WO2012121301A1 - 含フッ素置換化合物の製造方法及び含フッ素置換化合物 - Google Patents

含フッ素置換化合物の製造方法及び含フッ素置換化合物 Download PDF

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吉田　潤一
愛一郎 永木
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国立大学法人京都大学
大陽日酸株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a fluorine-containing substituted compound using a microreactor and a novel fluorine-containing substituted compound.
  • fluorine atoms and fluorine-containing substituents occupies an indispensable position for drug design in the fields of pharmaceuticals, agricultural chemicals, etc. due to the unique properties of fluorine, such as bioactive peptides.
  • fluorine such as bioactive peptides.
  • fluorine atoms have unique properties different from other elements as represented by remarkable water repellency, oil repellency, and heat resistance, and are expected to be developed into functional materials.
  • Application to liquid crystal materials, fuel cell electrolyte membranes, etc. see, for example, Patent Documents 1 to 3).
  • the most common method of synthesizing fluorine-containing organic compounds is a method of synthesizing a target compound using a general organic synthesis reaction using a fluorine-containing compound that is relatively inexpensive and available in large quantities as a starting material.
  • the method using a radical reaction is the most common in that an organic fluorine compound active species (radical) can be formed very easily from a precursor such as an organic fluorine compound.
  • pentafluoroethyllithium is formed as a highly reactive fluorine-substituted carbenoid species by a halogen-lithium exchange reaction between pentafluoroethyl iodide and methyllithium, and this is combined with benzaldehyde as an electrophile.
  • the target fluorine-containing substituted compound is produced by causing a substitution reaction.
  • a method has been reported in which tribromofluoromethane, naphthylaldehyde, and n-butyllithium are added and reacted in a batch reactor (see Non-Patent Document 3).
  • a halogen-lithium exchange reaction between tribromofluoromethane and n-butyllithium forms dibromofluoromethyllithium as a fluorine-substituted carbenoid species, which causes a substitution reaction with naphthylaldehyde as an electrophile.
  • the target fluorine-containing substituted compound is produced.
  • the fluorine-substituted lithium carbenoid species is one of the most reactive active species, but on the other hand, it is very unstable and easily forms a fluoroalkene by ⁇ -elimination. Therefore, in order to use the unstable fluoroalkyllithium for the synthesis reaction of fluorine-containing substituted compounds, an excessive amount of fluoroalkyl halide is required, and an electrophilic action is previously performed in a batch reactor under a low temperature condition of ⁇ 78 ° C.
  • the generation of the active species depends on the reactivity between the organolithium and the organofluorine compound and the reactivity between the organolithium and the electrophile. There was a problem that an electrophile having higher reactivity than a fluorine compound could not be used.
  • the range of options for producing fluorine-containing substituted compounds and electrophiles that can produce fluorine-containing substituted compounds can be produced with simple equipment and simple operations under industrially feasible temperature conditions.
  • a method for producing a fluorine-containing substituted compound capable of producing a novel fluorine-containing substituted compound is awaited.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a fluorine-containing substituted compound capable of producing a fluorine-containing substituted compound with a simple apparatus and simple operation under industrially feasible temperature conditions. . Moreover, the yield of the fluorine-containing substituted compound, which was low in yield by the conventional production method, can be improved, and a novel fluorine-containing substituted compound that could not be produced by the conventional production method can be produced. It aims at providing the manufacturing method of a fluorine-containing substituted compound. Furthermore, it aims at providing a novel fluorine-containing substituted compound.
  • the present inventors have intensively studied and as a result, obtained the following knowledge.
  • a microreactor with a simple structure and taking advantage of its features of high-speed mixing, precise temperature control, and precise residence time control, an efficient production method for fluorine-containing substituted compounds can be realized, and a novel impregnation can be realized. It has been found that a fluorine-substituted compound can be produced.
  • the organic fluorine compound is a fluoroalkyl halide having 6 carbon atoms
  • a temperature T (° C.) and a residence time t (seconds) in the microreactor into which the organic fluorine compound and the organic lithium compound are introduced are expressed by the following formula: T ⁇ ⁇ 3.8 t ⁇ 48 It is a manufacturing method as described in said ⁇ 1> which satisfy
  • the organic fluorine compound is a fluoroalkyl halide having 2 carbon atoms
  • the temperature T (° C.) and the residence time t (seconds) in the microreactor into which the organic fluorine compound and the organic lithium compound are introduced satisfy ⁇ 100 ⁇ T ⁇ 0 and 0.15 ⁇ t ⁇ 8.4.
  • the organic fluorine compound is a fluoroalkyl halide having 3 carbon atoms
  • a temperature T (° C.) and a residence time t (seconds) in the microreactor into which the organic fluorine compound and the organic lithium compound are introduced are expressed by the following formula: T ⁇ ⁇ 3.2 t ⁇ 45 It is a manufacturing method as described in said ⁇ 1> which satisfy
  • the organic fluorine compound is a fluoroalkyl halide having 4 carbon atoms
  • the temperature T (° C.) and the residence time t (seconds) in the microreactor into which the organic fluorine compound and the organic lithium compound are introduced are expressed by the following formula: T ⁇ ⁇ 5.1t ⁇ 47 It is a manufacturing method as described in said ⁇ 1> which satisfy
  • the organic fluorine compound is a fluoroalkyl halide having 5 carbon atoms
  • the temperature T (° C.) and the residence time t (seconds) in the microreactor into which the organic fluorine compound and the organic lithium compound are introduced are expressed by the following formula: T ⁇ ⁇ 7.1t ⁇ 47 It is a manufacturing method as described in said ⁇ 1> which satisfy
  • ⁇ 8> The production method according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7>, wherein the organic fluorine compound, the organic lithium compound, and the electrophile are dissolved in diethyl ether and introduced into the microreactor.
  • the organic fluorine compound is a perfluoroalkyl halide.
  • the organolithium compound is butyllithium.
  • the electrophile is at least one of aldehydes, ketones, and isocyanates.
  • ⁇ 12> An organic fluorine compound, an organic lithium compound, and an electrophile exhibiting an electrophilic action on a reaction product of the organic fluorine compound and the organic lithium compound, under a temperature of ⁇ 55 ° C. or higher.
  • the method for producing a fluorine-containing substituted compound includes a step of introducing a liquid into a microreactor having a flow path capable of mixing a plurality of liquids.
  • ⁇ 13> The method according to ⁇ 12>, wherein the temperature is ⁇ 20 ° C. or higher.
  • ⁇ 14> The method according to ⁇ 12> or ⁇ 13>, wherein the temperature is 0 ° C. or higher.
  • ⁇ 15> The production method according to any one of ⁇ 12> to ⁇ 14>, further including a step of continuously introducing the fluorine-containing substituted compound and methanol into a microreactor.
  • ⁇ 16> The method according to any one of ⁇ 12> to ⁇ 15>, wherein the organic fluorine compound, the organic lithium compound, and the electrophile are dissolved in diethyl ether and introduced into the microreactor.
  • the organic fluorine compound is a perfluoroalkyl halide.
  • ⁇ 18> The method according to any one of ⁇ 12> to ⁇ 17>, wherein the organolithium compound is butyllithium.
  • the electrophile is at least one of aldehydes, ketones, and isocyanates.
  • R 1 and R 3 to R 10 may be the same or different, and may have a substituent and have 1 to 9 carbon atoms.
  • An optionally substituted aliphatic group having 1 to 9 carbon atoms, an optionally substituted aromatic group having 3 to 19 carbon atoms, or an optionally substituted carbon number represents a heterocyclic group of 3 to 19,
  • X represents a halogen atom other than a fluorine atom
  • j is an integer of 1 to 20
  • k and m are It is an integer of 0 or more
  • l is an integer of 1 or more.
  • the present invention solves the above-mentioned problems in the prior art, achieves the above-described object, and provides a fluorine-containing substituted compound with a simple apparatus and simple operation under temperature conditions that can be industrially implemented.
  • a method for producing a fluorine-containing substituted compound that can be produced can be provided.
  • INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention can improve the yield of a fluorine-containing substituted compound that was low in yield in the conventional production method.
  • the manufacturing method of the fluorine-containing substituted compound which can manufacture the novel fluorine-containing substituted compound which could not be manufactured with the conventional manufacturing method can be provided. Thereby, this invention can provide a novel fluorine-containing substituted compound.
  • FIG. 1 is an example of a conceptual diagram showing a micromixer used in a microreactor.
  • FIG. 2 is a diagram schematically showing the reaction systems of Test Examples 1 to 8.
  • FIG. 3 is a diagram showing an outline of the reaction system of Test Examples 9-14.
  • FIG. 4 is a diagram schematically showing the reaction systems of Examples 1 to 10 and Comparative Examples 1 to 5.
  • FIG. 5 is a diagram schematically showing the reaction system of Examples 11-22.
  • FIG. 6 is a diagram showing an outline of the reaction system of Example 23.
  • FIG. 7 is a graph showing the yield of the fluorine-containing substituted compound with respect to the reaction temperature T (° C.) and the residence time t (seconds) in Example 23.
  • FIG. 8 is a diagram showing an outline of the reaction system of Examples 24-27.
  • FIG. 9 shows the yield of the fluorine-containing substituted compound with respect to the reaction temperature T (° C.) and the residence time t (seconds) in Example 24.
  • 10 is a graph showing the yield of the fluorine-containing substituted compound with respect to the reaction temperature T (° C.) and the residence time t (seconds) in Example 25.
  • FIG. FIG. 11 shows the yield of the fluorine-containing substituted compound with respect to the reaction temperature T (° C.) and the residence time t (seconds) in Example 26.
  • 12 is a graph showing the yield of the fluorine-containing substituted compound with respect to the reaction temperature T (° C.) and the residence time t (seconds) in Example 27.
  • FIG. FIG. 13 is a diagram showing an outline of the reaction system of Example 33.
