-membered aromatic ring” has 1 to 4 (preferably 1 to 3, more preferably) other than —CH 2 —O— and —Y—CR 2 R 3 —CO—OH at substitutable positions. It may be further substituted with 1 or 2) substituents. Examples of such a substituent include those similar to the substituent which the “6-membered aromatic ring” in the “optionally substituted 6-membered aromatic ring” represented by ring A may have. When there are two or more substituents, each substituent may be the same or different.
  • the substituent is preferably a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), or a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • Ring C is preferably a benzene ring, pyridine ring or pyrimidine ring, each of which may be further substituted, more preferably a halogen atom (eg, fluorine atom) or a C 1-6 alkyl group (eg, A benzene ring, a pyridine ring or a pyrimidine ring each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from methyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • Ring C is more preferably (1) further selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • a benzene ring optionally substituted with 3 (preferably 1) substituents, (2) a pyridine ring, or (3) a halogen atom (eg, a fluorine atom), a C 1-6 alkyl group
  • a pyrimidine ring optionally substituted with 1 to 3 substituents (preferably 1) selected from methyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • Ring C is particularly preferably an (unsubstituted) pyrimidine ring.
  • Another embodiment of ring C is preferably a (unsubstituted) benzene ring.
  • ring C includes 1 to 3 further selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • a pyrimidine ring which may be substituted with a substituent (preferably one).
  • Another embodiment of the ring C includes 1 to 3 further selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • a pyridine ring which may be substituted with a substituent (preferably one).
  • Y is —NR 4A —, —CR 4B R 4C —, or —O— (wherein R 4A , R 4B and R 4C are each independently a hydrogen atom, optionally substituted C 1-6 alkyl group shown, optionally substituted C 2-6 alkenyl group, an optionally substituted C 2-6 alkynyl group or a.) indicating the optionally substituted C 3-7 also be a cycloalkyl group.
  • R 4A as the "C 1-6 alkyl group" of the "optionally substituted C 1-6 alkyl group” represented by R 4B or R 4C is preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, isobutyl More preferably methyl or ethyl.
  • R 4A, as the "C 2-6 alkenyl group” of the "optionally substituted C 2-6 alkenyl group” for R 4B or R 4C is preferably vinyl, allyl, 1-butenyl, 2- Methyl-1-propenyl.
  • R 4A as the "C 2-6 alkynyl group” of the "optionally substituted C 2-6 alkynyl group” for R 4B or R 4C is preferably ethynyl, propen-2-yl, cyclopropyl Ethynyl, more preferably ethynyl and propen-2-yl.
  • the “C 3-7 cycloalkyl group” of the “optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group” represented by R 4A , R 4B or R 4C is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl More preferred are cyclopropyl and cyclobutyl.
  • R 4A is preferably an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl), and more preferably a C 1-6 alkyl group (eg, ethyl).
  • R 4B is preferably a hydrogen atom.
  • R 4C is preferably a hydrogen atom or an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl), more preferably a hydrogen atom, C 3 A -7 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl, cyclobutyl);
  • Y is —N (ethyl) —, —CH 2 — or —CH (cyclopropyl) —, preferably —CH (cyclopropyl) —.
  • R 1 represents a substituent.
  • substituent represented by R 1 include “halogen atom”, “nitro”, “cyano”, “optionally substituted hydrocarbon group”, “optionally substituted heterocyclic group”, “ And optionally substituted hydroxy ”,“ optionally substituted amino ”,“ optionally substituted mercapto ”,“ optionally substituted acyl ”and the like, preferably substituted Or a C 1-8 alkyl group which may be substituted, or a C 1-6 alkoxy group which may be substituted.
  • R 1 is more preferably (1) a C 1-8 alkyl group (eg, neopentyl), (2) (i) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and (ii) 1 or 2 C 1-1 A C 1-6 alkoxy group optionally substituted with a substituent selected from non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl) optionally substituted with 6 alkyl groups (eg, methyl) ( Examples, methoxy, propoxy, isobutoxy, neopentyloxy), more preferably (1) neopentyl, (2) (i) a fluorine atom; and (ii) each substituted with 1 or 2 methyls Methoxy, propoxy, isobutoxy, each optionally substituted by 1 to 3 substituents selected from: tetrahydrofuranyl and tetrahydropyranyl; Si, neopentyloxy.
  • R 1 is preferably selected from (1) (i) a C 3-7 cycloalkyl group (eg, cyclopentyl) optionally substituted with cyano and (ii) cyano.
  • a C 1-8 alkyl group eg, methyl, neopentyl
  • R 1i) 1 or 2 Substituted with 1 to 3 substituents selected from non-aromatic heterocyclic groups (eg, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl) optionally substituted with 1 C 1-6 alkyl group (eg, methyl)
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy, propoxy, isobutoxy, neopentyloxy.
  • R 1 is more preferably 1 to 3 substituents selected from (1) (i) a C 3-7 cycloalkyl group (eg, cyclopentyl) and (ii) cyano.
  • a C 1-8 alkyl group eg, methyl, neopentyl
  • a halogen atom eg, a fluorine atom
  • 1 or 2 C 1-6 alkyl C 1-6 optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from a non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl) optionally substituted with a group (eg, methyl)
  • An alkoxy group eg, methoxy, propoxy, isobutoxy, neopentyloxy
  • methoxy, propoxy, isobutoxy, neopentyloxy eg, methoxy, propoxy, isobutoxy, neopentyloxy
  • R 1 is more preferably (1) a C 1-8 alkyl group (eg, methyl, neopentyl), or (2) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, propoxy). , Isobutoxy, neopentyloxy).
  • R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom or a substituent.
  • substituent represented by R 2 or R 3 include “halogen atom”, “nitro”, “cyano”, “optionally substituted hydrocarbon group”, and “optionally substituted heterocyclic group”. ”,“ Optionally substituted hydroxy ”,“ optionally substituted amino ”,“ optionally substituted mercapto ”,“ optionally substituted acyl ”, etc., preferably hydrogen Atom, methyl.
  • R 2 and R 3 are preferably both hydrogen atoms.
  • Ring A is an optionally substituted benzene ring
  • Ring B is an optionally substituted pyridine ring or pyrimidine ring
  • Ring C is an optionally substituted benzene ring, pyridine ring or pyrimidine ring
  • Y is —NR 4A — or —CR 4B R 4C — (wherein R 4A , R 4B and R 4C are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, methyl Ethyl), an optionally substituted C 2-6 alkenyl group (eg, vinyl, allyl, 1-butenyl, 2-methyl-1-propenyl), an optionally substituted C 2-6 alkynyl group (eg, , Ethynyl, propen-2-yl, cyclopropylethynyl) or an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group (eg,
  • Ring A is a benzene ring which may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy);
  • Ring B is a pyridine ring or a pyrimidine ring, each of which may be further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy);
  • Ring C is further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • R 4A , R 4B and R 4C are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group (eg, ethyl Or an optionally substituted C 3-7 cycloalkyl group (eg, cyclopropyl));
  • R 1 is (1) a C 1-8 alkyl group (eg, neopentyl), or (2) (i) a halogen atom (eg, a fluorine atom) and (ii) 1 or 2 C 1-6 alkyl groups ( C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, optionally substituted with a substituent selected from a non-aromatic heterocyclic group (eg, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl) optionally substituted with methyl)
  • a non-aromatic heterocyclic group eg, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl
  • Ring A is a benzene ring further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy);
  • Ring B is (1) a pyridine ring optionally further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy), or (2) a pyrimidine ring;
  • Ring C is 1 to 3 substituents selected from (1) a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy)
  • a benzene ring optionally substituted with, (2) a pyridine ring, or (3) a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, A pyrimidine ring optionally substitute
  • Ring A is a benzene ring further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy);
  • Ring B is (1) a pyridine ring optionally further substituted with 1 to 3 C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy), or (2) a pyrimidine ring;
  • Ring C is further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • Y is —N (ethyl) —, —CH 2 — or —CH (cyclopropyl) —;
  • R 1 is a substituent selected from (1) neopentyl, or (2) (i) a fluorine atom; and (ii) tetrahydrofuranyl and tetrahydropyranyl optionally substituted with 1 or 2 methyls, respectively.
  • Each independently substituted methoxy, propoxy, isobutoxy, neopentyloxy; R 2 and R 3 are both hydrogen atoms; Compound (I).
  • Ring A is a benzene ring further substituted with one halogen atom (eg, fluorine atom) and one C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy);
  • Ring B is (1) a pyridine ring optionally substituted with 1 to 3 (preferably 1) C 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy), or (2) a pyrimidine ring;
  • Ring C has 1 to 3 (preferably, (1) further selected from a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy).
  • a benzene ring optionally substituted with a substituent (2) a pyridine ring, or (3) a halogen atom (eg, fluorine atom), a C 1-6 alkyl group (eg, methyl) and C A pyrimidine ring optionally substituted with 1 to 3 (preferably 1) substituents selected from 1-6 alkoxy groups (eg, methoxy);
  • Y is —N (ethyl) —, —CH 2 — or —CH (cyclopropyl) —;
  • R 1 is (1) (i) a C 1-8 alkyl group (eg, optionally substituted with 1 to 3 substituents selected from C 3-7 cycloalkyl group (eg, cyclopentyl) and cyano).
  • Methyl, neopentyl or (2) (i) a halogen atom (eg, fluorine atom) and (ii) a non-aromatic optionally substituted with one or two C 1-6 alkyl groups (eg, methyl)
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy, propoxy, isobutoxy, neopentyloxy
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms; Compound (I).
  • Ring A is a benzene ring further substituted with one halogen atom (eg, fluorine atom) and one C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy);
  • Ring B is a (unsubstituted) pyridine ring;
  • Ring C is a (unsubstituted) pyrimidine ring;
  • Y is —CH (cyclopropyl) —;
  • R 1 is (1) a C 1-8 alkyl group (eg, methyl, neopentyl), or (2) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, propoxy, isobutoxy, neopentyloxy);
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms; Compound (I).
  • Ring A is a benzene ring further substituted with one halogen atom (eg, fluorine atom) and one C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy);
  • Ring B is a (unsubstituted) pyridine ring;
  • Ring C is a (unsubstituted) benzene ring;
  • Y is —CH (cyclopropyl) —;
  • R 1 is (1) a C 1-8 alkyl group (eg, methyl, neopentyl), or (2) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, propoxy, isobutoxy, neopentyloxy);
  • R 2 and R 3 are both hydrogen atoms; Compound (I).
  • compound (I) include, for example, the compounds of Examples 1 to 44, 3-Cyclopropyl-3- (6-((5- (2,2-dimethylpropyl) -6- (2-fluoro-5-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) methoxy) pyrimidin-4-yl) propane Acid or salt thereof (Example 35); 3-Cyclopropyl-3- (6-((6- (2,2-dimethylpropyl) -5- (2-fluoro-5-methoxyphenyl) pyridin-2-yl) methoxy) pyrimidin-4-yl) propane Acid or salt thereof (Example 8); or 3-cyclopropyl-3- (3-((5- (2,2-dimethylpropyl) -6- (2-fluoro-5-methoxyphenyl) pyridine-3- Yl) methoxy) phenyl) propanoic acid or a salt thereof (Example 34) Is preferred.
  • Examples of the salt of the compound represented by the formula (I) include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Can be mentioned.
  • Suitable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like.
  • the salt with an organic base include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine and the like. And the salt.
  • salt with inorganic acid examples include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • salts with organic acids include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfonic acid And salts with p-toluenesulfonic acid and the like.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Compound (I) may be a prodrug.
  • the prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid or the like under physiological conditions in vivo, that is, enzymatically oxidatively, reduced, hydrolyzed, etc. ), A compound that undergoes hydrolysis or the like due to gastric acid or the like and changes to compound (I).
  • a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated for example, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylated compounds); compounds (I ) In which the hydroxy is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, hydroxy in compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated, alanylated or dimethyl Aminomethylcarbonylated compound); compound (I) cal Carboxy is
  • the prodrug of compound (I) is changed to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten 1990, “Pharmaceutical Development”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
  • the prodrug may form a salt, and examples of the salt include those exemplified as the salt of the compound represented by the aforementioned formula (I).
  • a raw material compound can be easily obtained and used as a raw material compound, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • the product of each reaction can be used in the next reaction as a reaction mixture or as a crude product, but can be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, such as recrystallization, distillation, chromatography and HPLC. It can be purified by separation means.
  • a separation means such as a diastereomeric salt method, chromatography, HPLC, or SFC (supercritical fluid chromatography). For example, it can be carried out by the method described in the examples or a method analogous thereto.
  • Reagents and reagents used in each reaction can be used as they are when commercially available, or can be produced according to a method known per se or a method analogous thereto, or a method described in Examples. it can.
  • the reagents and reagents described in the examples can be used.
  • the leaving group used in each reaction includes, for example, a halogen atom or —OSO 2 Me, —OSO 2 (4-tolyl), —OSO 2 CF 3 and the like.
  • the solvent for each reaction is not particularly limited as long as the reaction proceeds, and the reaction can be performed in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent. You may mix and use.
  • the solvents described in the examples can be used.
  • the equivalent amounts of reagents and reagents used in each reaction are 0.001 to 100 equivalents relative to the substrate of each reaction.
  • equivalent amounts of reagents and reactants described in the examples can be used.
  • reaction time for each reaction is usually from 5 minutes to 72 hours.
  • the reaction can be performed with the reaction times described in the examples.
  • reaction temperature of each reaction is from ice-cooling to heating under reflux. For example, it can be carried out at the reaction temperature described in the examples.
  • the solvent used in the reaction in each of the following reaction formulas is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent.
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene; Aliphatic hydrocarbons such as hexane, heptane, cyclohexane; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diphenyl ether; ketones such as acetone and 2-butanone Nitriles such as acetonitrile and propionitrile; esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate and tert-butyl acetate; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, 1-methyl-2-pyrrolidinone, hexamethyl Amides
  • the reaction temperature is usually carried out below the boiling point of the above-mentioned solvent at ⁇ 100 to 250 ° C. However, depending on the case, the reaction may be carried out at a temperature above the boiling point of the solvent using pressure resistant reaction conditions.
  • the reaction time is usually 0.5 to 100 hours.
  • ring A, ring B, ring C, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and Y are as defined above.
  • Compound (I) can be produced, for example, according to the method shown in Reaction Scheme 1 or a method analogous thereto.
  • Compound (I) is produced from compound (II) according to a method using a hydrolysis reaction in the presence of a base such as sodium hydroxide or lithium hydroxide, or an acid such as hydrochloric acid, or a method analogous thereto. be able to.
  • Compound (II) can be produced, for example, according to a method using Mitsunobu reaction between compound (III) and compound (IV) or a method analogous thereto.
  • Mitsunobu reaction is performed by, for example, converting compound (III) and compound (IV) into a hydroxy group activator (for example, cyanomethylene tri-n-butylphosphorane, diisopropyl azodicarboxylate and triphenylphosphine, diethyl azodicarboxylate and triphenyl).
  • a hydroxy group activator for example, cyanomethylene tri-n-butylphosphorane, diisopropyl azodicarboxylate and triphenylphosphine, diethyl azodicarboxylate and triphenyl.
  • the reaction is carried out in the presence of phosphine, ADDP (1,1 ′-(azodicarbonyl) dipiperidine) and tributylphosphine, etc.) in an inert solvent (for example, toluene, THF, etc.).
  • the compound (II) is usually a base (for example, pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydride, t-butoxypotassium, potassium carbonate, sodium carbonate, It can also be produced by reacting compound (IIIa) with compound (IV) or compound (III) and compound (IVa) in the presence of potassium phosphate, cesium carbonate, etc.
  • a base for example, pyridine, 2,6-lutidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, sodium hydride, t-butoxypotassium, potassium carbonate, sodium carbonate.
  • R 4 is a C 1-6 alkyl group or C 7-16 aralkyl group
  • L is a leaving group (for example, a halogen atom or —OSO 2 Me, —OSO 2 (4-tolyl), —OSO 2 CF 3 ).
  • Compound (III) can be produced by the method shown in Reaction Scheme 4 described later, a method known per se, or a method analogous thereto.
  • Compound (IV) and compound (IVa) can be produced by the method shown in Reaction Scheme 5 described later, a method known per se, or a method analogous thereto.
  • a compound obtained by variously converting R 1a of compound (IIa) is, for example, a method using, as a raw material, compound (IIb) shown in Reaction Formula 2, a method using Suzuki reaction, a method using other coupling reaction, or a method equivalent thereto Can be manufactured according to.
  • the Suzuki reaction for example, the compound (IIb) and a boronic acid derivative are usually reacted in the presence of a base and a catalyst (for example, a palladium catalyst, a copper catalyst, a nickel catalyst, etc.) in the presence of an appropriate ligand. It can be performed according to a method known per se.
  • R 1a represents a group similar to that exemplified as R 1 .
  • R 1b represents a leaving group or the like.
  • R 1c of compound (IIc) is obtained, for example, according to a method using compound (IId) as a raw material and using an alkylation reaction or Mitsunobu reaction in the presence of a base, or a method analogous thereto, as shown in Reaction Scheme 3.
  • R 1c represents a group similar to that exemplified as R 1 .
  • Compound (III) can be produced, for example, according to the method shown in Reaction Scheme 4 or a method analogous thereto.
  • Compound (III) if Z 3 of the compound (V) is a methyl group, hydroxy reaction, Z 3 is a carboxylic acid or ester groups, their reduction in the case of an aldehyde group, or according to a method analogous thereto Can be manufactured.
  • Z 3 is a carboxylic acid, an ester group, an aldehyde group, a cyano group, a methyl group, a hydroxyl group, a leaving group, a substituent having a hydroxyl group that may be protected, or a substituent having a leaving group.
  • the compound (III) includes, for example, an aryl halide, an aryl sulfonate, an organometallic reagent (for example, a lithium reagent or a Grignard reagent, a zinc reagent, etc.) or a boronic acid reagent and a compound (VI) or a compound (VII).
  • an organometallic reagent for example, a lithium reagent or a Grignard reagent, a zinc reagent, etc.
  • a boronic acid reagent for example, a lithium reagent or a Grignard reagent, a zinc reagent, etc.
  • the reaction can be carried out according to a method known per se in the presence of a base and, if necessary, a catalyst and an appropriate ligand.
  • compound (V) can be obtained by converting Z 1 of compound (VIII) to R 1 according to a method known per se or a method analogous thereto, or Z 2 of compound (IX) as a ring as described above. By converting to A, it can be produced.
  • Compound (VIII) or Compound (IX) can be obtained by converting Z 1 of Compound (X) to R 1 according to a method known per se or a method analogous thereto, and Z of Compound (X) as described above. Each can be produced by converting 2 to ring A.
  • compound (VI) or compound (VII) can be obtained by converting Z 1 of compound (XI) to R 1 according to a method known per se or a method analogous thereto, and Z 2 of compound (XI) can be converted to a ring. By converting to A, each can be produced.
  • Compound (XI) can be produced by converting Z 3 of compound (X) into an optionally protected hydroxymethyl group according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • a compound in which Y of compound (IV) is an optionally substituted carbon (—CR 4B R 4C —) can be produced, for example, according to the method shown in Reaction Scheme 5 or a method analogous thereto.
  • Compound (IVa) can be produced, for example, by converting the hydroxyl group of compound (IV) to leaving group L according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (IV) can be produced, for example, by reacting compound (XII) with an organometallic reagent according to a method known per se or a method analogous thereto, and then converting the Meldrum's acid moiety to an ester.
  • Compound (IV) can be produced by reacting compound (XIII) or compound (XIV) with an organometallic reagent according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • R 5 represents a group similar to those exemplified as R 2 and R 3 .
  • R 6 represents a group similar to those exemplified as R 4B and R 4C .
  • Z 4 represents an ester, an amide, a carboxylic acid, a halogen atom or a hydroxymethyl group which may be protected.
  • the compound (XV) is reacted with a Wittig reagent or a phosphonate according to a Horner-Emmons reaction or a method analogous thereto, and the resulting compound (XIV) is subjected to, for example, catalytic reduction (for example, hydrogen-palladium / carbon, hydrogen- It can be produced by subjecting it to reduction using platinum oxide, hydrogen-palladium hydroxide / carbon, hydrogen-palladium / carbon ethylenediamine complex) or copper hydride. Furthermore, compound (IV) can be produced by subjecting compound (XIII) to, for example, catalytic reduction.
  • catalytic reduction for example, hydrogen-palladium / carbon, hydrogen- It can be produced by subjecting it to reduction using platinum oxide, hydrogen-palladium hydroxide / carbon, hydrogen-palladium / carbon ethylenediamine complex
  • compound (IV) can be produced by subjecting compound (XIII) to, for example, catalytic reduction.
  • Compound (XII) can be produced, for example, by reacting meldrum acid with compound (XVI) according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Compound (XV) can be produced, for example, by reacting an organometallic reagent with compound (XVI) according to a method known per se or a method analogous thereto, and oxidizing the resulting hydroxyl group.
  • Compound (XV) can also be produced by reacting an organometallic reagent with compound (XVII) according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Z 5 represents an ester, an amide, a carboxylic acid, a halogen atom or a hydroxymethyl group which may be protected.
  • Compound (XVI) and compound (XVII) can be produced, for example, by converting Z 6 of compound (XVIII) into a formyl group or a cyano group according to a method known per se or a method analogous thereto.
  • Z 6 represents an ester, an amide, a carboxylic acid, a halogen atom or a hydroxymethyl group which may be protected.
  • a protective group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • Examples of the protecting group for amino group include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group, C 1-6 alkoxy-carbonyl group, benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group, N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, Dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
  • C 7-10 aralkyl-carbonyl group eg, benzylcarbonyl
  • These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-11 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
  • These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group and a nitro group.
  • the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and
  • These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a nitro group.
  • substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group or a nitro group.
  • the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkylacetal) and the like.
  • Examples of the protecting group for the mercapto group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, a C 7- 10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group, C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenyloxycarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, Benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, C 1-6 alkylamino-carbonyl group (eg, methylaminocarbonyl, ethylaminocarbonyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected
  • the method for removing the protecting group described above can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Protective Group in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980), etc. . Specifically, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), etc. are used. And a reduction method.
  • a method known per se for example, the method described in Protective Group in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980), etc. .
  • the functional group in the molecule can be converted to the target functional group by combining a chemical reaction known per se.
  • the chemical reaction include an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, an acylation reaction, a urealation reaction, a hydrolysis reaction, an amination reaction, an esterification reaction, an aryl coupling reaction, and a deprotection reaction.
  • the compound (I) obtained by each of the above production methods can be isolated and purified by known means such as concentration, concentration under reduced pressure, solvent extraction, crystallization, recrystallization, transfer dissolution, chromatography and the like. Moreover, each raw material compound used in each of the above production methods can be isolated and purified by the same known means as described above. On the other hand, you may use these raw material compounds as a reaction mixture as it is as a raw material for the next step without isolation.
  • any one of the isomers and a mixture are included in the compound (I).
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I).
  • isomers are known per se synthesis methods, separation methods (eg, concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.), optical resolution methods (eg, fractional recrystallization method, chiral column method, diastereomer method, etc.) ) Etc., each can be obtained as a single item.
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms.
  • the crystal can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). It means a crystalline substance composed of a simple solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • the melting point is measured using, for example, a trace melting point measuring device (Yanako, MP-500D type or Buchi, B-545 type) or a DSC (differential scanning calorimetry) apparatus (SEIKO, EXSTAR6000). Mean melting point.
  • the melting point may vary depending on measurement equipment, measurement conditions, and the like.
  • the crystal in the present specification may be a crystal having a value different from the melting point described in the present specification as long as it is within a normal error range.
  • the crystals of the present invention are excellent in physicochemical properties (eg, melting point, solubility, stability) and biological properties (eg, pharmacokinetics (absorbability, distribution, metabolism, excretion), expression of medicinal properties), and are extremely useful as pharmaceuticals Useful.
  • Compound (I) may be a solvate (eg, hydrate etc.) or non-solvate (eg, non-hydrate etc.), both of which are encompassed in compound (I).
  • the Compounds labeled with isotopes eg, 3 H, 13 C, 14 C, 18 F, 35 S, 25 I, etc. are also encompassed in compound (I).
  • a deuterium conversion form in which 1 H is converted to 2 H (D) is also encompassed in compound (I).
  • Compound (I) labeled or substituted with an isotope can be used, for example, as a tracer (PET tracer) used in positron emission tomography (PET), and is useful in fields such as medical diagnosis.
  • PET tracer positron emission tomography
  • Compound (I) or a prodrug thereof has a GPR40 receptor function-regulating action, particularly a GPR40 agonist activity.
  • GPR40 agonist activates GPR40 expressed in pancreatic ⁇ cells to promote insulin secretion, and activates GPR40 expressed in the intestinal tract to promote glucagon-like peptide-1 (GLP-1) secretion To do. That is, the compound of the present invention has a blood glucose lowering action, an insulin secretion promoting action, a GLP-1 secretion promoting action and a pancreatic ⁇ cell protecting action.
  • the compound of the present invention may have a glucose-dependent insulin secretion stimulating polypeptide (glucose-dependent insulinotropic polypeptide; GIP) secretion promoting effect, feeding inhibition effect and glucagon secretion inhibiting effect.
  • GIP glucose-dependent insulin secretion stimulating polypeptide
  • the compound of the present invention has low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity) and is used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier or the like. By so doing, it can be safely administered to mammals (eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans).
  • mammals eg, mice, rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, cows, sheep, monkeys, humans.
  • Inventive compounds are useful as modulators of physiological functions involving GPR40 receptor or as prophylactic / therapeutic agents for conditions or diseases involving GPR40 receptor.
  • the compound of the present invention is a prophylactic / therapeutic agent for diabetes mellitus (eg, type 1 diabetes, type 2 diabetes, gestational diabetes, obese diabetes), insulin secretagogue, pancreatic ⁇ -cell protective agent, GLP-1 secretion It is useful as a promoter, a GIP secretion promoter, a prophylactic / therapeutic agent for glucose intolerant cocoon [IGT (Impaired Glucose Tolerance)] and a transition inhibitor from glucose intolerant to diabetes.
  • the compound of the present invention is useful as a blood glucose level-dependent insulin secretagogue based on its GPR40 agonist activity. That is, the compound of the present invention is useful as an insulin secretion promoter that does not cause hypoglycemia, unlike sulfonylurea agents.
  • the compound of the present invention is used for obesity, hyperlipidemia (eg, hypertriglyceridemia, hypercholesterolemia, high LDL cholesterolemia, low HDL cholesterolemia, postprandial hyperlipidemia), hypertension, heart failure.
  • Diabetic complications eg, neuropathy, nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic cardiomyopathy, cataracts, macrovascular disorders, osteopenia, diabetic hyperosmotic coma, infections (eg, respiratory infections) Urinary tract infection, digestive tract infection, skin soft tissue infection, lower limb infection), diabetic gangrene, xerostomia, hearing loss, cerebrovascular disorder, peripheral blood circulation disorder
  • metabolic syndrome Japan in 2005
  • metabolic syndrome means that the abdominal circumference is 85 cm for men and 90 cm for women, and systolic blood pressure is 130 or more or diastolic blood pressure.
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or higher, and a 75 g oral glucose tolerance test (75 gOGTT) 2-hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or higher.
  • 75 gOGTT 75 g oral glucose tolerance test
  • a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is less than 110 mg / dl or a 75 g oral glucose tolerance test (75 g OGTT) 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl.
  • a state that is not “a state indicating less than dl” (normal type) is referred to as a “boundary type”.
  • ADA American Diabetes Association
  • WHO World Health Organization
  • diabetes is a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 126 mg / dl or more, or a 75 g oral glucose tolerance test 2 hour value (glucose concentration in venous plasma) of 200 mg / dl or more. It is the state which shows.
  • impaired glucose tolerance is a state in which the 2-hour value of 75 g oral glucose tolerance test (glucose concentration in venous plasma) is 140 mg / dl or more and less than 200 mg / dl. Furthermore, according to the report of ADA, a state where the fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) is 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl is referred to as IFG (Impaired Fasting Glucose).
  • the WHO calls the IFG (Impaired Fasting Glucose) an IFG (Impaired Fasting Glycemia) with a fasting blood glucose level (glucose concentration in venous plasma) of 110 mg / dl or more and less than 126 mg / dl.
  • the compound of the present invention is also used as a prophylactic / therapeutic agent for diabetes, borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) and IFG (Impaired Fasting Glycemia) determined by the above criteria. Furthermore, the compound of the present invention can also prevent the progression from borderline type, impaired glucose tolerance, IFG (Impaired Fasting Glucose) or IFG (Impaired Fasting Glycemia) to diabetes. The compound of the present invention is also useful as a therapeutic agent for sulfonylurea secondary ineffective diabetes.
  • sulfonylurea compound a compound having a sulfonylurea skeleton or a derivative thereof, for example, tolbutamide, glibenclamide, gliclazide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glyclopyramide, glimepiride, glipizide, glybazole and the like can be mentioned.
  • Inventive compounds include, for example, cognitive impairment, osteoporosis, cachexia (eg, cancer cachexia, tuberculosis cachexia, diabetic cachexia, hematological cachexia, endocrine disease cachexia, infectious cachexia or Cachexia due to acquired immunodeficiency syndrome), fatty liver, polycystic ovary syndrome, kidney disease (eg, diabetic nephropathy, glomerulonephritis, glomerulosclerosis, nephrotic syndrome, hypertensive nephrosclerosis, end-stage renal disease) ), Muscular dystrophy, myocardial infarction, angina, cerebrovascular disorder (eg, cerebral infarction, stroke), insulin resistance syndrome, syndrome X, hyperinsulinemia, sensory disturbance in hyperinsulinemia, tumor (eg, leukemia, Breast cancer, prostate cancer, skin cancer), irritable bowel syndrome, acute or chronic diarrhea, inflammatory disease (eg, arteriosclerosis (eg, atherosclerosis), rheumatoi
  • the compound of the present invention can also be used to improve symptoms such as peptic ulcer, acute or chronic gastritis, biliary dyskinesia, abdominal pain associated with cholecystitis, nausea, vomiting and upper abdominal discomfort.
  • the compound of the present invention has a pancreatic ⁇ -cell protective action, it can be used to improve the prognosis at the time of islet transplantation.
  • the compound of the present invention reduces visceral fat, suppresses visceral fat accumulation, improves glucose metabolism, improves lipid metabolism, improves insulin resistance, suppresses oxidized LDL production, improves lipoprotein metabolism, improves coronary metabolism, prevents cardiovascular complications It is also used for treatment, prevention and treatment of heart failure complications, blood remnant reduction, anovulation prevention and treatment, hirsutism prevention and treatment, hyperandrogenemia prevention and treatment, etc.
  • the compound of the present invention is also used for secondary prevention and progression suppression of the various diseases described above (eg, cardiovascular events such as myocardial infarction).
  • cardiovascular events such as myocardial infarction
  • the medicament containing the compound of the present invention can be used alone or mixed with a pharmacologically acceptable carrier according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia).
  • tablets including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.
  • pills powders, granules, capsules (including soft capsules and microcapsules), troches Agent, syrup, solution, emulsion, suspension, controlled release formulation (eg, immediate release formulation, sustained release formulation, sustained release microcapsule), aerosol, film agent (eg, orally disintegrating film, Oral mucosa adhesive film), injection (eg, subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, intraperitoneal injection), drip, transdermal preparation, ointment, lotion, patch, sitting Suppositories (eg, rectal suppositories) Vaginal suppositories), pellets,
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of pharmaceutical technology, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • coating may be performed for the purpose of taste masking, enteric properties or sustainability.
  • coating base used for coating examples include sugar coating base, water-soluble film coating base, enteric film coating base and sustained-release film coating base.
  • sucrose is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
  • water-soluble film coating base examples include cellulose polymers such as hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and methylhydroxyethylcellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name) ], Synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as pullulan.
  • enteric film coating bases include cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; methacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name) ] Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name)]; natural products such as shellac.
  • cellulose polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate
  • methacrylic acid copolymer L (Eudragit L (trade name) ]
  • Acrylic acid polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer
  • sustained-release film coating base examples include cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
  • cellulose polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit Acrylic polymer such as NE (trade name)].
  • the above-mentioned coating bases may be used by mixing two or more of them in an appropriate ratio. Moreover, you may use light-shielding agents, such as a titanium oxide, ferric oxide, etc. in the case of coating.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical preparation is about 0.01 to about 100% by weight of the whole preparation.
  • the dose varies depending on the administration subject, administration route, disease, symptom, and the like. For example, when administered orally to a diabetic patient (body weight of about 60 kg), about 0.01 to about 0.01 to about 0.01 to about an active ingredient per day. About 30 mg / kg body weight, preferably about 0.1 to about 20 mg / kg body weight, more preferably about 1 to about 20 mg / kg body weight. This amount may be administered once or several times a day (eg, 1 to 3 times a day).
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier described above include various organic or inorganic carrier substances that are commonly used as pharmaceutical materials.
  • excipients lubricants, binders and disintegrants in solid preparations, or liquid preparations
  • Solvent solubilizing agent, suspending agent, isotonic agent, buffering agent, soothing agent and the like.
  • additives such as ordinary preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used.
  • excipients examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
  • disintegrant examples include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, sodium carboxymethyl starch, and L-hydroxypropyl cellulose.
  • solvent examples include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • solubilizer examples include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
  • isotonic agent examples include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • buffer solutions such as phosphate, acetate, carbonate, and citrate.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • preservative examples include parahydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid and the like.
  • antioxidant examples include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, : Aluminum salt of the water-soluble edible tar pigment), natural pigments (eg, ⁇ -carotene, chlorophyll, Bengala) and the like.
  • sweetener examples include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, stevia and the like.
  • the compound of the present invention can be used in combination with a drug other than the compound of the present invention.
  • Examples of a drug that can be used in combination with the compound of the present invention include, for example, other therapeutic agents for diabetes, therapeutic agents for diabetic complications, therapeutic agents for hyperlipidemia, antihypertensive agents, anti-obesity agents Agents, diuretics, chemotherapeutic agents, immunotherapeutic agents, anti-inflammatory agents, antithrombotic agents, osteoporosis therapeutic agents, vitamins, anti-dementia drugs, erectile dysfunction improving drugs, frequent urinary incontinence drugs, dysuria drugs, etc. Is mentioned. Specific examples include the following.
