CN114831954A

CN114831954A - 一种左氧氟沙星片

Info

Publication number: CN114831954A
Application number: CN202210335384.7A
Authority: CN
Inventors: 朱逸凡; 范敏华; 周学来
Original assignee: Anhui Puli Pharmaceutical Co ltd; Hainan Poly Pharm Co ltd; Zhejiang Poly Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Hainan Poly Pharm Co ltd; Zhejiang Poly Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-03-28
Filing date: 2022-03-31
Publication date: 2022-08-02

Abstract

本申请提供了一种左氧氟沙星片，其由含盐酸左氧氟沙星、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁的片芯以及含PVP、苯二甲酸二乙酯、甘油三醋酸酯包衣层组成；本申请片芯和包衣层的组合可以在pH2‑7的范围内为左氧氟沙星提供12小时的稳定释放。

Description

一种左氧氟沙星片

技术领域

本申请属于药剂领域，具体地，本申请提供了一种左氧氟沙星缓释片，所述左氧氟沙星缓释片包含盐酸左氧氟沙星、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁以及包衣成分。

背景技术

氧氟沙星为第三代喹诺酮类抗菌药物，其通过抑制DNA复制用酶的机理来实现抗菌，对革兰氏阳性菌和阴性菌均有光谱的效果。目前在临床上以口服制剂、注射液、滴眼液等剂型广泛用于治疗呼吸系统、泌尿系统、生殖系统、皮肤、眼部等的细菌感染。

氧氟沙星代谢较快，生物半衰期仅有6小时左右，且其抗菌作用具有明显的浓度依赖性，因此目前临床上口服给药时多采用每日三次给药的方案，这对患者带来了很大的不变。因此，研究氧氟沙星的缓释口服剂型，特别是便于携带和服用的片剂，对于便利患者的使用和提高疗效有着重要的意义，但目前市面上还很少见氧氟沙星缓释片剂。

目前的研究中已经提供了多种可以有效缓释氧氟沙星的片剂配方，其中多使用EC、HPMC、微晶纤维素等成分提供凝胶骨架来实现缓释，这些配方在正常胃液pH2-3下可以有效缓释（由于氧氟沙星生物利用度受进食影响很小且有胃肠不良反应，氧氟沙星一般医嘱为饭后服用，此时胃液分泌重组，pH较低）。但对于胃酸分泌不足的人群以及不能严格按照医嘱饭后半小时左右使用的人群，这些缓释剂的缓释效果则会有明显下降。

发明内容

为解决上述问题，一方面，本申请提供了一种左氧氟沙星片，所述左氧氟沙星片包含盐酸左氧氟沙星、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁以及包衣成分。

进一步地，所述左氧氟沙星缓释片按重量计包含盐酸左氧氟沙星50-60%、盐酸羟丙甲纤维素 K100M 15-30%、乙基纤维素 N50 10-20%、乳糖5-10%、硬脂酸镁1-5%。

进一步地，所述左氧氟沙星缓释片按重量计包含盐酸左氧氟沙星55%、羟丙甲纤维素 K100M 20%、乙基纤维素 N50 15%、乳糖 7.5%、硬脂酸镁2.5%。

进一步地，所述缓释片的包衣增重为8-15%。

进一步地，所述缓释片的包衣增重为10%。

进一步地，所述包衣液为PVP的乙醇溶液。

进一步地，所述包衣液包含PVP和增塑剂。

进一步地，所述包衣液为含有PVP K60 5% w/v，PEG 6000 2% w/v，邻苯二甲酸二乙酯 2% w/v，甘油三醋酸酯2% w/v的乙醇溶液。

另一方面，本申请提供了上述缓释片的制备方法，包括将盐酸左氧氟沙星、盐酸羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖过筛后，称取所需量的盐酸左氧氟沙星、盐酸羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖充分混合；加入乙醇水溶液制软材，湿颗粒烘干后过筛整粒；加入硬脂酸镁充分混合；压片；包衣。

另一方面，本申请提供了含有PVP和增塑剂的包衣液在制备左氧氟沙星缓释片中的应用。

进一步地，所述包衣液为乙醇溶液。

本申请中HPMC、EC、PVP、DEP等缩写与其对应的中文羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、苯二甲酸二乙酯等可以交换使用，有相同的含义。

