WO2013093320A1 - Nouvelles compositions cosmetiques anti-age et depigmentantes - Google Patents

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Natacha Frison
Benoit Folleas
Jean-Louis Brayer
Florence WAFFLART
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Diverchim
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
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    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Definitions

  • the invention relates to new anti-aging and depigmenting cosmetic compositions. They contain 1-aryl-2-aryloxyethanes representing a family of compounds with interesting biological properties.
  • Certain 1-alyl-2-ylyloxyethanes are reaction intermediates in the preparation of phenoxypropanoamines, antagonist compounds of the ⁇ and ⁇ -forms of adrenaline (SN Louis, TL Nero, D. Iakovidis, Colagrande FM, GP Jackman, WJ Louis Eur J Med Che u, 1999, 919-937).
  • An object of the invention is to use 1-alkyl-2-alkyloxyethanes or their derivatives in cosmetic compositions.
  • Another object of the invention is to use 1-alkyl-2-alkyloxyethanes or their derivatives in cosmetic compositions intended for anti-aging and / or depigmenting care.
  • Another object of the invention is to provide a process for the preparation of new l-aiyl-2- aryloxyéthanes.
  • the subject of the invention is the use of the compounds of formula I
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • R 1 and R 2 identical or different, represent
  • halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • ° linear or branched alkyl groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methyl groups, ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, by a -CF 3 group, with a hydroxy,
  • ° linear or branched alkoxy groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, including methoxy, ethoxy, optionally substituted with one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, in particular the trifluoromethoxy group -OCF,
  • Ar represents an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms optionally substituted by one or more atoms selected halogen (s) from fluorine, chlorine, bromine, or optionally substituted by one or more -OH groups in free or protected form, and in particular protected in the form of
  • R a represents a hydrogen, a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms
  • R c represents a linear or branched alkyl group of 1 to 10 carbon atoms
  • R a and R c have the meanings indicated above,
  • R a represents a hydrogen or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms
  • R c represents a linear or branched alkyl group of 1 to 10 carbon atoms
  • R a and R c have the meanings indicated above,
  • O -OH groups optionally coupled to osidic compounds that can be a- or ⁇ -furanose or a- or ⁇ -pyranose,
  • R 1 and R 1 possibly forming a ring having 3 carbon atoms, ring having the following formula
  • R a, R b, R a and R b identical or different, represent
  • halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, ° linear or branched alkyl groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methyl groups, ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, by a -CF 3 group, with a hydroxy,
  • halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine,
  • Linear, branched or cyclic alkyl groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methyl, ethyl or isopropyl groups, optionally substituted by one or more halogens chosen from fluorine, chlorine, bromine or the like ; iodine, with a -CF 3 group, with a hydroxy,
  • Linear or branched alkoxy groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methoxy, ethoxy, isopropoxy or tert-butoxy groups, optionally substituted by one or more halogens chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and in particular the trifluoromethoxy group -OCF,
  • x is equal to 0 or 1
  • y varies from 0 to 4
  • R b is hydrogen or acetyl -C (O) -CH, Groups derived from ethylene glycol of formula in which
  • R a represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms
  • R c represents a linear or branched alkyl group of 1 to 10 carbon atoms
  • R a and R c have the meanings indicated above,
  • O -OH groups optionally coupled to an osidic compound which may be an ⁇ - or ⁇ -furanose or an ⁇ - or ⁇ -pyranose,
  • halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine, a linear, branched or cyclic containing from 1 to 10 carbon atoms, including methyl, ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, a group -CF 3, hydroxy,
  • a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a -CF group, a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, a linear or branched alkoxy group comprising from 1 to 10 carbon atoms,
  • a linear or branched alkoxy group comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methoxy, ethoxy, isopropoxy or tert-butoxy groups, optionally substituted by one or more halogens chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and in particular the trifluoromethoxy group -OCF,
  • an acyloxy group comprising from 2 to 10 linear carbon atoms
  • x is equal to 0 or 1
  • y varies from 0 to 4
  • R b is hydrogen or acetyl -C (O) -CH
  • R c is an alkyl group comprising 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl or ethyl, or an aromatic group containing from 6 to 18 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, hydroxy or alkoxy group, nitro group,
  • R a represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms
  • R c represents a linear or branched alkyl group of 1 to 10 carbon atoms
  • R a and R c have the meanings indicated above,
  • An -OH group optionally coupled to an osidic compound that may be an ⁇ - or ⁇ -furanose or an ⁇ - or ⁇ -pyranose,
  • R e represents linear or branched alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with one or more halogen atoms, or carbon chains interrupted by oxygen or sulfur atoms, benzyl groups optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group having from 1 to 8 carbon atoms,
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a phthalimido group (in this case NH is replaced by N), a benzyl group optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, a alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
  • R g represents a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or a carbon chain interrupted by oxygen or sulfur atoms, a phenyl group, a group benzyl optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
  • R 1 and R "1 do not simultaneously represent -OH groups or groups having a phenyl bonded oxygen atom, said compounds of formula I being used in racemic form or a single enantiomer for the preparation of cosmetic compositions having anti-aging and / or depigmenting and / or healing and / or anti-inflammatory properties.
  • said compounds of formula I are used in racemic form or a single enantiomer for the preparation of cosmetic compositions for anti-aging and / or depigmenting.
  • the compounds of formula I belong to a family of compounds called "1-aryl-2-aryloxyethanes".
  • Aryl refers to an aromatic group having 6 carbon atoms, optionally substituted with the groups R “and R “ 1 , and attached to the ethane chain by the carbon 1.
  • aryl group is a phenyl group, -Cc Hs.
  • R "and R " 1 have the meanings indicated above and in particular represent H, -OH, -OCH, -F, -Br, -OC (O) CH.
  • Aryloxy refers to an aryl group attached to carbon 2 of the ethane chain by an oxygen atom. It is optionally monosubstituted by a group R * represented in the general formula I and having the meanings designated above.
  • R * may be equal to the hydrogen atom.
  • the aryloxy group is a phenoxy group, -OCc Hs.
  • R * may be different from the hydrogen atom.
  • R * is in particular equal to -OH, -F, a nitrogen group, -CH, -O-CH, -O-CH 2 -PI1.
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above and in particular represent hydrogen atoms or -OH.
  • n and m are equal to 0 or 1. Their sum is always equal to 1.
  • Cosmetic compositions means mixtures containing at least one active compound intended for the care of the body and in particular of the skin.
  • Anti-aging properties refers to all the properties of the cosmetic compositions by which it is possible to combat aging of the skin, in particular by dermic strengthening and by the improvement of epidermal differentiation.
  • Anti-inflammatory properties refers to the set of properties of the cosmetic compositions by which the secretion of molecules related to inflammation of the skin, such as the secretion of protaglandin PGE 2, can be controlled.
  • Depigmenting properties refers to the set of properties of cosmetic compositions by which the melanogenesis or bio-synthesis of melanocytes can be reduced or inhibited.
  • Heating properties refers to the set of properties of cosmetic compositions by which the proliferation and migration of fibroblasts and / or keratinocytes on a wound can be increased.
  • a particular aspect of the invention relates to the use of the compounds of Fonmile II
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • R 1 , R, R "and R " 1 have the meanings indicated above,
  • ⁇ -NR 'a R "b * is a group having a nitrogen atom attached to the ring, possibly in its salt form, this group being selected from
  • R d R e representing straight or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or chains carbon atoms interrupted by oxygen or sulfur atoms, benzyl groups optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group or an alkoxy group containing from 1 to 8 carbon atoms,
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a phthalimido group (in this case NH is replaced by N), a benzyl group optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, a alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
  • R g represents a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or a carbon chain interrupted by oxygen or sulfur atoms, a phenyl group, a group benzyl optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted by the methoxy group in the para position.
  • Group comprising a nitrogen atom attached to the ring denotes a nitro, primary, secondary or tertiary amine function or their salts, an amide or carbamate function.
  • This nitrogen group can occupy the ortho, meta or para positions.
  • Another particular aspect of the invention relates to the use of compounds of formula
  • halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, ° linear or branched alkyl groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methyl groups, ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, by a -CF 3 group, by a hydroxy
  • the carbon 1 of the ethane chain bears a cyclopropyl group.
  • This cyclopropyl group may itself be substituted by the groups R, R b, R a and R b, identical or different, whose meanings are given above.
  • R a, R b, R a and R b include four hydrogen atoms.
  • cyclopropyls have a -OH on the aromatic group at the ⁇ -position of carbon carrying the cyclopropyl group.
  • This cyclopropyl group may itself be substituted by the groups R, R b, R a and R b, identical or different, whose meanings are given above.
  • R a, R b, R a and R b include four hydrogen atoms.
  • Another particular aspect of the invention relates to the use of compounds of formula
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • R 1 , R, R "1 and R * have the meanings given above.
  • Compounds IV are distinguished by a hydroxy group specifically ortho to phenyl.
  • R 3 has the meaning as above.
  • the compounds IVA are distinguished by a phenyl group specifically ortho to phenyl in which the groups R 1 , R 2 and R "1 are three hydrogen atoms, R 3 may occupy the ortho, meta or para positions.
  • Another particular aspect of the invention relates to the use of the compounds of formula I
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 3 have the meanings indicated above,
  • R "and R " 1 are both different from -OH or any form in which - OH is protected.
  • Another particular aspect of the invention relates to the use of compounds of formula
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 3 have the meanings indicated above,
  • R "and R " 1 are both different from -OH or any form in which - OH is protected.
  • R "1 and R * may occupy the ortho, meta or para positions.
  • Another particular aspect of the invention relates to the use of compounds of formula
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • R 1 , R 2 , R "and R ⁇ have the meanings indicated above,
  • ⁇ R c is a halogen atom chosen from fluorine, chlorine or bromine.
  • the compounds of formula VI have a halogen attached to the -OAr group described in the following general formula:
  • R "1 and R can occupy ortho, meta or para positions.
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • R 1 , R 2 , R "and R ⁇ have the meanings designated above.
  • formula compounds of formula VII are distinguished by a fluorine atom in para position.
  • R "1 may occupy the ortho, meta or para positions.
  • Another particular aspect of the invention relates to the use of the compounds of
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • R 1 , R 2 , R "and R ⁇ have the meanings indicated above,
  • ⁇ -OR d is a group chosen from
  • Linear or branched alkoxy groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methoxy, ethoxy, isopropoxy or tert-butoxy groups, optionally substituted by one or more halogens chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and in particular the trifluoromethoxy group -OCF,
  • x is equal to 0 or 1
  • y varies from 0 to 4
  • R b is hydrogen or acetyl -C (O) -CH
  • R c is an alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl or ethyl, or an aromatic group containing from 6 to 18 carbon atoms, optionally substituted with one or more atoms halogen, hydroxy or alkoxy group, nitro,
  • R a represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms
  • R c represents a linear or branched alkyl group of 1 to 10 carbon atoms
  • R a and R c have the meanings indicated above,
  • O -OH groups optionally coupled to an osidic compound which may be a- or ⁇ -furanose or a- or ⁇ -pyranose.
  • This oxygenated group has the meanings indicated above. It represents in particular a hydroxy group, -OCH, -O-CH Ph.
  • Another particular aspect of the invention relates to the use of compounds of formula
  • the compounds of formula III are 1-alkyl-2-alkyloxy ketones.
  • R "1 and R 3 have the meanings given above.
  • ketones contain an OH in the ortho position on the aromatic group at carbonyl.
  • R "1 may occupy the positions meta, para or the other ortho position of the cycle;
  • R 3 may occupy the ortho, meta or para positions of the cycle.
  • R 1 , R, R ", R “ 1 and R 3 have the meanings given above.
  • Carbon 1 of the formula is a methylene group here: the compounds of formula X are 1-alkyl-2-alkyloxyethanes, optionally substituted with the groups R 1 and R 2 , the meaning of which is previously indicated, R 1 and R 2 being in particular equal to carbon atoms, hydrogen, ketones thus being excluded here. R "1 and R * may occupy the ortho, meta or para positions.
  • R 1 , R 1 and R 3 have the meanings given above.
  • R "1 may occupy the positions meta, para or the other ortho position of the cycle; R 3 may occupy the ortho, meta or para positions of the cycle.
  • R, R ⁇ R "1 and R ' have the meanings described above.
  • the compounds XI are alcohols obtained from the ketones of formula IX
  • the R "group particularly represents a hydrogen atom, an alkyl group, an alkoxy group, a halogen chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and is especially a hydrogen atom.
  • compounds of formula XI A are used.
  • R ⁇ R "1 and R ' have the meanings given above.
  • These alcohols contain a -OH in the ortho position on the -Ar group located in a carbon 1 of the
  • R "1 may occupy the positions meta, para or the other ortho position of the cycle; R 3 may occupy the ortho, meta or para positions of the cycle.
  • XIIA, XIIB and XIIC fonmile compounds are used.
  • R 1 , R 2 , R 1 and R ' have the meanings indicated above,
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1.
  • the compounds of formula XIIA, XIIB and XIIC belong to the family of 1-aryl-2-aryloxyethanes in which the aryl group in position 1 on the ethane chain of the formula
  • R 1 , R, R 1 and R ' have the meanings given above, with the proviso that R “and R " 1 are both different from H,
  • N is 0 or 1
  • aryl in position 1 on the ethane chain of the formula is disubstituted by the groups R "and R " 1 , the meanings of which are defined above.
  • R " is in the ortho position on the cycle, R “ 1 may occupy the meta, para or second ortho position of the cycle. R “and R “ 1 are different from the hydrogen atom.
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 3 have the meanings indicated above,
  • N is 0 or 1
  • the compounds of formulas XIIIA, XIIIB and XIIIC belong to the family of 1-aryl-2-aryloxyethanes in which the -OAr group in position 2 on the ethane chain of the formula is substituted by the group R 3 whose meanings are defined above.
  • R 3 represents in particular a hydrogen atom, a halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, -OH, an alkoxy group, an alkyl group optionally substituted by halogen, a nitrogen-containing group and is in particular a hydrogen atom, a fluorine or bromine atom, -OH, -OCH 3, -0-CH -C 6 H 5, -CH, -N0, -NH, -NH-C (0 ) -CH 3 .
  • R 3 can occupy all the positions on the cycle:
  • the invention relates to the use of compounds of the following formulas:
  • the invention also relates to the use of the compounds of the following formulas
  • Compound 137 The compounds listed above are used as active ingredients for the preparation of cosmetic compositions having anti-aging and / or depigmenting and / or cicatrizing and / or anti-inflammatory properties.
  • the invention relates to the use of the compounds 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1 10, 1 1 1, 1 12, 1 13, 1 14, 1 15, 1 16, 1 17,
  • the invention also relates to the use of compounds 131, 132, 133, 134, 135, 136, or 137 described above for the preparation of cosmetic compositions having anti-aging properties and / or depigmenting and / or healing and / or anti -inflammatory.
  • one or more compounds of formula I are used for the preparation of cosmetic compositions in which the anti-aging properties belong to the group consisting of the reinforcement of the half, the proliferation of dermal fibroblasts, the production of collagen, inhibition of gene expression "matrix metallopeptidase” MMP9 and protein "heat shock protein beta-1" 1 HSPB.
  • MMP-9 The "metallopeptidase 9 matrix” (MMP-9) is an enzyme encoded by the MMP-9 gene. It is involved in the degradation of extracellular proteins. It is involved in the remodeling of the extracellular matrix and, in particular, in the degradation of type IV and type V collagens.
  • Extracellular matrix refers to the set of extracellular macromolecules of the connective tissue.
  • the "heat shock protein beta-1 HSPB1" protein plays a role in the regulation of cellular development, in the inhibition of apoptosis and, in particular, in cell differentiation.
  • one or more compounds of formula I for the preparation of cosmetic compositions in which the anti-inflammatory properties belong to the group consisting of inhibition of leukocyte elastase or secretion inhibition of prostaglandins E2.
  • Elastases are a subfamily of the serine protease responsible for the degradation of elastin.
  • the cartilage proteoglycan, fibronectin, and collagen types I, II, III and IV there is, in addition to elastin, the cartilage proteoglycan, fibronectin, and collagen types I, II, III and IV.
  • elastase On the skin, inhibition of elastase helps to fight against the effects of photo-induced aging or not and to limit the appearance of wrinkles and stretch marks.
  • PGE2 Prostaglandins E2
  • the migration and proliferation phases of cells are major phases of healing that occur after the inflammation phase. They are necessary for the recolonization of the wound. An increase in cell migration and proliferation allows improved healing.
  • the biological model consists of normal human dermal fibroblasts (NHDF) whose culture conditions are 37 ° C and 5% CO in DMEM.
  • the assay involves inoculating normal human fibroblasts into 96-well plates suitable for migration studies.
  • the supports are pretreated with a solution of collagen and a cache is placed at the center of each well, preventing the adhesion of the cells in this zone and thereby forming an artificial wound.
  • the caches are removed and then the cells are treated with the compounds or reference.
  • the cell migration is microscopically followed for 72 hours with snapshots at 0 h, 24h, 48 h and 72 h. The results, expressed as a percentage of recovery, are compared to the untreated control.
  • the biological model consists of normal human epidermal keratinocytes (NHEK) whose culture conditions are 37 ° C and 5% CO in a medium of keratinocytes-SFM.
  • the assay involves inoculating normal human keratinocytes into 96-well plates suitable for migration studies.
  • the supports are pretreated with a solution of collagen and a cache is placed at the center of each well, preventing the adhesion of the cells in this zone and thereby forming an artificial wound.
  • the caches are removed and then the cells are treated with the compounds or reference.
  • the cell migration is microscopically followed for 72 hours with snapshots at 0 h, 24h, 48 h and 72 h.
  • the "anti-melanogenesis activity” makes it possible to reduce the production of melanin, the main pigment responsible for the color of the skin.
  • the tyrosine involved in the manufacture of melanin allows an inhibition of the production of melanin and, consequently, a depigmenting action.
  • the depigmenting effect was evaluated on a NDP-MSH-stimulated B-type melanocyte line, (natural melanogenesis stimulating hormone, Melanocyte Stimulate Hormone, [Nie, DPhe] -a-MSH). The synthesis of melanin has been evaluated.
  • the invention relates to cosmetic compositions containing as active substance one or more compounds of formula I
  • R 1 and R 2 identical or different, represent
  • halogen selected halogen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • ° linear or branched alkyl groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methyl groups, ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, by a -CF 3 group, with a hydroxy,
  • ° linear or branched alkoxy groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, including methoxy, ethoxy, optionally substituted with one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, in particular the trifluoromethoxy group -OCF,
  • Ar represents an aromatic group having 6 to 12 carbon atoms optionally substituted by one or more atoms selected halogen (s) from fluorine, chlorine, bromine, or optionally substituted by one or more -OH groups in free or protected form, and in particular protected form
  • R a represents a hydrogen or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms
  • R c represents a linear or branched alkyl group of 1 to 10 carbon atoms
  • R a and R c have the meanings indicated above,
  • R a represents a hydrogen or a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 atoms of carbon
  • R c represents a linear or branched alkyl group of 1 to 10 carbon atoms
  • R a and R c have the meanings indicated above,
  • O -OH groups optionally coupled to osidic compounds that can be a- or ⁇ -furanose or a- or ⁇ -pyranose,
  • R 1 and R 1 possibly forming a ring having 3 carbon atoms, ring having the following formula
  • R a, R b, R a and R b identical or different, represent
  • halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine, ° linear or branched alkyl groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methyl groups, ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, by a -CF 3 group, with a hydroxy,
  • halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine, ° linear alkyl groups, branched or cyclic containing from 1 to 10 carbon atoms, especially methyl groups, ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more selected halogen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, with a -CF 3 group, by a hydroxy,
  • Linear or branched alkoxy groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methoxy, ethoxy, isopropoxy or tert-butoxy groups, optionally substituted by one or more halogens chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and in particular the trifluoromethoxy group -OCF 3,
  • x is equal to 0 or 1
  • y varies from 0 to 4
  • R 1 is hydrogen or acetyl -C (O) -CH
  • R a represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms
  • R c represents a linear or branched alkyl group of 1 to 10 carbon atoms
  • R a and R c have the meanings indicated above,
  • O -OH groups optionally coupled to an osidic compound which may be an ⁇ - or ⁇ -furanose or an ⁇ - or ⁇ -pyranose,
  • halogen atom selected from fluorine, chlorine, bromine,
  • a linear, branched or cyclic alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms, including methyl, ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, a group -CF 3, hydroxy,
  • a linear or branched alkoxy group comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methoxy, ethoxy, isopropoxy or tert-butoxy groups, optionally substituted by one or more halogens chosen from fluorine, chlorine, bromine or iodine, and in particular the trifluoromethoxy group -OCF 3,
  • acyloxy group comprising from 2 to 10 carbon atoms, linear or branched,
  • x is equal to 0 or 1
  • y varies from 0 to 4
  • R b is hydrogen or acetyl -C (O) -CH
  • R c is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, in particular methyl or ethyl, or an aromatic group containing from 6 to 18 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, hydroxy or alkoxy group, nitro group,
  • R a represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms
  • R c represents a linear or branched alkyl group of 1 to 10 carbon atoms
  • R a and R c have the meanings indicated above,
  • An -OH group optionally coupled to an osidic compound that may be an ⁇ - or ⁇ -furanose or an ⁇ - or ⁇ -pyranose,
  • R e represents linear or branched alkyl groups having from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted with one or more halogen atoms, or carbon chains interrupted by oxygen or sulfur atoms, benzyl groups optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group having from 1 to 8 carbon atoms,
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a phthalimido group (in this case NH is replaced by N), a benzyl group optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, a alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
  • R g represents a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or a carbon chain interrupted by oxygen or sulfur atoms, a phenyl group, a group benzyl optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
  • R / and R "1 do not simultaneously represent -OH groups or groups having a phenyl-bonded oxygen atom
  • said active substance being in association with a cosmetically acceptable vehicle.
