WO2013111870A1 - 糖尿病の治療薬 - Google Patents

糖尿病の治療薬 Download PDF

Info

Publication number
WO2013111870A1
WO2013111870A1 PCT/JP2013/051627 JP2013051627W WO2013111870A1 WO 2013111870 A1 WO2013111870 A1 WO 2013111870A1 JP 2013051627 W JP2013051627 W JP 2013051627W WO 2013111870 A1 WO2013111870 A1 WO 2013111870A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
therapeutic
diabetes
prophylactic agent
acid
Prior art date
Application number
PCT/JP2013/051627
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
一郎 久留
俊亮 辻本
尚 白倉
伸也 平光
Original Assignee
帝人ファーマ株式会社
国立大学法人鳥取大学
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to US14/372,961 priority Critical patent/US20150005506A1/en
Application filed by 帝人ファーマ株式会社, 国立大学法人鳥取大学 filed Critical 帝人ファーマ株式会社
Priority to KR1020147020342A priority patent/KR20140134266A/ko
Priority to EP13740913.2A priority patent/EP2808018B1/en
Priority to MX2014008484A priority patent/MX2014008484A/es
Priority to RU2014134845A priority patent/RU2014134845A/ru
Priority to BR112014017902A priority patent/BR112014017902A2/pt
Priority to CA2862602A priority patent/CA2862602A1/en
Priority to CN201380006730.6A priority patent/CN104066430A/zh
Priority to JP2013555326A priority patent/JP5924699B2/ja
Priority to AU2013212865A priority patent/AU2013212865A1/en
Priority to IN5972DEN2014 priority patent/IN2014DN05972A/en
Publication of WO2013111870A1 publication Critical patent/WO2013111870A1/ja
Priority to HK15101890.2A priority patent/HK1201209A1/xx