  • FIG. 14 is a graph showing the yield of fluorine-containing substituted compound with respect to reaction temperature T (° C.) and residence time t (seconds) in Example 33.
  • the method for producing a fluorine-containing substituted compound of the present invention comprises an organic fluorine compound, an organic lithium compound, and an electrophile exhibiting an electrophilic action on a reaction product of the organic fluorine compound and the organic lithium compound, Including a step of introducing a plurality of liquids into a microreactor having a flow channel capable of mixing under the condition that is ⁇ 55 ° C. or higher, and other steps as necessary.
  • the microreactor can realize precise flow control of the reaction solution, precise temperature control, and rapid mixing, so that the fluorine-containing substituted compound can be produced at an industrially possible temperature. It can be manufactured efficiently under certain conditions.
  • the method for producing a fluorine-containing substituted compound according to the present invention obtains a reaction product by introducing an organic fluorine compound and an organic lithium compound into a microreactor having a flow channel capable of mixing a plurality of liquids. And a step of introducing the reaction product into the microreactor and an electrophile exhibiting an electrophilic action on the reaction product to obtain a fluorine-containing substituted compound, and other steps as necessary. Including.
  • the organic fluorine compound, the organic lithium compound, and the electrophile are introduced into a microreactor having a flow channel capable of mixing a plurality of liquids.
  • the organic fluorine compound, organolithium compound and electrophile are usually introduced into the microreactor in a liquid state solubilized in a solvent.
  • a solution in which an organic fluorine compound, an organic lithium compound, and an electrophile are solubilized is introduced from separate flow paths.
  • the solution in which the organic fluorine compound and the electrophile are solubilized and the solution in which the organic lithium compound is solubilized are introduced from separate flow paths.
  • a syringe pump or the like can be used as will be described later.
  • the organofluorine compound, organolithium compound and electrophile introduced into the microreactor are mixed in the microreactor.
  • an organic fluorine compound, an organic lithium compound and an electrophile can be mixed efficiently, so there is no waste in the materials used, and the following reaction materials are added sequentially. It becomes easy to produce a fluorine-containing substituted compound efficiently.
  • the reaction heat can be efficiently removed by using the microreactor, temperature unevenness in the reaction solution is eliminated, and side reactions can be suppressed.
  • the mixing is performed by a micromixer 1 constituting the microreactor.
  • the organofluorine compound solution and the organolithium compound solution are respectively introduced from a vertical tube (flow path) connected to the micromixer 1.
  • the introduced solution is mixed in the micromixer 1 and flows into a right-hand tube connected to the micromixer 1, and the above-described reaction occurs in the tube.
  • the portion where the solution is not introduced has the lowest pressure, and the solution flows in the direction of the lowest pressure (the right direction in FIG. 1).
  • the following reaction occurs in the microreactor by mixing the organic fluorine compound, the organic lithium compound, and the electrophile.
  • the organofluorine compound, the organolithium compound, and the electrophile are introduced into the microreactor (system in the presence of an electrophile), and the reactivity with respect to the organolithium compound is greater than that of the electrophile.
  • the organofluorine compound and organolithium compound are introduced into the microreactor (system in the absence of electrophile)
  • the organofluorine compound and organolithium in the microreactor It is considered that a halogen-lithium exchange reaction occurs with the compound.
  • the halogen-lithium exchange reaction is represented by the following reaction formula.
  • R represents an organic group
  • R F represents a fluorine-containing organic group
  • X represents a halogen atom other than a fluorine atom.
  • the reaction product obtained by the above reaction is a lithium complex having a fluorine-substituted carbene as a ligand (also referred to as a fluorine-substituted carbene complex or fluorine-substituted carbenoid). Many exhibit sex.
  • reaction product and an electrophile having an electrophilic action on the reaction product react to insert a fluorine-containing organic group into the molecule of the electrophile, and the fluorine-containing substituted compound Can be obtained.
  • the electrophilic agent when the electrophilic agent is more reactive than the organic fluorine compound in the presence of the electrophilic agent, the halogen-lithium substitution reaction is less likely to occur.
  • the yield of the fluorine-containing substituted compound is low, or the target fluorine-containing substituted compound cannot be obtained at all. Therefore, when using an electrophile as described above, it is preferable to use a system in the absence of an electrophile.
  • reaction formula for example, a specific reaction in the microreactor when perfluoroalkyl halide is used as the organic fluorine compound and butyl lithium is used as the organic lithium compound is represented by the following reaction formula. expressed.
  • X represents halogen atoms other than a fluorine atom
  • R a represents an organic group
  • R b represents a hydrogen atom or an organic group
  • n is an integer of 1 or more.
  • the microreactor includes a minute flow path capable of mixing a plurality of liquids, and if necessary, includes an introduction path that communicates with the flow path and introduces the liquid into the flow path. Includes configurations other than the flow path and the introduction path.
  • the microreactor is not particularly limited as long as it has a minute flow path capable of mixing a plurality of liquids, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • a micromixer substrate type micromixer, pipe joint
  • Type micromixer Type micromixer
  • branched tubes branched tubes and the like.
  • the substrate-type micromixer includes a substrate having a flow path formed inside or on the surface, and is sometimes referred to as a microchannel.
  • the substrate-type micromixer is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately selected according to the purpose.
  • the substrate-type micromixer is preferably provided with an introduction path that communicates with the flow path and introduces a plurality of liquids into the flow path. That is, a configuration in which the upstream side of the flow path branches according to the number of the introduction paths is preferable.
  • the number of the introduction paths is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. However, a plurality of liquids desired to be mixed are introduced from different introduction paths, and are mixed and mixed in the flow paths. Is preferred. In addition, it is good also as a structure which prepares one liquid previously in a flow path, and introduces other liquids by an introduction path.
  • the pipe joint type micromixer includes a flow path formed inside, and a connection means for connecting the flow path formed inside and the tube as necessary (see FIG. 1).
  • the connection method in the connection means is not particularly limited, and can be appropriately selected from known tube connection methods according to the purpose.
  • a screw type a union type, a butt welding type, a plug welding type
  • Examples include a socket welding type, a flange type, a biting type, a flare type, and a mechanical type.
  • an introduction path for introducing a plurality of liquids into the flow path is preferably formed inside the pipe joint type micromixer. That is, a configuration in which the upstream side of the flow path is branched according to the number of the introduction paths is preferable.
  • the number of the introduction paths is two, for example, a T-shaped or Y-shaped can be used as the pipe joint type micromixer, and when the number of the introduction paths is three, For example, a cross shape can be used.
  • the material of the micromixer is not particularly limited and can be appropriately selected according to requirements such as heat resistance, pressure resistance, solvent resistance, and processability.
  • stainless steel, titanium, copper examples thereof include nickel, aluminum, silicon, fluorine resin such as Teflon (registered trademark) and PFA (perfluoroalkoxy resin), TFAA (trifluoroacetamide), and the like.
  • the micromixer Since the micromixer accurately controls the flow of the reaction solution by its fine structure, it is preferable that the micromixer is manufactured by a fine processing technique.
  • the microfabrication technology is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose. For example, (a) LIGA technology combining X-ray lithography and electroplating, (b) high aspect ratio using EPON SU8 Specific photolithography, (c) mechanical micro-cutting (such as micro-drilling that rotates a drill with a micro-order drill diameter at high speed), (d) high-aspect-ratio silicon processing by Deep RIE, (e) Hot Emboss Examples of the processing method include (f) stereolithography, (g) laser processing, and (h) ion beam method.
  • micromixer such as a microreactor having an interdigital channel structure, a single mixer and a caterpillar mixer manufactured by Institute Hugh Microtechnique Mainz (IMM); manufactured by Microglass Micrograss Reactor; CPC Systems Cytos; Yamatake YM-1 mixer, YM-2 mixer; Shimadzu GLC mixing tee and tee (T-connector); Micro Chemical Giken IMT chip reactor; Toray Engineering-developed micro high mixer; Swagelok union tea, Sanko Seiki Kogyo T-shaped micro mixer, etc.
  • IMM Institute Hugh Microtechnique Mainz
  • CPC Systems Cytos Yamatake YM-1 mixer, YM-2 mixer
  • Micro Chemical Giken IMT chip reactor Toray Engineering-developed micro high mixer
  • Swagelok union tea Sanko Seiki Kogyo T-shaped micro mixer, etc.
  • the micromixer may be used alone, or a tube reactor may be connected downstream thereof to extend the flow path.
  • the length of the flow path can be adjusted by connecting the tube reactor downstream of the micromixer.
  • the residence time (reaction time) of the mixed liquid is proportional to the length of the flow path.
  • the tube reactor is a reactor for precisely controlling (retention time control) a time required for a solution rapidly mixed by a micromixer to perform a subsequent reaction.
  • structures such as an inner diameter of a tube, an outer diameter, length, and a material, can be suitably selected according to desired reaction.
  • the tube reactor commercially available products can be used.
  • a stainless steel tube manufactured by GL Sciences Inc. (outer diameter 1/16 inch (1.58 mm), inner diameter 250 ⁇ m, 500 ⁇ m, and 1,000 ⁇ m can be selected. Tube length can be adjusted by the user).
  • a material of the said tube reactor What was illustrated as a material of the said micro mixer can be utilized suitably.
  • the residence time t in the tube reactor is preferably 0.01 seconds to 10 seconds, more preferably 0.05 seconds to 5.0 seconds, and particularly preferably 0.10 seconds to 1.0 seconds. If the residence time is less than 0.01 seconds, the reaction may not occur sufficiently, and if it exceeds 10 seconds, the decomposition reaction of the lithium intermediate (fluorine-substituted lithium carbenoid) may proceed.
  • the flow path has a function of mixing a plurality of liquids by diffusion and a function of removing reaction heat.
