JPWO2013111870A1 - 糖尿病の治療薬 - Google Patents

Abstract

本発明は、新規な糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬を提供することを目的とする。本発明は、下記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬である。

Description

本発明は、式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬に関する。

糖代謝異常とは、糖の代謝に異常をきたした状態をいい、糖代謝異常に起因する代表的な疾患として糖尿病がある。糖尿病には１型及び２型糖尿病があり、１型糖尿病はインスリン作用の絶対的な不足、２型糖尿病はインスリン作用の絶対的又は相対的な不足による高血糖、すなわち、随時血糖値や糖負荷２時間後血糖値、空腹時血糖値（ＦＢＳ）、ヘモグロビンＡ１ｃ（ＨｂＡ１c）の上昇を主徴とする代謝異常であり、長年の経過の後に特有の合併症を引き起こすことが知られている。

また、近年は合併症だけではなく、２型糖尿病、並びに同じく糖代謝異常に起因する耐糖能障害及びインスリン抵抗性が、高血圧や脂質代謝異常、肥満と並び、脳心血管疾患や冠動脈疾患の高リスクとなることが知られ、問題となっている。
一方、キサンチンオキシダーゼ阻害薬は、痛風および高尿酸血症の治療薬として臨床応用されている。

キサンチンオキシダーゼ阻害薬として古くから使用されているアロプリノールは、動物モデルにおいて高尿酸血症によるインスリン抵抗性を改善する報告（非特許文献１）があるが、２型糖尿病患者や、そのモデル動物の血糖値に対して改善効果を示す報告はなく、逆に高尿酸血症を呈するマウスにおいて、尿酸値低下作用を有するものの、糖尿病の改善効果はないとする報告もある（非特許文献２）。また、ヒトにおいてアロプリノールは２型糖尿病の指標であるＨｂＡ１ｃ低下作用を示したとする報告（非特許文献３）があるが、この報告で用いられているアロプリノールの用量は臨床で通常用いられる用量よりもはるかに高い。また、臨床で通常用いられる用量のアロプリノールでは、糖尿病患者において糖尿病の改善効果を示さなかったとする報告が複数ある（非特許文献４、５）ほか、アロプリノールにより糖尿病の指標が悪化したとする報告（非特許文献６、７）や、アロプリノールを服用している患者が服用を中止することで糖尿病の指標が改善したとする報告（非特許文献７、８）など、むしろ否定的なものが多い。

また、他のキサンチンオキシダーゼ阻害薬として１−（３−シアノ−４−ネオペンチルオキシフェニル）ピラゾール−４−カルボン酸が尿酸低下作用以外にインスリン抵抗性及び耐糖能障害を改善したが、ＦＢＳには効果がなかったとする報告がある（特許文献１）。

本発明で用いられる２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸（一般名：フェブキソスタット）等の２−フェニルチアゾール化合物は、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示すことで尿酸値を低下させる作用を有し、高尿酸血症及び痛風の治療薬となること（非特許文献９）が知られている。また、高尿酸血症及び痛風以外にも、腎臓病（特許文献２）及び高血圧（特許文献３）などの治療薬となり得ることが明らかとなっている。しかしながら、２型糖尿病の治療薬となり得ることは知られていない。

特開２００７−２１０９７８号公報 特表２０１０−５０９３７２号公報 特表２００９−５０３０９４号公報

Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２００６；２９０：Ｆ６２５−Ｆ６３１ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ２００９；２９７：Ｆ４８１−４８８ Ｂｌｏｏｄ Ｐｒｅｓｓｕｒｅ ２０１１；２０：１８２−１８７ Ｂｉｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ２００４；５８：５４６−５５０ Ｉｒａｎｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｋｉｄｎｅｙ Ｄｉｓｅａｓｅｓ ２０１０；４（２）：１２８−１３２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｈｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｔｈａｉｌａｎｄ １９９１；７４：８０−８６ Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ １９９８；２１（１）：１９２−１９３ Ｔｈｅ Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｉａｂｅｔｅｓ ＆ Ｖａｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ ２００４；４：４２２ Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ ａｎｄ Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ.２００８;５９:１５４０−１５４８

