WO2013024898A1 - ヘテロ環誘導体及び医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
なお、mPGES-1阻害剤としての先行技術には、ノバセイド社の特許出願(特許文献1、2参照)、及びベーリンガー社の特許出願が挙げられる(特許文献3参照)。
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、飽和環状アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、及びアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよいアルキル、
iv)1個ないし3個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル、
v)アルコキシ、
vi)アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、若しくはオキソで置換されていてもよい飽和複素環基、
vii)アルキルチオ、
viii)アルキルスルホニル、
ix)アルキルスルフィニル、
x)次の一般式[5]で表される基、
a)水素、
b)モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルで置換されていてもよい飽和環状アミノ、アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシル、アルキルオキシカルボニル、及びアルキルチオからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、又は
c)シクロアルキル
を表す。)、又は
xi)アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、若しくはヒドロキシルで置換されていてもよい飽和環状アミノを表す。]
R1は、フェニル、ベンジル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-3-イル、1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-4-イル、又はアルキルを表し、かかるフェニル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールメチルは、
i)ハロゲン、
ii)ハロゲン、ヒドロキシ、及びフェニルからなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよいアルキル、
iii)アルコキシ、
iv)ヒドロキシ、並びに
v)シアノ
からなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよい。
R2は、フェニル、又はピリジルを表し、かかるフェニル、ピリジルは、
i)ハロゲン、
ii)アルキルスルホニル、
iii)1個ないし3個のハロゲン、又はアルコキシで置換されていてもよいアルコキシ、
iv)アルコキシアルキル、又はシクロアルキルで置換されていてもよいアルキニル、並びに、
v)アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、フェニル及びハロゲンからなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよい。
以下の(A)~(C)記載の本発明化合物又はその医薬上許容される塩が好ましい。
(A)環Aが一般式[4]で表される基であり、X1がNHである本発明化合物又はその医薬上許容される塩。
(B)R1がフェニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-3-イル、又は1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-4-イルであり、かかるフェニルが、
i)ハロゲン、
ii)1個ないし3個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、
iii)アルコキシ、及び
iv)シアノ
からなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよい、本発明化合物又はその医薬上許容される塩。
(C)R2がフェニルであり、かかるフェニルが、
i)ハロゲン、
ii)アルキルスルホニル、
iii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ、並びに
iv)アルコキシアルキル、又はシクロアルキルで置換されていてもよいアルキニル、
v)ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよい、本発明化合物又はその医薬上許容される塩。
また、環Aが、一般式[4]で表される基であり、X1が、NHであり、
A2が、
i)水素、
ii)ハロゲン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、飽和環状アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、及びアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、
iii)アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル、かかるアルキルは、1個ないし3個のハロゲンで置換されていてもよい、
iv)アルコキシ、
v)アルキル若しくはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい飽和複素環基、vi)アルキルチオ、
vii)アルキルスルホニル、
viii)アルキルスルフィニル、
ix)モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルで置換されていてもよい飽和環状アミノ、テトラヒドロフリル、モルホリノ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシル、及びアルキルチオからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキルで置換されているアミノ、
x)シクロアルキルで置換されているアミノ、又は
xi)アルキル、ジアルキルアミノ、アルコキシ、若しくはヒドロキシルで置換されていてもよい飽和環状アミノであり、
R1が、
i)ハロゲン、1個ないし3個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、及びシアノからなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよいフェニル、
ii)1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル、
iii)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、
iv)ハロゲン、若しくは、1個ないし3個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいベンジル、
v)シクロアルキル、
vi)シクロアルキルメチル、
vii)ナフチル、
viii)1個ないし3個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいピリジルメチル、
ix)チエニル、
x)チエニルメチル、
xi)ベンゾチアゾリル、
xii)ベンゾチアジアゾリル、
xiii)インドリル、又は
xiv)アルキルであり、
R2は、フェニル、又はピリジルを表し、かかるフェニルは、
i)ハロゲン、
ii)アルキルスルホニル、
iii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ、
iv)アルコキシアルキル、又はシクロアルキルで置換されていてもよいアルキニル、並びに
v)ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよく、
かかるピリジルは、ハロゲンで置換されていてもよい、
本発明化合物又はその医薬上許容される塩がより好ましい。
更に、環Aが、一般式[4]で表される基であり、X1が、NHであり、
A2が、アルコキシで置換されているアルキル、ジアルキルアミノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフリルメチル、アルコキシアルキルアミノ、又は無置換若しくは1個ないし3個のハロゲン置換のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルであり、
R1が、1個のハロゲン、及び1個のメチルで置換されているフェニルであり、
R2が、1個のトリフルオロメチル、又は2個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、本発明化合物又はその医薬上許容される塩が更に好ましい。
また、次の(1)~(239)いずれかに記載の本発明化合物又はその医薬上許容される塩が特に好ましい。
(1) N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(2) N-シクロヘキシル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(3) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(4) N-[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(5) N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
(6) N-シクロヘキシル-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
(7) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
(8) N-シクロヘキシル-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド
(9) N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド
(10) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(11) 2-メチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(12) N-シクロヘキシル-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(13) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(14) N-シクロペンチル-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(15) N-シクロブチル-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(16) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(17) N-シクロヘキシル-2-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(18) 2-エチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(19) N-シクロヘキシル-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(20) 2-(メトキシメチル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(21) 2-(メトキシメチル)-N-(2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(22) 2-(メトキシメチル)-N-(4-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(23) N-(2-クロロベンジル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(24) 2-(メトキシメチル)-N-(4-メチルベンジル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(25) N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(26) N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(27) 2-(メトキシメチル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(28) N-(2,4-ジメチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(29) N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(30) N-(3,4-ジメチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(31) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(32) N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(33) 2-(メトキシメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(34) N-(2-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(35) 2-(メトキシメチル)-N-(2-メトキシフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(36) 2-(メトキシメチル)-N-(4-メトキシフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(37) N-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(38) N-(3-クロロ-2-メチルベンジル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(39) N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(40) N-(3-シアノ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(41) 2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(42) N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(43) 2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(44) 2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(45) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(46) N-シクロヘキシル-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(47) 1-メチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(48) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(49) N-シクロヘキシル-1-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(50) 1-エチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(51) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
(52) 2-メチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
(53) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
(54) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-エトキシ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(55) 2-エトキシ-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(56) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(57) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(58) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メチルプロピル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(59) 2-(2-メチルプロピル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(60) tert-ブチル 3-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}アゼチジン-1-カルボキシレート
(61) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(メチルアミノ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(62) {4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メチル アセテート
(63) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(64) 2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(65) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-({[2―(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(66) 2-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(67) 2-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(68) tert-ブチル (2S)-2-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}ピロリジン-1-カルボキシレート
(69) tert-ブチル (2R)-2-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}ピロリジン-1-カルボキシレート
(70) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(71) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(72) 2-[(2S)-1-アセチルピロリジン-2-イル]-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(73) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(74) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(75) 2-tert-ブチル-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(76) 2-tert-ブチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(77) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2-エトキシエチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(78) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(エトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(79) 2-(エトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(80) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メトキシエチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(81) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(82) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロプロピル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(83) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メチルペンタン-2-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(84) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(85) 2-tert-ブチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(86) 2-tert-ブチル-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(87) 2-tert-ブチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(88) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(89) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(90) N-(2-クロロベンジル)-2-(メトキシメチル)-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(91) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(92) 6-{[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メトキシメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(93) 6-{[(2-クロロ-5-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(94) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(95) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(96) 6-{[(2-ブロモフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(97) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(98) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(99) 6-{[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(100) 6-{[(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(101) 6-{[(2-ブロモ-6-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(102) 6-{[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(103) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(104) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロ-4-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(105) 6-{[(5-ブロモ-2-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(106) 6-{[(2-ブロモ-5-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(107) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロ-5-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(108) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(109) 6-({[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(110) 6-({[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(111) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(112) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(113) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-[({2-クロロ-5-[2-(プロパン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(114) 6-({[2-クロロ-5-(2-エトキシエトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(115) 6-({[2-クロロ-5-(3-メトキシプロピル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(116) 6-({[5-(3-tert-ブトキシプロパ-1-イン-1-イル)-2-クロロフェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(117) 6-({[5-(3-tert-ブトキシプロピル)-2-クロロフェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(118) 6-({[2-クロロ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(119) 6-({[2-クロロ-5-(エトキシメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(120) 6-[({2-クロロ-5-[(2-エトキシエトキシ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(121) 6-({[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(122) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-クロロ-5-(2-フェニルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(123) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(124) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(125) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(126) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(127) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(128) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(129) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(130) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(131) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(132) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(133) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(134) 2-クロロ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(135) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(136) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(137) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(138) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(エチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(139) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(140) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(シクロペンチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(141) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(142) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(143) 2-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(144) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(145) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(146) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(147) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(148) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(149) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(150) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(151) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(152) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(153) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(154) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(ジプロパン-2-イルアミノ)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(155) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(モルホリン-4-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(156) 2-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(157) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(158) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(159) tert-ブチル N-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}グリシネート
(160) N-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}グリシン
(161) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(162) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(163) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ピロリジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(164) 2-(アゼチジン-1-イル)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(165) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(166) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(167) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(168) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(169) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(170) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2R)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(171) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(172) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)(メチル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(173) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-メトキシプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(174) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(175) 2-[(2-tert-ブトキシエチル)アミノ]-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(176) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(177) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(メチルスルファニル)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(178) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルスルファニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(179) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルスルホニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(180) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルスルフィニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(181) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(182) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(183) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(184) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(185) 6-{[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(186) 6-{[(2-ブロモ-6-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(187) 6-({[2-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(188) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(189) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(190) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(191) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(192) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-{[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(193) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(194) 2-[(2-tert-ブトキシエチル)アミノ]-6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(195) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(196) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(197) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(198) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(199) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(200) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(201) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(202) N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(203) N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(204) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(205) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(206) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(207) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロプロピル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(208) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-シクロプロピル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(209) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(210) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(211) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(212) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(2-メトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(213) 2-(メトキシメチル)-N-フェニル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(214) 2-(メトキシメチル)-N-プロピル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(215) 2-(メトキシメチル)-N-(ピリジン-3-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(216) N-ベンジル-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(217) N-(シクロヘキシルメチル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(218) 2-(メトキシメチル)-N-(ナフタレン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(219) 2-(メトキシメチル)-N-(チオフェン-3-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(220) N-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(221) N-(1,1-ジオキシド-1-ベンゾチオフェン-6-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(222) 2-(メトキシメチル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(223) N-(1H-インドール-5-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(224) N-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(225) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(226) 2-(メトキシメチル)-N-(チオフェン-2-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(227) N-(5-クロロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(228) N-(2-ベンジルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(229) 2-(メトキシメチル)-N-(キノリン-8-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(230) N-(シクロヘプチルメチル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(231) N-(1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(232) N-(6-クロロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(233) N-[3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(234) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(3-フルオロピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(235) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(3-クロロピリジン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(236) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(237) 6-{[(5-ブトキシ-2-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(238) 6-({[2-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(239) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-クロロ-5-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を挙げることができる。