  • the invention relates to a cosmetic composition containing as active substance one or more compounds of formula I
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • R 3 represents:
  • - a linear, branched or cyclic containing from 2 to 10 carbon atoms, especially ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, by a -CF 3 group, with a hydroxy,
  • said active substance being in association with a cosmetically acceptable vehicle.
  • the compounds according to the invention find use in therapeutics as depigmenting agents of the skin, anti-aging agents, cicatrizants, anti-inflammatories.
  • compositions containing as active ingredient at least one of the compounds of general formulas I in combination or in admixture with an inert, non-toxic, cosmetically acceptable excipient or carrier.
  • Suitable excipients for such administrations are oils, water and alcohol as well as surfactants, additives such as preservatives, antioxidants, dyes, perfumes.
  • the invention relates to cosmetic compositions consisting of a mixture comprising at least one compound of formula I as active principle in combination with one or more compounds having anti-aging and / or depigmenting and / or healing and / or anti-inflammatory properties. , particularly in combination with fatty acids such as linoleic acid or azelaic acid, and / or with antioxidants such as vitamin C and / or derivatives tocopherol, and / or with peeling aids such as retinoic acid or glycolic acid,
  • composition having anti-aging and / or depigmenting and / or cicatrizing and / or anti-inflammatory properties.
  • the cosmetic compositions may contain a mixture of compound of formula I associated, in varying proportions, with one or more other compounds already known for their anti-aging and / or depigmenting and / or healing and / or anti-inflammatory and / or antioxidant.
  • the cosmetic compositions may thus possibly contain another agent known for its depigmenting properties such as:
  • Linoleic acid a deficiency of which causes a dry skin
  • Azelaic acid a tyrosinase inhibitor, having a depigmenting effect on melasma, chloasma, post-inflammatory hyperpigmentations,
  • antioxidant such as vitamin C or a tocopherol derivative.
  • the cosmetic compositions have a content of compounds of formula I of 0.001% to 10% by weight.
  • the dosage may vary depending on the form. If a mixture of compounds I is used, the proportions of compounds of formula I of this mixture may vary, so that the overall percentage by weight is from 0.001% to 10%.
  • the cosmetic compositions are in the form of cream, ointment, gel, ointment, lotion, patch, oil, serum, milk, spray, balm, emulsion, microemulsion.
  • compositions will be presented under one of the cosmetic forms suitable for dermal administration. In this respect, mention may be made of creams, ointments, gels, oils, seines, milks, sprays, emulsions and encapsulations.
  • the cosmetic compositions contain as active substance one or more compounds of formula II
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • R 1 , R, R "and R " 1 have the meanings indicated above,
  • ⁇ -NR 'a R "b * is a group having a nitrogen atom attached to the ring, possibly in its salt form, this group being selected from
  • R d R e representing straight or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or carbon chains interrupted by oxygen or sulfur atoms, benzyl groups optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group having from 1 to 8 carbon atoms,
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a phthalimido group (in this case NH is replaced by N), a benzyl group optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, a alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
  • R g represents a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or a carbon chain interrupted by oxygen or sulfur atoms, a phenyl group, a group benzyl optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
  • the cosmetic compositions contain at least as active substance one or more compounds of formula
  • halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • ° linear or branched alkyl groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methyl groups, ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, by a -CF 3 group, with a hydroxy,
  • the cosmetic compositions contain as active substance one or more compounds of formula IV
  • R 1 , R 2 , R "1 and R ' have the meanings indicated above,
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • the cosmetic compositions contain as active substance one or more compounds of formula IVA
  • R 3 has the meaning indicated above
  • the cosmetic compositions contain as active substance one or more compounds of formula V
  • R ⁇ R "1 and R 3 have the meanings given above,
  • the cosmetic compositions contain as active substance one or more of the compounds of formulas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1, 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106
  • the cosmetic compositions contain as active substance one or more of the compounds of formulas 131, 132, 133, 134, 135, 136 or 137 mentioned above, in association with a cosmetically acceptable vehicle.
  • the cosmetic compositions contain a mixture comprising one or more compounds belonging to the list of compounds 1, 2, 3, 4, 5 , 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108
  • composition having anti-aging and / or depigmenting and / or cicatrizing and / or anti-inflammatory properties.
  • the cosmetic compositions contain a mixture comprising one or more compounds belonging to the list of compounds 131, 132, 133, 134, 135, 136, or 137 mentioned previously as active principle, in combination with one or more compounds having anti-aging properties and / or depigmenting and / or healing and / or anti-inflammatory drugs, particularly in combination with fatty acids such as linoleic acid or azelaic acid, and / or antioxidants such as vitamin C and / or tocopherol derivatives, and / or with peeling aids such as retinoic acid or glycolic acid,
  • composition having anti-aging and / or depigmenting and / or cicatrizing and / or anti-inflammatory properties.
  • the invention also relates to compounds of formula I
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • ⁇ R 1 and R 2 have the meanings mentioned above ⁇ R "and R -1 , identical or different, represent:
  • R 3 represents:
  • - a linear, branched or cyclic containing from 2 to 10 carbon atoms, especially ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, by a -CF 3 group, with a hydroxy,
  • the invention also relates to a compound of formula X
  • N 0, and m is 1,
  • R 1 and R have the meanings mentioned above,
  • ⁇ and R5 represents:
  • - a linear, branched or cyclic containing from 2 to 10 carbon atoms, especially ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, by a -CF 3 group, with a hydroxy,
  • alkynyl group comprising from 2 to 6 carbon atoms, linear or branched and having at least one triple bond C
  • the invention relates to compounds of formula II
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • ⁇ -NR 'a R "b * is a group having a nitrogen atom attached to the ring, possibly in its salt form, this group being selected from
  • R d R e representing straight or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or carbon chains interrupted by oxygen or sulfur atoms, benzyl groups optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group having from 1 to 8 carbon atoms,
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a phthalimido group (in this case NH is replaced by N), a benzyl group optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, a alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
  • R g represents a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or a carbon chain interrupted by oxygen or sulfur atoms, a phenyl group, a group benzyl optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted by the methoxy group in the para position.
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above,
  • R 'and R ⁇ have the meanings described above, with the exception of atoms hydrogen,
  • R * b represents a group comprising a nitrogen atom attached to the ring, optionally in its salt form, this group being chosen from
  • R d R e representing straight or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or carbon chains interrupted by oxygen or sulfur atoms, benzyl groups optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group having from 1 to 8 carbon atoms,
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a phthalimido group (in this case NH is replaced by N), a benzyl group optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, a alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
  • R g represents a linear or branched alkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or a carbon chain interrupted by oxygen or sulfur atoms, a phenyl group, a group benzyl optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted by the methoxy group in the para position.
  • the invention relates to compounds of formula II
  • N is 0 or 1
  • m is 0 or 1
  • n + m 1,
  • R 1 and R 2 have the meanings indicated above,
  • R ' represents a hydroxyl group and R "1 has the meanings indicated above,
  • R * b represents a group comprising a nitrogen atom attached to the ring, optionally in its salt form, this group being chosen from
  • R d R e representing straight or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or carbon chains interrupted by oxygen or sulfur atoms, benzyl groups optionally substituted with a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group having from 1 to 8 carbon atoms,
  • R 1 represents a linear or branched alkyl group containing from 1 to 4 carbon atoms, a phthalimido group (in this case NH is replaced by N), a benzyl group optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl group, a alkoxy group and in particular substituted with the methoxy group in the para position,
  • R g represents a linear or branched alkyl group having from 1 to 4 carbon atoms, optionally substituted by one or more halogen atoms, or a chain carbonated interrupted by oxygen or sulfur atoms, a phenyl group, a benzyl group optionally substituted by a halogen atom, a hydroxy group, an alkoxy group and in particular substituted by the methoxy group in the para position.
  • the invention relates to the compounds of formula
  • halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • ° linear or branched alkyl groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methyl groups, ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, by a -CF 3 group, by a hydroxy
  • the invention relates to formula compounds
  • the invention relates more particularly to compounds of formula:
  • the invention relates to a process for the preparation of Fonmile XA compounds
  • R 1 , R 2 , R "1 and R 3 have the meanings indicated above,
  • R 1 and R 2 are both hydrogen atoms.
  • This method is applicable to prepare compounds having a -OH group ortho on the
  • the phenolic alcohol XIV reacts with the mesyl chionire to give the dimesylated compound.
  • This step is a way to protect the phenolic -OH on the one hand and to activate the -OH carried by the ethane chain on the other hand.
  • the first step thus provides the dimesyl compound XV which, in the second step, undergoes a substitution by reaction with the phenol XVI to give the compound XVII, belonging to the family of 1-alkyl-2-alkyloxyethanes.
  • Basic hydrolysis is the last step and liberates the phenolic -OH compound XA.
  • the invention also relates to a process for the preparation of compounds of formula V
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 3 have the meanings indicated above,
  • R "and R “ 1 are both different from -OH or any form in which - OH is protected, comprising a Mitsunobu-type reaction carried out on an allyl alcohol of formula
  • R 1 , R 2 , R 1 and R * have the meanings indicated above,
  • R 1 and R 2 are both hydrogen atoms.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compounds of formula III
  • R a , R lb , R a and R b identical or different, representing
  • halogen atoms selected from fluorine, chlorine, bromine or iodine
  • ° linear or branched alkyl groups comprising from 1 to 10 carbon atoms, especially methyl groups, ethyl, isopropyl, optionally substituted by one or more halogens chosen (s) from fluorine, chlorine, bromine or iodine, by a -CF 3 group, with a hydroxy,
  • R "1, R a, R b, R a and R b have the meanings designated above,
  • R, R b, R a and R b being four hydrogen atoms.
  • the invention also relates to a process for the preparation of compounds of formula IIA
  • R 1 and R 2 being two hydrogen atoms.
  • the invention also relates to a process for the preparation of compounds of formula IIB
  • the invention relates to a process for preparing the compounds of Fonmile IIC
  • R 1 , R 2 , R "1 and R f have the meanings indicated above,
  • R 1 and R 2 are both hydrogen atoms. This route makes it possible to obtain compounds bearing an amide function.
  • the molecules of formula XVIA can be obtained by direct amidation of raminophénol by a derivative anhydride or acid chloride, as described by David Rely in Helv. Chim. Acta 1939, 22 p89, Palm et al., J. Med. Chem. 1998, 41 (27), 5382-5392, Deng W et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16 (2), 469-472.
  • the invention relates to a process for the preparation of compounds of formula I
  • R " is a -OH group coupled to a saccharide compound which may be an ⁇ - or ⁇ -furanose or an ⁇ - or ⁇ -pyranose,
  • a sugar which may be a- or ⁇ -furanose or a- or ⁇ -pyranose, the -OH being protected, in particular in the form of acetates, and the anomeric position being previously activated in the form of bromine or trichoroacetimidate,
  • NDP-MSH [Nie, DPhe] -a-MSH
  • DMEM Dulbecco / Vogt Modified Eagle's minimal essential medium.
  • Eagle's essential minimum medium (cell culture medium developed by Harry Eagle, it is used to maintain the cells of a tissue culture). The techniques of analysis are:
  • the LC / MS analysis corresponds to a coupling of the HPLC analysis and the mass spectrometry analysis. It is performed on a Alliance Waters 2695-ZQ2000 aircraft.
  • stage 1 protection / activation
  • the diol XIV (1 equiv) was diluted in dichloromethane (5 volumes) and then TEA (2.2 equivalents) is added.
  • the reaction medium is cooled to 5 ° C.
  • methanesulfonyl chloride (2.2 equivalents) diluted in dichloromethane (5 volumes) was added while controlling the temperature.
  • the reaction medium is then stirred at room temperature for one night.
  • the reaction medium is poured into an ice-water / HCI mixture. After three extractions with dichloromethane, the organic phases are washed with saturated NaCl solution.
  • the products obtained are monomésylates of formula XII, oils or solids according to the natures of R 1 , R 2 , R "1 and R ⁇ purified in particular by chromatography on silica or by trituration in isopropyl ether / pentane mixtures of variable composition.
  • Stage 1 is carried out according to the procedure described in Example 1 from compound XIVA. After filtration and drying under vacuum, compound XVA is isolated. It is a white solid obtained with 92% yield. He is engaged in the next stage. ⁇ Stage 2: substitution
  • Stage 2 is carried out according to the procedure described in Example 1 using 4-fluorophenol.
  • the residue is purified on silica gel column eluted with a gradient heptane - ethyl acetate.
  • the monomatesate XIIA is obtained. It is a yellow oil, obtained with 55-65% yield. He is engaged in the next stage.
  • Stage 3 is carried out according to the procedure described in Example 1.
  • the residue was purified on silica gel column eluted with a gradient heptane - ethyl acetate.
  • Compound 1 is a colorless oil obtained with 60-70% yield.
  • the phenol derivative may be in particular 4-fluorophenol.
  • the derivative XVIII may especially be 2-hydroxyphenylethanol.
  • Compound 21 is obtained, after crystallization from dichloromethane, in the form of a beige solid in 60% yield.
  • R 1 , R, R "1 and R * have the meanings designated above.
  • Step 1 Coupling of the saccharide derivative activated in the form of trichloroacetimidate
  • dichloromethane 7 vol
  • the activated osidic derivative in the form of trichloroacetimidate 1.3 equivalent
  • a solution of BF 2 2 equivalents
  • the reaction medium is stirred for 2 hours. It is then poured on a saturated solution of NaHCCh.
  • Step 1 coupling of the activated osidic derivative
  • This stage 1 is carried out according to the procedure described in Example 7 starting from the compound 1.
  • Stage 2 is carried out according to the procedure described in Example 7 starting from the compound 30.
  • stage 1 protection / activation
  • Phenols derivatives (1.2 equivalents) are added as well as CO (1.2 equivalents).
  • reaction medium is refluxed for 4 hours.
  • reaction mixture is hydrolysed by 25 volumes of distilled water.
  • organic phases are washed with saturated NH 4 Cl solution, dried over MgSO 4, filtered and concentrated in vacuo.
  • the residue obtained is purified by chromatography on silica gel eluted with a heptane / chloroform or heptane / isopropyl ether or heptane / isopropanol gradient, depending on the polarity of the compounds.
  • the residue is purified by chromatography on silica gel eluted with a gradient heptane / ethyl acetate.
  • the reaction yield is 45-70%.
  • Example 10 Summary Table of the Molecules Obtained in Examples 1 to 9
  • Aromatic H 7.12 (m, 1 ⁇ , aromatic H);
  • Aromatic H 7.1 1 -7.14 (m, 3 ⁇ , aromatic H); 7.23-
  • Aromatic H 7.21 -7.31 (m, 4 ⁇ , aromatic H)
  • Aromatic H 7.16-7.27 (m, 4 ⁇ , aromatic H)

Abstract

L'invention concerne l'utilisation de composés l-aryl-2-aryloxyéthanes de formule I dans laquelle n et m sont nuls ou égaux à 1, à condition que n+m=l, R1 et R2 représentant notamment des atomes d'hydrogène, R3 et R4 représentant notamment des atomes d'hydrogène, d'halogène, des groupes hydroxy ou alkoxy, et R5 représentant notamment des atomes d'hydrogène, des groupes hydroxy, alkyles, alkoxy, amino ou nitro, dans des compositions cosmétiques destinées à des soins anti-âge et/ou dépigmentants et/ou anti-inflammatoires et/ou cicatrisants.

Description

Nouvelles compositions cosmétiques anti-âge et dépigmentantes
L'invention concerne de nouvelles compositions cosmétiques anti-âge et dépigmentantes. Elles contiennent des l-aryl-2-aryloxyéthanes représentant une famille de composés aux propriétés biologiques intéressantes.
En 1989, Moinet et collaborateurs ont décrit la synthèse d'une famille de nouveaux 1- aryl-2-aryloxyéthanes (Lipha, FR26531 19) aux propriétés diurétiques, anti-hypertensives, anti- agrégantes plaquettaires et anti-lipoxygénases. En particulier, le 2-[2-(4-fluoro-phénoxy)-éthyl]- phénol est un agent diurétique et anti-hypertensif sous sa forme sulfatée (R.P. Garay, J.P. Labaune, D. Mésangeau, C. Nazaret, T. Imbert, G. Moinet, J. Pharm. Exp. Therapeutics, 1990, 255, 415-422).
D'autres composés tels que des dérivés d'acide pyrocatéchine-carboxylique (Hoffmann Laroche, EP0310126) pour le traitement de maladies cardiovasculaires et bronchopulmonaires, et tels que des dérivés contenant un hétérocycle (Pfizer, US5248685 ), pour le traitement de l'asthme, ont également été décrits dans les années 90.
En 2006, Bayer décrit l'utilisation de certains dérivés pour leurs propriétés antiparasitaires (WOl 19876).
Certains l-aiyl-2-aiyloxyéthanes sont des intermédiaires réactionnels dans la préparation de phénoxypropano lamines, composés antagonistes des formes βι et β de l'adrénaline (S.N. Louis, T.L. Nero, D. Iakovidis, F.M. Colagrande, GP. Jackman, W.j. Louis, Eur. J. Med. Che u, 1999, 919-937).
Il apparaît donc que ces composés et leurs nombreuses sous-familles, possèdent des propriétés biologiques intéressantes d'une part, non-étudiées jusqu'à présent dans le domaine topique d'autre part. Un but de l'invention est d'utiliser des l-aiyl-2-aiyloxyéthanes ou leurs dérivés dans des compositions cosmétiques.
Un autre but de l'invention est d'utiliser des l-aiyl-2-aiyloxyéthanes ou leurs dérivés dans des compositions cosmétiques destinées à des soins anti-âge et/ou dépigmentants.
Un autre but de l'invention est de fournil- un procédé de préparation de nouveaux l-aiyl-2- aryloxyéthanes.
Selon un aspect général, l'invention a pour objet l'utilisation des composés de formule I
Figure imgf000003_0001
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 et R2, identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogène choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
° des groupes -OH,
° des groupes alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment méthoxy, éthoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi( s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF ,
° des groupes phénoxy -OPh,
° des groupes aryloxy -OAr dans lesquels Ar représente un groupe aromatique comportant de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome, ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -OH sous forme libre ou protégée, et notamment protégée sous forme de
groupe -OMes, de groupe -OTHP de formule
Figure imgf000003_0002
de groupe dérivé de l'éthylène
Figure imgf000003_0003
glycol de formule dans laquelle ô varie de 1 à 12,
Ra représente un hydrogène, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone,
Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
de groupe dérivé du propylèneglycol de formule,
Figure imgf000004_0001
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
de groupe dérivé d'un composé osidique pouvant être a- ou β-furanose ou a- ou β-pyranose, de groupe siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus, de groupe -OSitBdPh de formule
ou de groupe -OSitBdM de formule,
Figure imgf000004_0002
° des groupes benzyloxy -OCH2Ph,
° des groupes alcényles comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
° des groupes acyloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, dérivés d'acides carboxyliques,
° des groupes -OTHP de formule ci-dessus,
° des groupes -OMes,
° des groupes dérivés de l'éth lène l col de formule
Figure imgf000004_0003
dans laquelle
ô varie de 1 à 12, Ra représente un hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone,
Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° des groupes dérivés du propylèneglycol de formule,
Figure imgf000005_0001
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OH éventuellement couplés à des composés osidiques pouvant être a- ou β-furanose ou a- ou β-pyranose,
° des groupes siloxy de formule -OSi(Rab dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OSitBdPh de formule
Figure imgf000005_0002
° des groupes -OSitBdM de formule,
Figure imgf000005_0003
lesdits R1 et R1 formant éventuellement un cycle comportant 3 atomes de carbone, cycle ayant la formule suivante
Figure imgf000005_0004
dans laquelle
Rla, Rlb, R a et R b, identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
sous réserve que R/ soit un groupe hydroxy,
■ R; et R"1 identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome,
° des groupes alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
° des groupes hydroxyles -OH,
° des groupes alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy, tert-butoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF ,
° des groupes benzyloxy,
° un groupe alcényloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et comportant au moins une double liaison C=C,
° un groupe alcynyloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et comportant au moins une triple liaison C-__=C
des groupes -OTHP de formule
Figure imgf000006_0001
des groupes -OTHP substitués de formule suivante
Figure imgf000006_0002
dans laquelle
x est égal à 0 ou 1 , y varie de 0 à 4,
Rb est un hydrogène ou un acétyle -C(0)-CH , ° des groupes dérivés de l'éthylèneglycol de formule
Figure imgf000007_0001
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° des groupes dérivés du propyléneglycol de formule
Figure imgf000007_0002
dans laquelle
Ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OH éventuellement couplés à un composé osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose,
° un groupe siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus,
° -OSitBdPh de formule
Figure imgf000007_0003
° -OSitBdM de formule,
Figure imgf000007_0004
■ R3 représente
un atome d'hydrogène,
un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome, un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
° un groupe alcényle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
° un groupe alcynyle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une triple liaison C-__=C ?