本発明の目的は、新規な糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬を提供することである。

本発明者らは、かかる課題について鋭意研究を行ったところ、式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩が、糖代謝異常に起因する疾患を治療又は予防する効果を有することを見出した。
すなわち、本発明は以下である。
（１）下記式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ^２は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬。
（２）糖代謝異常に起因する疾患が、糖尿病である、（１）に記載の治療薬又は予防薬。
（３）糖尿病が、２型糖尿病である、（２）に記載の治療薬又は予防薬。
（４）糖代謝異常に起因する疾患が、インスリン抵抗性である、（１）〜（３）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（５）糖代謝異常に起因する疾患が、耐糖能障害である、（１）〜（４）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（６）糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬が、血糖降下薬である、（１）〜（５）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。
（７）上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物が、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸又はその医薬上許容される塩である、（１）〜（６）のいずれかに記載の治療薬又は予防薬。

本発明によると、式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を用いることにより、糖代謝異常に起因する疾患を治療又は予防することができる。

本発明における下記式（Ｉ）

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基又はピペリジノ基を表し、
Ｒ^２は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
Ｘは、カルボキシル基又はＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基を表し、
Ｙは、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表す。）
で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩としては、例えば、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸が挙げられる。また、式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ９２／０９２７９記載の方法など、公知の方法により製造することができる。

上記式（Ｉ）中のＲ^１における「Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル基などのＣ_１〜Ｃ_８の直鎖または分枝状のアルキル基とオキシ基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ基などが挙げられる。より好ましくは、イソブチルオキシ基が挙げられる。Ｒ^１として好ましい基は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ基、より好ましい基はイソブチルオキシ基である。

Ｒ^２として好ましい基は、シアノ基である。

上記式（Ｉ）中のＸにおける「Ｃ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基」とは、前記Ｒ^１におけるＣ_１〜Ｃ_８アルコキシ基のうちＣ_１〜Ｃ_６のアルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味し、その好適な具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。Ｘとして好ましい基は、カルボキシル基である。

上記式（Ｉ）中のＹにおける「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基」とは、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、イソヘキシル、２−メチルペンチル、１−エチルブチル基などのＣ_１〜Ｃ_６の直鎖または分枝状のアルキル基を意味し、その好適な具体例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基などが挙げられる。より好ましくは、メチル基が挙げられる。Ｙとして好ましい基は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基であり、より好ましい基はメチル基である。

式（Ｉ）で表される化合物において、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸が好ましい。

本発明における糖代謝異常に起因する疾患とは、血糖値を正常に保つための生体機能が破綻した状態により引き起こされる疾患であり、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害を含むものとして定義される。

本発明における糖尿病とは、インスリン作用の不足による慢性高血糖を主徴とし、種々の特徴的な代謝異常を伴う疾患群として定義される。

本発明における２型糖尿病とは、空腹時血糖値１２６ｍｇ／ｄＬ以上、７５ｇ糖負荷試験で２時間値が２００ｍｇ／ｄＬ以上、随時血糖値２００ｍｇ／ｄＬ以上、ＨｂＡ１ｃ ６．５％以上（ＮＧＳＰ値。ＪＤＳ値の場合は６．１％以上）のいずれかの状態として定義される。

本発明における耐糖能障害とは、空腹時血糖値が１１０ｍｇ／ｄＬ以上、１２６ｍｇ／ｄＬ未満、７５ｇ糖負荷試験で２時間値が１４０ｍｇ／ｄＬ以上、２００ｍｇ／ｄＬ未満のいずれかの状態として定義される。

本発明におけるインスリン抵抗性とは、インスリンに対する組織の応答が低下して、インスリンの作用が発現しにくい状態として定義される。

上記式（Ｉ）で表される化合物は、必要に応じて医薬上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ｔ−オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。

本発明の有効成分は、固形製剤、半固形製剤、及び液状製剤等のいずれの剤形、経口剤及び非経口剤（注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、及び吸入剤等）のいずれの適用製剤であっても使用することができる。

本発明の２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体又は液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。

本発明の有効成分の投与量としては、糖代謝異常に起因する疾患、糖尿病、インスリン抵抗性、耐糖能障害の治療又は予防、又は血糖降下に有効な量であり、かつ、患者の症状、年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等に応じて定めることができる。投与は、連日投与又は間歇的に投与しても良く、投与回数は、通常１〜３回／日であり、通常成人１人あたり、１回につき０．５〜１０００ｍｇ程度（好ましくは１０〜１２０ｍｇ）であり、１日あたり０．５〜３０００ｍｇ（好ましくは１０〜３６０ｍｇ、より好ましくは１０〜１２０ｍｇ）である。また、投与回数は、１〜３回／週でもよく、この場合、通常成人１人あたり、１回につき０．５〜１０００ｍｇ程度とする。このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。