本领域技术人员可以根据药剂领域常识和性质需要选用不同牌号的HPMC、EC、PVP等成分。

本领域技术人员可以根据药剂领域一般做法选用不同的压片、包衣、制粒设备，并根据原料和产品性能对参数做适当调整。

有益效果

本申请片芯和包衣层的组合可以在pH2-7的范围内为左氧氟沙星提供12小时的稳定释放，克服和现有技术中缓释片在高pH下释放不完全和不稳定的问题。

附图说明

图1：实施例1中左氧氟沙星缓释片在不同pH下的释放度测试结果；

图2：实施例1中调整配方后的左氧氟沙星缓释片在pH 3时的释放度测试结果；

图3：实施例2中使用PVP包衣液的左氧氟沙星缓释片在pH 5时的释放度测试结果，片剂组合1-3为同一批次片剂中随机选择4片的组合。

图4：实施例2中使用改进的PVP包衣液的左氧氟沙星缓释片在pH 5时的释放度测试结果；其中改进片剂组合1-3为同一批次片剂中随机选择4片的组合（w/v，PVP K60 5%，PEG 6000 2%，邻苯二甲酸二乙酯 2%，甘油三醋酸酯2%，乙醇溶液）；改进片剂DEP为仅使用邻苯二甲酸二乙酯增塑剂的情况（w/v，PVP K60 5%，PEG 6000 2%，邻苯二甲酸二乙酯 4%，乙醇溶液）。

具体实施方式

主要试剂：

盐酸左氧氟沙星：申请人自制；

羟丙甲纤维素 K100M、乙基纤维素 N50、乳糖、PVP K60：药用级别：山西唐尧生物科技有限公司；

PEG 6000、甘油三醋酸酯、邻苯二甲酸二乙酯：武汉曙尔生物科技有限公司；

欧巴代、Aquacoat：购自正规代理商；

未指明的其他材料和试剂均为一般国产药用种类。

主要设备：

药物溶出检测仪：北京恒奥德，HAD-RC1；

包衣锅：武汉健牌，JGB-150；

压片机：上海天阖，TDP-1.5；

未指明的其他设备均为一般国产型号。

主要制备方法：

药物溶出性能检测

参照药典的方法，使用篮法检测本申请中药物的溶出性能，溶出温度37摄氏度、转速每分钟50转、溶出介质为不同pH的磷酸盐缓冲液，在0.5、1、2、4、6、8、10、12小时分别取样并补充相同的溶出介质；使用290nm处的光吸收测定含量，以预先测定计算的标准曲线计算释放度。

左氧氟沙星缓释片的制备

将原料药和除硬脂酸镁之外的辅料过100目筛后，称取所需量的成分充分混合；加入55%的乙醇制软材，湿颗粒烘干后过20目筛整粒；加入硬脂酸镁充分混合；压片（规格500mg，硬度9Kg）。

包衣（JGB-150包衣锅，健牌）参数：片床温度40摄氏度、出风温度47摄氏度、雾化压力0.5Mpa、转速10rpm、喷量110克/分钟，包衣增重10%。

实施例1 左氧氟沙星缓释片的初步研究

申请人尝试了大量缓释片配方后，构建了以下缓释片配方，其能在12小时左右的时间内平缓地释放药物，具备良好的缓释性能（见图1中的曲线pH3）：按照重量计：盐酸左氧氟沙星55%、羟丙甲纤维素 K100M 20%、乙基纤维素 N50 15%、乳糖 7.5%、硬脂酸镁2.5%。

但进一步研究发现，该缓释片配方在较高pH中释放性能明显受限，药物不能充分释放，12小时内释放度仅略高于80%，且8小时后的释放量明显不足（见图1中的曲线pH5、pH7），这对于胃酸不足的患者或者未进食即服用药物的患者（胃排空状态下胃中pH往往仅在6左右）会明显影响疗效和限制药物的使用便利程度。我们考虑原因为凝胶骨架材料羟丙甲纤维素提供的骨架在较高pH下不能充分溶蚀，但调整配方（如降低羟丙甲纤维素用量，增加EC和乳糖用量：盐酸左氧氟沙星55%、羟丙甲纤维素 K100M 15%、乙基纤维素 N50 17.5%、乳糖 10%、硬脂酸镁2.5%。）后药物的缓释性能明显降低，表现为2小时内的突释增加（见图2）。