  • insulin preparations eg, animal insulin preparations extracted from bovine and porcine pancreas; human insulin preparations genetically engineered using Escherichia coli and yeast; insulin zinc; protamine insulin zinc; insulin Fragment or derivative (eg, INS-1), oral insulin preparation
  • insulin resistance improving agent eg, pioglitazone or a salt thereof (preferably hydrochloride), rosiglitazone or a salt thereof (preferably maleate)
  • Metaglidasen AMG-131, Balaglitazone, MBX-2044, Riboglitazone, Aleglitazar, Chiglitazar, Lobeglitazone, PLX-204, PN-2034 GFT-505, THR-0921, WO2007 / 013694, WO2007 / 018314, WO2008 / 093639 or WO2008 / 099794 Compounds), ⁇ -glucosidase inhibitors (eg, voglibose, acarbose
  • Diabetes complications include aldose reductase inhibitors (eg, tolrestat, epalrestat, zopolrestat, fidarestat, CT-112, ranirestat (AS-3201), ridressat), neurotrophic factors and their increasing drugs (eg, , NGF, NT-3, BDNF, neurotrophin production / secretion promoters described in WO01 / 14372 (eg, 4- (4-chlorophenyl) -2- (2-methyl-1-imidazolyl) -5- [3 -(2-methylphenoxy) propyl] oxazole), compounds described in WO2004 / 039365), PKC inhibitors (eg, ruboxistaurin mesylate), AGE inhibitors (eg, ALT946, N-phenacylthia) Zorium bromide (ALT766), EXO-226, pyridoline (Pyridorin), pyridoxamine), GABA receptor agonist (eg, gabapentin, pregabal
  • Antihyperlipidemic agents include HMG-CoA reductase inhibitors (eg, pravastatin, simvastatin, lovastatin, atorvastatin, fluvastatin, rosuvastatin, pitavastatin or their salts (eg, sodium salt, calcium salt)), squalene synthesis Enzyme inhibitors (eg, compounds described in WO97 / 10224, for example, N-[[(3R, 5S) -1- (3-acetoxy-2,2-dimethylpropyl) -7-chloro-5- ( 2,3-dimethoxyphenyl) -2-oxo-1,2,3,5-tetrahydro-4,1-benzoxazepin-3-yl] acetyl] piperidine-4-acetic acid), fibrate compounds (eg, Bezafibrate, clofibrate, simfibrate, clinofibrate), anion exchange resin (eg, cholestyramine
  • antihypertensive agent examples include angiotensin converting enzyme inhibitors (eg, captopril, enalapril, delapril, etc.), angiotensin II antagonists (eg, candesartan cilexetil, candesartan, losartan, losartan potassium, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan , Olmesartan, olmesartan medoxomil, azilsartan, azilsartan, medoxomil, etc.), calcium antagonists (eg, manidipine, nifedipine, amlodipine, nihondipine, amlodipine, amlodipine, cilnidipine, etc.), ⁇ -blockers (eg, metoprolol, atenolol, propranolol, propranolol) Pindolol
  • Anti-obesity agents include monoamine uptake inhibitors (eg, phentermine, sibutramine, mazindol, floxetine, tesofensin), serotonin 2C receptor agonists (eg, lorcaserin), serotonin 6 receptor antagonists, histamine H3 receptor modulators , GABA modulators (eg, topiramate), neuropeptide Y antagonists (eg, Berneperit), cannabinoid receptor antagonists (eg, rimonabant, taranaban), ghrelin antagonists, ghrelin receptor antagonists, ghrelin acylase inhibitor Drugs, opioid receptor antagonists (eg, GSK-1521498), orexin receptor antagonists, melanocortin 4 receptor agonists, 11 ⁇ -hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors (eg, AZD-4017), pancreatic lipase inhibitors (eg, Orlistat, cetilistat), ⁇ 3 agonists (eg
  • FGF21 preparation eg, from bovine, porcine pancreas
  • FGF21 preparations Extracted animal FGF21 preparations
  • human FGF21 preparations synthesized by genetic engineering using Escherichia coli and yeast
  • FGF21 fragments or derivatives feeding inhibitors (eg, P-57), and the like.
  • diuretic examples include xanthine derivatives (eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine), thiazide preparations (eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflux.
  • xanthine derivatives eg, sodium salicylate theobromine, calcium salicylate theobromine
  • thiazide preparations eg, etiazide, cyclopentiazide, trichloromethiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumethiazide, benchylhydrochlorothiazide, penflux.
  • anti-aldosterone preparations eg, spironolactone, triamterene, etc.
  • carbonic anhydrase inhibitors eg, acetazolamide, etc.
  • chlorobenzenesulfonamide preparations eg, chlorthalidone, mefluside, indapamide, etc.
  • Azosemide is
  • chemotherapeutic agents include alkylating agents (eg, cyclophosphamide, ifosfamide), antimetabolites (eg, methotrexate, 5-fluorouracil), anticancer antibiotics (eg, mitomycin, adriamycin), plant-derived Anticancer agents (eg, vincristine, vindesine, taxol), cisplatin, carboplatin, etoposide and the like can be mentioned.
  • alkylating agents eg, cyclophosphamide, ifosfamide
  • antimetabolites eg, methotrexate, 5-fluorouracil
  • anticancer antibiotics eg, mitomycin, adriamycin
  • plant-derived Anticancer agents eg, vincristine, vindesine, taxol
  • cisplatin carboplatin, etoposide and the like
  • 5-fluorouracil derivatives such as flurtulon or ne
  • immunotherapeutic agents include microorganisms or bacterial components (eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil), polysaccharides having immunopotentiating activity (eg, lentinan, schizophyllan, krestin), and cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)), colony stimulating factor (eg, granulocyte colony stimulating factor, erythropoietin) and the like, and interleukins such as IL-1, IL-2 and IL-12 are preferred.
  • microorganisms or bacterial components eg, muramyl dipeptide derivatives, picibanil
  • polysaccharides having immunopotentiating activity eg, lentinan, schizophyllan, krestin
  • cytokines obtained by genetic engineering techniques (eg, , Interferon, interleukin (IL)
  • colony stimulating factor eg, granulocyte colony stimulating
  • anti-inflammatory drugs examples include non-steroidal anti-inflammatory drugs such as aspirin, acetaminophen, and indomethacin.
  • Antithrombotic agents include heparin (eg, heparin sodium, heparin calcium, enoxaparin sodium, dalteparin sodium), warfarin (eg, warfarin potassium), antithrombin drug (eg, aragatroban) , Dabigatran, FXa inhibitors (eg, rivaroxaban, apixaban, edoxaban, YM150, WO02 / 06234, WO2004 / 048363, WO2005 / 030740, WO2005 / 058823 or WO2005 / 113504 Compounds), thrombolytic drugs (eg, urokinase, tisokinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamitepase (pamiteplase)), platelet aggregation inhibitor (eg, ticlopidine hydrochloride) (ticlopidine hydrochloride), clopidogrel, pra
  • osteoporosis therapeutic agents include alfacalcidol, calcitriol, elcatonin, salmon calcitonin (calcitonin salmon), estriol, ipriflavone, pamidronate disodium), alendronate sodium hydrate, incadronate disodium, risedronate disodium, and the like.
  • vitamin drugs examples include vitamin B 1 and vitamin B 12 .
  • anti-dementia drugs examples include tacrine, donepezil, rivastigmine, galanthamine, and the like.
  • Examples of the erectile dysfunction-improving drug include apomorphine and sildenafil citrate.
  • Examples of frequent urine / urinary incontinence therapeutic agents include flavoxate hydrochloride, oxybutynin hydrochloride, propiverine hydrochloride, and the like.
  • dysuria therapeutic agents include acetylcholinesterase inhibitors (eg, distigmine).
  • cyclooxygenase inhibitors eg, indomethacin
  • progesterone derivatives eg, megestrol acetate
  • carbohydrate steroids eg, dexamethasone
  • Metoclopramide drugs eg, tetrahydrocannabinol drugs
  • fat metabolism improvers eg, eicosapentaenoic acid
  • growth hormone IGF-1
  • cachexia-inducing factors TNF- ⁇ , LIF, IL-6 Onco
  • An antibody against statin M can also be used in combination with the compound of the present invention.
  • glycation inhibitors eg, ALT-711
  • nerve regeneration promoters eg, Y-128, VX853, prosaptide
  • antidepressants eg, desipramine, amitriptyline, imipramine
  • antiepileptic drugs eg, lamotrigine, Trileptal, Keppra, Zonegran, Pregabalin, Hercoside, Carbamazepine
  • antiarrhythmic drugs eg, mexiletine
  • acetylcholine receptor ligands eg, ABT-594
  • endothelin Receptor antagonists eg, ABT-627
  • monoamine uptake inhibitors eg, tramadol
  • narcotic analgesics eg, morphine
  • GABA receptor agonists eg, gabapentin, gabapentin MR agent
  • ⁇ 2 receptor Agonists eg, clonidine
  • local analgesics eg,
  • the concomitant drug is preferably an insulin preparation, a PPAR function regulator (preferably pioglitazone or its hydrochloride), an ⁇ -glucosidase inhibitor (preferably voglibose), a biguanide (preferably metformin or its hydrochloride), a sulfonylurea Agents (preferably glibenclamide, glimepiride), mitiglinide or its calcium salt hydrate, nateglinide, dipeptidyl peptidase IV inhibitor (preferably alogliptin or its benzoate, 2-[[6-[(3R) -3-amino-1-piperidinyl] -3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1 (2H) -pyrimidinyl] methyl] -4-fluorobenzonitrile or a succinate thereof, 2- [ 2- (3- (R) -amino-piperidine- - yl) -5-fluoro-6-
  • a combination with a dipeptidyl peptidase IV inhibitor (preferably alogliptin or a salt thereof) is more preferable.
  • Two or more of the above concomitant drugs may be used in combination at an appropriate ratio.
  • the amount of each agent can be reduced within a safe range considering the side effects of these agents.
  • the insulin resistance improving agent, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, ⁇ -glucosidase inhibitor, biguanide agent, insulin secretagogue and GLP-1 receptor agonist can be reduced from the usual dose. Therefore, side effects that may be caused by these agents can be safely prevented.
  • the doses of the therapeutic agent for diabetic complications, the therapeutic agent for hyperlipidemia, and the antihypertensive agent can be reduced, and as a result, side effects that may be caused by these agents can be effectively prevented.
  • the compound of the present invention By combining the compound of the present invention and a concomitant drug, (1) The dose can be reduced compared to the case where the compound of the present invention or the concomitant drug is administered alone. (2) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the treatment period can be set longer. (3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained. (4) By using the compound of the present invention and a concomitant drug in combination, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
  • the administration timing of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention and the concomitant drug may be administered simultaneously to the administration subject, or a time difference May be administered at any time.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the compound of the present invention and the concomitant drug for example, (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and the concomitant drug, and (2) separate administration of the compound of the present invention and the concomitant drug Simultaneous administration of the two preparations obtained by formulation into the same administration route, (3) Time difference in the same administration route of the two preparations obtained by separately formulating the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • Root temperature in the following examples usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • the ratio shown in the mixed solvent is a volume ratio unless otherwise specified.
  • silica gel column chromatography when described as NH, aminopropylsilane-bonded silica gel was used.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • octadecyl-bonded silica gel was used.
  • the ratio of elution solvent indicates a volume ratio unless otherwise specified.
  • MS mass spectrum
  • LC / MS liquid chromatograph mass spectrometer
  • ESI ElectroSpray Ionization
  • APCI Adtomospheric Pressure Chemical Ionization
  • ESI + positive mode
  • ESI- negative mode
  • a molecular ion peak is observed, but in the case of a compound having a tert-butoxycarbonyl group (-Boc), a peak from which the tert-butoxycarbonyl group or tert-butyl group is eliminated should be observed as a fragment ion. There is also. Depending on the compound, a peak in which sodium ion (+ Na) is added to the molecular ion peak may be observed as a fragment ion. In the case of a compound having a hydroxyl group (—OH), a peak from which H 2 O is eliminated may be observed as a fragment ion.
  • reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (100 g) as a brown oil. This compound was used in the next step without further purification.
  • reaction mixture was filtered through celite and water was added at room temperature.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (594 mg) as a pale yellow oil.
  • Ethyl 3- (6-chloropyrimidin-4-yl) -3-cyclopropylpropanoate Ethyl 3-cyclopropyl-3- (6-hydroxypyrimidin-4-yl) propanoate (199 mg) and DMF (13 ⁇ L) in ethyl acetate (3.0 mL) was added with oxalyl dichloride (220 ⁇ L) and stirred at room temperature for 1 hour. Water was added and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and water was added at room temperature.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (672 mg) as a pale yellow oil.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 1N hydrochloric acid was added to the residue to pH ⁇ 4.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (144 mg) as a white solid.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 1N hydrochloric acid was added to the residue to pH ⁇ 4.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (350 mg) as a yellow solid.
  • the reaction mixture was concentrated and water was added to the residue.
  • the mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (400 mg) as a yellow oil.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 1N hydrochloric acid was added to the residue to pH ⁇ 4.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (350 mg) as a yellow solid.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 1N hydrochloric acid was added to the residue to pH ⁇ 4.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (319 mg) as a yellow solid.
  • reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and 1N hydrochloric acid was added to the residue to pH ⁇ 4.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine.
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title compound (275 mg) as a white solid.
  • E) Ethyl 3- (3-hydroxy-5-methylphenyl) propanoate Ethyl 3- (3-methoxy-5-methylphenyl) propanoate (2.00 g) in dichloromethane (30 mL) in 1.0 M boron tribromide in dichloromethane The solution (13.5 mL) was added at -5 ° C and stirred at -5 ° C for 2 hours. Water (20 mL) was added dropwise to the reaction mixture over 30 minutes, and the mixture was extracted with dichloromethane. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • Methyl 3- (6-chloro-2-methoxypyrimidin-4-yl) acrylate Methyl acrylate (760 mg) in a solution of 4,6-dichloro-2-methoxypyrimidine (780 mg) in DMF (10 mL) , Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (200 mg), N-ethyldiisopropylamine (1.14 g) and tetrabutylammonium chloride (61 mg) were added, and the mixture was stirred at 90 ° C. for 15 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • Methyl 2-methoxyisonicotinate Add a solution of 28% sodium methoxide in methanol (38.6 mL) to a solution of 2-chloroisonicotinic acid (10.0 g) in DMF (150 mL) under a nitrogen atmosphere at 130 ° C. Stir for hours. To the reaction mixture was added iodomethane (15.9 mL) at 80 ° C., and the mixture was stirred at 80 ° C. for 5 minutes. Water was added at 0 ° C., and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • reaction mixture was filtered through celite and water was added at room temperature.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (1.82 g) as a yellow oil.
  • the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure, and the residue was heated to reflux with concentrated sulfuric acid (108 ⁇ L) and methanol (10 mL) for 3 hours.
  • the reaction mixture was neutralized with sodium bicarbonate, and the solvent of the reaction mixture was distilled off under reduced pressure and filtered.
  • the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of the title compound (213 mg) as a yellow oil. This compound was used in the next step without further purification.
  • the reaction mixture was filtered through celite and water was added at room temperature.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water and saturated brine.
  • the extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (2.81 g) as a pale yellow oil.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C., neutralized with 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was fractionated by HPLC (C18, moving bed: water / acetonitrile (10 mM NH 4 HCO 3 -containing system)). The obtained fraction was evaporated under reduced pressure to give the title compound (4.4 mg) as a colorless transparent oil.
  • the reaction mixture was cooled to 0 ° C. and neutralized with 1 N hydrochloric acid.
  • the reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with saturated brine.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was separated by HPLC (C18, moving bed: water / acetonitrile (containing 10 mM NH 4 HCO 3 )), and the obtained fraction was evaporated under reduced pressure to give the title compound (32 mg) as colorless and transparent Obtained as an oil.
  • reaction mixture was concentrated and the residue was extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (petroleum ether / ethyl acetate) to obtain the title compound (3.50 g) as a colorless transparent oil.
  • the extract was washed with water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (284 mg) as a pale yellow oil.
  • DMSO DMSO
  • sulfur trioxide pyridine complex 31.5 g
  • Water was added to the reaction mixture at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • cyclopropyl (5-fluoro-2-methoxypyridin-4-yl) methanone (total amount) obtained in Step B of Example 42 was added at 0 ° C., and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Ethyl 3-cyclopropyl-3- (5-fluoro-2-methoxypyridin-4-yl) acrylate Zinc powder (50.2 g) was added to a total amount of acetic acid (100 mL) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was filtered, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (5.72 g) as a colorless oil.
  • ethyl 3-cyclopropyl-3- (5-fluoro-2-methoxypyridine-4-) Pyridinium chloride (24.7 g) was added to a solution of yl) propanoate (5.72 g) in DMF (10 mL), and the mixture was stirred at 130 ° C for 1 hour.
  • Ethyl acetate was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the resulting precipitate was removed by filtration.
  • Step G 3-Cyclopropyl-3- (5-fluoro-2-((5- (2-fluoro-5-methoxyphenyl) -6-neopentylpyridin-2-yl) methoxy) pyridin-4-yl)
  • Ethyl propanoate 3-cyclopropyl-3- (5-fluoro-2-((5- (2-fluoro-5-methoxyphenyl) -6-neopentylpyridin-2-yl) methoxy) pyridin-4-yl)
  • To a solution of propanoate (379 mg) in THF (2.0 mL) and methanol (1.0 mL) was added 1 N aqueous sodium hydroxide solution (2.0 mL), and the mixture was stirred at 50 ° C.
  • acetic acid (20 mL) and methanol (20 mL) 10% Palladium-carbon 504 mg was added, and the mixture was stirred at 70 ° C. for 40 hr under hydrogen atmosphere.
  • the reaction mixture was filtered and the filtrate was diluted with THF and ethyl acetate.
  • the diluted solution was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Methyl 5- (2-cyanoethyl) -6-hydroxynicotinate (479 mg) in pyridine (10 mL)
  • trifluoromethanesulfonic anhydride (0.79 mL)
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the reaction mixture was filtered and the filtrate was diluted with ethyl acetate and THF.
  • the diluted solution was washed with water and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give the title compound (635 mg) as a colorless oil.
  • methanol (2 mL) and THF (10 mL) was added sodium borohydride (208 mg), and the mixture was refluxed for 1 hour.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • Step I) 1-((5-(((tert-butyl (dimethyl) silyl) oxy) methyl) -2- (2-fluoro-5-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) methyl) cyclopentanecarbonitrile 3 -(5-(((tert-butyl (dimethyl) silyl) oxy) methyl) -2- (2-fluoro-5-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) propanenitrile (514 mg) and 1,4-dibromo A solution of bis (trimethylsilyl) amidolithium in THF (1 M, 3.9 mL) was added to a solution of butane (0.30 mL) in THF (10 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Step J) 1-((2- (2-Fluoro-5-methoxyphenyl) -5- (hydroxymethyl) pyridin-3-yl) methyl) cyclopentanecarbonitrile 1-((5-(((tert-butyl (Dimethyl) silyl) oxy) methyl) -2- (2-fluoro-5-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) methyl) cyclopentanecarbonitrile (514 mg) in THF (10 mL) in tetrabutylammonium fluoride. THF solution (1 M, 2.2 mL) was added and stirred at room temperature for 20 minutes.
  • Step K) 1-((5- (Bromomethyl) -2- (2-fluoro-5-methoxyphenyl) pyridin-3-yl) methyl) cyclopentanecarbonitrile 1-((2- (2-fluoro-5- Carbon tetrabromide (512 mg) in a solution of (methoxyphenyl) -5- (hydroxymethyl) pyridin-3-yl) methyl) cyclopentanecarbonitrile (353 mg) and triphenylphosphine (410 mg) in toluene (10 mL) And stirred at room temperature for 3 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate.
  • the title compound (6 mg) was obtained as a yellow oil.
  • Ethyl 3-cyclopropyl-3- (5-fluoro-2) obtained in Step A under a nitrogen atmosphere
  • pyridinium chloride 5.97 g
  • Ethyl acetate was added to the reaction mixture at 0 ° C., and the resulting precipitate was removed by filtration.
  • the solvent of the filtrate was evaporated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (methanol / ethyl acetate) to obtain the title compound (1.65 g) as a pale yellow oil.
  • Step C) Using the ethyl 3-cyclopropyl-3- (5-fluoro-2-hydroxypyridin-4-yl) propanoate obtained in Step B in the same manner as in Example 43, the title compound (47 mg) was obtained as a white amorphous solid.
  • Test example 1 Evaluation of human GPR40 agonist activity using intracellular Ca 2+ concentration as an indicator CHO (dhfr-) cells stably expressing human GPR40 were treated with 10% dialyzed serum (GEMINI BIO-PRODUCTS), 10 mM HEPES (Invitrogen), 100 U After suspending in MEM ⁇ (Nikken Biomedical Research Institute) containing 100 mL / mL penicillin / 100 ⁇ g / mL streptomycin (Invitrogen), the cells were seeded on a 384-well black / clear cell culture plate at 10,000 cells / well.
  • MEM ⁇ Nakken Biomedical Research Institute
  • the culture supernatant is removed, and the loading buffer [assay buffer with 0.025% Cremophor EL (Dojindo Laboratories) added to the dye attached to the Calcium 5 Assay Kit (Molecular Devices) ( 20 mM HEPES, 0.2% fatty acid-free BSA (Sigma-Aldrich), HBSS (Invitrogen) containing 2.5 mM probenecid (Dojindo Laboratories)) was added at 37.5 ⁇ L / well.
  • the loading buffer [assay buffer with 0.025% Cremophor EL (Dojindo Laboratories) added to the dye attached to the Calcium 5 Assay Kit (Molecular Devices) ( 20 mM HEPES, 0.2% fatty acid-free BSA (Sigma-Aldrich), HBSS (Invitrogen) containing 2.5 mM probenecid (Dojindo Laboratories) was added at 37.5 ⁇ L / well.
  • Formulation Example 1 (Manufacture of capsules) 1) 30 mg of the compound of Example 1 2) Fine powder cellulose 10 mg 3) Lactose 19 mg 4) Magnesium stearate 1 mg 60 mg total 1), 2), 3) and 4) are mixed and filled into gelatin capsules.
  • Formulation Example 2 Manufacture of tablets
  • the compound of the present invention has excellent GPR40 agonist activity and is useful as a preventive / therapeutic agent for diabetes and the like.

Abstract

　ＧＰＲ４０アゴニスト活性を有する芳香環化合物を提供すること。式（Ｉ）： ［式中の各記号は、明細書に記載の通りである。］で表される化合物またはその塩は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性を有し、糖尿病などの予防・治療剤として有用である。

Description

芳香環化合物
　本発明は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性を有する新規な芳香環化合物に関する。
（発明の背景）
　特許文献１には、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、各記号は特許文献１を参照のこと。）
　特許文献２には、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、各記号は特許文献２を参照のこと。）
　特許文献３には、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
（式中、各記号は特許文献３を参照のこと。）
　特許文献４には、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
（式中、各記号は特許文献４を参照のこと。）
　特許文献５には、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、各記号は特許文献５を参照のこと。）
　非特許文献１には、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　特許文献６には、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、各記号は特許文献６を参照のこと。）
　非特許文献２には、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
　　特許文献７には、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、各記号は特許文献７を参照のこと。）
　非特許文献３には、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　特許文献８には、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、各記号は特許文献８を参照のこと。）
　特許文献９には、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、各記号は特許文献９を参照のこと。）
　非特許文献４には、以下の化合物が記載されている。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　しかし、いずれの文献にも、本願化合物は、具体的には開示されていない。
ＷＯ２００９／０４８５２７ ＷＯ２００４／０４１２６６ ＷＯ２００４／１０６２７６ ＷＯ２００５／０６３７２９ ＷＯ２００７／０１３６８９ ＷＯ２００７／０５６４９７ ＥＰ４３４０３４ ＷＯ２００２／０８８０８４ ＪＰ０８－３３３２８７
Journal of Medicinal Chemistry 2010, 53(1), p.77-105 Journal of Medicinal Chemistry 1992, 35(19), p.3483-3497 Bioorganic & Medicinal Chemistry 2007, 15(21), p.6692-6704 ＣＡＳ登録番号1026431-77-5
　本発明は、ＧＰＲ４０アゴニスト活性を有し、糖尿病などの予防・治療剤として有用な新規芳香環化合物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、種々鋭意研究を重ねた結果、後記式（Ｉ）で表わされる化合物が、予想外にも優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性を有し、更に安定性などの医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、特に、溶解性が高く、毒性が低く、血中持続性などの薬物動態が良好であり、従って、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療剤として安全でかつ有用な医薬となることを見出し、これらの知見に基づいて本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、
　［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［式中、環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
環Ｂは、さらに置換されていてもよい６員芳香族複素環を；
環Ｃは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
Ｙは、－ＮＲ４Ａ－、－ＣＲ４ＢＲ４Ｃ－、または－Ｏ－を；
Ｒ１は、置換基を；
Ｒ２およびＲ３は、独立して水素原子または置換基を；および
Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは、独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基を示す。］
で表される化合物またはその塩（以下、化合物（Ｉ）と略記することがある。）；
　［２］環Ａが、さらに１個のハロゲン原子および１個のＣ１－６アルコキシ基で置換されたベンゼン環である、［１］記載の化合物またはその塩；
　［３］環Ｂが、（１）さらに１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいピリジン環、または（２）ピリミジン環である、［１］または［２］記載の化合物またはその塩；
　［４］環Ｃが、（１）さらにハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、（２）ピリジン環、または（３）さらにハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環である、［１］、［２］または［３］記載の化合物またはその塩；
　［５］Ｙが、－Ｎ（エチル）－、－ＣＨ２－または－ＣＨ（シクロプロピル）－である、［１］、［２］、［３］または［４］記載の化合物またはその塩；
　［６］Ｒ１が、（１）（ｉ）Ｃ３－７シクロアルキル基およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、または（２）（ｉ）ハロゲン原子および（ｉｉ）１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基である、［１］、［２］、［３］、［４］または［５］記載の化合物またはその塩；
　［７］Ｒ２およびＲ３が、ともに水素原子である、［１］、［２］、［３］、［４］、［５］または［６］記載の化合物またはその塩；
　［８］３－シクロプロピル－３－（６－（（５－（２，２－ジメチルプロピル）－６－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリミジン－４－イル）プロパン酸またはその塩；
　［９］３－シクロプロピル－３－（６－（（６－（２，２－ジメチルプロピル）－５－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル）メトキシ）ピリミジン－４－イル）プロパン酸またはその塩；
　［１０］３－シクロプロピル－３－（３－（（５－（２，２－ジメチルプロピル）－６－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸またはその塩；
　［１１］［１］記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬；
　［１２］ＧＰＲ４０受容体機能調節剤である［１１］記載の医薬；
　［１３］糖尿病の予防または治療剤である［１１］記載の医薬：
　［１４］哺乳動物に対して［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法；
　［１５］哺乳動物に対して［１］記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能を調節する方法；
　［１６］糖尿病の予防・治療剤を製造するための、［１］記載の化合物またはその塩の使用：
　［１７］糖尿病の予防・治療に使用するための、［１］記載の化合物またはその塩；
等に関する。
　化合物（Ｉ）は、優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性を有し、更に安定性などの医薬品としての物性においても優れた性質を有しており、特に、溶解性が高く、毒性が低く、血中持続性などの動態が良好であるので、哺乳動物のＧＰＲ４０受容体関連病態または疾患の予防・治療剤として安全でかつ有用なものとなり得る。
（発明の詳細な説明）
　以下に、本発明を詳細に説明する。
　本明細書中の「ハロゲン原子」としては、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。
　本明細書中の「置換されていてもよい炭化水素基」としては、特に断りのない限り、例えば、「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基」などが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－８アルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ネオへキシル、２，２－ジメチルブチル、２，２，３－トリメチルプロピル、ヘプチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジメチルペンチル、４，４－ジメチルペンチル、３，３－ジエチルブチル、オクチルなどが挙げられる。また、本明細書中の「Ｃ１－６アルキル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－８アルキル基」のうちＣ１－６のものが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ２－６アルケニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、２－ブテン－１－イル、４－ペンテン－１－イル、５－へキセン－１－イルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ２－６アルキニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、２－ブチン－１－イル、４－ペンチン－１－イル、５－へキシン－１－イルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ３－７シクロアルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリール基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、２－ビフェニリル、３－ビフェニリル、４－ビフェニリル、２－アンスリルなどが挙げられる。該Ｃ６－１４アリール基は、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたＣ６－１４アリール基としては、例えば、テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ７－１６アラルキル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、１－ナフチルメチル、２－ナフチルメチル、２，２－ジフェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル、５－フェニルペンチル、２－ビフェニリルメチル、３－ビフェニリルメチル、４－ビフェニリルメチルなどが挙げられる。
　本明細書中の「置換されていてもよいヒドロキシ」としては、特に断りのない限り、例えば、「ヒドロキシ」、「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」、「置換されていてもよい複素環－オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基」などが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシメトキシ、メトキシエトキシ、エトキシメトキシ、エトキシエトキシなどが挙げられる。
　本明細書中の「複素環－オキシ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたヒドロキシが挙げられる。該複素環－オキシ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルオキシ、チアゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、オキサゾリルオキシ、チエニルオキシ、フリルオキシなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリールオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシ、１－ナフチルオキシ、２－ナフチルオキシなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ７－１６アラルキルオキシ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシなどが挙げられる。
　本明細書中の「置換されていてもよいメルカプト」としては、特に断りのない限り、例えば、「メルカプト」、「置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」、「置換されていてもよい複素環－チオ基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールチオ基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルチオ基」などが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、ｓｅｃ－ブチルチオ、ｔｅｒｔ－ブチルチオなどが挙げられる。