［実施例１］高脂肪食負荷マウスのインスリン抵抗性、耐糖能障害、随時血糖値に対する影響の検討
フェブキソスタット（２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸）のインスリン抵抗性、耐糖能障害、随時血糖値に対する影響を検討するために、高脂肪食を負荷した病態マウスにフェブキソスタットを投与し、対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）と比較した。また、血中尿酸値との関連を検討するため、血中尿酸値の測定を行った。
＜方法＞
８週の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、総カロリーに占める脂肪由来カロリーの比率（Ｆａｔ Ｋｃａｌ％）が６０％の高脂肪食を負荷した。これによりインスリン抵抗性、耐糖能障害、及び糖尿病が発症する。フェブキソスタット投与群には、高脂肪食負荷開始と同時に投与量が３ｍｇ／ｋｇ／Ｄａｙとなるようにフェブキソスタットを溶解させた水道水で飼育することによる飲水投与を行い、Ｖｅｈｉｃｌｅ群は水道水で飼育した。また、正常動物群として、通常食及び水道水で同様の期間飼育したマウスを用いた。
高脂肪食負荷及びフェブキソスタット投与開始から１０週間後の時点で、随時血糖値の評価及びインスリン抵抗性を評価するためのインスリン負荷試験を行った。すなわち、マウスにインスリン１．５Ｕ／ｋｇを腹腔内に投与し、インスリン投与０、３０、６０、９０、１２０分後に血糖値を測定した。また、高脂肪食負荷及びフェブキソスタット投与開始から１２週間後の時点で、糖負荷２時間後血糖値を評価するために、４時間絶食したマウスにグルコース０．５ｇ／ｋｇを腹腔内投与し、グルコース投与１２０分後に血糖値を測定した。また、投与最終日に採血を行い、血中尿酸値の測定を行った。

＜結果＞
（ｉ）随時血糖値
表１に随時血糖値の測定結果を示す。正常動物群と比較してＶｅｈｉｃｌｅ群では随時血糖値の上昇がみられた。これに対し、フェブキソスタット群では随時血糖値の低下が観察されたことから、フェブキソスタットが糖尿病の改善効果を有することが示唆された。

（ｉｉ）インスリン負荷試験
表２にインスリン負荷後の血糖値の変化を示す。正常動物群と比較して、Ｖｅｈｉｃｌｅ群ではインスリン投与による血糖値低下の減弱、及びインスリン投与後の血糖値ＡＵＣ（０−２時間）の増加が観察され、インスリン抵抗性の発症が確認された。これに対しフェブキソスタット群ではＶｅｈｉｃｌｅ群と比較してインスリン投与による血糖値低下の増強及び血糖値ＡＵＣ（０−２時間）の減少が観察されていたことから、フェブキソスタットがインスリン抵抗性の改善効果を有することが示唆された。

（ｉｉｉ）糖負荷２時間後血糖値
表３に糖負荷２時後の血糖値の測定結果を示す。正常動物群と比較して、Ｖｅｈｉｃｌｅ群では糖負荷２時間後の血糖値が上昇しているが、フェブキソスタット群ではＶｅｈｉｃｌｅ群と比較して糖負荷２時間後の血糖値上昇が抑制されていた。よって、フェブキソスタットが耐糖能障害及び糖尿病の改善効果を有することが示唆された。

（ｉｖ）血中尿酸値
表４に血中尿酸値の測定結果を示す。正常動物群とＶｅｈｉｃｌｅ群との間に血中尿酸値に差はなかった。これに対しフェブキソスタット群では血中尿酸値の低下が確認された。

以上のことから、フェブキソスタットは高尿酸血症のみならず、正常血中尿酸値を示す個体においてもインスリン抵抗性、耐糖能障害、糖尿病の改善作用を有することが示唆された。