「アルキル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数1~8のもの、具体的には、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、n-ヘキシル、イソヘキシル、n-ヘプチル、イソヘプチル、n-オクチルを挙げることができる。なかでも、炭素数1~6のアルキルが好ましく、炭素数1~3のアルキルがより好ましい。
「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、「モノアルキルアミノカルボニル」、「ジアルキルアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルオキシ」、「アルキルオキシカルボニル」、「アルキルカルボニル」、「アルキルチオ」、「アルキルスルホニル」、「アルキルスルフィニル」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシアルキルアミノ」のアルキル部分としては、上記の「アルキル」と同様のものを挙げることができる。
「アルコキシ」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数1~8のもの、具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、t-ブトキシ、n-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ、n-ヘプチルオキシ、n-オクチルオキシを挙げることができる。
「アルコキシアルコキシ」、「アルコキシアルキル」、「アルコキシアルキルアミノ」のアルコキシ部分としては、上記の「アルコキシ」と同様のものを挙げることができる。
「ヘテロアリール」としては、1~2環性であって、構成原子として、窒素原子、酸素原子、硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子1~3個を有する芳香環を挙げることができる。具体的には、例えば、フリル(例えば、2-フリル、3-フリル)、チエニル(例えば、2-チエニル、3-チエニル)、ピロリル(例えば、1-ピロリル、2-ピロリル、3-ピロリル)、イミダゾリル(例えば、1-イミダゾリル、2-イミダゾリル、4-イミダゾリル)、ピラゾリル(例えば、1-ピラゾリル、3-ピラゾリル、4-ピラゾリル)、トリアゾリル(例えば、1,2,4-トリアゾール-1-イル、1,2,4-トリアゾール-3-イル、1,2,4-トリアゾール-4-イル)、テトラゾリル(例えば、1-テトラゾリル、2-テトラゾリル、5-テトラゾリル)、オキサゾリル(例えば、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル、5-オキサゾリル)、イソキサゾリル(例えば、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル)、オキサジアゾリル(例えば、1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)、チアゾリル(例えば、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル)、チアジアゾリル(例えば、1,3,4-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,3-チアジアゾリル)、イソチアゾリル(例えば、3-イソチアゾリル、4-イソチアゾリル、5-イソチアゾリル)、ピリジル(例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル)、ピリダジニル(例えば、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル)、ピリミジニル(例えば、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル、5-ピリミジニル)、ピラジニル(例えば、2-ピラジニル)、ベンゾチアジアゾリル(例えば、1,2,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、1,2,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル、2,1,3-ベンゾチアジアゾール-5-イル、)、ベンゾチアゾリル(例えば、ベンゾチアゾール-2-イル、ベンゾチアゾール-4-イル、ベンゾチアゾール-5-イル、ベンゾチアゾール-6-イル、ベンゾチアゾール-7-イル、)、インドリル(例えば、インドール-3-イル、インドール-4-イル、インドール-5-イル、インドール-6-イル、インドール-7-イル、)、ベンゾチオフェニル(例えば、1-ベンゾチオフェン-2-イル、1-ベンゾチオフェン-3-イル、1-ベンゾチオフェン-4-イル、1-ベンゾチオフェン-5-イル、1-ベンゾチオフェン-6-イル、1-ベンゾチオフェン-7-イル、)、1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェニル(例えば、1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェン-2-イル、1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェン-3-イル、1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェン-4-イル、1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェン-5-イル、1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェン-6-イル、1,1-ジオキソ-1-ベンゾチオフェン-7-イル)、キノリル(キノリン-2-イル、キノリン-3-イル、キノリン-4-イル、キノリン-5-イル、キノリン-6-イル、キノリン-7-イル、キノリン-8-イル)、1,3-ベンズオキサゾール-2-イルを挙げることができる。
「ヘテロアリールメチル」のヘテロアリール部分としては、上記の「ヘテロアリール」と同様のものを挙げることができる。
「飽和環状アミノ」としては、例えば、環構成原子として、O又はSを1個有していてもよい、Nを1個又は2個有する4員~7員の飽和環状アミノ基、具体的には、1-アゼチジニル、1-ピロリジニル、1-イミダゾリジニル、ピペリジノ、1-ピペラジニル、1-テトラヒドロピリミジニル、4-モルホリノ、4-チオモルホリノ、1-ホモピペラジニル、オキサゾリジン-3-イルを挙げることができる。
「飽和環状アミノカルボニル」の飽和環状アミノ部分としては、上記の「飽和環状アミノ」と同様のものを挙げることができる。
「飽和複素環基」としては、例えば、環構成原子として、N又はOを1個有する4員ないし6員の飽和複素環基、具体的には、例えば、2-ピロリジニル、3-ピロリジニル、2-ピペリジニル、3-ピペリジニル、4-ピペリジニル、2-オキセタニル、3-オキセタニル、2-テトラヒドロフラニル、3-テトラヒドロフラニルを挙げることができる。
「シクロアルキル」としては、例えば、炭素数3~8のもの、具体的には、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘブチル、シクロオクチルを挙げることができる。
「シクロアルキルメチル」のシクロアルキル部分としては、上記の「シクロアルキル」と同様のものを挙げることができる。
「ナフチル」としては、例えば、1-ナフチル、2-ナフチルを挙げることができる。
「ピリジル」としては、例えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジルを挙げることができる。
「アルキニル」としては、例えば、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数2~6のアルキニルを挙げることができる。具体的には、例えば、エチニル、1-プロピニル、1-ブチニル、1-ぺンチニル、2-プロピニル、2-ブチニル、3-ブチニル、1-メチル-2-プロピニル、2-ペンチニル、3-ペンチニル、4-ペンチニルを挙げることができる。
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次にあげる略号を用いることもある。p-:para-、t-:tert-、s-:sec-、m-:meta-、THF:テトラヒドロフラン、DMF:N,N-ジメチルホルムアミド、DMA:N,N-ジメチルアセトアミド、HBTU:O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロフォスファート、HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロフォスファート、TFA:トリフルオロ酢酸、DME:エチレングリコールジメチルエーテル、NMP:N-メチル-2-ピロリドン、DMSO:ジメチルスルホオキシド、MeOH:メタノール、EtOH:エタノール。
本反応は、化合物[6]と化合物[7]との縮合反応であって、縮合反応としてそれ自体公知の方法に準じて行うことができる。化合物[6]のカルボン酸又はその反応性誘導体と、アミン誘導体[7]を反応させることにより、本発明化合物を合成することができる。化合物[6]の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド(例えば、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、アミド縮合形成反応に通常用いられるものを挙げることができる。化合物[6]を用いる場合には、塩基の存在又は非存在下において、縮合剤を使用して、-20℃~100℃の範囲内で反応を行うことができる。本反応に使用しうる縮合剤としては、例えば、1,1’-オキサリルジイミダゾール、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、HBTU、HATU、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを挙げることができる。本反応に使用しうる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンの有機塩基を挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、THF、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、DMF、DMAなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、必要に応じて、添加剤を使用することができる。使用しうる添加剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、10分~24時間の範囲内が適当である。化合物[7]及び縮合剤の使用量としては、例えば、化合物[6]1モルに対して1倍モル~3倍モルの範囲内が適当である。塩基の使用量としては、例えば、化合物[6]に対して1当量~10当量の範囲内、好ましくは1当量~4当量の範囲内である。
工程1-A
本反応は、化合物[8A]と化合物[9A]との縮合反応であって、製法1に準じて化合物[10]を合成することができる。
工程1-B
本反応は、化合物[8B]と化合物[9B]とのパラジウム触媒を用いたカップリング反応であって、それ自体公知の方法に準じて行われる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、1,4-ジオキサン、THFなどのエーテル類、DMF、DMA、NMPなどのアミド類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。本反応は、塩基の存在下、20℃~200℃の範囲内で、また必要に応じてマイクロウェーブを用いて行われる。使用しうるパラジウム触媒としては、例えば、トリス(ジベンジリデンアセトン)(クロロホルム)ジパラジウム(0)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、酢酸パラジウム(II)が挙げられる。かかるパラジウム触媒の量は、ハロゲン化アリール1モルに対して、0.001モル~0.3モルの範囲内が適当である。使用しうるパラジウム触媒のリガンドとしては、例えば、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9’-ジメチルキサンテン、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル、(±)-2,2’-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1’-ビナフチル、2-(ジ-t-ブチルホスフィノ)ビフェニル、ビス[2-(ジフェニルホスフィノ)フェニル]エーテル、トリ-t-ブチルホスフィン等を挙げることができる。使用しうる塩基としては、例えば、ナトリウムt-ブトキシド、リン酸三カリウム、炭酸セシウムを挙げることができる。塩基の使用量としては、例えば、化合物[8B]に対して1当量~10当量の範囲内、好ましくは1当量~4当量の範囲内である。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、10分~24時間の範囲内が適当である。
工程2
化合物[10]を公知の方法に準じて加水分解することにより化合物[6]を製造することができる。反応は通常、酸又は塩基存在下、適当な溶媒中で行われる。加水分解に使用される酸としては、例えば、塩酸、硫酸のような無機酸、塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの無機塩基を挙げることができる。反応溶媒としては、例えば、MeOH、EtOHなどのアルコール類、THF、ジオキサンなどのエーテル類、水又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応温度は0℃~100℃の範囲内で行われ、反応時間は通常30分~24時間の範囲内である。
本反応は、化合物[11]の芳香族アミンへの還元反応であり、常法によって行うことができる。例えば、この反応は、適当な溶媒中で、水素ガス雰囲気下、化合物[11]とラネーニッケル、パラジウム、ロジウム、白金等を含む触媒を用いる接触水素還元、リチウムアルミニウムヒドリド等を用いるヒドリド還元、還元鉄試薬と塩化アンモニウム等を用いる鉄還元、亜鉛末と酢酸等を用いる亜鉛還元等を行うことで達成される。その他、ハイドロサルファイトナトリウムなどの硫化物を用いる方法や、パラジウム-炭素等の金属触媒下、ギ酸アンモニウム、ヒドラジンなどで還元する方法もある。溶媒の例としては、化合物の種類や用いる試薬の種類に従って選択されるが、例えば、トルエン、THF、1,4-ジオキサン、1,2-ジメトキシエタン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、DMF、又はMeOH、EtOH、tert-ブタノール等のアルコール類及び水が挙げられ、単独あるいは混合物として使用することができる。反応温度は、用いられる化合物及び試薬の種類によって異なるが、通常0℃~300℃の範囲内、好ましくは20℃~150℃の範囲内である。
なお、化合物[8A]の環Aが、一般式[2]又は[3]で表される基である場合、文献記載の方法(WO2008/65508)に準じて製造することができる。
また、化合物[8A]の環Aが一般式[4]で表される基である場合、文献記載の方法(例えば、EP2226315、J.Org.Chem.,1960,25,942)に準じて製造することができる。また、例えば、以下の製法に準じても合成することができる。
工程1
本反応は化合物[12]と、化合物[13]又はその反応性誘導体とのアシル化反応であり、アシル化反応としてそれ自体公知の方法に準じて行うことができる。化合物[13]の反応性誘導体としては、例えば、酸ハライド(例えば、酸クロリド、酸ブロミド)、混合酸無水物、イミダゾリド、活性アミド等、アシル化反応に通常用いられるものを挙げることができる。化合物[13]を用いる場合には、塩基の存在又は非存在下において、縮合剤を使用して、-20℃~100℃の範囲内で反応を行うことができる。本反応に使用しうる縮合剤としては、例えば、1,1’-オキサリルジイミダゾール、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、シアノホスホン酸ジエチル、HBTU、HATU、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファートを挙げることができる。本反応に使用しうる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、N,N-ジメチルアニリン、ピリジン、1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]-7-ウンデセンの有機塩基を挙げることができる。使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、THF、1,4-ジオキサン、ジエチルエーテルなどのエーテル類、DMF、DMAなどのアミド類、アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレンなどのハロゲン化炭化水素類、又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、必要に応じて、添加剤を使用することができる。使用しうる添加剤としては、例えば、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール、1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールを挙げることができる。塩基の使用量としては、例えば、化合物[13]に対して1~10当量、好ましくは1~4当量である。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度等によって異なるが、通常、10分~24時間の範囲内が適当である。化合物[13]及び縮合剤の使用量としては、例えば、化合物[12]1モルに対して1倍モル~3倍モルの範囲内が適当である。
工程2
本反応は化合物[14]の分子内での酸触媒を用いた環化反応であり、それ自体公知の方法に準じて行うことができる。本反応は、適当な溶媒中もしくは無溶媒中で行われ、使用しうる酸としては、塩酸、p-トルエンスルホン酸、酢酸、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム、ポリリン酸、塩化ホスホリルなどを挙げることができ、通常0℃~200℃の範囲内で行うことができる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、MeOH、EtOHなどのアルコール類、1,4-ジオキサン、THFなどのエーテル類、DMF、DMAなどのアミド類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常30分~48時間の範囲内が適当である。
工程3
本反応は、化合物[15]を原料としたニトロ化反応であり、公知の方法に準じて行われる。ニトロ化剤としては通常、硝酸、混酸、金属硝酸塩、硝酸アセチル、五酸化二窒素、ニトロニウム塩(例えば、ニトロニウムテトラフルオロボラート、ニトロニウムトリフルオロメタンスルホナート)等が用いられる。反応溶媒は、反応に影響しなければ特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒やペンタン、TFA、スルホラン、アセトニトリル等が用いられる。
本反応は、中性条件下又は酸性条件下で行われ、酸性条件下で行われる場合には、一般的に用いる酸として、例えば、硫酸、硝酸、酢酸、無水酢酸が挙げられる。また、上記反応溶媒を用いないで、これらの酸のみを反応溶媒として用いる場合もある。
反応温度は、用いられる化合物及び試薬の種類によって異なるが、通常-20℃~室温の範囲内で行われ、反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常30分~24時間の範囲内が適当である。
工程4
本反応は、化合物[16]の芳香族アミンへの還元反応であり、化合物[8A]の製法に準じて化合物[8A’]を製造することができる。
工程1
本反応は化合物[17]と、化合物[13]又はその反応性誘導体との縮合であり、前述の化合物[8A’]の製法における工程1に準じて化合物[18]を製造することができる。
工程2
本反応は化合物[18]の分子内のアシル基とアミノ基の酸触媒を用いた環化反応であり、前述の化合物[8A’]の製法における工程2に準じて化合物[8B’]を製造することができる。
なお、化合物[17]は、例えば、以下の製法により製法することができる。
工程1-1
本反応は化合物[19]のハロゲン化反応であり、ハロゲン化反応としてそれ自体公知の方法に準じて行うことができる。使用しうるハロゲン化剤としては、N-ブロモスクシンイミド、N-ヨードスクシンイミド、臭素、ヨウ素などを挙げることができ、通常0~200℃の範囲内で行うことができる。使用しうる溶媒は、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、トルエン、キシレンなどの炭化水素類、1,4-ジオキサン、THFなどのエーテル類、DMF、DMAなどのアミド類、クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、アセトニトリル又はこれらの混合溶媒を挙げることができる。また、必要に応じ適当な塩基を添加することもあり、使用しうる塩基としては、例えば、ピリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンなどを挙げることができる。塩基の使用量としては、例えば、化合物[19]に対して1当量~10当量の範囲内、好ましくは1当量~4当量の範囲内である。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常、30分~24時間の範囲内が適当である。
工程1-2
本反応は、化合物[20]の芳香族アミンへの還元反応であり、前述の化合物[8A]の製法に準じて化合物[17A]を製造することができる。
工程2-1
本反応は化合物[21]のハロゲン化反応であり、前述の化合物[17]の製法における工程1-1に準じて化合物[17B]を製造することができる。
本反応は、化合物[22B]と化合物[9B]とのカップリング反応であって、化合物[6]の製法における工程1-Bに準じて、本発明化合物を製造することができる。
工程1
本反応は、化合物[11]を出発原料とした加水分解反応であり、前記の化合物[6]の製法における工程2に準じて化合物[23]を製造することができる。
工程2
本反応は、化合物[23]と化合物[7]との縮合反応であって、製法1に準じて化合物[24]を製造することができる。
工程3
本反応は、化合物[24]の芳香族アミンへの還元反応であり、化合物[8A]の製法に準じて化合物[22A]を製造することができる。
本反応は、化合物[25]と化合物[7]との縮合反応であって、製法1に準じて化合物[22B]を合成することができる。
なお、化合物[25]は、文献記載の方法(例えば、EP234872B1;US6387938B1;Bioorg.Med.Chem.,1999,7,2271;J.Med.Chem.,1999,42,5020等)に準じて製造できる。また前述の化合物[8B]を、化合物[6]の製造における工程2に準じて加水分解することにより製造することもできる。
環Aが一般式[4]で表される基であって、A2がアルキルチオ、アルコキシ、又は一般式[5]で表される基である場合は、例えば、下記の製法によっても製造することができる。
本反応は、化合物[27]を出発原料としたニトロ化反応であり、化合物[8A’]の製造における工程3に準じて製造することができる。
なお、化合物[27]は文献記載の方法(例えば、WO2006/116412;J.Med.Chem.,1993,36,2182)に準じて製造することができる。
工程2
本反応は、化合物[28]の芳香族アミンへの還元反応であり、化合物[8A]の製法に準じて、化合物[29]を製造することができる。
工程3
本反応は、化合物[29]と化合物[9A]の縮合反応であり、製法1に準じて化合物[30]を製造することができる。
工程4
化合物[30]の加水分解反応であり、化合物[6]の製造における工程2に準じて化合物[31]を製造することができる。
工程5
本反応は、化合物[31]と化合物[7]との縮合反応であって、製法1に準じて化合物[26]を合成することができる。
環Aが一般式[4]で表される基であって、A2がアルキルスルフィニル、アルキルスルホニルで表される基である化合物の場合は、例えば、下記の製法により製造することもできる。
本反応は、化合物[32]を出発原料とした酸化反応であり、常法に準じて行うことができる。例えば、この反応は適当な溶媒中で、過マンガン酸カリウム、メタクロロ過安息香酸、オキソン一過硫酸塩化合物等の過酸化物と反応させることで達成される。溶媒の具体例としては、原料の種類に従って選択されるべきであり、反応に関与しなければ特に限定されないが、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、ジクロロエタン、THF、1,4-ジオキサン、DME、トルエン、MeOH等が挙げられ、単独あるいは混合溶媒として使用することができる。酸化剤の量は原料化合物に対して、0.5当量~10当量の範囲内、好ましくは0.9当量~3当量の範囲内である。反応温度は、用いられる化合物及び試薬の種類によって異なるが、通常-20℃~80℃の範囲内、好ましくは0℃~50℃の範囲内である。反応時間は、使用する原料の種類、反応温度によって異なるが、通常30分~24時間の範囲内が適当である。
例えば、本発明化合物の塩酸塩は、本発明化合物を塩化水素のアルコール溶液、酢酸エチル溶液又はジエチルエーテル溶液に溶解することにより得ることができる。
また、本発明化合物のうち、互変異性体を形成し得るものは、各互変異性体及び、それらの混合物のいずれも本発明に含まれる。
例えば、環Aが一般式[4]で表される基であり、X1がNHである、一般式[1]で表されるヘテロ環誘導体(即ち、次の一般式(1X)で表されるヘテロ環誘導体)は、一般式[1XA]で表されるヘテロ環誘導体を形成し得る。
したがって、本発明化合物又はその医薬上許容される塩は、例えば、mPGES-1が関与する疾患、PGE2が関与する疾患、鎮痛作用や抗炎症作用により有効性が期待できる疾患の予防剤又は治療剤として用いることができる。
本発明化合物又はその医薬上許容される塩が適用できる疾患としては、例えば、炎症性大腸炎(例えば、非特許文献11を参照)、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、腰部脊柱管狭窄症、椎間板ヘルニア、顎関節症、頚肩腕症候群、頸椎症、子宮内膜症(例えば、非特許文献12を参照)、子宮腺筋症、早産、切迫早産、月経困難症、過活動性膀胱、夜間頻尿(例えば、非特許文献13を参照)、間質性膀胱炎、神経変性疾患(例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症)(例えば、非特許文献14を参照)、乾癬、関節リウマチ(例えば、非特許文献15、非特許文献16を参照)、リウマチ熱、線維筋痛、神経痛(例えば、非特許文献17を参照)、複合性局所疼痛症候群、筋膜障害、ウイルス感染症(例えば、インフルエンザ、風邪、帯状疱疹、AIDS)、細菌性感染症、真菌感染症、火傷(例えば、非特許文献18を参照)、手術後、外傷後並びに抜歯後の炎症・痛み、悪性腫瘍(例えば、結腸癌、乳癌、肺癌、前立腺癌など)(例えば、非特許文献19、非特許文献20、非特許文献21を参照)、アテローム性動脈硬化症(例えば、非特許文献22)、脳卒中(例えば、非特許文献23を参照)、痛風、関節炎、変形性関節症(例えば、非特許文献24、非特許文献25を参照)、若年性関節炎、強直性脊椎炎、腱鞘炎、靭帯骨化症、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎(例えば、非特許文献26を参照)、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治療、皮膚炎、湿疹、骨粗鬆症、喘息(例えば、非特許文献27を参照)、慢性閉塞性肺疾患(例えば、非特許文献28を参照)、肺線維症(非特許文献29を参照)、アレルギー性疾患(非特許文献30を参照)、家族性大腸腺腫症(例えば、非特許文献31を参照)、強皮症(例えば、非特許文献32を参照)、滑液包炎、子宮筋腫、前立腺炎、癌における痛みを挙げることができる。
担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及びその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。本発明に係る医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。医薬組成物は、組織内投与、経口投与、静脈内投与、局所投与(経皮投与、点眼、腹腔内、胸腔内等)又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。
医薬としての用量は、年齢、体重、疾病の種類、程度等の患者の状態、投与経路、本発明化合物の種類、塩か否か、塩の種類などを考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明化合物又はその医薬上許容される塩の有効成分量として、経口投与の場合、1日あたり、0.01mg~5g/成人の範囲内、好ましくは、1mg~500mg/成人の範囲内が適当である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。通常、1日1回若しくは数回に分けて投与するか、又は静脈内投与の場合は、急速投与するか若しくは24時間以内で持続的に投与することができる。
なお、高速液体クロマト質量分析計;LCMSの測定条件は以下の通りである。
分析機器:ACUITY UPLC MS/PDA システム(ウォーターズ社製)
質量分析計:Waters 3100 MS検出器
フォトダイオードアレイ検出器:ACUITY PDA 検出器(210~400nm)
カラム:Acuity BEH C18,1.7μm、2.1×50mm
流速:0.5mL/min
カラム温度:40℃
溶媒;
A液:0.1%ギ酸/H2O(v/v;以下、同様)
B液:0.1%ギ酸/アセトニトリル
Gradient condition;
Method A:
0.0-2.5min;%A液/%B液 = 90/10 → 10/90
2.5-3.0min;%A液/%B液 = 10/90
3.0-3.5min;%A液/%B液 = 0/100
Method B:
0.0-2.5min;%A液/%B液 = 50/50 → 10/90
2.5-3.0min;%A液/%B液 = 10/90
3.0-3.5min;%A液/%B液 = 0/100
また、観測された質量分析の値[MS(m/z)](MS:マススペクトロメトリー)をm/zで表し、保持時間をRt(分)で表す。
メチル 5-(ブロモメチル)-2-クロロベンゾエート(WO2010/132999に記載の方法に準じて合成)(0.2g)、炭酸カリウム(0.21g)、EtOH(3mL)、THF(3mL)の混合物を80℃にて4時間撹拌した。反応液を室温とした後、水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル 2-クロロ-5-(エトキシメチル)ベンゾエート(0.15g)を得た。これをTHF-MeOH-H2O(3:3:2、8mL)に溶解し、水酸化リチウム水和物(0.15g)を加え室温にて14時間撹拌した。反応液を1N 塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(0.12g)を淡黄色油状物として得た。
参考例2 2-クロロ-5-[(2-エトキシエトキシ)メチル]安息香酸
参考例1と同様の方法により、EtOHの代わりに2-エトキシエタノールを用い、標記化合物を得た。
参考例3 2-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)安息香酸
5-ブロモ-2-クロロ安息香酸エチル(1.9g)のDMF(12mL)溶液に、トルエン(0.3mL)、シクロプロピルアセチレン(714mg)、ヨウ化銅(275mg)、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.01g)、トリエチルアミン(20.1mL)を加え、アルゴン雰囲気下、脱気後100℃にて撹拌した。8時間後、室温に冷却した後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、不溶物をセライトにて濾過した。母液を飽和食塩水にて洗浄し、硫酸マグネシウムにて乾燥後濃縮した。カラムクロマトグラフィーにて精製し、エチル 2-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)ベンゾエート(1.86g)を褐色油状物として得た。これをMeOH-THF(1:1、60mL)に溶解し、10%水酸化ナトリウム水溶液(20mL)を加え、室温で2時間撹拌した。減圧下溶媒を留去し、残留物に水を加えジエチルエーテルにて分液した。水層を分離し、1N 塩酸にて酸性とした後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留固体をn-ヘキサンにて洗浄し、標記化合物(1.02g)を肌色粉末として得た。
参考例4 2-クロロ-5-(2-シクロプロピルエチル)安息香酸
2-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)安息香酸(200mg)の酢酸エチル溶液(20mL)に10%パラジウム炭素(40mg)を加え、水素雰囲気下(0.2MPa)にて撹拌した。14時間後、反応液をセライトにて濾過し、母液を減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(190mg)を黄色油状物として得た。
参考例5 2-クロロ-5-(2-フェニルエチル)安息香酸
[工程1]2-クロロ-5-(フェニルエチニル)安息香酸
参考例3と同様の方法により、シクロプロピルアセチレンの代わりにフェニルアセチレンを用いて、2-クロロ-5-(フェニルエチニル)安息香酸を黄色粉末として得た。
[工程2]2-クロロ-5-(2-フェニルエチル)安息香酸
参考例4と同様の方法により、2-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)安息香酸の代わりに2-クロロ-5-(フェニルエチニル)安息香酸を用いて、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
参考例6 5-(3-tert-ブトキシ-1-プロピニル)-2-クロロ安息香酸
参考例3と同様の方法により、シクロプロピルアセチレンの代わりにtert-ブチルプロパルギルエーテルを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
参考例7 5-(3-tert-ブトキシプロピル)-2-クロロ安息香酸
参考例4と同様の方法により、2-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)安息香酸の代わりに5-(3-tert-ブトキシ-1-プロピニル)-2-クロロ安息香酸を用い、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
参考例8 2-クロロ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)安息香酸
[工程1]2-クロロ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチニル)安息香酸
参考例3と同様の方法により、シクロプロピルアセチレンの代わりに2-メチル-3-ブチン-2-オールを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
[工程2]2-クロロ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)安息香酸
参考例4と同様の方法により、2-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)安息香酸の代わりに2-クロロ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチル-1-ブチニル)安息香酸を用い、標記化合物を淡黄色油状物として得た。
参考例9 3-メトキシ-N,2,2-トリメチルプロパン-1-アミン
[工程1]tert-ブチル (3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート
3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノール(6.98g)、炭酸ナトリウム(7.18g)の1,4-ジオキサン-H2O(1:1、240mL)溶液を氷冷下で撹拌し、ジ-tert―ブチルジカルボナート(14.77g)を加え、5時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分離後、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、標記化合物(12.7g)を無色固体として得た。
[工程2]3-メトキシ-N,2,2-トリメチルプロパン-1-アミン
60% ナトリウムヒドリド(1.89g)のDMF(60mL)溶液を氷冷下で撹拌し、tert-ブチル (3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)カルバメート(3.84g)のDMF(45mL)溶液をゆっくり滴下した。5分後にヨウ化メチル(10.73g)を加えた後、室温にて撹拌した。3時間後、反応液にジエチルエーテルを加え有機層を分離し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、tert-ブチル (3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)メチルカルバメート(3.1g)を無色オイルとして得た。これを氷冷下で撹拌し、TFA(8mL)を加えた後、室温にて撹拌した。1時間後再び氷冷下で撹拌し、1N 水酸化ナトリウム水溶液にてpH約9とし、ジエチルエーテルにて抽出した。ジエチルエーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮し標記化合物(2.6g)を淡黄色油状物として得た。
参考例10 5-ブトキシ-2-クロロ安息香酸