　本明細書中の「複素環－チオ基」としては、後述の「複素環基」で置換されたメルカプトが挙げられる。該複素環－チオ基の好適な例としては、テトラヒドロピラニルチオ、チアゾリルチオ、ピリジルチオ、ピラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、チエニルチオ、フリルチオなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリールチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルチオ、１－ナフチルチオ、２－ナフチルチオなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ７－１６アラルキルチオ基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルチオ、フェネチルチオなどが挙げられる。
　本明細書中の「複素環基」としては、特に断りのない限り、例えば、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１４員（単環、２環又は３環式）複素環基、好ましくは（i）５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基、（ii）５ないし１０員非芳香族複素環基などが挙げられる。なかでも５または６員芳香族複素環基が好ましい。具体的には、例えば、チエニル（例：２－チエニル、３－チエニル）、フリル（例：２－フリル、３－フリル）、ピリジル（例：２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル）、チアゾリル（例：２－チアゾリル、４－チアゾリル、５－チアゾリル）、オキサゾリル（例：２－オキサゾリル、４－オキサゾリル、５－オキサゾリル）、ピラジニル、ピリミジニル（例：２－ピリミジニル、４－ピリミジニル）、ピロリル（例：１－ピロリル、２－ピロリル、３－ピロリル）、イミダゾリル（例：１－イミダゾリル、２－イミダゾリル、４－イミダゾリル）、ピラゾリル（例：１－ピラゾリル、３－ピラゾリル、４－ピラゾリル）、トリアゾリル（例：１－トリアゾリル、２－トリアゾリル）、テトラゾリル、ピリダジニル（例：３－ピリダジニル、４－ピリダジニル）、イソチアゾリル（例：３－イソチアゾリル、４－イソチアゾリル、５－イソチアゾリル）、イソキサゾリル（例：３－イソキサゾリル、４－イソキサゾリル、５－イソキサゾリル）、インドリル（例：１－インドリル、２－インドリル、３－インドリル）、２－ベンゾチアゾリル、２－ベンズオキサゾリル、ベンズイミダゾリル（例：１－ベンズイミダゾリル、２－ベンズイミダゾリル）、ベンゾ［ｂ］チエニル（例：２－ベンゾ［ｂ］チエニル、３－ベンゾ［ｂ］チエニル）、ベンゾ［ｂ］フラニル（例：２－ベンゾ［ｂ］フラニル、３－ベンゾ［ｂ］フラニル）、キノリル（例：２－キノリル、３－キノリル、４－キノリル、５－キノリル、８－キノリル）、イソキノリル（例：１－イソキノリル、３－イソキノリル、４－イソキノリル、５－イソキノリル）などの芳香族複素環基；
例えば、ピロリジニル（例：１－ピロリジニル、２－ピロリジニル、３－ピロリジニル）、オキサゾリジニル（例：２－オキサゾリジニル）、イミダゾリニル（例：１－イミダゾリニル、２－イミダゾリニル、４－イミダゾリニル）、ピペリジニル（例：ピペリジノ、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル、４－ピペリジニル）、ピペラジニル（例：１－ピペラジニル、２－ピペラジニル）、モルホリニル（例：２－モルホリニル、３－モルホリニル、モルホリノ）、チオモルホリニル（例：２－チオモルホリニル、３－チオモルホリニル、チオモルホリノ）、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニルなどの非芳香族複素環基などが挙げられる。
　本明細書中の「非芳香族複素環基」としては、特に断りのない限り、上記５ないし１０員非芳香族複素環基が挙げられる。
　本明細書中の「６員芳香族複素環」としては、特に断りのない限り、例えば、上記の「５ないし１４員（好ましくは５ないし１０員）芳香族複素環基」のうち６員の芳香族複素環基を構成する６員の芳香族複素環などが挙げられる。具体的には、例えば、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環などが挙げられる。
　本明細書中の「６員芳香環」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンゼン環および上記の「６員芳香族複素環」などが挙げられる。具体的には、例えば、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環などが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキル－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、アセチル、イソブタノイル、イソペンタノイルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリール－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンゾイル、１－ナフトイル、２－ナフトイルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルアセチル、２－フェニルプロパノイルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニルなどが挙げられる。
　本明細書中の「含窒素複素環－カルボニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキルスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリールスルホニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ１－６アルキルスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、メチルスルフィニル、エチルスルフィニルなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｃ６－１４アリールスルフィニル基」としては、特に断りのない限り、例えば、フェニルスルフィニル、１－ナフチルスルフィニル、２－ナフチルスルフィニルなどが挙げられる。
　本明細書中の「エステル化されていてもよいカルボキシル」としては、特に断りのない限り、例えば、カルボキシル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基、Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基などが挙げられる。
　本明細書中の「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１－６アルキル基」が挙げられる。複数のハロゲン原子で置換されている場合、各ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソブチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。
　本明細書中の「ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」としては、特に断りのない限り、１ないし５個の上記「ハロゲン原子」で置換されていてもよい上記「Ｃ１－６アルコキシ基」が挙げられる。複数のハロゲン原子で置換されている場合、各ハロゲン原子は同一でも異なっていてもよい。例えば、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
　本明細書中の「モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルキル基」でモノ－又はジ－置換されたアミノが挙げられる。例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
　本明細書中の「モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６－１４アリール基」でモノ－又はジ－置換されたアミノが挙げられる。例えば、フェニルアミノ、ジフェニルアミノ、１－ナフチルアミノ、２－ナフチルアミノなどが挙げられる。
　本明細書中の「モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７－１６アラルキル基」でモノ－又はジ－置換されたアミノが挙げられる。例えば、ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ６－１４アリール－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルキル基」及び上記「Ｃ６－１４アリール基」で置換されたアミノが挙げられる。例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－フェニルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－フェニルアミノなどが挙げられる。
　本明細書中の「Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルキル基」及び上記「Ｃ７－１６アラルキル基」で置換されたアミノが挙げられる。例えば、Ｎ－メチル－Ｎ－ベンジルアミノ、Ｎ－エチル－Ｎ－ベンジルアミノなどが挙げられる。
　本明細書中の「モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルキル基」でモノ－又はジ－置換されたカルバモイルが挙げられる。例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、エチルメチルカルバモイルなどが挙げられる。
　本明細書中の「モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６－１４アリール基」でモノ－又はジ－置換されたカルバモイルが挙げられる。例えば、フェニルカルバモイル、１－ナフチルカルバモイル、２－ナフチルカルバモイルなどが挙げられる。
　本明細書中の「モノ－又はジ－Ｃ３－７シクロアルキル－カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ３－７シクロアルキル基」でモノ－又はジ－置換されたカルバモイルが挙げられる。例えば、シクロプロピルカルバモイルなどが挙げられる。
　本明細書中の「モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７－１６アラルキル基」でモノ－又はジ－置換されたカルバモイルが挙げられる。例えば、ベンジルカルバモイルなどが挙げられる。
　本明細書中の「モノ－又はジ－５ないし７員複素環－カルバモイル基」としては、特に断りのない限り、５ないし７員複素環基でモノ－又はジ－置換されたカルバモイルが挙げられる。ここで、５ないし７員複素環基としては、環構成原子として、炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選ばれる１又は２種、１ないし４個のヘテロ原子を含む複素環基が挙げられる。「モノ－又はジ－５ないし７員複素環－カルバモイル基」の好適な例としては、２－ピリジルカルバモイル、３－ピリジルカルバモイル、４－ピリジルカルバモイル、２－チエニルカルバモイル、３－チエニルカルバモイルなどが挙げられる。
　本明細書中の「モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ１－６アルキル基」でモノ－又はジ－置換されたスルファモイルが用いられ、例えば、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイルなどが挙げられる。
　本明細書中の「モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ６－１４アリール基」でモノ－又はジ－置換されたスルファモイルが用いられ、例えば、フェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル、１－ナフチルスルファモイル、２－ナフチルスルファモイルなどが挙げられる。
　本明細書中の「モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル基」としては、特に断りのない限り、上記「Ｃ７－１６アラルキル基」でモノ－又はジ－置換されたスルファモイルが挙げられる。例えば、ベンジルスルファモイルなどが挙げられる。
　本明細書中の「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」、「置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基」、「置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基」、「置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基」および「置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ；
（3）アミノ；
（4）ニトロ；
（5）シアノ；
（6）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ、Ｃ６－１４アリール、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル、スルファモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル及びモノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（7）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ；
（8）モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ；
（9）モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ；
（10）Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ６－１４アリール－アミノ；
（11）Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ；
（12）Ｃ３－７シクロアルキル；
（13）ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；
（14）Ｃ１－６アルキルチオ；
（15）Ｃ１－６アルキルスルフィニル；
（16）Ｃ１－６アルキルスルホニル；
（17）エステル化されていてもよいカルボキシル；
（18）Ｃ１－６アルキル－カルボニル；
（19）Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル；
（20）Ｃ６－１４アリール－カルボニル；
（21）カルバモイル；
（22）チオカルバモイル；
（23）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル；
（24）モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル；
（25）モノ－又はジ－５ないし７員複素環－カルバモイル；
（26）カルボキシルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
（27）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ、Ｃ６－１４アリール、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル、スルファモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル及びモノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ；
（28）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ、Ｃ６－１４アリール、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル、スルファモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル及びモノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール；
（29）複素環－オキシ；
（30）スルファモイル；
（31）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル；
（32）モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル；
（33）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ、Ｃ６－１４アリール、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル、スルファモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル及びモノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ１－６アルキル基」、「Ｃ２－６アルケニル基」、「Ｃ２－６アルキニル基」、「Ｃ１－６アルコキシ基」および「Ｃ１－６アルキルチオ基」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中の「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリール基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキル基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよい複素環－オキシ基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基」、「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ基」、「置換されていてもよい複素環－チオ基」、「置換されていてもよいＣ６－１４アリールチオ基」および「置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルチオ基」としては、例えば、
（1）ハロゲン原子；
（2）ヒドロキシ；
（3）アミノ；
（4）ニトロ；
（5）シアノ；
（6）置換されていてもよいＣ１－８アルキル（好ましくは、ネオペンチル、２，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジエチルブチル、２，２，３－トリメチルプロピル、３，３－ジメチルペンチル）；
（7）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル；
（8）置換されていてもよいＣ２－６アルキニル；
（9）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ、Ｃ６－１４アリール、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル、スルファモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル及びモノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール；
（10）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ、Ｃ６－１４アリール、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル、スルファモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル及びモノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ；
（11）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ、Ｃ６－１４アリール、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル、スルファモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル及びモノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１６アラルキルオキシ；
（12）ハロゲン原子、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ、Ｃ６－１４アリール、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルコキシ－Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルチオ、Ｃ１－６アルキルスルフィニル、Ｃ１－６アルキルスルホニル、エステル化されていてもよいカルボキシル、カルバモイル、チオカルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル、モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル、スルファモイル、モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル及びモノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイルから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい複素環基（好ましくは、フリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（13）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－アミノ；
（14）モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－アミノ；
（15）モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ；
（16）Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ６－１４アリール－アミノ；
（17）Ｎ－Ｃ１－６アルキル－Ｎ－Ｃ７－１６アラルキル－アミノ；
（18）Ｃ３－７シクロアルキル；
（19）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ（好ましくは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）；
（20）置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ；
（21）Ｃ１－６アルキルスルフィニル；
（22）Ｃ１－６アルキルスルホニル；
（23）エステル化されていてもよいカルボキシル；
（24）Ｃ１－６アルキル－カルボニル；
（25）Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル；
（26）Ｃ６－１４アリール－カルボニル；
（27）カルバモイル；
（28）チオカルバモイル；
（29）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル；
（30）モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル；
（31）モノ－又はジ－５ないし７員複素環－カルバモイル；
（32）スルファモイル；
（33）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル；
（34）モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル；
（35）カルボキシルで置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニルアミノ（例：アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）；
（36）複素環－オキシ；
などから選ばれる１ないし５個の置換基をそれぞれ置換可能な位置に有していてもよい、「Ｃ３－７シクロアルキル基」、「Ｃ６－１４アリール基」、「Ｃ７－１６アラルキル基」、「複素環基」、「複素環－オキシ基」、「Ｃ６－１４アリールオキシ基」、「Ｃ７－１６アラルキルオキシ基」、「複素環－チオ基」、「Ｃ６－１４アリールチオ基」および「Ｃ７－１６アラルキルチオ基」が挙げられる。置換基が複数存在する場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　本明細書中の「置換されていてもよいアミノ」としては、特に断りのない限り、
（1）置換されていてもよいＣ１－６アルキル；
（2）置換されていてもよいＣ２－６アルケニル；
（3）置換されていてもよいＣ２－６アルキニル；
（4）置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル；
（5）置換されていてもよいＣ６－１４アリール；
（6）置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；
（7）置換されていてもよいアシル；
（8）置換されていてもよい複素環基（好ましくはフリル、ピリジル、チエニル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル）；
（9）スルファモイル；
（10）モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル；
（11）モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル；
などから選ばれる１または２個の置換基で置換されていてもよいアミノが挙げられる。また、「置換されていてもよいアミノ」が２個の置換基で置換されたアミノである場合、これら置換基は同一でも異なっていてもよく、また、これらの置換基は、隣接する窒素原子とともに、含窒素複素環を形成していてもよい。該「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
　本明細書中の「置換されていてもよいアシル」としては、特に断りのない限り、式：－ＣＯＲ７、－ＣＯ－ＯＲ７、－ＳＯ２Ｒ７、－ＳＯＲ７、－ＰＯ（ＯＲ７）（ＯＲ８）、－ＣＯ－ＮＲ７ａＲ８ａ及び－ＣＳ－ＮＲ７ａＲ８ａ［式中、Ｒ７およびＲ８は、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示し、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、Ｒ７ａおよびＲ８ａは、隣接する窒素原子とともに、置換されていてもよい含窒素複素環を形成していてもよい］で表される基などが挙げられる。
　Ｒ７ａおよびＲ８ａが隣接する窒素原子とともに形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選ばれる１ないし２個のヘテロ原子を含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジンなどが挙げられる。
　該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし２個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、ヒドロキシ、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１６アラルキルなどが挙げられる。置換基が２個存在する場合、これら置換基は同一でも異なっていてもよい。
　「置換されていてもよいアシル」の好適な例としては、
ホルミル；
カルボキシル；
カルバモイル；
Ｃ１－６アルキル－カルボニル；
Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル；
Ｃ３－７シクロアルキル－カルボニル；
Ｃ６－１４アリール－カルボニル；
Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル；
Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル；
Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル；
モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル；
モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－カルバモイル；
モノ－又はジ－Ｃ３－７シクロアルキル－カルバモイル；
モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル；
Ｃ１－６アルキルスルホニル；
ニトロで置換されていてもよいＣ６－１４アリールスルホニル；
含窒素複素環－カルボニル；
Ｃ１－６アルキルスルフィニル；
Ｃ６－１４アリールスルフィニル；
チオカルバモイル；
スルファモイル；
モノ－又はジ－Ｃ１－６アルキル－スルファモイル；
モノ－又はジ－Ｃ６－１４アリール－スルファモイル；
モノ－又はジ－Ｃ７－１６アラルキル－スルファモイル；
などが挙げられる。
　以下に、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
　環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。
　環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環が挙げられ、好ましくはベンゼン環である。
　該「６員芳香環」は、置換可能な位置において、環Ｂ（Ｒ１）－ＣＨ２－Ｏ－以外の１～５個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
　このような置換基としては、例えば、
（1）Ｃ３－１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（2）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b)ヒドロキシ基、
　　 (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　 (d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（3）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b)ヒドロキシ基、
　　 (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、および
　　 (d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（4）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b)ヒドロキシ基、
　　 (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、
　　 (d)ハロゲン原子、および
　　 (e)オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（5）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　 (b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基、
　　 (c)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　 (d)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
　　 (e)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
　　 (f)芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（6）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル－カルボニル基；
（7）(a)ハロゲン原子、
　　 (b)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　 (c)Ｃ６－１４アリール基（例、フェニル）、および
　　 (d)複素環基（例、テトラヒドロフリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基；
（8）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（9）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（10）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（11）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（12）カルボキシ基；
（13）ヒドロキシ基；
（14）(a)ハロゲン原子、
　　　(b)カルボキシ基、
　　　(c)Ｃ１－６アルコキシ基、
　　　(d)１ないし３個のＣ６－１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　(e)Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
　　　(f)複素環基（例、テトラヒドロフリル）、および
　　　(g)Ｃ３－１０シクロアルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）；
（15）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２－６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（16）Ｃ７－１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（17）Ｃ６－１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（18）Ｃ１－６アルキル－カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルカルボニルオキシ）；
（19）(a)ハロゲン原子、および
　　　(b)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール－カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（20）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（21）メルカプト基；
（22）(a)ハロゲン原子、および
　　　(b)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（23）Ｃ７－１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（24）Ｃ６－１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（25）シアノ基；
（26）ニトロ基；
（27）ハロゲン原子（例、フッ素原子）；
（28）Ｃ１－３アルキレンジオキシ基；
（29）Ｃ１－３アルキレンオキシ基（例、メチレンオキシ、エチレンオキシ）；
（30）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（31）(a)ハロゲン原子（例、フッ素原子）、および
　　　(b)Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルコキシ基（例、シクロプロポキシ、シクロペンチルオキシ）;
（32）(a)ハロゲン原子、
　　　(b)カルボキシ基、
　　　(c)ヒドロキシ基、
　　　(d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　(e)Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　(f)Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ネオヘキシル、２，２－ジメチルブチル、２，２－ジメチルペンチル、３，３－ジエチルブチル、２，２，３－トリメチルプロピル、３，３－ジメチルペンチル）；
（33）(a)ハロゲン原子、
　　　(b)カルボキシ基、
　　　(c)ヒドロキシ基、
　　　(d)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
　　　(e)Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　(f)Ｃ１－６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、エテニル、１－プロペニル）；
（34）(a)１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、
　　　(b)ヒドロキシ基、
　　　(c)Ｃ１－６アルコキシ基、および
　　　(d)ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７－１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
　該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルチオ基、Ｃ１－６アルキルアミノ基（例、メチルアミノ）、シアノ基であり、より好ましくはハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
　環Ａとしては、好ましくは、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり、より好ましくは、さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環である。
　環Ａとしては、さらに好ましくは、さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたベンゼン環であり、さらに好ましくは、さらに1個のハロゲン原子（例、フッ素原子）および1個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されたベンゼン環である。
　環Ｂは、さらに置換されていてもよい６員芳香族複素環を示す。
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香族複素環」の「６員芳香族複素環」としては、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環が挙げられ、好ましくはピリジン環、ピリミジン環である。
　環Ｂで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香族複素環」の「６員芳香族複素環」としては、より好ましくはピリジン環である。
　該「６員芳香族複素環」は、置換可能な位置において、Ｒ１、環ＡおよびＣＨ２－Ｏ－環Ｃ－以外の１または２個（好ましくは１個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
　このような置換基としては、例えば、上記環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられ、置換基が２個である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基は、好ましくは、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
　環Ｂとしては、好ましくは、さらに置換されていてもよいピリジン環またはピリミジン環であり、より好ましくは、さらに１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）でそれぞれ置換されていてもよいピリジン環またはピリミジン環であり、さらに好ましくは、（１）さらに１ないし３個（好ましくは、1個）のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいピリジン環、または（２）ピリミジン環である。
　環Ｂとしては、特に好ましくは、（無置換の）ピリジン環である。
　環Ｃは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を示す。
　環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、ベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環、ピラジン環、ピリダジン環、トリアジン環が挙げられ、好ましくはベンゼン環、ピリジン環、ピリミジン環である。
　環Ｃで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」の「６員芳香環」としては、より好ましくはピリミジン環である。
　該「６員芳香環」は、置換可能な位置において、－ＣＨ２－Ｏ－および－Ｙ－ＣＲ２Ｒ３－ＣＯ－ＯＨ以外の１～４個（好ましくは１～３個、より好ましくは１または２個）の置換基でさらに置換されていてもよい。
　このような置換基としては、例えば、環Ａで示される「さらに置換されていてもよい６員芳香環」における「６員芳香環」が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられ、置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。該置換基は、好ましくは、ハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）、Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）である。
　環Ｃとしては、好ましくは、それぞれさらに置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり、より好ましくは、さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環である。
　環Ｃとしては、さらにより好ましくは、（１）さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは、1個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、（２）ピリジン環、または（３）さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基（好ましくは、1個）で置換されていてもよいピリミジン環である。
　環Ｃとしては、特に好ましくは、（無置換の）ピリミジン環である。
　環Ｃの別の様態としては、（無置換の）ベンゼン環が好ましい。
　環Ｃの別の様態としては、さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基（好ましくは、1個）で置換されていてもよいピリミジン環である。
　環Ｃの別の様態としては、さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基（好ましくは、1個）で置換されていてもよいピリジン環である。
　Ｙは、－ＮＲ４Ａ－、－ＣＲ４ＢＲ４Ｃ－、または－Ｏ－（式中、Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは、独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基を示す。）を示す。
　Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢまたはＲ４Ｃで示される「置換されていてもよいＣ１－６アルキル基」の「Ｃ１－６アルキル基」としては、好ましくは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルであり、より好ましくは、メチル、エチルである。
　Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢまたはＲ４Ｃで示される「置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基」の「Ｃ２－６アルケニル基」としては、好ましくは、ビニル、アリル、１－ブテニル、２－メチル－１－プロペニルである。
　Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢまたはＲ４Ｃで示される「置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基」の「Ｃ２－６アルキニル基」としては、好ましくは、エチニル、プロペン－２－イル、シクロプロピルエチニルであり、より好ましくは、エチニル、プロペン－２－イルである。
　Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢまたはＲ４Ｃで示される「置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基」の「Ｃ３－７シクロアルキル基」としては、好ましくは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルであり、より好ましくは、シクロプロピル、シクロブチルである。
　Ｒ４Ａとしては、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル）であり、より好ましくは、Ｃ１－６アルキル基（例、エチル）である。
　Ｒ４Ｂとしては、好ましくは、水素原子である。
　Ｒ４Ｃとしては、好ましくは、水素原子、置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、シクロペンチル）であり、より好ましくは、水素原子、Ｃ３－７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）である。
　Ｙとしては、具体的には、－Ｎ（エチル）－、－ＣＨ２－または－ＣＨ（シクロプロピル）－であり、好ましくは－ＣＨ（シクロプロピル）－である。
　Ｒ１は、置換基を示す。
　Ｒ１で示される置換基としては、例えば、「ハロゲン原子」、「ニトロ」、「シアノ」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ」、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいメルカプト」、「置換されていてもよいアシル」等が挙げられ、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基である。
　Ｒ１としては、より好ましくは、（１）Ｃ１－８アルキル基（例、ネオペンチル）、（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｉｉ）１または２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）であり、さらに好ましくは、（１）ネオペンチル、（２）（ｉ）フッ素原子；および（ｉｉ）１または２個のメチルでそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル；から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいメトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシである。
　本発明の別の態様において、Ｒ１としては、好ましくは、（１）（ｉ）シアノで置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基（例、シクロペンチル）および（ｉｉ）シアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキル基（例、メチル、ネオペンチル）、または（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｉｉ）１または２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）である。
　本発明の別の態様において、Ｒ１としては、より好ましくは、（１）（ｉ）Ｃ３－７シクロアルキル基（例、シクロペンチル）および（ｉｉ）シアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキル基（例、メチル、ネオペンチル）、または（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｉｉ）１または２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）である。
　本発明の別の態様において、Ｒ１としては、さらに好ましくは、（１）Ｃ１－８アルキル基（例、メチル、ネオペンチル）、または（２）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）である。
　Ｒ２およびＲ３は、独立して水素原子または置換基を示す。
　Ｒ２またはＲ３で示される置換基としては、例えば、「ハロゲン原子」、「ニトロ」、「シアノ」、「置換されていてもよい炭化水素基」、「置換されていてもよい複素環基」、「置換されていてもよいヒドロキシ」、「置換されていてもよいアミノ」、「置換されていてもよいメルカプト」、「置換されていてもよいアシル」等が挙げられ、好ましくは、水素原子、メチルである。
　Ｒ２およびＲ３は、好ましくは、ともに水素原子である。
　化合物（Ｉ）の好適な例としては、以下の化合物が挙げられる。
［化合物Ｉ－１］
　環Ａが、さらに置換されていてもよいベンゼン環であり；
　環Ｂが、さらに置換されていてもよいピリジン環またはピリミジン環であり；
　環Ｃが、さらに置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり；
　Ｙが、－ＮＲ４Ａ－または－ＣＲ４ＢＲ４Ｃ－（式中、Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは、独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、メチル、エチル）、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例、ビニル、アリル、１－ブテニル、２－メチル－１－プロペニル）、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基（例、エチニル、プロペン－２－イル、シクロプロピルエチニル）または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロブチル）を示す。）であり；
　Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基、であり；
　Ｒ２およびＲ３が、ともに水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－２］
　環Ａが、さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環であり；
　環Ｂが、さらに１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）でそれぞれ置換されていてもよいピリジン環またはピリミジン環であり；
　環Ｃが、さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよいベンゼン環、ピリジン環またはピリミジン環であり；
　Ｙが、－ＮＲ４Ａ－または－ＣＲ４ＢＲ４Ｃ－（式中、Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは、独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例、エチル）または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基（例、シクロプロピル）を示す。）であり；
　Ｒ１が、（１）Ｃ１－８アルキル基（例、ネオペンチル）、または（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｉｉ）１または２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）から選ばれる置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）であり；
　Ｒ２およびＲ３が、ともに水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－３］
　環Ａが、さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたベンゼン環であり；
　環Ｂが、（１）さらに１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいピリジン環、または（２）ピリミジン環であり；
　環Ｃが、（１）さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、（２）ピリジン環、または（３）さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環であり；
　Ｙが、－Ｎ（エチル）－、－ＣＨ２－または－ＣＨ（シクロプロピル）－であり；
　Ｒ１が、（１）ネオペンチル、または（２）（ｉ）フッ素原子；および（ｉｉ）１または２個のメチルでそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル；から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいメトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシであり；
　Ｒ２およびＲ３が、ともに水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－４］
　環Ａが、さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されたベンゼン環であり；
　環Ｂが、（１）さらに１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいピリジン環、または（２）ピリミジン環であり；
　環Ｃが、さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環であり；
　Ｙが、－Ｎ（エチル）－、－ＣＨ２－または－ＣＨ（シクロプロピル）－であり；
　Ｒ１が、（１）ネオペンチル、または（２）（ｉ）フッ素原子；および（ｉｉ）１または２個のメチルでそれぞれ置換されていてもよいテトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニル；から選ばれる置換基でそれぞれ置換されていてもよいメトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシであり；
　Ｒ２およびＲ３が、ともに水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－５］
　環Ａが、さらに１個のハロゲン原子（例、フッ素原子）および１個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されたベンゼン環であり；
　環Ｂが、（１）さらに１ないし３個（好ましくは、１個）のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されていてもよいピリジン環、または（２）ピリミジン環であり；
　環Ｃが、（１）さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、（２）ピリジン環、または（３）さらにハロゲン原子（例、フッ素原子）、Ｃ１－６アルキル基（例、メチル）およびＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）から選ばれる１ないし３個（好ましくは、１個）の置換基で置換されていてもよいピリミジン環であり；
　Ｙが、－Ｎ（エチル）－、－ＣＨ２－または－ＣＨ（シクロプロピル）－であり；
　Ｒ１が、（１）（ｉ）Ｃ３－７シクロアルキル基（例、シクロペンチル）およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキル基（例、メチル、ネオペンチル）、または（２）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素原子）および（ｉｉ）１または２個のＣ１－６アルキル基（例、メチル）で置換されていてもよい非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）であり；
　Ｒ２およびＲ３が、ともに水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－６］
　環Ａが、さらに１個のハロゲン原子（例、フッ素原子）および１個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されたベンゼン環であり；
　環Ｂが、（無置換の）ピリジン環であり；
　環Ｃが、（無置換の）ピリミジン環であり；
　Ｙが、－ＣＨ（シクロプロピル）－であり；
　Ｒ１が、（１）Ｃ１－８アルキル基（例、メチル、ネオペンチル）、または（２）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）であり；
　Ｒ２およびＲ３が、ともに水素原子である；
化合物（Ｉ）。
［化合物Ｉ－７］
　環Ａが、さらに１個のハロゲン原子（例、フッ素原子）および１個のＣ１－６アルコキシ基（例、メトキシ）で置換されたベンゼン環であり；
　環Ｂが、（無置換の）ピリジン環であり；
　環Ｃが、（無置換の）ベンゼン環であり；
　Ｙが、－ＣＨ（シクロプロピル）－であり；
　Ｒ１が、（１）Ｃ１－８アルキル基（例、メチル、ネオペンチル）、または（２）Ｃ１－６アルコキシ基（例、メトキシ、プロポキシ、イソブトキシ、ネオペンチルオキシ）であり；
　Ｒ２およびＲ３が、ともに水素原子である；
化合物（Ｉ）。
　化合物（Ｉ）の具体例としては、例えば、実施例１～４４の化合物が挙げられ、中でも、
　３－シクロプロピル－３－（６－（（５－（２，２－ジメチルプロピル）－６－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリミジン－４－イル）プロパン酸またはその塩（実施例３５）；
　３－シクロプロピル－３－（６－（（６－（２，２－ジメチルプロピル）－５－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル）メトキシ）ピリミジン－４－イル）プロパン酸またはその塩（実施例８）；または
　３－シクロプロピル－３－（３－（（５－（２，２－ジメチルプロピル）－６－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸またはその塩（実施例３４）
が好ましい。
　式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、例えば、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　金属塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。
　上記した塩のなかでも、薬学的に許容し得る塩が好ましい。
　化合物（Ｉ）はプロドラッグであってもよい。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸などによる反応により化合物（Ｉ）に変換される化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸などにより加水分解などを起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物）；化合物（Ｉ）のヒドロキシがアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；化合物（Ｉ）のカルボキシがエステル化またはアミド化された化合物（例えば、化合物（Ｉ）のカルボキシがＣ１－６アルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）；などが挙げられ、なかでも化合物（Ｉ）のカルボキシがメチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチルなどのＣ１－６アルキルでエステル化された化合物が好ましく用いられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　本明細書において、プロドラッグは塩を形成していてもよく、かかる塩としては、前述の式（Ｉ）で示される化合物の塩として例示したものが挙げられる。
　以下、化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
　化合物（Ｉ）の製造法の例として、代表的な製造法を以下に述べるが、製造法はこれらに限定されない。
　化合物（Ｉ）は、自体公知の方法、例えば以下に示す反応式１～５あるいはこれらに準ずる方法により製造することができる。なお、以下の各反応式において、原料化合物は塩として用いてもよく、このような塩としては、式（Ｉ）で表される化合物の塩として例示したものが用いられる。
　原料化合物は具体的製法を述べない場合、市販されているものを容易に入手して用いることができるか、または自体公知の方法、またはそれに準ずる方法に従って製造することもできる。
　各反応の生成物は反応混合物のまま、または粗生成物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーおよびＨＰＬＣ等の分離手段により精製することができる。また、生成物が立体異性体の混合物である場合、ジアステレオマー塩法、クロマトグラフィー、ＨＰＬＣあるいはＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）等の分離手段により精製することができる。例えば、実施例に記載の方法、またはそれに準じた方法等により行うことができる。
　各反応で用いる試薬類および反応剤類は、市販されている場合は市販品をそのまま用いることもでき、自体公知の方法またはこれらに準じた方法、または実施例に記載の方法に従って製造することもできる。例えば、実施例に記載の試薬類および反応剤類を用いることができる。
　各反応で用いる脱離基は、特に断りのない限り、例えば、ハロゲン原子または－ＯＳＯ２Ｍｅ、－ＯＳＯ２（４－トリル）、－ＯＳＯ２ＣＦ３などが挙げられる。
　特に明記している場合を除き、各反応の該溶媒は反応が進行する限り特に限定されず、反応に不活性な溶媒中、または無溶媒下行うことができ、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。例えば、実施例に記載の溶媒を用いることができる。
　特に明記している場合を除き、各反応で用いる試薬類および反応剤類の当量は、各反応の基質に対し、０．００１当量～１００当量である。例えば、実施例に記載の試薬類および反応剤類の当量を用いることができる。
　特に明記している場合を除き、各反応の反応時間は通常５分～７２時間である。例えば、実施例に記載の反応時間で行うことができる。
　特に明記している場合を除き、各反応の反応温度は氷冷下から加熱還流下である。例えば、実施例に記載の反応温度で行うことができる。
　以下の各反応式における反応で使用する溶媒としては、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン、ジフェニルエーテルなどのエーテル類；アセトン、２－ブタノンなどのケトン類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチルなどのエステル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、１－メチル－２－ピロリジノン、ヘキサメチルりん酸トリアミドなどのアミド類；１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノンなどのイミド類；例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールなどのアルコール類；クロロホルム、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などの有機酸類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。反応温度は、通常、－１００～２５０℃の前記した溶媒の沸点以下で行われるが、場合によって、耐圧反応条件などを用いて、溶媒の沸点以上の温度で反応を行っても良い。反応時間は、通常、０．５時間～１００時間である。ここで、以下の反応式の式中、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＹは前記と同意義を示す。
