WO2013097003A1 - Composição farmacêutica sólida compreendendo antibiótico da família das quinolonas e processo de sua obtenção - Google Patents
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- A61P31/04—Antibacterial agents
Definitions
- the present invention relates to a pharmaceutical composition for treating human and veterinary bacterial infections, said composition containing as an active ingredient a quinolone family antibiotic and excipients having improved stability, especially with respect to undesirable properties caused by hygroscopicity and / or by water absorption during storage (shelf life) and during pharmacotechnical processing.
- the invention also encompasses the process of obtaining said pharmaceutical composition.
- the quinolone family is moxifloxacin.
- the class of quinolones is characterized by inhibition of bacterial enzyme DNA topoisomerase II (DNA gyrase) and topoisomerase IV.
- DNA gyrase DNA topoisomerase II
- topoisomerase IV DNA topoisomerase II
- the quinolone class begun in 1962 by Lepper, had a great boost in the late 1980s from the introduction of ciprofloxacin, which was the first quinolone available for systemic use in view of its pharmacokinetic behavior and broadening of its spectrum of action.
- a more striking advance was made in 1997 with the introduction of levofloxacin, the first third generation quinolone, which, in addition to the improvements previously achieved with ciprofloxacin, still exhibits high activity.
- pneumococcal disease which has made it the drug of choice or alternative therapy for upper and lower respiratory tract infections in a variety of situations.
- this class are available new fluoroquinolones such as gatifloxacin, moxifloxacin
- Moxifloxacin also known as CDCH
- CDCH Moxifloxacin
- EP0350733 corresponding to US4990517 and US5607942 published on January 17, 1999.
- the molecule was registered under the CAS number 151096-09-2, receiving the denomination acid l-Cyclopropyl-6-fluoro-1, 4-dii 'dihydro-8-methoxy-7- [(4aS, 7aS) octahydro-6J ⁇ -pyrrol [3,4-3] pyridin-6-yl] -4-oxo-3-quinoline carboxylic acid (IUPAC Nomenclature).
- the chemical formula of this compound is represented below.
- patent PI9915208 corresponding to US6610327 and EP1128831
- a pharmaceutical preparation of moxifloxacin is described in which the presence of lactose, added in a concentration in the range of 2.5 to 25%, enabled the rupture load to be improved and the hardness of the tablet.
- polymorphic forms of the same drug may exhibit substantial differences in pharmaceutical properties, such as dissolution profile, bioavailability and stability of the molecule.
- polymorphic forms may have different particle sizes, hardness, among other properties.
- WO2005020998 An attempt to improve the properties of moxifloxacin pharmaceutical compositions is described in WO2005020998.
- the solution to the The prior art problem is based on providing at least one intragranular excipient and one substantially water-insoluble extragranular.
- the substantially water-insoluble excipient has lower solubility than lactose and is selected from the group comprising microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, cornstarch and dihydrate dibasic calcium phosphate.
- the process of preparing the pharmaceutical composition described herein also involves a granulation step with water.
- moxifloxacin hydrochloride is more appropriate than monohydrate to obtain a soluble pharmaceutical formulation.
- moxifloxacin is a hygroscopic compound
- hydration is common both in storage and during pharmacotechnical processing when water is employed in the wet granulation step. That is why the monohydrate form of moxifloxacin is the choice to avoid physical instability of pharmaceutical preparations.
- a pharmaceutical composition of moxifloxacin employing the anhydrous form of this active ingredient, which is stable to storage and during pharmacotechnical operations, including granulation, is highly desirable. It is also highly desirable that said pharmaceutical composition does not include among the excipients lactose which may cause intolerance problems in a portion of individuals in need of such medicament.
- said pharmaceutical composition does not include among the excipients lactose which may cause intolerance problems in a portion of individuals in need of such medicament.
- CDCH-containing tablets that prevent moisture and heat degradation caused during the production process and also during drug storage, thus providing good manufacturing conditions for conventional oral dosage forms such as hard gelatin tablets or capsules or equivalent solid forms .
- the main object of the present invention is to achieve stable and well-released solid CDCH pharmaceutical compositions to achieve the desired therapeutic effect.
- a second aspect of the invention relates to a stable pharmaceutical composition preparation process of the invention in which the granulation step is carried out without the use of water.
- a third aspect of the present invention is to produce a solid form that is pharmaceutically equivalent to the medicament marketed under the brand name Avalox ®.
- the first embodiment of the invention relates to a solid pharmaceutical composition
- a solid pharmaceutical composition comprising: (a) an effectively antibacterial amount of the quinolone antibiotic, preferably moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (b) vehicle or pharmacologically acceptable excipients compatible with the active ingredient.
- the carrier or excipients include at least one diluent, at least one binder and at least one disintegrant.
- the composition comprises: anhydrous moxifloxacin hydrochloride; two diluents selected from microcrystalline cellulose and / or mannitol; as crosslinked polyvinylpyrrolidone binder (povidone); as disintegrant, cross-linked sodium carboxymethylcellulose (croscarmellose sodium); and as a lubricant magnesium stearate.
- Solid dosage forms containing the composition of the invention include: optionally coated tablets, capsules, granules, lozenges and the like.
- the composition of the invention is in the form of coated tablets, wherein the coating comprises: (i) at least one coating polymer, (ii) at least one plasticizer, (iii) at least one dye and (iv) at least one solvent.
- the coating polymer is hydroxypropyl methylcellulose (hypromellose), and the plasticizer is polyethylene glycol (macrogol); the dye is red iron oxide and / or titanium dioxide; and the solvent is isopropyl alcohol and / or methylene chloride.
- the second embodiment of the present invention relates to a process for obtaining a solid pharmaceutical composition comprising as an active ingredient a quinolone family antibiotic, said process comprising the steps of: (a) mixing and homogenizing in granulator , the active ingredient and dry excipients, ie at least one diluent and at least one disintegrant; (b) dissolving the at least one binder in an organic solvent selected from the group consisting of isopropyl alcohol, acetone, ethanol, dichloromethane or mixtures thereof; (c) granulating the dry mixture from step (a) with the solution from step (b); (d) classify and dry at a suitable temperature the wet granulate from step (c) to an appropriate degree; (e) classify the dry granulate; (f) mixing and homogenizing the granulate of step (e) with an additional amount of disintegrant to obtain the granular composition of the invention.