  • a mixing method of the liquid in the said flow path According to the objective, it can select suitably, For example, mixing by a laminar flow, mixing by a turbulent flow, etc. are mentioned. Among these, laminar mixing (static mixing) is preferable because reaction control and heat removal can be performed more efficiently.
  • laminar mixing static mixing
  • a plurality of liquids introduced from the introduction path tend to become a laminar flow dominant flow and are diffused and mixed in a direction perpendicular to the flow.
  • the laminar flow cross section of the flowing liquid may be divided by providing a branch point and a confluence in the flow path, and the mixing speed may be increased.
  • turbulent mixing dynamic mixing
  • the flow rate or the shape of the flow path (the three-dimensional shape of the wetted part, the shape of the flow path, etc., or the rough wall surface) And so on) can be changed from laminar flow to turbulent flow.
  • the mixing by the turbulent flow has an advantage that the mixing efficiency is high and the mixing speed is high compared with the mixing by the laminar flow.
  • the smaller the inner diameter of the channel the shorter the diffusion distance of molecules, so that the time required for mixing can be shortened and the mixing efficiency can be improved. Furthermore, the smaller the inner diameter of the flow path, the larger the ratio of the surface area to the volume, and it is possible to easily control the temperature of the liquid, for example, removal of reaction heat. On the other hand, if the inner diameter of the flow path is too small, the pressure loss when the liquid flows is increased, and a special high pressure-resistant pump is required as a pump used for liquid feeding, which increases the manufacturing cost. There is. In addition, the structure of the micromixer may be limited by limiting the flow rate of the liquid.
  • the inner diameter of the flow path is not particularly limited as long as the effect of the present invention is not impaired, and can be appropriately selected according to the purpose, but is preferably 50 ⁇ m to 4 mm, more preferably 100 ⁇ m to 3 mm, and more preferably 250 ⁇ m to 2 mm. Is more preferable, and 500 ⁇ m to 1 mm is particularly preferable. If the inner diameter is less than 50 ⁇ m, pressure loss may increase. When the inner diameter exceeds 4 mm, the surface area per unit volume decreases, and as a result, rapid mixing and heat removal from the reaction heat may be difficult. On the other hand, when the inner diameter is in the particularly preferable range, it is advantageous in that mixing can be performed more rapidly and reaction heat can be removed more efficiently.
  • the inner diameter of the flow path formed inside the micromixer is preferably 50 ⁇ m to 1,000 ⁇ m, more preferably 100 ⁇ m to 800 ⁇ m, and even more preferably 250 ⁇ m to 500 ⁇ m.
  • the inner diameter of the tube reactor connected downstream of the micromixer is preferably 50 ⁇ m to 4 mm, more preferably 100 ⁇ m to 2 mm, and even more preferably 500 ⁇ m to 1 mm.
  • the cross-sectional area of the flow path is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose, preferably from 100 [mu] m 2 ⁇ 16 mm 2, more preferably 1,000 ⁇ m 2 ⁇ 4.0mm 2, 10,000 ⁇ m 2 more preferably ⁇ 2.1mm 2, 190,000 ⁇ m 2 ⁇ 1mm 2 are particularly preferred.
  • the length of the channel is not particularly limited and can be appropriately adjusted according to the optimum reaction time, but is preferably 0.1 m to 3 m, and more preferably 0.5 m to 2 m.
  • the cross-sectional shape of the channel is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the purpose. Examples thereof include a circle, a rectangle, a semicircle, and a triangle.
  • the introduction path communicates with the flow path and has a function of introducing each liquid into the flow path.
  • one end different from the side communicating with the flow path is usually connected to a container containing a liquid desired to be mixed.
  • the inner diameter of the introduction path is not particularly limited as long as the effects of the present invention are not impaired, and can be appropriately selected according to the purpose, but is preferably 500 ⁇ m or less, and more preferably 250 ⁇ m or less.
  • the inner diameters of the introduction paths may be different from each other or the same.
  • the configuration other than the flow path and the introduction path is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose.
  • a pump used for liquid feeding, a temperature adjusting means, a reaction promoting means, a sensor, and the like are manufactured.
  • a tank for storing the polymer are manufactured.
  • the pump is not particularly limited and can be appropriately selected from those that can be used industrially. However, pumps that do not cause pulsation during liquid feeding are preferable. For example, a plunger pump, a gear pump, a rotary pump, and a diaphragm pump Etc.
  • the reaction temperature T in the reaction is not particularly limited and can be appropriately selected according to the purpose, and is ⁇ 78 ° C. or less which is applied in the conventional batch method.
  • the present invention can be preferably applied, but in the present invention, it can be applied to a temperature of ⁇ 55 ° C. or more which could not be adopted by the conventional method.
  • a temperature is preferably ⁇ 55 ° C. or higher, more preferably ⁇ 20 ° C. or higher, and particularly preferably 0 ° C. or higher.
  • the temperature is ⁇ 55 ° C.
  • a fluorine-containing substituted compound can be produced using a cooling device having a simple structure, and the production cost can be reduced.
  • the temperature is 0 ° C. or higher because the fluorine-containing substituted compound can be produced using a cooling device having a simpler configuration, and the production cost can be greatly reduced.
  • the temperature is not particularly limited, but is usually 100 ° C. or lower, preferably 50 ° C. or lower, more preferably 25 ° C. or lower. When the temperature exceeds 25 ° C, heating is required, and therefore, from the viewpoint of production cost, 25 ° C or less is preferable.
  • the electrophilic agent When the electrophilic agent is more reactive to the organolithium compound than the organofluorine compound, the electrophile does not inhibit the halogen-lithium exchange reaction and improves the yield of the desired fluorine-containing substituted compound.
  • the temperature T In a system in the absence of an electrophile, the temperature T is preferably ⁇ 100 ° C. or higher. If the temperature T is less than ⁇ 100 ° C., precise temperature control may be difficult and the manufacturing cost may be increased.
  • the temperature T when the temperature T is within the preferable range, it can be industrially implemented, and the fluorine-containing substituted compound can be produced with a simple apparatus and a simple operation.
  • the temperature T (° C.) and the residence time t (seconds) satisfy any of the following relationships (i) and (ii).
  • (Ii) T ⁇ 78 and 0.15 ⁇ t ⁇ 0.25
  • the temperature T (° C.) and the residence time t (seconds) are ⁇ 100 ⁇ T ⁇ 0 and 0.15 ⁇ t ⁇ 8. 4 is preferably satisfied.
  • the said organic fluorine compound is a C3-fluoroalkyl halide, it is preferable to satisfy
  • it is a fluoroalkyl halide having 5 carbon atoms it is preferable to satisfy the following formula (6).
  • Organic fluorine compound is not particularly limited as long as a reaction product as an active species (radical) is generated by reaction with an organic lithium compound, and can be appropriately selected according to the purpose. In general, it is preferable to cause a halogen-lithium exchange reaction between an organic fluorine compound and an organic lithium compound to form a highly reactive fluorine-substituted carbenoid, and organic fluorine for forming the fluorine-substituted carbenoid species Examples of the compound include fluorine-substituted alkyl halides (also referred to as “fluoroalkyl halides”, including perfluoroalkyl halides).
  • the fluoroalkyl halide is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • the fluoroalkyl halide represented by the following general formula (a1) or the fluoroalkyl represented by the following general formula (a2) Vinyl halide is preferred.
  • X represents a halogen atom other than a fluorine atom
  • j is an integer of 1 to 20
  • k is 0 or more
  • l and m are integers of 1 or more.
  • j is preferably an integer of 1 to 10.
  • Examples of the fluoroalkyl halide represented by the general formula (a1) include tribromofluoromethane, dibromodifluoromethane, bromochlorodifluoromethane, bromotrifluoromethane, trichlorofluoromethane, 1,2-dibromotetrafluoroethane, and the like. Can be mentioned.
  • fluoroalkyl vinyl halide represented by the general formula (a2) examples include 1- (trifluoromethyl) vinyl bromide, 1- (bromodifluoromethyl) vinyl bromide, 1- (dibromofluoromethyl) vinyl bromide, 1 -(Pentafluoroethyl) vinyl bromide, 1- (heptafluoropropyl) vinyl bromide and the like.
  • the perfluoroalkyl halide represented by the following general formula (b) is preferable.
  • X represents a halogen atom other than a fluorine atom
  • n is an integer of 1 to 20, preferably an integer of 1 to 10.
  • Examples of the perfluoroalkyl halide represented by the general formula (b) include perfluoroalkyl iodide and perfluoroalkyl bromide.
  • Examples of the perfluoroalkyl iodide include iodopentafluoroethane, heptafluoropropyl iodide, nonafluorobutyl iodide, undecafluoropentyl iodide, tridecafluorohexyl iodide, and the like.
  • perfluoroalkyl bromide examples include pentafluoroethyl bromide, heptafluoropropyl bromide, nonafluorobutyl bromide, undecafluoropentyl bromide, and tridecafluorohexyl bromide.
  • these organic fluorine compounds may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • the molar concentration of the organic fluorine compound at the time of introducing the microreactor is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is 0.01 M to 4.0 M (M: mol / L, the same shall apply hereinafter). Preferably, 0.05M to 3.0M is more preferable, and 0.10M to 2.0M is particularly preferable. When the concentration is less than 0.01M, the production amount of the fluorine-containing substituted compound per unit time may decrease. When the concentration exceeds 4.0M, the reaction heat may not be sufficiently removed.
  • the flow rate for introducing the organofluorine compound from the introduction path of the microreactor is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 0.10 mL / min to 50 mL / min, preferably 0.50 mL / Min to 25 mL / min is more preferable, and 1.0 mL / min to 10 mL / min is particularly preferable. If the flow rate is less than 0.10 mL / min, rapid mixing may not be realized. If the flow rate exceeds 50 mL / min, the pressure loss is large and the yield of the fluorine-containing substituted compound may be affected.
  • the organolithium compound is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the type of the organic fluorine compound and the type of electrophile.