［反応式１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　化合物（Ｉ）は、例えば、反応式１に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムなどの塩基存在下、または塩酸などの酸存在下、加水分解反応を用いる方法、またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（ＩＩ）から製造することができる。化合物（ＩＩ）は、例えば、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）の光延反応を用いる方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。光延反応は、例えば、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）をヒドロキシ基活性化剤（例えば、シアノメチレントリ－ｎ－ブチルホスホラン、アゾジカルボン酸ジイソプロピルとトリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルとトリフェニルホスフィン、ＡＤＤＰ（１，１’－（アゾジカルボニル）ジピペリジン）とトリブチルホスフィンなど）存在下、不活性溶媒（例えば、トルエン、ＴＨＦなど）中で反応させることによって行われる。また、化合物（ＩＩ）は、例えば、通常、塩基（例えば、ピリジン、２，６－ルチジン、４－ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム、ｔ－ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、りん酸カリウム、炭酸セシウムなど）存在下、化合物（ＩＩＩａ）と化合物（ＩＶ）または化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶａ）を反応させることによって製造することもできる。ここで、Ｒ４はＣ１－６アルキル基やＣ７－１６アラルキル基など、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン原子または－ＯＳＯ２Ｍｅ、－ＯＳＯ２（４－トリル）、－ＯＳＯ２ＣＦ３など）を示す。なお、化合物（ＩＩＩ）は後述する反応式４に示した方法または自体公知の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。また、化合物（ＩＶ）や化合物（ＩＶａ）は後述する反応式５に示した方法または自体公知の方法、あるいはこれらに準ずる方法によって製造することができる。
［反応式２］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　化合物（ＩＩａ）のＲ１ａを種々変換した化合物は、例えば反応式２に示した、化合物（ＩＩｂ）を原料とし、鈴木反応を用いる方法やその他のカップリング反応を用いる方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。鈴木反応は、例えば、化合物（ＩＩｂ）とボロン酸誘導体とを、通常、塩基の存在下、および触媒（例えば、パラジウム触媒や銅触媒、ニッケル触媒など）と適切な配位子の存在下で反応させる自体公知の方法に従って行うことができる。ここで、Ｒ１ａはＲ１として例示したものと同様の基を示す。Ｒ１bは脱離基などを示す。
［反応式３］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　化合物（ＩＩｃ）のＲ１ｃを種々変換した化合物は、例えば反応式３に示した、化合物（ＩＩｄ）を原料とし、塩基存在下、アルキル化反応もしくは光延反応を用いる方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｒ１ｃはＲ１として例示したものと同様の基を示す。
［反応式４］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　化合物（ＩＩＩ）は、例えば、反応式４に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。化合物（ＩＩＩ）は、化合物（Ｖ）のＺ３がメチル基の場合は、ヒドロキシ化反応、Ｚ３がカルボン酸やエステル基、アルデヒド基の場合はそれらの還元反応、またはこれらに準ずる方法などに従って製造することができる。ここで、Ｚ３は、カルボン酸やエステル基、アルデヒド基、シアノ基、メチル基、水酸基、脱離基、保護されてもよい水酸基を有する置換基、脱離基を有する置換基である。また、化合物（ＩＩＩ）は、例えば、ハロゲン化アリール、アリールスルホナート、有機金属試薬（例えば、リチウム試薬またはグリニャール試薬、亜鉛試薬など）またはボロン酸試薬と化合物（ＶＩ）または化合物（ＶＩＩ）とを、通常、塩基の存在下、および必要に応じて触媒と適切な配位子の存在下で反応させる自体公知の方法に従って製造することができる。また、化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＶＩ）のＺ１が保護されてもよい水酸基を含む置換基の場合は、塩基存在下、アルキル化反応もしくは光延反応、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。ここで、Ｐは保護基もしくは水素である。ここで、Ｚ１やＺ２は、水酸基、保護されてもよい水酸基を有する置換基、脱離基もしくはこれらの前駆体の置換基である。化合物（ＶＩ）や化合物（ＶＩＩ）は、上記の様に、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（ＶＩＩＩ）や化合物（ＩＸ）のＺ３を保護されてもよいヒドロキシメチル基へ変換することにより、それぞれ製造することができる。また、化合物（Ｖ）は、上記の様に、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（ＶＩＩＩ）のＺ１をＲ１へ変換することにより、または化合物（ＩＸ）のＺ２を環Ａへ変換することにより、製造することができる。化合物（ＶＩＩＩ）や化合物（ＩＸ）は、上記の様に、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（Ｘ）のＺ１をＲ１へ変換することにより、および化合物（Ｘ）のＺ２を環Ａへ変換することにより、それぞれ製造することができる。また、化合物（ＶＩ）や化合物（ＶＩＩ）は、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（ＸＩ）のＺ１をＲ１へ変換することにより、および化合物（ＸＩ）のＺ２を環Ａへ変換することにより、それぞれ製造することができる。化合物（ＸＩ）は、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（Ｘ）のＺ３を保護されてもよいヒドロキシメチル基へ変換することにより、製造することができる。
［反応式５］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　化合物（ＩＶ）のＹが置換されてもよい炭素（－ＣＲ４ＢＲ４Ｃ－）である化合物は、例えば、反応式５に示した方法、またはこれらに準ずる方法に従って製造することができる。化合物（ＩＶａ）は、例えば、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（ＩＶ）の水酸基を脱離基Ｌに変換することによって製造することができる。化合物（ＩＶ）は、例えば、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（ＸＩＩ）と有機金属試薬とを反応させた後、メルドラム酸部分をエステルに変換することによって製造することができる。また、化合物（ＩＶ）は、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（ＸＩＩＩ）や化合物（ＸＩＶ）と有機金属試薬とを反応させることによって製造することができる。ここで、Ｒ５はＲ２やＲ３として例示したものと同様の基を示す。ここで、Ｒ６はＲ４ＢやＲ４Ｃとして例示したものと同様の基を示す。ここで、Ｚ４は、エステル、アミド、カルボン酸、ハロゲン原子または保護されてもよいヒドロキシメチル基を示す。また、化合物（ＸＶ）をホーナー・エモンズ反応またはこれに準ずる方法に従ってウィッティヒ試薬もしくはホスホン酸エステルと反応させ、生じた化合物（ＸＩＶ）を、例えば、接触還元（例えば、水素－パラジウム/炭素、水素－酸化白金、水素－水酸化パラジウム/炭素、水素－パラジウム/炭素エチレンジアミン錯体）や銅ヒドリドを用いた還元などに供することによって製造することができる。さらに、化合物（ＩＶ）は、化合物（ＸＩＩＩ）を、例えば、接触還元などに供することによって製造することができる。化合物（ＸＩＩ）は、例えば、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、メルドラム酸と化合物（ＸＶＩ）とを反応させることによって製造することができる。化合物（ＸＶ）は、例えば、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、有機金属試薬と化合物（ＸＶＩ）とを反応させ、生じた水酸基を酸化することによって製造することができる。また、化合物（ＸＶ）は、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、有機金属試薬と化合物（ＸＶＩＩ）とを反応させても製造することができる。ここで、Ｚ５は、エステル、アミド、カルボン酸、ハロゲン原子または保護されてもよいヒドロキシメチル基を示す。化合物（ＸＶＩ）や化合物（ＸＶＩＩ）は、例えば、自体公知の方法またはこれらに準ずる方法に従って、化合物（ＸＶＩＩＩ）のＺ６をホルミル基またはシアノ基へ変換することによって製造することができる。ここで、Ｚ６は、エステル、アミド、カルボン酸、ハロゲン原子または保護されてもよいヒドロキシメチル基を示す。
　前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、カルボニル基またはメルカプト基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、Ｃ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、非環状アセタール（例、ジ－Ｃ１－６アルキルアセタール）等が挙げられる。
　メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例、フェニルオキシカルボニル）、Ｃ７－１４アラルキルオキシ－カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、Ｃ１－６アルキルアミノ－カルボニル基（例、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル）等が挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
　上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ　Ｓｏｎｓ刊（１９８０）に記載の方法等に準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド)等を使用する方法、還元法等が挙げられる。
　上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）において、分子内の官能基は、自体公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。ここで、化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、アシル化反応、ウレア化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、脱保護反応等が挙げられる。
　上記の各製造法により得られる化合物（Ｉ）は、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィー等の公知の手段により単離精製することができる。また、上記の各製造法において用いられる各原料化合物は、前記と同様の公知の手段によって単離精製することができる。一方、これら原料化合物を単離することなく、そのまま反応混合物として、次の工程の原料として用いてもよい。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（例、濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）、光学分割手法（例、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等）等によりそれぞれを単品として得ることができる。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　さらに、化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　本明細書中、融点は、例えば、微量融点測定器（ヤナコ、ＭＰ－５００Ｄ型またはＢｕｃｈｉ、Ｂ－５４５型）またはＤＳＣ（示差走査熱量分析）装置（ＳＥＩＫＯ、ＥＸＳＴＡＲ６０００）等を用いて測定される融点を意味する。
　一般に、融点は、測定機器、測定条件等によって変動する場合がある。本明細書中の結晶は、通常の誤差範囲内であれば、本明細書に記載の融点と異なる値を示す結晶であってもよい。
　本発明の結晶は、物理化学的性質（例、融点、溶解度、安定性）および生物学的性質（例、体内動態（吸収性、分布、代謝、排泄）、薬効発現）に優れ、医薬として極めて有用である。
　化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例、水和物等）であっても、無溶媒和物（例、非水和物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素（例、３Ｈ，１３Ｃ，１４Ｃ，１８Ｆ，３５Ｓ，２５Ｉ等）等で標識された化合物も、化合物（Ｉ）に包含される。
　１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素で標識または置換された化合物（Ｉ）は、例えば、陽電子断層法（Positron Emission Tomography：PET）において使用するトレーサー（PETトレーサー）として用いることができ、医療診断などの分野において有用である。
　化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグ（以下、これらをまとめて本発明化合物と略称する）は、ＧＰＲ４０受容体機能調節作用、特にＧＰＲ４０アゴニスト活性を有する。ＧＰＲ４０アゴニストは、膵β細胞に発現したＧＰＲ４０を活性化してインスリン分泌を促進し、腸管に発現したＧＰＲ４０を活性化してグルカゴン様ペプチド－１ (glucagon-like peptide-1; ＧＬＰ－１)分泌を促進する。すなわち、本発明化合物は、血糖低下作用、インスリン分泌促進作用、ＧＬＰ－１分泌促進作用および膵β細胞保護作用を有する。さらに、本発明化合物は、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド (glucose-dependent insulinotropic polypeptide; ＧＩＰ) 分泌促進作用、摂食抑制作用およびグルカゴン分泌抑制作用を有し得る。
　本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、そのまま、または薬理学的に許容される担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒト）に対して、安全に投与することができる。
　発明化合物は、ＧＰＲ４０受容体が関与する生理機能の調節剤またはＧＰＲ４０受容体が関与する病態または疾患の予防・治療剤として有用である。
　具体的には、本発明化合物は、糖尿病 (例、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病) の予防・治療剤、インスリン分泌促進剤、膵β細胞保護剤、ＧＬＰ－１分泌促進剤、ＧＩＰ分泌促進剤、耐糖能不全 [ＩＧＴ (Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｇｌｕｃｏｓｅ　Ｔｏｌｅｒａｎｃｅ)] の予防・治療剤および耐糖能不全から糖尿病への移行抑制剤として有用である。
　特に、本発明化合物は、そのＧＰＲ４０アゴニスト活性に基づいて、血糖値依存性インスリン分泌促進剤として有用である。すなわち、本発明化合物は、スルホニルウレア剤と異なり、低血糖を引き起こさないインスリン分泌促進剤として有用である。
　さらに、本発明化合物は、肥満症、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、高ＬＤＬコレステロール血症、低ＨＤＬコレステロール血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（２００５年に日本肥満学会等で報告された日本人における診断基準によると、メタボリックシンドロームとは、腹囲が男性８５ｃｍ、女性９０ｃｍ以上を有し、かつ、収縮期血圧１３０以上または拡張期血圧８５ｍｍＨｇ以上、中性トリグリセリド１５０ｍｇ／ｄｌ以上またはＨＤＬｃ４０ｍｇ／ｄｌ未満、および、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上、の３項目のうち２項目以上を有する場合を呼ぶ。）等の予防・治療剤として用いることができる。
　糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から判定基準が報告されている。
　この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
　また、糖尿病の判定基準については、ＡＤＡ（米国糖尿病学会）およびＷＨＯから、判定基準が報告されている。
　これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、あるいは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
　また、ＡＤＡおよびＷＨＯの上記報告によれば、耐糖能不全とは、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯは、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｕｃｏｓｅ）を空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態とし、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
　本発明化合物は、上記した判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能異常、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ　Ｆａｓｔｉｎｇ　Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
　本発明化合物は、スルホニルウレア２次無効糖尿病治療剤としても有用であり、スルホニルウレア化合物や速効性インスリン分泌促進薬ではインスリン分泌効果が得られず、したがって十分な血糖低下効果が得られない糖尿病患者においても、優れたインスリン分泌効果および血糖低下効果を奏する。
　ここで、スルホニルウレア化合物としては、スルホニルウレア骨格を有する化合物またはその誘導体、例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾールなどが挙げられる。
　また、速効性インスリン分泌促進薬としては、スルホニルウレア骨格を有さないが、スルホニルウレア化合物と同様に膵β細胞からのインスリン分泌を促進する化合物、例えば、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物などのグリニド系化合物などが挙げられる。
　発明化合物は、例えば、認知障害、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、動脈硬化症（例、アテローム性動脈硬化症）、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、炎症性大腸疾患、潰瘍性大腸炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））、内臓肥満症候群、足潰瘍、セプシス、乾癬等の予防・治療剤としても用いることができる。
　また、本発明化合物は、消化性潰瘍、急性または慢性胃炎、胆道ジスキネジアー、胆のう炎等に伴う腹痛、悪心、嘔吐、上腹部不快感等の症状の改善等にも用いることができる。
　本発明化合物は、膵β細胞保護作用を有することから、膵島移植時の予後改善に用いることができる。
　本発明化合物は、内臓脂肪の減少、内臓脂肪蓄積の抑制、糖代謝改善、脂質代謝改善、インスリン抵抗性改善、酸化ＬＤＬ産生抑制、リポタンパク代謝改善、冠動脈代謝改善、心血管合併症の予防・治療、心不全合併症の予防・治療、血中レムナント低下、無排卵症の予防・治療、多毛症の予防・治療、高アンドロゲン血症の予防・治療等にも用いられる。
　本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
　本発明化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または薬理学的に許容される担体と混合して、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、哺乳動物に対して、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、腫瘍内部、腫瘍の近位等への投与および直接的な病巣への投与）に安全に投与することができる。
　医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性または持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
　コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
　糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
　上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
　本発明化合物の医薬製剤中の含有量は、製剤全体の約０．０１ないし約１００重量％である。該投与量は、投与対象、投与ルート、疾患、症状などにより異なるが、例えば、糖尿病患者（体重約６０ｋｇ）に経口投与する場合、１日当たり、有効成分〔本発明化合物〕として約０．０１ないし約３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０．１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重、更に好ましくは約１ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１ないし数回（例、１日１ないし３回）に分けて投与すればよい。
　前記した薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられ、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤、あるいは液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤などが挙げられる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤などの添加物を用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカなどが挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどが挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロースなどが挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油などが挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムなどが挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリンなどの界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなどの親水性高分子などが挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトールなどが挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩などの緩衝液などが挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールなどが挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸などが挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロールなどが挙げられる。
　着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例：食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号などの食用色素）、水不溶性レーキ色素（例：前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例：β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）などが挙げられる。
　甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアなどが挙げられる。
　さらに、本発明化合物は、本発明化合物以外の薬物と併用して使用することができる。
　本発明化合物と併用し得る薬物（以下、併用薬物と略記する場合がある）としては、例えば、他の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、化学療法剤、免疫療法剤、抗炎症薬、抗血栓剤、骨粗鬆症治療剤、ビタミン薬、抗痴呆薬、勃起不全改善薬、頻尿・尿失禁治療薬、排尿困難治療剤などが挙げられる。具体的には、以下のものが挙げられる。
　他の糖尿病治療剤としては、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、INS-1）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは、塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくは、マレイン酸塩）、メタグリダセン（Metaglidasen）、AMG-131、バラグリタゾン（Balaglitazone）、MBX-2044、リボグリタゾン（Rivoglitazone）、アレグリタザール（Aleglitazar）、チグリタザール（Chiglitazar）、ロベグリタゾン（Lobeglitazone）、PLX-204、PN-2034、GFT-505、THR-0921、WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639またはWO2008/099794記載の化合物）、α－グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（例、スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、アログリプチン（Alogliptin）またはその塩（好ましくは、安息香酸塩）、ヴィルダグリプチン（Vildagliptin）、シタグリプチン（Sitagliptin）、サクサグリプチン（Saxagliptin）、BI1356、GRC8200、MP-513、PF-00734200、PHX1149、SK-0403、ALS2-0426、TA-6666、TS-021、KRP-104、2-[[6-[(3R)-3-アミノ-1-ピペリジニル]-3,4-ジヒドロ-3-メチル-2,4-ジオキソ-1(2H)-ピリミジニル]メチル]-4-フルオロベンゾニトリルまたはその塩）、β３アゴニスト（例、N-5984）、GPR40アゴニスト（例、WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689またはWO2008/001931記載の化合物）、GLP-1受容体アゴニスト（例、GLP-1、GLP-1MR剤、リラグルチド（Liraglutide）、エキセナチド（Exenatide）、AVE-0010、BIM-51077、Aib(8，35)hGLP-1(7,37)NH2、CJC-1131、Albiglutide）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース-6-ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、FBPase阻害薬）、SGLT2（sodium-glucose cotransporter 2）阻害剤（例、デパグリフロジン(Depagliflozin)、AVE2268、TS-033、YM543、TA-7284、レモグリフロジン(Remogliflozin)、ASP1941）、SGLT1阻害薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、BVT-3498、INCB-13739）、アジポネクチンまたはその作動薬、IKK阻害薬（例、AS-2868）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、ピラグリアチン(Piragliatin)、AZD1656、AZD6370、TTP-355、WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428またはWO2008/156757記載の化合物）、GIP（Glucose-dependent insulinotropic peptide）、GPR119アゴニスト（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、FGF21、FGFアナログ等が挙げられる。
　糖尿病性合併症治療剤としては、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゾポルレスタット、フィダレスタット、CT-112、ラニレスタット（AS-3201）、リドレスタット）、神経栄養因子およびその増加薬（例、NGF、NT-3、BDNF、WO01/14372に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例、4-(4-クロロフェニル)-2-(2-メチル-1-イミダゾリル)-5-[3-(2-メチルフェノキシ)プロピル]オキサゾール）、WO2004/039365記載の化合物）、PKC阻害剤（例、ルボキシスタウリン　メシレート（ruboxistaurin mesylate））、AGE阻害剤（例、ALT946、N-フェナシルチアゾリウム　ブロマイド（ALT766）、EXO-226、ピリドリン（Pyridorin）、ピリドキサミン）、GABA受容体作動薬（例、ギャバペンチン、プレギャバリン）、セロトニン・ノルアドレナリン再取込み阻害薬（例、デュロキセチン）、ナトリウムチャンネル阻害薬（例、ラコサミド）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、BIM23190）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ－１（ASK-1）阻害薬等が挙げられる。
　高脂血症治療剤としては、HMG-CoA還元酵素阻害剤（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、WO97/10224号パンフレットに記載の化合物、例えば、N-[[(3R,5S)-1-(3-アセトキシ-2,2-ジメチルプロピル)-7-クロロ-5-(2，3-ジメトキシフェニル)-2-オキソ-1,2,3,5-テトラヒドロ-4,1-ベンゾオキサゼピン-3-イル]アセチル]ピペリジン-4-酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（nicomol）、ニセリトロール（niceritrol）、ナイアスパン（niaspan））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（soysterol）、ガンマオリザノール（γ-oryzanol））、コレステロール吸収阻害剤(例、ゼチア)、CETP阻害剤(例、ダルセトラピブ（dalcetrapib）、アナセトラピブ（anacetrapib））、ω-3脂肪酸製剤（例、ω－３－脂肪酸エチルエステル９０(ω-3-acid ethyl esters 90)）等が挙げられる。
　降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリルなど）、アンジオテンシンII拮抗剤（例、カンデサルタン　シレキセチル、カンデサルタン、ロサルタン、ロサルタン　カリウム、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、オルメサルタン、オルメサルタン　メドキソミル、アジルサルタン、アジルサルタン　メドキソミルなど）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン、アムロジピン、シルニジピンなど）、βブロッカー（例、メトプロロール、アテノロール、プロプラノロール、カルベジロール、ピンドロールなど）、クロニジン等が挙げられる。
　抗肥満剤としては、モノアミン取り込み阻害薬（例、フェンテルミン、シブトラミン、マジンドール、フロキセチン、テソフェンシン）、セロトニン2C受容体作動薬(例、ロルカセリン)、セロトニン6受容体拮抗薬、ヒスタミンH3受容体調節薬、GABA調節薬（例、トピラメイト）、ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ベルネペリット）、カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバン、タラナバン）、グレリン拮抗薬、グレリン受容体拮抗薬、グレリンアシル化酵素阻害薬、オピオイド受容体拮抗薬（例、GSK-1521498）、オレキシン受容体拮抗薬、メラノコルチン4受容体作動薬、11β-ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、AZD-4017）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット（cetilistat））、β3アゴニスト（例、N-5984）、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ1（DGAT1）阻害薬、アセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）阻害薬、ステアリン酸CoA脱飽和酵素阻害薬、ミクロソームトリグリセリド転送蛋白阻害薬（例、R-256918）、Na-グルコース共輸送担体阻害薬（例、ＪNJ-28431754、レモグリフロジン）、NFκ阻害薬（例、HE-3286）、PPARアゴニスト（例、GFT-505、DRF-11605）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム、トロダスケミン（Trodusquemin））、GPR119作動薬（例、PSN821、MBX-2982、APD597）、グルコキナーゼ活性化薬（例、AZD-1656）、レプチン、レプチン誘導体（例、メトレレプチン）、CNTF（毛様体神経栄養因子）、BDNF（脳由来神経栄養因子）、コレシストキニンアゴニスト、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物GLP-1製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトGLP-1製剤；GLP-1のフラグメントまたは誘導体（例、エクセナチド、リラグルチド））、アミリン製剤（例、プラムリンタイド、AC-2307）、ニューロペプチドYアゴニスト（例、PYY3-36、PYY3-36の誘導体、オビネプタイド、TM-30339、TM-30335）、オキシントモジュリン製剤：FGF21製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物FGF21製剤；大腸菌、イーストを用い遺伝子工学的に合成したヒトFGF21製剤；FGF21のフラグメントまたは誘導体）、摂食抑制薬（例、P-57）等が挙げられる。
　利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミンなど）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチアジド、ポリ５チアジド、メチクロチアジドなど）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレンなど）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミドなど）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミドなど）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドなどが挙げられる。
　化学療法剤としては、例えば、アルキル化剤（例、サイクロフォスファミド、イフォスファミド）、代謝拮抗剤（例、メソトレキセート、５－フルオロウラシル）、抗癌性抗生物質（例、マイトマイシン、アドリアマイシン）、植物由来抗癌剤（例、ビンクリスチン、ビンデシン、タキソール）、シスプラチン、カルボプラチン、エトポシドなどが挙げられる。なかでも５－フルオロウラシル誘導体であるフルツロンあるいはネオフルツロンなどが好ましい。
　免疫療法剤としては、例えば、微生物または細菌成分（例、ムラミルジペプチド誘導体、ピシバニール）、免疫増強活性のある多糖類（例、レンチナン、シゾフィラン、クレスチン）、遺伝子工学的手法で得られるサイトカイン（例、インターフェロン、インターロイキン（ＩＬ））、コロニー刺激因子（例、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポエチン）などが挙げられ、なかでもＩＬ－１、ＩＬ－２、ＩＬ－１２などのインターロイキン類が好ましい。
　抗炎症薬としては、例えば、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシンなどの非ステロイド抗炎症薬などが挙げられる。
　抗血栓剤としては、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、エノキサパリンナトリウム(enoxaparin sodium)、ダルテパリンナトリウム(dalteparin sodium)）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(aragatroban)、ダビガトラン(dabigatran)）、FXa阻害薬（例、リバロキサバン(rivaroxaban)、アピキサバン(apixaban)、エドキサバン(edoxaban)、YM150、WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823またはWO2005/113504記載の化合物）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(urokinase)、チソキナーゼ(tisokinase)、アルテプラーゼ(alteplase)、ナテプラーゼ(nateplase)、モンテプラーゼ(monteplase)、パミテプラーゼ(pamiteplase)）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ticlopidine hydrochloride)、クロピドグレル、プラスグレル、E5555、SHC530348、シロスタゾール(cilostazol)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(beraprost sodium)、塩酸サルポグレラート(sarpogrelate hydrochloride)）等が挙げられる。
　骨粗鬆症治療剤としては、例えば、アルファカルシドール(alfacalcidol)、カルシトリオール(calcitriol)、エルカトニン(elcatonin)、サケカルシトニン(calcitonin salmon)、エストリオール(estriol)、イプリフラボン(ipriflavone)、パミドロン酸二ナトリウム(pamidronate disodium)、アレンドロン酸ナトリウム水和物(alendronate sodium hydrate)、インカドロン酸二ナトリウム(incadronate disodium)、リセドロン酸二ナトリウム(risedronate disodium)などが挙げられる。
　ビタミン薬としては、例えば、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２などが挙げられる。
　抗痴呆薬としては、例えば、タクリン(tacrine)、ドネペジル(donepezil)、リバスチグミン(rivastigmine)、ガランタミン(galanthamine)などが挙げられる。
　勃起不全改善薬としては、例えば、アポモルフィン（apomorphine）、クエン酸シルデナフィル（sildenafil citrate）等が挙げられる。
　頻尿・尿失禁治療薬としては、例えば、塩酸フラボキサート(flavoxate hydrochloride)、塩酸オキシブチニン(oxybutynin hydrochloride)、塩酸プロピベリン(propiverine hydrochloride)などが挙げられる。
　排尿困難治療剤としては、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（例、ジスチグミン）などが挙げられる。
　さらに、動物モデルや臨床で悪液質改善作用が認められている薬剤、すなわち、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例、インドメタシン）、プロゲステロン誘導体（例、メゲストロールアセテート）、糖質ステロイド（例、デキサメサゾン）、メトクロプラミド系薬剤、テトラヒドロカンナビノール系薬剤、脂肪代謝改善剤（例、エイコサペンタエン酸）、成長ホルモン、ＩＧＦ－１、あるいは悪液質を誘導する因子であるＴＮＦ－α、ＬＩＦ、ＩＬ－６、オンコスタチンＭに対する抗体なども本発明化合物と併用することができる。
　さらに、糖化阻害剤(例、ＡＬＴ－７１１)、神経再生促進薬(例、Ｙ－１２８、ＶＸ８５３、prosaptide)、抗うつ薬(例、デシプラミン、アミトリプチリン、イミプラミン)、抗てんかん薬（例、ラモトリジン、トリレプタル(Trileptal)、ケプラ(Keppra)、ゾネグラン(Zonegran)、プレギャバリン(Pregabalin)、ハーコセライド(Harkoseride)、カルバマゼピン）、抗不整脈薬（例、メキシレチン）、アセチルコリン受容体リガンド（例、ＡＢＴ－５９４）、エンドセリン受容体拮抗薬（例、ＡＢＴ－６２７）、モノアミン取り込み阻害薬（例、トラマドル）、麻薬性鎮痛薬（例、モルヒネ）、ＧＡＢＡ受容体作動薬（例、ギャバペンチン、ギャバペンチンＭＲ剤）、α２受容体作動薬（例、クロニジン）、局所鎮痛薬（例、カプサイシン）、抗不安薬（例、ベンゾチアゼピン）、ホスホジエステラーゼ阻害薬（例、シルデナフィル）、ドーパミン受容体作動薬（例、アポモルフィン）、ミダゾラム、ケトコナゾールなども本発明化合物と併用することができる。
　併用薬物は、好ましくは、インスリン製剤、ＰＰＡＲ機能調節剤（好ましくは、ピオグリタゾンまたはその塩酸塩）、α－グルコシダーゼ阻害剤（好ましくは、ボグリボース）、ビグアナイド剤（好ましくはメトホルミンまたはその塩酸塩）、スルホニルウレア剤（好ましくは、グリベンクラミド、グリメピリド）、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物、ナテグリニド、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチン(alogliptin)またはその安息香酸塩、２－［［６－［（３Ｒ）－３－アミノ－１－ピペリジニル］－３，４－ジヒドロ－３－メチル－２，４－ジオキソ－１（２Ｈ）－ピリミジニル］メチル］－４－フルオロベンゾニトリルまたはそのコハク酸塩、２－［２－（３－（Ｒ）－アミノ－ピペリジン－１－イル）－５－フルオロ－６－オキソ－６Ｈ－ピリミジン－１－イルメチル］－ベンゾニトリルまたはその酒石酸塩）、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト等である。摂食抑制作用の増強という観点からジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（好ましくは、アログリプチン(alogliptin)またはその塩）との併用がより好ましい。上記併用薬剤は、2種以上を適宜の割合で組み合わせて用いても良い。
　本発明化合物が併用薬剤と組み合せて使用される場合には、お互いの剤の量は、それらの剤の副作用を考えて安全な範囲内で低減できる。特に、インスリン抵抗性改善剤、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤、α－グルコシダーゼ阻害剤、ビグアナイド剤、インスリン分泌促進剤およびＧＬＰ－１受容体アゴニストは、通常の投与量よりも低減できる。従って、これらの剤により引き起こされるであろう副作用は安全に防止できる。それに加えて、糖尿病合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤の投与量は低減でき、その結果これらの剤により引き起こされるであろう副作用は効果的に防止できる。
　本発明化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明化合物または併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（３）本発明化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（４）本発明化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、などの優れた効果を得ることができる。
　本発明化合物と併用薬物とを組み合わせて用いる場合、本発明化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明化合物と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせなどにより適宜選択することができる。
　本発明化合物と併用薬物の投与形態としては、例えば、（１）本発明化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
　本発明は、更に以下の参考例および実施例および試験例によって詳しく説明されるが、これらは本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　以下の実施例中の「室温」は通常約10℃ないし約35℃を示す。混合溶媒において示した比は、特に断らない限り容量比を示す。%は、特に断らない限り重量%を示す。
　シリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、NHと記載した場合は、アミノプロピルシラン結合シリカゲルを用いた。HPLC(高速液体クロマトグラフィー)において、C18と記載した場合は、オクタデシル結合シリカゲルを用いた。溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。
　以下の参考例および実施例においては下記の略号を使用する。
mp:　融点
THF:　テトラヒドロフラン
DMF:　ジメチルホルムアミド
WSC:　1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
HOBt:　1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
　1H NMR(プロトン核磁気共鳴スペクトル)はフーリエ変換型NMRで測定した。解析にはACD/SpecManager(商品名)などを用いた。水酸基やアミノ基などのプロトンが非常に緩やかなピークについては記載していない。
　その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：　シングレット（singlet）
d：　ダブレット（doublet）
t：　トリプレット（triplet）
q：　クァルテット（quartet）
m：　マルチプレット（multiplet）
br：　ブロード（broad）
J：　カップリング定数（coupling constant）
Hz：　ヘルツ（Hertz）
CDCl3：　重クロロホルム
DMSO-d6:　d6-ジメチルスルホキシド
1H-NMR：　プロトン核磁気共鳴
TFA：　トリフルオロ酢酸
　MS(マススペクトル)は、LC/MS(液体クロマトグラフ質量分析計)により測定した。イオン化法としては、ESI(ElectroSpray Ionization、エレクトロスプレーイオン化)法、または、APCI(Atomospheric Pressure Chemical Ionization、大気圧化学イオン化)法を用いた。イオン化モードは、ポジティブモード(ESI+)とネガティブモード(ESI-)の両方、または一方を用い、いずれかのデータを記載した。データは実測値(found)を記載した。通常、分子イオンピークが観測されるが、tert-ブトキシカルボニル基(-Boc)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、tert-ブトキシカルボニル基またはtert-ブチル基が脱離したピークが観測されることもある。また、化合物によっては、フラグメントイオンとして、分子イオンピークにナトリウムイオン(+Na)が付加したピークが観測されることもある。また、水酸基(-OH)を有する化合物の場合、フラグメントイオンとして、H2Oが脱離したピークが観測されることもある。塩の場合は、通常、フリー体の分子イオンピークもしくはフラグメントイオンピークが観測される。
　旋光度([α]D)における試料濃度(c)の単位はg/100 mLである。
　元素分析値(Anal.)は、計算値(Calcd)と実測値(Found)を記載した。
実施例1
3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
A) (5-(3-ヒドロキシベンジリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
　窒素雰囲気下、水 (2.10 L) にm-ヒドロキシベンズアルデヒド (70.0 g) とメルドラム酸 (82.6 g) を加え、室温で16時間撹拌した。メルドラム酸 (20.7 g) を追加し、室温でさらに4時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、水で洗浄、乾燥し、標題化合物 (139 g) を黄色結晶として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
B) 5-(シクロプロピル(3-ヒドロキシフェニル)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
　(5-(3-ヒドロキシベンジリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(65.0 g) のTHF (1.30 L) 溶液に10 %シクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF (2.20 kg) 溶液を-11℃から-1℃で1.6時間かけて滴下し、室温で2時間撹拌した。反応混合物に2℃から17℃で1 N塩酸を加え、その溶液のpHを3とした。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (76.0 g) を黄色油状物として得た。
C) 3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
　5-(シクロプロピル(3-ヒドロキシフェニル)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(164 g) のDMF (1.64 L) 溶液に水 (164 mL) を加え、90℃で7時間撹拌した。反応混合物に水および塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で逆抽出を行い、水層のpHが4になるまで塩酸を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (100 g) を褐色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
D) メチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート
　3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸 (99.0 g) のメタノール (990 mL) 溶液に濃硫酸 (4.71 g) を加え、64℃で2時間撹拌した。反応混合物に水、塩化ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液ついで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (84.0 g)を淡黄色油状物として得た。
E) 5-ブロモ-2-カルボキシピリジン1-オキシド
　5-ブロモピコリン酸 (25.0 g) および尿素・過酸化水素付加体 (20.0 g) のアセトニトリル (200 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸無水物 (50 mL) を0℃で加え、そのまま30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。粗結晶をジエチルエーテルで再結晶し、標題化合物 (19.6 g) を白色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+217.8
F) 5-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド
　5-ブロモ-2-カルボキシピリジン1-オキシド(19.6 g) のメタノール (300 mL) 溶液に塩化チオニル (37.1 g) を0℃で滴下し、１時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物 (22.0 g) を白色結晶として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+231.9
G) メチル5-ブロモ-6-クロロピコリナート
　5-ブロモ-2-(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド (22.0 g) に塩化ホスホリル (40.0 mL) を加え、90℃で10分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に注いだ。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (16.0 g) を白色非晶質固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+251.8
H) 5-ブロモ-6-クロロピコリン酸
　メチル5-ブロモ-4-クロロピコリナート(1.08 g) のTHF (25 mL) およびメタノール(12.5 mL) の溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液(25 mL) を加え、室温で30分間攪拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (944 mg) の粗生成物を淡黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 13.73 (1H, brs).
I) メチル5-ブロモ-6-イソブトキシピコリナート
　2-メチル-1-プロパノール (1.48 mL) を60 %水素化ナトリウム (958 mg) のDMF (30 mL) 懸濁液に室温で加えた。反応混合物に実施例1の工程Hで得られた5-ブロモ-6-クロロピコリン酸 (全量) を室温で加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、90℃で1時間撹拌した。反応混合物にヨードメタン (2.49 mL) を加え、90℃で5分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (698 mg) の粗生成物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.01-2.18 (1H, m), 3.87 (3H, s), 4.15 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.22 (1H, d, J = 7.9 Hz).
J) メチル5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピコリナート
　アルゴン雰囲気下、メチル5-ブロモ-6-イソブトキシピコリナート (698 mg)、2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (454 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (65 mg) と2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (117 mg)のトルエン (10 mL) 溶液に2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (2.67 mL) を加え、100℃で30分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、室温で水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (594 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.87-1.99 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.89 (3H, s), 4.11 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.95-7.07 (2H, m), 7.17-7.28 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.90 (1H, d, J = 7.6 Hz).
K) (5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メタノール
　水素化リチウムアルミニウム (250 mg) のジエチルエーテル (5.0 mL) 懸濁液にメチル5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピコリナート (594 mg) のジエチルエーテル (2.0 mL) 溶液を0℃で加えそのまま1時間撹拌した。反応混合物に水と水酸化ナトリウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (486 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.80-1.97 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.02 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.50 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.38 (1H, t, J = 5.9 Hz), 6.86-7.00 (2H, m), 7.06-7.25 (2H, m), 7.68 (1H, d, J = 7.2 Hz).
L) メチル3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メタノール (100 mg) とメチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (72 mg) のトルエン (4.7 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(132 mg) とトリブチルホスフィン (131 μL) を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物にヘキサン/酢酸エチル (1:1) を加え、生じた沈殿をろ過で除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (131 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.03-0.38 (3H, m), 0.42-0.57 (1H, m), 0.88 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.95-1.11 (1H, m), 1.83-1.99 (1H, m), 2.18-2.34 (1H, m), 2.74 (2H, dd, J = 7.6, 2.6 Hz), 3.50 (3H, s), 3.76 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.11 (2H, s), 6.80-7.03 (5H, m), 7.11-7.29 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.6 Hz).
M) 3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
　メチル3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (131 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (124 mg) を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+494.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.16 (1H, m), 0.17-0.36 (2H, m), 0.41-0.57 (1H, m), 0.88 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.93-1.05 (1H, m), 1.83-1.98 (1H, m), 2.19-2.36 (1H, m), 2.64 (2H, dd, J = 7.5, 3.4 Hz), 3.76 (3H, s), 4.06 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.11 (2H, s), 6.77-6.91 (2H, m), 6.92-7.03 (3H, m), 7.13-7.27 (3H, m), 7.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 12.00 (1H, brs).
実施例2
3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) 4-クロロ-6-メトキシピリミジン
　窒素雰囲気下、メタノール (5.4 mL) を60 %水素化ナトリウム (8.05 g) のTHF (200 mL) 懸濁液に0℃で加えた。得られた懸濁液に4,6-ジクロロピリミジン (20.0 g) のTHF (45 mL) 溶液を0℃で加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を0℃で加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を再結晶 (ヘキサン)して、標題化合物(10.2 g) を淡黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.96 (3H, s), 7.19 (1H, s), 8.69 (1H, s).
B) 6-メトキシピリミジン-4-カルボニトリル
　4-クロロ-6-メトキシピリミジン (10.6 g) のアセトニトリル (150 mL) 溶液に1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (8.18 g) を加え、室温で10分間撹拌した。得られた反応混合物にテトラエチルアンモニウムシアニド (11.5 g) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.00 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.00 (3H, s), 7.75 (1H, s), 8.96 (1H, s).
C) シクロプロピル(6-メトキシピリミジン-4-イル)メタノン
　窒素雰囲気下、6-メトキシピリミジン-4-カルボニトリル (6.00 g) のTHF (120 mL) 溶液に0.52 MシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF (215 mL) 溶液を0℃で滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で6 N塩酸 (60 mL) を加え、室温で15分間撹拌した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム (35.0 g) で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.24 (4H, m), 3.57-3.80 (1H, m), 4.00 (3H, s), 7.25 (1H, s, J = 1.1 Hz), 9.02 (1H, d, J = 1.1 Hz).
D) エチル3-シクロプロピル-3-(6-メトキシピリミジン-4-イル)アクリラート
　窒素雰囲気下、60 %水素化ナトリウム (2.13 g) のTHF (100 mL) 懸濁液にジエチルホスホノ酢酸エチル (13.2 mL) を0℃で加えた。得られた透明の溶液に実施例2の工程Cで得られたシクロプロピル(6-メトキシピリミジン-4-イル)メタノン (全量) を加え、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物の異性体混合物 (E:Z = 93:7 または 7:93、5.57 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.56-0.66 (2H, m), 0.79-0.91 (2H, m), 1.02 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.73-1.91 (1H, m), 3.89 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.93 (3H, s), 5.98 (1H, s), 6.79 (1H, s), 8.75 (1H, s).