° un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe -CF , un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
° un groupe hydroxyle -OH,
° un groupe alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy, tert-butoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF ,
un groupe benzyloxy,
un groupe phénoxy,
un groupe thiophényl,
un groupe acyloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaires ramifiés,
° un groupe -OTHP de formule
Figure imgf000008_0001
substitué de formule suivante
Figure imgf000008_0002
dans laquelle
x est égal à 0 ou 1 , y varie de 0 à 4,
Rb est un hydrogène ou un acétyle -C(0)-CH ,
° un groupe -OS0 R0 dans lesquels Rc est un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment méthyle ou éthyle, ou un groupe aromatique comportant de 6 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupe hydroxy ou alkoxy, nitro,
° un groupe -OSO M dans lequel M représente un ion Na ou , ° un groupe dérivé de l'éthylèneglycol de formule
Figure imgf000009_0001
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° un groupe dérivé du propylèneglycol de formule
Figure imgf000009_0002
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
° un groupe -OH éventuellement couplé à un composé osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose,
° un groupe siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus,
° -OSitBdPh de formule
Figure imgf000009_0003
° -OSitBdM de formule,
Figure imgf000009_0004
° -COOH,
° -CN,
°-NH ,
°-NH ,X
- -NRdR ,
° -NHRdR +, X
° -NHCOR ,
° -NHCOORg ,
°-N02,
Rd. Re représentant des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
X" représentant un ion halogénure,
° un groupe dérivé de la pipérazine, notamment
Figure imgf000010_0001
Figure imgf000011_0001
sous réserve que R/ et R"1 ne représentent pas simultanément des groupes -OH ou des groupes comportant un atome d'oxygène lié au phényle, lesdits composés de formule I étant utilisés sous forme racémique ou d'un seul énantiomére pour la préparation de compositions cosmétiques présentant des propriétés anti-âge et/ou dépigmentantes et/ou cicatrisantes et/ou anti-inflammatoires.
Selon un aspect particulier, lesdits composés de formule I sont utilisés sous forme racémique ou d'un seul énantiomére pour la préparation de compositions cosmétiques destinées à des soins anti-âge et/ou dépigmentants.
Les composés de formule I appartiennent à une famille de composés nommée « l -aryl-2- aryloxyéthanes ».
1
/s. OAr
2
« Aryl » désigne un groupe aromatique comportant 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par les groupes R" et R"1, et attaché à la chaîne éthane par le carbone 1.
• Ces groupes peuvent être égaux tous les deux à l'atome d'hydrogène : dans ce cas, le groupe aryle est un groupe phényle, -Cc Hs.
•Si les groupes R" et R"1 ne sont pas tous les deux égaux à l'atome d'hydrogène, alors le groupe aryle en position 1 de la formule figurant ci-dessus est monosubstitué.
• Si les groupes R" et R"1 sont tous les deux différents de l'atome d'hydrogène, alors le groupe aryle en position 1 de la formule figurant ci-dessus est disubstitué.
R" et R"1 ont les significations désignées ci-dessus et représentent notamment H, -OH, - OCH , -F, -Br, -OC(0)CH .
Par la réserve "...R" et R"1 ne représentent pas simultanément des groupes -OH ou des groupes comportant un atome d'oxygène lié au phényle", on exclut le groupe aryle dérivé de benzène- 1 ,2-diol, en particulier on exclut le pyrocatéchol ainsi que ses dérivés dans lesquels le groupe -OH se trouverait sous une autre forme, notamment une forme protégée telle que la forme ester.
« Aryloxy» désigne un groupe aryle attaché au carbone 2 de la chaîne éthane par un atome d'oxygène. Il est éventuellement monosubstitué par un groupe R * représenté dans la formule générale I et possédant les significations désignées ci-dessus.
• R * peut être égal à l'atome d'hydrogène. Dans ce cas, le groupe aryloxy est un groupe phénoxy, -OCc Hs.
• R * peut être différent de l'atome d'hydrogène. Dans ce cas, R * est notamment égal à -OH, -F, un groupe azoté, -CH , -O-CH , -O-CH2-PI1.
R1 et R2 ont les significations désignées ci-dessus et représentent notamment des atomes d'hydrogène ou des -OH.
Dans la formule générale, "n" et "m" sont égaux à 0 ou 1. Leur somme est toujours égale à 1.
• Si n=0 alors m= l : le composé est un l -aryl-2-aryloxyéthane.
• Si n= l alors m=0 : le composé est une cétone.
Dans l'expression " l -aryl-2-aryloxyéthanes ou leurs dérivés", le terme "dérivés" correspond au cas où n= l et m=0 : le composé est une cétone.
"Compositions cosmétiques" désigne des mélanges contenant au moins un composé actif destiné au soin du corps et en particulier de la peau.
"Propriétés anti-âge" désigne l'ensemble des propriétés des compositions cosmétiques par lesquelles on peut lutter contre le vieillissement de la peau, notamment par le renforcement dermique et par l'amélioration de la différenciation épidermique.
"Propriétés anti-inflammatoires" désigne l'ensemble des propriétés des compositions cosmétiques par lesquelles on peut lutter contre la sécrétion de molécules liées à l'inflammation de la peau, telle que la sécrétion de protaglandine PGE2.
"Propriétés dépigmentantes" désigne l'ensemble des propriétés des compositions cosmétiques par lesquelles on peut diminuer ou inhiber la mélanogénèse ou la bio-synthèse des mélanocytes. "Propriétés cicatrisantes" désigne l'ensemble des propriétés des compositions cosmétiques par lesquelles on peut augmenter la prolifération et la migration des fibroblastes et/ou kératinocytes sur une plaie.
Un aspect particulier de l'invention concerne l'utilisation des composés de fonmile II
Figure imgf000013_0001
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 , R , R" et R"1 ont les significations désignées ci-dessus,
■ -NR" aR"*b représente un groupe comportant un atome d'azote fixé au cycle, éventuellement sous sa forme de sel, ce groupe étant choisi parmi
°-NH ,
- -NRdR ,
° -NHCOR ,
° -NHCOORg ,
°-N0 ,
° un groupe dérivé de la pipérazine, notamment
Figure imgf000013_0002
Rd Re représentant des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para.
De façon particulière, des composés appartenant à la famille des l-aryl-2-aryloxyéthanes et comportant un groupe azoté substituant du groupe aryloxy, ont été préparés.
« Groupe comportant un atome d'azote fixé au cycle » désigne une fonction nitro, aminé primaire, secondaire ou tertiaire ou leurs sels, une fonction amide ou carbamate.
Ce groupe azoté peut occuper les positions ortho, méta ou para.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule
III
Figure imgf000014_0001
dans laquelle
■ R"1 et R3 ont les significations désignées ci-dessus,
■ Rla, Rlb, R a et R b, identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy
Dans la formule représentée ci-dessous, le carbone 1 de la chaîne éthane porte un groupe cyclopropyle. Ce groupe cyclopropyle peut lui-même être substitué par les groupes Rla, Rlb, R a et R b, identiques ou différents, dont les significations sont données ci-dessus. Rla, Rlb, R a et R b sont notamment quatre atomes d'hydrogène.
1
/-v. OAr
k —
Ces cyclopropyles possèdent un -OH sur le groupe aromatique en position a du carbone portant le groupe cyclopropyle.
Ce groupe cyclopropyle peut lui-même être substitué par les groupes Rla, Rlb, R a et R b, identiques ou différents, dont les significations sont données ci-dessus. Rla, Rlb, R a et R b sont notamment quatre atomes d'hydrogène.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule
IV
Figure imgf000015_0001
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m=l ,
■ R1, R , R"1 et R * ont les significations désignées ci-dessus.
Les composés IV se distinguent par un groupe hydroxy spécifiquement en ortho sur le phényle.
Selon un mode avantageux de l'invention, on utilise les composés de formule IVA
Figure imgf000016_0001
dans laquelle R3 a la signification désignée ci-dessus.
Les composés IVA se distinguent par un groupe hydroxy spécifiquement en ortho sur le phényle dans lesquels les groupes R1 , R2 et R"1 sont trois atomes d'hydrogène. R3 peut occuper les positions ortho, méta ou para.
Un autre aspect particuli 'invention concerne l'utilisation des composés de formule I
Figure imgf000016_0002
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 , R2, R\ R"1 et R3 ont les significations désignées ci-dessus,
à condition que R" et R"1 soient tous les deux différents de -OH ou de toute forme dans laquelle - OH est protégée.
Nous excluons les composés dérivés du catéchol, déjà décrits.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule
Figure imgf000016_0003
dans laquelle
■ R1 , R2, R\ R"1 et R3 ont les significations désignées ci-dessus,
à condition que R" et R"1 soient tous les deux différents de -OH ou de toute forme dans laquelle - OH est protégée.
Nous excluons les cétones portant un groupe dérivé du catéchol. R"1 et R * peuvent occuper les positions ortho, méta ou para.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule
VI
Figure imgf000017_0001
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 , R2, R" et R~Ont les significations désignées ci-dessus,
■ R c est un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore ou le brome.
Les composés de formule VI possèdent un halogène fixé sur le groupement -OAr décrit dans la formule générale suivante :
1
,OAr
Ar '
R"1 et R peuvent occuper les positions ortho, méta ou para.
Selon un mode avantageux de l'invention, on utilise des composés de formule VII
Figure imgf000017_0002
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 , R2, R" et R~Ont les significations désignées ci-dessus.
Parmi les composés possédant un halogène fixé sur le groupement -OAr de la
formule
Figure imgf000017_0003
composés de formule VII se distinguent par un atome de fluor en position para. R"1 peut occuper les positions ortho, meta ou para.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne l'utilisation des composés de
VIII
Figure imgf000018_0001
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m=l ,
■ R1, R2, R" et R~Ont les significations désignées ci-dessus,
■ -O-R d est un groupe choisi parmi
° -OH,
° des groupes alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy, tert-butoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF ,
° des groupes benzyloxy,
D des groupes phénoxy,
° des groupes -OTHP de formule
Figure imgf000018_0002
P substitués de formule suivante
Figure imgf000018_0003
dans laquelle
x est égal à 0 ou 1 , y varie de 0 à 4,
Rb est un hydrogène ou un acétyle -C(0)-CH ,
D des groupes -OSC^R0 dans lesquels Rc est un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment méthyle ou éthyle, ou un groupe aromatique comportant de 6 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupe hydroxy ou alkoxy, nitro,
D des groupes -OSO3M dans lesquels M représente un ion Na + ou
° des groupes dérivés de l'éth lène l col de formule
Figure imgf000019_0001
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° des groupes dérivés du propylèneglycol de formule
Figure imgf000019_0002
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OH éventuellement couplés à un composé osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose.
Les composés de formule VIII possèdent un oxygène fixé sur le groupement -OAr décrit dans la formule générale suivante :
1
/s. OAr
Ar"^
2
Ce groupe oxygéné a les significations indiquées ci-dessus. Il représente notamment un groupe hydroxy, -OCH , -0-CH Ph.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne l'utilisation des composés de formule
IX
Figure imgf000020_0001
dans laquelle R\ R"1 et R ' ont les significations désignées ci-dessus.
D'après la formule générale I, n=l et m=0, le carbone 1 de la formule
Figure imgf000020_0002
un groupe carbonyle : les composés de formule III sont des l-aiyl-2-aiyloxycétones.
Selon un mode avantageux de l'invention, on utilise des composés de formule IXA
Figure imgf000020_0003
dans laquelle R"1 et R3 ont les significations désignées ci-dessus.
Ces cétones comportent un -OH en position ortho sur le groupe aromatique en a du carbonyle. R"1 peut occuper les positions méta, para ou l'autre position ortho du cycle ; R3 peut occuper les positions ortho, méta ou para du cycle.
Selon un aspect particulier de l'invention, on utilise des composés de formule X
Figure imgf000020_0004
dans laquelle R1, R , R" , R"1 et R3 ont les significations désignées ci-dessus.
Le carbone 1 de la formule
Figure imgf000020_0005
est ici un groupe méthylène : les composés de formule X sont des l-aiyl-2-aiyloxyéthanes, éventuellement substitués par les groupes R1 et R2 dont les significations sont désignées précédemment, R1 et R2 étant notamment égaux à des atomes d'hydrogène, les cétones étant ainsi exclues ici. R"1 et R * peuvent occuper les positions ortho, meta ou para.
Selon un mode avantageux de l'invention, on utilise des composés de formule XA
Figure imgf000021_0001
dans laquelle R1, R\ R"1 et R3 ont les significations désignées ci-dessus.
Ces composés, n'appartenant pas à la famille des cétones, comportent un -OH en position ortho
1
,OAr
Ar'
sur le groupe -Ar situé en a du carbone 1 de la formule
R"1 peut occuper les positions méta, para ou l'autre position ortho du cycle ; R3 peut occuper les positions ortho, méta ou para du cycle.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, on utilise des composés de formule XI
Figure imgf000021_0002
dans laquelle R^ , R\ R"1 et R ' ont les significations désignées ci-dessus.
Les composés XI sont des alcools obtenus à partir des cétones de formule IX
Figure imgf000021_0003
Le groupe R" représente en particulier un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe alkoxy, un halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et est notamment un atome d'hydrogène. Selon un mode avantageux de l'invention, on utilise des composés de formule XI A
Figure imgf000022_0001
dans laquelle R\ R"1 et R ' ont les significations désignées ci-dessus.
Ces alcools comportent un -OH en position ortho sur le groupe -Ar situé en a du carbone 1 de la
1
OAr
Ar^ —
formule 2
R"1 peut occuper les positions méta, para ou l'autre position ortho du cycle ; R3 peut occuper les positions ortho, méta ou para du cycle.
Selon un aspect particulier de l'invention, on utilise des composés de fonmile XIIA, XIIB et XIIC
Figure imgf000022_0002
dans lesquels
■ R1, R2, R\ R^ et R ' ont les significations désignées ci-dessus,
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m=l . Les composés de formule XIIA, XIIB et XIIC appartiennent à la famille des l-aryl-2- aryloxyéthanes dans les uels le groupe aryle en position 1 sur la chaîne éthane de la formule
suivante
Figure imgf000023_0001
est monosubstitué.
■ Dans les composés de formule XIIA, le groupe R" occupe la position ortho sur le cycle.
■ Dans les composés de formule XIIB, le groupe R"1 occupe la position méta sur le cycle.
■ Dans les composés de formule XIIC, le groupe R"1 occupe la position para sur le cycle. Selon un autre aspect particulier de l'invention, on utilise des composés de formule I dans lesquels
■ R1, R , R\ R"1 et R ' ont les significations désignées ci-dessus, sous réserve que R" et R"1 soient tous les deux différents de H,
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m=l .
Ces composés appartiennent à la famille des l-aryl-2-aryloxyéthanes dans lesquels le groupe
1
,OAr
Ar"
aryle en position 1 sur la chaîne éthane de la formule est disubstitué par les groupes R" et R"1, dont les significations sont définies ci-dessus.
R" est en position ortho sur le cycle. R"1 peut occuper la position méta, para ou la deuxième position ortho du cycle. R" et R"1 sont différents de l'atome d'hydrogène.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, on utilise des composés de formules XIIIA, XIIIB et XIIIC
XIIIA
Figure imgf000023_0002
XIIIB
Figure imgf000024_0001
XIIIC
dans lesquelles
■ R1, R2, R\ R"1 et R3 ont les significations désignées ci-dessus,
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m=l .
Les composés de formules XIIIA, XIIIB et XIIIC appartiennent à la famille des l-aryl-2- aryloxyéthanes dans lesquels le groupe -OAr en position 2 sur la chaîne éthane de la formule
Figure imgf000024_0002
est substitué par le groupe R3 dont les significations sont définies précédemment.
R3 représente en particulier un atome d'hydrogène, un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, -OH, un groupe alkoxy, un groupe alkyle éventuellement substitué par des halogènes, un groupe azoté, et est notamment un atome d'hydrogène, un atome de fluor ou de brome, -OH, -OCH3, -0-CH -C6H5, -CH , -N0 , -NH , -NH-C(0)-CH3.
R3 peut occuper toutes les positions sur le cycle :
■ Dans les composés de formule XIIIA, le groupe R3 occupe la position ortho,
■ Dans les composés de formule XIIIB, le groupe R3 occupe la position méta,
■ Dans les composés de formule XIIIC, le groupe R3 occupe la position para.
Selon un aspect particulier de l'invention, on utilise des composés de formules XIID, XIIE et XIIF
Figure imgf000024_0003
Figure imgf000025_0001
dans lesquelles R\ R"1 et R3 ont les significations désignées ci-dessus.
Dans les composés de formules XIID, XIIE et XIIF, le groupe R3 est fixé en position para. La position du groupe porté par l'autre cycle aromatique, R" ou R"1, est variable, toutes les positions étant possibles.
■ Dans les composés de formule XIID, le groupe R" occupe la position ortho,
■ Dans les composés de formule XIIE, le groupe R"1 occupe la position méta,
■ Dans les composés de formule XIIF, le groupe R"1 occupe la position para.
L'invention concerne l'utilisation des composés de formules suivantes :
Figure imgf000025_0002
composé 9 composé 10
Figure imgf000026_0001
composé 11 composé 12
Figure imgf000026_0002
composé 13 composé 14
Figure imgf000026_0003
composé 17 composé 18
Figure imgf000026_0004
composé 19 composé 20
Figure imgf000026_0005
composé 21 composé 22
Figure imgf000026_0006
composé 23 composé 24
Figure imgf000027_0001
composé 25 composé 26
Figure imgf000027_0002
composé 27 composé 28 composé 29
Figure imgf000027_0003
composé 31 composé 32
Figure imgf000027_0004
composé 33 composé 34
Figure imgf000027_0005
composé 35 composé 36
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
composé 47 composé 48
Figure imgf000029_0001
composé 49 composé 50
Figure imgf000029_0002
composé 51 composé 52
Figure imgf000029_0003
composé 53 composé 54
Figure imgf000029_0004
composé 57 composé 58
Figure imgf000029_0005
composé 59 composé 60
Figure imgf000030_0001
composé 61 composé 62
Figure imgf000030_0002
composé 63 composé 64
Figure imgf000030_0003
composé 65 composé 66 composé 68
Figure imgf000030_0004
composé 71 composé 72
Figure imgf000031_0001
composé 73 composé 74
Figure imgf000031_0002
composé 75 composé 76
Figure imgf000031_0003
composé 77 composé 78
Figure imgf000031_0004
composé 79 composé 80
Figure imgf000031_0005
composé 81 composé 82
Figure imgf000031_0006
composé 83 composé 84
Figure imgf000032_0001
composé 85 composé 86 composé 87
composé 90
Figure imgf000032_0002
composé 91 composé 92
Figure imgf000032_0003
composé 93 composé 94
Figure imgf000032_0004
composé 95 composé 96
Figure imgf000033_0001
composé 98
Figure imgf000033_0002
composé 99 composé 100
Figure imgf000033_0003
composé 101 composé 102
Figure imgf000033_0004
composé 103 composé 104
Figure imgf000033_0005
composé 105 composé 106
Figure imgf000033_0006
composé 107 composé 108
Figure imgf000034_0001
composé 109 composé 110
Figure imgf000034_0002
composé 111 composé 112
Figure imgf000034_0003
composé 113 composé 114
Figure imgf000034_0004
composé 115 composé 116
Figure imgf000034_0005
composé 117 composé 118
Figure imgf000034_0006
composé 119 composé 120
Figure imgf000035_0001
composé 129 composé 130
L'invention concerne également l'utilisation des composés de formules suivantes
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000036_0002
composé 137 Les composés figurant ci-dessus sont utilisés en tant que principes actifs pour la préparation de compositions cosmétiques présentant des propriétés anti-âge et/ou dépigmentantes et/ou cicatrisantes et/ou anti-inflammatoires.
L'invention concerne l'utilisation des composés 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1 10, 1 1 1 , 1 12, 1 13, 1 14, 1 15, 1 16, 1 17, 1 18, 1 19, 120, 121 , 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, ou 130 mentionnés précédemment pour la préparation de compositions cosmétiques présentant des propriétés anti- âge et/ou dépigmentantes et/ou cicatrisantes et/ou anti-inflammatoires.
L'invention concerne aussi l'utilisation des composés 131 , 132, 133, 134, 135, 136, ou 137 mentionnés précédemment pour la préparation de compositions cosmétiques présentant des propriétés anti-âge et/ou dépigmentantes et/ou cicatrisantes et/ou anti-inflammatoires. Selon un aspect particulier de l'invention, on utilise un ou plusieurs composés de formule I pour la préparation de compositions cosmétiques dans lesquelles les propriétés anti-âge appartiennent au groupe constitué par le renforcement du demie, la prolifération des fibroblastes dermiques, la production de collagène, l'inhibition de l'expression du gène "matrix métallopeptidase" MMP9 et de la protéine "heat shock protein beta- 1 " HSPB 1.
La "matrice métallopeptidase 9" (MMP-9) est une enzyme encodée par le gène MMP- 9. Elle est impliquée dans la dégradation de protéines extracellulaires. Elle intervient dans le remodelage de la matrice extracellulaire et, en particulier, dans la dégradation des collagènes de types IV et V.
La "matrice extracellulaire" désigne l'ensemble des macro molécules extracellulaires du tissu conjonctif.
La protéine "heat shock protein beta-1 HSPB1 " joue un rôle dans la régulation du développement cellulaire, dans l'inhibition de l'apoptose et, en particulier, dans la différentiation cellulaire.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, on utilise un ou plusieurs composés de formule I pour la préparation de compositions cosmétiques dans lesquelles les propriétés anti- inflammatoires appartiennent au groupe constitué par l'inhibition d'élastase leucocytaire ou l'inhibition de sécrétion de prostaglandines E2.
Les élastases sont une sous-famille des protéases à sérine responsables de la dégradation de l'élastine. Parmi les nombreux substrats naturels de cette enzyme, on trouve, en plus de l'élastine, les protéoglycanes du cartilage, la fïbronectine et les collagènes de type I, II, III et IV. Au niveau cutané, l'inhibition de l'élastase permet de lutter contre les effets du vieillissement photo-induit ou non et de limiter l'apparition des rides et des vergetures.
Les prostaglandines E2 (PGE2 ) jouent un rôle dans les processus inflammatoires.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, on utilise un ou plusieurs composés de formule I pour la préparation de compositions cosmétiques dans lesquelles les propriétés cicatrisantes appartiennent au groupe constitué par la prolifération et la migration des kératinocytes pour le recouvrement d'une plaie.