2-クロロ-5-フルオロ安息香酸(50mg)、1-ブタノール(263μL)のTHF(0.5mL)、DMF(3mL)溶液にカリウム t-ブトキシド(329mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社製,Initiator)を用いて120℃、10分間反応した。反応液を室温に冷却後、水及び2M 塩酸を加え酸性とし、ジエチルエーテルにて抽出した後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(17mg)を白色粉末として得た。
[工程1]メチル 2-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンゾエート
メチル 2-クロロ-5-ヒドロキシベンゾエート(50mg)、炭酸カリウム(111mg)のアセトン(1mL)懸濁液に2-ヨード-1,1-ジフルオロエタン(35μL)を加え、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社製,Initiator)にて120℃、10分間反応した。更に130℃、15分間反応した後、反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(55mg)を黄色油状物として得た。
[工程2]2-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)安息香酸
メチル 2-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)ベンゾエート(55mg)のMeOH溶液(1mL)に1M 水酸化リチウム水溶液(0.88mL)を加え、室温で12時間撹拌した。反応液を氷冷下で撹拌し、2M 塩酸をゆっくり加えてpH 2~3とし、析出固体を濾取した。これを少量の水及びジエチルエーテルの順に洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物(28mg)を白色粉末として得た。
参考例12 2-クロロ-5-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)安息香酸
[工程1]メチル 2-クロロ-5-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ベンゾエート
メチル 2-クロロ-5-ヒドロキシベンゾエート(50mg)、炭酸カリウム(111mg)のアセトン(1mL)懸濁液に1-ブロモ-4,4,4-トリフルオロブタン(50μL)を加え、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社製,Initiator)にて120℃、10分間反応した。反応液をそのままシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(74mg)を無色油状物として得た。
[工程2] 2-クロロ-5-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)安息香酸
メチル 2-クロロ-5-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)ベンゾエート(74mg)のMeOH溶液(1mL)に1M 水酸化リチウム水溶液(0.99mL)を加え、室温にて12時間撹拌した。反応液を氷冷下で撹拌し、2M 塩酸をゆっくり加えてpH 2~3とし、析出固体を濾取した。これを水で洗浄した後、減圧下乾燥し、標記化合物(49mg)を白色粉末として得た。
[工程1]メチル 1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
2-アミノ―3-ニトロ安息香酸メチル(1.0g)のギ酸(>87%)懸濁液に5%パラジウム炭素(100mg)を加え、100℃で加熱撹拌した。23時間後、反応液を室温に冷却し、セライトにて触媒を濾別後、母液を減圧濃縮した。残留固体をジエチルエーテルにて撹拌洗浄後、固体を濾取し、標記化合物(872mg)を無色粉末として得た。
[工程2]メチル 6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(315mg)を濃硫酸(3mL)に溶解し氷浴上にて撹拌した。これに硝酸カリウム(199mg)を少量ずつ加えた後、室温にて4時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ氷浴上撹拌下3N 水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下、溶媒を留去後、標記化合物(334mg)を無色粉末として得た。
[工程3]メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(304mg)をMeOH(10mL)に懸濁し、5%パラジウム炭素(30mg)を加え水素(1気圧)雰囲気下撹拌した。セライトにて触媒を濾別しMeOHにて洗浄後、母液を減圧濃縮し、標記化合物(269mg)を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+) m/z 192(M+H)+
[工程4]メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(266mg)の脱水THF溶液(12mL)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(284μL)を加え氷冷下で撹拌した。これに2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(284μL)の脱水THF溶液(5mL)をゆっくり滴下し同温で3時間撹拌した。氷水を加えた後THFを減圧留去し、飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をNHシリカゲルカラムクロマログラフィ―(酢酸エチル→酢酸エチル/MeOH)で精製し、標記化合物(309mg)を微黄色粉末として得た。
[工程5]6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(356mg)をMeOH(10mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を加え室温で終夜撹拌した。MeOHを減圧留去した後、残留物に水を加え氷冷撹拌下、1N 塩酸にてpH 5とし析出物を濾取し、乾燥し、標記化合物(276mg)を微褐色粉末として得た。
[工程6]N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸(50mg)のDMF(2mL)溶液にN’-(エチルカルボンイミドイル)-N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン塩酸塩(33mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(23mg)、トリエチルアミン(24μL)を加え氷冷下で撹拌し、2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(24μL)を加え、室温にて一晩撹拌した。内容物を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残留物をn-ヘキサン/酢酸エチル(1:1)にて洗浄し濾取し、標記化合物(61mg)を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 507(M+H)+
実施例2 N-シクロヘキシル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例1工程6と同様の方法により、2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに、シクロヘキシルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 431(M+H)+
実施例3 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸(実施例1工程5)(40mg)のDMF(2mL)溶液にHBTU(53mg)、トリエチルアミン(20μL)を加え氷冷で撹拌し、3-クロロ-2-メチルアニリン(17μL)を加え、室温にて24時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残留物をn-ヘキサン/酢酸エチル(1:1)にて洗浄し濾取し、標記化合物(33mg)を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 473(M+H)+
実施例5 N-[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例1工程6と同様の方法により、2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに、1-アミノメチル-1-シクロヘキサノールを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 461(M+H)+
実施例6 N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
[工程1]エチル 5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシレート
5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸(1.0g)のEtOH(15mL)溶液に濃硫酸(0.5mL)を加え30時間加熱還流した。反応液を室温まで冷却し、EtOHを留去した。残留物に水を加え酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(1.07g)を淡黄色粉末として得た。
[工程2]エチル 5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシレート
エチル 5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシレート(600mg)、2-(トリフルオロメチル)ベンズアミド(501mg)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9、9-ジメチルキサンテン(Xantphos)(96mg)、炭酸セシウム(1.01g)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(114mg)に1,4-ジオキサン(20mL)を加えた。脱気した後、アルゴン雰囲気下、100℃で24時間撹拌した。反応液をセライトでろ過した後、減圧下溶媒を留去し、得られた残留物をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物(220mg)を微黄色粉末として得た。
[工程3]5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸
工程2で得たエチル 5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシレート(220mg)のEtOH(5mL)懸濁液に1N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え80℃にて4時間撹拌した。反応液を室温に冷却しEtOHを減圧留去した。残留物に水を加え氷冷撹拌下、1N 塩酸にてpH 3とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(195mg)を微黄色粉末として得た。
[工程4]N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸(35mg)のDMF溶液(2mL)にN’-(エチルカルボンイミドイル)-N,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミン塩酸塩(23mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(23mg)、トリエチルアミン(17μL)を加え氷冷下で撹拌し、2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミン(15μL)を加え、室温にて一晩撹拌した。内容物を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順に洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒を留去した。残留物をn-ヘキサン/酢酸エチル(1:1)にて洗浄し濾取し、標記化合物(43mg)を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 509(M+H)+、Rt=2.31分(method A)
実施例7 N-シクロヘキシル-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
実施例6工程4と同様の方法により、2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンの代わりに、シクロヘキシルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 433(M+H)+、Rt=2.25分(method A)
実施例8 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カ
ルボキサミド
実施例3と同様の方法により、6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに、5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボン酸を用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 475(M+H)+、Rt=2.47分(method A)
実施例9 N-シクロヘキシル-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド
[工程1]メチル 5-ブロモ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-7-カルボキシレート
アルゴン雰囲気下メチル 5-ブロモ-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(WO2008/65508に準じて合成)(658mg)のDMF溶液(20mL)を氷冷下で撹拌し、60%水素化ナトリウム(124mg)をゆっくり加えた後、同温にて30分間撹拌した。これに2-(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(544μL)をシリンジでゆっくり滴下した後室温にて撹拌した。4時間後、反応液を氷水に注ぎ酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロトグラフィーで精製し、標記化合物(696mg)を微黄色オイルとして得た。
[工程2]メチル 5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-7-カルボキシレート
工程1で得たメチル 5-ブロモ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-7-カルボキシレートを用いて、実施例6工程2と同様の方法により、2-(トリフルオロメチル)ベンズアミドの代わりにカルバミン酸ベンジルを用い、標記化合物を微黄色オイルとして得た。
[工程3]メチル 5-アミノ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-7-カルボキシレート
メチル 5-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(364mg)のMeOH(10mL)溶液に5%パラジウム炭素(55mg)を加え、常圧水素雰囲気下終夜撹拌した。反応液をセライト濾過し、MeOHにて洗浄した。母液を減圧濃縮し標記化合物(234mg)を緑色粉末として得た。
[工程4]メチル 5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-7-カルボキシレート
メチル 5-アミノ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(231mg)を用いて、実施例1工程4と同様の方法により標記化合物(323mg)を無色粉末として得た。
[工程5]5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-7-カルボン酸
メチル 5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-7-カルボキシレート(321mg)を用いて、実施例1工程5と同様の方法により標記化合物(291mg)を無色粉末として得た。
[工程6]N-シクロヘキシル-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド
工程5で得た5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-インダゾール-7-カルボン酸(48mg)のDMF溶液(2mL)にHBTU(46mg)、トリエチルアミン(17μL)を加え室温で撹拌した。これにシクロヘキシルアミン(12.5μL)を加え同温で終夜撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物をn-ヘキサン/酢酸エチル(10:1)にて固体化し濾取し、N-シクロヘキシル-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1-[2-(トリメチルシリル)エトキシメチル]-インダゾール-7-カルボキサミド59mgを無色粉末として得た。これをMeOH(2mL)に溶解し、6N 塩酸(2mL)を加え、60~80℃オイルバス上にて撹拌した。10時間後溶媒を減圧留去し、残留物に氷水を加え析出物を濾取、乾燥し、標記化合物(33mg)を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 431(M+H)+、Rt=1.91分(method A)
元素分析値 C22H21F3N4O2+0.1H2Oとして
計算値(%) C:61.13 H:4.94 N:12.96
実測値(%) C:60.93 H:4.91 N:12.71
実施例10 N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド
実施例9工程6と同様の方法により、シクロヘキシルアミンの代わりに、2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 507(M+H)+、Rt=2.05分(method A)
[工程1]メチル 2-アミノ-3-[(メトキシアセチル)アミノ]ベンゾエート
2,3-ジアミノ安息香酸メチル(3.0g)のTHF溶液(50mL)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.0mL)を加え氷冷下で撹拌した。これにメトキシアセチルクロリド(1.81mL)のTHF溶液(10mL)をゆっくり滴下した。そのまま同温で3時間撹拌後、飽和重曹水を加えた後THFを減圧留去した。残留物に飽和重曹水を加え酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、溶媒を留去して得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(3.60g)を淡黄色粉末として得た。
[工程2]メチル 2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 2-アミノ-3-[(メトキシアセチル)アミノ]ベンゾエート(280mg)を酢酸(6mL)に溶解し、100℃で0.5時間加熱撹拌した。反応液を室温に冷却した後、酢酸を減圧留去し得られた残留物に氷冷下で飽和重曹水を加え酢酸エチルにて抽出した。有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去し、標記化合物(241mg)を淡黄色粉末として得た。
[工程3]メチル 2-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程2と同様の方法により、メチル 1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(240mg)を用い、標記化合物(274mg)を無色粉末として得た。
[工程4]メチル 6-アミノ-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程3と同様の方法により、メチル 6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(271mg)を用い、標記化合物(202mg)を黄色粉末として得た。
[工程5]メチル 2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程4と同様の方法により、メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 6-アミノ-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(200mg)を用い、標記化合物(281mg)を無色粉末として得た。
[工程6]2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-べンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程5と同様の方法により、メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(278mg)を用い、標記化合物(263mg)を無色粉末として得た。
[工程7]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-べンズイミダゾール-4-カルボン酸(153mg)のDMF溶液(5mL)に、HBTU(178mg)、トリエチルアミン(65μL)を加え室温で撹拌下、3-クロロ2-メチルアニリン(56μL)を加え、終夜撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(165mg)を無色粉末として得た。
[工程8]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
工程7で得られたN-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(165mg)をEtOH(3mL)に懸濁し、1M 塩酸(0.32mL)を加え撹拌、均一溶液とした後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルから粉末化し濾取、乾燥し、標記化合物(167mg)を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+、Rt=2.41分(method A)
元素分析値 C25H20ClF3N4O3・HCl+1.0H2Oとして
計算値(%) C:52.55 H:4.06 N:9.81
実測値(%) C:52.35 H:3.96 N:9.89
実施例12 2-メチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりにアセチルクロリドを、3-クロロ-2-メチル-アニリンの代わりに2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、標記化合物を微黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 521(M+H)+、Rt=1.74分(method A)
元素分析値 C25H18F6N4O2・HCl+1.5H2Oとして
計算値(%) C:51.42 H:3.80 N:9.60
実測値(%) C:51.68 H:3.81 N:9.45
実施例13 N-シクロヘキシル-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりにアセチルクロリドを、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにシクロヘキシルアミンを用い、標記化合物を微黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 445(M+H)+、Rt=1.52分(method A)
実施例14 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりにアセチルクロリドを用い、標記化合物を微黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 487(M+H)+、Rt=2.10分(method A)
実施例15 N-シクロペンチル-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11の工程1~工程7に準じて、メトキシアセチルクロリドの代わりにアセチルクロリドを、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにシクロペンチルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 431(M+H)+、Rt=1.39分(method A)
実施例16 N-シクロブチル-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11の工程1~工程7に準じて、メトキシアセチルクロリドの代わりにアセチルクロリドを、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにシクロブチルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 417(M+H)+、Rt=1.29分(method A)
実施例17 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11の工程1~工程7に準じて、メトキシアセチルクロリドの代わりにプロピオニルクロリドを用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 501(M+H)+、Rt=2.39分(method A)
実施例18 N-シクロヘキシル-2-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11の工程1~工程7に準じて、メトキシアセチルクロリドの代わりにプロピオニルクロリドを、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにシクロヘキシルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 459(M+H)+、Rt=1.75分(method A)
実施例19 2-エチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11の工程1~工程7に準じて、メトキシアセチルクロリドの代わりにプロピオニルクロリドを、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 535(M+H)+、Rt=1.96分(method A)
実施例20 N-シクロヘキシル-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11の工程1~工程7に準じて、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにシクロヘキシルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 475(M+H)+、Rt=1.97分(method A)
実施例11の工程1~工程7に準じて、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 551(M+H)+、Rt=2.12分(method A)
実施例22 2-(メトキシメチル)-N-(2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにオルト-トルイジンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 483(M+H)+、Rt=1.06分(method B)
実施例23 2-(メトキシメチル)-N-(4-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにパラ-トルイジンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 483(M+H)+、Rt=1.06分(method B)
実施例24 N-(2-クロロベンジル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロベンジルアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+、Rt=2.04分(method A)
実施例25 2-(メトキシメチル)-N-(4-メチルベンジル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに4-メチルベンジルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 497(M+H)+、Rt=1.99分(method A)
実施例26 N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに4,4-ジフルオロシクロヘキシルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 511(M+H)+、Rt=1.88分(method A)
実施例27 N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに4-tert-ブチルアニリンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 525(M+H)+、Rt=1.63分(method B)
実施例28 2-(メトキシメチル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに1-アミノ-4-(トリフルオロメチル)ベンゼンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 537(M+H)+、Rt=1.39分(method B)
実施例29 N-(2,4-ジメチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2,4-ジメチルアニリンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 497(M+H)+、Rt=1.24分(method B)
実施例30 N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-4-メチルアニリンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+、Rt=1.42分(method B)
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに3,4-ジメチルアニリンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 497(M+H)+、Rt=1.22分(method B)
実施例32 N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに3-クロロ-4-メチルアニリンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+、Rt=1.46分(method B)
実施例33 N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに5-アミノインダンを用い、標記化合物を灰色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 509(M+H)+、Rt=2.36分(method A)
実施例34 2-(メトキシメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに5,6,7,8-テトラヒドロ-1-ナフチルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 523(M+H)+、Rt=2.44分(method A)
実施例35 N-(2-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-べンズイミダゾール-4-カルボン酸のTHF溶液(2mL)を氷冷下で撹拌し、触媒量のDMFを加えた後、塩化オキサリル(7.7μL)を添加した。1時間後、塩化オキサリル(7.7μL)を追加し、更に1時間撹拌した後、揮発成分を減圧留去した。残留物をTHF(2mL)に溶解し、2-フルオロアニリン(8.8μL)、トリエチルアミン(11μL)の順に加え、1時間室温で撹拌した。反応液に飽和重曹水を注ぎ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。残留物をn-ヘキサン/ジエチルエーテルにて固体化し、標記化合物(21mg)を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 487(M+H)+、Rt=2.14分(method A)
実施例36 2-(メトキシメチル)-N-(2-メトキシフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11の工程1~工程7に準じて、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにオルト-アニシジンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 499(M+H)+、Rt=2.07分(method A)
実施例37 2-(メトキシメチル)-N-(4-メトキシフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11の工程1~工程7に準じて、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにパラ-アニシジンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 499(M+H)+、Rt=1.96分(method A)
実施例38 N-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11の工程1~工程7に準じて、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに3-ブロモ-2-メチルアニリンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 563(M+H)+、Rt=2.45分(method A)
実施例39 N-(3-クロロ-2-メチルベンジル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに3-クロロ-2-メチルベンジルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+、Rt=2.19分(method A)
実施例40 N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例35と同様の方法により、2-フルオロアニリンの代わりに2,6-ジフルオロアニリンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 505(M+H)+、Rt=1.94分(method A)
N-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(実施例38)(85mg)のDMF溶液(0.5mL)にシアン化亜鉛(60%含有、60mg)を加え、脱気後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(88mg)を加え、100℃で24時間撹拌した。反応液に氷水を加え酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残留物を分取薄層クロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(14mg)を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 508(M+H)+、Rt=1.02分(method B)
実施例42 2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-(アミノメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 552(M+H)+、Rt=1.86分(method A)
実施例43 N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロ-6-メチルアニリンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+、Rt=2.35分(method A)
実施例44 2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]メチル 2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 2-(シアノメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(EP1479681に記載の方法に準じて合成)(226mg)の濃硫酸(5mL)溶液を氷冷下で撹拌し、硝酸カリウム(117mg)を数回に分けてゆっくり加えた後、室温で5時間撹拌した。反応液を氷に注ぎ3N水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し減圧下溶媒を留去した。残留物をMeOHにて洗浄し濾取、乾燥し、標記化合物(243mg)を得た。
[工程2]メチル 6-アミノ-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例11工程4と同様の方法により、メチル 2-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
[工程3]メチル 2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程4と同様の方法により、メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 6-アミノ-2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を橙色粉末として得た。
[工程4]2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程5と同様の方法により、メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
[工程5]2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11工程7と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-べンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を用い、標記化合物を微黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 530(M+H)+、Rt=1.86分(method A)
実施例45 2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11工程7と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-べンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、標記化合物を微黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 564(M+H)+、Rt=1.72分(method A)
実施例46 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
[工程1]メチル 1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(実施例1工程4)(189mg)のTHF溶液(5mL)を氷冷下で撹拌し、NaH(60%、25mg)をゆっくり加えて同温で30分撹拌後、室温にて更に1時間撹拌した。再び氷冷下で撹拌し、ヨウ化メチル(81μL)をゆっくり加えた後、室温にて終夜撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(78mg)を無色粉末として得た。
[工程2]1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程5と同様の方法を用い、メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりにメチル 1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
[工程3]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11工程7と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 487(M+H)+、Rt=1.44分(method B)
実施例47 N-シクロヘキシル-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例46と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにシクロヘキシルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 445(M+H)+