  • alkyllithium, benzyllithium, alkenyllithium, alkynyllithium, aralkyllithium, Aryl lithium, heterocyclic lithium, alkyl lithium magnesium complex, etc. are mentioned.
  • alkyl lithium examples include methyl lithium, ethyl lithium, propyl lithium, butyl lithium (n-butyl lithium, sec-butyl lithium, iso-butyl lithium, tert-butyl lithium, etc.), pentyl lithium, hexyl lithium, methoxy
  • examples include methyl lithium and ethoxymethyl lithium.
  • the benzyl lithium examples include benzyl lithium, ⁇ -methyl styryl lithium, 1,1-diphenyl-3-methylpentyl lithium, 1,1-diphenylhexyl lithium, and the like.
  • alkenyl lithium examples include vinyl lithium, allyl lithium, propenyl lithium, butenyl lithium and the like.
  • Examples of the alkynyl lithium include ethynyl lithium, butynyl lithium, pentynyl lithium, hexynyl lithium, and the like.
  • Examples of the aralkyl lithium include phenylethyl lithium.
  • Examples of the aryl lithium include phenyl lithium and naphthyl lithium.
  • Examples of the heterocyclic lithium include 2-thienyl lithium, 4-pyridyl lithium, 2-quinolyl lithium and the like.
  • Examples of the alkyl lithium magnesium complex include tri (n-butyl) magnesium lithium and trimethyl magnesium lithium. These may be used individually by 1 type and may use 2 or more types together.
  • the organolithium compound may be an art complex containing a metal atom such as copper, zinc, or aluminum.
  • organolithium compounds isomers such as n- (primary), sec- (secondary), and tert- (tertiary) having different reactivity are commercially available as hydrocarbon solutions such as hexane.
  • hydrocarbon solutions such as hexane.
  • Butyl lithium is preferred because it is easy, their hydrocarbon solutions are stable at room temperature for long periods of time and easy to use.
  • the molar concentration of the organolithium compound is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the kind and concentration of the organofluorine compound, but is preferably 0.001M to 3.0M, preferably 0.005M to 0.00. 75M is more preferable, and 0.01M to 0.50M is particularly preferable.
  • concentration is less than 0.001M, the organolithium compound may be decomposed by water or the like contained in the solvent, and when it exceeds 3.0M, the solubility of the organolithium compound becomes a problem. Sometimes.
  • the flow rate for introducing the organolithium compound from the introduction path of the microreactor is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 0.10 mL / min to 10 mL / min, preferably 0.50 mL / Min to 5.0 mL / min is more preferable, and 1.0 mL / min to 3.0 mL / min is particularly preferable.
  • the flow rate is less than 0.10 mL / min, rapid mixing may not be realized, and the yield of the fluorine-containing substituted compound may decrease.
  • the flow rate exceeds 10 mL / min, pressure loss is suppressed. In some cases, the yield of the fluorine-containing substituted compound may decrease.
  • the electrophile is not particularly limited as long as it has an electrophilic effect on the reaction product of the organofluorine compound and the organolithium compound, and can be appropriately selected according to the purpose. Whether or not it has an electrophilic action is relatively uncertain because it is relatively determined by the relationship with the reaction product, but it is not easy to say that, for example, aldehydes, ketones, Isocyanates, tin compounds, silyl compounds and the like.
  • the reaction product is a reaction product of the organic fluorine compound and the organic lithium compound described above, and specifically, a lithium complex (fluorine-substituted lithium carbenoid) having a fluorine-substituted carbene as a ligand.
  • the aldehyde is not particularly limited as long as it has an aldehyde group, and examples thereof include an aliphatic aldehyde having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent, and 4 to 4 carbon atoms which may have a substituent. Examples include 20 aromatic aldehydes and optionally substituted heterocyclic aldehydes having 4 to 20 carbon atoms.
  • the substituent is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction, and examples thereof include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a phenyl group.
  • aldehydes include acetaldehyde, propionaldehyde, isobutyraldehyde, n-butyraldehyde, isovaleraldehyde, n-valeraldehyde, n-hexanealdehyde, benzaldehyde and the like.
  • the ketones are not particularly limited as long as they have a ketone group, and examples thereof include an aliphatic ketone having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent, and 4 to 4 carbon atoms which may have a substituent. Examples thereof include 20 aromatic ketones and optionally substituted heterocyclic ketones having 4 to 20 carbon atoms.
  • the substituent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction, and examples thereof include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a phenyl group.
  • Specific examples of the ketones include methyl ethyl ketone, diethyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclohexanone, and acetophenone. Further, chlorosilanes and silaketones in which carbon in the main chain is substituted with silicon can also be used.
  • the isocyanate is not particularly limited as long as it has an isocyanate group, and examples thereof include an aliphatic isocyanate having 2 to 10 carbon atoms which may have a substituent, and 4 to 4 carbon atoms which may have a substituent. Examples thereof include 20 aromatic isocyanates and optionally substituted heterocyclic isocyanates having 4 to 20 carbon atoms.
  • the substituent is not particularly limited as long as it does not adversely influence the reaction, and examples thereof include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a phenyl group.
  • isocyanates include methyl isocyanate, ethyl isocyanate, propyl isocyanate, n-butyl isocyanate, tert-butyl isocyanate, phenyl isocyanate, tolylene diisocyanate, and hexamethylene diisocyanate.
  • benzaldehyde and n-butyl isocyanate are preferable because they do not inhibit the halogen-lithium exchange reaction between the organic fluorine compound and the organic lithium compound and have high reactivity with the reaction product.
  • R 5 to R 7 may be the same or different, and may have a substituent, an aliphatic group having 1 to 9 carbon atoms, or a substituent.
  • X 2 represents Cl, Br, or I.
  • Specific examples of the tin compound include tributyltin chloride and triphenyltin chloride.
  • R 8 to R 10 may be the same or different, and may have a substituent, an aliphatic group having 1 to 9 carbon atoms, or a substituent.
  • X 3 represents Cl, Br, I, or Tf (Tf is trifluoro Methylsulfonyl group).
  • Specific examples of the silyl compound include trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate, trimethylsilyl iodide, and the like.
  • electrophiles may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • the molar concentration of the electrophile when introduced into the microreactor is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 0.01M to 4.0M, more preferably 0.05M to 3.0M. More preferred is 0.10M to 2.0M.
  • concentration is less than 0.01M, the production amount of the fluorine-containing substituted compound per unit time may decrease.
  • concentration exceeds 4.0M the reaction heat may not be sufficiently removed.
  • each molar concentration is preferably within the above preferred range.
  • the flow rate for introducing the electrophile from the introduction path of the microreactor is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 0.10 mL / min to 50 mL / min, 0.50 mL / Min to 25 mL / min is more preferable, and 1.0 mL / min to 10 mL / min is particularly preferable. If the flow rate is less than 0.10 mL / min, rapid mixing may not be realized. If the flow rate exceeds 50 mL / min, the pressure loss is large and the yield of the fluorine-containing substituted compound may be affected.
  • the relationship between the flow rate of the electrophile introduced into the microreactor and the flow rate of the methyllithium (reaction product) introduced into the microreactor is not particularly limited and may be appropriately selected according to the purpose. However, each flow rate is preferably within the above-mentioned preferable range in terms of viscosity, heat removal from reaction heat, and the like.
  • the equivalent ratio of the organofluorine compound, the organolithium compound and the electrophile is the product of the respective concentration and flow rate. It is clear that it is consistent with the ratio.
  • the said electrophile is 1.0 equivalent with respect to the said organic fluorine compound. Is preferably 20 equivalents, more preferably 1.0 equivalents to 5.0 equivalents, and particularly preferably 1.0 equivalents to 2.0 equivalents.
  • the equivalent ratio is less than 1.0 equivalent, the yield of the fluorine-containing substituted compound is decreased, and when it exceeds 20 equivalents, the electrophilic agent is excessive with respect to the reaction product, and the yield of the fluorine-containing substituted compound is reduced. The rate may decrease.
  • the equivalent ratio of the organic fluorine compound to the organic lithium compound is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose.
  • the organic lithium compound is used in an amount of 0.5 equivalents to 5. 0 equivalent is preferable, and 1.0 equivalent to 3.0 equivalent is more preferable. If the equivalent ratio is less than 0.5 equivalent, the halogen-lithium exchange reaction may not proceed sufficiently. If the concentration is 5.0 equivalents or more, the organolithium compound is excessive with respect to the organofluorine compound. This increases the manufacturing cost.
  • the organofluorine compound, the organolithium compound, and the electrophile are preferably introduced into the microreactor in a liquid state solubilized in a solvent.
  • the organic fluorine compound and the electrophile may be mixed and solubilized in a solvent.
  • limiting in particular as said solvent According to the kind of the said organic fluorine compound, the said organic lithium compound, and the said electrophile, it can select suitably.
  • Examples of the solvent include hydrocarbon solvents and ether solvents. More specifically, examples of the hydrocarbon solvents include n-pentane, n-hexane, n-heptane, n-octane, iso -Octane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, decalin, tetralin, and derivatives thereof.
  • Examples of ether solvents include diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol. Examples include dimethyl ether and diglyme. Among these, diethyl ether is preferable in terms of the solubility of the organic fluorine compound, the strength of solvation with respect to the counter cation, and the good yield.
  • an amine compound or a cyclic ether may be added to a small amount of solvent.
  • the amine compound include triethylamine, N, N-dimethylaniline, pyridine, N, N, N ′, N′-tetramethylethylenediamine (TMEDA), N, N, N ′, N ′, N ′′, N ′′ -hexamethylphosphoryltriamide (HMPA) and the like
  • examples of the cyclic ether include crown ether and the like.
  • the flow rate of the methanol is not particularly limited and may be appropriately selected depending on the intended purpose, but is preferably 0.10 mL / min to 50 mL / min, more preferably 0.50 mL / min to 25 mL / min. Particularly preferred is 0.0 mL / min to 10 mL / min.