Les phases de migration et de prolifération des cellules sont des phases majeures de la cicatrisation qui interviennent après la phase d'inflammation. Elles sont nécessaires pour la recolonisation de la plaie. Une augmentation de la migration et de la prolifération des cellules permet une amélioration de la cicatrisation.
L'évaluation de l'effet cicatrisant est ainsi évalué :
- par étude de la prolifération et/ou migration des fibroblastes,
- par étude de la prolifération et/ou migration des kératinocytes.
Dans l'étude concernant la prolifération et/ou migration des fibroblastes, le modèle biologique est constitué par des fibroblastes dermiques humains normaux (NHDF) dont les conditions de culture sont 37°C et 5% C0 dans le DMEM.
On réalise un témoin (NHDF en milieu d'essai DMEM 0% S VF) (n=6)) et on utilise une référence (SVF, Sérum de Veau Foetal à 10% (n=2 )). Pour les composés testés, n=2.
On laisse incuber 72 heures.
Le test consiste à ensemencer des fibroblastes humains normaux dans des plaques 96 puits adaptées pour les études de migration. Dans ces plaques, les supports sont prétraités avec une solution de collagène et un cache est placé au centre de chaque puits, empêchant l'adhésion des cellules dans cette zone et formant ainsi une plaie artificielle. Après marquage des cellules à la calcéïne, les caches sont retirés puis les cellules sont traitées avec les composés ou la référence. La migration des cellules est suivie microscopiquement pendant 72 heures avec prise de clichés à 0 h, 24h, 48 h et 72 h. Les résultats,exprimés en pourcentage de recouvrement, sont comparés au témoin non traité.
Dans l'étude concernant la prolifération et/ou la migration des kératinocytes, le modèle biologique est constitué par des kératinocytes épidermiques humains normaux (NHEK) dont les conditions de culture sont 37°C et 5% CO dans un milieu de kératinocytes-SFM -EP -EGF (milieu de culture kératinocyte - sérum free médium (SFM ) sans extrait pituitaire (EP) et sans Epidermal Growth Factor ( EGF), témoin (n=6), référence: EGF (Epidermal Growth Factor) à 10 ng/ml (n=2 ), composés testés (n=2 ).
On laisse incuber pendant 72 heures.
Le test consiste à ensemencer des kératinocytes humains normaux dans des plaques 96 puits adaptées pour les études de migration. Dans ces plaques, les supports sont prétraités avec une solution de collagène et un cache est placé au centre de chaque puits, empêchant l'adhésion des cellules dans cette zone et formant ainsi une plaie artificielle. Après marquage des cellules à la calcéine, les caches sont retirés puis les cellules sont traitées avec les composés ou la référence. La migration des cellules est suivie microscopiquement pendant 72 heures avec prise de clichés à 0 h, 24h, 48 h et 72 h.
Les résultats, exprimés en pourcentage de recouvrement, sont comparés au témoin non traité.
Selon un autre aspect particulier de l'invention, on utilise un ou plusieurs composés de formule I pour la préparation de compositions cosmétiques dans lesquelles les propriétés dépigmentantes appartiennent au groupe constitué par l'activité anti-tyrosinase et l'activité anti- mélanogénèse.
L"'activité anti-mélanogénèse" permet de diminuer la production de mélanine, pigment principal responsable de la couleur de la peau.
La tyrosine intervenant dans la fabrication de la mélanine, l"'activité anti-tyrosinase" permet une inhibition de la production de la mélanine et, par conséquent, une action dépigmentante. L'effet dépigmentant a été évalué sur une lignée de mélanocytes de type B 16 stimulée par la NDP-MSH, (hormone naturelle de stimulation de la mélanogénèse ; Melanocyte Stimulât ing Hormone, [Nie, DPhe]-a-MSH ). La synthèse de la mélanine a été évaluée.
L'étude a été effectuée pour des composés en solution dans le DMSO. Les effets des 3 composés suivants, aux concentrations de 30 μιτιοΙΧ 1 (30 μΜ) et de 100 μιτιοΙΧ 1 ( 100 μΜ), ont ainsi été comparés :
• composé de formule I, et notamment IVA1 (composé 1)
• 4-(2,4-dihydrophényl)butane ou aicinol [ 18979-61 -8], déjà connu pour ses effets dépigmentants,
• l -(2,4-dihydroxyphényl)-3-(2,4-diméthoxy-3-méthylphényl)propane [869743-37-3].
Les résultats obtenus ont montré que les composés de formule I présentaient un effet inhibiteur net. D'autre part, l'étude comparative des effets des composés de formule I avec les effets des deux autres composés mentionnés ci-dessus, montre que les composés de formule I sont plus efficaces vis à vis de la dépigmentation que les deux autres composés.
L'invention concerne des compositions cosmétiques contenant à titre de substance active un ou plusieurs composés de formule I
Figure imgf000040_0001
dans laquelle
■ R1 et R2, identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogène choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
° des groupes -OH,
° des groupes alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment méthoxy, éthoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi( s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF ,
° des groupes phénoxy -OPh,
° des groupes aryloxy -OAr dans lesquels Ar représente un groupe aromatique comportant de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome, ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -OH sous forme libre ou protégée, et notamment protégée sous forme
de groupe -OMes, de groupe -OTHP de formule
Figure imgf000040_0002
e groupe dérivé de l'éthylène
glycol de formule
Figure imgf000040_0003
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
de groupe dérivé du propylèneglycol de formule,
Figure imgf000041_0001
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
de groupe dérivé d'un composé osidique pouvant être a- ou β-furanose ou a- ou β-pyranose, de groupe siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus, de groupe -OSitBdPh de formule
de groupe -OSitBdM de formule,
Figure imgf000041_0002
° des groupes benzyloxy -OCH2Ph,
° des groupes alcényles comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
° des groupes acyloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, dérivés d'acides carboxyliques,
° des groupes -OTHP de formule ci-dessus,
° des groupes -OMes,
° des groupes dérivés de l'éthylèneglycol de formule
Figure imgf000041_0003
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone,
Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° des groupes dérivés du propylèneglycol de formule,
Figure imgf000042_0001
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OH éventuellement couplés à des composés osidiques pouvant être a- ou β-furanose ou a- ou β-pyranose,
° des groupes siloxy de formule -OSi(Rab dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OSitBdPh de formule
Figure imgf000042_0002
° des groupes -OSitBdM de formule,
Figure imgf000042_0003
lesdits R1 et R1 formant éventuellement un cycle comportant 3 atomes de carbone, cycle ayant la formule suivante
Figure imgf000042_0004
dans laquelle
Rla, Rlb, R a et R b, identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, ° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
sous réserve que R/ soit un groupe hydroxy -OH,
■ R; et R"1 identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome, ° des groupes alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
° des groupes hydroxyles -OH,
° des groupes alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy, tert-butoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF3,
° des groupes benzyloxy,
° un groupe alcényloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et comportant au moins une double liaison C=C,
° un groupe alcynyloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et comportant au moins une triple liaison C^=C ,
° des groupes -OTHP de formule
Figure imgf000043_0001
stitués de formule suivante
Figure imgf000043_0002
dans laquelle
x est égal à 0 ou 1 , y varie de 0 à 4, R1 est un hydrogène ou un acétyle -C(0)-CH ,
° des groupes dérivés de l'éthylèneglycol de formule
Figure imgf000044_0001
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° des groupes dérivés du propylèneglycol de formule
Figure imgf000044_0002
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OH éventuellement couplés à un composé osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose,
° un groupe siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus,
° -OSitBdPh de formule
° -OSitBdM de
Figure imgf000044_0003
■ R3 représente
° un atome d'hydrogène,
° un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome,
° un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
D un groupe alcényle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
° un groupe alcynyle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une triple liaison C-__=C ?
° un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
° un groupe hydroxyle -OH,
° un groupe alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy, tert-butoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF3,
° un groupe benzyloxy,
° un groupe phényloxy,
° un groupe thiophényl,
° un groupe acyloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés,
° un groupe -OTHP de formule
Figure imgf000045_0001
° un groupe -OTHP substitué de formule suivante
Figure imgf000045_0002
dans laquelle
x est égal à 0 ou 1 , y varie de 0 à 4,
Rb est un hydrogène ou un acétyle -C(0)-CH ,
D un groupe -OS0 R0 dans lesquels Rc est un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment méthyle ou éthyle, ou un groupe aromatique comportant de 6 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupe hydroxy ou alkoxy, nitro,
D un groupe -OSO M dans lequel M représente un ion Na ou , ° un groupe dérivé de l'éthylèneglycol de formule
Figure imgf000046_0001
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° un groupe dérivé du propylèneglycol de formule
Figure imgf000046_0002
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
° un groupe -OH éventuellement couplé à un composé osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose,
° un groupe siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus,
° -OSitBdPh de formule
Figure imgf000046_0003
° -OSitBdM de formule,
Figure imgf000047_0001
° -COOH,
° -CN,
°-NH ,
°-NH ,X
- -NRdR ,
° -NHRdR +, X
° -NHCOR ,
° -NHCOORg ,
°-N02,
Rd. Re représentant des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
X" représentant un ion halogénure,
° un groupe dérivé de la pipérazine, notamment
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000048_0001
sous réserve que R/ et R"1 ne représentent pas simultanément des groupes -OH ou des groupes comportant un atome d'oxygène lié au phényle,
ladite substance active étant en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
Selon un aspect particulier, l'invention concerne une composition cosmétique contenant à titre de substance active un ou plusieurs composés de formule I
Figure imgf000048_0002
dans laquelle :
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 et R2 ont les significations mentionnées ci-dessus
■ R" et R"1, identiques ou différents, représentent :
- des atomes d'hydrogène,
- des groupes hydroxyles,
■ et R3 représente :
- un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe éthyle, isopropyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
- un groupe alcényle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
- un groupe alcynyle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une triple liaison C-__=C . ladite substance active étant en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
En raison de leurs propriétés cosmétiques, les composés selon l'invention trouvent un emploi en thérapeutique en tant qu'agents dépigmentants de la peau, agents anti-âge, cicatrisants, anti- inflammatoires.
A ces fins, ils seront employés sous forme de compositions cosmétiques renfermant à titre de principe actif au moins un des composés de formules générales I en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, cosmétiquement acceptable.
Les excipients qui conviennent pour de telles administrations sont les huiles, l'eau et l'alcool ainsi que les tensioactifs, les additifs comme des conservateurs, des anti-oxydants, des colorants, des parfums.
L'invention concerne des compositions cosmétiques constituées d'un mélange comprenant au moins un composé de formule I comme principe actif en association avec un ou plusieurs composés présentant des propriétés anti-âge et/ou dépigmentantes et/ou cicatrisantes et/ou anti- inflammatoires, en particulier en association avec des acides gras tels que l'acide linoléique ou l'acide azélaïque, et/ou avec des antioxydants tels que la vitamine C et/ou avec des dérivés tocophérol, et/ou avec des adjuvants de desquamation tel que l'acide rétinoïque ou l'acide glycolique,
ladite composition présentant des propriétés anti-âge et/ou dépigmentantes et/ou cicatrisantes et/ou anti-inflammatoires.
Les compositions cosmétiques pourront contenir un mélange de composé de formule I associé, dans des proportions variables, à un ou plusieurs autres composés déjà connus pour leurs propriétés anti-âge et/ou dépigmentantes et/ou cicatrisantes et/ou anti-inflammatoires et/ou antioxydantes.
Les compositions cosmétiques pourront ainsi contenir éventuellement un autre agent connu pour ses propriétés dépigmentantes tel que :
· l'acide linoléique dont une carence entraîne une sécheresse cutanée,
• l'acide azélaïque, inhibiteur de la tyrosinase, possédant un effet dépigmentant sur les mélasma, chloasma, les hyperpigmentations post-inflammatoires,
• l'acide rétinoïque inhibiteur de la tyrosinase et entraînant aussi une desquamation modérée,
ou encore un agent anti-oxydant tel que la vitamine C ou un dérivé de tocophérol.
Selon un aspect particulier de l'invention, les compositions cosmétiques ont une teneur en composés de formule I de 0.001% à 10% en masse.
Le dosage peut varier selon la forme. Si un mélange de composés I est utilisé, les proportions en composés de formule I de ce mélange pourront varier, de telle sorte que le pourcentage global en masse soit de 0.001% à 10%.
Selon un aspect particulier de l'invention, les compositions cosmétiques sont sous forme de crème, pommade, gel, onguent, lotion, patch, huile, sérum, lait, spray, baume, émulsion, microémulsion.
Les compositions cosmétiques seront présentées sous une des fomies cosmétiques appropriées pour l'administration par voie cutanée. On pourra citer, à cet égard, les crèmes, les pommades, les gels, les huiles, les séinms, les laits, les sprays, les émulsions, les encapsulât ions.
Selon un aspect particulier de l'invention, les compositions cosmétiques contiennent à titre de substance active un ou plusieurs composés de formule II
Figure imgf000050_0001
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m=l ,
■ R1 , R , R" et R"1 ont les significations désignées ci-dessus,
■ -NR" aR"*b représente un groupe comportant un atome d'azote fixé au cycle, éventuellement sous sa forme de sel, ce groupe étant choisi parmi
°-NH ,
- -NRdR ,
° -NHCOR ,
° -NHCOORg ,
°-N0 , ° un groupe dérivé de la pipérazine, notamment
Figure imgf000051_0001
Rd Re représentant des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
Il s'agit de composés comportant un groupe azoté, notamment nitro, amino, amido, porté par le
Figure imgf000051_0002
groupe -OAr de la formule générale suivante
Selon un aspect particulier de l'invention, les compositions cosmétiques contiennent à titre de substance active un ou plusieurs composés de formu
Figure imgf000052_0001
dans laquelle
■ R"1 et R3 ont les significations désignées ci-dessus,
■ Rl a, Rl b, R a et R b, identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
Ces composés se caractérisent en ce qu'ils contiennent un cyclopropyle.
Selon un aspect particulier de l'invention, les compositions cosmétiques contiennent à titre de substance active un ou plusieurs composés de formule IV
Figure imgf000052_0002
dans laquelle
■ R1 , R2, R"1 et R ' ont les significations désignées ci-dessus,
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
Selon un aspect particulier de l'invention, les compositions cosmétiques contiennent à titre de substance active un ou plusieurs composés de formule IVA
Figure imgf000053_0001
dans laquelle
R3 a la signification désignée ci-dessus,
en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
Selon un aspect particulier de l'invention, les compositions cosmétiques contiennent à titre de substance active un ou plusieurs composés de formule V
Figure imgf000053_0002
dans laquelle
R\ R"1 et R3 ont les significations désignées ci-dessus,
à condition que R" et R"1 soient tous les deux différents de -OH ou de toute forme dans laquelle - OH est protégée,
en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable. Selon un aspect particulier de l'invention, les compositions cosmétiques contiennent à titre de substance active un ou plusieurs des composés de formules 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1 10, 1 1 1 , 1 12, 1 13, 1 14, 1 15, 1 16, 1 17, 1 18, 1 19, 120, 121 , 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, ou 130 mentionnés précédemment, en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
Selon un aspect particulier de l'invention, les compositions cosmétiques contiennent à titre de substance active un ou plusieurs des composés de formules 131 , 132, 133, 134, 135, 136, ou 137 mentionnés précédemment, en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
Selon un aspect particulier de l'invention, les compositions cosmétiques contiennent un mélange comprenant un ou plusieurs composés appartenant à la liste des composés 1 , 2, 3, 4, 5 ,6, 7, 8, 9, 10, 1 1 , 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31 , 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61 , 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71 , 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91 , 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1 10, 1 1 1, 1 12, 1 13, 1 14, 1 15, 1 16, 1 17, 1 18, 1 19, 120, 121 , 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, ou 130 mentionnés précédemment en tant que principe actif, en association avec un ou plusieurs composés présentant des propriétés anti-âge et/ou dépigmentantes et/ou cicatrisantes et/ou anti-inflammatoires, en particulier en association avec des acides gras tels que l'acide linoléique ou l'acide azélaïque, et/ou avec des antioxydants tels que la vitamine C et/ou avec des dérivés tocophérol, et/ou avec des adjuvants de desquamation tel que l'acide rétinoïque ou l'acide glycolique,
ladite composition présentant des propriétés anti-âge et/ou dépigmentantes et/ou cicatrisantes et/ou anti-inflammatoires.
Selon un aspect particulier de l'invention, les compositions cosmétiques contiennent un mélange comprenant un ou plusieurs composés appartenant à la liste des composés 131 , 132, 133, 134, 135, 136, ou 137 mentionnés précédemment en tant que principe actif, en association avec un ou plusieurs composés présentant des propriétés anti-âge et/ou dépigmentantes et/ou cicatrisantes et/ou anti-inflammatoires, en particulier en association avec des acides gras tels que l'acide linoléique ou l'acide azélaïque, et/ou avec des antioxydants tels que la vitamine C et/ou avec des dérivés tocophérol, et/ou avec des adjuvants de desquamation tel que l'acide rétinoïque ou l'acide glycolique,
ladite composition présentant des propriétés anti-âge et/ou dépigmentantes et/ou cicatrisantes et/ou anti-inflammatoires.
L'invention concerne également les composés de formule I
Figure imgf000054_0001
dans laquelle :
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 et R2 ont les significations mentionnées ci-dessus ■ R" et R-1, identiques ou différents, représentent :
- des atomes d'hydrogène,
- des groupes hydroxyles,
■ et R3 représente :
- un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe éthyle, isopropyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
- un groupe alcényle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
- un groupe alcynyle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une triple liaison C^=C .
L'invention concerne également un composé de formule X
Figure imgf000055_0001
dans laquelle
■ n est égal à 0, et m est égal à 1 ,
■ R1 et R ont les significations mentionnées ci-dessus,
■ R" et R"1, identiques ou différents, représentent :
- des atomes d'hydrogène,
- des groupes hydroxyles,
■ et R5 représente :
- un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe éthyle, isopropyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
- un groupe alcényle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
- un groupe alcynyle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une triple liaison C
L'invention concerne les composés de formule II
Figure imgf000056_0001
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m=l ,
■ R" et R"1 ont les significations désignées ci-dessus,
■ -NR" aR"*b représente un groupe comportant un atome d'azote fixé au cycle, éventuellement sous sa forme de sel, ce groupe étant choisi parmi
°-NH ,
- -NRdR ,
° -NHCOR ,
° -NHCOORg ,
°-N0 ,
° un groupe dérivé de la pipérazine, notamment
Figure imgf000056_0002
Rd Re représentant des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para.
'agit de composés comportant un groupe azoté, notamment nitro, amino, amido, porté par le
Figure imgf000057_0001
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 et R2 ont les significations désignées ci-dessus,
■ R' et R~Ont les significations désignées ci-dessus, à l'exception des atomes d'hydrogènes,
■ -NR aR *b représente un groupe comportant un atome d'azote fixé au cycle, éventuellement sous sa forme de sel, ce groupe étant choisi parmi
°-NH ,
- -NRdR ,
° -NHCOR ,
° -NHCOORg ,
°-N0 ,
° un groupe dérivé de la pipérazine, notamment
Figure imgf000058_0001
Rd Re représentant des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para.
Il s'agit de composés comportant un groupe azoté, notamment nitro, amino, amido, porté par le
1
/s. OAr
Ar"^
groupe -OAr de la formule générale suivante
Selon un autre aspect particulier, l'invention concerne des composés de formule II
Figure imgf000058_0002
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 et R2 ont les significations désignées ci-dessus,
■ R' représente un groupe hydroxyle et R"1 a les significations désignées ci-dessus,
■ -NR aR *b représente un groupe comportant un atome d'azote fixé au cycle, éventuellement sous sa forme de sel, ce groupe étant choisi parmi
°-NH ,
- -NRdR ,
° -NHCOR ,
° -NHCOORg ,
°-N0 ,
° un groupe dérivé de la pipérazine, notamment
Figure imgf000059_0001
Rd Re représentant des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para.
Il s'agit de composés comportant un groupe azoté, notamment nitro, amino, amido, porté par le
1
.OAr
^ \ ^
Ar'
groupe -OAr de la formule générale suivante
L'invention concerne les composés de formu
Figure imgf000060_0001
dans laquelle
■ R"1 et R3 ont les significations désignées ci-dessus,
■ Rla, Rlb, R a et R b, identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy
Ces composés se caractérisent en ce qu'ils contiennent un cyclopropyle.
L'invention concerne les composés de formules
3, 7, 8, 9, 10, 1 1, 12, 13, 14, 18, 19, 20, 21, 22, 27, 28, 29, 30, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41 , 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51 , 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 60, 61, 62, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81 , 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101 , 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 1 10, 1 11, 1 12, 1 13, 1 14, 1 15, 1 16, 1 17, 1 18, 120, 121 , 122, 124, 125, 126, 127, 128, 129, ou 130 mentionnés précédemment. L'invention concerne aussi les composés de formules 131 , 132, 133, 134, 135, 136, ou 137 mentionnés précédemment.
Selon un aspect particulier, l'invention concerne plus particulièrement les composés de formule :
Figure imgf000061_0001
composé 35 composé 39
composé 43
Figure imgf000061_0002
composé 51 composé 130
L'invention concerne un procédé de préparation des composés de fonmile XA
Figure imgf000061_0003
dans laquelle
R1, R2, R"1 et R3 ont les significations désignées ci-dessus,
► comprenant une étape de réaction d'un alcool phéno
Figure imgf000061_0004
XIV, avec le chlorure de mésyle
pour obtenir le composé protégé XV
Figure imgf000062_0001
R1, R2, R"1 ayant les significations désignées ci-dessus,
► comprenant une étape de réaction du composé XV de formule ci-dessus avec un dérivé du
ph
Figure imgf000062_0002
XVI
R3 ayant les significations indiquées ci-dessus,
pour obtenir le composé protégé XVII ,
Figure imgf000062_0003
R1, R2, R"1 et R3 ayant les significations désignées ci-dessus,
► comprenant une étape de déprotection de la fonction phénolique du composé XVII formule ci-dessus
pour obtenir le composé de formule
Figure imgf000062_0004
R1, R2, R"1 et R3 ayant les significations désignées ci-dessus,
et notamment R1 et R2 sont tous les deux des atomes d'hydrogène.