実施例48 1-メチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例46と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 521(M+H)+、Rt=1.06分(method B)
実施例49 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例46と同様の方法により、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 501(M+H)+、Rt=2.53分(method A)
実施例50 N-シクロヘキシル-1-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例46と同様の方法により、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにシクロヘキシルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 459(M+H)+、Rt=2.14分(method A)
実施例46と同様の方法により、ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 535(M+H)+、Rt=2.28分(method A)
実施例52 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
[工程1]6-ブロモ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボン酸
5-ブロモ-3-ヒドロキシアントラニル酸(Eur.J.Med.Chem.,1999,34,729に記載の方法に準じて合成)(400mg)のキシレン溶液(30mL)にアセチルクロリド(135μL)、トリエチルアミン(265μL)、p-トルエンスルホン酸ピリジニウム(130mg)を加えて8時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(471mg)を得た。
[工程2]6-ブロモ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
6-ブロモ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボン酸(136mg)のDMF溶液(2mL)にHBTU(242mg)、トリエチルアミン(110μL)を加え室温で撹拌下、3-クロロ-2-メチルアニリン(76μL)を加えた。終夜撹拌後、反応液を氷水に加え、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(53mg)を白色粉末として得た。
[工程3]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
実施例6工程2と同様の方法により、エチル 5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシレートの代わりに、6-ブロモ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI)m/z 488(M+H)+、Rt=1.96分(method B)
実施例53 2-メチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
[工程1]6-ブロモ-2-メチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
実施例52工程2と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに、2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
[工程2]2-メチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
実施例6工程2と同様の方法により、エチル 5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシレートの代わりに、6-ブロモ-2-メチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI)m/z 522(M+H)+、Rt=2.49分(method A)
実施例54 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
[工程1]6-ブロモ-2-エチル-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボン酸
実施例52工程1と同様の方法により、アセチルクロリドの代わりに、プロピオニルクロリドを用い、標記化合物を得た。
[工程2]6-ブロモ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-エチル-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
実施例52工程2と同様の方法により、6-ブロモ-2-メチル-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボン酸の代わりに、6-ブロモ-2-エチル-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボン酸を用い、標記化合物を得た。
[工程3]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
実施例6工程2と同様の方法により、エチル 5-ブロモ-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキシレートの代わりに、6-ブロモ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-エチル-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミドを用い、標記化合物を粉末として得た。
MS(ESI)m/z 502(M+H)+、Rt=2.29分(method B)
実施例55 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-エトキシ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
[工程1]メチル 2-エトキシ-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(J.Med.Chem.,1993,36,2182に記載の方法に準じて合成)(500mg)の濃硫酸溶液(5mL)を氷冷下で撹拌し、硝酸カリウム(275mg)を少量ずつ加えた後、室温にて撹拌した。2.5時間後、反応液を氷に注ぎ水酸化ナトリウム水溶液にてアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、標記化合物(595mg)を白色粉末として得た。
[工程2]メチル 6-アミノ-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程3と同様の方法により、メチル 6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-エトキシ-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
[工程3]メチル 2-エトキシ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程4と同様の方法により、メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 6-アミノ-2-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
[工程4]2-エトキシ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程5と同様の方法により、メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-エトキシ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
[工程5]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-エトキシ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11工程7と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに、2-エトキシ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+、Rt=1.72分(method B)
実施例56 2-エトキシ-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例55と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 551(M+H)+、Rt=1.32分(method B)
実施例57 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに3-クロロ-2,2-ジメチルプロピオニルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 563(M+H)+、Rt=2.75分(method A)
実施例58 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]メチル 2-(クロロメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程2と同様の方法により、メチル 1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-(クロロメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(WO2003/106430に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を微黄色粉末として得た。
[工程2]メチル 2-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 2-(クロロメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(72mg)のアセトニトリル溶液(3mL)に2M ジメチルアミン/MeOH溶液(1.3mL)を加え、80℃にて一晩撹拌した。溶媒を減圧留去後、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(68mg)を微黄色固体として得た。
[工程3]メチル 6-アミノ-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程3と同様の方法により、メチル 6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を黄色アモルファスとして得た。
[工程4]メチル 2-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程4と同様の方法により、メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 6-アミノ-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
[工程5]2-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程5と同様の方法により、メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を黄色アモルファスとして得た。
[工程6]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11工程7と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに、2-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 530(M+H)+、Rt=1.54分(method A)
実施例59 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メチルプロピル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりにイソバレリルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 529(M+H)+、Rt=1.95分(method B)
実施例60 2-(2-メチルプロピル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりにイソバレリルクロリドを、3-クロロ-2メチル-アニリンの代わりに2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 563(M+H)+、Rt=1.20分(method B)
実施例11の工程1~工程7に準じて、メトキシアセチルクロリドの代わりに1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボニルクロリド(US6020368に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 628(M+H)+、Rt=1.87分(method B)
実施例62 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(メチルアミノ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩
[工程1]メチル 2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 2-(クロロメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(実施例58工程1)(72mg)のアセトニトリル溶液(2mL)に40%メチルアミン/MeOH溶液(0.27mL)を加え、80℃にて撹拌した。1時間後、溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物(68mg)を脱水THF(2mL)に溶解し、トリエチルアミン(93μL)を加え氷冷撹拌下、ジ-tert―ブチルジカルボナート(141μL)を加えた。3時間後、反応液に水を加え酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(54mg)を微黄色アモルファスとして得た。
[工程2]メチル 6-アミノ-2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程3と同様の方法により、メチル 6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を黄色アモルファスとして得た。
[工程3]メチル 2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程4と同様の方法により、メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 6-アミノ-2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を微黄色アモルファスとして得た。
[工程4]2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程5と同様の方法により、メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を黄色アモルファスとして得た。
[工程5]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(メチルアミノ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩
実施例11工程7と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに、2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を用い、2-{[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]メチル}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(9mg)を得た。これを塩化メチレン(1mL)に溶解し、氷冷下で撹拌下、TFA(0.5mL)を加え、0.5時間撹拌した。反応液に氷を加え飽和重曹水を加えた後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(メチルアミノ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(5mg)を微黄色粉末として得た。これをMeOH(0.5mL)に溶解し、1M塩酸(2当量)にて処理、濃縮し、標記化合物(5mg)を微黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+、Rt=1.55分(method A)
実施例63 {4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メチル アセテート
[工程1]メチル 2-[(アセチルオキシ)メチル]-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 2-(クロロメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(実施例58工程1)(99mg)のDMF溶液(1mL)に酢酸ナトリウム(17mg)を加え、50℃にて撹拌した。6時間後、反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(65mg)を無色粉末として得た。
[工程2]メチル 2-[(アセチルオキシ)メチル]-6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程3と同様の方法により、メチル 6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-[(アセチルオキシ)メチル]-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
[工程3]メチル 2-[(アセチルオキシ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程4と同様の方法により、メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-[(アセチルオキシ)メチル]-6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を微黄色アモルファスとして得た。
[工程4]2-(ヒドロキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程5と同様の方法により、メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-[(アセチルオキシ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
[工程5] {4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メチル アセテート
2-(ヒドロキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸(50mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(49μL)の塩化メチレン-THF(1:1)混液(2mL)を氷冷下で撹拌し、アセチルクロリド(19μL)を加えた後、一晩室温で撹拌した。反応液を冷えた10%クエン酸水溶液に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物をDMF(3mL)に溶解し、HBTU(65mg),トリエチルアミン(24μL)を加え室温で撹拌下、3-クロロ-2-メチルアニリン(16μL)を添加した。一晩撹拌後、反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を、水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(6mg)を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 545(M+H)+、Rt=2.41分(method A)
実施例64 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに(2R)-テトラヒドロ-2-フランカルボニルクロリド(WO2006/79642に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 543(M+H)+、Rt=2.56分(method A)
元素分析値 C27H22ClF3N4O3・HCl + 1.5H2Oとして
計算値(%) C:53.48 H:4.32 N:9.24
実測値(%) C:53.26 H:4.17 N:9.19
実施例65 2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに(2R)-テトラヒドロ-2-フランカルボニルクロリド(WO2006/79642に記載の方法に準じて合成)を、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 577(M+H)+、Rt=2.25分(method A)
実施例66 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-({[2―(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに(2S)-テトラヒドロ-2-フランカルボニルクロリド(WO2006/79642に記載の方法に準じて合成)を用いて、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 543(M+H)+、Rt=2.56分(method A)
実施例67 2-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに(2S)-テトラヒドロ-2-フランカルボニルクロリド(WO2006/79642に記載の方法に準じて合成)を、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-(トリフルオロメチル)ベンジルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 577(M+H)+、Rt=2.25分(method A)
実施例68 2-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
tert-ブチル 3-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}アゼチジン-1-カルボキシレート(実施例61)(50mg)の塩化メチレン溶液(2mL)にチオアニソール(50μL)を加え氷冷撹拌下、TFA(1mL)を加えた後、室温にて撹拌した。2時間後、反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。n-ヘキサン/酢酸エチルにて粉末化した後、濾取、乾燥し、2-(アゼチジン-3-イル)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(38mg)を得た。これをTHF(1mL)に溶解し、ピリジン(23μL)を加え氷冷下で撹拌した。これにアセチルクロリド(7.7μL)を滴下し、室温で2時間撹拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、2-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(7.5mg)を得た。これをMeOH(0.5mL)に溶解し、1M 塩化水素/MeOHにて処理、濃縮し、標記化合物(5.5mg)を微灰色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 570(M+H)+、Rt=1.98分(method A)
実施例69 tert-ブチル (2S)-2-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}ピロリジン-1-カルボキシレート
実施例11の工程1~工程7に準じて、メトキシアセチルクロリドの代わりにtert-ブチル (2S)-2-(クロロカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(Tetrahedron Asymmetry,2007,18,2011に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 642(M+H)+、Rt=2.77分(method A)
実施例70 tert-ブチル (2R)-2-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}ピロリジン-1-カルボキシレート
実施例11の工程1~工程7に準じて、メトキシアセチルクロリドの代わりにtert-ブチル (2R)-2-(クロロカルボニル)ピロリジン-1-カルボキシレート(Tetrahedron Asymmetry,2007,18,2011に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 642(M+H)+、Rt=2.77分(method A)
tert-ブチル (2S)-2-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}ピロリジン-1-カルボキシレート(26mg)(実施例69)の酢酸エチル溶液(2mL)に4N 塩化水素/酢酸エチル溶液(2mL)を加え室温で2時間撹拌した。反応液にn-ヘキサンを加えて析出物を濾取し、乾燥し、標記化合物(20mg)を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 542(M+H)+、Rt=1.65分(method A)
実施例72 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(実施例71)(25mg)のMeOH溶液(0.4mL)に38%ホルムアルデヒド水溶液(7.2μL)を加え、室温にて一晩撹拌した。これに2-ピコリン-ボラン(10mg)を加えて3時間撹拌した後、溶媒を減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(11mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+、Rt=1.67分(method A)
実施例73 2-[(2S)-1-アセチルピロリジン-2-イル]-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(実施例71)(26mg)のTHF溶液(0.5mL)にピリジン(12μL)を加え、氷冷下で撹拌した。これにアセチルクロリド(5.1μL)を加えた後、室温で1時間撹拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(15mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 584(M+H)+、Rt=2.26分(method A)
実施例74 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに2-(メトキシエトキシ)アセチルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 561(M+H)+、Rt=2.43分(method A)
実施例75 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに3-メトキシ-2,2-ジメチルプロパノイルクロリド(Bull.Chem.Soc.Jpn.、2001,74,1695に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 559(M+H)+、Rt=2.82分(method A)
実施例76 2-tert-ブチル-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに塩化ピバロイルを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 529(M+H)+、Rt=3.03分(method A)
実施例77 2-tert-ブチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに塩化ピバロイルを、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-(アミノメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 564(M+H)+、Rt=2.39分(method A)
実施例78 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2-エトキシエチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに3-エトキシ-プロピオニルクロリド(EP1803350に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 545(M+H)+、Rt=2.69分(method A)
実施例79 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(エトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりにエトキシアセチルクロリド(US2004/39038に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物
を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+、Rt=2.77分(method A)
実施例80 2-(エトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりにエトキシアセチルクロリド(US2004/39038に記載の方法に準じて合成)を、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-(アミノメチル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 566(M+H)+、Rt=2.18分(method A)
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに3-メトキシプロピオニルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+、Rt=2.58分(method A)
実施例82 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりにtert-ブチルアセチルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 543(M+H)+、Rt=3.25分(method A)
実施例83 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロプロピル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 513(M+H)+、Rt=2.91分(method A)
実施例84 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メチルペンタン-2-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに2,2-ジメチルペンタノイルクロリド(J.Am.Chem.Soc.,1974,96,1518に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 557(M+H)+、Rt=3.16分(method B)
実施例85 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに1-メチル-シクロプロパンカルボニルクロリド(WO2009/68512に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+、Rt=3.16分(method A)
元素分析値 C27H22ClF3N4O2・HCl + 1.0H2Oとして
計算値(%) C:55.78 H:4.33 N:9.64
実測値(%) C:55.48 H:3.94 N:9.63
実施例86 2-tert-ブチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに塩化ピバロイルを、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに3-クロロ-4-メチルアニリン用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 529(M+H)+、Rt=2.83分(method B)
実施例87 2-tert-ブチル-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]メチル 6-アミノ-2-tert-ブチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例11工程1~工程4と同様の方法により、工程1のメトキシアセチルクロリドの代わりに塩化ピバロイルを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
[工程2]2-tert-ブチル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程4、工程5と同様の方法により、メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりにメチル 6-アミノ-2-tert-ブチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを、2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドの代わりに2,5-ジクロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を得た。
[工程3]2-tert-ブチル-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11工程7、工程8と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-べンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-tert-ブチル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 529(M+H)+、Rt=2.97分(method B)
実施例88 2-tert-ブチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11工程7、工程8と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-べンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-tert-ブチル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに3-クロロ-4-メチルアニリンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 529(M+H)+、Rt=3.05分(method B)
実施例89 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11の工程1~工程7に準じて、メトキシアセチルクロリドの代わりに1-(トリフルオロメチル)シクロプロパンカルボニルクロリド(WO2005/23773に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 581(M+H)+、Rt=3.15分(method A)
実施例90 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
[工程1]2-(メトキシメチル)-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例46と同様の方法により、メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりにメチル 2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用いて、標記化合物を得た。
[工程2]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11工程7と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-(メトキシメチル)-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+、Rt=2.58分(method A)
実施例11の[工程7]と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-(メトキシメチル)-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-クロロベンジルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+、Rt=2.25分(method A)
実施例92 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
メチル 2-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(実施例11工程3)(4・8g)のMeOH懸濁液(120mL)に水酸化リチウム水和物(4.56g)、水(54mL)を加え、室温で16時間撹拌した。氷冷撹拌下、反応液に1N塩酸をゆっくり加え酸性(pH≒2)とし、析出物を濾取、乾燥し、2-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸(4.6g)を得た。2-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸(4.6g)のDMF溶液(90mL)に、HBTU(8.23g)、トリエチルアミン(2.19g)、3-クロロ-2-メチルアニリン(3.07g)の順に加え、18時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、1時間撹拌後、析出物を濾取し、水、酢酸エチルの順に洗浄し、N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(7.2g)を淡黄色粉末として得た。N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(7.2g)のMeOH-THF(1:1、120mL)溶液に1%白金+0.1%銅-活性炭(デグサタイプCF105 R/W)(1.4g)を加え、水素雰囲気下(3気圧)撹拌した。4時間後、触媒を濾別し、母液を濃縮した。残留固体を酢酸エチルで洗浄し、6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(5.1g)を淡黄色粉末として得た。
[工程2]6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(40mg)のTHF溶液(1mL)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(24μL)を加え、氷冷下で撹拌した。これに2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド(24mg)を加え3時間撹拌した後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(50mg)を得た。これを酢酸エチル(2mL)に溶解し、4N 塩化水素/酢酸エチル(1.2当量)にて処理し、析出物を濾取、乾燥し、標記化合物(40mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 501(M+H)+、Rt=2.39分(method A)
実施例93 6-{[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メトキシメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2-クロロ-4-フルオロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 501(M+H)+、Rt=2.40分(method A)
実施例94 6-{[(2-クロロ-5-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2-クロロ-5-フルオロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 501(M+H)+、Rt=2.41分(method A)
実施例95 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2-クロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 483(M+H)+、Rt=2.36分(method A)
実施例96 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2-クロロニコチノイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 484(M+H)+、Rt=2.16分(method A)