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by abnormal sugar metabolism, comprising a 2-phenylthiazole compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An abnormal sugar metabolism refers to a condition in which abnormal sugar metabolism occurs, and diabetes is a typical disease caused by abnormal sugar metabolism.
  • diabetes is a typical disease caused by abnormal sugar metabolism.
  • type 1 diabetes is an absolute deficiency of insulin action.
  • Type 2 diabetes is hyperglycemia due to an absolute or relative deficiency of insulin action. It is known to cause metabolic complications after many years, and is a metabolic abnormality mainly caused by an increase in blood glucose level, fasting blood glucose level (FBS), and hemoglobin A1c (HbA1c) after 2 hours.
  • FBS fasting blood glucose level
  • HbA1c hemoglobin A1c
  • Non-Patent Document 1 Allopurinol, which has been used as a xanthine oxidase inhibitor for a long time, has been reported to improve insulin resistance due to hyperuricemia in animal models. There is no report showing an improvement effect on the value, and conversely, there is a report that a mouse exhibiting hyperuricemia has a uric acid level lowering action but has no diabetes improvement effect (Non-patent Document 2). In addition, there is a report (Non-patent Document 3) that allopurinol showed an action of lowering HbA1c, which is an index of type 2 diabetes, in humans. The dose of allopurinol used in this report is higher than the dose normally used in clinical practice. Much higher.
  • Non-Patent Documents 4 and 5 reports that allopurinol deteriorated the index of diabetes
  • 2-Phenylthiazole compounds such as 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid (generic name: febuxostat) used in the present invention are effective in inhibiting xanthine oxidase. It has been known to have an action of lowering the uric acid level by exhibiting an action and to be a therapeutic drug for hyperuricemia and gout (Non-patent Document 9). In addition to hyperuricemia and gout, it has become clear that it can be a therapeutic agent for kidney disease (Patent Document 2) and hypertension (Patent Document 3). However, it is not known that it can be a therapeutic agent for type 2 diabetes.
  • An object of the present invention is to provide a novel therapeutic or preventive agent for diseases caused by abnormal sugar metabolism.
  • the present invention is as follows. (1) The following formula (I)
  • a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by abnormal sugar metabolism comprising a 2-phenylthiazole compound represented by the formula: (2) The therapeutic or prophylactic agent according to (1), wherein the disease caused by abnormal sugar metabolism is diabetes. (3) The therapeutic or prophylactic agent according to (2), wherein diabetes is type 2 diabetes.
  • a disease caused by abnormal sugar metabolism can be treated or prevented.
  • R 1 represents a C 1 -C 8 alkoxy group, a morpholino group, a 4-methylpiperazin-1-yl group or a piperidino group
  • R 2 represents a nitro group or a cyano group
  • X represents a carboxyl group or a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group
  • Y represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group.
  • Examples of the 2-phenylthiazole compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof include 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid.
  • the compound represented by the formula (I) can be produced by a known method such as the method described in WO92 / 09279.
  • the “C 1 -C 8 alkoxy group” for R 1 in the above formula (I) is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n- C 1 -C 8 linear or branched alkyl groups such as octyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, neopentyl, tert-pentyl, isohexyl, 2-methylpentyl, 1-ethylbutyl group, etc.
  • R 1 is a C 1 -C 8 alkoxy group, and a more preferred group is an isobutyloxy group.
  • a preferred group as R 2 is a cyano group.
  • C 2 ⁇ C 7 alkoxycarbonyl group in X in (I) consists of the alkoxy group and a carbonyl group of C 1 ⁇ C 6 among the C 1 ⁇ C 8 alkoxy group for R 1 group And preferred specific examples thereof include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • a preferred group as X is a carboxyl group.
  • the “C 1 -C 6 alkyl group” in Y in the above formula (I) is, for example, methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl. , tert- butyl, isopentyl, neopentyl, tert- pentyl, isohexyl, 2-methylpentyl, means a straight or branched alkyl group of C 1 ⁇ C 6, such as 1-ethylbutyl group, the preferred embodiment Examples include methyl, ethyl, propyl and isopropyl groups. More preferably, a methyl group is mentioned.
  • a preferred group as Y is a C 1 -C 6 alkyl group, and a more preferred group is a methyl group.
  • the disease caused by abnormal sugar metabolism in the present invention is a disease caused by a state in which a biological function for maintaining a normal blood glucose level is broken, and is defined as including diabetes, insulin resistance, impaired glucose tolerance .
  • Diabetes in the present invention is defined as a group of diseases mainly having chronic hyperglycemia due to insufficient insulin action and various characteristic metabolic abnormalities.
  • type 2 diabetes is a fasting blood glucose level of 126 mg / dL or more, a 2-hour value of 200 mg / dL or more in a 75 g sugar tolerance test, an occasional blood glucose level of 200 mg / dL or more, HbA1c 6.5% or more (NGSP value).
  • JDS value is defined as any state of 6.1% or more).
  • Glucose intolerance in the present invention is defined as any state in which fasting blood glucose level is 110 mg / dL or more and less than 126 mg / dL, and a 2-hour value in a 75 g glucose tolerance test is 140 mg / dL or more and less than 200 mg / dL.
  • Insulin resistance in the present invention is defined as a state in which the tissue response to insulin is reduced and the action of insulin is difficult to develop.
  • the compound represented by the above formula (I) can be converted into a pharmaceutically acceptable salt as necessary.
  • salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and carbonic acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, Acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and other organic acids
  • Salt salt with amino acid such as lysine, arginine, ornithine, glutamic acid, aspartic acid; salt with alkali metal such as sodium, potassium, lithium; salt with alkaline earth metal such as calcium, magnesium; aluminum, zinc,