  • the flow rate is less than 0.10 mL / min, rapid mixing may not be realized, and the yield of the fluorine-containing substituted compound may decrease.
  • the pressure loss may increase. is there.
  • the residence time in the methanol quench is preferably 0.10 seconds to 30 seconds, more preferably 0.50 seconds to 10 seconds, and particularly preferably 1.0 seconds to 5.0 seconds. If the residence time is less than 0.10 seconds, sufficient quenching may not be realized, and if it exceeds 30 seconds, pressure loss may increase.
  • the fluorine-containing substituted compound of the present invention is a novel fluorine-containing substituted compound represented by any one of the following general formulas (1) to (10), and is produced by the method for producing a fluorine-containing substituted compound of the present invention.
  • R 1 and R 3 to R 10 may be the same or different, and may have a substituent and have 1 to 9 carbon atoms.
  • R 2 is a hydrogen atom
  • An optionally substituted aliphatic group having 1 to 9 carbon atoms, an optionally substituted aromatic group having 3 to 19 carbon atoms, or an optionally substituted carbon number represents a heterocyclic group of 3 to 19
  • X represents a halogen atom other than a fluorine atom
  • j is an integer of 1 to 20
  • k and m are It is an integer of 0 or more
  • l is an integer of 1 or more.
  • j is preferably an integer of 1 to 10.
  • the substituents in R 1 and R 3 to R 10 do not adversely affect the reaction but are not particularly limited, and examples thereof include an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and a phenyl group
  • the microreactor used in this test example is configured to include a micromixer made of a T-shaped pipe joint and a tube reactor connected downstream of the micromixer.
  • the micromixer As the micromixer (referred to as “M1” in FIG. 2), a custom-made product manufactured by Sanko Seiki Kogyo Co., Ltd. was used. Is possible). Note that the micromixer used in this example has a part of the first introduction path, the second introduction path, and the flow path in which these are merged, and any of them is included in the micromixer. The inner diameter is the same. Therefore, hereinafter, these inner diameters are collectively referred to as “the inner diameter of the micromixer”.
  • the microreactor includes a T-shaped micromixer (M1), a microtube reactor (R1), and tube reactors (P1, P2) for precooling.
  • M1 a T-shaped micromixer (Micromixer 1, manufactured by Sanko Seiki Kogyo Co., Ltd., inner diameter 250 ⁇ m, see FIG. 2) was used.
  • a micro tube reactor and a tube reactor for pre-cooling a stainless steel tube (outer diameter 1/16 inch (1.58 mm), inner diameter 1,000 ⁇ m) manufactured by GL Sciences Inc. is used. The residence time can be adjusted by changing the length of the stainless steel tube without changing the flow rate. Further, the entire microreactor was buried in a thermostatic bath, and the reaction temperature was set to -78 ° C.
  • a syringe pump of the mixed solution of CF 3 (CF 2 ) 5 Br and benzaldehyde and the sec-butyllithium solution at a flow rate of 6.00 mL / min and 1.50 mL / min, respectively.
  • the solution was fed using
  • the residence time in the tube reactor R1 (inner diameter 1,000 ⁇ m, length 50 cm) was 3.14 seconds.
  • the tube reactors (P1, P2) for precooling all used an inner diameter of 1,000 ⁇ m and a length of 100 cm.
  • the mixed reaction solution was discarded for several minutes until the reaction was stabilized, and then collected in a sampling tube for 30 seconds.
  • Test Examples 2 to 8 Fluorine-containing compounds were obtained in the same manner as in Test Example 1, except that the type of organolithium compound, the reaction temperature T (° C.), and the residence time t (seconds) in the tube reactor were changed to the combinations shown in Table 1. The yield of the substituted compound was measured. The results are shown in Table 1. The residence time t was changed from 3.14 seconds to 12.6 seconds by changing the length of the tube reactor from 50 cm to 200 cm.
  • Bu represents a butyl group.
  • the microreactor used in this test example is a T-shaped micromixer (M1, M2), a microtube reactor (R1, R2), a tube reactor for precooling (P1, P2, P3). ).
  • a T-shaped micromixer (micromixers 1 and 2, manufactured by Sanko Seiki Kogyo Co., Ltd., inner diameter 250 ⁇ m or 500 ⁇ m, see FIG. 3) was used.
  • a micro tube reactor and a tube reactor for pre-cooling a stainless steel tube (outer diameter 1/16 inch (1.58 mm), inner diameter 1,000 ⁇ m) manufactured by GL Sciences Inc. was used. The residence time was adjusted by changing the length of the stainless steel tube without changing the flow rate. Further, the entire microreactor was buried in a thermostatic bath, and the reaction temperature was set to -78 ° C.
  • the concentrations of CF 3 (CF 2 ) 5 Br and benzaldehyde were 0.20M and 0.10M, respectively, and n-butyllithium (manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was diluted with hexane.
  • a solution to be introduced into the microreactor was prepared in the same manner as in Test Example 1 except that a 0.72M n-butyllithium solution was prepared.
  • ⁇ Reaction conditions> In the T-shaped mixer M1, a syringe pump of the mixed solution of CF 3 (CF 2 ) 5 Br and benzaldehyde and the n-butyllithium solution at a flow rate of 6.00 mL / min and 1.50 mL / min, respectively. The solution was fed using These solutions were mixed in the micromixer M1, and a continuous reaction was performed in the tube reactor. In addition, methanol (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was introduced from one side of the microreactor M2. In the micromixer M2, methanol quenching was performed by mixing the reactant and the methanol (see FIG. 3).
  • the residence time in the tube reactor R1 (inner diameter 1,000 ⁇ m, length 12.5 cm) was 0.785 seconds.
  • the mixed reaction solution was discarded for several minutes until the reaction was stabilized, and then collected in a sampling tube for 30 seconds.
  • Bu represents a butyl group.
  • Example 1 ⁇ Microreactor>
  • the microreactor used in this example includes a micromixer made of a T-shaped pipe joint and a tube reactor connected downstream of the micromixer (see FIG. 4).
  • the micromixer As the micromixer (referred to as “M1” and “M2” in FIG. 4), a special order product manufactured by Sanko Seiki Kogyo Co., Ltd. was used. Can be obtained). Note that the micromixer used in this example has a part of the first introduction path, the second introduction path, and the flow path in which these are merged, and any of them is included in the micromixer. The inner diameter is the same. Therefore, hereinafter, these inner diameters are collectively referred to as “the inner diameter of the micromixer”.
  • CF 3 (CF 2 ) 4 CF 2 Br tridecafluorohexyl bromide, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.
  • benzaldehyde which is an electrophile
  • THF and diethyl ether Et 2 O
  • methyllithium MeLi, manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.
  • Et 2 O diethyl ether
  • the microreactor includes a T-shaped micromixer (M1, M2), a microtube reactor (R1, R2), and a tube reactor (P1, P2, P3) for precooling.
  • M1, M2 a T-shaped micromixer
  • R1, R2 a microtube reactor
  • P1, P2, P3 a tube reactor
  • M1 and M2 a T-shaped micromixer (manufactured by Sanko Seiki Kogyo Co., Ltd., inner diameter 250 ⁇ m or 500 ⁇ m, see FIG. 4) was used.
  • a micro tube reactor and a tube reactor for pre-cooling a stainless steel tube (outer diameter 1/16 inch (1.58 mm), inner diameter 1,000 ⁇ m) manufactured by GL Sciences Inc. was used. Further, the entire microreactor was buried in a thermostatic bath, and the reaction temperature was set to 0 ° C.
  • the mixed solution of the CF 3 (CF 2 ) 4 CF 2 Br and the methyl lithium and the methyl lithium solution were each 9.00 mL / min. Liquid was fed using a syringe pump at a flow rate of 25 mL / min. Methanol was fed to the second T-shaped mixer M2 (inner diameter: 500 ⁇ m) at a flow rate of 2.25 mL / min.
  • the residence time in the tube reactor R1 (inner diameter 1,000 ⁇ m, length 50 cm) was 2.09 seconds, and the residence time in the tube reactor R2 (inner diameter 1,000 ⁇ m, length 50 cm) was 1.65 seconds.
  • the tube reactors (P1, P2, P3) for pre-cooling had an inner diameter of 1,000 ⁇ m and a length of 100 cm. The mixed reaction solution was discarded for several minutes until the reaction was stabilized, and then collected in a sampling tube for 30 seconds.
  • Example 1 Example 1
  • Example 2 to 10 and Comparative Examples 1 to 5 Example 1
  • the same procedure as in Example 1 was carried out except that the type of organic fluorine compound, the type of solvent of the organic fluorine compound and the electrophile, and the reaction temperature were changed as shown in Table 1, respectively.
  • the fluorine-containing substituted compounds of Examples 2 to 10 and Comparative Examples 1 to 5 were produced, and the yields were measured. The results are shown in Table 1.
  • X represents an iodine atom or a bromine atom
  • Et represents an ethyl group
  • Example 11 Microreactor- The microreactor used in Example 11 includes a micromixer composed of a T-shaped pipe joint and a tube reactor connected downstream of the micromixer (see FIG. 5). The same micromixer and tube reactor as those used in Example 1 were used.
  • CF 3 CF 2 I iodopentafluoroethane, manufactured by Aldrich
  • benzaldehyde were diluted with diethyl ether (Et 2 O) to prepare mixed solutions having respective concentrations of 0.10M and 0.12M.
  • Methyl lithium (MeLi) was diluted with diethyl ether (Et 2 O) to prepare a 0.42 M methyl lithium solution.
  • the microreactor includes a T-shaped micromixer (M1, M2), a microtube reactor (R1, R2), and a tube reactor (P1, P2, P3) for precooling.
  • M1 and the micromixer M2 a T-shaped micromixer (Micromixer 1, manufactured by Sanko Seiki Kogyo Co., Ltd., inner diameter 250 ⁇ m or 500 ⁇ m, see FIG. 2) was used.