Ce procédé s'applique pour préparer des composés possédant un groupe -OH en ortho sur le
1
,OAr
Ar '
groupe -Ar de la formule générale suivante
La synthèse, comportant 3 étapes, est représentée dans le schéma suivant
Figure imgf000063_0001
Dans la première étape, l'alcool phénolique XIV réagit avec le chlonire de mésyle pour donner le composé dimésylé. Cette étape constitue un moyen de protéger le -OH phénolique d'une part et d'activer le -OH porté par la chaîne éthane d'autre part. La première étape fournit ainsi le composé dimésyle XV qui, dans la deuxième étape, subit une substitution par réaction avec le phénol XVI pour donner le composé XVII, appartenant à la famille des l -aiyl-2-aiyloxyéthanes. Une hydrolyse basique constitue la dernière étape et permet de libérer le -OH phénolique du composé XA.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule V
Figure imgf000063_0002
dans laquelle
R1 , R2, R\ R"1 et R3 ont les significations désignées ci-dessus,
à condition que R" et R"1 soient tous les deux différents de -OH ou de toute forme dans laquelle - OH est protégée, comprenant une réaction de type Mitsunobu réalisée sur un alcool aiylique de formule
Figure imgf000063_0003
et un phénol XVI de formule
Figure imgf000064_0001
pour obtenir les composés de formule V,
R1, R2, R\ R"1 et R * ont les significations désignées ci-dessus,
et notamment R1 et R2 sont tous les deux des atomes d'hydrogène.
Au contraire du procédé précédemment décrit, ce procédé s'applique pour préparer des composés ne possédant pas de groupe -OH en ortho sur le groupe -Ar de la formule générale suivante
Figure imgf000064_0002
La synthèse, consistant à faire une réaction de Mitsunobu, est représentée dans le schéma suivant:
Figure imgf000064_0003
X\l XMII Y
Le composé XVIII réagit avec le phénol XVI en présence de triphénylphosphine puis de diéthyl azodicarboxylate pour donner un composé de la famille des l-aryl-2-aryloxyéthanes, R" étant différent de -OH ou de toute forme protégée de -OH.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule III
Figure imgf000064_0004
■ R"1 et R3 ayant les significations désignées ci-dessus,
■ Rla, Rlb, R a et R b, identiques ou différents, représentant
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
► procédé comprenant une étape de réaction de type Mitsunobu sur un alcool de formule
Figure imgf000065_0001
XIX
R"1, Rla, Rlb, R aet R b ayant les significations désignées ci-dessus,
pour obtenir le composé XX
Figure imgf000065_0002
R3 ayant les significations désignées ci-dessus,
► procédé comprenant une réaction de déprotection du -OH phénolique du composé XX représenté ci-dessus,
pour obtenir le composé III
Figure imgf000065_0003
Rla, Rlb, R a, R b, R et R5 ayant les significat ions désignées précédemment,
et notamment Rla, Rlb, R a et R b étant quatre atomes d'hydrogène.
Dans ce procédé, la réaction de Mitsunobu est réalisée sur l'alcool cyclopropanique XIX et est suivie d'une déprotection du -OH phénolique, comme le montre le schéma suivant :
Figure imgf000066_0001
Quand Rla = Rlb = R a = R b = R"1 = H alors le composé XIX est commercial.
Quand Rla = Rlb = R a = R b = H et R"1 et R3 ont les significations désignées précédemment, les dérivés peuvent être obtenus par fomiation du cyclopropyle grâce aux techniques connues par rhomme de l'art (Cy C et al, Eur. J. Med. Chem 1991 26(2) p 125- 128 ; Kirmse W et al, Chem.
Ber. 1986 1 19(2) p 3694-3703 ; Qiao J et al, Bioorg. Med. Chem. Lett 2009 19(2) p 462-468) : par exemple dibromoéthane en condition basique (Muthusamy S et al, Tet. Lett. 2005 46(4) p
635-368).
Les conditions de déprotection font appel aux connaissances de l'homme de l'art et ont recours aux techniques classiques comme l'utilisation de tribromure de bore.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule IIA
Figure imgf000066_0002
dans laquelle R1, R2 et R"1 ont les significations désignées ci-dessus,
► comprenant une étape de réaction d'un alcool phéno
Figure imgf000066_0003
XIV, avec le chlorure de mésyle
pour obtenir le composé protégé XV
Figure imgf000067_0001
XV
R1, R et R"1 ayant les significations désignées ci-dessus,
► comprenant une étape de réaction du composé XV de formule ci-dessus avec un dérivé du
Figure imgf000067_0002
XVIA
pour obtenir le composé proté
Figure imgf000067_0003
R1, R2 et R"1 ayant les significations désignées ci-dessus,
► comprenant une étape de déprotection de la fonction phénolique du composé XVIIA de formule ci-dessus
pour obtenir le composé de formule
Figure imgf000067_0004
R1, R2 et R"1 ayant les significations désignées ci-dessus
et notamment R1 et R2 étant deux atomes d'hydrogène.
L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule IIB
Figure imgf000067_0005
IIB R1, R et R"1 ayant les significations désignées ci-dessus,
comprenant une réduction du co
Figure imgf000068_0001
IIA
par réduction sous pression d'hydrogène en présence d'un catalyseur
pour obtenir le composé IIB représenté ci-dessus.
L'invention concerne un procédé de préparation des composés de fonmile IIC
Figure imgf000068_0002
dans laquelle
R1, R2, R"1 et Rf ont les significations désignées ci-dessus,
► comprenant une étape de réaction d'un alcool phéno
Figure imgf000068_0003
XIV, avec le chlorure de mésyle
pour obtenir le composé protégé
Figure imgf000068_0004
R1, R2, R"1 ayant les significations désignées ci-dessus,
► comprenant une étape de réaction du composé XV de formule ci-dessus avec un dérivé du
ph
Figure imgf000068_0005
XVIA
pour obtenir le composé protégé XVII A ,
Figure imgf000069_0001
R1 , R2, R"1 et Rf ayant les significations désignées ci-dessus,
► comprenant une étape de déprotection de la fonction phénolique du composé XVIIA de formule ci-dessus
pour obtenir le composé de fo
Figure imgf000069_0002
IIC
R1 , R2, R"1 et Rt ayant les significations désignées ci-dessus,
et notamment R1 et R2 sont tous les deux des atomes d'hydrogène. Cette voie permet d'obtenir les composés portant une fonction amide.
L'acétamidophénol de formule XVIA avec Rf = -CH3 est commercial. Les molécules de formule XVIA peuvent être obtenues par amidification directe de raminophénol par un dérivé anhydride ou chlorure d'acide, comme décrit par Fiez-David dans Helv. Chim. Acta 1939, 22 p89, Palm et al., J. Med. Chem. 1998, 41 (27 ), 5382-5392, Deng W et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16(2 ), 469-472.
L'invention concerne un procédé de préparation des composés de formule I
Figure imgf000069_0003
dans laquelle ° n, m, R1 , R2, R"1 et R * ont les significations désignées ci-dessus,
° R" est un groupe -OH couplé à un composé osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose,
► procédé comprenant une réaction de couplage entre le composé IV de formule
Figure imgf000070_0001
et un sucre pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose, les -OH étant protégés, en particulier sous forme d'acétates, et la position anomérique étant préalablement activée sous forme de brome ou de trichoroacétimidate,
pour donner un dérivé de sucre de formule I représentée ci-dessus.
Il s'agit d'une modification de type Kœnigs-Κηοΐ . La fonction phénol du composé de formule générale I réagit avec un motif osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β- pyranose, protégé et préalablement activé sous forme de dérivé bromé, pouvant être commercial, ou sous forme de dérivé trichloroacétimidate. La préparation de ces derniers est décrite dans la littérature (Thisbe . Lindhorts, Essentials of carbohydrate Chemistry and Biochemistry, WILEY-VCH 2000 ). Ce couplage est suivi ou non d'une déprotection des acétates, par exemple, en milieu basique.
EXEMPLES
Signification des abréviations utilisées :
TEA : triéthylamine
DMSO : diméthylsulfoxide
NDP-MSH : [Nie, DPhe]-a-MSH
DMEM : Dulbecco/Vogt modified Eagle's minimal essential médium . milieu minimum essentiel de Eagle, (milieu de cuiture cel lulaire mis au point par Harry Eagle, il est utilisé pour maintenir les cellules d'une culture de tissu). Les techniques d'analyses sont les suivantes :
Résonance magnétique nucléaire :
Les spectres RMN ont été réalisés à 300MHz (spectromètre Briicker) pour le proton. Les déplacements chimiques sont exprimés en ppm, le chloroforme résiduel étant pris comme référence interne (singulet à 7.28ppm), ou le diméthylsulfoxyde résiduel étant pris comme référence interne (massif à 2.50ppm). La multiplicité des signaux est symbolisée par les lettres suivantes : s singulet, d doublet, dd doublet de doublet, t triplet, q quadruplet et m multiplet. Chromatographie : LCMS
L'analyse LC/MS correspond à un couplage de l'analyse en HPLC et de l'analyse en spectrométrie de masse. Elle est effectuée sur un appareil Alliance Waters 2695-ZQ2000.
HPLC (Waters réf. 2690)
Détecteur : Détecteur DAD (Waters, réf. : 2996 , λ = 190nm à 800nm):
Détecteur : Corona™ (ESA):
Détecteur Masse (Waters, réf. ZQ2000) : 100 - 1500 Dalton ; Ion négatif et positif
Température four HPLC : 40°C
Débit : l mL/min
Les méthodes utilisées pour la HPLC figurent ci-après. Pour les résultats analytiques, la méthode et le temps de rétention sont précisés. Méthode XTerra
Colonne : XTerra ® MS C 18 : 4,6 mm x 150 mm, 5μιτι (Waters, réf. 186000490)
Eluant A : Eau (HCOOH-0.02%) ; Eluant B= CH CN) avec gradient d'élution
Condition d'élution : gradient
Mi HCO;H à MeCN Curve
n. 0.2
90 10
4 75 25 8
5 65 35 6
11 5 95 7
14 5 95 7
17 90 10 6
20 90 10 6 Méthode XBridge
Colonne : XBridge TM C 18 : 4,6 mm x 150 mm, 5μιτι (Waters, réf. 1860031 16)
Eluant A : Eau (HCOOH-0.02%) ; Eluant B= CH CN) avec gradient d'élution
Condition d'élution : gradient
Min HCO:H a 0.2" MeCN Curve
90 10
-1 75 25 S
5 65 5 6
5 95 7
1 -1 5 95 7
1 7 90 10 6
20 90 10 6
Exemple 1 : Mode opératoire général de préparation des composés de formule XA
Figure imgf000072_0001
XA
R1 , R , R"1 et R3 ayant les significations désignées ci-dessus,
par une synthèse multi-étape représentée dans le schéma suivant :
Figure imgf000072_0002
• stade 1 : protection / activation Dans un tricol de 250mL, sec, sous flux d'azote et agitation magnétique, le diol XIV ( 1 équivalent) est dilué dans le dichlorométhane (5 volumes) puis la TEA (2.2 équivalents) est ajoutée. Le milieu réactionnel est refroidi à 5°C. A l'aide d'une ampoule de coulée, le chlorure de méthanesulfonyle (2.2 équivalents), dilué dans le dichlorométhane (5 volumes) est additionné tout en contrôlant la température. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau glacée / HC1. Après trois extractions par du dichlorométhane, les phases organiques sont lavées par une solution de NaCl saturée. Après séchage sur MgSO^ et fïltration sur fritté, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est purifié par trituration dans le pentane. Les produits obtenus sont des huiles ou des solides selon les natures de R1, R2 et R"1.
• stade 2 : substitution
Dans un tricol de l OOmL, sec, sous flux d'azote et agitation magnétique, le composé dimésylate XV ( 1 équivalent) est mis en solution dans l'acétonitrile ( 10 volumes). Un phénol de formule XVI ( 1.2 équivalent) est ajouté ainsi que le CO ( 1.2 équivalent). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4h. A température ambiante, le milieu réactionnel est filtré pour éliminer les sels et le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est repris par du dichlorométhane et une solution aqueuse de NaHCCh. Après trois extractions par du dichlorométhane, les phases organiques sont lavées par une solution saturée de NaCl. Après séchage sur MgSO^, la phase organique est filtrée et concentrée sous vide. Les produits obtenus sont des monomésylates de formule XII, huiles ou solides selon les natures de R1 , R2, R"1 et R\ purifiés en particulier par chromatographie sur silice ou par trituration dans des mélanges éther isopropylique / pentane de composition variable.
• stade 3 : déprotection
Dans un tricol de 50mL équipé d'un réfrigérant, sous agitation magnétique, le monomésylate de formule XII ( 1 équivalent) est mis en solution dans l'éthanol ( 12 volumes). Une solution de soude à 2 mol.L 1 (2 équivalents) est ajoutée et l'ensemble est chauffé sous agitation à reflux pendant 4h. A température ambiante, le milieu réactionnel est concentré sous vide. Le résidu est repris par de l'eau puis la solution est acidifiée. Elle est extraite par du dichlorométhane et les phases organiques sont lavées par une solution saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO^, la phase organique est filtrée et concentrée sous vide. On obtient les composés XA, huiles ou solides, purifiés notamment par chromatographie sur gel de silice. Exemple 2 : préparation du composé 1 de formule
Figure imgf000074_0001
Il est réparé par la synthèse multi-étape représentée dans le schéma suivant :
Figure imgf000074_0002
Composé 1
· stade 1 : protection / activation
Le stade 1 est réalisé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 à partir du composé XIVA. Après fïltration et séchage sous vide, le composé XVA est isolé. C'est un solide blanc obtenu avec 92% de rendement. Il est engagé dans le stade suivant. · stade 2 : substitution
Le stade 2 est réalisé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 en utilisant le 4- Fluorophénol. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice éluée par un gradient heptane - acétate d'éthyle. On obtient le monomésylate XIIA. C'est une huile jaune, obtenue avec 55-65% de rendement. Il est engagé dans le stade suivant.
• stade 3 : déprotection
Le stade 3 est réalisé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Le résidu est purifié sur colonne de gel de silice éluée par un gradient heptane - acétate d'éthyle. Le composé 1 est une huile incolore obtenue avec 60-70% de rendement.
RMN1H (300MHZ, CDCh): ô (ppm) 3.14 (t, 2H, CH2-C6H5); 4.24 (t, 2H, CH -0); 6.81 (s, 1H, - OH); 6.85-7.22 (m, 8Η, H aromatiques).
HPLC : XTerra tr= 12.25min
Masse ES" : [M-H]" = 231.2. Exemple 3 : mode opératoire général pour la préparation des composés V ;
réaction de Mitsunobu pour les molécules sans fonction phénol libre
La synthèse est représentée dans le schéma suivant :
Figure imgf000075_0001
XVIII Y
R1 , R , R\ R"1 et R * ayant les significations désignées ci-dessus.
Procédure générale: Dans un tricol de 25mL, sous flux d'azote et agitation magnétique, le composé alcool XVIII ( 1 équivalent) est dilué dans le tétrahydrofurane ( 16 volumes) puis un dérivé du phénol ( 1 équivalent) et la triphénylphosphine ( 1.3 équivalent) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante. Ensuite, le diéthyl azodicarboxylate ( 1.3 équivalent) est additionné goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré. Le résidu est repris dans de l'eau distillée et de l'acétate d'éthyle. Après trois extractions par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées par une solution NaCl saturée. Après séchage sur MgSO^ et filtrat ion sur fritté, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluée par un gradient heptane / acétate d'éthyle.
Exemple 4 : réaction de Mitsunobu pour les molécules sans fonction phénol libre
Le dérivé du phénol peut être notamment le 4-fluorophénol.
La synthèse avec le 4-fluorophénol est représentée dans le schéma suivant :
Figure imgf000075_0002
XVIII
Procédure : dans le cas où R"1 est un méthyle en para
Dans un tricol de 25mL, sous flux d'azote et agitation magnétique, le composé XVIII ( 1 équivalent) est dilué dans le tétrahydrofurane ( 15 volumes) puis le 4-fluorophénol ( 1 équivalent) et la triphénylphosphine ( 1.3 équivalent) sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante. Ensuite, le diéthyl azodicarboxylate ( 1.3 équivalent ) est additionné goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est concentré. Le résidu est repris dans de l'eau distillée et de l'acétate d'éthyle. Après trois extractions par de l'acétate d'éthyle, les phases organiques sont lavées par une solution NaCl saturée. Après séchage sur MgSO^ et filtration sur fHtté, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluée par un gradient heptane / acétate d'éthyle. La fraction contenant le produit souhaité est concentrée : une huile incolore est obtenue avec 54% de rendement.
RMN1H (300MHZ, CDCh ): ô (ppm) : 2.34(s, 3H, -CH3 ); 3.09 (t, 2H, CH -C6H5 ); 4.15 (t, 2H, CH2-0); 6.85-7.29 (m, 8H, H aromatiques).
HPLC : XTerra tr= 13.56min
Masse ES+ : [M+Na]+ = 253.3.
Exemple 5 : mode opératoire général pour la préparation des composés IIB;
réaction de réduction pour les molécules avec une fonction aminé libre
La synthèse est représentée dans le schéma suivant :
Figure imgf000076_0001
R1 , R , R" et R"1 ayant les significations désignées ci-dessus.
Procédure générale pour l'étape de réduction de la fonction nitro : dans un ballon équipé d'un robinet trois-voies, le composé IIA ( 1 équivalent) est dilué dans l'acétate d'éthyle (20 volumes) puis le milieu réactionnel est purgé par alternance de vide /atmosphère d'azote. Le catalyseur palladium sur charbon à 10% est ajouté et le milieu réactionnel est purgé par alternance d'atmosphère d'azote et d'atmosphère d'hydrogène. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante sous pression atmosphérique d'hydrogène pendant 7h. Après filtration sur gâteau de célite, le filtrat est concentré sous vide puis le résidu est purifié par chromatographie sur silice ou par cristallisation.
Exemple 6 : réaction de réduction pour les molécules avec fonction aminé libre
Le dérivé XVIII peut notamment être le 2-hydroxyphényléthanol.
La synthèse est dans ce cas : Ce stade de réduction est réalisé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 5 à partir du composé 19, lui-même obtenu selon la procédure générale décrite dans l'exemple 1.
Le composé 21 est obtenu, après cristallisation dans le dichlorométhane, sous forme d'un solide beige, avec 60% de rendement.
RMN1H (300MHZ, DMSO-d6): ô (ppm) 2.90 (t, 2H, CH -C6H5); 3.96 (t, 2H, CH -0); 4.58 (bs, 2H, -NH2 ) : 6.46-7.14 (m, 8H, H aromatiques) ; 9.42 (bs, 1H, -OH).
HPLC : XTerra tr= 7.63min
Masse ES+ : [M+H]+ = 230.3. Exemple 7 : réaction de couplage d'un dérivé osidique sur une fonction phénol
La synthèse générale est représentée sur le schéma suivant :
Figure imgf000077_0001
R1, R , R"1 et R * ont les significations désignées ci-dessus.
■ Etape 1 : couplage du dérivé osidique activé sous forme de trichloroacétimidate Dans un tricol de 50mL, sous flux d'azote et agitation magnétique, le dérivé phénol de formule V ( 1 équivalent) est solubilisé dans le dichlorométhane (7 volumes), puis le dérivé osidique activé sous forme de trichloroacétimidate ( 1.3 équivalent) est introduit, préalablement solubilisé dans 8 volumes de dichlorométhane. A 0°C, en présence de billes de tamis moléculaire, une solution de BF .EÎ20 (2 équivalents) est additionnée. A température ambiante, le milieu réactionnel est agité pendant 2h. Il est ensuite versé sur une solution saturée de NaHCCh. Après extraction par du dichlorométhane, les phases organiques sont lavées par une solution saturée en NaCl. Après séchage sur MgSO^ et filtrat ion sur fritté, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluée par un gradient heptane / dichlorométhane. La fraction contenant le produit souhaité est concentrée.
■ Etape 2 : déprotection des hydroxyles du motif osidique
Dans un ballon de 20mL, sous atmosphère inerte, le dérivé précédent ( 1 équivalent) est solubilisé dans le méthanol ( 10 volumes). A température ambiante, une solution de méthanolate de sodium 1M est additionnée et le milieu réactionnel est agité pendant 2h30. Après ajout de résine acide, le milieu est filtré et concentré sous vide. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie ou par trituration dans des solvants judicieusement choisis.
Exemple 8 : préparation du composé 29
La s nthèse énérale est re résentée sur le schéma suivant
Figure imgf000078_0001
composé 1 composé 30 composé 29
Etape 1 : couplage du dérivé osidique activé
Ce stade 1 est réalisé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 à partir du composé 1.
Après purification par chromatographie sur gel de silice, le composé 30 est isolé. C'est un solide blanc obtenu avec 85% de rendement.
RMN1H (300MHZ, DMSO-d6): ô (ppm) 2.05 (s, 12H, -CO-CH : 3.08 (t, 2H, CH -C6H5 ); 3.90
(m, 1 H, H anomérique) ; 4.02-4.33 (m, 4H, H glucose) ; 5.10-5.23 (m, 2H, H glucose) ; 5.35 (t,
2H, CH2-0); 6.80-7.29 (m, 8H, H aromatiques).
HPLC :XBridge tr= 13.16min
Masse ES" : [M+H20-H] = 580.2.