E) エチル3-シクロプロピル-3-(6-メトキシピリミジン-4-イル)プロパノアート
　亜鉛粉末 (11.5 g) をエチル3-シクロプロピル-3-(6-メトキシピリミジン-4-イル)アクリラート (5.57 g) の酢酸 (60 mL) 溶液に加え、室温で10分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (5.68 g) の粗生成物を黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.18-0.43 (3H, m), 0.52 (1H, td, J = 8.3, 2.3 Hz), 0.86-1.04 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.24-2.41 (1H, m), 2.66-2.79 (1H, m), 2.85-3.00 (1H, m), 3.91 (3H, s), 3.92-4.04 (2H, m), 6.88 (1H, s), 8.70 (1H, s).
F) エチル3-シクロプロピル-3-(6-ヒドロキシピリミジン-4-イル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、エチル3-シクロプロピル-3-(6-メトキシピリミジン-4-イル)プロパノアート (全量) のDMF (15 mL) 溶液に塩化ピリジニウム (25.9 g) を加え、130℃で20分間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、アセトニトリル (20 mL)で希釈した。反応混合物に炭酸水素ナトリウム (17.0 g) を加え、不溶物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄して、標題化合物 (3.66 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.29 (2H, m), 0.31-0.43 (1H, m), 0.44-0.59 (1H, m), 0.82-1.03 (1H, m), 1.12 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.99-2.19 (1H, m), 2.55-2.69 (1H, m), 2.70-2.86 (1H, m), 3.86-4.10 (2H, m), 6.20 (1H, s), 8.12 (1H, s), 12.37 (1H, brs).
G) エチル3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
　窒素雰囲気下、エチル3-シクロプロピル-3-(6-ヒドロキシピリミジン-4-イル)プロパノアート (1.00 g) とDMF (66 μL) の酢酸エチル (11 mL) 溶液に二塩化オキサリル (1.11 mL) を0℃で加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に少量の1 N塩酸を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (929 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.20-0.46 (3H, m), 0.48-0.60 (1H, m), 0.80-1.03 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.44 (1H, d, J = 3.8 Hz), 2.68-2.87 (1H, m), 2.90-3.12 (1H, m), 3.72-4.11 (2H, m), 7.75 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.96 (1H, d, J = 1.1 Hz).
H) エチル3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
　60 %水素化ナトリウム (34 mg) を(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メタノール (200 mg) とエチル3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (167 mg) のTHF (6.0 mL) 溶液に0℃で加え、室温で30分間撹拌した後、50℃で4時間撹拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) と、シリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (198 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.17-0.45 (3H, m), 0.47-0.61 (1H, m), 0.86 (6H, d, J = 6.4 Hz), 0.92-1.04 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.90 (1H, dt, J = 13.2, 6.6 Hz), 2.37 (1H, td, J = 9.0, 6.0 Hz), 2.66-2.82 (1H, m), 2.86-3.03 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.90-4.10 (4H, m), 5.46 (2H, s), 6.80-7.00 (2H, m), 7.02 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, t, J = 9.4 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.71 (1H, s).
I) 3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (198 mg) のTHF (3.0 mL) およびメタノール (1.5 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸 (3.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (180 mg) を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+496.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.19-0.44 (3H, m), 0.47-0.62 (1H, m), 0.86 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.92-1.06 (1H, m), 1.81-2.00 (1H, m), 2.28-2.42 (1H, m), 2.61-2.74 (1H, m), 2.82-2.98 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.01 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.45 (2H, s), 6.87-7.05 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.15-7.25 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.72 (1H, s), 12.08 (1H, brs).
実施例3
3-シクロプロピル-3-(6-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) エチル3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
　エチル3-シクロプロピル-3-(6-ヒドロキシピリミジン-4-イル)プロパノアート (199 mg) およびDMF (13 μL) の酢酸エチル(3.0 mL) 溶液に二塩化オキサリル (220 μL) を加え、室温で1時間撹拌した。水を加え、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (194 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.20-0.40 (2H, m), 0.47-0.60 (1H, m), 0.61-0.72 (1H, m), 0.97-1.14 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.39 (1H, dt, J = 9.5, 4.7 Hz), 2.82 (1H, dd, J = 16.3, 4.9 Hz), 3.07 (1H, dd, J = 16.3, 9.1 Hz), 4.00-4.13 (2H, m), 7.32 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.90 (1H, d, J = 0.8 Hz).
B) 2-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン
　(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メタノール (177 mg) のTHF (5.0 mL) 溶液に、フタルイミド (102 mg)、トリフェニルホスフィン (181 mg) および40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (320 μL) 溶液を加え、室温で15時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (228 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.59 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.61-1.77 (1H, m), 3.64 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.73 (3H, s), 4.92 (2H, s), 6.88-6.98 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.12-7.21 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.86-7.92 (2H, m), 7.93-8.00 (2H, m).
C) 1-(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メタンアミン
　2-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メチル)-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン (228 mg) のエタノール (3.0 mL) 溶液にヒドラジン一水和物 (3.0 mL) を加え、室温で20時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (152 mg) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.84-1.99 (3H, m), 3.74 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.05 (2H, d, J = 6.4 Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.18 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.5 Hz).
D) エチル3-シクロプロピル-3-(6-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
　1-(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メタンアミン (56 mg) およびエチル3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (137 mg) のアセトニトリル (3.0 mL) 溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (96 μL) を加え、70℃で15時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (52 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.34 (2H, m), 0.39-0.52 (1H, m), 0.54-0.66 (1H, m), 0.95 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.02-1.15 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.94-2.10 (1H, m), 2.18-2.30 (1H, m), 2.75 (1H, dd, J = 15.5, 6.0 Hz), 3.00 (1H, dd, J = 15.7, 8.5 Hz), 3.80 (3H, s), 4.02-4.11 (2H, m), 4.13 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.60 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.88 (1H, brs), 6.34 (1H, d, J = 0.8 Hz), 6.80-6.97 (3H, m), 7.04 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.57 (1H, dd, J = 7.6, 1.1 Hz), 8.58 (1H, s).
E) 3-シクロプロピル-3-(6-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-シクロプロピル-3-(6-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (65 mg) のメタノール (5.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.37 mL) を加え、50℃で15時間撹拌した。1 N塩酸を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサン/ジエチルエーテルから再結晶して、標題化合物 (51 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.09-0.31 (2H, m), 0.31-0.42 (1H, m), 0.44-0.56 (1H, m), 0.87 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.90-1.04 (1H, m), 1.83-1.99 (1H, m), 2.07-2.19 (1H, m), 2.57 (1H, dd, J = 15.5, 5.7 Hz), 2.81 (1H, dd, J = 15.7, 8.5 Hz), 3.75 (3H, s), 4.04 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.54 (2H, m,), 6.48 (1H, s), 6.88-6.99 (3H, m), 7.12-7.23 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.79-7.89 (1H, m), 8.35 (1H, s), 12.13 (1H, brs).
実施例4
3-シクロプロピル-3-(6-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(6-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
　エチル3-シクロプロピル-3-(6-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (52 mg) のDMF (3.0 mL) 溶液に炭酸カリウム (21 mg)およびヨードメタン (20 μL) を加え、40℃で17時間撹拌した。60 %水素化ナトリウム (10 mg) を加え、室温で1時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (30 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ0.08-0.21 (1H, m), 0.22-0.33 (1H, m), 0.43 (1H, m), 0.51-0.65 (1H, m), 0.91 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.00-1.14 (1H, m), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.98 (1H, m), 2.21 (1H, m), 2.74 (1H, dd, J = 15.5, 6.0 Hz), 2.98 (1H, dd, J = 15.5, 8.3 Hz), 3.22 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.99-4.11 (4H, m), 4.81 (2H, brs), 6.36-6.42 (1H, m), 6.78 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.80-6.86 (1H, m), 6.89 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 6.97-7.08 (1H, m), 7.51 (1H, dd, J = 7.4, 0.9 Hz), 8.59 (1H, s).
B) 3-シクロプロピル-3-(6-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-シクロプロピル-3-(6-(((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-イソブトキシピリジン-2-イル)メチル)(メチル)アミノ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (30 mg)のメタノール (3.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (0.17 mL) を加え、50℃で3時間撹拌した。1 N塩酸を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をヘキサン/ジエチルエーテルから再結晶して、標題化合物 (20 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ0.16-0.45 (3H, m), 0.48-0.65 (1H, m), 0.68-0.95 (6H, m), 0.97-1.16 (1H, m), 1.72-1.95 (1H, m), 2.31-2.46 (1H, m), 2.71-2.91 (1H, m), 2.93-3.14 (1H, m), 3.33 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.82-3.98 (2H, m), 4.91-5.12 (2H, m), 6.85-7.28 (5H, m), 7.70 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.75 (1H, brs).
実施例5
3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
A) 5-ブロモ-2-メチルピリジン1-オキシド
　5-ブロモ-2-メチルピリジン(5.00 g) のアセトニトリル (30 mL) 溶液に70 % m-クロロ過安息香酸 (10.8 g) を加え、室温で30分間撹拌した。生じた白色沈殿をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) および再結晶 (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.36 g) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.30 (3H, s), 7.44 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.58 (1H, s).
B) 5-ブロモ-2-メチル-4-ニトロピリジン1-オキシド
　5-ブロモ-2-メチルピリジン1-オキシド(5.36 g) を濃硝酸 (10.1 mL) と濃硫酸(8.94 mL) の混合物に加え、90℃で20時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、生じた淡黄色の沈殿をろ取した。粗結晶を水で洗浄して標題化合物 (3.83 g) を淡黄色固体として得た。ろ液は室温で8 N水酸化ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルとTHFの混合溶媒で抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (360 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.36 (3H, s), 8.39 (1H, s), 8.88 (1H, s).
C) 5-ブロモ-4-イソブトキシ-2-メチルピリジン1-オキシド
　窒素雰囲気下、5-ブロモ-2-メチル-4-ニトロピリジン1-オキシド (4.10 g) の2-メチル-1-プロパノール (80 mL) 溶液に60 %水素化ナトリウム (2.69 g) を0℃で加え、2時間撹拌した。反応混合物に6 N塩酸を加え、生じた褐色固体をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、メタノール/酢酸エチル) で精製し、標題化合物 (3.40 g) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.84-2.17 (1H, m), 2.31 (3H, s), 3.89 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.33 (1H, s), 8.49 (1H, s).
D) (5-ブロモ-4-イソブトキシピリジン-2-イル)メタノール
　5-ブロモ-4-イソブトキシ-2-メチルピリジン1-オキシド (3.40 g) と無水酢酸 (50 mL)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をTHF (50 mL) およびメタノール (25 mL) に溶かした。得られた溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、反応混合物を室温で15分間撹拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸 (50 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、標題化合物 (2.20 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.01 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.88-2.21 (1H, m), 3.95 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.48 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.48 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.16 (1H, s), 8.44 (1H, s).
E) (5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリジン-2-イル)メタノール
　アルゴン雰囲気下、(5-ブロモ-4-イソブトキシピリジン-2-イル)メタノール (500 mg) のトルエン (8.0 mL) 溶液に、2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (490 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (70 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (126 mg) および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (2.9 mL) を加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した後、室温で水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (506 mg) を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.89 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.81-1.98 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.56 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.45 (1H, t, J = 5.8 Hz), 6.87-7.02 (2H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 8.21 (1H, s).
F) メチル3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリジン-2-イル)メタノール (214 mg) とメチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (155 mg) のトルエン (10 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(283 mg) とトリブチルホスフィン (280 μL) を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物にヘキサン/酢酸エチル (1:1) を加え、生じた沈殿をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (302 mg) を無色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.39 (3H, m), 0.41-0.58 (1H, m), 0.87 (6H, d, J = 6.4 Hz), 0.94-1.11 (1H, m), 1.75-1.97 (1H, m), 2.18-2.35 (1H, m), 2.74 (2H, dd, J = 7.3, 3.2 Hz), 3.50 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.76 (3H, d, J = 0.8 Hz), 3.87 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.15 (2H, s), 6.76-7.05 (5H, m), 7.07-7.26 (2H, m), 7.27 (1H, s), 8.32 (1H, s).
G) 3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
　メチル3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (128 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (121 mg) を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+494.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.03-0.17 (1H, m), 0.18-0.37 (2H, m), 0.42-0.57 (1H, m), 0.87 (6H, d, J = 6.4 Hz), 0.93-1.09 (1H, m), 1.80-1.97 (1H, m), 2.19-2.35 (1H, m), 2.65 (2H, dd, J = 7.6, 4.2 Hz), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.15 (2H, s), 6.76-7.06 (5H, m), 7.12-7.25 (2H, m), 7.28 (1H, s), 8.32 (1H, s), 12.01 (1H, brs).
実施例6
3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリジン-2-イル)メタノール (200 mg) とエチル3-シクロプロピル-3-(6-ヒドロキシピリミジン-4-イル)プロパノアート (155 mg) のトルエン (9.4 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(264 mg) とトリブチルホスフィン (261 μL) を加え、室温で24時間撹拌した。反応混合物にヘキサン/酢酸エチル (1:1) を加え、生じた沈殿をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (78 mg) を無色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.24-0.43 (3H, m), 0.48-0.59 (1H, m), 0.87 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.94-1.04 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.84-1.97 (1H, m), 2.29-2.43 (1H, m), 2.69-2.81 (1H, m), 2.89-3.01 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.86 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.97 (2H, qd, J = 7.1, 2.8 Hz), 5.47 (2H, s), 6.87-7.01 (2H, m), 7.02 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.16-7.27 (2H, m), 8.31 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 0.8 Hz).
B) 3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (78 mg) のTHF (2.0 mL)およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物 (19 mg) を淡黄色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+496.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.16-0.61 (4H, m), 0.87 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.92-1.11 (1H, m), 1.81-2.01 (1H, m), 2.28-2.44 (1H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 2.80-3.00 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.87 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.47 (2H, s), 6.85-7.05 (3H, m), 7.11-7.33 (2H, m), 8.31 (1H, s), 8.73 (1H, s), 12.11(1H, brs).
実施例7
3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
A) メチル6-クロロ-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピコリナート
　アルゴン雰囲気下、メチル5-ブロモ-6-クロロピコリナート(12.0 g) のトルエン (300 mL) 溶液に2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (9.83 g)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン付加体 (1.00 g) および炭酸ナトリウム (14.8 g) の水 (60 mL) 溶液を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、水で希釈した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗結晶を酢酸エチルから再結晶し、標題化合物 (13.1 g) を淡黄色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+296.0
B) (6-クロロ-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール
　窒素雰囲気下、塩化カルシウム (12.3 g) のエタノール (100 mL) およびTHF (50 mL) 懸濁液にテトラヒドロほう酸ナトリウム (2.62 g) を0℃で加え、0℃で10分間撹拌した。反応混合物にメチル6-クロロ-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピコリナート(8.30 g)のエタノール (25 mL) およびTHF (50 mL) 溶液を室温で加え14時間撹拌した。1 N塩酸を反応混合物に加え、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (7.30 g) を淡灰色非晶質固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+268.0
C) 6-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2-クロロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン
　(6-クロロ-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール (3.00 g)およびt-ブチルクロロジフェニルシラン (1.53 g) のDMF (7.0 mL) 溶液にイミダゾール(1.53 g) を室温で加え、14時間撹拌した。水を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (7.10 g) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+506.0
D) 6-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-ネオペンチルピリジン
　アルゴン雰囲気下、6-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-2-クロロ-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(10.0 g) およびPEPPSITM-SIPr 触媒 (商品名) (1.33 g) のTHF (100 mL) 溶液に1.5 M 2,2-ジメチルプロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル (50 mL) 溶液を加え、室温で16時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸を0℃で加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (10.0 g) を茶色粗油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+542.3
E) (5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メタノール
　6-((tert-ブチルジフェニルシリルオキシ)メチル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-ネオペンチルピリジン (10.0 g) のTHF (50 mL) 溶液に1.0 MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF (55.0 mL) 溶液を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (3.00 g) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 (9H, s), 2.55-2.67 (2H, br), 3.76 (3H, s), 4.59 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.40 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.85-6.87 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.23 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.39(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz).
F) メチル3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メタノール (100 mg) とメチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (72 mg) のトルエン (4.7 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(133 mg) とトリブチルホスフィン (131 μL) を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物にヘキサン/酢酸エチル (1:1) を加え、生じた沈殿をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (90 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.38 (3H, m), 0.41-0.59 (1H, m), 0.75 (9H, s), 0.91-1.09 (1H, m), 2.14-2.33 (1H, m), 2.58-2.82 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.70-6.95 (4H, m), 7.01 (1H, dt, J = 9.1, 3.6 Hz), 7.14-7.29 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz).
G) 3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
　メチル3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (90 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (81 mg) を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+492.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.16 (1H, m), 0.17-0.37 (2H, m), 0.41-0.59 (1H, m), 0.76 (9H, s), 0.88-1.06 (1H, m), 2.13-2.34 (1H, m), 2.57-2.81 (4H, m), 3.76 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.69-6.95 (4H, m), 6.97-7.07 (1H, m), 7.13-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 11.98 (1H, brs).
実施例8
3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
　(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メタノール (504 mg) とエチル3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (465 mg) のTHF (5.0 mL) 溶液に60 %水素化ナトリウム(86 mg) を0℃で加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、室温で水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (672 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.19-0.44 (3H, m), 0.46-0.57 (1H, m), 0.69 (9H, s), 0.89-1.05 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.37 (1H, td, J = 9.2, 6.0 Hz), 2.62 (2H, brs), 2.69-2.79 (1H, m), 2.84-3.02 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.90-4.01 (2H, m), 5.54 (2H, s), 6.88 (1H, dd, J = 6.0, 3.4 Hz), 6.95-7.06 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1.1 Hz).
B) 3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (672 mg) のTHF (6.0 mL) およびメタノール (3.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (6.0 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸 (6.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (549 mg) を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+492.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.41 (3H, m), 0.45-0.58 (1H, m), 0.70 (9H, s), 0.88-1.05 (1H, m), 2.28-2.41 (1H, m), 2.56-2.74 (3H, m), 2.83-2.95 (1H, m), 3.76 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.89 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 6.95-7.05 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 1.1 Hz), 12.04 (1H, brs).
実施例9
3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) 3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸
　3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸のラセミ体 (11.1 g) をSFC (カラム：CHIRALCEL AD-H (KG010)、20 mmID×250 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：二酸化炭素/エタノール = 900/100) にて分取し、保持時間の小さい方の標題化合物 (4.75 g)、保持時間の大きい方の標題化合物 (4.76 g) をそれぞれ得た。
B) メチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート
　3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸 (保持時間の大きい方: 2.47 g) のメタノール(60 mL) 溶液に濃硫酸 (64 μL) を加え、12時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル (30 mL) で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.53 g) の粗体を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.13 (1H, m), 0.14-0.24 (1H, m), 0.26-0.40 (1H, m), 0.42-0.55 (1H, m), 0.89-1.05 (1H, m), 2.18 (1H, dt, J = 9.4, 7.6 Hz), 2.65 (1H, dd, J = 14.7, 7.9 Hz), 2.71 (1H, dd, J = 14.3, 7.2 Hz), 3.51 (3H, s), 6.58 (1H, ddd, J = 8.0, 2.3, 1.0 Hz), 6.61-6.69 (2H, m), 7.06 (1H, t, J = 7.7 Hz), 9.23 (1H, s).
C) メチル3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メタノール (207 mg) とメチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (150 mg) のトルエン (9.7 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (275 mg) とトリブチルホスフィン (271 μL) を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物にヘキサン/酢酸エチル (1:1) を加え、生じた沈殿をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (224 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.03-0.37 (3H, m), 0.42-0.57 (1H, m), 0.75 (9H, s), 0.91-1.09 (1H, m), 2.15-2.32 (1H, m), 2.57-2.81 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.80-6.91 (3H, m), 6.93 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.01 (1H, dt, J = 9.0, 3.6 Hz), 7.14-7.29 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz).
D) 3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (224 mg) のTHF (4.0 mL) およびメタノール (2.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (4.0 mL) を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸 (4.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (549 mg) を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+492.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.02-0.15 (1H, m), 0.17-0.38 (2H, m), 0.41-0.57 (1H, m), 0.76 (9H, s), 0.90-1.10 (1H, m), 2.17-2.32 (1H, m), 2.55-2.80 (4H, m), 3.76 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.78-6.96 (4H, m), 7.01 (1H, dt, J = 8.9, 3.7 Hz), 7.12-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.6 Hz), 11.98 (1H, brs).
実施例10
N-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-N-エチルグリシン
A) エチル2-((3-(ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)アセタート
　3-(ベンジルオキシ)アニリン(5.00 g) のDMF (50 mL) 溶液に、酢酸ナトリウム (2.10 g) およびブロモ酢酸エチル (4.20 g) を加え、室温で12時間撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.80 g) を橙色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.15-1.22 (3H, m), 3.85 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.10 (2H, q, J = 6.9 Hz), 5.00 (2H, s), 5.98 (1H, t, J = 6.4 Hz), 6.12-6.28 (3H, m), 6.96 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.26-7.50 (4H, m).
B) エチル2-((3-(ベンジルオキシ)フェニル)(エチル)アミノ)アセタート
　エチル2-((3-(ベンジルオキシ)フェニル)アミノ)アセタート (1.00 g) のDMF (10 mL) 溶液に、炭酸カリウム (970 mg) およびヨードエタン (2.20 g) を加え、120℃で4時間撹拌した。室温に戻し、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (960 mg) を無色油状物として得た。
C) エチル2-(エチル(3-ヒドロキシフェニル)アミノ)アセタート
　エチル2-((3-(ベンジルオキシ)フェニル)(エチル)アミノ)アセタート (960 mg) のメタノール (30 mL) 溶液に10 %パラジウム-活性炭素 (300 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で12時間撹拌した。反応混合物をろ過し、濾液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (360 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+314.2
D) 6-(ブロモメチル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-ネオペンチルピリジン
　三臭化りん (112 μL) を0℃でDMF (3.0 mL) に加え、0℃で20分間撹拌した。得られた白色懸濁液に(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メタノール (300 mg) のDMF (1.0 mL) 溶液を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (255 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (9H, s), 2.64 (2H, brs), 3.76 (3H, s), 4.72 (2H, s), 6.90 (1H, dd, J = 6.0, 3.0 Hz), 7.01 (1H, dt, J = 9.0, 3.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.47 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz).
E) エチル2-(エチル(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)アミノ)アセタート
　エチル2-(エチル(3-ヒドロキシフェニル)アミノ)アセタート (122 mg) のDMF (5.0 mL)溶液に、炭酸カリウム (75 mg) および6-(ブロモメチル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-ネオペンチルピリジン (100 mg) を加え、80℃で1時間撹拌した。室温に戻し、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (107 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+509.2
F) N-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)-N-エチルグリシン
　エチル2-(エチル(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)アミノ)アセタート (全量) のエタノール (3.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、50℃で1時間撹拌した。1 N塩酸を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (90 mg) を薄黄色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+481.3
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (9H, s), 1.03-1.15 (3H, m), 2.67 (2H, brs), 3.17-3.48 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.98 (2H, s), 5.15 (2H, s), 6.15-6.25 (2H, m), 6.30 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.85-6.95 (1H, m), 6.97-7.10 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.08-13.08 (1H, m).
実施例11
3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
B) メチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート
　3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパン酸 (1.45 g) のメタノール (20 mL) 溶液に濃硫酸 (75 μL) を加え、14時間加熱還流した。反応混合物に室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (1.43 g) の粗生成物を淡褐色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.03-0.23 (2H, m), 0.26-0.38 (1H, m), 0.42-0.55 (1H, m), 0.88-1.05 (1H, m), 2.10-2.25 (1H, m), 2.68 (2H, dd, J = 7.5, 5.3 Hz), 3.51 (3H, s), 6.52-6.61 (1H, m), 6.61-6.70 (2H, m), 7.06 (1H, t, J = 7.7 Hz), 9.23 (1H, s).
C) メチル3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メタノール (100 mg) とメチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (73 mg) のトルエン (4.7 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(133 mg) とトリブチルホスフィン (131 μL) を室温で加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物にヘキサン/酢酸エチル (1:1) を加え、生じた沈殿をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (112 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.03-0.38 (3H, m), 0.40-0.58 (1H, m), 0.75 (9H, s), 0.91-1.11 (1H, m), 2.17-2.33 (1H, m), 2.57-2.83 (4H, m), 3.51 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.80-6.96 (4H, m), 7.01 (1H, dt, J = 8.9, 3.7 Hz), 7.13-7.30 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.6 Hz).
D) 3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　メチル3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (112 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、50℃で30分間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (96 mg) を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+492.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.15 (1H, m), 0.18-0.36 (2H, m), 0.41-0.57 (1H, m), 0.76 (9H, s), 0.91-1.06 (1H, m), 2.18-2.32 (1H, m), 2.55-2.80 (4H, m), 3.76 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.78-6.96 (4H, m), 6.97-7.05 (1H, m), 7.14-7.30 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 11.98 (1H, brs).
実施例12
3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-4-メトキシフェニル)プロパン酸
A) 5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
　塩化チタン(IV) (11.1 g) のTHF (50 mL) 溶液に、0℃で、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(4.26 g) と3-ヒドロキシ-4-メトキシベンズアルデヒド (3.00 g) のTHF (50 mL) 溶液を滴下し、次いで、ピリジン (4.00 g) のTHF (20 mL) 溶液を滴下した。反応液を1時間攪拌し、反応混合物に水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を1 N塩酸と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.50 g) を黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.80 (6H, s), 4.01 (3H, s), 5.78 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 2.0 Hz, 8.4 Hz), 7.73 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, s), 8.33 (1H, d, J = 2.0 Hz).
B) 5-(シクロプロピル(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
　5-(3-ヒドロキシ-4-メトキシベンジリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(556 mg) のTHF (10 mL) 溶液に、1.0 MシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF (6.0 mL) 溶液を0℃で加え、1時間攪拌した。反応混合物に3 N塩酸(10 mL) を加え15分攪拌した。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (300 mg) を黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+321.0
C) 3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル) プロパン酸
　5-(シクロプロピル(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン (2.70 g) のDMF (20 mL) 溶液に水 (2.0 mL) を加え、90℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.50 g) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+237.1
D) メチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロパノアート
　3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル) プロパン酸 (1.40 g) のメタノール (50 mL) 溶液に、室温で塩化チオニル (2.0 mL) を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (4.30 g) を無色油状物として得た。反応混合物に酢酸エチル (250 mL) を加え、不溶物をろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.00 g) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+251.1
E) メチル3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-4-メトキシフェニル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、メチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシ-4-メトキシフェニル)プロパノアート (168 mg) と(6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール (202 mg) のトルエン (15 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (268 mg) とトリブチルホスフィン (262 μL) を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物にヘキサンと酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (190 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+536.2
F) 3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-4-メトキシフェニル)プロパン酸
　メチル3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-4-メトキシフェニル)プロパノアート (190 mg) のメタノール(2.0 mL) およびTHF (4.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (4.5 mL)を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1 N塩酸を加えpH<4とした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (144 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+522.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.01-0.05 (1H, m), 0.18-0.25 (2H, m), 0.43-0.47 (1H, m), 0.75 (9H, s), 0.92-0.95 (1H, m), 2.18-0.23 (1H, m), 2.53-2.66 (4H, m), 3.76 (6H, s), 5.19 (2H, s), 6.76-6.79 (1H, m), 6.86-6.93 (3H, m), 7.00-7.03 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.03 (1H, brs).
実施例13
3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-4-メチルフェニル)プロパン酸
A) ベンジル3-(ベンジルオキシ)-4-メチルベンゾアート
　3-ヒドロキシ-4-メチル安息香酸(2.00 g) および炭酸カリウム (5.40 g) のDMF (20 mL) 混合物にベンジルブロミド (4.50 g) を室温で滴下し、そのまま3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (4.30 g) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+333.1
B) 3-(ベンジルオキシ)-4-メチル安息香酸
　ベンジル3-(ベンジルオキシ)-4-メチルベンゾアート (4.30 g) のメタノール (40 mL) およびTHF (40 mL) 溶液に、水酸化ナトリウム (2.60 g) の水 (40 mL) 溶液を加え、70℃で2時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、減圧下留去した。残渣に水 (20 mL) を加え、1 N塩酸でpH<4とした。析出した結晶をろ取し、乾燥させて標題化合物 (2.80 g)を白色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+243.1
C) (3-(ベンジルオキシ)-4-メチルフェニル)メタノール
　3-(ベンジルオキシ)-4-メチル安息香酸 (2.80 g) のTHF (10 mL) 溶液に、1.0 Mボラン-THFのTHF (23 mL) 溶液を室温で30分かけて滴下し、2時間攪拌した。反応混合物にメタノール (20 mL) を20分かけて滴下し、さらに水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.60 g) を黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
D) 3-(ベンジルオキシ)-4-メチルベンズアルデヒド
　 (3-(ベンジルオキシ)-4-メチルフェニル)メタノール (全量) のDMSO (15 mL) 溶液に2-ヨードキシ安息香酸 (3.20 g) を加え、そのまま室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル (250 mL) を加え、不溶物をろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.50 g) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+270.0
E) エチル3-(3-(ベンジルオキシ)-4-メチルフェニル)アクリラート
　窒素雰囲気下、3-(ベンジルオキシ)-4-メチルベンズアルデヒド (2.50 g) のトルエン (50 mL) 溶液にエチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート (4.20 g) を加え、70℃で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、ジエチルエーテル (100 mL) を加え、不溶物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.50 g) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.37 (3H, t, J = 7.6 Hz), 2.33 (3H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.6 Hz), 5.13 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.06-7.10 (2H, m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.34-7.50 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 16.0 Hz).
F) エチル3-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)プロパノアート
　エチル3-(3-(ベンジルオキシ)-4-メチルフェニル)アクリラート(2.50 g) のエタノール (50 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (250 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で15時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.50 g) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+209.1
G) 6-(クロロメチル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン
　(6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール (4.00 ｇ) およびトリエチルアミン (4.00 g) のジクロロメタン (20 mL) 溶液に、0℃でメタンスルホニルクロリド (3.00 g) を滴下し、室温で15時間撹拌した。反応混合物にジクロロメタン (150 mL) を加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.75 g) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+322.1
H) エチル3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)-4-メチルフェニル)プロパノアート
　6-(クロロメチル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(350 mg) のアセトニトリル (30 mL) 溶液にエチル3-(3-ヒドロキシ-4-メチルフェニル)プロパノアート (191 mg) および炭酸セシウム(597 mg) を加え、15時間加熱還流した。反応混合物を濃縮した後、残渣に水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (400 mg) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+494.1
I) 3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-4-メチルフェニル)プロパン酸
　エチル3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)-4-メチルフェニル)プロパノアート (400 mg) のメタノール (5.0 mL) およびTHF (10 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (333 mg) の水 (10 mL) 溶液を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1 N塩酸を加えpH<4とした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (350 mg) を黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+466.1
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.72-2.91 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.83 (3H, s), 5.29 (2H, s), 6.76-6.82 (3H, m), 6.89-6.93 (1H, m), 7.07-7.13 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例14
3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-4-フルオロフェニル)プロパン酸
A) (5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
　塩化チタン(IV) (11.1 g) のTHF (50 mL) 溶液に、0℃で2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(4.26 g) と4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド (3.08 g) のTHF (50 mL) 溶液を滴下し、次いで、ピリジン (4.00 g) のTHF (20 mL) 溶液を滴下した。反応混合物を1時間攪拌し、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を1 N塩酸と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (3.20 g) を黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.81 (6H, s), 3.98 (3H, s), 7.17-7.21 (1H, m), 7.55-7.59 (1H, m), 8.25-8.28 (1H, m), 8.38 (1H, s).
B) 5-(シクロプロピル(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
　アルゴン雰囲気下、(5-(4-フルオロ-3-メトキシベンジリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(3.00 g) のTHF (20 mL) 溶液に、1.0 MシクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF (53.5 mL) 溶液を0℃で滴下し、1時間攪拌した。反応混合物に3 N塩酸(30 mL) を加え15分攪拌した。反応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.40 g) を黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+323.0
C) 3-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン酸
　5-(シクロプロピル(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)メチル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン (2.00 g) のDMF (20 mL) 溶液に水 (2.0 mL) を加え、90℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 N塩酸と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.10 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.15-0.19 (1H, m), 0.28-0.32 (1H, m), 0.44-0.49 (1H, m), 0.59-0.64 (1H, m), 1.00-1.05 (1H, m), 2.32-2.38 (1H, m), 2.71-2.84 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.75-6.79 (1H, m), 6.83-6.85 (1H, m), 6.99-7.04 (1H, m).
D) メチル3-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル) プロパノアート
　3-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパン酸 (1.00 g) のメタノール (50 mL) 溶液に、室温で塩化チオニル (2.0 mL) を滴下し、室温で1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (900 mg) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+253.1
E) メチル3-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート
　メチル3-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパノアート (800 mg) のジクロロメタン (20 mL) 溶液に1.0 M 三臭化ホウ素のジクロロメタン (3.8 mL) 溶液を-5℃で20分かけて滴下し、その後2時間攪拌した。反応液に水 (20 mL) を滴下し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (400 mg) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+239.1
F) メチル3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-4-フルオロフェニル)プロパノアート
　6-(クロロメチル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(320 mg) のアセトニトリル (30 mL) 溶液にメチル3-シクロプロピル-3-(4-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (220 mg) および炭酸セシウム (550 mg) を加え、15時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (400 mg) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.06-0.09 (1H, m), 0.21-0.27 (1H, m), 0.36-0.43 (1H, m), 0.54-0.60 (1H, m), 0.82 (9H, s), 0.87-0.98 (1H, m), 2.28-2.35 (1H, m), 2.64-2.87 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.82 (2H, s), 5.33 (2H, s), 6.76-6.80 (2H, m), 6.88-6.94 (2H, m), 7.02-7.10 (2H, m), 7.49-7.58 (2H, m).