実施例97 6-{[(2-ブロモフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2-ブロモベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+、Rt=2.39分(method A)
実施例98 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2,6-ジクロロゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+、Rt=2.46分(method A)
実施例99 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2,5-ジクロロゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 517(M+H)+、Rt=2.54分(method A)
実施例100 6-{[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2-クロロ-3-フルオロゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 501(M+H)+、Rt=2.43分(method A)
実施例92工程2と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2-クロロ-3,6-ジフルオロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 519(M+H)+、Rt=2.46分(method A)
実施例102 6-{[(2-ブロモ-6-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2-クロロ-6-ブロモベンゾイルクロリド(WO2008/124575に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 561(M+H)+、Rt=2.50分(method A)
実施例103 6-{[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(50mg)のDMF溶液(1.5mL)にHBTU(66mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(30μL)、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸(38mg)の順に加え、室温にて24時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、6-{[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(46mg)を得た。これを酢酸エチル(2mL)に溶解し、4N 塩化水素/酢酸エチル(1.2当量)にて処理し、析出物を濾取、乾燥し、標記化合物(24mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 545(M+H)+、Rt=2.44分(method A)
実施例104 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2-クロロ-6-メチル安息香酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 497(M+H)+、Rt=2.44分(method A)
実施例105 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロ-4-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2-クロロ-4-メチル安息香酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 497(M+H)+、Rt=2.47分(method A)
実施例106 6-{[(5-ブロモ-2-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに5-ブロモ-2-クロロ安息香酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 561(M+H)+、Rt=2.62分(method A)
実施例107 6-{[(2-ブロモ-5-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2-ブロモ-5-クロロ安息香酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 561(M+H)+、Rt=2.63分(method A)
実施例108 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロ-5-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2-クロロ-5-メチル安息香酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 497(M+H)+、Rt=2.54分(method A)
実施例109 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに5-メチル-2-(トリフルオロメチル)安息香酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+、Rt=2.59分(method A)
実施例110 6-({[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2,5-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 585(M+H)+、Rt=2.76分(method A)
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2,4-ビス(トリフルオロメチル)安息香酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 585(M+H)+、Rt=2.80分(method A)
実施例112 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)安息香酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 535(M+H)+、Rt=2.68分(method A)
実施例113 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)安息香酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 551(M+H)+、Rt=2.76分(method A)
実施例114 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-[({2-クロロ-5-[2-(プロパン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
アルゴン雰囲気下、2-イソプロポキシエタノール(172μL)のNMP溶液(1.5mL)にカリウム tert-ブトキシド(168mg)を加え室温で撹拌した。10分後、反応液に2-クロロ-5-フルオロ安息香酸(87mg)を加えた後、130℃にて4時間撹拌した。反応液を氷浴にて冷却した後、水を加え、1N塩酸で酸性とし、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮し、粗2-クロロ-5-[2-(プロパン-2-イルオキシ)エトキシ]安息香酸を得た。これをDMF(2mL)に溶解し、HATU(61mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(29μL)、6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(50mg)の順に加え室温で撹拌した。12時間後、反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-[({2-クロロ-5-[2-(プロパン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(41mg)を白色粉末として得た。これを酢酸エチル(2mL)に溶解し、4N塩化水素/酢酸エチル(1.2当量)にて処理し、析出物を濾取、乾燥し、標記化合物(28mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 585(M+H)+、Rt=3.14分(method A)
実施例115 6-({[2-クロロ-5-(2-エトキシエトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例114と同様の方法により、2-イソプロポキシエタノールの代わりに2-エトキシエタノールを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 571(M+H)+、Rt=2.71分(method A)
実施例116 6-({[2-クロロ-5-(3-メトキシプロピル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2-クロロ-5-(3-メトキシプロピル)安息香酸(Bioorg.Med.Chem.Lett.,2010,20,2204に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 555(M+H)+、Rt=2.73分(method A)
実施例117 6-({[5-(3-tert-ブトキシ-1-プロピニル)-2-クロロフェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに5-(3-tert-ブトキシ-1-プロピニル)-2-クロロ安息香酸(参考例6)を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 593(M+H)+、Rt=3.17分(method A)
実施例118 6-({[5-(3-tert-ブトキシプロピル)-2-クロロフェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに5-(3-tert-ブトキシプロピル)-2-クロロ安息香酸(参考例7)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 597(M+H)+、Rt=3.28分(method A)
実施例119 6-({[2-クロロ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2-クロロ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)安息香酸(参考例8)を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 569(M+H)+、Rt=2.64分(method A)
実施例120 6-({[2-クロロ-5-(エトキシメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2-クロロ-5-(エトキシメチル)安息香酸(参考例1)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 541(M+H)+、Rt=2.52分(method A)
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2-クロロ-5-[(2-エトキシエトキシ)メチル]安息香酸(参考例2)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 585(M+H)+、Rt=2.51分(method A)
実施例122 6-({[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2-クロロ-5-(2-シクロプロピルエチル)安息香酸(参考例4)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 551(M+H)+、Rt=2.92分(method A)
実施例123 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-クロロ-5-(2-フェニルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2-クロロ-5-(2-フェニルエチル)安息香酸(参考例5)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 587(M+H)+、Rt=2.98分(method A)
実施例124 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]メチル 2-シクロペンチル-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例11工程1~工程3と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりにシクロペンタンカルボニルクロリドを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
[工程2]6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例92工程1と同様の方法により、メチル 2-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりにメチル 2-シクロペンチル-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
[工程3]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドの代わりに6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドを、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 541(M+H)+、Rt=3.21分(method A)
実施例125 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドの代わりに6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドを、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、2,5-ジクロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 543(M+H)+、Rt=3.32分(method A)
実施例126 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドの代わりに6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 525(M+H)+、Rt=3.24分(method A)
実施例127 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]メチル 6-ニトロ-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例11工程1~工程3と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに(2R)-テトラヒドロ-2-フランカルボニルクロリド(WO2006/79642に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
[工程2]6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例92工程1と同様の方法により、メチル 2-(メトキシメチル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりにメチル 6-ニトロ-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を黄色粉末として得た。
[工程3]6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドの代わりに6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+、Rt=2.75分(method A)
実施例128 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドの代わりに6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドを、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、2,6-ジクロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 543(M+H)+、Rt=2.80分(method A)
実施例129 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例92工程2と同様の方法により、6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドの代わりに6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミドを、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに、2,5-ジクロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 543(M+H)+、Rt=2.86分(method A)
実施例130 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに(S)-(-)-2-ピロリドン-5-カルボニルクロリド(Tetrahedron Lett.,1997,38,2259に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+、Rt=2.03分(method A)
実施例11と同様の方法により、メトキシアセチルクロリドの代わりに(R)-(+)-2-ピロリドン-5-カルボニルクロリド(Tetrahedron Lett.,1997,38,2259に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+、Rt=2.03分(method A)
実施例132 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]メチル 2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
2,3-ジアミノ安息香酸メチル(680mg)、エチル 3-アミノ-3-エトキシアクリレート塩酸塩(880mg)のEtOH溶液(12mL)を60℃にて撹拌した。2時間後、EtOHを減圧留去し、残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.14g)を淡黄色固体として得た。
[工程2]メチル 2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例11工程3~工程5と同様の方法により、出発原料としてメチル 1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりにメチル 2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
[工程3]メチル 2-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 2-(2-エトキシ-2-オキソエチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(80mg)にピロリジン(1mL)を加え、70℃にて撹拌した。30分後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄し、酢酸エチル層を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(74mg)を白色粉末として得た。
[工程4]2-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
メチル 2-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(74mg)、水酸化リチウム水和物(66mg)のMeOH-水(1:1、2mL)溶液を50℃にて撹拌した。30分後、溶媒を減圧留去し、残留物に水を加え氷冷撹拌下、1N 塩酸にて中和した。析出物を濾取し、ジエチルエーテルにて洗浄後、減圧乾燥し、標記化合物(60mg)を淡黄色粉末として得た。
[工程5] N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
2-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸(30mg)、HATU(30mg)のDMF溶液(0.5mL)に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(28μL)、3-クロロ-2-メチルアニリン(10μL)を加え室温で撹拌した。15分後、反応液を酢酸エチルにて希釈後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、淡黄色粉末(28mg)を得た。これをMeOH(1mL)に懸濁し、2N 塩化水素/EtOH溶液(1当量)を加え、均一溶液となった後、減圧濃縮した。残留物をジエチルエーテルにて粉末化後、洗浄し、濾取した。減圧乾燥し、標記化合物(20mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 584(M+H)+、Rt=2.24分(method A)
実施例133 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]メチル 2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例132工程3と同様の方法により、ピロリジンの代わりに40%ジメチルアミン水溶液およびTHFを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
[工程2]2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例132工程4と同様の方法により、メチル 2-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりにメチル 2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を灰色粉末として得た。
[工程3]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例132工程5と同様の方法により、2-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+、Rt=2.12分(method A)
実施例134 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]メチル 2-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例132工程3と同様の方法により、ピロリジンの代わりに40%メチルアミン水溶液およびTHFを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
[工程2]2-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例132工程4と同様の方法により、メチル 2-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりにメチル 2-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
[工程3]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例132工程5と同様の方法により、2-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を用い、標記化合物を薄赤色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 544(M+H)+、Rt=1.98分(method A)
実施例135 2-クロロ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
[工程1]メチル 2-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 2-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(US2009/186879に記載の方法に準じて合成)(2.0g)の塩化ホスホリル(18mL)溶液を120℃にて撹拌した。2.5時間後、過剰の塩化ホスホリルを減圧留去した。残留物に氷冷下で、飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出し、酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(1.5g)を白色粉末として得た。
[工程2]メチル 2-クロロ-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程2と同様の方法により、メチル 1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(1.46g)を用い、標記化合物(0.98g)を淡黄色粉末として得た。
[工程3]メチル 6-アミノ-2-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 2-クロロ-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(0.87g)のMeOH溶液(100mL)に1%白金+0.1%銅-活性炭(デグサタイプCF105 R/W)(0.19g)を加え、水素雰囲気下(0.2MPa)にて撹拌した。4時間後、反応液をセライトにて濾過し、MeOHにて洗浄後、母液を濃縮し、標記化合物(0.78g)を黄色粉末として得た。
[工程4]メチル 2-クロロ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程4と同様の方法により、メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 6-アミノ-2-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(0.78g)を用い、標記化合物(0.69g)を無色粉末として得た。
[工程5]2-クロロ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程5と同様の方法により、メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-クロロ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(688mg)を用い、標記化合物(620mg)を白色粉末として得た。
[工程6]2-クロロ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
2-クロロ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸(1.27g)THF(13mL)溶液に氷冷下で撹拌し、塩化オキサリル(1.42mL)を滴下した。これにDMF(5滴)を加えた後、室温にて2時間撹拌した。溶媒と過剰の塩化オキサリルを減圧下留去した後、残留物にトルエンを加え減圧濃縮し、乾燥した。これをTHF(10mL)に溶解し、3-クロロ-2-メチルアニリン(0.42mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.3mL)のTHF(10mL)溶液に、氷冷下で撹拌しゆっくり滴下した。1時間後反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(0.58g)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 507(M+H)+、Rt=2.56分(method A)
実施例136 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
2-クロロ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(40mg、実施例135)に2-メトキシエチルアミン(2mL)を加え、ステンレス耐圧容器を用いて封管し、150℃にて撹拌した。17時間後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(35mg)を白色粉末として得た。これをMeOH(1mL)に溶解し、2N塩化水素/EtOH溶液(1当量)を加え、撹拌後濃縮した。残留物をジエチルエーテルにて粉末化し、析出物を濾取、乾燥することにより、標記化合物(28mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 546(M+H)+、Rt=1.80分(method A)
実施例137 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに2-アミノエタノールを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 532(M+H)+、Rt=1.58分(method A)
実施例138 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩 実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに40%メチルアミン水溶液を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 502(M+H)+、Rt=1.69分(method A)
実施例139 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(エチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに70%エチルアミン水溶液を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+、Rt=1.80分(method A)
実施例140 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりにネオペンチルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+、Rt=2.22分(method A)
元素分析値 C28H27Cl3N5O2・HCl+0.5H2Oとして
計算値(%) C:55.73 H:4.84 N:11.61
実測値(%) C:55.99 H:4.75 N:11.69
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりにシクロペンチルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+、Rt=2.10分(method A)
実施例142 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりにピペリジンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+、Rt=2.54分(method A)
実施例143 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに1-メチルピペラジンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 571(M+H)+、Rt=1.63分(method A)
実施例144 2-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりにジエタノールアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 576(M+H)+、Rt=1.66分(method A)
実施例145 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに50%ジメチルアミン水溶液を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+、Rt=2.13分(method A)
元素分析値 C25H21ClF3N5O2・HCl+0.5H2Oとして
計算値(%) C:53.49 H:4.13 N:12.48
実測値(%) C:53.44 H:4.17 N:12.39
実施例146 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(モルフォリン-4-イル)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに4-(2-アミノエチル)モルホリンを用い、標記化合物を桃色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 601(M+H)+、Rt=1.53分(method A)
実施例147 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりにN,N-ジメチルエチレンジアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 559(M+H)+、Rt=1.51分(method A)
実施例148 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに3-ヒドロキシアゼチジン塩酸塩、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよびEtOHを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 544(M+H)+、Rt=1.77分(method A)
実施例149 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 二塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに(S)-(-)-3-ジメチルアミノピロリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよびEtOHを用い、標記化合物を褐色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 585(M+H)+、Rt=1.53分(method A)
実施例150 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに(S)-3-ヒドロキシピロリジン、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよびEtOHを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+、Rt=1.75分(method A)
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりにN,N-ジエチルエチレンジアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 587(M+H)+、Rt=1.57分(method A)
実施例152 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに1-(2-アミノエチル)ピロリジンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 585(M+H)+、Rt=1.59分(method A)
実施例153 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりにN,N-ジメチル-1,3-プロパンジアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 573(M+H)+、Rt=1.43分(method A)
実施例154 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりにN,N,2,2-テトラメチル-1,3-プロパンジアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 601(M+H)+、Rt=1.56分(method A)
実施例155 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(ジプロパン-2-イルアミノ)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりにN,N-ジイソプロピルエチレンジアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 615(M+H)+、Rt=1.69分(method A)
実施例156 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(モルホリン-4-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりにモルホリンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+、Rt=2.25分(method A)
実施例157 2-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに4-メトキシベンジルアミンを用い、N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(97mg)を黄色粉末として得た。これをTFA(2mL)に溶解し、70℃にて2時間撹拌した。TFAを減圧留去し、残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、2-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(35mg)を得た。これをMeOH(3mL)に懸濁し、2N塩化水素/MeOH溶液(0.3mL)を加え溶解させた後、MeOHを減圧留去した。残留物を2-プロパノール-ジエチルエーテルにて固体化し、濾取後、乾燥することにより、標記化合物(21mg)を黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 488(M+H)+、Rt=1.62分(method A)
実施例158 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]
カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+、Rt=1.81分(method A)
実施例159 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに1-(3-メチルオキセタン-3-イル)メタンアミン(US2009/76062に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 572(M+H)+、Rt=1.66分(method A)
実施例160 tert-ブチル N-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}グリシネート 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりにグリシン tert-ブチルエステル用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 602(M+H)+、Rt=2.42分(method A)
tert-ブチル N-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}グリシネート(95mg)の塩化メチレン(2mL)溶液にTFA(1mL)を室温で加え、1時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残留物に氷冷下で、1N水酸化ナトリウム水溶液を加え中和後、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、N-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}グリシン(50mg)を白色粉末として得た。N-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}グリシン(16mg)をMeOHに懸濁し、2N 塩化水素/EtOH溶液(1当量)を加え撹拌、溶解させた後、溶媒を減圧留去した。残留物をジエチルエーテルにて粉末化後、濾取、乾燥し、標記化合物(12mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 546(M+H)+、Rt=1.74分(method A)
実施例162 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル
)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(80mg)のDMF(2mL)溶液に水酸化ナトリウム粉末(6.2mg)を加え、室温で30分撹拌した後、ヨウ化メチル(8.7μL)を加え、17時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水で洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(20mg)を白色粉末として得た。これをMeOHに懸濁し、2N塩化水素/EtOH(1当量)を加え撹拌、溶解させた後、溶媒を減圧留去した。残留物をジエチルエーテルにて洗浄後、濾取、乾燥し、標記化合物(15mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 588(M+H)+、Rt=2.06分(method A)