Etape 2 : déprotection
Le stade 2 est réalisé selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 7 à partir du composé 30.
Après purification par trituration dans un mélange pentane / éther isopropylique, le composé 29 est isolé. C'est un solide blanc obtenu avec 80% de rendement.
RMN1H (300MHZ, DMSO-d6): ô (ppm) 3.04 (m, 2H) ; 3.12 (m, 1 H) ; 3.28 (t, 2H, CH -C6H5);
3.46 (m, 1 H ) ; 3.83 (m, 1 H, ) ; 4.16 (t, 2H, CH-0) ; 4.59 (m, 1 H, -OH) ; 4.83 (d, 1 H) ; 5.04-5.32
(m, 3H, -OH) ; 6.93-7.25 (m, 8Η, H aromatiques).
HPLC : XBridge tr= 10.10min
Masse ES" : [M-H]" = 393.4. xemple 9 : Mode opératoire général de préparation des composés 35, 39, 43, 47, 51 et 130
Figure imgf000079_0001
composé 51 composé 130
Une synthèse multi-éta e représentée dans le schéma suivant est effectuée
Figure imgf000079_0002
XVA
• stade 1 : protection / activation
Dans un tricol de 250mL, sec, sous flux d'azote et agitation magnétique, le composé 2-(2- hydroxy-éthyl)-phénol ( 1 équivalent) est dilué dans le dichlorométhane (5 volumes) puis la TEA (2.2 équivalents) est ajoutée. Le milieu réactionnel est refroidi à 5°C. A l'aide d'une ampoule de coulée, le chlorure de méthanesulfonyle (2.2 équivalents), dilué dans le dichlorométhane (5 volumes) est additionné tout en contrôlant la température. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant une nuit. Le milieu réactionnel est versé sur un mélange eau glacée / HC1. Après trois extractions par du dichlorométhane, les phases organiques sont lavées par une solution de NaCl saturée. Après séchage sur MgSO^ et filtration sur fritté, le filtrat est concentré sous vide. Le résidu est purifié par trituration dans le pentane. Les produits obtenus sont des huiles ou des solides selon les natures de R. • stade 2 : substitution
Dans un tricol de l OOmL, sec, sous flux d'azote et agitation magnétique, le composé XVA ( 1 équivalent) est mis en solution dans l'acétonitrile ( 10 volumes).
Des dérivés phénols ( 1.2 équivalent) sont ajoutés ainsi que le CO ( 1.2 équivalent).
Lesdits dérivés phénols sont les suivants :
HO . ,
1 . p0ur l'obtention du composé 35
pour l'obtention du composé 39
Figure imgf000080_0001
pour l'obtention du composé 43
Figure imgf000080_0002
pour l'obtention du composé 51
Figure imgf000080_0003
pour l'obtention du composé 130
Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 4h. A la fin de la réaction, le milieu réactionnel est hydrolysé par 25 volumes d'eau distillée. Après deux extractions par du dichlorométhane, les phases organiques sont lavées par une solution saturée en NH_|C1, séchées sur MgSO^, filtrées et concentrées sous vide.
Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluée par un gradient heptane / chloroforme ou heptane / éther isopropylique ou heptane / isopropanol, en fonction de la polarité des composés.
Les liquides incolores, obtenus avec 20-60% de rendement, sont chacun engagés en stade suivant de déprotection. • stade 3 : déprotection
Dans un tricol de 50mL équipé d'un réfrigérant, sous agitation magnétique, le monomésylate de
formule
Figure imgf000081_0001
( 1 équivalent) est mis en solution dans l'éthanol ( 12 volumes). Une solution de soude à 2 mol.L 1 (2 équivalents) est ajoutée et l'ensemble est chauffé sous agitation à reflux pendant 4h.
Une fois la réaction terminée au bout de 20h, le solvant éthanol est éliminé sous vide et le résidu est repris dans un mélange eau distillée et dichlorométhane. Après extraction répétée, les phases organiques sont séchées sur MgSO_i, filtrées et concentrées sous vide.
Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice éluée par un gradient heptane / acétate d'éthyle.
Le rendement de réaction est de 45-70%.
Les composés obtenus sont caractérisés de la façon suivante :
Composé 35 : huile incolore
RMN Ή (300 MHz, CDCh ) : ô (ppm) 1.22 (t, 3H, CH} ) 2.60 (q, 2H, CH -CH ) ; 3.13 (t, 2H, CH -Ph); 4.26 (t, 2H, CH -0); 6.84-6.96 (m, 4H, H aromatiques) ; 7.10-7.21 (m, 4H, H aromatiques)
HPLC : XBridge tr= 13.2min
Masse ES+ : [M+H]+ = 243.1
Composé 39 : huile incolore
RMN Ή (300 MHz, CDCh ) : ô (ppm) 1.22 (s, 6H, CH} ) ; 2.87 (heptuplet, 1 H, CH-) ; 3.13 (t, 2H, CH -Ph); 4.26 (t, 2H, CH -0); 6.85-6.95 (m, 4H, H aromatiques) ; 7.13-7.21 (m, 4H, H aromatiques)
HPLC : XBridge tr= 13.5min
Masse ES+ : [M+H]+ = 255.2 Composé 43 : huile incolore
RMN Ή (300MHz, CDCh ) : ô (ppm) 0.66 (t, 3H, -CH2-CH< ) : 1.26 (s, 6H, -C-CH ; 1.62 (m, 2H, -C-CH2- ) : 3.13 (t, 2H, CH2-P ) ; 4.27 (t, 2H, CH2-0) ; 6.85-7.26 (m, 8H, H aromatiques) HPLC : XBridge tr= 13.9min
Masse ES" : [M-H]" = 283.2
Composé 47 : huile incolore
RMN Ή (300MHz, CDCh ) : ô (ppm) 1.30 (t, 9H, -C-(CH} )} ) : 3.13 (t, 2H, CH2-P ) ; 4.27 (t, 2H, CH2-0) ; 6.86-7.33 (m, 8H, H aromatiques)
HPLC : XBridge tr= 13.7min
Masse ES" : [M-H]" = 269.2
Composé 51 : huile incolore
RMN Ή (300MHz, CDCh ) : ô (ppm) 0.46- 1.67 (m, 19H, -(CH2 h-CH} ) ; 3.13 (t, 2H, CH2-Ph) ; 4.27 (t, 2H, CH2-0) ; 6.84-6.96 (m, 4H, H aromatiques) ; 7.13-7.24 (m, 4H, H aromatiques) HPLC : XBridge tr= 12.6min
Masse ES" : [M-H]" = 339.3
Composé 130 : huile incolore
RMN Ή (300MHz, CDCh ) : ô (ppm) 0.93 (t, 3H, -CH2-CH< ) : 1.60 (m, 2H, -CH2-CH ) ;2.54 (t,
2H, -CH2-CH2-) ; 3.14 (t, 2H, CH2-Ph) ; 4.26 (t, 2H, CH2-0) ; 6.84-6.97 (m, 4H, H aromatiques) ; 7.08-7.22 (m, 4H, H aromatiques)
HPLC : XBridge tr= 13.5min
Masse ES" : [M-H]" = 255.2
Exemple 10 : Tableau récapitulatif des molécules obtenues dans les exemples 1 à 9
N° molécule Aspect Ή RMN (CDCh ou DMSO-de)
Huile 3.14 (t, 2H, CH2-Ph); 4.24 (t, 2H, CH2-0); 6.81 (s, 1 H, -
Composé 1
incolore OH); 6.85-7.22 (m, 8Η, H aromatiques)
2.33 (s, 3Η, -CH ; 3.13 (t, 2Η, CH2-Ph); 4.26 (t, 2Η,
Huile
Composé 2 CH2-0); 6.81 -7.22 (m, 8Η, H aromatiques)
incolore 3.14 (t, 2H, CH2-P ); 4.24 (t, 2H, CH2-0); 6.54 (s, 1 H, - OH) ; 6.79-6.85 (m, 2Η, H aromatiques) ; 6.88-6.94 (m,
Composé 3 Huile jaune
2Η, H aromatiques) ; 7.09-7.26 (m, 2Η, H aromatiques) ; 7.36-7.42 (m, 2Η, H aromatiques)
3.15 (t, 2Η, CH -Ph); 4.29 (t, 2Η, CH -0); 6.70-7.03 (m,
Composé 4 Huile jaune 5Η, H aromatiques) ; 7.15-7.26 (m, 2Η, H aromatiques) ;
7.28-7.33 (m, 2Η, H aromatiques)
3.17 (t, 2Η, CH -Ph); 4.18 (t, 2Η, CH -0); 6.87-6.94 (m,
Huile
Composé 5 2Η, H aromatiques) ; 6.98-7.08 (m, 2Η, H aromatiques) ;
incolore
7.31 -7.41 (m, 5 Η, H aromatiques)
Huile 3.18 (t, 2Η, CH -Ph); 4.20 (t, 2Η, CH -0); 6.82-7.18 (m,
Composé 6 incolore 6Η, H aromatiques) ; 7.22-7.37 (m, 2Η, H aromatiques)
3.26 (t, 2Η, CH -Ph); 4.20 (t, 2Η, CH -0); 6.83-6.90
(m, 2Η, H aromatiques) ; 6.95-7.03 (m, 2Η,
Huile
H aromatiques) ; 7.12 (m, 1 Η, H aromatique) ;
Composé 7 incolore
7.23-7.37 (m, 2Η, H aromatiques) ; 7.60 (m, 1 Η, aromatique)
3.08 (t, 2Η, CH -Ph); 4.15 (t, 2Η, CH -0); 6.81 -6.88 (m,
Composé 8 Solide blanc 2Η, H aromatiques) ; 6.95-7.07 (m, 4Η, H aromatiques) ;
7.24-7.29 (m, 2Η, H aromatiques)
3.05 (t, 2Η, CH -Ph); 3.90 (s, 6Η, -OCH ; 4.13
Solide beige
Composé 9 (t, 2Η, CH2-0); 6.76-7.02 (m, 7Η, H aromatiques)
3.30 (t, 2Η, CH -Ph); 4.17 (t, 2Η, CH -0); 6.81 -6.88 (m,
Huile 2Η, H aromatiques) ; 6.94-7.02 (m, 2Η, H aromatiques) ;
Composé 10 incolore 7.34-7.37 (m, 1 Η, H aromatique) ; 7.39-7.55 (m, 2Η, H aromatiques) ; 7.67 (m, 1 Η, H aromatique)
2.32 (s, 3Η, -CH ; 3.09 (t, 2Η, CH -Ph); 4.14 (t, 2Η, CH - O); 6.84-6.89 (m, 2Η, H aromatiques) ; 6.90-7.10 (m, 2Η,
Huile
H aromatiques) ; 7.1 1 -7.14 (m, 3Η, H aromatiques) ; 7.23-
Composé 1 1 incolore
7.29 (m, 1 Η, H aromatique) 2.41 (s, 3H, -CH : 3.17 (t, 2H, CH -Ph); 4.17 (t, 2H, CH -
Huile
Composé 12 0); 6.86-6.93 (m, 2H, H aromatiques) ; 6.99-7.07 (m, 2H, incolore
H aromatiques) ; 7.21 -7.31 (m, 4Η, H aromatiques)
2.33 (s, 3Η, -CH : 3.09 (t, 2Η, CH -Ph); 4.15 (t, 2Η, CH -
Huile
Composé 13 O); 6.83-6.90 (m, 2Η, H aromatiques) ; 6.96-7.04 (m, 2Η, incolore
H aromatiques) ; 7.16-7.27 (m, 4Η, H aromatiques)
3.1 1 (t, 2Η, CH -Ph); 3.80 (s, 3Η, -OCH : 3.87 (s, 3Η,
Composé 14 Huile jaune -OCH ; 4.12 (t, 2Η, CH -0); 6.82-6.95 (m, 6Η, H aromatiques) ; 7.23-7.29 (m, 2Η, H aromatiques)
3.03 (t, 2Η, CH -Ph); 3.77 (s, 3Η, -OCH : 4.08 (t, 2Η,
Composé 15 Huile dorée CH -0); 6.77-6.87 (m, 5Η, H aromatiques) ; 7.12-7.26 (m,
4Η, H aromatiques)
3.10 (t, 2Η, CH -Ph); 3.84 (s, 3Η, -OCH ; 4.13 (t, 2Η,
Huile
Composé 16 CH -0); 6.82-7.02 (m, 6Η, H aromatiques) ; 7.23-7.28 (m, incolore
2Η, H aromatiques)
3.12 (t, 2Η, CH -Ph); 4.22 (t, 2Η, CH -0); 6.75-6.96 (m,
Composé 17 Huile dorée
6Η, H aromatiques) ; 7.13-7.21 (m, 2Η, H aromatiques)
1.80 (m, 1 Η, cyclopropyle) ; 2.10 (m, 1 Η, cyclopropyle) ; 2.70
Huile
Composé 18 (m, 2Η, cyclopropyle) ; 3.86 (s, 3Η, -O-CH) ; 4.02 (s, 2Η, incolore
-CH-O); 6.62-7.40 (m, 8Η, H aromatiques)
3.02 (t, 2Η, CH -Ph); 4.27 (t, 2Η, CH -0); 6.71 -7.19 (m,
Composé 19
Solide blanc 4Η, H aromatiques) ; 7.18 (d, 2Η, H aromatiques) ; 8.19
(m, 2Η, H aromatiques) ; 9.54 (s, 1 Η, -OH)
2.94 (t, 2Η, CH -Ph); 4.05 (t, 2Η, CH -0); 5.02 (s, 2Η,
Composé
Solide blanc CH2 benzyliques) ; 6.71 -7.16 (m, 8Η, H aromatiques) ; 20
7.29-7.38 (m, 5 Η, H aromatiques) ; 9.50 (s, 1 Η, -OH)
2.90 (t, 2Η, CH -Ph); 3.96 (t, 2Η, CH -0); 4.59 (s, 2Η, NH ) ; 6.45-6.51 (d, 2Η, H aromatiques) ; 6.62-6.69 (d,
Composé 21 Solide beige 2Η, H aromatiques) ; 6.72-7.15 (m, 4Η, H aromatiques) ;
9.42 (s, 1 Η, -OH) 1.99 (s, 3H, N-COCH : 2.28 (s, 3H, O-COCH : 2.91 (t,
2H, CH2-Ph); 3.96 (t, 2H, CH2-0); 4.08 (s, 2H, NH2) ;
Composé 22 Solide crème 6.82-6.85 (d, 2H, H aromatiques) ; 7.08-7.43 (m, 4H, H aromatiques) ; 7.44-7.47 (d, 2H, H aromatiques) ; 9.78 (s, I H, -OH)
5.28 (s, 2Η, CH -Ph); 6.82-7.08 (m, 6Η, H aromatiques) ;
Composé 23 Solide blanc 7.55 (dd, 1 Η, H aromatique) ; 7.78 (d, 1 Η, H aromatique) ;
1 1.08 (s, 1 Η, -OH)
4.06-4.17 (m, 2Η, CH-Ph); 5.28 (m, 1 Η, CH-OH) ; 6.82-7.20
Huile jaune
Composé 24 (m, 8H, H aromatiques) ; 8.40 (s, IH, -OH)
3.12 (t, 2Η, CH -Ph); 4.22 (t, 2Η, CH -0); 5.10 (s, 2Η,
Composé 25 Solide blanc
CH2 benzyliques) ; 6.87-7.47 (m, 13Η, H aromatiques)
3.1 1 (t, 2Η, CH -Ph); 4.25 (t, 2Η, CH2-0); 5.49 (s, 1 Η, -
Composé 26 Solide jaune
OH) ; 6.80-7.25 (m, 8Η, H aromatiques)
Huile 3.13 (t, 2Η, CH2-PI1); 4.14 (t, 2Η, CH2-0); 5.00 (s, 1 Η, -
Composé 27
incolore OH) ; 6.75-7.28 (m, 8Η, H aromatiques)
3.14 (t, 2Η, CH2-PI1); 4.16 (t, 2Η, CH2-0); 5.00 (s, 2Η,
Composé 28 Solide blanc
CH2 benzyliques) ; 6.83-7.47 (m, 13Η, H aromatiques)
3.04 (m, 2Η ) ; 3.12 (m, 1 Η ) ; 3.28 (t, 2Η, CH2-C6H5 ); 3.46 (m, I H) ; 3.83 (m, I H, ) ; 4.16 (t, 2H, CH2-0) ; 4.59 (m,
Composé 29 Solide blanc
1 Η, -ΟΗ) ; 4.83 (d, 1 Η) ; 5.04-5.32 (m, 3Η, -OH) ; 6.93- 7.25 (m, 8Η, H aromatiques).
2.05 (s, 12Η, -CO-CH ; 3.08 (t, 2Η, CH2-C6H5 ); 3.90 (m, I H, H anomérique) ; 4.02-4.33 (m, 4H, H glucose) ; 5.10-
Composé 30 Solide blanc
5.23 (m, 2H, H glucose) ; 5.35 (t, 2H, CH2-0); 6.80-7.29 (m, 8Η, H aromatiques).
3.13 (t, 2Η, CH2-PI1) ; 4.24 (t, 2Η, CH2-0) ; 6.85-7.28 (m,
Composé 31 Huile jaune
8Η, H aromatiques)
5.32 (s, 2Η, CH2-PI1); 6.82-7.26 (m, 6Η, H aromatiques) ;
Solide jaune
Composé 32 7.55 (dd, 1 Η, H aromatique) ; 7.75 (d, 1Η, H aromatique) clair 1.22 (t, 3H, CH ; 2.60 (q, 2H, CH2-CH ) ; 3.13 (t, 2H,
Huile
Composé 35 CH2-P ); 4.26 (t, 2H, CH2-O); 6.84-6.96 (m, 4H, H incolore
aromatiques) ; 7.10-7.21 (m, 4H, H aromatiques)
1.22 (t, 3Η, CH : 1.61 (q, 2Η, CH2 ) : 5.31 (s, 2Η, CH2- Ph); 6.85-7.16 (m, 6Η, H aromatiques) ; 7.55 (m, 1 Η, H
Composé 36 Solide beige
aromatique) ; 7.80 (m, 1 Η, H aromatique) ; 1 1.85 (s, 1 Η, - OH)
1.22 (s, 6Η, CH ; 2.87 (heptuplet, 1 Η, CH-) ; 3.13 (t, 2Η,
Huile
Composé 39 CH2-PI1); 4.26 (t, 2Η, CH2-O); 6.85-6.95 (m, 4Η, H incolore
aromatiques) ; 7.13-7.21 (m, 4Η, H aromatiques)
1.23 (s, 6Η, CH ; 2.88 (heptuplet, 1 Η, CH-(CH ) ) ; 5.30 (s, 2H, CH2-PI1); 6.94 (m, 5Η, H aromatiques) ; 7.20 (m,
Composé 40 Solide jaune
1 Η, H aromatique) ; 7.56 (m, 1 Η, H aromatique) ; 7.82 (m, 1 Η, H aromatique)
0.66 (t, 3Η, -CH -CH ; 1.26 (s, 6Η, -C-CH ; 1.62 (m,
Huile
Composé 43 2Η, -C-CH2- ) ; 3.13 (t, 2Η, CH2-PI1) ; 4.27 (t, 2Η, CH2-O) ;
incolore
6.85-7.26 (m, 8Η, H aromatiques)
0.70 (t, 3Η, CH -CH ; 1.30 (s, 6Η, CH ; 1.62 (q, 2Η, CH2-CH ) 5.31 (s, 2H, CH2-PI1); 6.94 (m, 5Η, H
Composé 44 Solide beige aromatiques) ; 7.26 (m, 1 Η, H aromatique) ; 7.55 (m, 1 Η,
H aromatique) ; 7.82 (m, 1 Η, H aromatique); 1 1.87 (s, 1 Η, -OH)
Huile 1.30 (t, 9Η, -C-(CH3 b) ; 3.13 (t, 2Η, CH2-PI1) ; 4.27 (t, 2Η,
Composé 47
incolore CH2-O) ; 6.86-7.33 (m, 8Η, H aromatiques)
0.46- 1.67 (m, 19Η, -(CH2k-CH}) ; 3.13 (t, 2Η, CH2-PI1) ;
Huile
Composé 51 4.27 (t, 2Η, CH2-O) ; 6.84-6.96 (m, 4Η, H aromatiques) ;
incolore
7.13-7.24 (m, 4Η, H aromatiques)
1.41 (t, 3Η, CH ; 4.00 (q, 2Η, CH2 ) ; 5.30 (s, 2Η, CH2- Ph); 6.80-7.07 (m, 6Η, H aromatiques) ; 7.54 (m, 1 Η, H
Composé 56 Solide beige
aromatique) ; 7.79 (m, 1 Η, H aromatique) ; 1 1.87 (s, 1 Η, - OH) 1.41 (t, 3H, -CH -CH ; 4.07 (dd, 2H, -CH(OH)-
Composé 57 Solide blanc CH2 ) :4.17 (m, 2H, -CH2-CH ) ; 5.27 (d, 1 H, -CH(OH)-) ;
6.83-7.25 (m, 8H, H aromatiques)
3.91 (s, 3H, -O-CH : 5.41 (s, 2H, -CO-CH2- ) : 6.86-7.07
Composé 124 Solide blanc (m, 6H, H aromatiques) ; 7.52-7.82 (m, 2H, H aromatiques)
Composé 125 Huile marron 3.93 (s, 3H, -O-CH : 4.20 (m, 2H, -CH(OH)-CH2-) ;5.23
(dd, 1 H, -CH(OH)-) ; 6.84-7.21 (m, 8H, H aromatiques)
1.22 (d, 3H, -CH3 Rhamnose) ; 2.07 (s, 6H, -CO-CH : 2.21 (s, 3H, -CO-CH : 3.15 (t, 2H, CH2-C6H5); 4.00 (m,
Composé 127 Solide blanc
1 H, H anomérique) ; 4.22 (m, 2H, CH2-O) ; 5.15-5.50 (m, 4H, H Rhamnose) ; 6.83-7.30 (m, 8Η, H aromatiques).
1.28 (d, 3Η, -CH3 Rhamnose) ; 3.07 (m, 2Η, CH -C6H5 ); 4.14 (m, 2H, CH2-O) ; 3.51 -4.19 (m, 4H, H Rhamnose) ;
Composé 128 Solide blanc
5.56 (s, 1 H, H Rhamnose) ; 6.82-7.28 (m, 8H, H aromatiques).