G) 3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-4-フルオロフェニル)プロパン酸
　メチル3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-4-フルオロフェニル)プロパノアート (400 mg) のメタノール(5.0 mL) およびTHF (10 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (305 mg) の水 (10 mL) 溶液を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1 N塩酸を加えpH<4とした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (350 mg) を黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+510.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.08-0.11 (1H, m), 0.26-0.30 (1H, m), 0.38-0.40 (1H, m), 0.57-0.60 (1H, m), 0.80 (9H, s), 0.95-0.98 (1H, m), 2.33-2.35 (1H, m), 2.68-2.82 (4H, m), 3.82 (3H, s), 5.33 (2H, s), 6.76-6.81 (2H, m), 6.88-6.95 (2H, m), 7.02-7.07 (2H, m), 7.50-7.59 (2H, m).
実施例15
3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メトキシフェニル)プロパン酸
A) メチル3,5-ジヒドロキシベンゾアート
　3,5-ジヒドロキシ安息香酸 (30.0 g) のメタノール(300 mL) 溶液に、0℃で塩化チオニル (20 mL) を滴下し、2時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、得られた結晶をジエチルエーテルで洗浄して標題化合物 (30.0 g) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.79 (3H, s), 6.44 (1H, s), 6.81 (2H, s), 9.60 (2H, s).
B) メチル3-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾアート
　メチル3,5-ジヒドロキシベンゾアート (28.0 g) のDMF (300 mL) 溶液に、0℃で60 ％水素化ナトリウム(4.70 g) を加え、そのまま30分攪拌した。ヨードメタン(23.7 g) を滴下し、0℃で1時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸 (300 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (10.1 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+183.1
C) メチル3-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンゾアート
　メチル3-ヒドロキシ-5-メトキシベンゾアート (6.00 g) のDMF (50 mL) 溶液にベンジルブロミド (6.20 g) および炭酸カリウム (5.50 g) を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (8.90 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+273.1
D) (3-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル)メタノール
　メチル3-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンゾアート (8.90 g) のTHF (100 mL) 溶液に0℃で、水素化アルミニウムリチウム (1.30 g) を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (7.50 g) を油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+245.1
E) 3-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアルデヒド
　(3-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル)メタノール(6.50 g) のDMSO (100 mL) 溶液に2-ヨードキシ安息香酸 (9.00 g) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.50 g) を油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+243.1
F) エチル3-(3-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル)アクリラート
　3-(ベンジルオキシ)-5-メトキシベンズアルデヒド (5.50 g) のトルエン (50 mL) 溶液にエチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート (7.90 g) を加え、4時間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (6.00 g) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+313.1
G) エチル3-(3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)プロパノアート
　エチル3-(3-(ベンジルオキシ)-5-メトキシフェニル)アクリラート(6.00 g) のメタノール(100 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (500 mg) を加え、水素雰囲気下で15時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.00 g) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+225.1
H) エチル3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メトキシフェニル)プロパノアート
　6-(クロロメチル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(300 mg) のアセトニトリル (10 mL) 溶液にエチル3-(3-ヒドロキシ-5-メトキシフェニル)プロパノアート (270 mg) および炭酸セシウム (510 mg) を加え、15時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (450 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+510.0
I) 3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メトキシフェニル)プロパン酸
　エチル3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メトキシフェニル)プロパノアート(450 mg) のメタノール(4.0 mL) およびTHF (8.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (8.0 mL) を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1 N塩酸を加えpH<4とした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (319 mg) を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (9H, s), 2.51 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.60-2.72 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.71 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.18 (2H, s), 6.41-6.45 (2H, m), 6.53 (1H, s), 6.89-6.91 (1H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.43 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.6 Hz), 12.11 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+482.2
実施例16
3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-フルオロフェニル)プロパン酸
A) 1-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-フルオロベンゼン
　ベンジルアルコール (1.10 g) のTHF (90 mL) 溶液に、0℃で60 ％水素化ナトリウム (2.50 g) を加え、そのまま1時間攪拌した。反応混合物に、1-ブロモ-3,5-ジフルオロベンゼン(1.00 g) のTHF (10 mL) 溶液を0℃で1時間かけて滴下し、15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.00 g) を黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 (2H, s), 6.62 (1H, dd, J = 10.4, 1.2 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 6.93-6.95 (1H, m), 7.33-7.39 (5H, m).
B) メチル3-(3-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)アクリラート
　1-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-5-フルオロベンゼン(6.60 g) のアセトニトリル(130 mL) 溶液に、メチルアクリラート (13.7 g)、トリフェニルホスフィン (3.36 g) およびトリエチルアミン (14.5 g) を加え、さらにトルエン (2.0 mL) と酢酸パラジウム (480 mg) を加えた。反応混合物を100℃で96時間攪拌後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(2.70 g)を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+286.9
C) メチル3-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)プロパノアート
　メチル3-(3-(ベンジルオキシ)-5-フルオロフェニル)アクリラート(2.60 g) のメタノール(15 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (2.20 g) を加え、水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (710 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+199.9
D) メチル3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-フルオロフェニル)プロパノアート
　6-(クロロメチル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(350 mg) のアセトニトリル (25 mL) 溶液に、メチル3-(3-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (208 mg) および炭酸セシウム (1.41 g) を加え、15時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (390 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+484.2
E) 3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-フルオロフェニル)プロパン酸
　メチル3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-フルオロフェニル)プロパノアート(380 mg) のメタノール(4.0 mL) およびTHF (3.0 mL) 溶液に、水酸化ナトリウム (183 mg) の水 (4.0 mL) 溶液を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に2 N塩酸を加えpH<2とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (290 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+468.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (9H, s), 2.50-2.55 (2H, m), 2.64-2.69 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.68 (1H, d, J = 9.2 Hz), 6.75-6.80 (2H, m), 6.89-6.91 (1H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.4 Hz).
実施例17
3-(5-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルフェニル)プロパン酸
A) ベンジル5-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンゾアート
　5-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸 (1.52 g) のDMF (25 mL) 溶液に、ベンジルブロミド (3.40 g) および炭酸カリウム (4.14 g) を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取し、乾燥して標題化合物 (2.80 g) を白色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+333.0
B) 5-(ベンジルオキシ)-2-メチル安息香酸
　ベンジル5-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンゾアート (2.80 g) のメタノール (50 mL) およびTHF (50 mL) 溶液に水酸化ナトリウム (3.30 g) の水 (50 mL) 溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え濃縮した。残渣に水 (30 mL) を加え、2 N塩酸でpH<2とした。析出した結晶をろ取し、乾燥させて標題化合物 (1.70 g) を白色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
C) (5-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)メタノール
　3-(ベンジルオキシ)-2-メチル安息香酸 (300 mg) のTHF (10 mL) 溶液に、1.0 Mボラン-THFのTHF (1.85 mL) 溶液を30分かけて加えた。2時間攪拌後、反応液にメタノール (20 mL) を20分かけて滴下した。反応混合物にメタノール (10 mL) を加え、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (280 mg) を白色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+246.0
D) 5-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンズアルデヒド
　(5-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)メタノール(280 mg) のDMSO (5.0 mL) 溶液に、2-ヨードキシ安息香酸 (343 mg) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (250 mg) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+227.0.
E) エチル3-(5-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)アクリラート
　5-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンズアルデヒド (250 mg) のトルエン (20 mL) 溶液に、エチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート (379 mg) を加え、60℃で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、ジエチルエーテルを加えて不溶物をろ過した。ろ液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (200 mg) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+297.1
F) エチル3-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)プロパノアート
　エチル3-(5-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)アクリラート(1.00 g) のメタノール(50 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (150 mg) を加え、水素雰囲気下で15時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (500 mg) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.26 (3H, s), 2.58 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.90 (2H, t, J = 7.6 Hz), 4.16 (2H, q, J = 6.8 Hz), 6.62 (1H, dd, J = 2.8, 8.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz).
G) エチル3-(5-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルフェニル)プロパノアート
　6-(クロロメチル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(320 mg) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、エチル3-(5-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)プロパノアート (230 mg) および炭酸セシウム(546 mg) を加え、15時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (427 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+494.2
H) 3-(5-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルフェニル)プロパン酸
　エチル3-(5-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルフェニル)プロパノアート(427 mg) のメタノール(4.0 mL) 溶液に、1 N水酸化ナトリウム水溶液(8.6 mL) を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加えpH<4とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (275 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+466.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (9H, s), 2.19 (3H, s), 2.51 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.60-2.74 (2H, m), 2.76 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.76 (3H, s), 5.16 (2H, s), 6.77-6.79 (1H, m), 6.86-6.91 (2H, m), 6.99-7.06 (2H, m), 7.25 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.6 Hz), 12.17 (1H, s).
実施例18
3-(5-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メトキシフェニル)プロパン酸
A) 4-メトキシフェニルメチルカルボナート
　4-ヒドロキシアニソール (12.4 g)、ピリジン (8.5 mL) およびジクロロメタン (75 mL) の混合物にメチルクロロホルマート (8.1 mL) を加え、4時間攪拌した。反応混合物を濃縮後、残渣に酢酸エチルを加え、飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (18.0 g) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+183.0
B) 3-ホルミル-4-メトキシフェニルメチルカルボナート
　アルゴン雰囲気下、4-メトキシフェニルメチルカルボナート (10.0 g) のジクロロメタン(125 mL) 溶液に0℃で、塩化チタン(IV) (14.3 mL) のジクロロメタン (25 mL) 溶液を加え、次いでジクロロ(メトキシ)メタン (5.8 mL) を30分かけて滴下した。反応混合物を室温まで昇温し、30分攪拌した。約70 mLのジクロロメタンを留去し、氷 (120 g) と12 N塩酸を加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (10.5 g) を黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+211.0
C) エチル3-(2-メトキシ-5-(メトキシカルボニルオキシ)フェニル)アクリラート
　3-ホルミル-4-メトキシフェニルメチルカルボナート (10.0 g) のトルエン (10 mL) 溶液に、エチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート (21.5 g) を加え、80℃で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(12.0 g) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+281.0
D) エチル3-(2-メトキシ-5-(メトキシカルボニルオキシ)フェニル)プロパノアート
　エチル3-(2-メトキシ-5-(メトキシカルボニルオキシ)フェニル)アクリラート (1.00 g)のメタノール (3.0 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (100 mg) を加え、水素雰囲気下で1時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (800 mg) を黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+283.0
E) エチル3-(5-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)プロパノアート
　ナトリウムメトキシド (227 mg) のメタノール(10 mL) 溶液にエチル3-(2-メトキシ-5-(メトキシカルボニルオキシ)フェニル)プロパノアート (1.00 g) を加え、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (730 mg) を黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+225.1
F) エチル3-(5-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メトキシフェニル)プロパノアート
　6-(クロロメチル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(330 mg) のアセトニトリル (8.0 mL) 溶液に、エチル3-(5-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)プロパノアート (216 mg) および炭酸セシウム (647 mg) を加え、15時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (290 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+510.7
G) 3-(5-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メトキシフェニル)プロパン酸
　エチル3-(5-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メトキシフェニル)プロパノアート(200 mg) のメタノール(3.0 mL) 溶液に、水酸化ナトリウム (100 mg) の水 (3.0 mL) 溶液を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に2 N塩酸を加えpH<2とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (143 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+482.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (9H, s), 2.45 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.64-2.68 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.74 (3H, s), 3.76 (3H, s), 5.13 (2H, s), 6.86-6.90 (1H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.12 (1H, s).
実施例19
3-(5-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン酸
A) エチル3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アクリラート
　2-フルオロ-5-メトキシベンズアルデヒド (1.54 g) のトルエン (50 mL) 溶液に、エチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート (3.83 g) を加え、70℃で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテルを加えた。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (862 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+225.0
B) エチル3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)プロパノアート
　エチル3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)アクリラート(224 mg) のエタノール(50 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (24 mg) を加え、水素雰囲気下で15時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (208 mg) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+227.0
C) エチル3-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)プロパノアート
　エチル3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)プロパノアート(100 mg) のジクロロメタン (3.0 mL) 溶液に1.0 M 三臭化ホウ素のジクロロメタン(0.15 mL) 溶液を-15℃で滴下し、-15℃で5時間攪拌した。反応液に水(20 mL) を滴下し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (60 mg) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23-1.30 (3H, m), 2.63 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.92 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.12-4.18 (2H, m), 6.15-6.42 (1H, m), 6.63-6.71 (2H, m), 6.84-6.89 (1H, m).
D) エチル3-(5-((6-(2,2-ジメルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)プロパノアート
　6-(クロロメチル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(380 mg) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、エチル3-(2-フルオロ-5-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (300 mg) および炭酸セシウム (650 mg) を加え、15時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (480 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+498.2
E) 3-(5-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン酸
　エチル3-(5-((6-(2,2-ジメルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)プロパノアート(480 mg) のメタノール(4.0 mL)およびTHF (8.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (8.7 mL) を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加えpH<4とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (388 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+470.1
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (9H, s), 2.52 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.58-2.77 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.76 (3H, s), 5.17 (2H, s), 6.88-6.93 (2H, m), 6.99-7.10 (3H, m), 7.25 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.22 (1H, brs).
実施例20
3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルフェニル)プロパン酸
A) ベンジル3-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンゾアート
　3-ヒドロキシ-2-メチル安息香酸 (1.52 g) のDMF (25 mL) 溶液に、ベンジルブロミド (3.40 g) および炭酸カリウム (4.14 g) を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、析出した結晶をろ取し、乾燥して標題化合物 (2.90 g) を白色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+333.0
B) 3-(ベンジルオキシ)-2-メチル安息香酸
　ベンジル3-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンゾアート (2.90 g) のメタノール (50 mL) およびTHF (50 mL) 溶液に、水酸化ナトリウム (3.40 g) の水 (50 mL) 溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応混合物に水を加え濃縮した。残渣に水 (30 mL) を加え、2 N塩酸でpH<2とした。析出した結晶をろ取し、乾燥させて標題化合物 (2.00 g) を白色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+243.0
C) (3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)メタノール
　3-(ベンジルオキシ)-2-メチル安息香酸 (800 mg) のTHF (10 mL) 溶液に、1.0 Mボラン-THFのTHF (6.6 mL) 溶液を室温で30分かけて滴下し、室温で2時間攪拌した。反応混合物にメタノール (10 mL) を氷冷下加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (480 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+229.0
D) 3-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンズアルデヒド
　(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)メタノール(228 mg) のDMSO (5.0 mL) 溶液に、2-ヨードキシ安息香酸 (280 mg) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (200 mg) を黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+227.0
E) エチル3-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)アクリラート
　3-(ベンジルオキシ)-2-メチルベンズアルデヒド (200 mg) のトルエン (20 mL) 溶液に、エチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート (303 mg) を加え、60℃で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、ジエチルエーテルを加えた。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (120 mg) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.38 (3H, t, J = 6.8 Hz), 2.40 (3H, s), 4.30 (2H, q, J = 6.8 Hz), 5.11 (2H, s), 6.38 (1H, d, J = 16.0 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.16-7.22 (2H, m), 7.36-7.48 (5H, m), 8.07 (1H, d, J = 16.0 Hz).
F) エチル3-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)プロパノアート
　エチル3-(3-(ベンジルオキシ)-2-メチルフェニル)アクリラート(5.00 g) のメタノール(100 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (500 mg) を加え、水素雰囲気下で15時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.50 g) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+209.1
G) エチル3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルフェニル)プロパノアート
　6-(クロロメチル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(300 mg) のアセトニトリル (20 mL) 溶液に、エチル3-(3-ヒドロキシ-2-メチルフェニル)プロパノアート (197 mg) および炭酸セシウム(511 mg) を加え、15時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (400 mg) を黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+494.1
H) 3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルフェニル)プロパン酸
　エチル3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルフェニル)プロパノアート(400 mg) のメタノール(5.0 mL)、THF (10 mL) 溶液に、水酸化ナトリウム (336 mg) の水(10 mL) 溶液を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加えpH<4とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (210 mg) を黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+466.2
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.82 (9H, s), 2.35 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.70-2.95 (2H, m), 3.03 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.83 (3H, s), 5.26 (2H, s), 6.77-6.80 (1H, m), 6.84-6.93 (3H, m), 7.07-7.14 (2H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.2 Hz).
実施例21
3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メトキシフェニル)プロパン酸
A) 5-(3-ヒドロキシ-2-メトキシベンジリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
　塩化チタン(IV) (11.1 g) のTHF (50 mL) 溶液に、氷冷下、2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(4.26 g) と3-ヒドロキシ-2-メトキシベンズアルデヒド (3.0 g) のTHF(50 mL) 溶液を0℃で滴下し、次いで、ピリジン (4.00 g) のTHF (20 mL) 溶液を滴下した。反応混合物を0℃で1時間攪拌し、水を加えた。酢酸エチルで抽出し、抽出液を1 N塩酸と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.50 g) を黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
B) 5-(3-ヒドロキシ-2-メトキシベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン
　5-(3-ヒドロキシ-2-メトキシベンジリデン)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン (全量) のメタノール (100 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (62 mg) を加え、水素雰囲気下で1.5時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (510 mg) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+281.0
C) 3-(3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)プロパン酸
　5-(3-ヒドロキシ-2-メトキシベンジル)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキサン-4,6-ジオン(100 mg) のDMF (10 mL) 溶液に水 (1.0 mL) を加え、90℃で15時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルを加えた。1 N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (50 mg) を黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+179.0
D) メチル3-(3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)プロパノアート
　3-(3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)プロパン酸(50 mg) のメタノール (10 mL) 溶液に、0℃で塩化チオニル (2.0 mL) を滴下した。反応混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、酢酸エチルを加えた。反応混合物を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (45 mg) を黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+211.1
E) エチル3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メトキシフェニル)プロパノアート
　6-(クロロメチル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(300 mg) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、メチル3-(3-ヒドロキシ-2-メトキシフェニル)プロパノアート (210 mg) および炭酸セシウム (512 mg) を加え、15時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (450 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+496.1
F) 3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メトキシフェニル)プロパン酸
　エチル3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メトキシフェニル)プロパノアート(450 mg) のメタノール(4.0 mL) およびTHF (8.0 mL) 溶液に、1 N水酸化ナトリウム水溶液(8.0 mL) を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1 N塩酸を加えpH<4とした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (275 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+482.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.75 (9H, s), 2.49 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.60-2.75 (2H, m), 2.82 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.76 (3H, s), 3.83 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.80-6.83 (1H, m), 6.89-7.03 (4H, m), 7.25 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.15 (1H, s).
実施例22
3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン酸
A) エチル(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)アクリラート
　2-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド (2.00 g) のトルエン (50 mL) 溶液に、エチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート (4.50 g) を加え、110℃で4時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物(2.50 g) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+225.1
B) エチル3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパノアート
　エチル(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)アクリラート(2.50 g) のメタノール(50 mL)溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (200 mg) を加え、水素雰囲気下で15時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (2.50 g) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+227.1
C) エチル3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート
　エチル3-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)プロパノアート(2.50 g) のジクロロメタン (50 mL) 溶液に3.0 M三臭化ホウ素のジクロロメタン (11 mL) 溶液を0℃で加え、室温で15時間攪拌した。反応液に氷水 (100 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.20 g) を固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+213.1
D) エチル3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)プロパノアート
　6-(クロロメチル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(321 mg) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、エチル3-(2-フルオロ-3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (430 mg) および炭酸セシウム (980 mg) を加え、15時間加熱還流した。反応混合物に酢酸エチルを加え、不溶物をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (350 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+498.2
E) 3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)プロパン酸
　エチル3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-フルオロフェニル)プロパノアート(400 mg) のメタノール(4.0 mL) 溶液に、1 N水酸化ナトリウム水溶液(4.0 mL) を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加えpH<4とし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (170 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.74 (9H, s), 2.49-2.51 (2H, m), 2.52-2.57 (2H, m), 2.82-2.87 (2H, m), 3.76 (3H, s), 5.27 (2H, s), 6.87-6.91 (2H, m), 6.99-7.03 (2H, m), 7.11 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.0 Hz), 12.21 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+470.0
実施例23
ナトリウム 3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルフェニル)プロパノアート
A) (3-メトキシ-5-メチルフェニル)メタノール
　1-(ブロモメチル)-3-メトキシ-5-メチルベンゼン(2.14 g) のアセトン (80 mL) 溶液に炭酸水素ナトリウム (1.05 g) と水 (50 mL) を加え、18時間加熱還流した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.22 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.35 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.64 (2H, s), 6.68 (1H, s), 6.75 (1H, s), 6.79 (1H, s).
B) 3-メトキシ-5-メチルベンズアルデヒド
　(3-メトキシ-5-メチルフェニル)メタノール(2.20 g) のDMSO (15 mL) 溶液に、2-ヨードキシ安息香酸 (4.00 g) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物に酢酸エチル(50 mL) と水 (10 mL) を加え、不溶物をろ過した。ろ液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.00 g) を黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
C) エチル3-(3-メトキシ-5-メチルフェニル)アクリラート
　実施例23の工程Cで得られた3-メトキシ-5-メチルベンズアルデヒド (全量) のトルエン(30 mL) 溶液に、エチル(トリフェニルホスホラニリデン)アセタート (4.60 g) を加え、70℃で15時間撹拌した。反応混合物を濃縮後、ジエチルエーテル (50 mL) を加えた。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.00 g) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+221.0
D) エチル3-(3-メトキシ-5-メチルフェニル)プロパノアート
　エチル3-(3-メトキシ-5-メチルフェニル)アクリラート(2.00 g) のメタノール(50 mL)溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (300 mg) を加え、水素雰囲気下で15時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.00 g) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+223.1
E) エチル3-(3-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)プロパノアート
　エチル3-(3-メトキシ-5-メチルフェニル)プロパノアート(2.00 g) のジクロロメタン (30 mL) 溶液に1.0 M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(13.5 mL) を-5℃で加え、-5℃で2時間攪拌した。反応液に水(20 mL) を30分かけて滴下し、ジクロロメタンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.00 g) を黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+209.2
F) エチル3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルフェニル)プロパノアート
　6-(クロロメチル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(320 mg) のアセトニトリル (10 mL) 溶液に、エチル3-(3-ヒドロキシ-5-メチルフェニル)プロパノアート (260 mg) および炭酸セシウム(546 mg) を加え、15時間加熱還流した。反応混合物を濃縮し、残渣に水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (400 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+494.1
G) 3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルフェニル)プロパン酸
　エチル3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルフェニル)プロパノアート(400 mg) のメタノール(4.0 mL) およびTHF (8.0 mL) 溶液に、1 N水酸化ナトリウム水溶液(8.0 mL) を加え、室温で15時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣に1 N塩酸を加えpH<4とした。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (249 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+465.9
H) ナトリウム 3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルフェニル)プロパノアート
　3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルフェニル)プロパン酸(259 mg) のメタノール (5.0 mL) 溶液に室温でナトリウムメトキシド (29 mg) を加え、1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンで洗浄後、乾燥して標題化合物 (147 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+464.1
1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ 0.79 (9H, s), 2.28 (3H, s), 2.48 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.77-2.80 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.82 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.66-6.73 (3H, m), 6.85-6.87 (1H, m), 6.97-7.01 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例24
3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) メチル3-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル) アクリラート
　窒素雰囲気下、4,6-ジクロロ-2-メチルピリミジン(2.45 g)、メチルアクリラート (3.87 g) のDMF (20 mL) 溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(680 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン (3.90 g) およびテトラブチルアンモニウムクロリド (82 mg) を加え、90℃で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.20 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+212.9
B) 3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルピリミジン-4-イル)アクリル酸
　(6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール (606 mg) およびメチル3-(6-クロロ-2-メチルピリミジン-4-イル)アクリラート(424 mg) のTHF (10 mL) 溶液に、0℃で、60 %水素化ナトリウム(120 mg) を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (450 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+465.9
C) 3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルピリミジン-4-イル)プロパン酸
　3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メチルピリミジン-4-イル)アクリル酸 (330 mg) のTHF (5.0 mL) および酢酸エチル (5.0 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (30 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をHPLCにて分取精製して標題化合物 (153 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+468.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.71 (9H, s), 2.45 (3H, s), 2.57-2.61 (4H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.72 (1H, s), 6.87-6.90 (1H, m), 6.98-7.02 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 8.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例25
3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メトキシピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) メチル3-(6-クロロ-2-メトキシピリミジン-4-イル) アクリラート
　4,6-ジクロロ-2-メトキシピリミジン(780 mg) のDMF （10 mL） 溶液に、メチルアクリラート (760 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (200 mg)、N-エチルジイソプロピルアミン (1.14 g) およびテトラブチルアンモニウム クロリド (61 mg) を加え、90℃で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (330 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+229.0
B) 3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メトキシピリミジン-4-イル)アクリル酸
　(6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール (480 mg) およびメチル3-(6-クロロ-2-メトキシピリミジン-4-イル)アクリラート (360 mg) のTHF (8.0 mL) 溶液に、0℃で、60 %水素化ナトリウム(128 mg) を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (520 mg)を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+482.0
C) 3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メトキシピリミジン-4-イル)プロパン酸
　3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-2-メトキシピリミジン-4-イル)アクリル酸 (530 mg) のTHF (5.0 mL) および酢酸エチル (5.0 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (53 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過した後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をHPLCにて分取精製して標題化合物 (135 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+484.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (9H, s), 2.61-2.65 (4H, m), 2.84 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 5.49 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.87-6.89 (1H, m), 6.98-7.02 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.0 Hz).
実施例26
3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) 4-クロロ-6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルピリミジン
　4,6-ジクロロ-5-メチルピリミジン(160 mg) および(6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール (300 mg) のTHF (8.0 mL) 溶液に、0℃で60 %水素化ナトリウム (60 mg) を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (340 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+429.9
B) エチル(2E)-3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)アクリラート
　4-クロロ-6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルピリミジン(200 mg) のDMF (5.0 mL) 溶液にエチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリラート(212 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(50 mg)、炭酸セシウム (230 mg) およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン (45 mg) を加え、90℃で6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (180 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+494.2
C) エチル3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)プロパノアート
　エチル(2E)-3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)アクリラート (180 mg) のTHF (2.0 mL) および酢酸エチル (2.0 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (18 mg) を加え、水素雰囲気下で2時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (180 mg) を淡黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+495.9
D) 3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メチルピリミジン-4-イル)プロパノアート (180 mg) のメタノール (2.0 mL) およびTHF (2.0 mL) 溶液に、水 (2.0 mL) および水酸化リチウム1水和物 (75 mg) を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をHPLCにて分取精製して標題化合物 (88 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+ 468.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.70 (9H, s), 2.20 (3H, s), 2.62-2.67 (4H, m), 2.90-2.93 (2H, m), 3.75 (3H, s), 5.53 (2H, s), 6.87-6.89 (1H, m), 6.98-7.01 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 7.62-7.64 (1H, m), 8.52 (1H, s).
実施例27
3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メトキシピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) 4-クロロ-6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メトキシピリミジン
　4,6-ジクロロ-5-メトキシピリミジン(450 mg) および(6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール (760 mg) のTHF (8.0 mL) 溶液に、0℃で60 %水素化ナトリウム (200 mg) を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.05 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+445.9
B) エチル(2E)-3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メトキシピリミジン-4-イル)アクリラート
　4-クロロ-6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メトキシピリミジン(1.20 g) のDMF (10 mL) 溶液に、 エチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリラート (1.22 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (310 mg)、炭酸セシウム (1.30 g) およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン (257 mg) を加え、90℃で6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.09 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+510.0
C) エチル3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メトキシピリミジン-4-イル)プロパノアート
　エチル(2E)-3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メトキシピリミジン-4-イル)アクリラート (1.13 g) のTHF (10 mL) および酢酸エチル (10 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (113 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過した後、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (1.13 g) を淡黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
MS (ESI+): [M+H]+512.1
D) 3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メトキシピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-メトキシピリミジン-4-イル)プロパノアート (1.13 g) のメタノール (5.0 mL) およびTHF (10 mL) 溶液に、水 (5.0 mL) および水酸化リチウム1水和物 (450 mg) を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (330 mg) を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+484.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (9H, s), 2.62-2.69 (4H, m), 2.97 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.76 (3H, s), 3.89 (3H, s), 5.60 (2H, s), 6.88-6.90 (1H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.41 (1H, s), 12.15 (1H, brs).
実施例28
3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) 4-クロロ-6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-フルオロピリミジン
　4,6-ジクロロ-5-メトキシピリミジン(420 mg) および(6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール (760 mg) のTHF (10 mL) 溶液に、0℃で60 %水素化ナトリウム (200 mg) を加え、50℃で2時間攪拌した。反応混合物に1 N塩酸を加え中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.00 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+433.8
B) エチル(2E)-3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)アクリラート
　4-クロロ-6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-フルオロピリミジン(930 mg) のDMF (10 mL) 溶液に、エチル3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)アクリラート (970 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム (250 mg)、炭酸セシウム (1.00 g) およびジシクロヘキシル(2',6'-ジメトキシ-[1,1'-ビフェニル]-2-イル)ホスフィン (205 mg) を加え、90℃で6時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (285 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+498.1
C) エチル3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)プロパノアート
　エチル(2E)-3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)アクリラート (300 mg) のTHF (2.0 mL) および酢酸エチル (2.0 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (30 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で2時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮して標題化合物 (300 mg) を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+500.0
D) 3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-(6-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)-5-フルオロピリミジン-4-イル)プロパノアート (300 mg) のメタノール (2.0 mL) およびTHF (4.0 mL) 溶液に、水 (2.0 mL) および水酸化リチウム1水和物(123 mg) を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をHPLCにて分取精製して標題化合物 (30 mg) を淡黄色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+472.0
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.68 (9H, s), 2.58-2.69 (4H, m), 2.93-2.97 (2H, m), 3.76 (3H, s), 5.63 (2H, s), 6.87-6.90 (1H, m), 6.99-7.02 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.47 (1H, s).
実施例29
3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
A) (E)-メチル3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリラート
　(E)-3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリル酸 (15.0 g) のメタノール (100 mL) 溶液に硫酸 (2.0 mL) を加え、70℃で15時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (15.8 g) を白色結晶として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.81 (3H, s), 5.18 (1H, s), 6.41 (1H, d, J = 16.2 Hz), 6.87 (1H, dd, J = 7.9, 2.6 Hz), 6.96-7.04 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.21-7.30 (1H, m), 7.64 (1H, d, J = 16.2 Hz).
B) メチル3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート
　(E)-メチル3-(3-ヒドロキシフェニル)アクリラート (15.8 g) のメタノール (150 mL) 溶液に10 ％パラジウム-活性炭素 (1.50 g) を加えた後、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応混合物を濾過してパラジウム炭素を除去した後、ろ液を減圧下留去して標題化合物 (16.0 g) を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.57-2.68 (2H, m), 2.83-2.95 (2H, m), 3.68 (3H, s), 6.63-6.72 (2H, m), 6.75 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.04-7.19 (1H, m).
C) メチル3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
　アルゴン雰囲気下、メチル3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (131 mg)、(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メタノール (200 mg) およびトリフェニルホスフィン (259 mg) のTHF (3.0 mL) 溶液に約2.2 Mアゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (450 μL) 溶液を加え、30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (249 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.80 (9H, s), 2.63 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.67 (3H, s), 3.80 (3H, s), 5.23 (2H, s), 6.75 (1H, dd, J = 5.5, 3.2 Hz), 6.81 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.84-6.91 (3H, m), 7.05 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.42 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz).
D) 3-(3-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
　メチル3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (240 mg) のメタノール (2.0 mL) に溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸 (1.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (181 mg) を白色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+452.4
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.76 (9H, s), 2.50 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 7.6 Hz), 5.19 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.88 (2H, t, J = 8.2 Hz), 6.93 (1H, s), 6.97-7.06 (1H, m), 7.14-7.28 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 12.11 (1H, brs).
実施例30
3-シクロプロピル-3-(2-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
A) メチル2-メトキシイソニコチナート
　窒素雰囲気下、2-クロロイソニコチン酸 (10.0 g) のDMF (150 mL) 溶液に28 %ナトリウムメトキシドのメタノール (38.6 mL) 溶液を加え、130℃で14時間撹拌した。反応混合物にヨードメタン (15.9 mL) を80℃で加え、80℃で5分間撹拌した。0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去して、標題化合物 (8.57 g) の粗生成物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 7.22 (1H, s), 7.41 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.3 Hz).
B) (2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール
　水素化リチウムアルミニウム (2.92 g) のジエチルエーテル (200 mL) およびTHF (50 mL) の懸濁液にメチル2-メトキシイソニコチナート (8.57 g) のジエチルエーテル (50 mL) 溶液を0℃で滴下し、反応混合物を0℃で20分間撹拌した。反応混合物に0℃で、水 (3.0 mL)、4 N水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) および水 (9.0 mL) を順次加え、室温で15分間撹拌した。生じた白色沈殿をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、標題化合物(6.74 g) の粗生成物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.83 (3H, s), 4.48 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.37 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.73 (1H, s), 6.90 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.1 Hz).
C) 2-メトキシイソニコチンアルデヒド
　(2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール (6.74 g) とトリエチルアミン (67.5 mL) のDMSO (200 mL) 溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体 (30.8 g) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (4.33 g) の粗生成物を褐色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.92 (3H, s), 7.24-7.32 (1H, m), 7.37 (1H, dd, J = 5.1, 1.3 Hz), 8.42 (1H, d, J = 5.2 Hz), 10.03 (1H, d, J = 0.3 Hz).
D) シクロプロピル(2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール
　窒素雰囲気下、2-メトキシイソニコチンアルデヒド (4.33 g) のTHF (100 mL) 溶液に0.60 Mシクロプロピルマグネシウムブロミド (63.1 mL) を0℃で加え0℃で10分間撹拌した。反応混合物に0℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (5.30 g) の粗体を褐色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.34-0.50 (4H, m), 0.90-1.04 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.95 (1H, dd, J = 7.2, 4.6 Hz), 5.35 (1H, d, J = 4.6 Hz), 6.77 (1H, s), 6.99 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz).
E) シクロプロピル(2-メトキシピリジン-4-イル)メタノン
　シクロプロピル(2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール (5.30 g) とトリエチルアミン (41.2 mL) のDMSO (120 mL) 溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体 (18.8 g) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (4.42 g) の粗生成物を褐色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.00-1.19 (4H, m), 2.82-2.95 (1H, m), 3.92 (3H, s), 7.34 (1H, s), 7.45 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.37 (1H, d, J = 5.3 Hz).