実施例163 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピルアミン(WO2007/28051に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 588(M+H)+、Rt=2.11分(method A)
元素分析値 C29H29ClF3N5O3・HCl+0.5H2Oとして
計算値(%) C:54.98 H:4.93 N:11.06
実測値(%) C:54.94 H:4.63 N:11.09
実施例164 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ピロリジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりにピロリジンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 542(M+H)+、Rt=2.15分(method A)
元素分析値 C27H23ClF3N5O2・HCl+1.0H2Oとして
計算値(%) C:54.37 H:4.39 N:11.74
実測値(%) C:54.34 H:4.66 N:12.26
実施例165 2-(アゼチジン-1-イル)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
2-クロロ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(80mg、実施例135)、アゼチジン塩酸塩(60mg)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(208μL)のEtOH溶液(1.8mL)を、マイクロウェーブ反応装置(Biotage社、Initiator)を用いて、120℃、20分間反応した。反応液を減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、2-(アゼチジン-1-イル)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(27mg)を得た。これをMeOH(1mL)に溶解し、2N塩化水素/MeOH溶液(1当量)を加え、撹拌後濃縮した。残留物をジエチルエーテルにて粉末化し、析出物を濾取、乾燥することにより、標記化合物(21mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 528(M+H)+、Rt=2.09分(method A)
実施例166 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに3-メトキシアゼチジン塩酸塩、N,N-ジイソプロピルエチルアミンおよびEtOHを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+、Rt=2.20分(method A)
実施例167 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに1-アミノ-2-メチル-2-プロパノール(WO2009/57827に記載の方法に準じて合成)およびTHFを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 560(M+H)+、Rt=1.87分(method A)
実施例168 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに(S)-(+)-テトラヒドロフルフリルアミンおよびTHFを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 572(M+H)+、Rt=2.04分(method A)
実施例169 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに(R)-(-)-テトラヒドロフルフリルアミンおよびTHFを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 572(M+H)+、Rt=2.04分(method A)
元素分析値 C28H25Cl3N5O3・HCl+0.7H2Oとして
計算値(%) C:54.15 H:4.45 N:11.28
実測値(%) C:54.16 H:4.57 N:11.19
実施例170 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに(S)-(+)-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノールおよびTHFを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+、Rt=1.98分(method A)
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに(R)-(-)-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノールおよびTHFを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+、Rt=1.98分(method A)
実施例172 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに(S)-tert-ロイシノールおよびTHFを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 588(M+H)+、Rt=2.20分(method A)
実施例173 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)(メチル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに3-メトキシ-N,2,2-トリメチルプロパン-1-アミン(参考例9)およびTHFを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 602(M+H)+、Rt=2.71分(method A)
実施例174 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-メトキシプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに3-メトキシプロピルアミンおよびTHFを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 560(M+H)+、Rt=2.10分(method A)
実施例175 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに2-アミノエチルイソプロピルエーテルおよびTHFを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+、Rt=2.29分(method A)
実施例176 2-[(2-tert-ブトキシエチル)アミノ]-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりにO-tert-ブチル-2-アミノエタノールおよびTHFを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 588(M+H)+、Rt=2.42分(method A)
実施例177 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに2-メトキシ-2-メチルプロピルアミンおよびTHFを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。MS(ESI+)m/z 574(M+H)+、Rt=2.30分(method A)
実施例178 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(メチルスルファニル)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例136と同様の方法により、2-メトキシエチルアミンの代わりに2-(メチルチオ)エチルアミンおよびTHFを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 562(M+H)+、Rt=2.51分(method A)
実施例179 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルスルファニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
[工程1]メチル 2-(メチルスルファニル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
メチル 2-スルファニル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(WO2003/106430に記載の方法に準じて合成)(1.0g)のDMF(15mL)溶液に炭酸カリウム(700mg)、ヨウ化メチル(0.32mL)を加え、室温で撹拌した。3日後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(860mg)を白色粉末として得た。
[工程2]メチル 2-(メチルスルファニル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程2と同様の方法により、メチル 1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-(メチルスルファニル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(860mg)を用い、標記化合物(840mg)を淡黄色粉末として得た。
[工程3]メチル 6-アミノ-2-(メチルスルファニル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程3と同様の方法により、メチル 6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-(メチルスルファニル)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(840mg)を用い、標記化合物(380mg)を淡黄色粉末として得た。
[工程4]メチル 2-(メチルスルファニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程4と同様の方法により、メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 6-アミノ-2-(メチルスルファニル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(150mg)を用い、標記化合物(250mg)を白色粉末として得た。
[工程5]2-(メチルスルファニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程5と同様の方法により、メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-(メチルスルファニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(250mg)を用い、標記化合物(240mg)を淡黄色粉末として得た。
[工程6]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルスルファニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例135工程6と同様の方法により、2-クロロ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-(メチルスルファニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸(45mg)を用い、標記化合物(35mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 519(M+H)+、Rt=2.79分(method A)
実施例180 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルスルホニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルスルファニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(33mg)のMeOH(5mL)溶液にオキソン一過硫酸塩化合物(75mg)の水溶液(0.5mL)を加え室温で撹拌した。17時間後、オキソン一過硫酸塩化合物(50mg)の水溶液(0.5mL)を追加し更に3時間撹拌後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水で洗浄した。有機層を分離し、減圧濃縮後、残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(11mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 551(M+H)+、Rt=2.54分(method A)
N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルスルファニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(26mg)のTHF(3mL)溶液にm-クロロ過安息香酸(75%、12mg)の水溶液(1mL)を加え室温で撹拌した。3時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(10mg)を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 535(M+H)+、Rt=2.42分(method A)
実施例182 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]メチル 2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
2,3-ジアミノ安息香酸メチル(4.2g)の塩化メチレン(75mL)溶液にジクロロメチレン)ジメチルイミニウムクロリド(4.93g)を加え、50℃オイルバス上にて撹拌した。1時間後、反応液に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を分離後、飽和食塩水にて洗浄し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(4.7g)を淡黄色固体として得た。
[工程2]メチル 2-(ジメチルアミノ)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程2と同様の方法により、メチル 1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(4.57g)を用い、標記化合物(1.8g)を橙色粉末として得た。
[工程3]2-(ジメチルアミノ)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
メチル 2-(ジメチルアミノ)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(1.5g)、水酸化リチウム水和物(2.4g)のTHF-H2O(1:1、100mL)溶液を50℃にて撹拌した。2時間後、減圧下THFを留去し、残留物に氷冷撹拌下、1N塩酸を加えpH5とした。析出物を濾取し、減圧乾燥することにより、標記化合物(1.38g)を黄色固体として得た。
[工程4]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
2-(ジメチルアミノ)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸(520mg)、HBTU(1.03g)のDMF(6mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(942μL)、3-クロロ-2-メチルアニリン(323μL)を加え室温で撹拌した。15時間後、反応液を酢酸エチル-THF(1:1)で希釈し、飽和食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残留物をMeOHで洗浄し、標記化合物(650mg)を黄色固体として得た。
[工程5]6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(580mg)のMeOH-THF(1:1、60mL)懸濁液に、2N塩化水素/EtOH(1mL)を加えた。これに1%白金+0.1%銅-活性炭(デグサタイプCF105 R/W)(150mg)を加え、水素雰囲気下(0.2MPa)激しく撹拌した。3時間後、反応液をセライトにて濾過し、母液を濃縮した。残留物に飽和重曹水を加え、酢酸エチルにて抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、標記化合物(265mg)を褐色粉末として得た。
[工程6]6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(30mg)のTHF(1mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(22μL)を加え、氷冷下で撹拌した。これに2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド(13μL)をゆっくり加え、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(30mg)を淡黄色粉末として得た。これをMeOH(1mL)に懸濁し、1N 塩化水素/MeOH(1当量)を加え均一溶液とした後、MeOHを減圧留去した。残留物をn-ヘキサン-酢酸エチル(1:1)にて粉末化後、濾取、減圧乾燥し、標記化合物(23mg)を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 500(M+H)+、Rt=2.13分(method A)
実施例183 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例182工程6と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2,6-ジクロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+、Rt=2.19分(method A)
実施例184 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例182工程6と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2,4-ジクロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+、Rt=2.31分(method A)
実施例185 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例182工程6と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2,5-ジクロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+、Rt=2.31分(method A)
元素分析値 C24H20Cl3N5O2・HCl+0.5H2Oとして
計算値(%) C:51.27 H:3.94 N:12.46
実測値(%) C:51.10 H:4.02 N:12.45
実施例186 6-{[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例182工程6と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2-ブロモ-6-フルオロベンゾイルクロリド(WO2007/144327に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を灰色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 544(M+H)+、Rt=2.23分(method A)
実施例187 6-{[(2-ブロモ-6-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例182工程6と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2-ブロモ-6-クロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を淡褐色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 560(M+H)+、Rt=2.29分(method A)
実施例188 6-({[2-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
2-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)安息香酸(33mg、参考例3)、6-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(50mg)、HATU(72mg)のDMF溶液(1mL)にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(66μL)を加え、室温で撹拌した。17時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、6-({[2-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(74mg)を得た。これをMeOH(1mL)に懸濁し、2N塩化水素/EtOH溶液(1当量)を加え、均一溶液とした後、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルにて粉末化後、濾取、減圧乾燥し、標記化合物(58mg)を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 546(M+H)+、Rt=2.60分(method A)
実施例189 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]メチル 2-クロロ-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例1工程4と同様の方法により、メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 6-アミノ-2-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを、2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドの代わりに、2,5-ジクロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物(1.68g)を無色アモルファスとして得た。
[工程2]2-クロロ-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程5と同様の方法により、メチル 6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりに、メチル 2-クロロ-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(1.68g)を用い、標記化合物(1.41g)を白色粉末として得た。
[工程3]2-クロロ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例135工程6と同様の方法により、2-クロロ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-クロロ-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を用い、標記化合物を白色固体として得た。
[工程4]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
2-クロロ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(50mg)、3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノール(400mg)にTHF(1mL)を加え、ステンレス耐圧容器を用いて封管し、150℃にて撹拌した。8時間後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(50mg)を淡黄色粉末として得た。これをMeOH(1mL)に溶解し、2N 塩化水素/EtOH溶液(1当量)を加え、撹拌後濃縮した。残留物をジエチルエーテルにて粉末化し、析出物を濾取、乾燥することにより、標記化合物(40mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+、Rt=2.06分(method A)
実施例190 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例189と同様の方法により、3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールの代わりに3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 588(M+H)+、Rt=2.41分(method A)
実施例189と同様の方法により、3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールの代わりに2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 560(M+H)+、Rt=2.12分(method A)
実施例192 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例189と同様の方法により、3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールの代わりに2-メトキシ-2-メチルプロピルアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+、Rt=2.48分(method A)
実施例193 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-{[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例189と同様の方法により、3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールの代わりに2-アミノエチルイソプロピルエーテルを用い、標記化合物を乳白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 574(M+H)+、Rt=2.60分(method A)
元素分析値 C27H26Cl3N5O3・HCl+0.1H2Oとして
計算値(%) C:52.89 H:4.47 N:11.42
実測値(%) C:52.55 H:4.10 N:11.36
実施例194 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]2-クロロ-6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例189工程1~工程3と同様の方法により、工程1の2,5-ジクロロベンゾイルクロリドの代わりに2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色固体として得た。
[工程2]6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
2-クロロ-6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(50mg)、2-アミノエチルイソプロピルエーテル(32mg)にTHF(1mL)を加え、ステンレス耐圧容器を用いて封管し、150℃にて撹拌した。17時間後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、飽和食塩水にて洗浄後、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(41mg)を淡黄色粉末として得た。これをMeOH(1mL)に溶解し、2N塩化水素/EtOH溶液(1当量)を加え、撹拌後濃縮した。残留物をジエチルエーテルにて粉末化し、析出物を濾取、乾燥することにより、標記化合物(35mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+、Rt=2.41分(method A)
実施例195 2-[(2-tert-ブトキシエチル)アミノ]-6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例194工程2と同様の方法により、2-アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりにO-tert-ブチル-2-アミノエタノールを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 572(M+H)+、Rt=2.49分(method A)
実施例196 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例194工程2と同様の方法により、2-アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 572(M+H)+、Rt=2.51分(method A)
実施例197 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例194工程2と同様の方法により、2-アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに2-メトキシ-2-メチルプロピルアミンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+、Rt=2.34分(method A)
実施例198 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例194工程2と同様の方法により、2-アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに(S)-(+)-テトラヒドロフルフリルアミンを用い、標記化合物を薄桃色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+、Rt=2.28分(method A)
実施例199 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例194工程2と同様の方法により、2-アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに(R)-(-)-テトラヒドロフルフリルアミンを用い、標記化合物を薄桃色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 556(M+H)+、Rt=2.28分(method A)
実施例200 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例194工程2と同様の方法により、2-アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに3-アミノ-2,2-ジメチル-1-プロパノールを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+、Rt=2.22分(method A)
実施例194工程2と同様の方法により、2-アミノエチルイソプロピルエーテルの代わりに(S)-(+)-2-アミノ-3-メチル-1-ブタノールを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 558(M+H)+、Rt=2.31分(method A)
実施例202 N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
メチル 6-アミノ-2-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート(400mg、実施例135工程3)、トリエチルアミン(209μL)のTHF(18mL)溶液を氷冷下で撹拌し、2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(316μL)をゆっくり滴下した。1時間後、反応液を酢酸エチルにて希釈し、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮し、粗メチル 2-クロロ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを得た。これをTHF(15mL)およびMeOH(7mL)に溶解し、1N水酸化リチウム水溶液(9mL)を加え、室温で終夜撹拌した。THF、MeOHを減圧留去後、残留物に水を加え氷冷撹拌下、1N塩酸にて中和し、析出物を濾取することにより、粗2-クロロ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を得た。これをTHF(10mL)に溶解した後、40%ジメチルアミン水溶液(7mL)を加え、120℃にて14時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、THFを留去し、残留物に水を加えた。これを氷冷撹拌下、1N塩酸にてpH3~4とし、析出物を濾取後、ジエチルエーテルにて洗浄、減圧乾燥し、標記化合物(589mg)を微黄色固体として得た。
[工程2]
N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸(50mg)、HATU(82mg)のDMF(1mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(88μL)、3-クロロ-4-メチルアニリン(26μL)を加え、室温で撹拌した。1時間後、反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(65mg)を白色粉末として得た。これをMeOH(1.5mL)に懸濁し、2N塩化水素/MeOH(1当量)を加え、撹拌後濃縮した。残留物をジエチルエーテルにて粉末化し、析出物を濾取、乾燥することにより、標記化合物(40mg)を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+、Rt=2.20分(method A)
実施例203 N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例202工程2と同様の方法により、3-クロロ-4-メチルアニリンの代わりに4-tert-ブチルアニリンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 524(M+H)+、Rt=2.30分(method A)
実施例204 N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例202工程2と同様の方法により、3-クロロ-4-メチルアニリンの代わりに5-アミノインダンを用い、標記化合物を灰色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 508(M+H)+、Rt=2.11分(method A)
実施例205 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]6-アミノ-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例182工程4と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに3-クロロ-4-メチルアニリンを用い、N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-ニトロ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(520mg)を黄色粉末として得た。これを実施例182工程5と同様に反応し、標記化合物(358mg)を黄色粉末として得た。
[工程2]6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
6-アミノ-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(50mg)のTHF(1.5mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(37μL)を加え、氷冷下で撹拌した。これに2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリド(24μL)をゆっくり加え、2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルにて希釈後、飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにて精製し、6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(30mg)を淡黄色粉末として得た。これをMeOH(1mL)に懸濁し、2N 塩化水素/MeOH(1当量)を加え均一溶液とした後、MeOHを減圧留去した。残留物をn-ヘキサン-酢酸エチル(1:1)にて粉末化後、濾取、減圧乾燥し、標記化合物(24mg)を薄紫色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 500(M+H)+、Rt=2.20分(method A)
実施例206 N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例205工程2と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2,6-ジクロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を薄紫色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+、Rt=2.26分(method A)
実施例207 N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例205工程2と同様の方法により、2-クロロ-6-フルオロベンゾイルクロリドの代わりに2,5-ジクロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 516(M+H)+、Rt=2.39分(method A)
元素分析値 C24H20Cl3N5O2・HClとして
計算値(%) C:52.10 H:3.83 N:12.66
実測値(%) C:51.96 H:3.61 N:12.76
実施例208 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロプロピル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]メチル 6-アミノ-2-シクロプロピル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例11工程1~工程4と同様の方法により、工程1のメトキシアセチルクロリドの代わりにシクロプロパンカルボニルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
[工程2]2-シクロプロピル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程4、工程5と同様の方法により、メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりにメチル 6-アミノ-2-シクロプロピル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを、2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドの代わりに2,5-ジクロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を得た。
[工程3]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロプロピル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11工程7、工程8と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-べンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-シクロプロピル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 513(M+H)+、Rt=1.88分(method A)
実施例209 N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-シクロプロピル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11工程7、工程8と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-べンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-シクロプロピル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに3-クロロ-4-メチルアニリンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 513(M+H)+、Rt=1.85分(method A)