  • the active ingredient of the present invention includes any dosage forms such as solid preparations, semisolid preparations, and liquid preparations, oral preparations and parenteral preparations (injection preparations, transdermal preparations, eye drops, suppositories, nasal preparations, and inhalations). Any of the applicable preparations such as an agent, etc.) can be used.
  • the therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by abnormal sugar metabolism containing the 2-phenylthiazole compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient is a carrier or excipient usually used for formulation, It is prepared using other additives.
  • the carrier or excipient for the preparation may be either solid or liquid, such as lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, etc. The usual thing is mentioned.
  • Administration may be any form of oral administration such as tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intravenous injections, intramuscular injections, suppositories, parenteral administration such as transdermal. Good.
  • the dose of the active ingredient of the present invention is an amount effective for the treatment or prevention of diseases caused by abnormal sugar metabolism, diabetes, insulin resistance, impaired glucose tolerance, or hypoglycemia, and the symptoms and age of the patient. , Body weight, type of combination therapy, frequency of treatment, type of desired effect, administration method, and the like. Administration may be carried out daily or intermittently, and the number of administration is usually 1 to 3 times / day, usually about 0.5 to 1000 mg per adult (preferably 10 to 120 mg). And 0.5 to 3000 mg (preferably 10 to 360 mg, more preferably 10 to 120 mg) per day. In addition, the frequency of administration may be 1 to 3 times / week, and in this case, it is usually about 0.5 to 1000 mg per adult. It is preferable to prepare the preparation so as to satisfy such conditions.
  • Example 1 Examination of effects on insulin resistance, impaired glucose tolerance and occasional blood glucose level in mice fed with high fat diet Febuxostat (2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methyl-5
  • febuxostat was administered to a diseased mouse loaded with a high-fat diet and compared with a control group (vehicle group).
  • a control group vehicle group
  • blood uric acid level was measured.
  • Eight-week male C57BL / 6J mice were loaded with a high-fat diet with 60% fat-derived calorie ratio (Fat Kcal%).
  • 0.5 g / kg of glucose was intraperitoneally administered to mice fasted for 4 hours in order to evaluate the blood glucose level 2 hours after glucose load.
  • the blood glucose level was measured 120 minutes after glucose administration.
  • blood was collected on the last day of administration, and the blood uric acid level was measured.
  • Insulin tolerance test Table 2 shows changes in blood glucose level after insulin loading.
  • a decrease in blood glucose level due to insulin administration and an increase in blood glucose level AUC (0-2 hours) after insulin administration were observed in the Vehicle group, confirming the onset of insulin resistance.
  • the febuxostat group an increase in blood glucose level reduction and a decrease in blood glucose level AUC (0-2 hours) were observed compared with the vehicle group. It was suggested to have an improvement effect.
  • febuxostat has an effect of improving insulin resistance, impaired glucose tolerance and diabetes not only in hyperuricemia but also in individuals exhibiting normal blood uric acid levels.
  • Example 2 Examination of influence on impaired glucose tolerance of high fat diet-fed mice
  • febuxostat was administered to a diseased mouse loaded with a high-fat diet.
  • Eight-week male C57BL / 6J mice were loaded with a high-fat diet with 60% fat-derived calorie ratio (Fat Kcal%). This causes insulin resistance, impaired glucose tolerance, and diabetes.
  • the febuxostat group was administered with drinking water by breeding with tap water in which febuxostat was dissolved so that the dose was 3 mg / kg / day at the same time as the start of high-fat diet loading, and the control group was tap water Reared in A glucose tolerance test was conducted at 12 weeks after the start of high fat diet load and febuxostat administration in order to evaluate impaired glucose tolerance. Specifically, 0.5 g / kg of glucose was intraperitoneally administered to mice fasted for 4 hours, and blood glucose levels were measured 0, 15, 30, 60, 90, and 120 minutes after glucose loading. ⁇ Result> Table 5 shows blood glucose levels during the test. In the febuxostat group, the increase in blood glucose level after glucose load was attenuated as compared to the vehicle group, suggesting that febuxostat has an effect of improving impaired glucose tolerance.
  • Example 3 Administration of febuxostat formulation to hyperuricemia patients The effect of febuxostat formulation was examined in hyperuricemia patients with a blood uric acid level of 7.0 mg / dL or more. Untreated diabetic patients who were 20 years of age or older and had a blood uric acid level of 7.0 mg / dL or more and did not use a uric acid lowering drug were used.
  • patients with an estimated glomerular filtration rate of less than 30; patients with a history of hypersensitivity to febuxostat preparations; liver function (aspartate aminotransferase and alanine aminotransferase) is more than twice the standard value at the site of administration
  • the patient was administered 10 mg of febuxostat formulation once a day for 4 weeks, then increased to 20 mg, once a day for 4 weeks, and further 40 mg once a day for 4 weeks.
  • HbA1c, FBS and blood uric acid levels were measured before and 12 weeks after the administration of febuxostat.
  • the patient who used allopurinol stopped administration of allopurinol and administered the febuxostat formulation as described above.
  • Table 6 shows the HbA1c, FBS, and blood uric acid levels before administration and 12 weeks after administration.
  • the febuxostat formulation reduced HbA1c, FBS and blood uric acid levels compared to before administration.
  • the present invention can be used for treatment or prevention of diseases caused by abnormal sugar metabolism.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