3.79 (s, 3H, -OCH : 5.29 (s, 2H, CH2-PI1); 6.80-7.07 (m,
Composé 129 Solide beige 6H, H aromatiques) ; 7.54 (m, 1 H, H aromatique) ; 7.79
(m, 1 H, H aromatique) ; 1 1.86 (s, 1 Η, -OH)
0.85 (t, 3Η, CH ; 1.49 (q, 2Η, CH2-CH ) ; 2.44 (t, 2H, - CH -CH ) ; 3.04 (t, 2H, CH2-PI1); 4.16 (t, 2Η, CH2-O); 6.70-7.12 (m, 8Η, H aromatiques)
Huile
Composé 130 0.93 (t, 3Η, -CH -CH ; 1.60 (m, 2Η, -CH2-CH ) ;2.54 (t, incolore
2H, -CH2-CH -) ; 3.14 (t, 2H, CH2-PI1) ; 4.26 (t, 2Η, CH2- O) ; 6.84-6.97 (m, 4Η, H aromatiques) ; 7.08-7.22 (m, 4Η, H aromatiques)
2.62 (m, 3Η, -CH ; 5.31 (s, 2Η, -CO-CH2-) ; 6.85-7.16
Composé 133 Solide beige (m, 6Η, H aromatiques) ; 7.52-7.82 (m, 2Η, H aromatiques)
3.79 (s, 3Η, -O-CH ; 4.12 (m, 2Η, -CH(OH)-CH2-) ;5.27
Composé 134 Huile marron (dd, 1 Η, -CH(OH)-) ; 6.84-7.27 (m, 8H, H aromatiques) 5.04 (s, 2H, -CH2-Ph) ; 5.19 (s, 2H, -CO-CH2-) :6.55 (m,
2H, H aromatiques) ; 6.84 (m, 2H, H aromatiques) ; 7.15
Composé 135 Solide beige
(m, 2H, H aromatiques) ; 7.40 (m, 5H, H aromatiques) ; 7.56 (m, 1 H, H aromatiques) ; 8.03 (m, 1 Η, H aromatiques)
3.83-4.17 (m, 2Η, -CH2-O-) ; 5.03 (s, 2Η, -CH2-Ph) ;5.38
Composé 136 Solide beige (m, 1 Η, -CH(OH)-) ; 6.84 (m, 2H, H aromatiques) ; 6.70- 7.50 (m, 13H, H aromatiques)
3.12 (t, 2Η, CH -Ph); 3.80 (s, 3Η, -OCH : 4.24 (t, 2Η,
Composé 137 Solide beige CH2-O); 6.80-6.97 (m, 6Η, H aromatiques) ; 7.13-7.22 (m,
2Η, H aromatiques)
Tableau 1
TESTS BIOLOGIQUES ■ Résultats sur la plastie de peau maintenue en survie :
1. Préparation des explants
A partir d'une plastie abdominale d'une femme âgée de 53 ans, 45 explants de peau ont été préparés. Les explants ont été mis en suivie en milieu BEM (BIO-EC's Explants Médium) à 37°C en atmosphère humide, enrichie de 5 % de CO2
. Application des produits
Les solutions sont préparées dans du DMSO à partir des produits purs afin d'arriver aux concentrations finales de 2, 20 et 100 \\.% par l'incorporation d'un volume identique de 10 μΐ dans chaque puits et pour chaque traitement. Le traitement a été réalisé dans le milieu de suivie aux jours 0, 1 , 2, 5 et 7.
3. Prélèvements
A J0, les 3 explants du lot T0 ont été prélevés et chaque explant a été coupé en deux. Une partie a été fixée dans du formol tamponné pour l'observation de la morphologie générale. L'autre a été congelée et conservée à -80°C.
A J5 et J9, 3 explants de chaque lot ont été prélevés et traités de la même manière.
. Traitement histologique
Après 48 heures de fixation dans le formol tamponné, les prélèvements ont été déshydratés et imprégnés en paraffine à l'aide d'un automate de déshydratation Leica 1020. Ils ont été mis en bloc selon le mode opératoire MO-H- 153 à l'aide d'une station d'enrobage Leica EG 1 160. Des coupes de 5 μιτι ont été réalisées selon le mode opératoire MO-H- 173 à l'aide d'un microtome type Minot, Leica RM 2125 et montées sur des lames de verre histologiques Superfrost 8.
5. Observations microscopiques
Les observations microscopiques ont été réalisées en microscopie optique et en fluorescence, à l'aide d'un microscope Leica type Orthoplan, à l'objectif x 25. Les prises de vue ont été réalisées avec une caméra tri CCD Sony DXC 390P et stockées à l'aide du logiciel d'archivage de données Leica IM 1000.
L'observation de la morphologie générale a été effectuée sur des coupes en paraffine après coloration au trichrome de Masson, variante de Goldner selon le mode opératoire MO-H- 157.
6. Colorations et immunomarquages
Les immunomarquages seront réalisés sur coupes avec Γ anti-corps adéquat. Les noyaux peuvent être colorés à l'iodure de propidium.
Exemple 11 : Expertise histologique de la morphologie générale
Le composé 1 , de formule
Figure imgf000089_0001
et le composé référence, la (+)- déhydroisoandiOStérone (DHEA Acros ref 154980100) ont été testés à la concentration de 2^ig/mL dans du DMSO, sur des plasties abdominales. Après 9 jours de suivie, le composé 1 a présenté une très nette activité restructurante épidermique et dermique : la structure épidermique est nettement acanthosique (plus épaisse) avec une bonne morphologie, et le derme papillaire est nettement plus dense. Tandis que le produit référence, la (+)-déhydroisoandiOstérone, ne modifie pas la structure épidermique, ni le derme papillaire à la concentration de 2^ig/mL.
Exemple 12 : colorations et immunomarquages
Une étude approfondie par colorations et immunomarquages des coupes des plasties précédentes traitées avec le composé 1 montre une nette surexpression du collagène I dans le demie papillaire
une très légère densifïcation du collagène III dans le derme papillaire
une nette surexpression du collagène IV le long de la jonction dernio-épidermique une surexpression modérée du collagène VII le long de la jonction dermo-épidermique.
■ Effets du composé 1 sur l'expression de marqueurs par des kératinocytes
L'expression des marqueurs spécifiques a été évaluée par RT-qPCR (reverse transcription quantitative polymerase chain réaction) sur les ARN messagers extraites des tapis cellulaires de chaque traitement. Le profil transcriptomique contient 64 gènes sélectionnés pour leur importance dans la différenciation des kératinocytes. Les réactions de PCR (polymerase chain réactions) ont été réalisées par PCR quantitative avec le système « Light Cycler » (Roche Molecular System Inc. ) et selon les procédures recommandées par le fournisseur. Exemple 13 : Analyse de l'expression différentielle -PCR Arrays
Les kératinocytes épidermiques humains normaux ont été incubés en présence du composé 1 ou d'une référence au chlonire de calcium. L'expression des marqueurs spécifiques a été évaluée par RT-qPCR sur les ARN messagers extraits des tapis cellulaires de chaque traitement.
Dans les conditions expérimentales de cette étude, le composé 1 testé à Ι ΟμΜ a présenté un effet moindre mais similaire au chlonire de calcium à 1.5mM en stimulant l'expression de marqueurs impliqués dans la synthèse des lipides, la défense anti-microbienne, l'immunité innée et les interactions cellules-cellules. De plus, parallèlement à cet effet, une inhibition de l'expression du gène "matrix métallopeptidase" MMP9 impliqué dans la dégradation de la matrice extracellulaire et de la protéine de stress HSPB 1 , "heat shock protein beta- 1 ", a également été observée.
Le composé 1 a donc présenté un effet pro-différenciant.
Exemple 14 : Recherche d'effets du composé 1 sur la différenciation épidermique
La transglutaminase , TG , et la filaggrine sont deux marqueurs protéiques de la différenciation épidermique impliqués dans l'aiTaiigement des filaments de kératine et la formation de l'enveloppe de la couche cornée. L'immuno marquage in situ de la TGK et de la filaggrine dans des kératinocytes épidermiques humains normaux cultivés en présence de chlonire de calcium ou de composé 1 a montré la stimulation concentration dépendante de l'expression protéique de la filaggrine et de la TGK par le composé 1. Exemple 15 : Recherche d'effets anti-inflammatoires du composé 1
Les effets du composé 1 ont été évalués sur deux voies d'inflammation, la voie des « chimiokines » et la voie des « prostaglandines » en mesurant la libération d'interleukine-8 (IL- 8 ) et de prostaglandine E2 (PGE2 ) par une lignée de kératinocyte humains NCTC-2544 stimulée par le phorbol-myristate acétate (PMA).
Le composé 1 présente un effet anti-inflammatoire net en inhibant de façon concentration dépendante la libération de PGE2 sans modifier la libération d'IL-8.
Exemple 16 : Recherche d'effets du composé 1 sur le renforcement dermique
Les effets de ce composé ont été évalués sur des fibroblastes dermiques humains normaux en monocouche en mesurant la néosynthèse de glycosaminoglycanes désignés par GAGs sulfatés ( incorporation de [ °S]-sulfate). Le composé 1 a stimulé la néosynthèse de GAGs sulfatés et ceci de façon non concentration dépendante. Ceci pourrait expliquer l'effet de renforcement dermique déjà observé sur des explants de peau ex vivo.
■ évaluation de l'effet dépigmentant sur la lignée de mélanocytes B16 stimulée par le NDP-MSH
Exemple 17 : Evaluation de l'activité anti-mélanogénèse
L'activité anti-mélanogénèse des composés en solution dans le DMSO a été évaluée en mesurant la synthèse de mélanine dans un modèle de mélanocytes B 16 stimulé avec un dérivé stable de Γα-MSH (hormone naturelle de stimulation de la mélanogénèse) : la NDP-MSH.
Culture et traitements
Les mélanocytes ont été ensemencés en plaque 96 puits et cultivés pendant 24h (37°C, 5% CO2, DMEM l g/L glucose sans rouge phénol complémenté avec du glucose à 3g/L, de la L- glutamine à 2mM, de la pénicilline à 50U/mL, de la Streptimycine à 50^ig/mL, du sérum de Veau Fœtal (SVF) à 10%). Après incubation, le milieu de culture a ensuite été remplacé par du milieu de culture complémenté ou non (Témoin non stimulé) avec un dérivé stable de Γα-MSH et contenant ou non (témoins) les composés à tester ou la référence (acide kojique à 25, 100, 400, 800 ng/mL). Chaque expérience a été réalisée en n=3, à l'exception des témoins réalisés en n=6, puis les cellules ont été incubées pendant 72h. Des puits sans cellules ont reçu en parallèle les mêmes quantités de milieu supplémenté ou non en NDP-MSH et contenant ou non les composés à l'essai ou la référence afin de quantifier le bruit de fond lié à la présence des composés.
Dosage de la mélanine
A la fin de l'incubation de 72heures, la mélanine totale (intra et extra-cellulaire) a été quantifiée par mesure de l'absorbance à 405nm de chaque échantillon ( lecture directe des plaques de culture) contre une gamme étalon de mélanine (concentrations de mélanine testées de 0,78 à 100ng/mL).
Le bruit de fond, mesuré dans les puits sans cellule, a été retranché aux valeurs mesurées afin de ne prendre en compte que l'effet lié à la production de mélanine sans tenir compte des interférences éventuelles liées à la présence des composés. Les résultats ont été exprimés en pourcentage de mélanine par rapport au témoin ainsi qu'en pourcentage d'inhibition.
Evaluation de la viabilité des cellules - Test de réduction du MTT
A la fin du traitement, les cellules ont été incubées en présence de MTT (sel de tétrazolium) dont la transformation en cristaux bleus de formazan est proportionnelle à l'activité de la succinate deshydrogénase (enzyme mitochondriale). Après dissociation des cellules, le formazan a été solubilisé en milieu DMSO et la densité optique (DO), représentative du nombre de cellules vivantes et de leur réactivité métabolique, a été mesurée avec un lecteur de microplaques à 540nm (VERSAmax, Molecular Devices).
Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau suivant :
Nom et concentrations testées Données normalisées Viabilité (MTT)
(μΜ ) Inhibition (%) % témoin stimulé
Témoin
10"7 M 0 100
stimulé
Témoin non
- 100 100
stimulé
25 ng/mL 24 85
Acide kojique 100 ng/mL 78 76
400 ng/mL 90 76 10 0 83
Composé 1
30 93 86
100 1 12 ΊΊ
Composé 2 30 100 108
Composé 3 30 1 10 96
Composé 4 30 95 97
Composé 5 30 49 103
Composé 8
100 50 93
Composé 10
100 27 91
Composé 11
100 44 109
Composé 14
100 100 80
Composé 16
100 52 83
Composé 18
100 105 75
Composé 19 30 82 91
3 83 106
Composé 20 10 108 84
30 1 15 59
Composé 22
100 61 86 Composé 24
100 84 78
Composé 25 30 46 93
Composé 27 30 95 77
Composé 30 30 13 88
Composé 31 3 20 91
10 70 104
30 109 88
Composé 35 3 54 105
10 92 97
30 112 88
Composé 39 3 70 119
10 111 101
30 119 86
Composé 40 10 5 102
30 58 90
Composé 43 3 88 116
10 119 90
30 120 9
Composé 44 10 24 89
30 117 80
Composé 47 3 75 116
10 111 89
30 116 18
Composé 51 3 104 107
10 116 47
30 115 0
Composé 57 30 47 97
Composé 125 30 13 90
Composé 127 30 29 90 Composé 130 3 72 98
10 1 10 89
30 1 16 81
Tableau 2
Exemple 18 : évaluation de l'effet dépigmentant par comparaison avec 2 molécules de référence
Les conditions opératoires sont les mêmes que celles de l'exemple 12.
Les trois molécules suivantes ont été comparées dans leurs effets :
- composé 1
- 4-(2,4-dihydroxyphényl)butane [ 18979-61 -8] , ou rucinol, ref 1
- l-(2,4-dihydroxyphényl)-3-(2,4-diméthoxy-3-méthylphényl)propane [869743-37- 3], brevet Unigen Pharmaceuticals US2005/267047, ref 2
Le tableau ci-après résume les résultats obtenus :
Figure imgf000095_0001
Tableau 3 Le composé 1 présente donc un effet inhibiteur net aux deux concentrations testées et est légèrement plus efficace que les deux produits références utilisés.
Exemple 19 : Activité du composé 1 sur les récepteurs PPAR (Peroxysome Proliferator Activated Receptor)
Tests d 'affinité
L'affinité du composé 1 pour les récepteurs PPAR (a et γ) a été testée par des essais in vitro de Binding assays (tests effectués par la société Cerep).
Il s'agit d'un test de compétition de liaison au récepteur nucléaire, entre un ligand radiomarqué et la molécule à tester (ici le composé 1 ).
Le principe de la technique consiste à mesurer le déplacement du ligand radioactif lié au récepteur par la molécule à tester.
■ Matériels et Méthodes
La liaison spécifique du ligand est définie par la différence entre la liaison totale et la liaison non-spécifique déterminée en présence d'un excès de ligand non marqué.
Les résultats sont exprimés en :
pourcentage de liaison spécifique témoin ((liaison spécifique mesurée / liaison spécifique témoin) x 100))
- pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique témoin (( 100 - (liaison spécifique mesurée/liaison spécifique témoin))
obtenus en présence du composé 1.
Les valeurs d'ICso (concentration pour laquelle la liaison spécifique témoin maximale est inhibée de 50%), et le coefficient de Hill (nH) sont déterminés par analyse de régression non- linéaire des courbes de compétition avec une valeur répliquée moyenne en utilisant l'ajustement de l'équation de Hill (Y= D +[(A - D)/( l + (C/C50)nH)] ).
dans lequel,
- Y = la liaison spécifique
- D = la liaison spécifique minimum
- A = la liaison spécifique maximum
- C = la concentration du composé
- C50 = IC50 - nH = le coefficient directeur de la droite
Cette analyse a été faite en utilisant un logiciel développé par la société Cerep (Hill Software) et validé par comparaison avec les données générées par le logiciel SigmaPlot<R> 4.0 pour Windows (<R> 1997 par SPSS Inc).
La constante d'inhibition ( i) a été calculée en utilisant l'équation de Cheng-Prusoff [ i=IC5o/( l +(L/ D)], dans laquelle
- L = la concentration du radioligand dans le test
- o = l'affinité du radioligand pour le récepteur. La o a été déterminée par une analyse de Scatchard :
Figure imgf000097_0001
Tableau 4
■ Résultats
Figure imgf000097_0002
Tableau 5 A différentes concentrations de composés, et que ce soit avec le récepteur PPARa ou PPARy, le pourcentage d'inhibition est proche de zéro. Il n'y a donc pas d'activité du composé 1 envers les récepteurs PPAR.
La valeur à 49% indique un effet faible à modéré. Tests 'activité
L'activité agoniste ou antagoniste du composé 1 sur les récepteurs PPAR a été testée par des techniques de fluorescence.
■ Matériels et Méthodes
Les résultats sont exprimés :
en pourcentage de réponse agoniste spécifique témoin (réponse spécifique mesurée / réponse agoniste spécifique témoin) x 100) et
en pourcentage d'inhibition de la réponse agoniste spécifique témoin ( 100 - ((réponse spécifique mesurée) / réponse agoniste spécifique témoin) x 100 )) obtenu en présence du composé 1.
Les valeurs d'ECso (concentration pour laquelle la réponse spécifique maximale est de 50 %) et les valeurs d'ICso (concentration pour laquelle la réponse agoniste spécifique témoin maximale est inhibée de 50 %) sont déterminées par analyse de régression non-linéaire des courbes concentrations-réponse avec une valeur répliquée moyenne en utilisant l'ajustement de l'équation de Hill (Y= D +[(A - D)/( l + (C/C50)nH)]
dans lequel,
- Y = la réponse spécifique
- D = la réponse spécifique minimum
- A = la réponse spécifique maximum
- C = la concentration du composé
Figure imgf000098_0001
- nH = le coefficient directeur de la droite
Cette analyse a été faite en utilisant un logiciel développé par la société Cerep (Hill Software) et validé par comparaison avec les données générées par le logiciel SigmaPlot<R> 4.0 pour Windows (<R> 1997 par SPSS Inc). Pour les antagonistes, les constantes de dissociation apparente (KB ) ont été calculées en utilisant l'équation de Cheng-Prusoff modifié
Figure imgf000099_0001
1 +(A/EC50A)), dans laquelle
- A = la concentration de Γ agoniste de référence dans le test
- ECSÎA = la valeur d'ECso de Γ agoniste de référence.
Figure imgf000099_0002
■ Résultats de l'activité agoniste
Figure imgf000099_0003
Tableau 7
Le pourcentage de réponse étant faible (- 1 à 4), le composé 1 n'est donc pas un agoniste. ■ Résultats de l'activité antagoniste
Figure imgf000100_0001
Tableau 8
Le pourcentage d'inhibition étant faible (-5 à 4), le composé 1 n'est donc pas un antagoniste. Ces différents tests prouvent donc que le composé 1 n'est pas un activateur PPAR.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation des composés de formule générale I
Figure imgf000101_0001
I
dans laquelle
■ n et m sont égaux à 0 ou 1 , leur somme étant toujours égale à 1 ,
■ R1 et R2, identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogène choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
° des groupes -OH,
° des groupes alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment méthoxy, éthoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi( s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF ,
° des groupes phénoxy -OPh,
° des groupes aryloxy -OAr dans lesquels Ar représente un groupe aromatique comportant de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome, ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -OH sous forme libre ou tamment protégée sous forme de
groupe -OMes, de groupe -OTHP de formule
Figure imgf000101_0002
de groupe dérivé de l'éthylène glycol de formule
Figure imgf000102_0001
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone,
Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
de groupe dérivé du propylèneglycol de formule,
Figure imgf000102_0002
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
de groupe dérivé d'un composé osidique pouvant être a- ou β-furanose ou a- ou β-pyranose, de groupe siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus, de groupe -OSitBdPh de formule
ou de groupe -OSitBdM de formule,
Figure imgf000102_0003
° des groupes benzyloxy -OCH2PI1,
° des groupes alcényles comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
° des groupes acyloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, dérivés d'acides carboxyliques,
° des groupes -OTHP de formule ci-dessus,
° des groupes -OMes,
° des groupes dérivés de l'éthylèneglycol de formule
Figure imgf000103_0001
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone,
Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° des groupes dérivés du propylèneglycol de formule,
Figure imgf000103_0002
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OH éventuellement couplés à des composés osidiques pouvant être a- ou β-furanose ou a- ou β-pyranose,
° des groupes siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OSitBdPh de formule
Figure imgf000103_0003
° des groupes -OSitBdM de formule,
Figure imgf000103_0004
lesdits R1 et R1 formant éventuellement un cycle comportant 3 atomes de carbone, cycle ayant la formule suivante
Figure imgf000103_0005
dans laquelle
Rla, Rlb, R a et R b, identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
sous réserve que R" soit dans ce cas un groupe hydroxy -OH,
■ R'et R"1 identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome, ° des groupes alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
° des groupes hydroxyles -OH,
° des groupes alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy, tert-butoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF3,
° des groupes benzyloxy,
° un groupe alcényloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et comportant au moins une double liaison C=C,
° un groupe alcynyloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et comportant au moins une triple liaison C^=C ,
° des groupes -OTHP de formule
Figure imgf000104_0001
groupes -OTHP substitués de formule suivante
Figure imgf000105_0001
dans laquelle
x est égal à 0 ou 1 , y varie de 0 à 4,
Rb est un hydrogène ou un acétyle -C(0)-CH ,
° des groupes dérivés de l'éth lène l col de formule
Figure imgf000105_0002
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° des groupes dérivés du propyléneglycol de formule
Figure imgf000105_0003
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OH éventuellement couplés à un composé osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose,
° un groupe siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus,
° -OSitBdPh de formule
Figure imgf000105_0004
° -OSitBdM de formule,
Figure imgf000106_0001
■ R représente
° un atome d'hydrogène,
° un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome,
° un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
° un groupe alcényle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
° un groupe alcynyle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une triple liaison C-__=C ?