実施例210 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]メチル 6-アミノ-2-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例11工程1~工程4と同様の方法により、工程1のメトキシアセチルクロリドの代わりに1-メチル-シクロプロパンカルボニルクロリド(WO2009/68512に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
[工程2]2-(1-メチルシクロプロピル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程4、工程5と同様の方法により、メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりにメチル 6-アミノ-2-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを、2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドの代わりに2,5-ジクロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を得た。
[工程3]N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11工程7、工程8と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-べンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-(1-メチルシクロプロピル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+、Rt=2.12分(method A)
実施例11工程7、工程8と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-べンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-(1-メチルシクロプロピル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに3-クロロ-4-メチルアニリンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+、Rt=2.18分(method A)
実施例212 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに2-(メチルスルホニル)安息香酸を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+、Rt=2.08分(method A)
実施例213 N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(2-メトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
[工程1]メチル 6-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレート
実施例11工程1~工程4と同様の方法により、工程1のメトキシアセチルクロリドの代わりに3-メトキシプロピオニルクロリドを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
[工程2]2-(2-メトキシエチル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸
実施例1工程4、工程5と同様の方法により、メチル 6-アミノ-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートの代わりにメチル 6-アミノ-2-(2-メトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキシレートを、2-(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリドの代わりに2,5-ジクロロベンゾイルクロリドを用い、標記化合物を得た。
[工程3]N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(2-メトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11工程7、工程8と同様の方法により、2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-べンズイミダゾール-4-カルボン酸の代わりに2-(2-メトキシエチル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボン酸を、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに3-クロロ-4-メチルアニリンを用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 531(M+H)+、Rt=2.43分(method A)
実施例214 2-(メトキシメチル)-N-フェニル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにアニリンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 469(M+H)+、Rt=2.01分(method A)
実施例215 2-(メトキシメチル)-N-プロピル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにn-プロピルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 435(M+H)+、Rt=1.61分(method A)
実施例216 2-(メトキシメチル)-N-(ピリジン-3-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに3-アミノピリジンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 470(M+H)+、Rt=1.25分(method A)
実施例217 N-ベンジル-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにベンジルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 483(M+H)+、Rt=1.83分(method A)
実施例218 N-(シクロヘキシルメチル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにシクロヘキサンメチルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 489(M+H)+、Rt=2.11分(method A)
実施例219 2-(メトキシメチル)-N-(ナフタレン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに1-ナフチルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 519(M+H)+、Rt=2.29分(method A)
実施例220 2-(メトキシメチル)-N-(チオフェン-3-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに3-アミノチオフェンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 475(M+H)+、Rt=1.92分(method A)
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに4-アミノ-2,1,3-ベンゾチアジアゾ-ルを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 527(M+H)+、Rt=2.16分(method A)
実施例222 N-(1,1-ジオキシド-1-ベンゾチオフェン-6-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに6-アミノベンゾ[b]チオフェン1,1-ジオキシドを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 557(M+H)+、Rt=1.82分(method A)
実施例223 2-(メトキシメチル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-チオフェンメチルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 489(M+H)+、Rt=1.77分(method A)
実施例224 N-(1H-インドール-5-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに5-アミノインドールを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 508(M+H)+、Rt=1.75分(method A)
実施例225 N-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-アミノベンゾチアゾールを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 526(M+H)+、Rt=2.20分(method A)
実施例226 N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにネオペンチルアミンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 463(M+H)+、Rt=1,95分(method A)
実施例227 2-(メトキシメチル)-N-(チオフェン-2-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-アミノチオフェン用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 475(M+H)+、Rt=1.94分(method A)
実施例228 N-(5-クロロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-アミノ5-クロロベンズオキサゾールを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 544(M+H)+、Rt=2.09分(method A)
実施例229 N-(2-ベンジルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-ベンジルアニリンを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 559(M+H)+、Rt=2.34分(method A)
実施例230 2-(メトキシメチル)-N-(キノリン-8-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに8-アミノキノリンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 520(M+H)+、Rt=2.03分(method A)
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりにシクロヘプタンメチレンアミンを用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 503(M+H)+、Rt=2.23分(method A)
実施例232 N-(1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-アミノベンズオキサゾールを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 510(M+H)+、Rt=1.80分(method A)
実施例233 N-(6-クロロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに2-アミノ-6-クロロベンズオキサゾールを用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 544(M+H)+、Rt=2.09分(method A)
実施例234 N-[3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
実施例11と同様の方法により、3-クロロ-2-メチルアニリンの代わりに(2-アミノ-6-クロロフェニル)メタノール(J.Med.Chem.,2005,48,2080に記載の方法に準じて合成)を用い、標記化合物を無色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 533(M+H)+、Rt=2.08分(method A)
実施例235 N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド メタンスルホン酸塩
実施例207で得たN-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(200mg)のMeOH(2mL)懸濁液にメタンスルホン酸(1当量)を加え室温で撹拌した。同温で30分撹拌後、グラスフィルターにて結晶を濾取、減圧乾燥し、標記化合物180mgを白色粉末として得た。
元素分析値 C24H20Cl3N5O2・CH3SO3H+1.5H2Oとして
計算値(%) C:46.92 H:4.25 N:10.94
実測値(%) C:46.85 H:4.04 N:10.89
実施例236 N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 4-メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例235と同様の方法により、メタンスルホン酸の代わりにp-トルエンスルホン酸1水和物(1当量)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
元素分析値 C24H20Cl3N5O2・C7H8O3S+1.2H2Oとして
計算値(%) C:52.40 H:4.31 N:9.86
実測値(%) C:52.24 H:4.28 N:9.95
実施例237 N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 硫酸塩
実施例235と同様の方法により、メタンスルホン酸の代わりに硫酸(1当量)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
元素分析値 C24H20Cl3N5O2・H2SO4+1.5H2Oとして
計算値(%) C:44.91 H:3.93 N:10.91
実測値(%) C:44.71 H:3.81 N:10.85
実施例238 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド メタンスルホン酸塩
実施例11で得たN-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(250mg)のMeOH(2mL)懸濁液にメタンスルホン酸(1当量)を加え室温で撹拌した。同温で30分撹拌後、MeOHを留去し、標記化合物を白色粉末として得た。
元素分析値 C25H20ClF3N4O3・CH3SO3H+1.0H2Oとして
計算値(%) C:49.49 H:4.15 N:8.88
実測値(%) C:49.20 H:4.14 N:8.78
実施例239 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 4-メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例238と同様の方法により、メタンスルホン酸の代わりにp-トルエンスルホン酸1水和物(1当量)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
元素分析値 C25H20ClF3N4O3・C7H8O3Sとして
計算値(%) C:55.78 H:4.10 N:8.13
実測値(%) C:55.62 H:4.12 N:8.16
実施例240 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 硫酸塩
実施例238と同様の方法により、メタンスルホン酸の代わりに硫酸(1当量)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
元素分析値 C25H20ClF3N4O3・H2SO4+0.5H2Oとして
計算値(%) C:48.12 H:3.72 N:8.98
実測値(%) C:48.34 H:3.57 N:8.99
実施例85で得たN-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(250mg)のMeOH(2mL)懸濁液にメタンスルホン酸(1当量)を加え室温で撹拌した。同温で30分撹拌後、MeOHを留去し、標記化合物を白色粉末として得た。
元素分析値 C27H22ClF3N4O2・CH3SO3H+0.5H2Oとして
計算値(%) C:53.21 H:4.31 N:8.86
実測値(%) C:52.97 H:4.14 N:8.90
実施例242 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 4-メチルベンゼンスルホン酸塩
実施例241と同様の方法により、メタンスルホン酸の代わりにp-トルエンスルホン酸1水和物(1当量)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
元素分析値 C27H22ClF3N4O2・C7H8O3Sとして
計算値(%) C:58.41 H:4.32 N:8.01
実測値(%) C:58.13 H:4.50 N:8.00
実施例243 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 硫酸塩
実施例241と同様の方法により、メタンスルホン酸の代わりに硫酸(1当量)を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
元素分析値 C27H22ClF3N4O2・H2SO4+0.6H2Oとして
計算値(%) C:51.00 H:3.99 N:8.81
実測値(%) C:51.35 H:4.39 N:8.85
実施例244 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(3-フルオロピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに3-フルオロピリジン-2-カルボン酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 468(M+H)+、Rt=2.17分(method A)
実施例245 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(3-クロロピリジン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに3-クロロピコリン酸を用い、標記化合物を淡黄色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 484(M+H)+、Rt=2.08分(method A)
実施例246 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに3,5-ジクロロイソニコチン酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 518(M+H)+、Rt=2.24分(method A)
実施例247 6-{[(5-ブトキシ-2-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに参考例10で合成した5-ブトキシ-2-クロロ安息香酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 555(M+H)+、Rt=2.67分(method A)
実施例248 6-({[2-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに参考例11で合成した2-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)安息香酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 563(M+H)+、Rt=1.66分(method A)
実施例249 N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-クロロ-5-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド 塩酸塩
実施例103と同様の方法により、2-ブロモ-6-フルオロ安息香酸の代わりに参考例12で合成した2-クロロ-5-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)安息香酸を用い、標記化合物を白色粉末として得た。
MS(ESI+)m/z 609(M+H)+、Rt=1.99分(method A)
ヒトmPGES-1cDNAをコードするプラスミドを一過的にトランスフェクトしたCHO-K1細胞からmPGES-1ミクロソーム標本を調製した。mPGES-1ミクロソーム標本を、還元型グルタチオンを含んだリン酸カリウム緩衝液pH7.4中で希釈し、試験化合物のDMSO溶液、もしくは、DMSO(いずれもDMSO終濃度1%)を加え、20分間4℃でインキュベートした。次にPGH2基質を終濃度1μMに調製した溶液を添加することにより酵素反応を開始し、4℃で60秒間インキュベートした。塩化第二鉄及びクエン酸塩溶液(終濃度でそれぞれ1mg/mL及び50mM)を加えることにより反応を終了した。形成されたPGE2をHTRFキット(Cisbio International製品カタログ#62P2APEC)を用いて定量化した。試験化合物のない溶液を陽性の対照として用い、試験化合物及びミクロソーム標本のない溶液を陰性の対照として用いた。100%活性を、陰性対照におけるPGE2産生を差し引いた陽性対照におけるPGE2産生として定義した。次いで、標準的な方法を用いてIC50値を測定した。
ヒトA549細胞2×104個を100μL/ウェル(96ウェルプレート)で播種し、一晩インキュベートした。次に培地を除去してリン酸緩衝生理食塩液で洗浄した後、試験化合物のDMSO溶液、もしくはDMSO(いずれもDMSO終濃度0.1%)を含む3%FBS含有RPMI培地に置換した。60分インキュベートした後、IL-1β(5ng/ウェル)を加えて、24時間37℃でインキュベートした。その後、培地中のPGE2をHTRFキット(Cisbio International製品カタログ#62P2APEC)を用いて、PGF2αをEIAキット(Cayman chemical company製品カタログ#516011)を用いて定量化した。試験化合物のない溶液を陽性の対照として用い、試験化合物及びIL-1βのない溶液を陰性の対照として用いた。100%活性を、陰性対照におけるPGE2及びPGF2α産生を差し引いた陽性対照におけるPGE2及びPGF2α産生として定義した。次いで、標準的な方法を用いてIC50値を測定した。
試験例1及び試験例2の結果を、表15~表18に示す(表中、“ - ”は未実施を表
す)。
Brideauら(Inflamm.Res.,vol.45,p.68,1996)の報告を参考にヒト全血アッセイを実施した。ボランティアから新たに採取した静脈血をヘパリン入りチューブに採血した。これらの対象は外観上炎症症状がなく、採血前少なくとも7日間NSAIDを服用していないことを条件とした。血液に試験化合物のDMSO溶液、もしくはDMSO(いずれもDMSO終濃度0.25%)を加え、20分間37℃でインキュベートした。その後、細菌由来LPS(リン酸緩衝食塩水で希釈した大腸菌血清型0111:B4)を終濃度100μg/mLに調整して加え、24時間37℃でインキュベートした。24時間インキュベーション後に血液を4℃にて5分間2000rpmで遠心し、上清中のPGE2をHTRFキット(Cisbio International製品カタログ#62P2APEC)を用いて定量化した。試験化合物のない溶液を陽性の対照として用い、試験化合物及びLPSのない溶液を陰性の対照として用いた。100%活性を、陰性対照におけるPGE2産生を差し引いた陽性対照におけるPGE2産生として定義した。次いで、標準的な方法を用いてIC50値を測定した。
BALB/cマウスの背部に3日おきに2回滅菌空気を注入することで空気嚢を作製した。2回目の空気注入の3日後に空気嚢内に0.5%ザイモサンを注入した。その5時間後に空気嚢内に10μMのインドメタシンを含むリン酸緩衝生理食塩液を1mL注入して空気嚢内を洗浄し、その洗浄液中に含まれる白血球数及びPGE2量を測定した。PGE2はHTRFキット(Cisbio International製品カタログ#62P2APEC)を用いて定量化した。試験化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁してザイモサン投与の1時間前に経口投与した。メチルセルロース溶液のみを投与した群を対象として比較検討した。
試験化合物を0.5%メチルセルロース溶液に懸濁して、10mg/5mLの投与液を調製した。絶食条件下の雌性SDラットに10mg/kgで経口投与し、投与1、2、4、6時間後に頚静脈から採血した。血液を遠心分離して血漿を分離し、血漿を除タンパク処理した後にHPLCで試験化合物の血漿中濃度を測定した。
ddYマウスに0.6%酢酸溶液(10mL/kg)を腹腔内に投与することで誘発される疼痛関連行動を指標に鎮痛作用を評価した。疼痛関連行動としては、酢酸投与後20分間のライジング回数を計測した。試験化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁して酢酸溶液投与の1時間前に経口投与した。メチルセルロース溶液のみを投与した群を対象として比較検討した。
ICRマウスの右後肢の足底に5%ホルマリン溶液(0.02mL/マウス)を投与することで誘発される疼痛関連行動を指標に鎮痛作用を評価した。疼痛関連行動としては、ホルマリン投与後30分間の足舐め行動時間を計測した。試験化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁してホルマリン溶液投与の1時間前に経口投与した。メチルセルロース溶液のみを投与した群を対象として比較検討した。
SDラットの右後肢の足底に0.5%カラゲニン溶液(0.1mL/ラット)を投与することで誘発される足浮腫を指標に抗炎症作用を評価した。カラゲニン溶液投与前及び投与3時間後にラット足容積測定装置(Unicom Inc.、製品カタログ#TK-105)を用いて足容積を測定し、カラゲニン投与前の容積に対する増加容積を腫脹度とした。対照群の平均腫脹度に対する被験薬物投与群の平均腫脹度から抑制率を求めた。試験化合物は0.5%メチルセルロース溶液に懸濁してカラゲニン溶液投与の1時間前に経口投与した。メチルセルロース溶液のみを投与した群を対象として比較検討した。
錠剤(内服錠)
処方1錠80mg 中
実施例1の本発明化合物 5.0mg
トウモロコシ澱粉 46.6mg
結晶セルロース 24.0mg
メチルセルロース 4.0mg
ステアリン酸マグネシウム 0.4mg
この割合の混合末を通常の方法により打錠成形し内服錠とする。
Claims (13)
- 次の一般式[1]で表されるヘテロ環誘導体若しくはその互変異性体又はその医薬上許容される塩。
i)水素、
ii)ハロゲン、
iii)ハロゲン、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルバモイル、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、飽和環状アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、及びアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよいアルキル、
iv)アルキルで置換されていてもよいシクロアルキル、かかるアルキルは、1個ないし3個のハロゲンで置換されていてもよい、
v)アルコキシ、
vi)アルキル、アルキルオキシカルボニル、アルキルカルボニル、若しくはオキソで置換されていてもよい飽和複素環基、
vii)アルキルチオ、
viii)アルキルスルホニル、
ix)アルキルスルフィニル、
x)次の一般式[5]で表される基、
a)水素、
b)モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルで置換されていてもよい飽和環状アミノ、アルキルで置換されていてもよい飽和複素環基、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシル、アルキルオキシカルボニル、及びアルキルチオからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、又は
c)シクロアルキル
を表す。)又は、
ix)アルキル、アミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシ、若しくはヒドロキシルで置換されていてもよい飽和環状アミノ
を表す。]
R1は、フェニル、ベンジル、ナフチル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ヘテロアリール、ヘテロアリールメチル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-3-イル、1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-4-イル、又はアルキルを表し、かかるフェニル、ベンジル、シクロアルキル、シクロアルキルメチル、ヘテロアリール、及びヘテロアリールメチルは、
i)ハロゲン、
ii)ハロゲン、ヒドロキシ、及びフェニルからなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよいアルキル、
iii)アルコキシ、
iv)ヒドロキシ、並びに
v)シアノ
からなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよい。
R2は、フェニル、又はピリジルを表し、かかるフェニル、ピリジルは、
i)ハロゲン、
ii)アルキルスルホニル、
iii)1個ないし3個のハロゲン、又はアルコキシで置換されていてもよいアルコキシ、
iv)アルコキシアルキル、又はシクロアルキルで置換されていてもよいアルキニル、並びに、
v)アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、フェニル、及びハロゲンからなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよい。 - 環Aが一般式[4]で表される基であり、X1がNHである、請求項1記載のヘテロ環誘導体若しくはその互変異性体又はその医薬上許容される塩。
- R1がフェニル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-4-イル、2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-3-イル、又は1,2-ジヒドロシクロブタベンゼン-4-イルであり、かかるフェニルが、
i)ハロゲン、
ii)1個ないし3個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、
iii)アルコキシ、及び
iv)シアノ
からなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよい、請求項1記載のヘテロ環誘導体若しくはその互変異性体又はその医薬上許容される塩。 - R2がフェニルであり、かかるフェニルが、
i)ハロゲン、
ii)アルキルスルホニル、
iii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ、
iv)アルコキシアルキル、又はシクロアルキルで置換されていてもよいアルキニル、並びに
v)ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよい請求項1記載のヘテロ環誘導体若しくはその互変異性体又はその医薬上許容される塩。 - 環Aが、一般式[4]で表される基であり、X1が、NHであり、A2が、
i)水素、
ii)ハロゲン、モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、モノアルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、飽和環状アミノカルボニル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、及びアルキルカルボニルオキシからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキル、
iii)1個ないし3個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいシクロアルキル、
iv)アルコキシ
v)アルキル若しくはアルキルオキシカルボニルで置換されていてもよい飽和複素環基、vi)アルキルチオ、
vii)アルキルスルホニル、
viii)アルキルスルフィニル、
ix)モノアルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルで置換されていてもよい飽和環状アミノ、テトラヒドロフリル、モルホリノ、アルコキシ、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシル、及びアルキルチオからなる群から選択される基で置換されていてもよいアルキルで置換されているアミノ、
x)シクロアルキルで置換されているアミノ、又は
xi)アルキル、ジアルキルアミノ、アルコキシ、若しくはヒドロキシルで置換されていてもよい飽和環状アミノであり、
R1が、
i)ハロゲン、1個ないし3個のハロゲンで置換されていてもよいアルキル、アルコキシ、及びシアノからなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよいフェニル、
ii)1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-5-イル、
iii)2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル、
iv)ハロゲン、若しくは、1個ないし3個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいベンジル、
v)シクロアルキル、
vi)シクロアルキルメチル、
vii)ナフチル、
viii)1個ないし3個のハロゲンで置換されていてもよいアルキルで置換されていてもよいピリジルメチル、
ix)チエニル、
x)チエニルメチル、
xi)ベンゾチアゾリル、
xii)ベンゾチアジアゾリル、
xiii)インドリル、又は
xiv)アルキルであり、
R2は、フェニル、又はピリジルを表し、かかるフェニルは、
i)ハロゲン、
ii)アルキルスルホニル、
iii)アルコキシで置換されていてもよいアルコキシ、
iv)アルコキシアルキル、又はシクロアルキルで置換されていてもよいアルキニル、並びに
v)ハロゲン、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、シクロアルキル、及びフェニルからなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよいアルキル
からなる群から選択される1個ないし3個の基で置換されていてもよく、
かかるピリジルは、ハロゲンで置換されていてもよい、
請求項1記載のヘテロ環誘導体若しくはその互変異性体又はその医薬上許容される塩。 - 環Aが、一般式[4]で表される基であり、X1が、NHであり、
A2が、アルコキシで置換されているアルキル、ジアルキルアミノ、テトラヒドロフリル、テトラヒドロフリルメチル、アルコキシアルキルアミノ、又は無置換若しくは1個ないし3個のハロゲン置換のアルキルで置換されていてもよいシクロアルキルであり、
R1が、1個のハロゲン、及び1個のメチルで置換されているフェニルであり、
R2が、1個のトリフルオロメチル、又は2個のハロゲンで置換されていてもよいフェニルである、請求項1記載のヘテロ環誘導体若しくはその互変異性体又はその医薬上許容される塩。 - 次の(1)~(239)のいずれかである、請求項1記載のヘテロ環誘導体若しくはその互変異性体又はその医薬上許容される塩。
(1) N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(2) N-シクロヘキシル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(3) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド(4) N-[(1-ヒドロキシシクロヘキシル)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(5) N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ}-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
(6) N-シクロヘキシル-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
(7) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2,3-ジヒドロ-1-ベンゾフラン-7-カルボキサミド
(8) N-シクロヘキシル-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド
(9) N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-5-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-インダゾール-7-カルボキサミド
(10) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(11) 2-メチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(12) N-シクロヘキシル-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(13) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(14) N-シクロペンチル-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(15) N-シクロブチル-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(16) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(17) N-シクロヘキシル-2-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(18) 2-エチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(19) N-シクロヘキシル-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(20) 2-(メトキシメチル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(21) 2-(メトキシメチル)-N-(2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(22) 2-(メトキシメチル)-N-(4-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(23) N-(2-クロロベンジル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(24) 2-(メトキシメチル)-N-(4-メチルベンジル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(25) N-(4,4-ジフルオロシクロヘキシル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(26) N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(27) 2-(メトキシメチル)-N-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(28) N-(2,4-ジメチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(29) N-(2-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(30) N-(3,4-ジメチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(31) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(32) N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(33) 2-(メトキシメチル)-N-(5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(34) N-(2-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(35) 2-(メトキシメチル)-N-(2-メトキシフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(36) 2-(メトキシメチル)-N-(4-メトキシフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(37) N-(3-ブロモ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(38) N-(3-クロロ-2-メチルベンジル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(39) N-(2,6-ジフルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(40) N-(3-シアノ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(41) 2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(42) N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(43) 2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(44) 2-(2-アミノ-2-オキソエチル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(45) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(46) N-シクロヘキシル-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(47) 1-メチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(48) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(49) N-シクロヘキシル-1-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(50) 1-エチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(51) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