　本発明は、新規な糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬を提供することを目的とする。本発明は、下記式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬である。

Description

糖尿病の治療薬
　本発明は、式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬に関する。
　糖代謝異常とは、糖の代謝に異常をきたした状態をいい、糖代謝異常に起因する代表的な疾患として糖尿病がある。糖尿病には１型及び２型糖尿病があり、１型糖尿病はインスリン作用の絶対的な不足、２型糖尿病はインスリン作用の絶対的又は相対的な不足による高血糖、すなわち、随時血糖値や糖負荷２時間後血糖値、空腹時血糖値（ＦＢＳ）、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１c）の上昇を主徴とする代謝異常であり、長年の経過の後に特有の合併症を引き起こすことが知られている。
　また、近年は合併症だけではなく、２型糖尿病、並びに同じく糖代謝異常に起因する耐糖能障害及びインスリン抵抗性が、高血圧や脂質代謝異常、肥満と並び、脳心血管疾患や冠動脈疾患の高リスクとなることが知られ、問題となっている。
　一方、キサンチンオキシダーゼ阻害薬は、痛風および高尿酸血症の治療薬として臨床応用されている。
　キサンチンオキシダーゼ阻害薬として古くから使用されているアロプリノールは、動物モデルにおいて高尿酸血症によるインスリン抵抗性を改善する報告（非特許文献１）があるが、２型糖尿病患者や、そのモデル動物の血糖値に対して改善効果を示す報告はなく、逆に高尿酸血症を呈するマウスにおいて、尿酸値低下作用を有するものの、糖尿病の改善効果はないとする報告もある（非特許文献２）。また、ヒトにおいてアロプリノールは２型糖尿病の指標であるＨｂＡ１ｃ低下作用を示したとする報告（非特許文献３）があるが、この報告で用いられているアロプリノールの用量は臨床で通常用いられる用量よりもはるかに高い。また、臨床で通常用いられる用量のアロプリノールでは、糖尿病患者において糖尿病の改善効果を示さなかったとする報告が複数ある（非特許文献４、５）ほか、アロプリノールにより糖尿病の指標が悪化したとする報告（非特許文献６、７）や、アロプリノールを服用している患者が服用を中止することで糖尿病の指標が改善したとする報告（非特許文献７、８）など、むしろ否定的なものが多い。
　また、他のキサンチンオキシダーゼ阻害薬として１－（３－シアノ－４－ネオペンチルオキシフェニル）ピラゾール－４－カルボン酸が尿酸低下作用以外にインスリン抵抗性及び耐糖能障害を改善したが、ＦＢＳには効果がなかったとする報告がある（特許文献１）。
　本発明で用いられる２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸（一般名：フェブキソスタット）等の２－フェニルチアゾール化合物は、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示すことで尿酸値を低下させる作用を有し、高尿酸血症及び痛風の治療薬となること（非特許文献９）が知られている。また、高尿酸血症及び痛風以外にも、腎臓病（特許文献２）及び高血圧（特許文献３）などの治療薬となり得ることが明らかとなっている。しかしながら、２型糖尿病の治療薬となり得ることは知られていない。
特開２００７－２１０９７８号公報 特表２０１０－５０９３７２号公報 特表２００９－５０３０９４号公報
Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　２００６；２９０：Ｆ６２５－Ｆ６３１ Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　Ｒｅｎａｌ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　２００９；２９７：Ｆ４８１－４８８ Ｂｌｏｏｄ　Ｐｒｅｓｓｕｒｅ　２０１１；２０：１８２－１８７ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ　ａｎｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ　２００４；５８：５４６－５５０ Ｉｒａｎｉａｎ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｋｉｄｎｅｙ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ２０１０；４（２）：１２８－１３２ Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｔｈｅ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｔｈａｉｌａｎｄ　１９９１；７４：８０－８６ Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｃａｒｅ　１９９８；２１（１）：１９２－１９３ Ｔｈｅ　Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　＆　Ｖａｓｃｕｌａｒ　Ｄｉｓｅａｓｅ　２００４；４：４２２ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ.２００８;５９:１５４０－１５４８
　本発明の目的は、新規な糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬を提供することである。
　本発明者らは、かかる課題について鋭意研究を行ったところ、式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩が、糖代謝異常に起因する疾患を治療又は予防する効果を有することを見出した。
　すなわち、本発明は以下である。
（１）下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４－メチルピペラジン－１－イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ２は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ１～Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬。
（２）糖代謝異常に起因する疾患が、糖尿病である、（１）に記載の治療薬又は予防薬。
（３）糖尿病が、２型糖尿病である、（２）に記載の治療薬又は予防薬。
（４）糖代謝異常に起因する疾患が、インスリン抵抗性である、（１）～（３）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（５）糖代謝異常に起因する疾患が、耐糖能障害である、（１）～（４）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（６）糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬が、血糖降下薬である、（１）～（５）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（７）上記式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物が、２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸又はその医薬上許容される塩である、（１）～（６）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
　本発明によると、式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を用いることにより、糖代謝異常に起因する疾患を治療又は予防することができる。
　本発明における下記式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
（式中、
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４－メチルピペラジン－１－イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ２は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ１～Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩としては、例えば、２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸が挙げられる。また、式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ９２／０９２７９記載の方法など、公知の方法により製造することができる。
　上記式（Ｉ）中のＲ１における「Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、イソヘキシル、２－メチルペンチル、１－エチルブチル基などのＣ１～Ｃ８の直鎖または分枝状のアルキル基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ基などが挙げられる。より好ましくは、イソブチルオキシ基が挙げられる。Ｒ１として好ましい基は、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、より好ましい基はイソブチルオキシ基である。
　Ｒ２として好ましい基は、シアノ基である。
　上記式（Ｉ）中のＸにおける「Ｃ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｒ１におけるＣ１～Ｃ８アルコキシ基のうちＣ１～Ｃ６のアルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。Ｘとして好ましい基は、カルボキシル基である。
　上記式（Ｉ）中のＹにおける「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル、イソヘキシル、２－メチルペンチル、１－エチルブチル基などのＣ１～Ｃ６の直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基などが挙げられる。より好ましくは、メチル基が挙げられる。Ｙとして好ましい基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基であり、より好ましい基はメチル基である。