- the pharmaceutical composition of the invention is in the form of coated tablets. Therefore, in addition to steps (a) to (f), the process of the invention further includes the steps of: (g) compressing the dry granular mixture of step (f); and (h) preparing the coating mixture and coating the tablets obtained in step (g) to obtain the coated tablet.
- the pharmaceutical composition of the invention is in capsule form. Therefore, in addition to steps (a) to (f), the process of the invention further includes the step of: (i) encapsulating, in hard gelatin capsules, the granulated dry mixture of step (f) to obtain capsules .
- Figure 1 shows the comparison between the dissolution profile of the pharmaceutical composition of the present invention as a coated tablet containing 400 mg of anhydrous moxifloxacin hydrochloride with the Avalox® reference product coated tablet.
- the present invention is concerned with obtaining a solid pharmaceutical composition comprising a quinolone antibiotic and excipients which enable the stability of said composition without the addition of lactose.
- the quinolone class antibiotic is moxifloxacin or a pharmaceutically acceptable salt thereof. More preferably, the quinolone family antibiotic is moxifloxacin hydrochloride. Even more preferably, the moxifloxacin hydrochloride employed in the pharmaceutical composition of the invention is in anhydrous form.
- the excipients used in the composition of the invention are selected from the classes of diluents, binders, disintegrants and lubricants. In particular, excipients are employed which regulate flow, improve disintegration characteristics, taste and reduce the tendency of the mixture to stick to the compression machine, improving the compression process.
- the diluent employed in the composition of the invention is selected from the group consisting of: microcrystalline cellulose, mannitol, pregelatinized starch, anhydrous calcium phosphate, di- or phosphate. tri-basic calcium anhydrous or monohydrate.
- two diluents are employed in the composition of the present invention, more preferably microcrystalline cellulose and mannitol.
- the disintegrant used in the composition of the invention is selected from the group consisting of: sodium croscamellose, sodium starch glycolate, crospovidone, low substitution hyprolose and pregelatinized starch.
- the disintegrant employed in the composition of the invention is croscarmellose sodium.
- the binder used in the composition of the invention is selected from the group consisting of: povidone, copovidone, hypromellose, hyprolose, starch and pregelatinized starch.
- the binder employed in the composition of the invention is povidone.
- the lubricant used in the composition of the present invention is selected from the group consisting of: stearic acid and its metal salts, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, talc and macrogol.
- the lubricant is magnesium stearate.
- the solid pharmaceutical composition of the present invention comprises: (a) anhydrous moxifloxacin hydrochloride and (b) excipients comprising: (i) microcrystalline cellulose and mannitol as diluents; (ii) croscarmellose sodium as a disintegrant; (iii) povidone as a binder; and (iv) magnesium stearate as a lubricant.
- the pharmaceutical composition of the present invention comprises: (i) 20-70% active ingredient, (ii) 2 to 10% binder, (iii) 30-60% diluent, (iv) 1-10% disintegrant, and (v) 0.1-5% lubricant.
- 0 principle Active is any antibiotic in the quinolone family, which includes norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, levofloxacin and moxifloxacin.
- the active ingredient of the composition of the invention is moxifloxacin, and more preferably moxifloxacin hydrochloride.
- the composition comprises: 40-60% moxifloxacin, 15-25% microcrystalline cellulose, 5-15% mannitol, 0.5-1.5% magnesium stearate, 3-6% croscarmellose sodium and 2-4% povidone.
- the composition comprises: 50-60% anhydrous moxifloxacin hydrochloride, 18-23% microcrystalline cellulose, 11-12% mannitol, 1.0-1.5% magnesium stearate, 4-5% croscarmellose sodium and 2.5-3.5% povidone. The percentages refer to weight / weight.
- composition of the present invention is in the form of granules obtained by granulation with organic solvent and without the presence of water.
- the pharmaceutical form of the composition of the invention may be granules.
- the granules may be enclosed in capsules, preferably gelatin.
- the granules may also be compressed into tablets.
- the tablets of the invention are coated to increase the stability of the active ingredient.
- the coating may impart modified release characteristics of the active ingredient, eg delayed release, controlled release.
- THE coating consists of one or more polymers' appropriate, plasticizer, colorants / opacifiers, solvents / vehicle, flavorings, sweeteners, surfactants, antioxidants, antimicrobials / preservatives.
- the film-forming polymer may be chosen from the group consisting of: hydroxypropyl methylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and pharmaceutically acceptable acrylic polymers.
- the plasticizer may be chosen from the group consisting of: polyethylene glycol, propylene glycol and triacetin.
- the dye / opacifier may be chosen from the group consisting of: red iron oxide, yellow iron oxide, titanium dioxide and talc.
- the solvent should be a pharmaceutically acceptable organic solvent to prevent hydration of the active ingredient. Suitable solvents for the coating are low molecular weight alcohols, preferably isopropyl alcohol and chlorinated organic compounds, for example methylene chloride.
- the present invention also relates to the process of obtaining the solid pharmaceutical composition of the present invention.
- the pharmaceutical composition of the invention may be produced as follows: (a) adding the active ingredient and excipients to the granulator; (b) granulating the powder mixture with a solvent and drying; (c) adding to the additional disintegrating dry granulate and lubricating agent until a homogeneous mixture is obtained; and (d) bringing the final blend into compression or encapsulation.
- CDCH tablets or capsules have excellent stability, optimal compression and adequate release without the use of lactose.
- the process of the invention Besides enabling stable compositions anhydrous CDCH, the process of the invention also minimizes the effects' adhesion and cracking, phenomena often encountered during the preparation and manipulation of CDCH, thereby providing easy handling of tablets by direct compression and / or granulation or encapsulation.
- These advantages are achieved by the use of organic solvent in the granulation step.
- the CDCH is not exposed to water throughout the process because it is conducted in the absence of water.
