CN104066430A - 糖尿病的治疗药 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供新型的起因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药。本发明是含有下式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的起因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药。

Description

糖尿病的治疗药
技术领域
本发明涉及含有式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的起因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药。
背景技术
糖代谢异常是指在糖的代谢中引起异常的状态，作为起因于糖代谢异常的代表性疾病，有糖尿病。已知糖尿病有I型和II型糖尿病，I型糖尿病是胰岛素作用的绝对不足所致的高血糖，II型糖尿病是胰岛素作用的绝对或相对不足所致的高血糖，即，是以随时血糖值、糖负荷2小时后血糖值、空腹时血糖值（FBS）、血红蛋白A1c（HbA1c）的上升为主要特征的代谢异常，在经过长年后会引起特有的并发症。
此外近年来，不仅并发症，而且II型糖尿病、以及同样起因于糖代谢异常的糖耐量减低和胰岛素抗性也已知会形成高血压、脂质代谢异常、肥胖以及心脑血管疾病、冠状动脉疾病的高风险，也成为问题。
另一方面，黄嘌呤氧化酶抑制剂已被临床用作痛风和高尿酸血症的治疗药。
据报道，自古以来被用作黄嘌呤氧化酶抑制剂的别嘌呤醇在动物模型中会改善高尿酸血症所致的胰岛素抗性（非专利文献1），但还没有对II型糖尿病患者或其模型动物的血糖值显示改善效果的报道，反而还报道了在呈现高尿酸血症的小鼠中，虽然具有尿酸值降低作用，但没有糖尿病的改善效果（非专利文献2）。此外，虽然有在人体中别嘌呤醇显示出作为II型糖尿病指标的HbA1c降低作用的报道（非专利文献3），但该报道中使用的别嘌呤醇的用量远高于临床上通常所用的用量。此外，有多个报道表明临床上通常所用的用量的别嘌呤醇在糖尿病患者中没有显示出糖尿病的改善效果（非专利文献4、5），另外反而多是否定性的报道：由于别嘌呤醇而使糖尿病的指标恶化的报道（非专利文献6、7）、服用别嘌呤醇的患者通过终止服用而改善了糖尿病的指标的报道（非专利文献7、8）等。
此外，据报道，作为其它黄嘌呤氧化酶抑制剂的1-（3-氰基-4-新戊基氧基苯基）吡唑-4-甲酸除了尿酸降低作用以外，还改善了胰岛素抗性和糖耐量减低，但对FBS没有效果（专利文献1）。
本发明中所用的2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸（常用名：非布索坦（febuxostat））等2-苯基噻唑化合物已知由于显示强效的黄嘌呤氧化酶抑制作用而具有降低尿酸值的作用，因而作为高尿酸血症和痛风的治疗药（非专利文献9）。此外，除了高尿酸血症和痛风以外，还明确可以作为肾病（专利文献2）和高血压（专利文献3）等的治疗药。然而，尚不知道可以作为II型糖尿病的治疗药。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2007-210978号公报
专利文献2：日本特表2010-509372号公报
专利文献3：日本特表2009-503094号公报
非专利文献
非专利文献1：American　Journal　of　Physiology　Renal　Physiology　2006；290：F625-F631
非专利文献2：American　Journal　of　Physiology　Renal　Physiology　2009；297：F481-488
非专利文献3：Blood　Pressure　2011；20：182-187
非专利文献4：Biomedicine　and　Pharmacotherapy　2004；58：546-550
非专利文献5：Iranian　Journal　of　Kidney　Diseases 2010；4（2）：128-132
非专利文献6：Journal　of　The　Medical　Association　of　Thailand　1991；74：80-86
非专利文献7：Diabetes　Care　1998；21（1）：192-193
非专利文献8：The　British　Journal　of　Diabetes　＆　Vascular　Disease　2004；4：422
非专利文献9：Arthritis　and　Rheumatism.2008;59:1540-1548。
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的是提供新型的起因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药。