［実施例２］高脂肪食負荷マウスの耐糖能障害に対する影響の検討
フェブキソスタットの耐糖能障害に対する影響を検討するために、高脂肪食を負荷した病態マウスにフェブキソスタットを投与し、対照群（Ｖｅｈｉｃｌｅ群）と比較した。
＜方法＞
８週の雄性Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、総カロリーに占める脂肪由来カロリーの比率（Ｆａｔ Ｋｃａｌ％）が６０％の高脂肪食を負荷した。これによりインスリン抵抗性、耐糖能障害、及び糖尿病を発症する。フェブキソスタット群には高脂肪食負荷開始と同時に、投与量が３ｍｇ／ｋｇ／Ｄａｙとなるようにフェブキソスタットを溶解させた水道水で飼育することで飲水投与を行い、対照群は水道水で飼育した。
高脂肪食負荷及びフェブキソスタット投与開始から１２週間後の時点で、耐糖能障害を評価するために、糖負荷試験を行った。すなわち、４時間絶食したマウスにグルコース０．５ｇ／ｋｇを腹腔内投与し、糖負荷投与０、１５、３０、６０、９０、１２０分後に血糖値を測定した。
＜結果＞
表５に試験中の血糖値を示す。フェブキソスタット群ではＶｅｈｉｃｌｅ群と比較して糖負荷後の血糖値の上昇が減弱していたことから、フェブキソスタットが耐糖能障害の改善効果を有することが示唆された。

［実施例３］フェブキソスタット製剤の高尿酸血症患者への投与
血中尿酸値が７．０ ｍｇ／ｄＬ以上を示す高尿酸血症患者において、フェブキソスタット製剤の効果を検討した。年齢が２０歳以上で血中尿酸値が７．０ｍｇ／ｄＬ以上を示し、尿酸低下薬を使用していない無治療の糖尿病患者を対象とした。但し、推定糸球体濾過率が３０未満の患者；フェブキソスタット製剤に過敏症の既往歴がある患者；肝機能（アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、及びアラニンアミノトランスフェラーゼ）が投与実施施設基準値の２倍以上を示す患者；慢性肝疾患、悪性腫瘍、活動性の感染症もしくは炎症性疾患を合併する患者等の担当医師が不適当と判断する患者は投与の対象外とした。
当該患者にフェブキソスタット製剤の１０ｍｇを１日１回４週間、その後２０ｍｇに増量して１日１回４週間、更に４０ｍｇを１日１回４週間投与した。フェブキソスタット製剤の投与前及び投与１２週間後にＨｂＡ１ｃ、ＦＢＳ及び血中尿酸値を測定した。なお、アロプリノールを使用していた患者は、アロプリノールの投与を中止して、上述のようにフェブキソスタット製剤を投与した。
表６に投与前及び投与１２週間後におけるＨｂＡ１ｃ、ＦＢＳ及び血中尿酸値を示した。フェブキソスタット製剤は、投与前と比較して、ＨｂＡ１ｃ、ＦＢＳ及び血中尿酸値を低下させた。
以上の結果により、フェブキソスタット製剤が、高尿酸血症の臨床用量の範囲内で糖尿病を改善することが示された。

本発明は、糖代謝異常に起因する疾患の治療又は予防に使用することができる。

Claims (7)

1. 下記式（Ｉ）
   

   

   （式中、
   Ｒ^１は、Ｃ_１〜Ｃ_８アルコキシ基、モルホリノ基、４−メチルピペラジン−１−イル基又はピペリジノ基を表し、
   Ｒ^２は、ニトロ基又はシアノ基を表し、
   Ｘは、カルボキシル基又はＣ_２〜Ｃ_７アルコキシカルボニル基を表し、
   Ｙは、水素原子又はＣ_１〜Ｃ_６アルキル基を表す。）
   で表される２−フェニルチアゾール化合物又はそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬。
2. 糖代謝異常に起因する疾患が、糖尿病である、請求項１に記載の治療薬又は予防薬。
3. 糖尿病が、２型糖尿病である、請求項２に記載の治療薬又は予防薬。
4. 糖代謝異常に起因する疾患が、インスリン抵抗性である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
5. 糖代謝異常に起因する疾患が、耐糖能障害である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
6. 糖代謝異常に起因する疾患の治療薬又は予防薬が、血糖降下薬である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。
7. 上記式（Ｉ）で表される２−フェニルチアゾール化合物が、２−（３−シアノ−４−イソブチルオキシフェニル）−４−メチル−５−チアゾールカルボン酸又はその医薬上許容される塩である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の治療薬又は予防薬。