　式（Ｉ）で表される化合物において、２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸が好ましい。
　本発明における糖代謝異常に起因する疾患とは、血糖値を正常に保つための生体機能が破綻した状態により引き起こされる疾患であり、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害を含むものとして定義される。
　本発明における糖尿病とは、インスリン作用の不足による慢性高血糖を主徴とし、種々の特徴的な代謝異常を伴う疾患群として定義される。
　本発明における２型糖尿病とは、空腹時血糖値１２６ｍｇ／ｄＬ以上、７５ｇ糖負荷試験で２時間値が２００ｍｇ／ｄＬ以上、随時血糖値２００ｍｇ／ｄＬ以上、ＨｂＡ１ｃ ６．５％以上（ＮＧＳＰ値。ＪＤＳ値の場合は６．１％以上）のいずれかの状態として定義される。
　本発明における耐糖能障害とは、空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄＬ以上、１２６ｍｇ／ｄＬ未満、７５ｇ糖負荷試験で２時間値が１４０ｍｇ／ｄＬ以上、２００ｍｇ／ｄＬ未満のいずれかの状態として定義される。
　本発明におけるインスリン抵抗性とは、インスリンに対する組織の応答が低下して、インスリンの作用が発現しにくい状態として定義される。
　上記式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて医薬上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ｔ－オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
　本発明の有効成分は、固形製剤、半固形製剤、及び液状製剤等のいずれの剤形、経口剤及び非経口剤（注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、及び吸入剤等）のいずれの適用製剤であっても使用することができる。
　本発明の２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　本発明の有効成分の投与量としては、糖代謝異常に起因する疾患、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害の治療又は予防、又は血糖降下に有効な量であり、かつ、患者の症状、年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等に応じて定めることができる。投与は、連日投与又は間歇的に投与しても良く、投与回数は、通常１～３回／日であり、通常成人１人あたり、１回につき０．５～１０００ｍｇ程度（好ましくは１０～１２０ｍｇ）であり、１日あたり０．５～３０００ｍｇ（好ましくは１０～３６０ｍｇ、より好ましくは１０～１２０ｍｇ）である。また、投与回数は、１～３回／週でもよく、この場合、通常成人１人あたり、１回につき０．５～１０００ｍｇ程度とする。このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
［実施例１］高脂肪食負荷マウスのインスリン抵抗性、耐糖能障害、随時血糖値に対する影響の検討
　フェブキソスタット（２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸）のインスリン抵抗性、耐糖能障害、随時血糖値に対する影響を検討するために、高脂肪食を負荷した病態マウスにフェブキソスタットを投与し、対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）と比較した。また、血中尿酸値との関連を検討するため、血中尿酸値の測定を行った。
＜方法＞
　８週の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、総カロリーに占める脂肪由来カロリーの比率（Ｆａｔ  Ｋｃａｌ％）が６０％の高脂肪食を負荷した。これによりインスリン抵抗性、耐糖能障害、及び糖尿病が発症する。フェブキソスタット投与群には、高脂肪食負荷開始と同時に投与量が３ｍｇ／ｋｇ／Ｄａｙとなるようにフェブキソスタットを溶解させた水道水で飼育することによる飲水投与を行い、Ｖｅｈｉｃｌｅ群は水道水で飼育した。また、正常動物群として、通常食及び水道水で同様の期間飼育したマウスを用いた。
　高脂肪食負荷及びフェブキソスタット投与開始から１０週間後の時点で、随時血糖値の評価及びインスリン抵抗性を評価するためのインスリン負荷試験を行った。すなわち、マウスにインスリン１．５Ｕ／ｋｇを腹腔内に投与し、インスリン投与０、３０、６０、９０、１２０分後に血糖値を測定した。また、高脂肪食負荷及びフェブキソスタット投与開始から１２週間後の時点で、糖負荷２時間後血糖値を評価するために、４時間絶食したマウスにグルコース０．５ｇ／ｋｇを腹腔内投与し、グルコース投与１２０分後に血糖値を測定した。また、投与最終日に採血を行い、血中尿酸値の測定を行った。
＜結果＞
（ｉ）随時血糖値
　表１に随時血糖値の測定結果を示す。正常動物群と比較してＶｅｈｉｃｌｅ群では随時血糖値の上昇がみられた。これに対し、フェブキソスタット群では随時血糖値の低下が観察されたことから、フェブキソスタットが糖尿病の改善効果を有することが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（ｉｉ）インスリン負荷試験
　表２にインスリン負荷後の血糖値の変化を示す。正常動物群と比較して、Ｖｅｈｉｃｌｅ群ではインスリン投与による血糖値低下の減弱、及びインスリン投与後の血糖値ＡＵＣ（０－２時間）の増加が観察され、インスリン抵抗性の発症が確認された。これに対しフェブキソスタット群ではＶｅｈｉｃｌｅ群と比較してインスリン投与による血糖値低下の増強及び血糖値ＡＵＣ（０－２時間）の減少が観察されていたことから、フェブキソスタットがインスリン抵抗性の改善効果を有することが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（ｉｉｉ）糖負荷２時間後血糖値
  表３に糖負荷２時後の血糖値の測定結果を示す。正常動物群と比較して、Ｖｅｈｉｃｌｅ群では糖負荷２時間後の血糖値が上昇しているが、フェブキソスタット群ではＶｅｈｉｃｌｅ群と比較して糖負荷２時間後の血糖値上昇が抑制されていた。よって、フェブキソスタットが耐糖能障害及び糖尿病の改善効果を有することが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（ｉｖ）血中尿酸値
　表４に血中尿酸値の測定結果を示す。正常動物群とＶｅｈｉｃｌｅ群との間に血中尿酸値に差はなかった。これに対しフェブキソスタット群では血中尿酸値の低下が確認された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　以上のことから、フェブキソスタットは高尿酸血症のみならず、正常血中尿酸値を示す個体においてもインスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病の改善作用を有することが示唆された。
［実施例２］高脂肪食負荷マウスの耐糖能障害に対する影響の検討
　フェブキソスタットの耐糖能障害に対する影響を検討するために、高脂肪食を負荷した病態マウスにフェブキソスタットを投与し、対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）と比較した。
＜方法＞
　８週の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、総カロリーに占める脂肪由来カロリーの比率（Ｆａｔ  Ｋｃａｌ％）が６０％の高脂肪食を負荷した。これによりインスリン抵抗性、耐糖能障害、及び糖尿病を発症する。フェブキソスタット群には高脂肪食負荷開始と同時に、投与量が３ｍｇ／ｋｇ／Ｄａｙとなるようにフェブキソスタットを溶解させた水道水で飼育することで飲水投与を行い、対照群は水道水で飼育した。
　高脂肪食負荷及びフェブキソスタット投与開始から１２週間後の時点で、耐糖能障害を評価するために、糖負荷試験を行った。すなわち、４時間絶食したマウスにグルコース０．５ｇ／ｋｇを腹腔内投与し、糖負荷投与０、１５、３０、６０、９０、１２０分後に血糖値を測定した。
＜結果＞
　表５に試験中の血糖値を示す。フェブキソスタット群ではＶｅｈｉｃｌｅ群と比較して糖負荷後の血糖値の上昇が減弱していたことから、フェブキソスタットが耐糖能障害の改善効果を有することが示唆された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
［実施例３］フェブキソスタット製剤の高尿酸血症患者への投与
　血中尿酸値が７．０　ｍｇ／ｄＬ以上を示す高尿酸血症患者において、フェブキソスタット製剤の効果を検討した。年齢が２０歳以上で血中尿酸値が７．０ｍｇ／ｄＬ以上を示し、尿酸低下薬を使用していない無治療の糖尿病患者を対象とした。但し、推定糸球体濾過率が３０未満の患者；フェブキソスタット製剤に過敏症の既往歴がある患者；肝機能（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、及びアラニンアミノトランスフェラーゼ）が投与実施施設基準値の２倍以上を示す患者；慢性肝疾患、悪性腫瘍、活動性の感染症もしくは炎症性疾患を合併する患者等の担当医師が不適当と判断する患者は投与の対象外とした。
　当該患者にフェブキソスタット製剤の１０ｍｇを１日１回４週間、その後２０ｍｇに増量して１日１回４週間、更に４０ｍｇを１日１回４週間投与した。フェブキソスタット製剤の投与前及び投与１２週間後にＨｂＡ１ｃ、ＦＢＳ及び血中尿酸値を測定した。なお、アロプリノールを使用していた患者は、アロプリノールの投与を中止して、上述のようにフェブキソスタット製剤を投与した。
　表６に投与前及び投与１２週間後におけるＨｂＡ１ｃ、ＦＢＳ及び血中尿酸値を示した。フェブキソスタット製剤は、投与前と比較して、ＨｂＡ１ｃ、ＦＢＳ及び血中尿酸値を低下させた。
　以上の結果により、フェブキソスタット製剤が、高尿酸血症の臨床用量の範囲内で糖尿病を改善することが示された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　本発明は、糖代謝異常に起因する疾患の治療又は予防に使用することができる。