用于解决问题的方法
本发明人对上述问题进行了深入研究，结果发现，式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐具有治疗或预防起因于糖代谢异常的疾病的效果。
即，本发明如下所述。
（1）起因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药，其含有下式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
[化1]
式中，
R1表示C1～C8烷氧基、吗啉代基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基，
R2表示硝基或氰基，
X表示羧基或C2～C7烷氧基羰基，
Y表示氢原子或C1～C6烷基。
（2）（1）所述的治疗药或预防药，其中，起因于糖代谢异常的疾病为糖尿病。
（3）（2）所述的治疗药或预防药，其中，糖尿病为II型糖尿病。
（4）（1）～（3）中任一项所述的治疗药或预防药，其中，起因于糖代谢异常的疾病为胰岛素抗性。
（5）（1）～（4）中任一项所述的治疗药或预防药，其中，起因于糖代谢异常的疾病为糖耐量减低。
（6）（1）～（5）中任一项所述的治疗药或预防药，其中，起因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药为降血糖药。
（7）（1）～（6）中任一项所述的治疗药或预防药，其中，上述式（I）所示的2-苯基噻唑化合物是2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐。
发明效果
根据本发明，通过使用式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐，可以治疗或预防起因于糖代谢异常的疾病。
具体实施方式
作为本发明中的下式（I）
[化2]
（式中，
R1表示C1～C8烷氧基、吗啉代基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基，
R2表示硝基或氰基，
X表示羧基或C2～C7烷氧基羰基，
Y表示氢原子或C1～C6烷基）
所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐，可举出例如：2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸。此外，式（I）所示的化合物可通过WO92/09279记载的方法等公知方法来制造。
上述式（I）中，R1中的“C1～C8烷氧基”意指包含例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等C1～C8的直链或分支状的烷基与氧基的基团，作为其优选具体例，可举出：甲氧基、乙氧基、正丙基氧基、正丁基氧基、异丙基氧基、异丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、异戊基氧基、新戊基氧基等。更优选可举出异丁基氧基。作为R1，优选的基团为C1～C8烷氧基，更优选的基团为异丁基氧基。
作为R2，优选的基团为氰基。
上述式（I）中，X中的“C2～C7烷氧基羰基”意指包含前述R1中的C1～C8烷氧基中的C1～C6的烷氧基与羰基的基团，作为其优选具体例，可举出甲氧基羰基、乙氧基羰基等。作为X，优选的基团为羧基。
上述式（I）中，Y中的“C1～C6烷基”意指例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、新戊基、叔戊基、异己基、2-甲基戊基、1-乙基丁基等C1～C6的直链或分支状的烷基，作为其优选具体例，可举出甲基、乙基、丙基和异丙基等。更优选可举出甲基。作为Y，优选的基团为C1～C6烷基，更优选的基团为甲基。
式（I）所示的化合物中，优选2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸。
本发明中的起因于糖代谢异常的疾病定义为由于用以将血糖值保持正常的机体功能破坏的状态而引起的疾病，包括糖尿病、胰岛素抗性、糖耐量减低。
本发明中的糖尿病被定义为以胰岛素作用的不足所致的慢性高血糖为主要特征、且伴随各种特征性代谢异常的疾病组。
本发明中的II型糖尿病被定义为空腹时血糖值为126mg/dL以上、75g糖负荷试验中2小时值为200mg/dL以上、随时血糖值为200mg/dL以上、HbA1c为6.5%以上（为NGSP值。为JDS值时则是6.1%以上）中的任一状态。
本发明中的糖耐量减低被定义为空腹时血糖值为110mg/dL以上且小于126mg/dL、75g糖负荷试验中2小时值为140mg/dL以上且小于200mg/dL中的任一状态。