F) エチル3-シクロプロピル-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)アクリラート
　窒素雰囲気下、60 %水素化ナトリウム (2.99 g) のTHF (200 mL) 懸濁液にジエチルホスホノ酢酸エチル (29.7 mL) を0 ℃で加え、0℃で5分間撹拌した。得られた無色の溶液にシクロプロピル(2-メトキシピリジン-4-イル)メタノン (4.42 g) を0℃で加え、1時間加熱還流した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
G) エチル3-シクロプロピル-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)プロパノアート
　エチル3-シクロプロピル-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)アクリラートの酢酸 (100 mL) 溶液に亜鉛粉末 (16.3 g) を加え、室温で5分撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.17 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.09-0.20 (1H, m), 0.20-0.29 (1H, m), 0.29-0.38 (1H, m), 0.44-0.57 (1H, m), 0.94-1.05 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.19-2.30 (1H, m), 2.75 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.82 (3H, s), 3.90-4.02 (2H, m), 6.71 (1H, s), 6.92 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.05 (1H, d, J = 5.1 Hz).
H) エチル3-シクロプロピル-3-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、エチル3-シクロプロピル-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)プロパノアート (4.17 g) のDMF (10 mL) 溶液に、塩化ピリジニウム(19.3 g) を加え、130℃で15分間撹拌した。反応混合物に0℃で酢酸エチルを加え、生じた白色沈殿をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.61 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.10-0.28 (2H, m), 0.29-0.43 (1H, m), 0.43-0.58 (1H, m), 0.86-1.03 (1H, m), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.07 (1H, dt, J = 9.7, 7.6 Hz), 2.68 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.91-4.07 (2H, m), 6.19 (1H, s), 6.20-6.25 (1H, m), 7.30 (1H, d, J = 6.7 Hz), 11.48 (1H, brs).
I) エチル3-シクロプロピル-3-(2-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、6-(ブロモメチル)-3-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-2-ネオペンチルピリジン (200 mg) のトルエン (3.0 mL) 溶液に、エチル3-シクロプロピル-3-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート (141 mg) および炭酸銀 (166 mg) を加え、3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (218 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.12-0.22 (1H, m), 0.22-0.30 (1H, m), 0.30-0.40 (1H, m), 0.46-0.58 (1H, m), 0.73 (9H, s), 0.97-1.07 (1H, m), 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.22-2.34 (1H, m), 2.64 (2H, brs), 2.77 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.76 (3H, s), 3.92-4.02 (2H, m), 5.44 (2H, s), 6.84-6.92 (2H, m), 6.96 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.98-7.04 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.35 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.1 Hz).
J) 3-シクロプロピル-3-(2-((6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-シクロプロピル-3-(2-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (218 mg) のTHF (3.0 mL) およびメタノール (1.5 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に1 N塩酸 (3.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (175 mg) を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+493.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.13-0.23 (1H, m), 0.24-0.41 (2H, m), 0.46-0.58 (1H, m), 0.73 (9H, s), 0.95-1.05 (1H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 2.65 (2H, brs), 2.70 (2H, d, J = 7.4 Hz), 3.76 (3H, s), 5.43 (2H, s), 6.86 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J = 6.0, 3.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 5.4 Hz), 6.98-7.03 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.04 (1H, d, J = 5.3 Hz), 12.13 (1H, brs).
実施例31
3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
A) メチル5-イソブトキシニコチナート
　窒素雰囲気下、5-ヒドロキシニコチン酸メチル (5.00 g) のDMF (50 mL) 溶液に、臭化イソブチル (5.33 mL) および炭酸カリウム (9.04 g) を加え、80℃で2時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物(5.13 g) の粗生成物を淡褐色油状物として得た。得られた粗生成物はそのまま次工程に用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.99-2.13 (1H, m), 3.86-3.94 (5H, m), 7.74 (1H, dd, J = 2.8, 1.7 Hz), 8.53 (1H, d, J = 3.0 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.9 Hz).
B) 3-イソブトキシ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド
　窒素雰囲気下、メチル5-イソブトキシニコチナート (5.13 g)、尿素・過酸化水素付加体 (4.84 g) とアセトニトリル (82 mL) の混合物にトリフルオロ酢酸無水物 (8.25 mL) を0℃で加え、0℃で2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をろ過し、アセトニトリルで洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) とシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (7.04 g) の粗生成物を白色非晶質固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.97 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.79-2.11 (1H, m), 3.85-3.93 (5H, m), 7.37 (1H, dd, J = 2.1, 1.3 Hz), 8.19 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.25-8.35 (1H, m).
C) メチル6-クロロ-5-イソブトキシニコチナート
　3-イソブトキシ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド (7.04 g) に塩化ホスホリル (25 mL) を加え、30分間加熱還流した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (3.18 g) の粗生成物を白色非晶質固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (6H, s), 2.00-2.16 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.99 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.81 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.87 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.9 Hz).
D) メチル6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシニコチナート
　アルゴン雰囲気下、メチル6-クロロ-5-イソブトキシニコチナート (1.84 g) のトルエン(25 mL) 溶液に、2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (2.21 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (318 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (570 mg) および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (13.0 mL) を加え、100℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、室温で水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.82 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.88 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.79-1.97 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.89 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.93 (3H, s), 6.58-7.09 (2H, m), 7.15-7.31 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.76 (1H, d, J = 1.9 Hz).
E) (6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシピリジン-3-イル)メタノール
　水素化リチウムアルミニウム (622 mg) のジエチルエーテル (20 mL) 懸濁液にメチル6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシニコチナート (1.82 g) のジエチルエーテル (5.0 mL) 溶液を0℃で加え、そのまま30分間撹拌した。反応混合物に水と水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿をろ過した。ろ液の溶媒を濃縮し、残渣を再結晶(酢酸エチル/ヘキサン)して標題化合物 (1.30 g) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.87 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.83-1.97 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.79 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.58 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.35 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.78-7.03 (2H, m), 7.06-7.26 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.18 (1H, d, J = 1.5 Hz).
F) メチル3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
　 窒素雰囲気下、(6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシピリジン-3-イル)メタノール (100 mg) とメチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (72 mg) のトルエン (4.7 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(132 mg) とトリブチルホスフィン (131 μL) を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物にヘキサン/酢酸エチル (1:1) を加え、生じた沈殿をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (132 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.39 (3H, m), 0.43-0.57 (1H, m), 0.87 (6H, d, J = 6.4 Hz), 0.94-1.11 (1H, m), 1.83-1.96 (1H, m), 2.17-2.33 (1H, m), 2.75 (2H, dd, J = 7.6, 3.4 Hz), 3.51 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.18 (2H, s), 6.80-6.93 (2H, m), 6.93-7.04 (3H, m), 7.11-7.28 (2H, m), 7.64 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.5 Hz).
G) 3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
　メチル3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (132 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (114 mg) を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+494.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.18 (1H, m), 0.18-0.38 (2H, m), 0.43-0.56 (1H, m), 0.87 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.92-1.10 (1H, m), 1.81-1.98 (1H, m), 2.17-2.37 (1H, m), 2.65 (2H, dd, J = 7.3, 4.0 Hz), 3.76 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.17 (2H, s), 6.79-7.07 (5H, m), 7.11-7.30 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.5 Hz), 12.02 (1H, brs).
実施例32
3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
　アルゴン雰囲気下、(6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシピリジン-3-イル)メタノール (587 mg) とエチル3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (587 mg) のTHF (9.6 mL) 溶液に60 %水素化ナトリウム(100 mg) を0℃で加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (890 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.43 (3H, m), 0.48-0.58 (1H, m), 0.87 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.92-1.05 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.91 (1H, dt, J = 13.3, 6.6 Hz), 2.36 (1H, td, J = 9.3, 5.9 Hz), 2.74 (1H, dd, J = 15.7, 5.8 Hz), 2.94 (1H, dd, J = 15.6, 8.8 Hz), 3.76 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.90-4.01 (2H, m), 5.49 (2H, s), 6.92-7.03 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.4 Hz), 8.76 (1H, s).
B) 3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (890 mg) のTHF (5.0 mL) およびメタノール (2.5 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (5.0 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸 (5.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた粗結晶を再結晶 (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (688 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+496.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.21-0.43 (3H, m), 0.44-0.59 (1H, m), 0.87 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.91-1.05 (1H, m), 1.91 (1H, dt, J = 13.1, 6.5 Hz), 2.34 (1H, td, J = 9.3, 5.5 Hz), 2.67 (1H, dd, J = 16.0, 5.5 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.0, 9.0 Hz), 3.76 (3H, s), 3.81 (2H, d, J = 6.3 Hz), 5.48 (2H, s), 6.89-7.05 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.68 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.35 (1H, d, J = 1.1 Hz), 8.76 (1H, s), 12.05 (1H, brs).
実施例33
3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
A) 2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-イソブトキシ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド
　窒素雰囲気下、メチル6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシニコチナート (758 mg) のアセトニトリル (9.4 mL) 溶液に尿素・過酸化水素付加体 (555 mg) とトリフルオロ酢酸無水物 (793 μL) を0℃で加え、そのまま徐々に室温に昇温して終夜撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、溶媒を減圧下留去した。残渣をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (631 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.80 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.71-1.94 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.85-3.96 (5H, m), 6.99 (1H, dd, J = 5.3, 3.0 Hz), 7.03-7.11 (1H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.1 Hz).
B) メチル2-クロロ-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシニコチナート
　2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-イソブトキシ-5-(メトキシカルボニル)ピリジン1-オキシド (600 mg) と塩化ホスホリル (5.0 mL) の混合物を1時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン)で精製して標題化合物(315 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.86 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.84-1.97 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.88 (2H, d, J = 6.1 Hz), 3.92 (3H, s), 6.90-7.12 (2H, m), 7.16-7.30 (1H, m), 7.96 (1H, s).
C) メチル6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシ-2-メトキシニコチナート
　窒素雰囲気下、メチル2-クロロ-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシニコチナート (248 mg) のTHF (5.0 mL) 溶液に28 %ナトリウムメトキシドのメタノール (3.42 mL) 溶液を加えた。反応混合物を、室温で1時間撹拌し、さらに60℃で48時間撹拌した。反応混合物に6 N塩酸 (0.44 mL) を加え、生じた塩化ナトリウムをろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣を濃硫酸 (108 μL)、メタノール (10 mL) と3時間加熱還流した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、反応混合物の溶媒を減圧下留去し濾過した。濾液の溶媒を減圧下留去して、標題化合物 (213 mg) の粗生成物を黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.81-1.94 (1H, m), 3.77 (5H, s), 3.84 (3H, s), 3.88 (3H, s), 6.97-7.09 (2H, m), 7.13-7.28 (1H, m), 7.89 (1H, s).
D) (6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)メタノール
　水素化リチウムアルミニウム (67 mg) のジエチルエーテル (2.0 mL) 懸濁液にメチル6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシ-2-メトキシニコチナート (213 mg) のジエチルエーテル (1.0 mL) 溶液を0℃で加え、そのまま20分間撹拌した。反応混合物に水と水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた沈殿をろ過した。ろ液の溶媒を濃縮し、標題化合物 (1.30 g) の粗生成物を橙色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.85 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.78-1.95 (1H, m), 3.71 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.76 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.49 (2H, d, J = 5.3 Hz), 5.30 (1H, t, J = 5.5 Hz), 6.92-7.04 (2H, m), 7.07-7.23 (1H, m), 7.58 (1H, s).
E) メチル3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、(6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)メタノール (94 mg) とメチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (62 mg) のトルエン (4.0 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン (113 mg) とトリブチルホスフィン (112 μL) を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物にヘキサン/酢酸エチル (1:1) を加え、生じた沈殿をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (120 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.38 (3H, m), 0.43-0.57 (1H, m), 0.83 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.93-1.12 (1H, m), 1.73-1.93 (1H, m), 2.18-2.34 (1H, m), 2.75 (2H, dd, J = 7.7, 3.2 Hz), 3.51 (3H, s), 3.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.77 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.77-6.92 (2H, m), 6.93-7.06 (3H, m), 7.10-7.30 (2H, m), 7.71 (1H, s).
F) 3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
　メチル3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-イソブトキシ-2-メトキシピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (120 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、50℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルろ過し、溶媒を減圧下留去した。粗結晶を再結晶 (酢酸エチル/ヘキサン) して標題化合物 (98 mg) を無色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+524.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.38 (3H, m), 0.43-0.58 (1H, m), 0.83 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.94-1.08 (1H, m), 1.78-1.91 (1H, m), 2.20-2.34 (1H, m), 2.65 (2H, dd, J = 7.4, 4.0 Hz), 3.72 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.77 (3H, s), 3.88 (3H, s), 5.06 (2H, s), 6.78-6.92 (2H, m), 6.93-7.08 (3H, m), 7.11-7.29 (2H, m), 7.72 (1H, s), 12.01 (1H, brs).
実施例34
3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
A) メチル6-クロロ-5-ヒドロキシニコチナート
　5-ヒドロキシニコチン酸メチル (10.0 g) と水 (2.0 mL) の混合物に5 %次亜塩素酸ナトリウム水溶液 (69.2 mL) を0℃で滴下し、そのまま2時間撹拌した。反応混合物に2 N塩酸(50 mL) を0℃で加え、生じた白色沈殿をろ取した。粗結晶を水で洗浄し、得られた固体をアセトニトリルに溶かした。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (3.71 g) の粗生成物を淡黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.87 (3H, s), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.37 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.29 (1H, s).
B) メチル5-(ベンジルオキシ)-6-クロロニコチナート
　メチル6-クロロ-5-ヒドロキシニコチナート(3.71 g) のDMF (30 mL) 溶液に、炭酸カリウム (5.47 g) とベンジルブロミド (2.59 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に水を0℃で加え、生じた沈殿を濾取した。得られた粗結晶を水とヘキサンで洗浄し、50℃で15分間減圧下乾燥させ、標題化合物 (4.57 g) の粗生成物を淡黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.90 (3H, s), 5.37 (2H, s), 7.31-7.56 (5H, m), 8.01 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.52 (1H, d, J = 1.9 Hz).
C) (5-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル)メタノール
　メチル5-(ベンジルオキシ)-6-クロロニコチナート (3.00 g) のエタノール (40 mL) 懸濁液にテトラヒドロほう酸ナトリウム (1.02 g) を加え、60℃で3時間撹拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.76 g) を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.52 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.25 (2H, s), 5.42 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.24-7.53 (5H, m), 7.61 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.5 Hz).
D) 3-(ベンジルオキシ)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-クロロピリジン
　(5-(ベンジルオキシ)-6-クロロピリジン-3-イル)メタノール (1.76 g) とtert-ブチルジメチルクロロシラン (1.59 g) のDMF (10 mL) 溶液にイミダゾール (960 mg) を加え、室温で14時間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.64 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.06 (6H, s), 0.88 (9H, s), 4.73 (2H, s), 5.27 (2H, s), 7.18-7.51 (5H, m), 7.53 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.93 (1H, d, J = 1.5 Hz).
E) 3-(ベンジルオキシ)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン
　アルゴン雰囲気下、3-(ベンジルオキシ)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-クロロピリジン(2.53 g) のトルエン (20 mL)溶液に、2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (1.77 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (255 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (457 mg) および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (10.4 mL) を加え、90℃で3時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、室温で水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.81 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.09 (6H, s), 0.90 (9H, s), 3.75 (3H, s), 4.78 (2H, s), 5.17 (2H, s), 6.86-7.05 (2H, m), 7.10-7.23 (1H, m), 7.24-7.41 (5H, m), 7.48 (1H, s), 8.21 (1H, s).
F) 5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-オール
　水素雰囲気下、3-(ベンジルオキシ)-5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン(2.81 g)、10 %パラジウム-活性炭素 (280 mg) と酢酸エチル (30 mL) の混合物を室温で30分間撹拌した。触媒をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去して標題化合物 (2.33 g) を淡黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.12 (6H, s), 0.93 (9H, s), 3.75 (3H, s), 4.74 (2H, s), 6.73-7.01 (2H, m), 7.08-7.19 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.5 Hz), 10.01 (1H, s).
G) 5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホナート
　窒素雰囲気下、5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-オール (2.33 g) とピリジン (20 mL) の混合物に無水トリフルオロメタンスルホン酸 (2.17 mL) を0℃で加え、そのまま10分間撹拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1 N塩酸と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (2.72 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.13 (6H, s), 0.93 (9H, s), 3.79 (3H, s), 4.93 (2H, s), 6.98-7.19 (2H, m), 7.23-7.39 (1H, m), 7.97 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.5 Hz).
H) 5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ネオペンチルピリジン
　アルゴン雰囲気下、5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル トリフルオロメタンスルホナート (2.72 g) とPEPPSI-SIPr (商品名) (374 mg) のTHF (25 mL) 溶液に1.0 Mネオペンチルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル溶液 (24 mL) を滴下し、室温で10分撹拌した。室温で1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
I) (6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)メタノール
　5-(((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ネオペンチルピリジンのTHF (25 mL) 溶液に1 MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF (10 mL) 溶液を加え、室温で5分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.50 g) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 (9H, s), 2.54 (2H, s), 3.75 (3H, s), 4.58 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.33 (1H, t, J = 5.7 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 5.9, 3.2 Hz), 6.96-7.05 (1H, m), 7.20 (1H, t, J = 9.3 Hz), 7.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.45 (1H, d, J = 2.3 Hz).
J) メチル3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、(6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)メタノール (100 mg) とメチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (73 mg) のトルエン (4.7 mL) 溶液に1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(133 mg) とトリブチルホスフィン (130 μL) を加え、室温で60時間撹拌した。反応混合物にヘキサン/酢酸エチル (1:1) を加え、生じた沈殿をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (144 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.38 (3H, m), 0.41-0.55 (1H, m), 0.65 (9H, s), 0.92-1.10 (1H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 2.56 (2H, s), 2.73 (2H, dd, J = 7.5, 4.1 Hz), 3.51 (3H, s), 3.75 (3H, s), 5.20 (2H, s), 6.80-6.98 (4H, m), 7.02 (1H, dt, J = 8.9, 3.6 Hz), 7.14-7.26 (2H, m), 7.76 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.9 Hz).
K) 3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
　メチル3-シクロプロピル-3-(3-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (143 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、室温で4時間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (129 mg) を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+492.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.04-0.16 (1H, m), 0.17-0.38 (2H, m), 0.41-0.57 (1H, m), 0.65 (9H, s), 0.91-1.09 (1H, m), 2.18-2.34 (1H, m), 2.56 (2H, s), 2.64 (2H, dd, J = 7.5, 4.9 Hz), 3.75 (3H, s), 5.19 (2H, s), 6.79-6.96 (4H, m), 6.97-7.07 (1H, m), 7.14-7.28 (2H, m), 7.77 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.9 Hz), 11.98 (1H, brs).
実施例35
3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、(6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)メタノール (379 mg) とエチル3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (382 mg) のTHF (5.0 mL) 溶液に60 %水素化ナトリウム (65 mg) を0℃で加え、室温で5時間撹拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (489 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.21-0.30 (2H, m), 0.31-0.41 (1H, m), 0.47-0.57 (1H, m), 0.64 (9H, s), 0.92-1.04 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.29-2.41 (1H, m), 2.55 (2H, brs), 2.74 (1H, dd, J = 15.8, 5.9 Hz), 2.93 (1H, dd, J = 15.6, 8.9 Hz), 3.75 (3H, s), 3.89-4.00 (2H, m), 5.52 (2H, s), 6.88-6.94 (1H, m), 6.97 (1H, s), 6.99-7.06 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.79 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.74 (1H, s).
B) 3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (489 mg) のTHF (5.0 mL) およびメタノール (2.5 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (5.0 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸 (5.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標題化合物 (336 mg) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+494.3
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.19-0.39 (3H, m), 0.52 (1H, t, J = 8.7 Hz), 0.64 (9H, s), 0.89-1.02 (1H, m), 2.25-2.40 (1H, m), 2.56 (2H, brs), 2.66 (1H, dd, J = 16.0, 5.3 Hz), 2.90 (1H, dd, J = 16.0, 9.1 Hz), 3.75 (3H, s), 5.51 (2H, s), 6.88-6.98 (2H, m), 6.99-7.07 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.74 (1H, s), 12.06 (1H, brs).
実施例36
3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2,2-ジメチルプロポキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) メチル6-クロロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ニコチナート
　窒素雰囲気下、メチル6-クロロ-5-ヒドロキシニコチナート (703 mg) のトルエン (15 mL) 溶液に3,4-ジヒドロ-2H-ピラン (685 μL) とp-トルエンスルホン酸ピリジニウム (94 mg) を加え、室温で2時間撹拌した後さらに60℃で1.5時間撹拌した。反応混合物を室温にて水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (546 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.60-1.83 (3H, m), 1.84-2.21 (3H, m), 3.59-3.71 (1H, m), 3.80 (1H, td, J = 11.1, 3.2 Hz), 3.94 (3H, s), 5.62 (1H, t, J = 2.7 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.63 (1H, d, J = 2.3 Hz).
B) メチル6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ニコチナート
　窒素雰囲気下、メチル6-クロロ-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ニコチナート (546 mg) のトルエン (6.7 mL) 溶液に2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (512 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (132 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (74 mg) および2.0 M炭酸ナトリウム (3.0 mL) 水溶液を加え、100℃で20時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (466 mg) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.57-1.85 (6H, m), 3.57-3.70 (1H, m), 3.75-3.88 (4H, m), 3.93-4.01 (3H, m), 5.54 (1H, s), 6.89-6.99 (1H, m), 7.01-7.11 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.94 (1H, d, J = 1.9 Hz).
C) (6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)メタノール
　窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム (74 mg) のTHF (9.7 mL) 懸濁液にメチル6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ニコチナート (466 mg) のTHF (3.2 mL) 溶液を0℃で滴下し、そのまま1時間撹拌した。硫酸ナトリウム10水和物を少しずつ加え、さらに室温で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (193 mg) を無色透明ガム状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.55-1.86 (7H, m), 3.56-3.66 (1H, m), 3.77-3.89 (4H, m), 4.78 (2H, d, J = 5.7 Hz), 5.48 (1H, s), 6.86-6.94 (1H, m), 6.98-7.09 (2H, m), 7.62 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 1.9 Hz).
D) エチル3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、(6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)メタノール (189 mg) とエチル3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (174 mg) のTHF (2.8 mL) 溶液に60 %水素化ナトリウム (25 mg) を0℃で加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1 N塩酸を用いて中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン続いてメタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (164 mg) を無色透明油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.20-0.38 (2H, m), 0.45-0.57 (1H, m), 0.57-0.70 (1H, m), 0.98-1.14 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.56-1.83 (6H, m), 2.30-2.43 (1H, m), 2.72-2.86 (1H, m), 2.96-3.09 (1H, m), 3.57-3.66 (1H, m), 3.78-3.84 (4H, m), 4.01-4.18 (2H, m), 5.45-5.51 (3H, m), 6.74 (1H, s), 6.87-6.95 (1H, m), 6.99-7.10 (2H, m), 7.67-7.72 (1H, m), 8.43 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.74 (1H, s).
E) エチル3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、エチル3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (163 mg) のメタノール (1.5 mL) 溶液にp-トルエンスルホン酸ピリジニウム (7.5 mg) を加え、50℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温にて水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (119 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.18-0.37 (2H, m), 0.45-0.56 (1H, m), 0.57-0.69 (1H, m), 1.01-1.14 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.34 (1H, td, J = 9.2, 5.7 Hz), 2.79 (1H, dd, J = 15.8, 5.7 Hz), 3.03 (1H, dd, J = 15.8, 8.7 Hz), 3.83 (3H, s), 4.00-4.13 (2H, m), 5.45-5.53 (3H, m), 6.75 (1H, s), 6.93-7.02 (1H, m), 7.08 (1H, dt, J = 5.7, 2.8 Hz), 7.11-7.19 (1H, m), 7.44 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.42 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.73 (1H, s).
F) エチル3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(ネオペンチルオキシ)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、エチル3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (60 mg) のDMF (1.3 mL) 溶液に1-ブロモ-2,2-ジメチルプロパン(80 μL) と炭酸セシウム (83 mg)を加え、80℃で20時間撹拌した。反応混合物を室温にて水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (20 mg) を無色透明非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.13-0.37 (2H, m), 0.43-0.56 (1H, m), 0.56-0.73 (1H, m), 0.91 (9H, s), 1.02-1.16 (1H, m), 1.16-1.24 (3H, m), 2.30-2.42 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J = 15.6, 5.8 Hz), 3.04 (1H, dd, J = 15.6, 8.9 Hz), 3.64 (2H, s), 3.77-3.86 (3H, m), 3.99-4.16 (2H, m), 5.47 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6.85-6.95 (1H, m), 6.96-7.05 (2H, m), 7.35 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.75 (1H, s).
G) 3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2,2-ジメチルプロポキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(ネオペンチルオキシ)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (20 mg) のメタノール (1.0 mL) 溶液に2 N水酸化ナトリウム (91 μL) 水溶液を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却後1 N塩酸を用いて中和し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をHPLC (C18、移動層：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取した。得られた画分を減圧下留去し、標題化合物 (4.4 mg) を無色透明油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.02-0.15 (1H, m), 0.17-0.41 (2H, m), 0.85 (10H, s), 0.94-1.05 (1H, m), 2.29-2.37 (1H, m), 3.40 (2H, s), 3.69 (2H, s), 3.76 (3H, s), 5.47 (2H, s), 6.86-7.07 (3H, m), 7.13-7.24 (1H, m), 7.67 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.75 (1H, s).
実施例37
3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) エチル3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メトキシ) ピリミジン-4-イル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、エチル3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ヒドロキシピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (57 mg) のトルエン (1.2 mL) 溶液に3,3,3-トリフルオロ-1-プロパノール (21 μL) とシアノメチレントリブチルホスホラン (64 μL) を加え、100℃で4時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (53 mg) を淡黄色非晶質固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.17-0.39 (2H, m), 0.42-0.57 (1H, m), 0.58-0.73 (1H, m), 1.00-1.15 (1H, m), 1.19 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.28-2.44 (1H, m), 2.50-2.70 (2H, m), 2.75-2.85 (1H, m), 2.98-3.11 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.01-4.13 (2H, m), 4.26 (2H, t, J = 6.8 Hz), 5.49 (2H, s), 6.76 (1H, s), 6.87-6.96 (1H, m), 6.98-7.06 (2H, m), 7.41 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.74 (1H, s).
B) 3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-シクロプロピル-3-(6-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(3,3,3-トリフルオロプロポキシ)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (53 mg) のメタノール (1.0 mL) 溶液に2 N水酸化ナトリウム (235 μL) 水溶液を室温で加え、20時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、1 N塩酸を用いて中和した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC (C18、移動層：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下留去し、標題化合物 (32 mg) を無色透明油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.41 (3H, m), 0.46-0.60 (1H, m), 0.90-1.06 (1H, m), 2.28-2.40 (1H, m), 2.61-2.80 (3H, m), 2.82-2.97 (1H, m), 3.75 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.49 (2H, s), 6.91-7.04 (3H, m), 7.11-7.21 (1H, m), 7.78 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.76 (1H, d, J = 0.8 Hz), 12.06 (1H, s).
実施例38
3-シクロプロピル-3-(6-((5-((5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) メチル5-(ベンジルオキシ)-6-クロロニコチナート
　メチル6-クロロ-5-ヒドロキシニコチナート (10.5 g) のDMF (80 mL) 溶液に60 % 水素化ナトリウム (2.80 g) を0℃で加え、0℃で0.5 時間撹拌した。ベンジルブロミド (10.5 g) を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物を水に注ぎ入れ、沈殿をろ過した。粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/THF) で精製して標題化合物 (6.00 g) を白色固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+278.0
B) メチル5-(ベンジルオキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ニコチナート
　窒素雰囲気下、メチル5-(ベンジルオキシ)-6-クロロニコチナート (2.77 g) の1,4-ジオキサン (100 mL) 溶液に、2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (2.00 g)、炭酸カリウム (2.76 g)、[1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (36 mg) および水 (10 mL)を加え、80℃で20時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (3.50 g) を無色透明油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.82 (3H, s), 4.00 (3H, s), 5.21 (2H, s), 6.95-6.98 (1H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.29-7.38 (5H, m), 7.95 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.94 (1H, d, J = 1.6 Hz).
C) メチル6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ヒドロキシニコチナート
　窒素雰囲気下、メチル5-(ベンジルオキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ニコチナート (1.50 g) の酢酸エチル (20 mL) 溶液に、10 %パラジウム-活性炭素 (433 mg) を加え、水素雰囲気下、室温で20時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、標題化合物(1.00 g) を黄色固体として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.81 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.99-7.05 (2H, m), 7.20 (1H, t, J = 8.8Hz), 7.79 (1H, d, J = 1.6Hz), 8.65 (1H, d, J = 2.0 Hz), 10.60 (1H, s).
D) ジメチル2-(2-メチルアリル)マロナート
　マロン酸ジエチル (2.30 g) のTHF (20 mL) 溶液に60 %水素化ナトリウム (592 mg) を0℃で加え、1時間撹拌した。反応混合物に3-ブロモ-2-メチルプロペン(2.00 g) を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (2.60 g) を無色透明油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.26-1.30 (6H, m), 1.77 (3H, s), 2.63 (2H, d, J = 7.6 Hz), 3.59 (1H, t, J = 8.0 Hz), 4.18-4.21 (4H, m), 4.75 (1H, s), 4.80 (1H, s).
E) 2-(2-メチルアリル)プロパン-1,3-ジオール
　水素化リチウムアルミニウム (9.20 g) のTHF (250 mL) 溶液にジメチル2-(2-メチルアリル)マロナート (13.0 g) のTHF (20 mL) 溶液を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を2時間加熱還流した。反応混合物に水 (60 mL)、15 %水酸化ナトリウム水溶液 (72 mL) を加え、ろ過し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル)で精製して標題化合物 (4.80 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.76 (3H, s), 2.01 (3H, s), 2.49 (2H, s), 3.64-3.68 (2H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 4.74 (1H, m), 4.81 (1H, m).
F) (5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イル)メタノール
　窒素雰囲気下、2-(2-メチルアリル)プロパン-1,3-ジオール (2.00 g) とトリフルオロメタンスルホン酸銀 (197 mg) のジクロロメタン (40 mL) 溶液を80℃で2日間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下留去し、標題化合物 (2.00 g) を茶色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (3H, s), 1.32 (3H, s), 1.43-1.48 (1H, m), 1.90-1.95 (1H, m), 2.39 (1H, s), 2.60-2.62 (1H, m), 3.60-3.70 (3H, m), 3.97-4.02 (1H, m).
G) 4-(ブロモメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフラン
　(5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イル)メタノール (2.00 g) のジクロロメタン (30 mL) 溶液に四臭化炭素 (6.10 g) とトリフェニルホスフィン (4.80 g) を室温で加えた。反応混合物を室温で20時間撹拌した後、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (2.40 g) を無色透明油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.22 (3H, s), 1.31 (3H, s), 1.47-1.52 (1H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.78-2.82 (1H, m), 3.39-3.42 (2H, m), 3.60-3.65 (1H, m), 4.00-4.04 (1H, m).
H) メチル5-((5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ニコチナート
　メチル6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ヒドロキシニコチナート (700 mg)、炭酸カリウム (1.10 g) と4-(ブロモメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロフラン (730 mg) のDMF (5.0 mL) 溶液を80℃で4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (980 mg) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.13 (3H, s), 1.16 (3H, s), 1.45-1.49 (1H, m), 1.76-1.79 (1H, m), 2.47-2.51 (1H, m), 3.47-3.56 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.04-4.08 (1H, m), 4.12-4.14 (1H, m), 6.99-7.06 (2H, m), 7.22 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.92 (1H, s), 8.77 (1H, s).
I) (5-((5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メタノール
　メチル5-((5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ニコチナート(700 mg) のメタノール (10 mL) 溶液を0℃に冷却し、テトラヒドロほう酸ナトリウム (342 mg) を少しずつゆっくりと加えた。反応混合物を60℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し標題化合物 (700 mg) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 1.15 (3H, s), 1.21 (3H, s), 1.41-1.46 (1H, m), 1.76-1.82 (1H, m), 2.62-2.65 (1H, m), 3.46-3.50 (1H, m), 3.72-3.79 (4H, m), 3.92-3.96 (1H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.58-4.60 (1H, m), 5.36-5.39 (1H, m), 6.92-7.00 (2H, m), 7.17 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.49 (1H, s), 8.20 (1H, s).
J) 3-シクロプロピル-3-(6-((5-((5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　(5-((5,5-ジメチルテトラヒドロフラン-3-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メタノール (180 mg) とエチル3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (140 mg) のTHF (5.0 mL) 溶液に0℃で60 %水素化ナトリウム (60 mg) を少しずつゆっくりと加え、50℃で3時間撹拌した。0℃で1 N塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をHPLC (C18、移動層：水/アセトニトリル (10 mM NH4HCO3含有系)) にて分取し、得られた画分を減圧下留去し、標題化合物 (40 mg) を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ 0.27-0.36 (3H, m), 0.48-0.54 (1H, br), 0.94-1.00 (1H, m), 1.10 (3H, s), 1.14 (3H, s), 1.40-1.45 (1H, m), 1.75-1.82 (1H, m), 2.30-2.36 (1H, m), 2.60-2.67 (2H, m), 2.82-2.88 (1H, m), 3.46-3.50 (1H, m), 3.71-3.80 (4H, m), 3.95-4.07 (2H, m), 5.47 (1H, s), 6.92-7.01 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.71 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.76 (1H, s).
実施例39 
3-シクロプロピル-3-(6-((5-((2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) 4-(メトキシメチレン)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン
　(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムクロリド (17.0 g) を入れ、100℃で1時間減圧乾燥させた。窒素雰囲気下、脱水THF (80 mL) を加え、さらにカリウムt-ブトキシド(5.40 g) を-30℃で加えた。40分後、反応混合物に2,2-ジメチルテトラヒドロピラン-4-オン (5.20 g) の脱水THF (5.0 mL) 溶液を15分かけて滴下し、室温で4時間撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物の異性体混合物 (E:Z = 1:1、4.00 g) を無色透明油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.18 (6H, s), 1.20 (6H, s), 1.92 (2H, d, J = 1.2 Hz), 1.98-2.02 (2H, m), 2.17 (2H, d, J = 0.8 Hz), 2.23-2.26 (2H, m), 3.54 (3H, s), 3.56 (3H, s), 3.64-3.70 (4H, m), 5.77-5.78 (1H, m), 5.92-5.93 (1H, m).