Claims (7)

  1. 　下記式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４－メチルピペラジン－１－イル基又はピペリジノ基を表し、
    Ｒ２は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
    Ｘは、カルボキシル基又はＣ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
    Ｙは、水素原子又はＣ１～Ｃ６アルキル基を表す。）
    で表される２－フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬。
  2. 　糖代謝異常に起因する疾患が、糖尿病である、請求項１に記載の治療薬又は予防薬。
  3. 　糖尿病が、２型糖尿病である、請求項２に記載の治療薬又は予防薬。
  4. 　糖代謝異常に起因する疾患が、インスリン抵抗性である、請求項１～３のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
  5. 　糖代謝異常に起因する疾患が、耐糖能障害である、請求項１～４のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
  6. 　糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬が、血糖降下薬である、請求項１～５のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
  7. 　上記式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物が、２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸又はその医薬上許容される塩である、請求項１～６のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
PCT/JP2013/051627 2012-01-27 2013-01-25 糖尿病の治療薬 WO2013111870A1 (ja)

Priority Applications (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
BR112014017902A BR112014017902A2 (pt) 2012-01-27 2013-01-25 Agente terapêutico ou profilático para doenças causadas por distúrbios do metabolismo de glicose
KR1020147020342A KR20140134266A (ko) 2012-01-27 2013-01-25 당뇨병의 치료약
EP13740913.2A EP2808018B1 (en) 2012-01-27 2013-01-25 Therapeutic agent for diabetes
MX2014008484A MX2014008484A (es) 2012-01-27 2013-01-25 Agente terapeutico para la diabetes mellitus.
RU2014134845A RU2014134845A (ru) 2012-01-27 2013-01-25 Терапевтическое средство против диабета
US14/372,961 US20150005506A1 (en) 2012-01-27 2013-01-25 Therapeutic agent for diabetes
CA2862602A CA2862602A1 (en) 2012-01-27 2013-01-25 Therapeutic agent for diabetes
AU2013212865A AU2013212865A1 (en) 2012-01-27 2013-01-25 Therapeutic agent for diabetes
JP2013555326A JP5924699B2 (ja) 2012-01-27 2013-01-25 糖尿病の治療薬
CN201380006730.6A CN104066430A (zh) 2012-01-27 2013-01-25 糖尿病的治疗药
IN5972DEN2014 IN2014DN05972A (ja) 2012-01-27 2013-01-25
HK15101890.2A HK1201209A1 (en) 2012-01-27 2015-02-25 Therapeutic agent for diabetes

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012-015351 2012-01-27
JP2012015351 2012-01-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2013111870A1 true WO2013111870A1 (ja) 2013-08-01

Family

ID=48873581

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2013/051627 WO2013111870A1 (ja) 2012-01-27 2013-01-25 糖尿病の治療薬

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20150005506A1 (ja)
EP (1) EP2808018B1 (ja)
JP (1) JP5924699B2 (ja)
KR (1) KR20140134266A (ja)
CN (1) CN104066430A (ja)
AR (1) AR089812A1 (ja)
AU (1) AU2013212865A1 (ja)
BR (1) BR112014017902A2 (ja)
CA (1) CA2862602A1 (ja)
HK (1) HK1201209A1 (ja)
IN (1) IN2014DN05972A (ja)
MX (1) MX2014008484A (ja)
RU (1) RU2014134845A (ja)
TW (1) TW201334779A (ja)
WO (1) WO2013111870A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017142091A1 (ja) 2016-02-19 2017-08-24 国立大学法人鳥取大学 認知症治療薬または予防薬