- An additional advantage is that the granules produced by the process of the present invention substantially reduce adhesion phenomena and achieve adequate flowability, making the mixture ideal for hard gelatin tablet or capsule formulation.
- EXAMPLE 1 Obtaining CDCH Coated Tablets The amount of ingredients of the CDCH composition of the invention in the form of coated tablets is described in Table 1.
- N / A * indicates that compound evaporation occurred during process
- the process according to the invention comprises the following steps:
- CDCH Tablet Coating 1 In a suitable container, add under stirring the following raw materials: isopropyl alcohol, methylene chloride, hypromellose + macrogol; and homogenize the mixture.
- the amount of ingredients of the CDCH composition of the invention in capsule form is described in Table 2.
- the process according to the invention comprises the following steps:
- EXAMPLE 3 Tablet CDCH Stability Study Obtained in Example 1
- the coated CDCH tablets obtained in Example 1 were subjected to accelerated stability testing. The conditions of this were as follows: (i) temperature of 40 +/- 2 ° C and (ii) relative humidity of 75 +/- 5%. The amount of whole drug, characteristic that proves the stability of the drug, was verified after 90 and after 180 days.
- the improved stability results of anhydrous moxifloxacin hydrochloride composition are shown in Table 3.
- Table 3 CDCH Stability Test on Coated Tablets
- Example 1 The 400 mg coated CDCH tablets obtained in Example 1 were compared to the 400 mg Avalox® reference product for dissolution profile.
- Dissolution medium 0.1N Hydrochloric acid pH 1.2 Well volume: 900 mL
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Abstract
A presente invenção objetiva proporcionar uma composição farmacêutica sólida compreendendo: (a) uma quantidade eficazmente antibacteriana de antibiótico da família das quinolonas, preferencialmente, moxifloxacino ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) veículo ou excipientes farmacologicamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo, dito excipiente sendo isento de lactose. A invenção também inclui um processo de obtenção de uma composição farmacêutica sólida compreendendo, como princípio ativo, um antibiótico da família das quinolonas, sendo que dito processo compreende as etapas de: (a) misturar e homogeneizar, em granulador, o princípio ativo e os excipientes secos, ou seja, o pelo menos um diluente e o pelo menos um desintegrante; (b) dissolver o pelo menos um aglutinante em um solvente orgânico selecionado do grupo consistindo de álcool isopropílico, acetona, etanol, diclorometano ou misturas dos mesmos; (c) granular a mistura seca da etapa (a) com a solução da etapa (b); (d) classificar e secar, em temperatura adequada, o granulado da etapa (c) (e) classificar o granulado seco; (f) misturar e homogeneizar o granulado da etapa (e) com uma quantidade adicional de desintegrante para obtenção da composição da invenção.
Description
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA COMPREENDENDO ANTIBIÓTICO DA FAMÍLIA DAS QUINOLONAS E PROCESSO DE SUA OBTENÇÃO
Campo da Invenção
A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica para tratamento de infecções bacterianas humanas e veterinárias, dita composição contendo, como ingrediente ativo, um antibiótico da família das quinolonas e excipientes tendo estabilidade aperfeiçoada, especialmente com relação às propriedades indesejáveis causadas por higroscopicidade e/ou por absorção de água durante o armazenamento (tempo de prateleira) e durante o processamento farmacotécnico . A invenção também abrange o processo de obtenção de dita composição farmacêutica. Preferencialmente, o dito antibiótico da . família das quinolonas é o moxifloxacino .
Fundamentos Da Invenção
A classe das quinolonas tem como característica a inibição da enzima bacteriana DNA topoisomerase II (girase de DNA) e da topoisomerase IV. A classe das quinolonas, iniciada em 1962 por Lepper, teve, no final da década de 1980, um impulso muito grande a partir da introdução de ciprofloxacino, sendo este a primeira quinolona disponível para uso sistémico, tendo em vista o seu comportamento farmacocinético e a ampliação de seu espectro de ação. Um avanço mais marcante se deu em 1997, com a introdução do levofloxacino, a primeira quinolona considerada de terceira geração e que, além das melhorias previamente obtidas com ciprofloxacino, ainda apresenta uma elevada atividade
antipneumocócica, que a colocou como droga de escolha ou alternativa terapêutica para as infecções dos tratos respiratórios alto e baixo em diversas situações. Nesta classe estão disponíveis as novas fluoroquinolonas como gatifloxacino, moxifloxacino, gemifloxacino, entre outros.
Moxifloxacino, também conhecido como CDCH, foi revelado no documento EP0350733 (correspondente às patentes US4990517 e US5607942) publicado em 17.01.1990. A molécula foi registrada no CAS sob número 151096-09-2, recebendo a denominação ácido l-Ciclopropil-6-fluor-1, 4-dii'dro-8- metoxi-7- [ (4aS, 7aS) -octaidro-6Jí-pirrol [3, 4-/3] piridin-6-il] - 4-oxo-3-quinolino carboxílico (Nomenclatura IUPAC) . A fórmula química desse composto é representada abaixo.
A síntese do moxifloxacino e aperfeiçoamentos de processo são descritos nos documentos EP0350733, EP0757990 e EP0550903.
Na patente PI9605968 (correspondente às patentes US5849752 e EP0780390) são descritas formulações farmacêuticas compreendendo moxifloxacino na forma de cloridrat.o monoidratado . Segundo esse documento, a forma cristalina monoidratada melhora o controle da dosagem do
princípio ativo e a qualidade e estabilidade das preparações farmacêuticas líquidas. Adicionalmente, são obtidos cristais de formato diferente do de agulhas, característico da forma anidra, que prejudicam o escoamento do moxifloxacino durante a preparação de formas sólidas.
Na patente PI9915208 (correspondente às patentes US6610327 e EP1128831) é descrito um preparado farmacêutico de moxifloxacino no qual a presença de lactose, adicionada em uma concentração na faixa de 2,5 a 25%, possibilitou a melhora da carga de ruptura e a dureza do comprimido. Contudo, é conhecido que formas polimórficas de um mesmo fármaco podem apresentar diferenças substanciais em propriedades farmacêuticas, tais como perfil de dissolução, biodisponibilidade e estabilidade da molécula. Ademais, formas polimórficas podem apresentar diferentes tamanhos de partícula, dureza, dentre outras propriedades. Além disso, é conhecido o fato de que uma quantidade significativa de indivíduos apresenta intolerância à lactose.