本发明中的胰岛素抗性被定义为组织对胰岛素的应答降低，胰岛素的作用难以体现的状态。
上述式（I）所示的化合物可根据需要转换为药学上可接受的盐。作为所述盐，可举出例如：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、碳酸等无机酸的盐；与甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、邻苯二甲酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸的盐；与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸、谷氨酸、天冬氨酸等氨基酸的盐；与钠、钾、锂等碱金属的盐；与钙、镁等碱土类金属的盐；与铝、锌、铁等金属的盐；与甲基胺、乙基胺、叔辛基胺、二乙基胺、三甲基胺、三乙基胺、乙二胺、哌啶、哌嗪、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、环己基胺、二环己基胺、N-甲基葡糖胺、三（羟甲基）氨基甲烷、N，N’-二苄基乙二胺等有机碱的盐；铵盐等。
本发明的有效成分即使是固体制剂、半固体制剂和液状制剂等任意剂型，口服剂和非口服剂（注射剂、透皮剂、滴眼剂、栓剂、经鼻剂、和吸入剂等）的任一适用制剂也可以使用。
含有本发明的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分的起因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药可以使用通常制剂化中所用的载体或赋形剂、其它添加剂来制备。作为制剂用的载体或赋形剂，固体或液体均可，可举出例如：乳糖、硬脂酸镁、淀粉、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、橄榄油、芝麻油、可可脂、乙二醇等或其它常用的那些。给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的口服给药，或者是利用静注、肌注等的注射剂、栓剂、透皮等非口服给药的任一形态。
本发明的有效成分的给药量是对起因于糖代谢异常的疾病、糖尿病、胰岛素抗性、糖耐量减低的治疗或预防有效的量，或者是对降血糖有效的量，并且可以根据患者的症状、年龄、体重、并用疗法的种类、治疗的频率、期望效果的种类、或给药方法等来确定。给药可以连日给药或间歇地给药，给药次数通常为1～3次/天，通常成人每1人，每1次为0.5～1000mg左右（优选10～120mg）、每1天为0.5～3000mg（优选10～360mg、更优选10～120mg）。此外，给药次数可以是1～3次/周，此时，通常成人每1人，每1次为0.5～1000mg左右。优选以满足上述条件的方式来制备制剂。
实施例
［实施例1］对高脂肪膳食负荷小鼠的胰岛素抗性、糖耐量减低、随时血糖值的影响的研究
为了研究非布索坦（2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸）对胰岛素抗性、糖耐量减低、随时血糖值的影响，对负荷了高脂肪膳食的病态小鼠给予非布索坦，并与对照组（介质组）比较。此外，为了研究与血中尿酸值的关系，进行了血中尿酸值的测定。
＜方法＞
使8周的雄性C57BL/6J小鼠负荷来源于脂肪的卡路里在总卡路里中所占的比率（Fat Kcal%）为60%的高脂肪膳食。藉此造成胰岛素抗性、糖耐量减低和糖尿病的发病。对于非布索坦给药组，在高脂肪膳食负荷开始的同时，以给药量为3mg/kg/Day的方式用溶解有非布索坦的自来水来饲养，由此进行饮水给药，介质组用自来水饲养。此外，作为正常动物组，使用以通常膳食和自来水进行了相同期间饲养的小鼠。
在高脂肪膳食负荷和非布索坦给药开始起10周后的时刻，进行用于评价随时血糖值和胰岛素抗性的胰岛素负荷试验。即，对小鼠腹腔内给予胰岛素1.5U/kg，并在胰岛素给药0、30、60、90、120分钟后测定血糖值。此外，在高脂肪膳食负荷和非布索坦给药开始起12周后的时刻，为了评价糖负荷2小时后血糖值，对禁食4小时的小鼠腹腔内给予葡萄糖0.5g/kg，在葡萄糖给药120分钟后测定血糖值。此外，在给药最终日进行采血，进行血中尿酸值的测定。
＜结果＞
（i）随时血糖值
表1示出随时血糖值的测定结果。与正常动物组相比，介质组中观察到随时血糖值的上升。与之相对，非布索坦组中观察到随时血糖值的降低，因而暗示非布索坦具有糖尿病的改善效果。
[表1]
值为平均值±标准误差（各组n=9～10）
*：P＜0.05 VS 介质
（使用独立样本Student T检验）。
（ii）胰岛素负荷试验
表2示出胰岛素负荷后的血糖值的变化。与正常动物组相比，介质组中观察到胰岛素给药所致的血糖值降低的减弱、和胰岛素给药后的血糖值AUC（0-2小时）的增加，确认到胰岛素抗性的发病。与之相对，在非布索坦组中，与介质组相比，观察到胰岛素给药所致的血糖值降低的增强和血糖值AUC（0-2小时）的减少，因而暗示非布索坦具有胰岛素抗性的改善效果。