B) 2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド
　4-(メトキシメチレン)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン (4.00 g) のTHF (20 mL) 溶液に水 (8.0 mL) およびp-トルエンスルホン酸 (4.90 g) を加え、室温で20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (2.20 g) を無色透明油状物として得た。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.24 (3H, s), 1.27 (3H, s), 1.53-1.60 (2H, m), 1.74-1.81 (2H, m), 2.59-2.64 (1H, m), 3.66-3.73 (1H, m), 3.80-3.84 (1H, m), 9.61 (1H, s).
C) (2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール
　2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-カルバルデヒド(2.50 g) のメタノール (15 mL) 溶液に0℃でテトラヒドロほう酸ナトリウム (3.30 g) を少しずつゆっくりと加え、室温で6時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に飽和食塩水を加えた。反応混合物をジクロロメタンで抽出し、抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (2.50 g) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 1.23 (6H, s), 1.56-1.65 (4H, m), 1.90-1.94 (1H, m), 3.45-3.48 (2H, m), 3.67-3.71 (1H, m), 3.75-3.77 (1H, m).
D) 4-(ブロモメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン
　(2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール (2.50 g) のジクロロメタン (30 mL) 溶液に四臭化炭素 (6.80 g) とトリフェニルホスフィン (5.40 g) を加え、室温で20時間撹拌した。水を加えジエチルエーテルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (石油エーテル) で精製して標題化合物(1.10 g) を無色透明油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.08-1.27 (8H, m), 1.67-1.77 (2H, m), 1.98-2.08 (1H, m), 3.24 (2H, d, J = 6.8 Hz), 3.62-3.69 (1H, m), 3.75-3.80 (1H, m).
E) メチル5-((2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ニコチナート
　メチル6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ヒドロキシニコチナート (739 mg) と4-(ブロモメチル)-2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン (828 mg) のDMF (20 mL) 溶液に炭酸カリウム (736 mg) を加え、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水 (100 mL) に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/石油エーテル) で精製して標題化合物 (950 mg) を無色透明油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.23 (3H, s), 1.26 (3H, s), 1.56-1.65 (4H, m), 2.17-2.20 (1H, m), 3.63-3.70 (1H, m), 3.75-3.80 (1H, m), 3.83 (3H, s), 3.89 (2H, m), 4.00 (3H, s), 6.94-6.98 (1H m), 7.03-7.08 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.92 (1H, d , J = 2.0 Hz).
F) (5-((2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メタノール
　メチル5-((2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ニコチナート (950 mg) のメタノール (20 mL) 溶液に0℃でテトラヒドロほう酸ナトリウム (1.16 g) を少しずつゆっくりと加え、60℃で4時間撹拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸エチルを加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し標題化合物 (930 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.13-1.31 (8H, m), 1.54-1.64 (2H, m), 2.13-2.18 (1H, m), 3.63-3.69 (1H, m), 3.74-3.77 (1H, m), 3.78-3.80 (5H, m), 4.80 (2H, s), 6.90-6.94 (1H, m), 7.01-7.07 (2H, m), 7.37 (1H, s), 8.27 (1H, s).
G) 3-シクロプロピル-3-(6-((5-((2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　(5-((2,2-ジメチルテトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メタノール (930 mg) とエチル3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (945 mg) のTHF (20 mL) 溶液に0℃で60 %水素化ナトリウム (300 mg) を少しずつゆっくりと加え、60℃で3時間撹拌した。0℃に冷却後、反応混合物に水 (1.0 mL) を加え、さらに60℃で1時間撹拌した。0℃で1 N塩酸を用いて酸性にし、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をHPLC (C18、移動層：水/アセトニトリル (0.1 % TFA含有系)) 分取し、得られた画分に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下留去し、標題化合物 (192 mg) を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.28-0.38 (3H, m), 0.50-0.55 (1H, m), 0.94-1.16 (9H, m), 1.47-1.50 (2H, m), 2.01-2.04 (1H, m), 2.33-2.37 (1H, m), 2.63-2.69 (1H, m), 2.86-2.93 (1H, m), 3.47-3.60 (2H, m), 3.77 (3H, s), 3.86 (2H, d. J = 6.4 Hz), 5.49 (2H, s), 6.75-7.02 (3H, m), 7.18 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.70 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.77 (1H, s).
実施例40
3-シクロプロピル-3-(2-((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
A) 5-(ブロモメチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ネオペンチルピリジン
　窒素雰囲気下、三臭化りん (37 μL) を0℃でDMF (1.0 mL) に加え0℃で5分間撹拌した。得られた白色懸濁液に(6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)メタノール (100 mg) を加え、室温で30分間撹拌した。反応溶液に0℃で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物 (88 mg) の粗生成物を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.67 (9H, s), 2.55 (2H, brs), 3.75 (3H, s), 4.80 (2H, s), 6.93 (1H, dd, J = 5.6, 3.1 Hz), 6.98-7.07 (1H, m), 7.12-7.29 (1H, m), 7.78 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 1.8 Hz).
B) エチル3-シクロプロピル-3-(2-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
　5-(ブロモメチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3-ネオペンチルピリジン (88 mg)、エチル3-シクロプロピル-3-(2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート (62 mg)、炭酸銀 (72.6 mg) とトルエン (2.0 mL) の混合物を3時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、ろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (28 mg) を橙色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.12-0.20 (1H, m), 0.21-0.29 (1H, m), 0.29-0.38 (1H, m), 0.45-0.57 (1H, m), 0.64 (9H, s), 0.96-1.05 (1H, m), 1.07 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.21-2.30 (1H, m), 2.54 (2H, brs), 2.76 (2H, d, J = 7.5 Hz), 3.75 (3H, s), 3.92-4.01 (2H, m), 5.43 (2H, s), 6.82 (1H, s), 6.91 (1H, dd, J = 5.6, 3.2 Hz), 6.96 (1H, d, J = 5.3 Hz), 6.98-7.05 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.76 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.60 (1H, s).
C) 3-シクロプロピル-3-(2-((5-(2,2-ジメチルプロピル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-シクロプロピル-3-(2-((6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-ネオペンチルピリジン-3-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (28 mg) のTHF (1.0 mL) およびメタノール (0.50 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (1.0 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (21 mg) を黄色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+493.2
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.11-0.20 (1H, m), 0.23-0.38 (2H, m), 0.44-0.56 (1H, m), 0.64 (9H, s), 0.93-1.05 (1H, m), 2.20-2.31 (1H, m), 2.55 (2H, brs), 2.66 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.75 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.80 (1H, s), 6.92 (1H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz), 6.96 (1H, d, J = 5.0 Hz), 6.98-7.07 (1H, m), 7.21 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.77 (1H, s), 8.07 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.60 (1H, s), 12.20 (1H, brs).
実施例41
3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリミジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
A) 5-ブロモ-2-クロロ-4-イソブトキシピリミジン
　窒素雰囲気下、5-ブロモ-2,4-ジクロロピリミジン(2.56 mL) と2-メチル-1-プロパノール (1.85 mL) のTHF (80 mL) 溶液に60 %水素化ナトリウム (960 mg) を0℃で加え、0℃で1時間攪拌した。反応混合物に0℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (4.15 g) の粗生成物を無色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.99 (6H, d, J = 6.8 Hz), 2.01-2.15 (1H, m), 4.20 (2H, d, J = 6.8 Hz), 8.72 (1H, s).
B) 5-ブロモ-4-イソブトキシピリミジン-2-カルボニトリル
　5-ブロモ-2-クロロ-4-イソブトキシピリミジン(2.16 g) と1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン (1.83 g) のアセトニトリル (30 mL) 溶液にテトラエチルアンモニウムシアニド (1.40 g) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.71 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.00 (6H, d, J = 6.4 Hz), 2.04-2.22 (1H, m), 4.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 8.98 (1H, s).
C) 5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリミジン-2-カルボニトリル
　アルゴン雰囲気下、メチル5-ブロモ-4-イソブトキシピリミジン-2-カルボニトリル (1.71 g) のトルエン (20 mL) 溶液に、2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (1.70 g)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (245 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (439 mg) および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液 (10.0 mL) を加え、80℃で1時間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、室温で水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.78 g) を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.87-2.08 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 6.4 Hz), 7.00-7.16 (2H, m), 7.20-7.36 (1H, m), 8.76 (1H, s).
D) エチル5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリミジン-2-カルボキシラート
　5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリミジン-2-カルボニトリル (1.00 g) のエタノール (25 mL) および水 (8.3 mL) 溶液に濃硫酸 (25 mL) を0℃で加え、120℃で1時間撹拌した。反応混合物に0 ℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (284 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.91 (6H, d, J = 6.4 Hz), 1.34 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.90-2.07 (1H, m), 3.78 (3H, s), 4.21 (2H, d, J = 6.4 Hz), 4.38 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.99-7.14 (2H, m), 7.28 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.69 (1H, s).
E) (5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリミジン-2-イル)メタノール
　水素化リチウムアルミニウム (93 mg) のジエチルエーテル (5.0 mL) 懸濁液にエチル5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリミジン-2-カルボキシラート (284 mg) のジエチルエーテル (2.0 mL) 溶液を0℃で加え、そのまま10分間撹拌した。反応混合物に水と水酸化ナトリウム水溶液を加え、生じた白色沈殿をろ過した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をトルエン (2.0 mL) およびTHF (1.0 mL) に溶かした。得られた溶液に2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン (277 mg) を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (111 mg) を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.90 (6H, d, J = 6.8 Hz), 1.72-2.05 (1H, m), 3.77 (3H, s), 4.17 (2H, d, J = 6.8 Hz), 4.55 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.24 (1H, t, J = 6.1 Hz), 6.71-7.08 (2H, m), 7.15-7.34 (1H, m), 8.50 (1H, s).
F) エチル3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリミジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、(5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリミジン-2-イル)メタノール (111 mg) とエチル3-(6-クロロピリミジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート (92 mg) のTHF (2.0 mL) 溶液に60 %水素化ナトリウム (17 mg) を室温で加え、50℃で2 時間撹拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (111 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.22-0.44 (3H, m), 0.48-0.61 (1H, m), 0.81 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.91-1.05 (1H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.69-1.95 (1H, m), 2.27-2.46 (1H, m), 2.62-2.82 (1H, m), 2.84-3.03 (1H, m), 3.76 (3H, s), 3.91-4.07 (4H, m), 5.56 (2H, s), 6.88-7.07 (3H, m), 7.13-7.31 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.63 (1H, d, J = 1.1 Hz).
G) 3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリミジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパン酸
　エチル3-シクロプロピル-3-(6-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-イソブトキシピリミジン-2-イル)メトキシ)ピリミジン-4-イル)プロパノアート (111 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に0℃で1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過し、溶媒を減圧下留去して標題化合物 (105 mg) を白色非晶質固体として得た。
MS (ESI+): [M+H]+497.1
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.19-0.45 (3H, m), 0.47-0.60 (1H, m), 0.81 (6H, d, J = 6.8 Hz), 0.90-1.08 (1H, m), 1.75-1.93 (1H, m), 2.29-2.43 (1H, m), 2.59-2.75 (1H, m), 2.79-2.97 (1H, m), 3.76 (3H, s), 4.03 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.55 (2H, s), 6.91-7.09 (3H, m), 7.16-7.30 (1H, m), 8.49 (1H, s), 8.64 (1H, d, J = 0.8 Hz), 12.05 (1H, brs).
実施例42
3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
工程A) シクロプロピル(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール
　窒素雰囲気下、n-ブチルリチウムのヘキサン溶液 (1.6 M、29.5 mL) をジイソプロピルアミン (6.60 mL) のTHF (80 ｍL) 溶液に-15℃で加えた後、-15℃で5分間撹拌した。5-フルオロ-2-メトキシピリジン(5.00 g) のTHF (30 mL) 溶液を反応混合物に-78℃で15分間かけて滴下した後、-78℃で1.5時間撹拌した。シクロプロパンカルバルデヒド (3.53 ｍL) のTHF (15 ｍL) 溶液を反応混合物に-78℃で20分間かけて滴下した後、-78℃で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を0℃で加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (8.87 g) を淡黄色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.25-0.52 (4H, m), 0.94-1.14 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.30 (1H, dd, J = 6.9, 5.0 Hz), 5.52 (1H, d, J = 4.9 Hz), 6.88 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 1.8 Hz).
工程B) シクロプロピル(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)メタノン
　実施例42の工程Aで得られたシクロプロピル(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)メタノール (全量) およびトリエチルアミン (55.2 mL) のDMSO (200 mL) 溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体 (31.5 g) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物 (7.49 g) を茶色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1.07-1.22 (4H, m), 2.56-2.67 (1H, m), 3.88 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 4.7 Hz), 8.34 (1H, d, J = 1.9 Hz).
工程C) エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)アクリラート
　窒素雰囲気下、60 %水素化ナトリウム (2.76 g) のTHF (100 mL) 懸濁液にジエチルホスホノ酢酸エチル (15.2 mL) を0℃で加え、0℃で5分間撹拌した。得られた無色の溶液に実施例42の工程Bで得られたシクロプロピル(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)メタノン (全量) を0℃で加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を茶色油状物として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程D) エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)プロパノアート
　エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)アクリラート (全量) の酢酸 (100 mL) 溶液に亜鉛粉末 (50.2 g) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (5.72 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.05-0.16 (1H, m), 0.23-0.41 (2H, m), 0.47-0.58 (1H, m), 0.99-1.08 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.51-2.59 (1H, m), 2.73-2.90 (2H, m), 3.81 (3H, s), 3.90-4.07 (2H, m), 6.91 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.05 (1H, s).
工程E) エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)プロパノアート (5.72 g) のDMF (10 mL) 溶液に塩化ピリジニウム (24.7 g) を加え、130℃で1時間撹拌した。反応混合物に0℃で酢酸エチルを加え、生成した沈殿をろ過して除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (4.29 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.07-0.18 (1H, m), 0.21-0.31 (1H, m), 0.35-0.44 (1H, m), 0.47-0.60 (1H, m), 0.93-1.05 (1H, m), 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.35-2.46 (1H, m), 2.66-2.86 (2H, m), 3.90-4.09 (2H, m), 6.43 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.60 (1H, d, J = 4.0 Hz), 11.14 (1H, brs).
工程F) エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート
　酸化銀 (327 mg) を(6-(2,2-ジメチルプロピル)-5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-2-イル)メタノール (415 mg) とエチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート (300 mg) のトルエン (5 mL) 溶液に室温で加え、2時間加熱還流した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (379 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.09-0.18 (1H, m), 0.24-0.43 (2H, m), 0.55 (1H, d, J = 4.0 Hz), 0.71 (9H, s), 0.99-1.13 (1H, m), 1.08 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.48-2.74 (3H, m), 2.76-2.95 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.91-4.03 (2H, m), 5.41 (2H, s), 6.80-6.91 (1H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, s).
工程G) 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパン酸
　エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-6-ネオペンチルピリジン-2-イル)メトキシ)ピリジン-4-イル)プロパノアート (379 mg) のTHF (2.0 mL) およびメタノール (1.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (2.0 mL) を加え、50℃で20分間撹拌した。反応混合物に室温で1 N塩酸 (2.0 mL) を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲル濾過後、溶媒を減圧下留去し、標題化合物 (330 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.14 (1H, d, J = 4.4 Hz), 0.26-0.43 (2H, m), 0.48-0.61 (1H, m), 0.72 (9H, s), 1.00-1.13 (1H, m), 2.52-2.70 (3H, m), 2.71-2.87 (2H, m), 3.76 (3H, s), 5.41 (2H, s), 6.82-6.93 (1H, m), 6.96-7.03 (1H, m), 7.05 (1H, d, J = 4.6 Hz), 7.24 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.05 (1H, s), 12.17 (1H, brs).
MS (ESI+): [M+H]+ 511.5
実施例43
3-(2-((5-((1-シアノシクロペンチル)メチル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-フルオロピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程A) メチル 5-ブロモ-6-メトキシニコチナート
　臭素 (0.60 mL) を6-ヒドロキシニコチン酸 (1.02 g) の酢酸 (5 mL) 溶液に加えた。60℃で16時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をオキシ塩化リン (5 mL) に溶解し、五塩化リン (3.05 g) を加えた。100℃で2時間撹拌した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール (5 mL) に溶解し、2時間還流した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をメタノール (10 mL) に溶解し、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液 (28%、2.2 mL) を加えた。室温で2時間撹拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.18 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.92 (3H, s), 4.08 (3H, s), 8.40 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.75 (1H, d, J = 1.6 Hz).
工程B) メチル 5-(2-シアノビニル)-6-メトキシニコチナート
　窒素雰囲気下、メチル 5-ブロモ-6-メトキシニコチナート (2.37 g)、酢酸パラジウム (430 mg)、トリ(o-トリル)ホスフィン (1.17 g)、トリエチルアミン (4.0 mL)およびDMF (20 mL) の混合物にアクリロニトリル (6.4 mL) を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で10時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルおよびTHFで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (552 mg) を淡黄色結晶として得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
工程C) メチル 5-(2-シアノエチル)-6-メトキシニコチナート
　メチル 5-(2-シアノビニル)-6-メトキシニコチナート (1.02 g)、酢酸 (20 mL) およびメタノール (20 mL) の混合物に10%パラジウム-炭素 (504 mg) を加え、水素雰囲気下、70℃で40時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をTHFおよび酢酸エチルで希釈した。希釈液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (589 mg) を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2.79-2.95 (4H, m), 3.85 (3H, s), 3.98 (3H, s), 8.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.68 (1H, d, J = 2.3 Hz).
工程D) メチル 5-(2-シアノエチル)-6-ヒドロキシニコチナート
　窒素雰囲気下、メチル 5-(2-シアノエチル)-6-メトキシニコチナート (589 mg) のDMF (10 mL) 溶液に塩化ピリジニウム (3.01 g) を加え、100℃で4時間撹拌した。反応混合物に0℃でTHFを加え、生成した沈殿をろ過して除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (479 mg) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.67-2.74 (2H, m), 2.75-2.82 (2H, m), 3.78 (3H, s), 7.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J = 2.1 Hz), 12.23 (1H, brs).
工程E) メチル 5-(2-シアノエチル)-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ニコチナート
　メチル 5-(2-シアノエチル)-6-ヒドロキシニコチナート (479 mg) のピリジン (10 mL) 溶液にトリフルオロメタンスルホン酸無水物 (0.79 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (701 mg) を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.96 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.92 (3H, s), 8.63 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.86 (1H, d, J = 2.0 Hz).
工程F) メチル 5-(2-シアノエチル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ニコチナート
　窒素雰囲気下、メチル 5-(2-シアノエチル)-6-(((トリフルオロメチル)スルホニル)オキシ)ニコチナート (700 mg)、2-フルオロ-5-メトキシフェニルボロン酸 (700 mg)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (237 mg) およびトルエン (10 mL) の混合物に2 M 炭酸ナトリウム水溶液 (3.1 mL) を加え、90℃で1時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を酢酸エチルとTHFで希釈した。希釈液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (635 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.77 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.78 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.00 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 7.06-7.14 (1H, m), 7.30 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.44 (1H, d, J = 1.8 Hz), 9.07 (1H, d, J = 1.8 Hz).
工程G) 3-(2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)プロパンニトリル
　メチル 5-(2-シアノエチル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ニコチナート (548 mg)、メタノール (2 mL) およびTHF (10 mL) の混合物に水素化ホウ素ナトリウム (208 mg) を加え、1時間還流した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (425 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.71 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.77 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.6 Hz), 5.40 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 7.01-7.09 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, s), 8.51 (1H, s).
工程H) 3-(5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)プロパンニトリル
　3-(2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)プロパンニトリル (424 mg) およびイミダゾール(155 mg) のDMF (10 mL) 溶液にtert-ブチルジメチルクロロシラン (265 mg) を加え、室温で30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (524 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.13 (6H, s), 0.93 (9H, s), 2.66-2.74 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 3.77 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.94 (1H, dd, J = 5.8, 3.1 Hz), 7.01-7.08 (1H, m), 7.25 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.81 (1H, s), 8.51 (1H, s).
工程I) 1-((5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)シクロペンタンカルボニトリル
　3-(5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)プロパンニトリル (514 mg) および1,4-ジブロモブタン (0.30 mL) のTHF (10 mL) 溶液にビス(トリメチルシリル)アミドリチウムのTHF溶液 (1 M、3.9 mL) を加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (514 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.13 (6H, s), 0.93 (9H, s), 1.35-1.48 (2H, m), 1.49-1.64 (4H, m), 1.75-1.91 (2H, m), 2.92 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.83 (2H, s), 6.97 (1H, dd, J = 5.5, 2.9 Hz), 7.00-7.07 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 9.0 Hz), 7.90 (1H, s), 8.53 (1H, s).
工程J) 1-((2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)メチル)シクロペンタンカルボニトリル
　1-((5-(((tert-ブチル(ジメチル)シリル)オキシ)メチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)シクロペンタンカルボニトリル (514 mg) のTHF (10 mL) 溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF溶液 (1 M、2.2 mL) を加え、室温で20分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水と飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (355 mg) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.37-1.48 (2H, m), 1.49-1.66 (4H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 2.92 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.61 (2H, d, J = 5.5 Hz), 5.41 (1H, t, J = 5.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 5.6, 3.1 Hz), 7.00-7.06 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 9.2 Hz), 7.88 (1H, s), 8.53 (1H, s).
工程K) 1-((5-(ブロモメチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)シクロペンタンカルボニトリル
　1-((2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル)メチル)シクロペンタンカルボニトリル (353 mg) およびトリフェニルホスフィン (410 mg) のトルエン (10 mL) 溶液に四臭化炭素 (512 mg) を加え、室温で3時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (339 mg) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ1.38-1.49 (2H, m), 1.49-1.66 (4H, m), 1.77-1.90 (2H, m), 2.94 (2H, s), 3.76 (3H, s), 4.82 (2H, s), 6.98-7.08 (2H, m), 7.24 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 1.9 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.6 Hz).
工程L) エチル 3-(2-((5-((1-シアノシクロペンチル)メチル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-フルオロピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパノアート
　窒素雰囲気下、1-((5-(ブロモメチル)-2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メチル)シクロペンタンカルボニトリル (48 mg) および実施例42の工程Eで得られたエチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート (40 mg) のトルエン (1 mL) 溶液に炭酸銀 (48 mg) を加え、2時間還流した。反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を減圧下留去した。残渣を分取HPLC (水/アセトニトリル、TFA添加) で精製して標題化合物 (11 mg) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.07-0.18 (1H, m), 0.24-0.42 (2H, m), 0.48-0.59 (1H, m), 1.01-1.12 (4H, m), 1.37-1.48 (2H, m), 1.48-1.65 (4H, m), 1.74-1.87 (2H, m), 2.53-2.61 (1H, m), 2.74-2.88 (2H, m), 2.94 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.90-4.05 (2H, m), 5.42 (2H, s), 6.95-7.09 (3H, m), 7.23 (1H, t, J = 8.9 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.69 (1H, s).
工程M) 3-(2-((5-((1-シアノシクロペンチル)メチル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-フルオロピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
　実施例42の工程Gと同様にして標題化合物 (6 mg) を黄色油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ0.15-0.26 (1H, m), 0.28-0.39 (1H, m), 0.42-0.53 (1H, m), 0.57-0.68 (1H, m), 1.06-1.15 (1H, m), 1.38-1.55 (4H, m), 1.63-1.79 (2H, m), 1.83-2.02 (2H, m), 2.49-2.61 (1H, m), 2.83 (2H, d, J = 7.4 Hz), 2.95 (2H, s), 3.81 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.75 (1H, d, J = 4.5 Hz), 6.89-6.98 (2H, m), 7.05 (1H, t, J = 8.7 Hz), 7.93 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.70 (1H, s).
MS (ESI-): [M-H]- 546.4
実施例44
3-(2-((5-((1-シアノシクロペンチル)メチル)-6-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ピリジン-3-イル)メトキシ)-5-フルオロピリジン-4-イル)-3-シクロプロピルプロパン酸
工程A) エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)プロパノアート
　エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)プロパノアートのラセミ体 (3.09 g) をHPLC (カラム：CHIRALPAK AS (CC001)、50 mmID×500 mmL、ダイセル化学工業製、移動相：ヘキサン/2-プロパノール = 950/50) にて分取し、保持時間の大きい方の標題化合物 (1.38 g) を得た。
工程B) エチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート
　窒素雰囲気下、工程Aで得られたエチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-メトキシピリジン-4-イル)プロパノアート (1.38 g) のDMF (2.5 mL) 溶液に塩化ピリジニウム (5.97 g) を加え、130℃で2時間撹拌した。反応混合物に0℃で酢酸エチルを加え、生成した沈殿をろ過して除去した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (メタノール/酢酸エチル) で精製して標題化合物 (1.65 g) を淡黄色油状物として得た。
工程C) 工程Bで得られたエチル 3-シクロプロピル-3-(5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン-4-イル)プロパノアート を用いて、実施例43と同様にして、標題化合物 (47 mg) を白色非晶質固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ0.07-0.19 (1H, m), 0.25-0.41 (2H, m), 0.46-0.59 (1H, m), 0.97-1.13 (1H, m), 1.37-1.48 (2H, m), 1.48-1.64 (4H, m), 1.74-1.88 (2H, m), 2.53-2.62 (1H, m), 2.66-2.84 (2H, m), 2.94 (2H, s), 3.76 (3H, s), 5.42 (2H, s), 6.96-7.08 (3H, m), 7.23 (1H, t, J = 9.2 Hz), 8.03 (1H, s), 8.09 (1H, s), 8.69 (1H, s), 12.14 (1H, brs).
MS (ESI-): [M-H]- 546.3
参考例1
3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
A) (4-ブロモチアゾール-2-イル)メタノール
　4-ブロモチアゾール-2-カルバルデヒド(1.20 g) のTHF (10 mL) 溶液に水素化ホウ素ナトリウム (236 mg) およびメタノール (1.0 mL) を順次0℃で加え、室温で1時間撹拌した。1 N塩酸を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NH、酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (865 mg) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4.72 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.19 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.75 (1H, s).
B) 4-ブロモ-2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チアゾール
　(4-ブロモチアゾール-2-イル)メタノール (1.30 g) およびイミダゾール (600 mg) のTHF (10 mL) 溶液にtert-ブチルジメチルクロロシラン (1.60 mL) を滴下し、室温で1時間撹拌した。1 N塩酸を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.90 g) を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.12 (6H, s), 0.92 (9H, s), 4.95 (2H, s), 7.77 (1H, s).
C) 2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール
　4-ブロモ-2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)チアゾール (900 mg) のトルエン (50 mL) 溶液に、4-トリフルオロフェニルボロン酸 (998 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (192 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (134 mg) および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液(4.4 mL) を加え、100℃で1時間撹拌した。室温に戻し、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (1.10 g) を白色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0.15 (6H, s), 0.94 (9H, s), 5.03 (2H, s), 7.80 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.29 (1H, s).
D) 5-ブロモ-2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール
　2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール (500 mg) の酢酸エチル (10 mL) 溶液に臭素 (428 mg) を加え、室温で12時間、さらに60℃で2時間撹拌した。反応混合物にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加え、反応混合物を、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を得た。この化合物はこれ以上精製せずに次工程で用いた。
E) (5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)メタノール
　参考例1の工程Dで得られた5-ブロモ-2-((tert-ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール (全量) のTHF (10 mL) 溶液に1.0 MテトラブチルアンモニウムフルオリドのTHF (1.6 mL) 溶液 を加え、室温で10分撹拌した。水を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (310 mg) を薄黄色結晶として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.77 (2H, d, J = 4.9 Hz), 6.24-6.37 (1H, m), 7.87 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.11 (2H, d, J = 8.3 Hz).
F) メチル3-(3-((5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート
　(5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)メタノール (300 mg) のTHF (15 mL) 溶液に、トリフェニルホスフィン (349 mg)、メチル3-シクロプロピル-3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパノアート (293 mg)、40 %アゾジカルボン酸ジエチルのトルエン (520 μL) 溶液を加え、室温で30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (110 mg) を無色油状物として得た。
MS (ESI+): [M+H]+541.9
G) メチル3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート
　メチル3-(3-((5-ブロモ-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)メトキシ)フェニル)-3-シクロプロピルプロパノアート (115 mg) のトルエン (10 mL) に、(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)ボロン酸 (108 mg)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル (26 mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)二パラジウム(0) (20 mg) および2.0 M炭酸ナトリウム水溶液(0.32 mL) を加え、100℃で1時間撹拌した。室温に戻し、水を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (120 mg) を橙色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+586.1
H) 3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1,3-チアゾール-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパン酸
　メチル3-シクロプロピル-3-(3-((5-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-4-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)チアゾール-2-イル)メトキシ)フェニル)プロパノアート (120 mg) のTHF (3.0 mL) およびメタノール (3.0 mL) 溶液に1 N水酸化ナトリウム水溶液 (3.0 mL) を加え、50℃で1時間撹拌した。1 N塩酸を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸エチル/ヘキサン) で精製して標題化合物 (100 mg) を薄黄色結晶として得た。
MS (ESI+): [M+H]+572.2
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0.06-0.17 (1H, m), 0.19-0.35 (2H, m), 0.49 (1H, dt, J = 7.8, 5.1 Hz), 0.93-1.08 (1H, m), 2.23-2.35 (1H, m), 2.66 (2H, dd, J = 7.5, 2.6 Hz), 3.72 (3H, s), 5.52 (2H, s), 6.87-6.99 (2H, m), 7.00-7.11 (3H, m), 7.20-7.33 (2H, m), 7.61-7.79 (4H, m), 12.01 (1H, brs).
　実施例１～４４で得られた化合物の構造式を以下の表１～８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000025
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
試験例１
細胞内Ca2+濃度上昇を指標にしたヒトGPR40アゴニスト活性の評価
　ヒトGPR40を安定発現したCHO(dhfr-)細胞を10%透析血清(GEMINI BIO-PRODUCTS)、10 mM HEPES(Invitrogen)、100 U/mLペニシリン・100 μg/mLストレプトマイシン(Invitrogen)を含むMEMα(日研生物医学研究所)に懸濁後、384ウェルblack/clear細胞培養プレートに10,000 cells/wellで播種した。37℃のCO2インキュベーター内で一晩培養後、培養上清を除去し、ローディングバッファー［Calcium 5 Assay Kit（Molecular Devices）に添付のdyeを0.025% Cremophor EL（同仁化学）を添加したアッセイバッファー（20 mM HEPES、0.2%脂肪酸不含BSA（Sigma-Aldrich）、2.5 mM probenecid（同仁化学）を含むHBSS(Invitrogen)）で溶解］を37.5 μL/wellずつ添加した。37℃のCO2インキュベーター内で1時間インキュベーションし、室温で15分間静置した後、FLIPR Tetra（Molecular Devices）にて、終濃度1 μMの被検化合物を含むアッセイバッファーを12.5 μL/wellずつ添加し、継時的に蛍光量を測定した。1 μMのWO2009/048527に記載の化合物（WO2009/048527実施例99.2）の活性を100%、被検化合物の代わりにDMSOを添加した場合の活性を0%として、細胞内Ca2+濃度上昇を指標にヒトGPR40アゴニスト活性を算出した。表９に結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
製剤例１（カプセルの製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｍｇ
　２）微粉末セルロース　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０　ｍｇ
　３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９　ｍｇ
　４）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　１　ｍｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　計　６０　ｍｇ
　１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
　１）実施例１の化合物　　　　　　　　　　　　　　　　　　３０　ｇ
　２）乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０　ｇ
　３）トウモロコシデンプン　　　　　　　　　　　　　　　　１５　ｇ
　４）カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　　　４４　ｇ
　５）ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　　　　　　　１　ｇ
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０００錠　　計　１４０　ｇ
　１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
　本発明化合物は、優れたＧＰＲ４０アゴニスト活性を有し糖尿病などの予防・治療剤として有用である。
　本出願は、日本で出願された特願２０１２－０２８９４３を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。

Claims (17)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、環Ａは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
    環Ｂは、さらに置換されていてもよい６員芳香族複素環を；
    環Ｃは、さらに置換されていてもよい６員芳香環を；
    Ｙは、－ＮＲ４Ａ－、－ＣＲ４ＢＲ４Ｃ－、または－Ｏ－を；
    Ｒ１は、置換基を；
    Ｒ２およびＲ３は、独立して水素原子または置換基を；および
    Ｒ４Ａ、Ｒ４ＢおよびＲ４Ｃは、独立して水素原子、置換されていてもよいＣ１－６アルキル基、置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基、置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基、または置換されていてもよいＣ３－７シクロアルキル基を示す。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　環Ａが、さらに１個のハロゲン原子および１個のＣ１－６アルコキシ基で置換されたベンゼン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　環Ｂが、（１）さらに１ないし３個のＣ１－６アルコキシ基で置換されていてもよいピリジン環、または（２）ピリミジン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 　環Ｃが、（１）さらにハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいベンゼン環、（２）ピリジン環、または（３）さらにハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基およびＣ１－６アルコキシ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいピリミジン環である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  5. 　Ｙが、－Ｎ（エチル）－、－ＣＨ２－または－ＣＨ（シクロプロピル）－である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  6. 　Ｒ１が、（１）（ｉ）Ｃ３－７シクロアルキル基およびシアノから選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－８アルキル基、または（２）（ｉ）ハロゲン原子および（ｉｉ）１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  7. 　Ｒ２およびＲ３が、ともに水素原子である、請求項１記載の化合物またはその塩。
  8. 　３－シクロプロピル－３－（６－（（５－（２，２－ジメチルプロピル）－６－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）ピリミジン－４－イル）プロパン酸またはその塩。
  9. 　３－シクロプロピル－３－（６－（（６－（２，２－ジメチルプロピル）－５－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル）メトキシ）ピリミジン－４－イル）プロパン酸またはその塩。
  10. 　３－シクロプロピル－３－（３－（（５－（２，２－ジメチルプロピル）－６－（２－フルオロ－５－メトキシフェニル）ピリジン－３－イル）メトキシ）フェニル）プロパン酸またはその塩。
  11. 　請求項１記載の化合物またはその塩を含有してなる医薬。
  12. 　ＧＰＲ４０受容体機能調節剤である請求項１１記載の医薬。
  13. 　糖尿病の予防または治療剤である請求項１１記載の医薬。
  14. 　哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防・治療方法。
  15. 　哺乳動物に対して請求項１記載の化合物またはその塩の有効量を投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるＧＰＲ４０受容体機能を調節する方法。
  16. 　糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはその塩の使用。
  17. 　糖尿病の予防・治療に使用するための、請求項１記載の化合物またはその塩。
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