Outra tentativa de melhorar a estabilidade e a processabilidade do moxifloxacino durante e após a preparação da formulação farmacêutica, mantendo e até mesmo aumentando consideravelmente a quantidade de lactose como excipiente essencial, é descrita no documento WO2011086577. Nesta formulação a quantidade de lactose fica situada na faixa entre 20 e 50% e a preparação da composição inclui uma etapa de granulação empregando água.
Uma tentativa de melhorar as propriedades de composições farmacêuticas de moxifloxacino é descrita no documento WO2005020998. Nesta proposta, a solução para o
problema do estado da técnica tem por base o provimento de pelo menos um excipiente intragranular e um extragranular substancialmente insolúvel em água. Na concretização preferida da invenção descrita no WO2005020998 , o excipiente substancialmente insolúvel em água possui solubilidade menor do que a da lactose e é escolhido do grupo compreendendo celulose microcristalina, amido pré- gelatinizado, amido de milho e fosfato de cálcio dibásico diidratado. O processo de preparação da composição farmacêutica descrito neste documento também envolve uma etapa de granulação com água.
A forma anidra do cloridrato de moxifloxacino é mais apropriada do que a monoidratada para se obter uma formulção farmacêutica solúvel. Entretanto, como o moxifloxacino é um composto higroscópico, a hidratação é comum tanto no armazenamento quanto durante o processamento farmacotécnico, quando é empregada água na etapa de granulação a úmido. É por esse motivo que a forma monoidratada de moxifloxacino é a escolha para se evitar instabilidade física das preparações farmacêuticas.
v
Nesse sentido, é altamente desejável uma composição farmacêutica de moxifloxacino, empregando a forma anidra deste princípio ativo, a qual seja estável ao armazenamento e durante as operações farmacotécnicas , incluindo a granulação. Também é altamente desejável que dita composição farmacêutica não inclua, dentre os excipientes, a lactose que pode causar problemas de intolerância em uma parcela dos indivíduos que necessitam desse medicamento. Em outras palavras, existe a necessidade de formulações
estáveis contendo CDCH que evitem degradação contra a umidade e calor, causados durante o processo de produção e também durante o armazenamento do medicamento, proporcionando, assim, boas condições de fabricação de formas farmacêuticas orais convencionais como comprimidos ou cápsulas de gelatina dura ou formas sólidas equivalentes.
Sumário da Invenção
0 principal objetivo da presente invenção é alcançar composições farmacêuticas sólidas de CDCH estáveis e com liberação adequada para atingir o efeito terapêutico desej ado .
Um primeiro aspecto da presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de CDCH na forma anidra em que surpreendentemente foi alcançada estabilidade na ausência de lactose.
Um segundo aspecto da invenção é relativo a um processo de preparação de composição farmacêutica estável da invenção, no qual a etapa de granulação é realizada sem o emprego de água.
Um terceiro aspecto da presente invenção é produzir uma forma sólida que seja farmaceuticamente equivalente ao medicamento comercializado sob o nome de marca Avalox ®.
A primeira concretização da invenção refere-se a uma composição farmacêutica sólida compreendendo: (a) uma quantidade eficazmente antibacteriana de antibiótico da família das quinolonas, preferencialmente, moxifloxacino ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) veículo
ou excipientes farmacologicamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo. O veículo ou excipientes incluem pelo menos um diluente, pelo menos um aglutinante e pelo menos um desintegrante . Preferencialmente, a composição compreende: cloridrato de moxifloxacino anidro; dois diluentes selecionados de celulose microcristalina e/ou manitol; como aglutinante polivinilpirrolidona reticulada (povidona) ; como desintegrante, carboximetilcelulose sódica reticulada (croscarmelose sódica) ; e, como lubrificante, estearato de magnésio. As formas farmacêuticas sólidas contendo a composição da invenção incluem: comprimidos, opcionalmente revestidos, cápsulas, grânulos, losangos e semelhantes. Mais preferencialmente, a composição da invenção está na forma de comprimidos revestidos, nos quais o revestimento compreende: (i) pelo menos um polímero de revestimento, (ii) pelo menos um plastificante, (iii) pelo menos um corante e (iv) pelo menos um solvente. Ainda mais preferencialmente, o polímero de revestimento é hidroxipropil metilcelulose (hipromelose) , e o plastificante é polietileno glicol (macrogol) ; o corante é óxido de ferro vermelho e/ou dióxido de titânio; e o solvente é álcool isopropilico e/ou cloreto de metileno.
A segunda concretização da presente invenção refere-se a um processo de obtenção de uma composição farmacêutica sólida compreendendo, como princípio ativo, um antibiótico da família das quinolonas, sendo que dito processo compreende as etapas de: (a) misturar e homogeneizar, em granulador, o princípio ativo e os excipientes secos, ou seja, o pelo menos um diluente e o pelo menos um
desintegrante; (b) dissolver o pelo menos um aglutinante em um solvente orgânico selecionado do grupo consistindo de álcool isopropilico, acetona, etanol, diclorometano ou misturas dos mesmos; (c) granular a mistura seca da etapa (a) com a solução da etapa (b) ; (d) classificar e secar, em temperatura adequada, o granulado úmido da etapa (c) até um grau apropriado; (e) classificar o granulado seco; (f) misturar e homogeneizar o granulado da etapa (e) com uma quantidade adicional de desintegrante para obtenção da composição da invenção na forma de grânulos.
Preferencialmente, a composição farmacêutica da invenção está na forma de comprimidos revestidos. Portanto, além das etapas (a) a (f), o processo da invenção inclui, adicionalmente, as etapas de: (g) comprimir a mistura seca granulada da etapa (f); e (h) preparar mistura de revestimento e revestir os comprimidos obtidos na etapa (g) para a obtenção de comprimido revestido.