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104628671B (zh) * 2015-02-10 2016-04-13 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯基脒结构的硝基苯噻唑羧酸酰胺类化合物及用途
CN104610190B (zh) * 2015-02-10 2016-08-17 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含环丙基脒结构的卤代苯基噻唑羧酸酰胺类化合物及用途
CN104628672A (zh) * 2015-02-10 2015-05-20 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含苯基脒结构的烷氧苯基噻唑羧酸酰胺类化合物及用途
CN104628673A (zh) * 2015-02-10 2015-05-20 佛山市赛维斯医药科技有限公司 一类含叔丁基脒结构的腈基苯噻唑羧酸酰胺类化合物及用途
CN104610188B (zh) * 2015-02-10 2016-07-27 佛山市赛维斯医药科技有限公司 含苯基脒结构的腈基苯噻唑羧酸酰胺类化合物、其制备及用途
KR102473677B1 (ko) * 2015-08-17 2022-12-02 삼성디스플레이 주식회사 액정 표시 장치

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009279A1 (en) 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO2006012438A2 (en) * 2004-07-21 2006-02-02 University Of Florida Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treatment and prevention of insulin resistance
JP2007210978A (ja) 2006-02-13 2007-08-23 Hiroshima Univ 耐糖能障害、ｉｉ型糖尿病、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓脂肪型肥満、脂肪肝または非アルコール性脂肪性肝炎の予防・治療剤
JP2009501795A (ja) * 2005-07-21 2009-01-22 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチファウンデーション インコーポレイティッド 高尿酸血に関連する健康状態の治療及び予防のための組成物及び方法
JP2009503094A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド 高血圧症の治療方法
JP2010509372A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 タケダ・フアーマシユーテイカルズ・ノース・アメリカ・インコーポレイテツド キサンチン酸化還元酵素阻害剤を使用する腎機能保持方法
WO2011162390A1 (ja) * 2010-06-25 2011-12-29 帝人ファーマ株式会社 徐放性高血圧および腎機能障害治療剤

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP9902721A2 (hu) * 1997-11-25 1999-12-28 The Procter & Gamble Co. Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület
US20050074442A1 (en) * 2002-03-13 2005-04-07 Natarajan Ranganathan Compositions and methods for augmenting kidney function
JP2009516691A (ja) * 2005-11-21 2009-04-23 タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド Ｑｔ間隔延長およびこれに伴う疾病の治療
SI2217577T1 (sl) * 2007-11-27 2014-11-28 Ardea Biosciences, Inc. Nove spojine in sestavki ter metode uporabe
EP2266989B1 (en) * 2008-03-31 2015-09-02 C&c Research Laboratories Heterocyclic derivatives
RU2522458C2 (ru) * 2008-04-30 2014-07-10 Веллстат Терапьютикс Корпорейшн Тетразольные соединения для снижения концентрации мочевой кислоты
BRPI0913129A2 (pt) * 2008-05-22 2016-01-05 Bristol Myers Squibb Co método para tratamento de hiperuricemia empregando um inibidor de sglt2 e composição contendo o mesmo
JP2012505925A (ja) * 2008-10-19 2012-03-08 リチャード ジェイ ジョンソン 代謝不均衡に関連付けられる慢性腎疾患を治療するための治療組成物及び方法
EP2470268A4 (en) * 2009-08-24 2012-12-26 Wound Man Pty Ltd PURING-ORIENTED DIAGNOSIS AND THERAPY OF WOUNDS
RU2602188C2 (ru) * 2010-06-16 2016-11-10 Такеда Фармасьютикалз Ю.Эс.Эй.,Инк. Фармацевтическая композиция с модифицированным высвобождением, включающая фебуксостат

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009279A1 (en) 1990-11-30 1992-06-11 Teijin Limited 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same
WO2006012438A2 (en) * 2004-07-21 2006-02-02 University Of Florida Research Foundation, Inc. Compositions and methods for treatment and prevention of insulin resistance
JP2009501795A (ja) * 2005-07-21 2009-01-22 ユニバーシティ オブ フロリダ リサーチファウンデーション インコーポレイティッド 高尿酸血に関連する健康状態の治療及び予防のための組成物及び方法
JP2009503094A (ja) 2005-08-03 2009-01-29 タツプ・フアーマシユーテイカル・プロダクツ・インコーポレイテツド 高血圧症の治療方法
JP2007210978A (ja) 2006-02-13 2007-08-23 Hiroshima Univ 耐糖能障害、ｉｉ型糖尿病、高脂血症、メタボリックシンドローム、内臓脂肪型肥満、脂肪肝または非アルコール性脂肪性肝炎の予防・治療剤
JP2010509372A (ja) 2006-11-13 2010-03-25 タケダ・フアーマシユーテイカルズ・ノース・アメリカ・インコーポレイテツド キサンチン酸化還元酵素阻害剤を使用する腎機能保持方法
WO2011162390A1 (ja) * 2010-06-25 2011-12-29 帝人ファーマ株式会社 徐放性高血圧および腎機能障害治療剤