  • a micro tube reactor and a tube reactor for pre-cooling a stainless steel tube (outer diameter 1/16 inch (1.58 mm), inner diameter 1,000 ⁇ m) manufactured by GL Sciences Inc. was used. Further, the entire microreactor was buried in a thermostatic bath, and the reaction temperature was set to 0 ° C.
  • the mixed solution of the CF 3 CF 2 I (iodopentafluoroethane) and the methyllithium, and the methyllithium solution were each 9.00 mL / min, Liquid was fed using a syringe pump at a flow rate of 25 mL / min.
  • Methanol was fed to the second T-shaped mixer M2 (inner diameter: 500 ⁇ m) at a flow rate of 3.00 mL / min.
  • the residence time in the tube reactor R1 (inner diameter 1,000 ⁇ m, length 50 cm) was 2.09 seconds, and the residence time in the tube reactor R2 (inner diameter 1,000 ⁇ m, length 50 cm) was 1.65 seconds.
  • the tube reactors (P1, P2, P3) for pre-cooling had an inner diameter of 1,000 ⁇ m and a length of 100 cm. The mixed reaction solution was discarded for several minutes until the reaction was stabilized, and then collected in a sampling tube for 30 seconds.
  • Example 12 In Example 11, except that CF 3 CF 2 I (iodopentafluoroethane) as the organic fluorine compound and benzaldehyde as the electrophile were changed to the components shown in Table 1, respectively, in the same manner as in Example 11, The fluorine-containing substituted compounds of Examples 12 to 22 were produced, and the yield was measured. The results are shown in Table 4.
  • X represents an iodine atom or bromine atom
  • Me represents a methyl group
  • Bu represents an n-butyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • Tf represents a trifluoromethylsulfonyl group.
  • a fluorine-containing substituted compound can be used at an industrially feasible temperature without using an excessive amount of perfluoroalkyl halide and without complicated operations. It was found that can be manufactured. In Examples 14, 15, 18, 19, 20, and 21, it was possible to produce novel fluorine-containing substituted compounds.
  • Example 23 In this example, in order to clarify the relationship between the reaction temperature T (° C.) and the residence time t (seconds) in the microreactor when an electrophile having a low yield of the target fluorine-containing compound is used, was performed.
  • methanol was introduced into the microreactor as a reaction terminator, and continuous methanol quenching with the fluorine-substituted compound was performed to produce CF 3 (CF 2 ) 4 CF 2 SnBu 3 (perfluorohexyltributyltin) (FIG. 6).
  • the microreactor is composed of a T-shaped micromixer (M1, M2, M3), a microtube reactor (R1, R2, M3), and a tube reactor for precooling (P1, P2, P3, P4) ( (See FIG. 6).
  • M1, the micromixer M2, and the micromixer M3, T-shaped micromixers manufactured by Sanko Seiki Kogyo Co., Ltd., M1 inner diameter: 250 ⁇ m, M2 and M3 inner diameter: 500 ⁇ m, see FIG. 6) were used.
  • the micro tube reactor and the tube reactor for pre-cooling used stainless steel tubes (outer diameter 1/16 inch (1.58 mm), inner diameter 1,000 ⁇ m) manufactured by GL Sciences Inc.
  • ⁇ Reaction conditions> The residence time was adjusted by changing the length of the tube reactor to 3.5 cm, 6.0 cm, 12.5 cm, 25 cm, 50 cm, 100 cm, and 200 cm without changing the flow rate. Further, the reaction temperature was set by immersing the microreactor in a predetermined thermostatic chamber (temperature of the thermostatic chamber T: ⁇ 48 ° C., ⁇ 58 ° C., ⁇ 68 ° C. and ⁇ 78 ° C.).
  • CF 3 (CF 2 ) 4 CF 2 I which is an organic fluorine compound
  • Methyllithium an organolithium compound
  • the electrophile Bu 3 SnCl was diluted with diethyl ether to prepare a 0.84M solution. Each of these solutions was sucked into a gas tight syringe and then sent to the microreactor using a Harvard syringe pump.
  • a CF 3 (CF 2 ) 4 CF 2 I solution and a methyllithium solution were syringe pumped at a flow rate of 9.00 mL / min and 2.25 mL / min, respectively.
  • the solution was fed using
  • the Bu 3 SnCl solution was fed to the second T-shaped mixer M2 (inner diameter: 500 ⁇ m) at a flow rate of 1.50 mL / min.
  • the methanol solution was fed to the third T-shaped mixer M3 (inner diameter 250 ⁇ m) at a flow rate of 2.00 mL / min.
  • the residence time t in the tube reactor R1 (inner diameter 1,000 ⁇ m) is changed as described above, 0.15 seconds, 0.25 seconds, 0.52 seconds, 1.1 seconds, 2.1 seconds. 2 seconds and 8.4 seconds.
  • the residence time in the tube reactor R2 (inner diameter 1,000 ⁇ m, length 50 cm) was 1.85 seconds
  • the residence time in the tube reactor R3 (inner diameter 1,000 ⁇ m, length 50 cm) was 1.60 seconds.
  • the tube reactors (P1, P2, P3, P4) for precooling all an inner diameter of 1,000 ⁇ m and a length of 100 cm.
  • Example 24 In Example 23, the organic fluorine compound was changed from CF 3 (CF 2 ) 4 CF 2 I (tridecafluorohexyl iodide) to CF 3 CF 2 I (iodopentafluoroethane, manufactured by Aldrich), and Except for changing the temperature T to 0 ° C., ⁇ 26 ° C., ⁇ 52 ° C. and ⁇ 78 ° C., the yield of the fluorine-containing substituted compound was determined in the same manner as in Example 23 (see FIG. 8). The results are shown in FIG.
  • Example 25 In Example 23, the organic fluorine compound was changed from CF 3 (CF 2 ) 4 CF 2 I (tridecafluorohexyl iodide) to CF 3 CF 2 CF 2 I (heptafluoropropyl iodide, manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). Except for the change, the yield of the fluorine-containing substituted compound was determined in the same manner as in Example 23 (see FIG. 8). The results are shown in FIG.
  • Example 26 In Example 23, the organic fluorine compound was changed from CF 3 (CF 2 ) 4 CF 2 I (tridecafluorohexyl iodide) to CF 3 (CF 2 ) 2 CF 2 I (nonafluorobutyl iodide, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.). The yield of the fluorine-containing substituted compound was determined in the same manner as in Example 23 except for changing to (manufactured) (see FIG. 8). The results are shown in FIG.
  • Example 27 In Example 23, the organic fluorine compound was changed from CF 3 (CF 2 ) 4 CF 2 I (tridecafluorohexyl iodide) to CF 3 (CF 2 ) 3 CF 2 I (undecafluoropentyl iodide, Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.)
  • the yield of the fluorine-containing substituted compound was determined in the same manner as in Example 23 except that the product was changed to (made by company) (see FIG. 8). The results are shown in FIG.
  • T ⁇ ⁇ 7.1t-47 is preferably satisfied in terms of the yield of the fluorine-containing substituted compound.
  • X represents an iodine atom or bromine atom
  • Me represents a methyl group
  • Bu represents an n-butyl group
  • Ph represents a phenyl group.
  • the yield of the target fluorine-containing substituted compound is very low in the conventional batch reactor, or it is impossible to obtain the target fluorine-containing substituted compound. It has been found that the type of electrophile can be used, and the yield of the target fluorine-containing substituted compound can be greatly improved. In Examples 27, 29, 30 and 31, novel fluorine-containing substituted compounds could be produced.
  • Example 33 In Example 23, the organofluorine compound was changed from CF 3 (CF 2 ) 4 CF 2 I (tridecafluorohexyl iodide) to 1- (trifluoromethyl) vinyl bromide (manufactured by Tokyo Chemical Industry Co., Ltd.), and constant temperature
  • the tank temperature T was -28 ° C, -48 ° C, -65 ° C, -78 ° C, and -90 ° C
  • the residence time t in the tube reactor R1 was 0.014 seconds, 0.055 seconds, 0.22 seconds, 0
  • the yield of the fluorine-containing substituted compound was determined in the same manner as in Example 23 except that the period was set to 0.79 seconds, 3.1 seconds, 6.3 seconds, and 13 seconds (see FIG. 13). The results are shown in FIG.
  • Bu represents a normal-butyl group
  • Ph represents a phenyl group
  • a fluorine-containing substituted compound can be produced at an industrially feasible temperature without using a complicated apparatus or complicated operation.
  • the production method can improve the yield of the fluorine-containing substituted compound whose yield was low, and further can produce a new fluorine-containing substituted compound that could not be produced by the conventional production method. It can be suitably used in various fields such as pharmaceuticals, agricultural chemicals, liquid crystals, and fuel cells.