Também preferencialmente, a composição farmacêutica da invenção está na forma de cápsulas. Portanto, além das etapas (a) a (f), o processo da invenção inclui, adicionalmente, a etapa de: (i) encapsular, em cápsulas de gelatina dura, a mistura seca granulada da etapa (f) para a obtenção de cápsulas.
Breve Descrição dos Desenhos A Figura 1 mostra a comparação entre o perfil de dissolução da composição farmacêutica da presente invenção, na forma de comprimido revestido contendo 400 mg de
cloridrato de moxifloxacino anidro com o comprimido revestido do produto de referência Avalox®.
Descrição Detalhada da Invenção
A presente invenção trata da obtenção de uma composição farmacêutica sólida compreendendo um antibiótico da classe das quinolonas e excipientes que possibilitam a estabilidade da dita composição sem a adição de lactose.
Preferencialmente, o antibiótico da classe das quinolonas é o moxifloxacino ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Mais preferencialmente, o antibiótico da família das quinolonas é o cloridrato de moxifloxacino . Ainda mais preferencialmente, o cloridrato de moxifloxacino empregado na composição farmacêutica da invenção está na forma anidra. Os excipientes utilizados na composição da invenção são selecionados das classes de diluentes, aglutinantes, desintegrantes e lubrificantes. Em particular, são empregados excipientes que regulam o escoamento, melhoram as características de desintegração, o sabor e reduzem a tendência à adesividade da mistura na máquina de compressão, melhorando o processo de compressão.
O diluente empregado na composição da invenção é selecionado do grupo consistindo de: celulose microcristalina, manitol, amido pré-gelatinizado, fosfato de cálcio anidro, fosfato di- ou. tri-básico de cálcio anidro ou monoidratado . Preferencialmente, são empregados dois diluentes na composição da presente invenção, sendo, mais preferencialmente celulose microcristalina e manitol . -
O desintegrante utilizado na composição da invenção é selecionado do grupo consistindo de: croscamelose sódica, amidoglicolato de sódio, crospovidona, hiprolose de baixa substituição e amido pre-gelatinizado . De preferência, o desintegrante empregado na composição da invenção é croscarmelose sódica.
O aglutinante usado na composição da invenção é selecionado do grupo consistindo de: povidona, copovidona, hipromelose, hiprolose, amido e amido pré-gelatinizado . Preferencialmente, o aglutinante empregado na composição da invenção é povidona.
O lubrificante usado na composição da presente invenção é selecionado do grupo consistindo de: ácido esteárico e seus sais metálicos, estearil fumarato de sódio, behenato de glicerila, talco e macrogol.
De preferência, o lubrificante é estearato de magnésio .
De forma especialmente preferida, a composição farmacêutica sólida da presente invenção compreende: (a) cloridrato de moxifloxacino anidro e (b) excipientes compreendendo: (i) celulose microcristalina e manitol, como diluentes; (ii) croscarmelose sódica, como desintegrante; (iii) povidona, como aglutinante; e (iv) estearato de magnésio, como lubrificante.
A composição farmacêutica da presente invenção compreende: (i) 20-70%de principio ativo, (ii) 2 a 10% de aglutinante, (iii) 30-60% de diluente, (iv) 1-10% de desintegrante, e (v) 0,1-5% de lubrificante. 0 principio
ativo é qualquer antibiótico da família das quinolonas, a qual inclui norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino e moxifloxacino . Preferencialmente, o princípio ativo da composição da invenção é moxifloxacino, e mais preferivelmente é o cloridrato de moxifloxacino .
Em uma concretização preferida da invenção, a composição compreende: 40-60% de moxifloxacino, 15-25% de celulose microcristalina, 5-15% de manitol, 0,5-1,5% de estearato de magnésio, 3-6% de croscarmelose sódica e 2-4% de povidona. Em uma concretização mais preferida da invenção, a composição compreende: 50-60% de cloridrato de moxifloxacino anidro, 18-23% de celulose microcristalina, 11-12% de manitol, 1,0-1,5% de estearato de magnésio, 4-5% de croscarmelose sódica e 2,5-3,5% de povidona. As percentagens são referentes a peso/peso.
Fundamentalmente, a composição da presente invenção está na forma de grânulos obtidos por granulação com solvente orgânico e sem a presença de água.
Assim, a forma farmacêutica da composição da invenção pode ser a de grânulos. Alternativamente, os grânulos podem ser colocados em cápsulas, preferencialmente de gelatina. Os grânulos também podem ser submetidos à compressão para a obtenção de comprimidos.
De forma preferida, os comprimidos da invenção são revestidos para aumentar a estabilidade do princípio ativo. Alternativamente, o revestimento pode conferir características de liberação modificada do princípio ativo, por exemplo, liberação retardada, liberação controlada. O
revestimento é constituído de um ou mais polímeros' apropriados, plastificante, corantes/opacificantes , solventes/veículo, flavorizantes , adoçantes, surfactantes , antioxidantes, antimicrobianos/preservantes. 0 polímero formador de filme, pode ser escolhido do grupo consistindo de: hidroxipropilmetil celulose, metil celulose, polivinilpirrolidona e polímeros acrílicos farmaceuticamente aceitáveis. O plastificante pode ser escolhido do grupo consistindo de: polietileno glicol, propileno glicol e triacetina. O corante/opacificante pode ser escolhido do grupo consistindo de: óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo, dióxido de titânio e talco. O solvente deve ser um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável para evitar a hidratação do princípio ativo. Solventes apropriados para o revestimento são álcoois de baixo peso molecular, preferencialmente álcool isopropílico e compostos orgânicos clorados, por exemplo, cloreto de metileno.
A presente invenção também diz respeito ao processo de obtenção da composição farmacêutica sólida da presente invenção. Em termos gerais, a composição farmacêutica da invenção pode ser produzida da seguinte maneira: (a) adicionar o princípio ativo e excipientes ao granulador; (b) granular a mistura de pós com um solvente e levar à secagem; (c) acrescentar ao granulado seco desintegrante adicional e o agente lubrificante até obter mistura homogénea; e (d) levar a mistura final à compressão ou encapsulamento .