Non-Patent Citations (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY RENAL PHYSIOLOGY, vol. 290, 2006, pages F625 - F631
ARTHRITIS AND RHEUMATISM, vol. 59, 2008, pages 1540 - 1548
BECKER,M.A. ET AL.: "Febuxostat (vs. Allopurinol) In Treating the Hyperuricemia of Gout In Diabetic Patients", ARTHRITIS & RHEUMATISM, vol. 63, no. 10, 2011, pages S399, XP055164395 *
BIOMEDICINE AND PHARMACOTHERAPY, vol. 58, 2004, pages 546 - 550
BLOOD PRESSURE, vol. 20, 2011, pages 182 - 187
CANTU-MEDELLIN,N. ET AL.: "Manipulation of Xanthine Oxidase-Derived Reactive Species Reduces Obesity-Induced Inflammation and Impairment of Glucose Tolerance", FREE RADICAL BIOLOGY & MEDICINE, vol. 53, November 2012 (2012-11-01), pages S95 - S96, XP055157638 *
DIABETES CARE, vol. 21, no. 1, 1998, pages 192 - 193
IRANIAN JOURNAL OF KIDNEY DISEASES, vol. 4, no. 2, 2010, pages 128 - 132
JOURNAL OF THE MEDICAL ASSOCIATION OF THAILAND, vol. 74, 1991, pages 80 - 86
MACDONALD,P. ET AL.: "Febuxostat (FEB) vs. Allopurinol (ALLO) in treating the hyperuricemia of gout in diabetic patients", PHARMACOTHERAPY, vol. 31, no. 10, 2011, pages 381E, XP055157622 *
See also references of EP2808018A4
SONI,J.P. ET AL.: "Febuxostat: the new generation novel xanthine oxidase inhibitors", INTERNATIONALE PHARMACEUTICA SCIENCIA, vol. 1, no. 1, 2011, pages 107 - 115, XP055157640 *
THE BRITISH JOURNAL OF DIABETES & VASCULAR DISEASE, vol. 4, 2004, pages 422

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017142091A1 (ja) 2016-02-19 2017-08-24 国立大学法人鳥取大学 認知症治療薬または予防薬
US11344539B2 (en) 2016-02-19 2022-05-31 National University Corporation Tottori University Therapeutic or prophylactic drug for dementia

Also Published As

Publication number Publication date
HK1201209A1 (en) 2015-08-28
EP2808018A1 (en) 2014-12-03
CN104066430A (zh) 2014-09-24
IN2014DN05972A (ja) 2015-06-26
MX2014008484A (es) 2014-10-14
JP5924699B2 (ja) 2016-05-25
AU2013212865A1 (en) 2014-08-14
RU2014134845A (ru) 2016-03-20
BR112014017902A2 (pt) 2017-08-22
TW201334779A (zh) 2013-09-01
KR20140134266A (ko) 2014-11-21
JPWO2013111870A1 (ja) 2015-05-11
AR089812A1 (es) 2014-09-17
EP2808018B1 (en) 2018-03-14
EP2808018A4 (en) 2015-07-15
CA2862602A1 (en) 2013-08-01
US20150005506A1 (en) 2015-01-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5924699B2 (ja) 糖尿病の治療薬
JP5907396B2 (ja) 腫瘍融解症候群の治療薬及び予防薬
KR102013574B1 (ko) 하이드로퀴논 유도체를 포함하는 비만 또는 비알콜성 지방간염의 예방 또는 치료용 약학 조성물
US20040171627A1 (en) Treatment of renal fibrosis
JP5973455B2 (ja) 脱髄疾患の治療薬及び予防薬
WO2006064826A1 (ja) FBPase阻害剤を含有する医薬組成物
WO2007069744A1 (ja) メタボリックシンドローム予防・改善用組成物
JP2004244409A (ja) 糖尿病の発症予防薬
KR20130075442A (ko) 4-하이드록시 타목시펜 유사체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 대사증후군 관련 질환의 예방 또는 치료용 조성물
JP2020143037A (ja) 糖尿病合併心不全の治療用医薬組成物
WO2023195285A1 (ja) 抗生活習慣病剤
US20240325364A1 (en) Compositions for use in the treatment of metabolic syndrome
RU2803733C1 (ru) Фармацевтическая композиция для предупреждения или лечения неалкогольного стеатогепатита
KR20100017460A (ko) 피피에이알 감마 작용물질로 인한 부작용의 예방에 유용한 조성물
WO2010098475A1 (ja) 摂食障害予防及び治療剤
WO2023014748A1 (en) Nitrated fatty acids for the treatment of sickle cell disorders
KR101346879B1 (ko) 하이드록시비페닐 유도체를 유효성분으로 함유하는 비만, 당뇨, 지방간, 또는 고지혈증 치료 및 예방용 조성물 및 건강기능식품
JP6280050B2 (ja) 肥満症予防又は治療剤，リウマチの予防又は治療剤
US20190374515A1 (en) Therapeutic drug or prophylactic drug for diabetic nephropathy
WO2007123126A1 (ja) 慢性心不全における運動耐容能低下の改善剤
JPWO2007086446A1 (ja) 心不全の予防又は治療のための医薬組成物
JPWO2015093579A1 (ja) 糖尿病性腎症の予防又は治療剤
JP2009120548A (ja) フェニルグアニジン誘導体を有効成分とする糖化最終産物形成阻害剤
MXPA96002577A (en) Treatment of arterioesclerosis and xant

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13740913

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013555326

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: MX/A/2014/008484

Country of ref document: MX

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14372961

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20147020342

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2013740913

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2862602

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013212865

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20130125

Kind code of ref document: A

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112014017902

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2014134845

Country of ref document: RU

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112014017902

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20140721