(52) 2-メチル-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
(53) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-エチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1,3-ベンズオキサゾール-4-カルボキサミド
(54) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-エトキシ-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(55) 2-エトキシ-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(56) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(1-クロロ-2-メチルプロパン-2-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(57) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(ジメチルアミノ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(58) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メチルプロピル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(59) 2-(2-メチルプロピル)-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(60) tert-ブチル 3-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}アゼチジン-1-カルボキシレート
(61) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(メチルアミノ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(62) {4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}メチル アセテート
(63) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(64) 2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(65) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]-6-({[2―(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(66) 2-[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イル]-N-[2-(トリフルオロメチル)ベンジル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(67) 2-(1-アセチルアゼチジン-3-イル)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(68) tert-ブチル (2S)-2-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}ピロリジン-1-カルボキシレート
(69) tert-ブチル (2R)-2-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}ピロリジン-1-カルボキシレート
(70) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2S)-ピロリジン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(71) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(72) 2-[(2S)-1-アセチルピロリジン-2-イル]-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(73) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-メトキシエトキシ)メチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(74) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メトキシ-2-メチルプロパン-2-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(75) 2-tert-ブチル-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(76) 2-tert-ブチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(77) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2-エトキシエチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(78) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(エトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(79) 2-(エトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-{[3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]メチル}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(80) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メトキシエチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(81) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2,2-ジメチルプロピル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(82) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロプロピル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(83) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(2-メチルペンタン-2-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(84) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(1-メチルシクロプロピル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(85) 2-tert-ブチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(86) 2-tert-ブチル-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(87) 2-tert-ブチル-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(88) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[1-(トリフルオロメチル)シクロプロピル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(89) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(90) N-(2-クロロベンジル)-2-(メトキシメチル)-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(91) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(92) 6-{[(2-クロロ-4-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-メトキシメチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(93) 6-{[(2-クロロ-5-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(94) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(95) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロピリジン-3-イル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(96) 6-{[(2-ブロモフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(97) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(98) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(99) 6-{[(2-クロロ-3-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(100) 6-{[(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(101) 6-{[(2-ブロモ-6-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(102) 6-{[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(103) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロ-6-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(104) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロ-4-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(105) 6-{[(5-ブロモ-2-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(106) 6-{[(2-ブロモ-5-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(107) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2-クロロ-5-メチルフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(108) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[5-メチル-2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(109) 6-({[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(110) 6-({[2,4-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(111) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[5-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(112) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-クロロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(113) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-[({2-クロロ-5-[2-(プロパン-2-イルオキシ)エトキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(114) 6-({[2-クロロ-5-(2-エトキシエトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(115) 6-({[2-クロロ-5-(3-メトキシプロピル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(116) 6-({[5-(3-tert-ブトキシプロパ-1-イン-1-イル)-2-クロロフェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(117) 6-({[5-(3-tert-ブトキシプロピル)-2-クロロフェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(118) 6-({[2-クロロ-5-(3-ヒドロキシ-3-メチルブチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(119) 6-({[2-クロロ-5-(エトキシメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(120) 6-[({2-クロロ-5-[(2-エトキシエトキシ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(121) 6-({[2-クロロ-5-(2-シクロプロピルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(122) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-クロロ-5-(2-フェニルエチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(123) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(124) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(125) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロペンチル-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(126) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(127) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(128) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イル]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(129) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2S)-5-オキソピロリジン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(130) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2R)-5-オキソピロリジン-2-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(131) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[2-オキソ-2-(ピロリジン-1-イル)エチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(132) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(133) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[2-(メチルアミノ)-2-オキソエチル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(134) 2-クロロ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(135) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-メトキシエチル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(136) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(137) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(138) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(エチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(139) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(140) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(シクロペンチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(141) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ピペリジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(142) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(143) 2-[ビス(2-ヒドロキシエチル)アミノ]-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(144) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(145) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(モルホリン-4-イル)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(146) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(147) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(148) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3S)-3-(ジメチルアミノ)ピロリジン-1-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(149) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(150) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(151) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(ピロリジン-1-イル)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(152) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[3-(ジメチルアミノ)プロピル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(153) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロピル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(154) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(ジプロパン-2-イルアミノ)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(155) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(モルホリン-4-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(156) 2-アミノ-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(157) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(158) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(3-メチルオキセタン-3-イル)メチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(159) tert-ブチル N-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}グリシネート
(160) N-{4-[(3-クロロ-2-メチルフェニル)カルバモイル]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-2-イル}グリシン
(161) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1-メチル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(162) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(163) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ピロリジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(164) 2-(アゼチジン-1-イル)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(165) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(3-メトキシアゼチジン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(166) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(167) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(168) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(169) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(170) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2R)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(171) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3,3-ジメチルブタン-2-イル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(172) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)(メチル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(173) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-メトキシプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(174) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(175) 2-[(2-tert-ブトキシエチル)アミノ]-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(176) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(177) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(メチルスルファニル)エチル]アミノ}-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(178) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルスルファニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(179) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルスルホニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(180) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メチルスルフィニル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(181) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(182) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(183) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,4-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(184) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(185) 6-{[(2-ブロモ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(186) 6-{[(2-ブロモ-6-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(187) 6-({[2-クロロ-5-(シクロプロピルエチニル)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(188) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(189) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(190) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(191) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-[(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(192) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-{[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(193) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[2-(プロパン-2-イルオキシ)エチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(194) 2-[(2-tert-ブトキシエチル)アミノ]-6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(195) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-メトキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(196) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(2-メトキシ-2-メチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(197) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(198) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2R)-テトラヒドロフラン-2-イルメチル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(199) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-[(3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロピル)アミノ]-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(200) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-{[(2S)-1-ヒドロキシ-3-メチルブタン-2-イル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(201) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(202) N-(4-tert-ブチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(203) N-(2,3-ジヒドロ-1H-インデン-5-イル)-2-(ジメチルアミノ)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(204) 6-{[(2-クロロ-6-フルオロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(205) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,6-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(206) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(ジメチルアミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(207) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-シクロプロピル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(208) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-2-シクロプロピル-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(209) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(210) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(1-メチルシクロプロピル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(211) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(メチルスルホニル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(212) N-(3-クロロ-4-メチルフェニル)-6-{[(2,5-ジクロロフェニル)カルボニル]アミノ}-2-(2-メトキシエチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(213) 2-(メトキシメチル)-N-フェニル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(214) 2-(メトキシメチル)-N-プロピル-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(215) 2-(メトキシメチル)-N-(ピリジン-3-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(216) N-ベンジル-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(217) N-(シクロヘキシルメチル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(218) 2-(メトキシメチル)-N-(ナフタレン-1-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(219) 2-(メトキシメチル)-N-(チオフェン-3-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(220) N-(2,1,3-ベンゾチアジアゾール-4-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(221) N-(1,1-ジオキシド-1-ベンゾチオフェン-6-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(222) 2-(メトキシメチル)-N-(チオフェン-2-イルメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(223) N-(1H-インドール-5-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(224) N-(1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(225) N-(2,2-ジメチルプロピル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(226) 2-(メトキシメチル)-N-(チオフェン-2-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(227) N-(5-クロロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(228) N-(2-ベンジルフェニル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(229) 2-(メトキシメチル)-N-(キノリン-8-イル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(230) N-(シクロヘプチルメチル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(231) N-(1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(232) N-(6-クロロ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(233) N-[3-クロロ-2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-2-(メトキシメチル)-6-({[2-(トリフルオロメチル)フェニル]カルボニル}アミノ)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(234) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(3-フルオロピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(235) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(3-クロロピリジン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(236) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-{[(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)カルボニル]アミノ}-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(237) 6-{[(5-ブトキシ-2-クロロフェニル)カルボニル]アミノ}-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(238) 6-({[2-クロロ-5-(2,2-ジフルオロエトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド
(239) N-(3-クロロ-2-メチルフェニル)-6-({[2-クロロ-5-(4,4,4-トリフルオロブトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)-2-(メトキシメチル)-1H-ベンズイミダゾール-4-カルボキサミド - 請求項1ないし7いずれかに記載のヘテロ環誘導体若しくはその互変異性体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1ないし7いずれかに記載のヘテロ環誘導体若しくはその互変異性体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有するmPGES-1阻害剤。
- 請求項1ないし7いずれかに記載のヘテロ環誘導体若しくはその互変異性体又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有する、炎症性大腸炎、過敏性腸症候群、偏頭痛、頭痛、腰痛、腰部脊柱管狭窄症、椎間板ヘルニア、顎関節症、頚肩腕症候群、頸椎症、子宮内膜症、子宮腺筋症、早産、切迫早産、月経困難症、過活動性膀胱、夜間頻尿、間質性膀胱炎、神経変性疾患、乾癬、関節リウマチ、リウマチ熱、線維筋痛、神経痛、複合性局所疼痛症候群、筋膜障害、ウイルス感染症、細菌性感染症、真菌感染症、火傷、手術後、外傷後並びに抜歯後の炎症・痛み、悪性腫瘍、アテローム性動脈硬化症、脳卒中、痛風、関節炎、変形性関節症、若年性関節炎、強直性脊椎炎、腱鞘炎、靭帯骨化症、全身性エリテマトーデス、脈管炎、膵炎、腎炎、結膜炎、虹彩炎、強膜炎、ブドウ膜炎、創傷治療、皮膚炎、湿疹、骨粗鬆症、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺線維症、アレルギー性疾患、家族性大腸腺腫症、強皮症、滑液包炎、子宮筋腫、癌における痛みの予防剤又は治療剤。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病又は多発性硬化症である、請求項10記載の予防剤又は治療剤。
- ウイルス感染症が、インフルエンザ、風邪、帯状疱疹又はAIDSである、請求項10記載の予防剤又は治療剤。
- 悪性腫瘍が、結腸癌、乳癌、肺癌又は前立腺癌である、請求項10記載の予防剤又は治療剤。
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