[表2]
值为平均值±标准误差（各组n=9～10）
*：P＜0.05 VS 介质
（使用独立样本Student T检验）。
（iii）糖负荷2小时后的血糖值
表3示出糖负荷2时后的血糖值的测定结果。与正常动物组相比，介质组中糖负荷2小时后的血糖值上升，但非布索坦组中，与介质组相比，糖负荷2小时后的血糖值上升受到抑制。所以，暗示非布索坦具有糖耐量减低和糖尿病的改善效果。
[表3]
值为平均值±标准误差（各组n=9～10）
*：P＜0.05 VS 介质
（使用独立样本Student T检验）。
（iv）血中尿酸值
表4示出血中尿酸值的测定结果。正常动物组与介质组之间在血中尿酸值方面没有差异。与之相对，非布索坦组中确认到血中尿酸值的降低。
[表4]
值为平均值±标准误差（各组n=9～10）。
如上所述，暗示非布索坦不仅对显示高尿酸血症的个体、而且对显示正常血中尿酸值的个体也具有胰岛素抗性、糖耐量减低、糖尿病的改善作用。
［实施例2］对高脂肪膳食负荷小鼠的糖耐量减低的影响的研究
为了研究非布索坦对糖耐量减低的影响，对负荷了高脂肪膳食的病态小鼠给予非布索坦，并与对照组（介质组）进行比较。
＜方法＞
使8周的雄性C57BL/6J小鼠负荷来源于脂肪的卡路里在总卡路里中所占的比率（Fat Kcal%）为60%的高脂肪膳食。藉此造成胰岛素抗性、糖耐量减低和糖尿病的发病。对于非布索坦组，在高脂肪膳食负荷开始的同时，以给药量为3mg/kg/Day的方式用溶解有非布索坦的自来水来饲养，由此进行饮水给药，对照组用自来水来饲养。
在高脂肪膳食负荷和非布索坦给药开始起12周后的时刻，为了评价糖耐量减低而进行糖负荷试验。即，对禁食4小时的小鼠腹腔内给予葡萄糖0.5g/kg，在糖负荷给药0、15、30、60、90、120分钟后测定血糖值。
＜结果＞
表5示出试验中的血糖值。与介质组相比，非布索坦组中糖负荷后的血糖值的上升减弱，因此暗示非布索坦具有糖耐量减低的改善效果。
[表5]
值为平均值±标准误差（各组n=5～6）
*：P＜0.05 VS 介质
（使用独立样本Student T检验）。
［实施例3］非布索坦制剂对高尿酸血症患者的给药
研究非布索坦制剂在血中尿酸值显示7.0　mg/dL以上的高尿酸血症患者中的效果。将年龄20岁以上、血中尿酸值显示7.0mg/dL以上、且未使用降尿酸药的无治疗的糖尿病患者作为对象。其中，推定肾小球滤过率小于30的患者；对非布索坦制剂有过敏症既往史的患者；肝功能（天冬氨酸氨基转移酶、和丙氨酸氨基转移酶）显示为给药实施机构基准值的2倍以上的患者；并发有慢性肝病、恶性肿瘤、活动性感染症或炎症性疾病的患者等主治医生判断为不适合的患者排除于给药对象外。
对该患者，1天1次给予4周非布索坦制剂10mg，然后增加至20mg，1天1次给予4周，进而增加至40mg，1天1次给予4周。在非布索坦制剂给药前和给药12周后测定HbA1c、FBS和血中尿酸值。应予说明，使用了别嘌呤醇的患者则中止别嘌呤醇的给药，并如上所述地给予非布索坦制剂。
表6中示出给药前和给药12周后的HbA1c、FBS和血中尿酸值。与给药前相比，非布索坦制剂使HbA1c、FBS和血中尿酸值降低。
以上结果表明，非布索坦制剂在高尿酸血症的临床用量的范围内改善了糖尿病。
[表6]
*：P＜0.05、**：P＜0.0001、使用配对样本Student T检验。
产业实用性
本发明可用于起因于糖代谢异常的疾病的治疗或预防。

Claims (7)

1.起因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药，其含有下式（I）所示的2-苯基噻唑化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分，
[化1]
式中，
R1表示C1～C8烷氧基、吗啉代基、4-甲基哌嗪-1-基或哌啶子基，
R2表示硝基或氰基，
X表示羧基或C2～C7烷氧基羰基，
Y表示氢原子或C1～C6烷基。
2.权利要求1所述的治疗药或预防药，其中，起因于糖代谢异常的疾病为糖尿病。
3.权利要求2所述的治疗药或预防药，其中，糖尿病为II型糖尿病。
4.权利要求1～3中任一项所述的治疗药或预防药，其中，起因于糖代谢异常的疾病为胰岛素抗性。
5.权利要求1～4中任一项所述的治疗药或预防药，其中，起因于糖代谢异常的疾病为糖耐量减低。
6.权利要求1～5中任一项所述的治疗药或预防药，其中，起因于糖代谢异常的疾病的治疗药或预防药为降血糖药。
7.权利要求1～6中任一项所述的治疗药或预防药，其中，上述式（I）所示的2-苯基噻唑化合物是2-（3-氰基-4-异丁氧基苯基）-4-甲基-5-噻唑甲酸或其药学上可接受的盐。
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