Surpreendentemente, foi verificado que comprimidos ou cápsulas de CDCH apresentam excelente estabilidade, ideal compressão e liberação adequada sem o emprego de lactose. Além de possibilitar composições estáveis de CDCH anidro, o processo da invenção também minimiza os efeitos' de aderência e trincamento, fenómenos frequentemente encontrados durante a formulação e manipulação de CDCH, proporcionando, assim, fácil manipulação de comprimidos por compressão direta e/ou granulação ou encapsulamento. Estas vantagens são alcançadas pelo fato de ser empregado solvente orgânico na etapa de granulação. Em outras palavras, o CDCH não é exposto à água durante todo o processo por ser conduzido na ausência de água. Uma vantagem adicional é que os grânulos produzidos pelo processo da presente invenção reduzem substancialmente fenómenos de aderência e atingem a fluidez adequada, tornando a mistura ideal para formulação em comprimidos ou cápsulas gelatina dura.
A seguir são apresentados, a titulo de exemplo, concretizações da invenção. No entanto, deve ser entendido que tais exemplos são providos somente para finalidade ilustrativa e que várias modificações ou mudanças, à luz das concretizações aqui reveladas, serão sugestivas aos especialistas na técnica e devem estar incluídas dentro do espírito e alcance desta descrição e escopo das reivindicações que a acompanham.
EXEMPLOS
EXEMPLO 1 : Obtenção de comprimidos revestidos de CDCH
A quantidade de ingredientes da composição de CDCH da invenção na forma de comprimidos revestidos está descrita na Tabela 1.
Tabela 1: Comprimidos revestidos de CDCH
N/A* indica que ocorreu evaporação do composto durante processo
Processo de fabricação:
O processo de acordo com a invenção compreende as seguintes etapas:
A. Obtenção do granulado e núcleo do comprimido de CDCH
1. Adicionar ao Granulador as seguintes matérias-primas : cloridrato de moxifloxacino, celulose microcristalina, manitol e croscarmelose sódica (metade da quantidade) ; e homogeneizar a mistura seca.
2. Em recipiente adequado, dissolver a povidona em álcool isopropilico .
3. Granular a mistura de pós, obtida na etapa 1, com a solução preparada na etapa 2.
4. Adicionar, aos poucos, álcool isopropilico no Granulador até atingir o ponto ideal de granulação.
5. Classificar o granulado em malha perfurada.
6. Secar o granulado em estufa.
7. Classificar o granulado seco em malha perfurada e adicionar ao Misturador.
8. Transferir o restante da croscarmelose sódica para o Misturador e homogeneizar.
9. Classificar o estearato de magnésio em malha perfurada, transferir para o Misturador e homogeneizar .
10. Proceder à compressão da mistura de pós conforme descrito no estado da técnica.
B. Revestimento do comprimido de CDCH
1. Em recipiente adequado, adicionar, sob agitação, as seguintes matérias-primas : álcool isopropilico, cloreto de metileno, hipromelose + macrogol; e homogeneizar a mistura.
2. Em outro recipiente adequado, com auxilio de homogeneizador, dispersar as seguintes matérias- primas: álcool isopropilico, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho.
3. Lavar o Homogeneizador com álcool isopropilico e alimentá-lo com a solução obtida na etapa 1 e com a dispersão obtida na etapa 2; homogeneizar a mistura sob agitação.
4. Revestir e embalar os comprimidos.
EXEMPLO 2 : Obtenção de cápsulas de CDCH
A quantidade de ingredientes da composição de CDCH da invenção na forma de cápsulas está descrita na Tabela 2.
Tabela 2: Cápsulas de CDCH
N/A* indica que ocorreu evaporação do composto durante o processo
Processo de fabricação:
O processo de acordo com a invenção compreende as seguintes etapas:
1. Adicionar ao Granulador as seguintes matérias-primas : cloridrato de moxifloxacino, celulose microcristalina, manitol e croscarmelose sódica (metade da quantidade) ; e homogeneizar a mistura seca.
2. Em recipiente adequado, dissolver a povidona em álcool isopropilico.
3. Granular a mistura de pós, obtida na etapa 1, com a solução preparada na etapa 2.
4. Adicionar, aos poucos, álcool isopropilico no Granulador até atingir o ponto ideal de granulação.
5. Classificar o granulado úmido em malha perfurada.
6. Secar o granulado em estufa.
7. Classificar o granulado seco em malha perfurada e adicionar ao Misturador.
. 8. Transferir o restante da croscarmelose sódica para o Misturador e homogeneizar.
9. Classificar o estearato de magnésio em malha perfurada, transferir para o Misturador e homogeneizar .
10. Proceder ao encapsulamento da mistura de pós. .
EXEMPLO 3: Estudo de Estabilidade de CDCH no Comprimido Obtido no Exemplo 1
Os comprimidos de CDCH revestidos, obtidos no Exemplo 1 foram submetidos a teste de estabilidade acelerada. As condições de este foram as seguintes: (i) temperatura de 40 +/- 2°C e (ii) umidade relativa de 75 +/- 5%. A quantidade de fármaco integro, característica que comprova a estabilidade do fármaco, foi verificada após 90 e após 180 dias. Os resultados de estabilidade aperfeiçoada de composição de cloridrato de moxifloxacino anidro são mostrados na Tabela 3. Tabela 3: Teste de Estabilidade de CDCH em Comprimidos revestidos
EXEMPLO : Perfil de Dissolução Comparativo
Os comprimidos de CDCH revestidos de 400 mg, obtidos no Exemplo 1, foram comparados ao produto de referência Avalox® de 400 mg quanto ao perfil de dissolução.
Foram empregadas as seguintes condições de teste:
Meio de dissolução: Ácido clorídrico 0,1N pH 1,2 Volume da cuba: 900 mL
Aparelho: II (pás)
Rotação: 50 rpm
Tempos de coleta: 5, 15, 30, 45, 60 e 75 minutos Temperatuda do banho: 37 °C
O resultado é mostrado na Figura 1, sendo Fl = 3,33 e F2 = 56, 86. Fica evidente que o perfil de dissolução do
comprimido da presente invenção e o do produto Avalox® são equivalentes.