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Abstract

【課題】工業的に実施可能な温度条件下で、簡易な装置で、かつ、簡便な操作で、含フッ素置換化合物を製造可能な含フッ素置換化合物の製造方法の提供。 【解決手段】本発明は、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入して反応生成物を得る工程、及び前記マイクロリアクターに前記反応生成物と、前記反応生成物に対し求電子作用を示す求電子剤とを導入して含フッ素置換化合物を得る工程を含む含フッ素置換化合物の製造方法である。

Description

含フッ素置換化合物の製造方法及び含フッ素置換化合物
　本発明は、マイクロリアクターを用いた含フッ素置換化合物の製造方法及び新規の含フッ素置換化合物に関する。
　分子中へのフッ素原子及び含フッ素置換基の導入は、フッ素の持つ特異な性質のため、医薬、農薬などの分野でドラッグデザインに不可欠な位置を占めており、例えば、生理活性ペプチドを始めとする生理活性物質へのフッ素原子の導入により、活性の増強、安定性の増加、親油性の増大などの例が報告されている（例えば、非特許文献１参照）。
　これは、フッ素原子が小さく、炭素－水素結合を一部炭素－フッ素結合に代えても立体的にほとんど区別されずに代謝系に取り込まれてしまうミミック効果と、炭素－フッ素結合は極めて安定であるため、一般に体内での代謝を受けにくいブロック効果とによる。
　また、フッ素原子は、顕著な撥水性、撥油性、耐熱性に代表されるように他の元素と異なる独特の性質を持つことから、機能性材料への展開も期待されており、その成功例として液晶材料、燃料電池の電解質膜への応用などが挙げられる（例えば、特許文献１～３参照）。
　このように、分子中へのフッ素原子乃至含フッ素置換基の導入は、医薬品、農薬などをデザインする際、及び機能性材料を開発する際に、最も有効な手段の一つとなっており、含フッ素置換化合物の効率的な合成法の開発が重要視されるようになってきている。
　現在もっとも多く見られる含フッ素有機化合物の合成法は、比較的安価で大量に入手可能な含フッ素化合物を出発物質として用い、一般的な有機合成反応を利用して目的化合物を合成する方法である。中でも、有機フッ素化合物のような前駆体から有機フッ素化合物活性種（ラジカル）を非常に簡便に形成することができる点で、ラジカル反応を利用する方法が最も一般的である。
　これまでに、有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを用い、前記活性種としてフッ素置換リチウムカルベノイド種を経由する反応により含フッ素置換化合物を製造する方法が知られている。
　例えば、バッチ型反応器中にペンタフルオロエチルヨージドとベンズアルデヒドとメチルリチウムとを加えて反応させる方法が報告されている（非特許文献２参照）。この方法では、ペンタフルオロエチルヨージドとメチルリチウムとのハロゲン－リチウム交換反応により、非常に反応性の高いフッ素置換カルベノイド種としてペンタフルオロエチルリチウムが形成され、これと求電子剤としてのベンズアルデヒドとが置換反応を起こすことで、目的の含フッ素置換化合物を製造している。
　また、バッチ型反応器中にトリブロモフルオロメタンとナフチルアルデヒドとｎ－ブチルリチウムとを加えて反応させる方法が報告されている（非特許文献３参照）。この方法では、トリブロモフルオロメタンとｎ－ブチルリチウムとのハロゲン－リチウム交換反応により、フッ素置換カルベノイド種としてジブロモフルオロメチルリチウムが形成され、これと求電子剤としてのナフチルアルデヒドとが置換反応を起こすことで、目的の含フッ素置換化合物を製造している。
　前記フッ素置換リチウムカルベノイド種は、最も反応性の高い活性種の一つであるが、一方で、非常に不安定であり、β－脱離によりフルオロアルケンを形成しやすい。そのため、前記不安定なフルオロアルキルリチウムを含フッ素置換化合物合成反応に利用するには、過剰量のフルオロアルキルハライドを必要とし、－７８℃といった低温条件下でバッチ型反応器内に予め求電子作用を示す求電子剤を共存させて反応を行う必要があった。さらに、フッ素置換リチウムカルベノイド種によっては、－１００℃といった低温条件下でも不安定であり、含フッ素置換化合物合成反応に利用することができないことがあった。したがって、工業的に上記の方法を実現するには非常に困難を伴っていた。
　また、前記活性種（ラジカル）の発生は、有機リチウムと有機フッ素化合物との間の反応性と、有機リチウムと求電子剤との間の反応性の強弱に依存しているため、使用する有機フッ素化合物よりも反応性の高い求電子剤を用いることができないという問題点があった。
　したがって、工業的に実施可能な温度条件下で、簡易な装置で、かつ、簡便な操作で、含フッ素置換化合物を製造可能な含フッ素置換化合物の製造方法、求電子剤の選択の幅を広げ、新規の含フッ素置換化合物を製造することができる含フッ素置換化合物の製造方法が待ち望まれているのが現状である。
特開２０１０－２４８１３８号公報 特開２０１０－０７７３５１号公報 特開２０１１－０３４８２９号公報
田口武夫、フッ素系生理活性物質の合成と応用、２００５年、シーエムシー出版 Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．、１９８７年、５２巻、ｐ．２４８２ Ｂｕｌｌ．　Ｃｈｅｍ．　Ｓｏｃ．　Ｊ．、１９９８年、７１巻、ｐ．２９０３
　本発明は、工業的に実施可能な温度条件下で、簡易な装置で、かつ、簡便な操作で、含フッ素置換化合物を製造可能な含フッ素置換化合物の製造方法を提供することを目的とする。また、従来の製造方法では収率が低かった含フッ素置換化合物の収率を向上させることができ、従来の製造方法では製造することができなかった新規の含フッ素置換化合物を製造することができる含フッ素置換化合物の製造方法を提供することを目的とする。更に、新規の含フッ素置換化合物を提供することを目的とする。
　前記課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討した結果、以下のような知見を得た。即ち、簡便な構造を持つマイクロリアクターを用い、その高速混合、精密温度制御、及び精密滞留時間制御という特徴を活かすことで、含フッ素置換化合物の効率的な製造方法を実現でき、かつ新規の含フッ素置換化合物を製造することができることを知見した。
　本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては以下の通りである。即ち、
　＜１＞　複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入して反応生成物を得る工程、及び
　前記マイクロリアクターに前記反応生成物と、前記反応生成物に対し求電子作用を示す求電子剤とを導入して含フッ素置換化合物を得る工程
を含む含フッ素置換化合物の製造方法である。
　＜２＞　有機フッ素化合物が炭素数６のフルオロアルキルハライドであり、
　前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
　　Ｔ≦－３．８ｔ－４８
を満たす前記＜１＞に記載の製造方法である。
　＜３＞　有機フッ素化合物が炭素数２のフルオロアルキルハライドであり、
　前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、－１００≦Ｔ≦０、かつ、０．１５≦ｔ≦８．４を満たす前記＜１＞に記載の製造方法である。
　＜４＞　有機フッ素化合物が炭素数３のフルオロアルキルハライドであり、
　前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
　　Ｔ≦－３．２ｔ－４５
を満たす前記＜１＞に記載の製造方法である。
　＜５＞　有機フッ素化合物が炭素数４のフルオロアルキルハライドであり、
　前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
　　Ｔ≦－５．１ｔ－４７
を満たす前記＜１＞に記載の製造方法である。
　＜６＞　有機フッ素化合物が炭素数５のフルオロアルキルハライドであり、
　前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
　　Ｔ≦－７．１ｔ－４７
を満たす前記＜１＞に記載の製造方法である。
　＜７＞　含フッ素置換化合物とメタノールとを更に連続してマイクロリアクターに導入する工程を含む前記＜１＞から＜６＞のいずれかに記載の製造方法である。
　＜８＞　有機フッ素化合物、有機リチウム化合物、及び求電子剤をジエチルエーテルに溶解してマイクロリアクターに導入する前記＜１＞から＜７＞のいずれかに記載の製造方法である。
　＜９＞　有機フッ素化合物が、パーフルオロアルキルハライドである前記＜１＞から＜８＞のいずれかに記載の製造方法である。
　＜１０＞　有機リチウム化合物が、ブチルリチウムである前記＜１＞から＜９＞のいずれかに記載の製造方法である。
　＜１１＞　求電子剤が、アルデヒド類、ケトン類及びイソシアネート類の少なくともいずれかである前記＜１＞から＜１０＞のいずれかに記載の製造方法である。
　＜１２＞　有機フッ素化合物と、有機リチウム化合物と、前記有機フッ素化合物と前記有機リチウム化合物との反応生成物に対し求電子作用を示す求電子剤とを、温度が－５５℃以上である条件下で、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに導入する工程を含む含フッ素置換化合物の製造方法である。
　＜１３＞　前記温度が－２０℃以上である前記＜１２＞に記載の製造方法である。
　＜１４＞　前記温度が０℃以上である前記＜１２＞又は＜１３＞に記載の製造方法である。
　＜１５＞　前記含フッ素置換化合物とメタノールとを更に連続してマイクロリアクターに導入する工程を含む前記＜１２＞から＜１４＞のいずれかに記載の製造方法である。
　＜１６＞　有機フッ素化合物、有機リチウム化合物、及び求電子剤をジエチルエーテルに溶解してマイクロリアクターに導入する前記＜１２＞から＜１５＞のいずれかに記載の製造方法である。
　＜１７＞　有機フッ素化合物が、パーフルオロアルキルハライドである前記＜１２＞から＜１６＞のいずれかに記載の製造方法である。
　＜１８＞　有機リチウム化合物が、ブチルリチウムである前記＜１２＞から＜１７＞のいずれかに記載の製造方法である。
　＜１９＞　求電子剤が、アルデヒド類、ケトン類及びイソシアネート類の少なくともいずれかである前記＜１２＞から＜１８＞のいずれかに記載の製造方法である。
　＜２０＞　下記一般式（１）から（１０）のいずれかで表される含フッ素置換化合物である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 　ただし、一般式（１）～（１０）中、Ｒ１及びＲ３～Ｒ１０はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭素数１～９の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数３～１９の芳香族基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～１９の複素環基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～９の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数３～１９の芳香族基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～１９の複素環基を表し、Ｘはフッ素原子以外のハロゲン原子を表し、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは式２ｊ＋１＝ｋ＋ｌ＋ｍを満たし、ｊは１～２０の整数であり、ｋ及びｍは０以上の整数であり、ｌは１以上の整数である。