实施例2 左氧氟沙星缓释片包衣的研究

申请人尝试通过调整配方解决对比文件1的问题，但效果均不理想（羟丙甲纤维素K100M、乙基纤维素 N50、乳糖的配方已经是申请人经过大量配方筛选获得的配方）。申请人随后尝试使用包衣解决上述问题同时为苦味浓重的氧氟沙星提供掩味或矫味功能。申请人根据生产经验先后尝试了多种现有包衣，如片芯重量4%的欧巴代II 85G（HPMC，水溶液），片芯重量6%的Aquacoat ECD 30（EC、水溶液）。除时间有一定延迟外，这些包衣对缓释片的释放性能没有明显的影响。

申请人根据先前使用的自制PVP包衣液粘性大（w/v，PVP K60 5%，PEG 6000 2%，甘油三醋酸酯3%，乙醇溶液），但溶解性能好的特点，尝试将其用于包衣，结果表明，其确实解决了实施例1中的缓释片在高pH下的溶出不充分问题，但可能处于包衣溶解后与片芯粘连不均匀，使用该包衣液包衣的片剂溶出曲线在2-8小时左右的时间段内不稳定，即使同一批次的不同片剂（溶出实验中使用4片药剂混合检测）之间也存在明显的溶出曲线差异（见图3）。

申请人随后尝试调整增塑剂来克服上述问题，发现邻苯二甲酸二乙酯和甘油三醋酸酯的组合（w/v，PVP K60 5%，PEG 6000 2%，邻苯二甲酸二乙酯 2%，甘油三醋酸酯2%，乙醇溶液）能有效稳定同一批次中药品的释放性能；而仅使用邻苯二甲酸二乙酯不能有效提高高pH下的溶出性能，具体见图4。

申请人进一步验证其在pH6、7下的缓释效果，结果表明，pH6和7下的缓释效果与pH5时基本一致，为避免图混淆，在此未予展示。

实施例3 左氧氟沙星包衣缓释片的进一步研究

我们针对以改进的PCP包衣液包衣的左氧氟沙星包衣缓释片的稳定性进行了研究，结果显示，除吸湿性略高，需要比较严密的包装和规范的使用保存之外，该左氧氟沙星包衣缓释片的外观、硬度、有效成分等指标均可以在半年以上的时间内保持良好状态。

显然，本发明的上述实施例仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而这些属于本发明的精神所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之中。

Claims

1.一种左氧氟沙星片，其特征在于，所述左氧氟沙星片包含盐酸左氧氟沙星、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖、硬脂酸镁以及包衣成分。

2. 根据权利要求1所述的左氧氟沙星片，其中所述左氧氟沙星片按重量计包含盐酸左氧氟沙星50-60%、盐酸羟丙甲纤维素 K100M 15-30%、乙基纤维素 N50 10-20%、乳糖5-10%、硬脂酸镁1-5%。

3. 根据权利要求1所述的左氧氟沙星片，其中所述左氧氟沙星片按重量计包含盐酸左氧氟沙星55%、羟丙甲纤维素 K100M 20%、乙基纤维素 N50 15%、乳糖 7.5%、硬脂酸镁2.5%。

4.根据权利要求1-3任一项所述的左氧氟沙星片，其中所述左氧氟沙星片的包衣增重为8-15%；所述左氧氟沙星片是左氧氟沙星缓释片。

5.根据权利要求4所述的左氧氟沙星片，其中所述左氧氟沙星片的包衣增重为10%。

6.根据权利要求4或5所述的左氧氟沙星片，其中所述包衣液为PVP的乙醇溶液。

7.根据权利要求6所述的左氧氟沙星片，其中所述包衣液包含PVP和增塑剂。

8.根据权利要求7所述的左氧氟沙星片，其中所述包衣液为含有PVP K60 5% w/v，PEG6000 2% w/v，邻苯二甲酸二乙酯 2% w/v，甘油三醋酸酯2% w/v的乙醇溶液。

9.根据权利要求1-8任一项所述的左氧氟沙星片，其特征在于，所述制备方法包括将盐酸左氧氟沙星、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖过筛后，称取所需量的盐酸左氧氟沙星、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、乳糖充分混合；加入乙醇水溶液制软材，湿颗粒烘干后过筛整粒；加入硬脂酸镁充分混合；压片；包衣。

10.含有PVP和增塑剂的包衣液在制备左氧氟沙星缓释片中的应用。