Todas as publicações e pedidos de patente mencionados na presente descrição são indicativos do nivel daqueles especialistas na técnica à qual a invenção se refere. Todas as publicações e pedidos de patente são aqui incorporados a titulo de referência na mesma extensão como se cada publicação individual ou cada pedido de patente fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado a titulo de referência.
Apesar de certas concretizações terem sido descritas, elas foram apresentadas como um modo exemplificativo somente, e não há intenção de limitar o escopo das invenções. De fato, as novas concretizações aqui descritas podem ser concretizadas em uma variedade de outras formas; mais que isso, várias omissões, substituições e mudanças na forma das concretizações aqui descritas podem ser feitas sem se afastar do espirito das invenções. As reivindicações que acompanham esta descrição e suas equivalentes são consideradas como cobrindo tais formas ou modificações na medida em que elas podem estar dentro do escopo e espirito das invenções .
Claims
1. Composição farmacêutica sólida compreendendo antibiótico da família das quinolonas caracterizada por compreender :
(a) uma quantidade eficazmente antibacteriana de dito antibiótico da família das quinolonas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo;
(b) excipiente farmacologicamente aceitável e compatível com o ingrediente ativo, sendo que dita composição é isenta de lactose.
2. Composição de acordo com. a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o antibiótico da família das quinolonas é selecionado do grupo consistindo de norfloxacino, ciprofloxacino, ofloxacino, levofloxacino e moxifloxacino .
3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que o antibiótico da família das quinolonas é moxifloxacino .
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o moxifloxacino está na forma anidra.
5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o moxifloxacino anidro está na forma de sal cloridrato.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o excipiente compreende (i) pelo menos um diluente, (ii) pelo menos um desintegrante, (iii) pelo menos um aglutinante e (iv) pelo menos um lubrificante .
7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um diluente é selecionado do grupo consistindo de celulose microcristalina, manitol, amido pré-gelatinizado, fosfato de cálcio anidro, fosfato di- ou tri-básico de cálcio anidro ou monoidratado .
8. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um desintegrante é selecionado do grupo consistindo de croscamelose sódica, amidoglicolato de sódio, crospovidona, hiprolose de baixa substituição, amido pré gelatinizado .
9. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de o pelo menos um aglutinante é selecionado do grupo consistindo de povidona, copovidona, hipromelose, hiprolose, amido e amido pré-gelatinizado.
10. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o pelo menos um lubrificante é selecionado do grupo consistindo de ácido esteárico e seus sais metálicos, behenato de glicerila, talco, estearil fumarato de sódio e macrogol.
11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de compreender: (a) cloridrato de moxifloxacino anidro e (b) celulose microcristalina, manitol, croscarmelose sódica, povidona e estearato de magnésio.
12. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de compreender: (i) 20-70% de antibiótico da família das quinolonas, (ii) 2 a 10% de aglutinante, (iii) 30-60% de diluente, (iv) 1-10% de desintegrante, e (v) 0,1-5% de lubrificante .
13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de compreender: 40-60% de. cloridrato de moxifloxacino anidro, 15-25% de celulose microcristalina, 5-15% de manitol, 0,5-1,5% de estearato de magnésio, 3-6% de croscarmelose sódica e 2-4% de povidona.
14. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de compreender: 50-60% de cloridrato de moxifloxacino anidro, 18-23% de celulose microcristalina, 11-12% de manitol, 1,0-1,5% de estearato de magnésio, 4-5% de croscarmelose sódica e 2,5-3,5% de povidona .
15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizada pelo fato de estar na forma de grânulos, comprimido revestido ou de cápsula.
16. Composição de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de estar na forma de comprimido revestido, sendo o revestimento constituído por macrogol, hipromelose, óxido de ferro vermelho e dióxido de titânio.
17. Processo de obtenção da composição farmacêutica sólida como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, dito processo caracterizado por compreender as etapas de: (a) misturar e homogeneizar, em granulador, o princípio ativo e o pelo menos um diluente e o pelo menos um desintegrante; (b) dissolver pelo menos um aglutinante em um solvente orgânico selecionado do grupo consistindo de álcool isopropilico, acetona, etanol, diclorometano ou misturas dos mesmos; (c) granular a mistura seca da etapa (a) com a solução da etapa (b) ; (d) classificar e secar, em temperatura adequada, o granulado da etapa (c) (e) classificar o granulado seco; (f) misturar e homogeneizar o granulado da etapa (e) com uma quantidade adicional de desintegrante e lubrificante para obtenção da composição em forma de grânulos.
18. Processo de acordo com a reivindicação 17 caracterizado pelo fato de adicionalmente incluir as etapas de: (g) comprimir a mistura seca granulada da etapa (f) ; e (h) preparar mistura de revestimento utilizando um solvente orgânico selecionado do grupo consistindo de álcool isopropilico, acetona, etanol, diclorometano ou misturas dos mesmos e revestir os comprimidos obtidos na etapa (g) para a obtenção de comprimido revestido.
19. Processo de acordo com a reivindicação 17 caracterizado pelo fato de adicionalmente incluir a etapa de: (i) encapsular, em cápsulas de gelatina dura, a mistura seca granulada da etapa (f) para a obtenção de cápsulas.