° un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe -CF , un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
° un groupe hydroxyle -OH,
° un groupe alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy, tert-butoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF ,
un groupe benzyloxy,
un groupe phénoxy,
un groupe thiophényl,
un groupe acyloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaires ramifiés,
° un groupe -OTHP de formule
Figure imgf000106_0002
° un groupe -OTHP substitué de formule suivante
Figure imgf000107_0001
dans laquelle
x est égal à 0 ou 1 , y varie de 0 à 4,
Rb est un hydrogène ou un acétyle -C(0)-CH ,
° un groupe -OSC^R0 dans lesquels Rc est un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment méthyle ou éthyle, ou un groupe aromatique comportant de 6 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupe hydroxy ou alkoxy, nitro,
° un groupe -OSO M dans lequel M représente un ion Na + ou +,
° un groupe dérivé de l'éth lène l col de formule
Figure imgf000107_0002
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° un groupe dérivé du propylèneglycol de formule
Figure imgf000107_0003
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
° un groupe -OH éventuellement couplé à un composé osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose,
° un groupe siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus,
° -OSitBdPh de formule -OSitBdM de
Figure imgf000108_0001
° -COOH,
° -CN,
°-NH ,
°-NH ,X
- -NRdR ,
° -NHRdR +, X
° -NHCOR ,
° -NHCOORg ,
°-N0 ,
Rd. Re représentant des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
X" représentant un ion halogénure,
° un groupe dérivé de la pipérazine, notamment
Figure imgf000109_0001
sous réserve que R/ et R"1 ne représentent pas simultanément des groupes -OH ou des groupes comportant un atome d'oxygène lié au phényle,
lesdits composés de formule I étant utilisés sous forme racémique ou d'un seul énantiomére pour la préparation de compositions cosmétiques présentant des propriétés anti-âge et/ou dépigmentantes.
2. Utilisation selon la revendication 1 , des composés de formule II
Figure imgf000109_0002
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 , R , R" et R~Ont les significations désignées dans la revendication 1 ,
■ -NR" aR"*b représente un groupe comportant un atome d'azote fixé au cycle, éventuellement sous sa forme de sel, ce groupe étant choisi parmi
°-NH ,
- -NRdR ,
° -NHCOR ,
° -NHCOORg ,
°-N0 ,
° un groupe dérivé de la pipérazine, notamment
Figure imgf000110_0001
Rd Re représentant des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para.
3. Utilisation selon la revendication 1 , des composés de formule III
Figure imgf000110_0002
dans laquelle
■ R"1 et R3 ont les significations désignées dans la revendication 1 , Rl a, Rl b, R a et R '\ identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy.
4. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 3, des composés de fonmile IV
Figure imgf000111_0001
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 , R , R"1 et R3 ont les significations désignées dans la revendication 1 ,
- ou des composés de fo
Figure imgf000111_0002
IVA
dans laquelle R3 a la signification désignée dans la revendication 1 ,
- ou des composés de fonmil
Figure imgf000111_0003
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 , R2, R\ R"1 et R3 ont les significations désignées dans la revendication 1 ,
à condition que R" et R"1 soient tous les deux différents de -OH ou de toute forme dans laquelle OH est protégée, ou des composés de formule V
Figure imgf000112_0001
V
dans laquelle
■ R1, R2, R\ R"1 et R3 ont les significations désignées dans la revendication 1 , à condition que R" et R"1 soient tous les deux différents de -OH ou de toute forme dans laquelle
OH est protégée,
- ou des composés de formul
Figure imgf000112_0002
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m=l ,
■ R1, R2, R" et R~Ont les significations désignées dans la revendication 1 ,
■ R c est un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore ou le brome,
- ou des composés de formul
Figure imgf000112_0003
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m=l ,
■ R1, R2, R" et R~Ont les significations désignées dans la revendication 1 ,
- ou des composés de formule VIII
Figure imgf000112_0004
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m=l ,
■ R1, R2, R" et R~Ont les significations désignées dans la revendication 1 ,
■ -O-R d est un groupe choisi parmi
° -OH,
° des groupes alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy, tert-butoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF ,
° des groupes benzyloxy,
D des groupes phénoxy,
° des groupes -OTHP de formule
Figure imgf000113_0001
° des groupes -OTHP substitués de formule suivante
Figure imgf000113_0002
dans laquelle
x est égal à 0 ou 1 , y varie de 0 à 4,
Rb est un hydrogène ou un acétyle -C(0)-CH ,
D des groupes -OSC^R0 dans lesquels Rc est un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment méthyle ou éthyle, ou un groupe aromatique comportant de 6 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupe hydroxy ou alkoxy, nitro,
D des groupes -OSO3M dans lesquels M représente un ion Na + ou +, ° des groupes dérivés de l'éthylèneglycol de formule
Figure imgf000113_0003
dans laquelle ô varie de 1 à 12,
Ra représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° des groupes dérivés du propylèneglycol de formule
Figure imgf000114_0001
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OH éventuellement couplés à un composé osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose, ou des composés de formule
Figure imgf000114_0002
dans laquelle R\ R"1 et R * ont les significations désignées dans la revendicat
- ou des composés de formule
Figure imgf000114_0003
dans laquelle R1, R , R" , R"1 et R3 ont les significations désignées dans la revendication 1 , - ou des composés de formule XA
Figure imgf000114_0004
dans laquelle
R1, R2, R"1 et R3 ont les significations désignées dans la revendication 1 , - ou des composés de formule XI
Figure imgf000115_0001
dans laquelle , R\ R"1 et R * ont les significations désignées dans la revendication 1 , - ou des composés de formule XIIA, XIIB et XIIC
Figure imgf000115_0002
dans lesquels
■ R1 , R2, R\ R"1 et R * ont les significations désignées dans la revendication 1 ,
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m=l ,
- ou des composés de fonmiles XIIIA, XIIIB et XIIIC
Figure imgf000116_0001
XIIIC dans lesquelles
■ R1, R2, R" , R"1 et R3 ont les significations désignées dans la revendicat
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m=l . - ou des composés de formules XIID, XIIE et XIIF
Figure imgf000116_0002
dans lesquelles R\ R"1 et R * ont les significations désignées dans la revendication 1.
5. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 4, des composés de formules 1 à 137.
6. Utilisation selon l'une des revendications 1 à 5, d'un ou plusieurs composés de formule I pour la préparation de compositions cosmétiques dans lesquelles les propriétés anti-âge appartiennent au groupe constitué par le renforcement du derme, la prolifération des fibroblastes dermiques, la production de collagène, l'inhibition de l'expression du gène "matrix métallopeptidase" MMP9 et de la protéine "heat shock protein beta- 1 " HSPB 1 ,
- ou pour la préparation de compositions cosmétiques dans lesquelles les propriétés dépigmentantes appartiennent au groupe constitué par l'activité anti-tyrosinase et l'activité anti- mélanogénèse.
7. Composition cosmétique contenant à titre de substance active un ou plusieurs composés de
Figure imgf000117_0001
formule
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 et R2, identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogène choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
° des groupes -OH,
° des groupes alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment méthoxy, éthoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF , ° des groupes phénoxy -OPh,
° des groupes aryloxy -OAr dans lesquels Ar représente un groupe aromatique comportant de 6 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome, ou éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes -OH sous forme libre ou protégée, et notamment protégée sous forme
de groupe -OMes, de groupe -OTHP de formule
Figure imgf000118_0001
e groupe dérivé de l'éthylène
glycol de formule
Figure imgf000118_0002
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone,
Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
de groupe dérivé du propylèneglycol de formule,
Figure imgf000118_0003
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
de groupe dérivé d'un composé osidique pouvant être a- ou β-furanose ou a- ou β-pyranose, de groupe siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus, de groupe -OSitBdPh de formule
de groupe -OSitBdM de formule,
Figure imgf000118_0004
° des groupes benzyloxy -OCH2PI1, ° des groupes alcényles comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
° des groupes acyloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, dérivés d'acides carboxyliques,
° des groupes -OTHP de foimule ci-dessus,
° des groupes -OMes,
° des groupes dérivés de l'éthylèneglycol de formule
Figure imgf000119_0001
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un hydrogène ou un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone,
Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° des groupes dérivés du propylèneglycol de formule,
Figure imgf000119_0002
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OH éventuellement couplés à des composés osidiques pouvant être a- ou β-furanose ou a- ou β-pyranose,
° des groupes siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OSitBdPh de formule
Figure imgf000119_0003
° des groupes -OSitBdM de formule,
Figure imgf000120_0001
lesdits R1 et R^ formant éventuellement un cycle comportant 3 atomes de carbone, cycle ayant la formule suivante
Figure imgf000120_0002
dans laquelle
Rl a, Rl b, R a et R b, identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
sous réserve que R" soit un groupe hydroxy -OH,
■ R'et R"1 identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome, ° des groupes alkyles linéaires, ramifiés ou cycliques comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
° des groupes hydroxyles -OH,
° des groupes alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy, tert-butoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF3,
° des groupes benzyloxy,
° un groupe alcényloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et comportant au moins une double liaison C=C,
° un groupe alcynyloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et comportant au moins une triple liaison ^=C ?
° des groupes -OTHP de formule
Figure imgf000121_0001
des groupes -OTHP substitués de formule suivante
Figure imgf000121_0002
dans laquelle
x est égal à 0 ou 1 , y varie de 0 à 4,
Rb est un hydrogène ou un acétyle -C(0)-CH ,
° des groupes dérivés de l'éthylèneglycol de formule
Figure imgf000121_0003
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° des groupes dérivés du propylèneglycol de formule
Figure imgf000121_0004
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus,
° des groupes -OH éventuellement couplés à un composé osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose,
° un groupe siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus,
° -OSitBdPh de formule
Figure imgf000122_0001
° -OSitBdM de formule,
Figure imgf000122_0002
■ R * représente
° un atome d'hydrogène,
° un atome d'halogène choisi parmi le fluor, le chlore, le brome,
° un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, éthyle, isopropyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
D un groupe alcényle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
° un groupe alcynyle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une triple liaison C^=C ,
° un groupe phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe -CF3, un groupe alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, un groupe alkoxy linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
° un groupe hydroxyle -OH,
° un groupe alkoxy linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy, tert-butoxy, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, et en particulier le groupe trifluorométhoxy -OCF3,
° un groupe benzyloxy,
° un groupe phényloxy,
° un groupe thiophényl,
° un groupe acyloxy comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés,
° un groupe -OTHP de formule
Figure imgf000123_0001
un groupe -OTHP substitué de formule suivante
Figure imgf000123_0002
dans laquelle
x est égal à 0 ou 1 , y varie de 0 à 4,
Rb est un hydrogène ou un acétyle -C(0)-CH ,
D un groupe -OSC^R0 dans lesquels Rc est un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment méthyle ou éthyle, ou un groupe aromatique comportant de 6 à 18 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupe hydroxy ou alkoxy, nitro,
D un groupe -OSO M dans lequel M représente un ion Na + ou +,
° un groupe dérivé de l'éthylèneglycol de formule
Figure imgf000123_0003
dans laquelle
ô varie de 1 à 12,
Ra représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone, Rc représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone,
° un groupe dérivé du propylèneglycol de formule
Figure imgf000123_0004
dans laquelle
ô' varie de 1 à 5,
Ra et Rc ont les significations indiquées ci-dessus, ° un groupe -OH éventuellement couplé à un composé osidique pouvant être un a- ou β-furanose ou un a- ou β-pyranose,
° un groupe siloxy de formule -OSi(Ra)3 dans laquelle Ra a les significations indiquées ci-dessus,
° -OSitBdPh de formule
-OSitBdM de fo
Figure imgf000124_0001
° -COOH,
° -CN,
°-NH ,
°-NH ,X
- -NRdR ,
° -NHRdR +, X
° -NHCOR ,
° -NHCOORg ,
°-N0 ,
Rd. Re représentant des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
X" représentant un ion halogénure,
° un groupe dérivé de la pipérazine, notamment
Figure imgf000125_0001
sous réserve que R/ et R"1 ne représentent pas simultanément des groupes -OH ou des groupes comportant un atome d'oxygène lié au phényle,
ladite substance active étant en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
8. Composition cosmétique contenant à titre de substance active un ou plusieurs composés de formule I
Figure imgf000125_0002
dans laquelle :
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 et R2 ont les significations mentionnées dans la revendication 1 ,
■ R" et R"1, identiques ou différents, représentent :
- des atomes d'hydrogène,
- des groupes hydroxyles,
■ et R3 représente :
- un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe éthyle, isopropyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
- un groupe alcényle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
- un groupe alcynyle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une triple liaison C-__=C .
ladite substance active étant en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
9. Composition cosmétique selon la revendication 7 ou 8, constituée d'un mélange comprenant au moins un composé de formule I comme principe actif en association avec un ou plusieurs composés présentant des propriétés anti-âge et/ou dépigmentantes, en particulier en association avec des acides gras tels que l'acide linoléique ou l'acide azélaïque, et/ou avec des antioxydants tels que la vitamine C et/ou avec des dérivés tocophérol, et/ou avec des adjuvants de desquamation tel que l'acide rétinoïque ou l'acide glycolique,
ladite composition présentant des propriétés anti-âge et/ou dépigmentantes.
10. Composition cosmétique selon l'une des revendications 7 ou 9, contenant à titre de substance
active un ou plusieurs composés de formule
Figure imgf000126_0001
II
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 , R , R" et R~Ont les significations désignées dans la revendicat
■ -NR" aR"*b représente un groupe comportant un atome d'azote fixé au cycle, éventuellement sous sa forme de sel, ce groupe étant choisi parmi
°-NH ,
- -NRdR ,
° -NHCOR ,
° -NHCOORg ,
°-N0 ,
° un groupe dérivé de la pipérazine, notamment
Figure imgf000127_0001
Rd Re représentant des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable,
- ou un ou plusieurs composés de formule III
Figure imgf000127_0002
dans laquelle
■ R"1 et R3 ont les significations désignées dans la revendication 1 , ■ Rl a, Rl b, R a et R b, identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable, ou un ou plusieurs c
Figure imgf000128_0001
dans laquelle
■ R1 , R2, R"1 et R ' ont les significations désignées dans la revendicat
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable,
- ou un ou plusieurs composés de formule IVA
Figure imgf000128_0002
dans laquelle
R3 a la signification désignée dans la revendication 1 ,
en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable,
Figure imgf000128_0003
dans laquelle R\ R"1 et R * ont les significations désignées dans la revendication 1 ,
à condition que R" et R"1 soient tous les deux différents de -OH ou de toute forme dans laquelle - OH est protégée,
en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
11. Composition cosmétique selon l'une des revendications 7, 9 ou 10, contenant à titre de substance active, un ou plusieurs des composés 1 à 137 en association avec un véhicule cosmétiquement acceptable.
12. Composé de formule I
Figure imgf000129_0001
dans laquelle :
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 et R2 ont les significations mentionnées dans la revendication 1 ,
■ R" et R"1, identiques ou différents, représentent :
- des atomes d'hydrogène,
- des groupes hydroxyles,
■ et R3 représente :
- un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe éthyle, isopropyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
- un groupe alcényle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
- un groupe alcynyle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une triple liaison C-__=C .
13. Composé de formule X
Figure imgf000130_0001
dans laquelle
■ n est égal à 0, et m est égal à 1 ,
■ R1 et R ont les significations mentionnées dans la revendication 1 ,
■ R" et R"1, identiques ou différents, représentent :
- des atomes d'hydrogène,
- des groupes hydroxyles,
■ et R3 représente :
- un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique comprenant de 2 à 10 atomes de carbone, notamment un groupe éthyle, isopropyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy,
- un groupe alcényle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une double liaison C=C,
- un groupe alcynyle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone, linéaires ou ramifiés et comportant au moins une triple liaison C-__=C .
14. Composés de formule II
Figure imgf000130_0002
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 et R ont les significations mentionnées dans la revendication 1 ,
■ R" et R~Ont les significations mentionnées dans la revendication 1 , à l'exception des atomes d'hydrogènes, ■ -NR aR *b représente un groupe comportant un atome d'azote fixé au cycle, éventuellement sous sa forme de sel, ce groupe étant choisi parmi
°-NH ,
- -NRdR ,
° -NHCOR ,
° -NHCOORg ,
°-N0 ,
° un groupe dérivé de la pipérazine, notamment
Figure imgf000131_0001
Rd Re représentant des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para. Il s'agit de composés comportant un groupe azoté, notamment nitro, amino, amido, porté par le
1
,OAr
Ar'
groupe -OAr de la formule générale suivante
15. Composés de formule II
Figure imgf000132_0001
dans laquelle
■ n est égal à 0 ou 1 , m est égal à 0 ou 1 , à condition que n+m= l ,
■ R1 et R ont les significations mentionnées dans la revendication 1 ,
■ R" représente un groupe hydroxyle et R"1 a les significations mentionnées dans la revendication 1 ,
■ -NR aR *b représente un groupe comportant un atome d'azote fixé au cycle, éventuellement sous sa forme de sel, ce groupe étant choisi parmi
°-NH ,
- -NRdR ,
° -NHCOR ,
° -NHCOORg ,
°-N0 ,
° un groupe dérivé de la pipérazine, notamment
Figure imgf000132_0002
Figure imgf000133_0001
Rd Re représentant des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou des chaînes carbonées interrompues par des atomes d'oxygène ou de soufre, des groupes benzyles éventuellement substitués par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy comportant de 1 à 8 atomes de carbone,
R1 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe phtalimido (dans ce cas le NH est remplacé par N), un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para,
Rg représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié comportant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, ou une chaîne carbonée interrompue par des atomes d'oxygène ou de soufre, un groupe phényle, un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un groupe hydroxy, un groupe alkoxy et en particulier substitué par le groupe méthoxy en position para.
Il s'agit de composés comportant un groupe azoté, notamment nitro, amino, amido, porté par le
groupe -OAr de la formule générale suivante
Figure imgf000133_0002
16. Composés de formule III
Figure imgf000133_0003
dans laquelle
■ R"1 et R3 ont les significations désignées dans la revendication 1 ,
■ Rl a, Rl b, R a et R b, identiques ou différents, représentent
° des atomes d'hydrogène,
° des atomes d'halogènes choisis parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode,
° des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, notamment les groupes méthyles, éthyles, isopropyles, éventuellement substitués par un ou plusieurs halogènes choisi(s) parmi le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, par un groupe -CF3, par un hydroxy.
17. Composés de formules
Figure imgf000134_0001
composé 14 composé 18
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
composé 32
Figure imgf000136_0001
composé 33 composé 34
Figure imgf000136_0002
composé 35 composé 36
Figure imgf000136_0003
composé 37 composé 38
Figure imgf000136_0004
composé 39 composé 40
Figure imgf000136_0005
composé 41 composé 42
Figure imgf000136_0006
composé 43 composé 44
Figure imgf000137_0001
composé 45 composé 46
Figure imgf000137_0002
composé 48
Figure imgf000137_0003
composé 49 composé 50
Figure imgf000137_0004
composé 51 composé 52
Figure imgf000137_0005
composé 53 composé 54
Figure imgf000137_0006
composé 55 composé 56
Figure imgf000138_0001
Figure imgf000138_0002
composé 60
Figure imgf000138_0003
composé 64
Figure imgf000138_0004
composé 67 composé 68
Figure imgf000139_0001
composé 69 composé 70
Figure imgf000139_0002
composé 72
Figure imgf000139_0003
composé 73 composé 74
Figure imgf000139_0004
composé 75 composé 76
Figure imgf000139_0005
composé 77 composé 78
Figure imgf000139_0006
composé 79 composé 80
Figure imgf000140_0001
composé 81 composé 82
Figure imgf000140_0002
composé 83 composé 84
Figure imgf000140_0003
composé 85 composé 86
Figure imgf000140_0004
composé 87 composé 88
Figure imgf000140_0005
composé 89
Figure imgf000140_0006
composé 91 composé 92
Figure imgf000141_0001
composé 93 composé 94
Figure imgf000141_0002
composé 101 composé 101
Figure imgf000142_0001
composé 103 composé 104
Figure imgf000142_0002
composé 105 composé 106
Figure imgf000142_0003
composé 107 composé 108
Figure imgf000142_0004
composé 109 composé 1 10
Figure imgf000142_0005
composé 1 1 1 composé 1 12
Figure imgf000142_0006
composé 1 13 composé 1 14
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000143_0002
Figure imgf000143_0003
composé 120
Figure imgf000143_0004
composé 125 composé 1
Figure imgf000144_0001
composé 127 composé 128
Figure imgf000144_0002
composé 129 composé 130
Figure imgf000144_0003
composé 131 composé 132
Figure imgf000144_0004
composé 133 composé 134
Figure imgf000144_0005
composé 135 composé 136
Figure imgf000144_0006
composé 137
18. Composé de formule
Figure imgf000145_0001
composé 51 composé 1
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