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US14/369,158 US20140341993A1 (en) | 2011-12-26 | 2012-10-05 | Solid pharmaceutical composition comprising an antibiotic from the quinolone family and method of production thereof |
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Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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WO (1) | WO2013097003A1 (pt) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103520127A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-01-22 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种莫西沙星片剂及其制备方法 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20150080845A1 (en) * | 2013-03-14 | 2015-03-19 | Allergan, Inc. | Polymer system for securing implants in syringe needles |
CN104606165A (zh) * | 2015-02-04 | 2015-05-13 | 上海华源安徽仁济制药有限公司 | 一种诺氟沙星胶囊及其制备方法 |
CN110075082B (zh) * | 2019-04-12 | 2021-05-18 | 瑞普(天津)生物药业有限公司 | 一种恩诺沙星速释微丸及其制备方法 |
CN110960501B (zh) * | 2019-12-27 | 2022-04-05 | 北京鑫开元医药科技有限公司 | 一种诺氟沙星胶囊及其制备方法 |
CN113559080A (zh) * | 2021-07-12 | 2021-10-29 | 海南海神同洲制药有限公司 | 一种盐酸左氧氟沙星胶囊的制备方法及其制备的产品 |
CN114831954A (zh) * | 2022-03-28 | 2022-08-02 | 浙江普利药业有限公司 | 一种左氧氟沙星片 |
Citations (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0350733A2 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-17 | Bayer Ag | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbon-säure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie substituierte mono-und bicyclische Pyrrolidinderivate als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, und sie enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe |
EP0550903A1 (de) | 1992-01-10 | 1993-07-14 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridon-Carbonsäurederivate als antibakterielles Mittel |
EP0780390A1 (de) | 1995-12-12 | 1997-06-25 | Bayer Ag | Kristallmodifikation des CDCH, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
EP1128831A1 (de) | 1998-11-10 | 2001-09-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmazeutische zubereitung von moxifloxacin |
WO2005020998A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of moxifloxacin and processes for their preparation |
WO2005123137A2 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Lyophilized pharmaceutical composition comprising moxifloxacin hydrochloride |
WO2011034514A2 (en) * | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Bilgic Mahmut | Stable micronized granules having high solubility |
CN102058595A (zh) * | 2009-11-17 | 2011-05-18 | 天津天成制药有限公司 | 促进喹诺酮颗粒剂稳定的制剂 |
WO2011086577A2 (en) | 2010-01-12 | 2011-07-21 | Msn Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of moxifloxacin and its pharmaceutically acceptable salts |
CN102204910A (zh) * | 2011-03-25 | 2011-10-05 | 北京赛科药业有限责任公司 | 盐酸莫西沙星的药物组合物及其制备方法 |
CN102204911A (zh) * | 2011-03-25 | 2011-10-05 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种盐酸莫西沙星药物组合物及其制备方法 |
KR101093781B1 (ko) * | 2011-05-30 | 2011-12-19 | (주)비씨월드제약 | pH조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE292961T1 (de) * | 1998-07-28 | 2005-04-15 | Tanabe Seiyaku Co | Zur wirkstoffabgabe an zielorten im darm fähige zubereitung |
WO2004091619A1 (en) * | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A crystalline form iii of anhydrous moxifloxacin hydrochloride and a process for preparation thereof |
JP5461565B2 (ja) * | 2008-10-09 | 2014-04-02 | アブディ イブラヒム イラク サナイ ベ ティカレット アノニム シルケティ | 有機溶媒を使用したモキシフロキサシンの湿式造粒法 |
-
2011
- 2011-12-26 BR BRPI1106900-7A patent/BRPI1106900A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2012
- 2012-10-05 WO PCT/BR2012/000383 patent/WO2013097003A1/pt active Application Filing
- 2012-10-05 US US14/369,158 patent/US20140341993A1/en not_active Abandoned
- 2012-10-05 EP EP12861663.8A patent/EP2799072A4/en not_active Withdrawn
Patent Citations (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0350733A2 (de) | 1988-07-15 | 1990-01-17 | Bayer Ag | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbon-säure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie substituierte mono-und bicyclische Pyrrolidinderivate als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, und sie enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe |
US4990517A (en) | 1988-07-15 | 1991-02-05 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolone- and -naphthyridonecarboxylic acid derivatives as antibacterial agents and feed additives |
EP0757990A1 (de) | 1988-07-15 | 1997-02-12 | Bayer Ag | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-chinolon- und -naphthyridoncarbonsäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie substituierte mono- und bicyclische Pyrrolidinderivate als Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, und sie enthaltende antibakterielle Mittel und Futterzusatzstoffe |
US5607942A (en) | 1988-07-15 | 1997-03-04 | Bayer Aktiengesellschaft | 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinolone- and - naphthyridone-carboxylic acid derivatives as antibacterial agents and feed additives |
EP0550903A1 (de) | 1992-01-10 | 1993-07-14 | Bayer Ag | Chinolon- und Naphthyridon-Carbonsäurederivate als antibakterielles Mittel |
EP0780390A1 (de) | 1995-12-12 | 1997-06-25 | Bayer Ag | Kristallmodifikation des CDCH, Verfahren zu dessen Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen |
US5849752A (en) | 1995-12-12 | 1998-12-15 | Bayer Aktiengesellschaft | Crystal modification of CDCH a process for its preparation and pharmaceutical formulations comprising this modification |
US6610327B1 (en) | 1998-11-10 | 2003-08-26 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmaceutical moxifloxacin preparation |
EP1128831A1 (de) | 1998-11-10 | 2001-09-05 | Bayer Aktiengesellschaft | Pharmazeutische zubereitung von moxifloxacin |
WO2005020998A1 (en) | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Pharmaceutical compositions of moxifloxacin and processes for their preparation |
WO2005123137A2 (en) * | 2004-06-18 | 2005-12-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Lyophilized pharmaceutical composition comprising moxifloxacin hydrochloride |
WO2011034514A2 (en) * | 2009-09-18 | 2011-03-24 | Bilgic Mahmut | Stable micronized granules having high solubility |
CN102058595A (zh) * | 2009-11-17 | 2011-05-18 | 天津天成制药有限公司 | 促进喹诺酮颗粒剂稳定的制剂 |
WO2011086577A2 (en) | 2010-01-12 | 2011-07-21 | Msn Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of moxifloxacin and its pharmaceutically acceptable salts |
CN102204910A (zh) * | 2011-03-25 | 2011-10-05 | 北京赛科药业有限责任公司 | 盐酸莫西沙星的药物组合物及其制备方法 |
CN102204911A (zh) * | 2011-03-25 | 2011-10-05 | 北京赛科药业有限责任公司 | 一种盐酸莫西沙星药物组合物及其制备方法 |
KR101093781B1 (ko) * | 2011-05-30 | 2011-12-19 | (주)비씨월드제약 | pH조절제를 함유하는 목시플록사신 고형 조성물 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
See also references of EP2799072A4 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103520127A (zh) * | 2013-10-15 | 2014-01-22 | 扬子江药业集团南京海陵药业有限公司 | 一种莫西沙星片剂及其制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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EP2799072A1 (en) | 2014-11-05 |
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