　本発明は、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、工業的に実施可能な温度条件下で、簡易な装置で、かつ、簡便な操作で、含フッ素置換化合物を製造可能な含フッ素置換化合物の製造方法を提供することができる。本発明は、従来の製造方法では収率が低かった含フッ素置換化合物の収率を向上させることができる。また、従来の製造方法では製造することができなかった新規の含フッ素置換化合物を製造することができる含フッ素置換化合物の製造方法を提供することができる。これにより、本発明は、新規の含フッ素置換化合物を提供することができる。
図１は、マイクロリアクターに用いられるマイクロミキサーを示す概念図の一例である。 図２は、試験例１～８の反応系の概略を示す図である。 図３は、試験例９～１４の反応系の概略を示す図である。 図４は、実施例１～１０及び比較例１～５の反応系の概略を示す図である。 図５は、実施例１１～２２の反応系の概略を示す図である。 図６は、実施例２３の反応系の概略を示す図である。 図７は、実施例２３における反応温度Ｔ（℃）及び滞留時間ｔ（秒間）に対する含フッ素置換化合物の収率を示す図である。 図８は、実施例２４～２７の反応系の概略を示す図である。 図９は、実施例２４における反応温度Ｔ（℃）及び滞留時間ｔ（秒間）に対する含フッ素置換化合物の収率を示す図である。 図１０は、実施例２５における反応温度Ｔ（℃）及び滞留時間ｔ（秒間）に対する含フッ素置換化合物の収率を示す図である。 図１１は、実施例２６における反応温度Ｔ（℃）及び滞留時間ｔ（秒間）に対する含フッ素置換化合物の収率を示す図である。 図１２は、実施例２７における反応温度Ｔ（℃）及び滞留時間ｔ（秒間）に対する含フッ素置換化合物の収率を示す図である。 図１３は、実施例３３の反応系の概略を示す図である。 図１４は、実施例３３における反応温度Ｔ（℃）及び滞留時間ｔ（秒間）に対する含フッ素置換化合物の収率を示す図である。
（含フッ素置換化合物の製造方法）
　本発明の含フッ素置換化合物の製造方法は、有機フッ素化合物と、有機リチウム化合物と、前記有機フッ素化合物と前記有機リチウム化合物との反応生成物に対し求電子作用を示す求電子剤とを、温度が－５５℃以上である条件下で、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに導入する工程を含み、必要に応じてその他の工程を含む。
　前記含フッ素置換化合物の製造方法によれば、マイクロリアクターにより反応溶液の精確な流れの制御、精密温度制御、迅速な混合を実現することができるので、含フッ素置換化合物を工業的に可能な温度条件で効率よく製造することができる。
　更に別の実施形態として、本発明の含フッ素置換化合物の製造方法は、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入して反応生成物を得る工程、及び前記マイクロリアクターに前記反応生成物と、前記反応生成物に対し求電子作用を示す求電子剤とを導入して含フッ素置換化合物を得る工程を含み、必要に応じてその他の工程を含む。
　前記含フッ素置換化合物の製造方法によれば、マイクロリアクターにより反応溶液の精確な流れの制御、精密温度制御、迅速な混合を実現することができるので、求電子剤非共存下において、これまで不可能とされてきたタイプの反応生成物（活性種）を直接形成することができ、その後、反応性の高い求電子剤と前記反応生成物とを反応させることで、従来の製造方法では収率が低かった含フッ素置換化合物の収率を向上させることができ、従来の製造方法では製造できなかった新規の含フッ素置換化合物を効率よく製造することができる。
＜マイクロリアクターに導入する工程、反応生成物を得る工程、及び含フッ素化合物を得る工程＞
　本発明の含フッ素置換化合物の製造方法においては、前記有機フッ素化合物、有機リチウム化合物及び求電子剤は、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに導入される。
　前記有機フッ素化合物、有機リチウム化合物及び求電子剤は、通常、溶媒に可溶化された液体の状態で、マイクロリアクターに導入される。一態様では、有機フッ素化合物、有機リチウム化合物及び求電子剤が各々可溶化された溶液が別々の流路から導入される。また別の態様では、有機フッ素化合物及び求電子剤が可溶化された溶液と有機リチウム化合物が可溶化された溶液とが別々の流路から導入される。なお、導入方法としては、後述するようにシリンジポンプなどを用いることができる。
　前記マイクロリアクター内に導入された前記有機フッ素化合物、有機リチウム化合物及び求電子剤は、前記マイクロリタクター内で混合される。
　前記マイクロリアクターを用いることで、効率的に有機フッ素化合物、有機リチウム化合物及び求電子剤を混合することができるので、使用する材料に無駄がなく、次の反応材料を逐次的に添加することにより効率的に含フッ素置換化合物を製造することが容易になる。
　また、前記マイクロリアクターを用いることで、効率的に反応熱を除熱することができるので、反応液中の温度ムラがなくなり、副反応を抑制することができる。
　ここで、前記導入及び前記混合の形態を図１を用いて説明する。前記混合は、前記マイクロリアクターを構成するマイクロミキサー１にて行われる。例えば、マイクロミキサー１に接続された上下方向のチューブ（流路）から前記有機フッ素化合物の溶液及び前記有機リチウム化合物の溶液がそれぞれ導入される。導入された溶液は、マイクロミキサー１において混合され、マイクロミキサー１に接続された右方向のチューブに流れ込み、該チューブ内で前述した反応が起こる。
　なお、前記マイクロミキサーにおいて溶液が導入されない部分（出口部分）が最も圧力が低く、最も圧力の低い方向（図１においては右方向）に溶液が流れるため、通常は逆流などの問題は生じない。
　前記有機フッ素化合物、前記有機リチウム化合物、及び前記求電子剤の混合によりマイクロリアクター内では以下の反応が起こる。
　前記有機フッ素化合物、前記有機リチウム化合物及び前記求電子剤が前記マイクロリアクターに導入され（求電子剤共存下の系）、かつ前記有機リチウム化合物に対する反応性が前記求電子剤よりも前記有機フッ素化合物の方が大きい場合、並びに前記有機フッ素化合物及び有機リチウム化合物のみがマイクロリアクターに導入された場合（求電子剤非共存下の系）、前記マイクロリアクター内では、まず、前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とが、ハロゲン－リチウム交換反応を起こすと考えられる。
　前記ハロゲン－リチウム交換反応は、以下の反応式で表される。
　ＲＦＸ　＋　ＲＬｉ　→　ＲＦＬｉ　＋　ＲＸ
　ただし、Ｒは有機基を表し、ＲＦはフッ素含有有機基を表し、Ｘはフッ素原子以外のハロゲン原子を表す。
　上記反応により得られる反応生成物は、フッ素置換カルベンを配位子としたリチウム錯体（フッ素置換カルベン錯体、或いはフッ素置換カルベノイドともいう)であり、それらの中には、カルベンと同様に高いラジカル反応性を示すものが多い。
　次に、前記反応生成物と、前記反応生成物に対して求電子作用を有する求電子剤とが反応することにより、フッ素含有有機基が求電子剤の分子中に挿入され、含フッ素置換化合物を得ることができる。
　一方、前記求電子剤共存下において、前記有機リチウム化合物に対する反応性が前記有機フッ素化合物よりも前記求電子剤の方が大きい場合には、前記ハロゲン－リチウム置換反応が起こり難いため、目的とする含フッ素置換化合物の収率が低いか、或いは目的とする含フッ素置換化合物が全く得られないことになる。したがって、前記のような求電子剤を用いる場合には、求電子剤非共存下の系を用いることが好ましい。
　前記反応の具体例として、例えば、前記有機フッ素化合物としてパーフルオロアルキルハライドを用い、前記有機リチウム化合物としてブチルリチウムを用いた場合の前記マイクロリアクター内における具体的な反応としては、以下の反応式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　ただし、Ｘはフッ素原子以外のハロゲン原子を表し、Ｒａは有機基を表し、Ｒｂは水素原子又は有機基を表し、ｎは１以上の整数である。
　以下に、本発明の含フッ素置換化合物の製造方法に用いられる、マイクロリアクター、有機フッ素化合物、有機リチウム化合物、及び求電子剤について詳細に説明する。
＜＜マイクロリアクター＞＞
　前記マイクロリアクターは、複数の液体を混合可能な微小な流路を備え、必要に応じて、前記流路に連通し、前記流路に液体を導入する導入路を備え、更に必要に応じて、前記流路及び導入路以外の構成を含む。
　前記マイクロリアクターとしては、複数の液体を混合可能な微小な流路を備える限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、マイクロミキサー（基板型のマイクロミキサー、管継手型のマイクロミキサーなど）、分岐したチューブなどが挙げられる。
　前記基板型のマイクロミキサーは、内部又は表面に流路が形成された基板からなり、マイクロチャンネルと称される場合がある。
　前記基板型のマイクロミキサーとしては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、国際公開第９６／３０１１３号パンフレットに記載される混合のための微細な流路を有するミキサー；文献「“マイクロリアクターズ”三章、Ｗ．Ｅｈｒｆｅｌｄ、Ｖ．Ｈｅｓｓｅｌ、Ｈ．Ｌｏｗｅ著、Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ社刊」に記載されるミキサーなどが挙げられる。
　前記基板型のマイクロミキサーには、前記流路以外に、前記流路に連通し、前記流路に複数の液体を導入する導入路が形成されていることが好ましい。即ち、前記導入路の数に応じて、前記流路の上流側が分岐した構成が好ましい。
　前記導入路の数としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、混合を所望する複数の液体を別々の導入路から導入し、流路で合流させて混合することが好ましい。なお、１つの液体を予め流路に仕込んでおき、それ以外の液体を導入路により導入する構成としてもよい。
　前記管継手型のマイクロミキサーは、内部に形成された流路を備え、必要に応じて前記内部に形成された流路と、チューブとを接続する接続手段を備える（図１参照）。前記接続手段における接続方式としては、特に制限はなく、公知のチューブ接続方式の中から目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ねじ込み式、ユニオン式、突合わせ溶接式、差込み溶接式、ソケット溶接式、フランジ式、食込み式、フレア式、メカニカル式などが挙げられる。
　前記管継手型のマイクロミキサーの内部には、前記流路以外に、前記流路に連通し、前記流路に複数の液体を導入する導入路が形成されていることが好ましい。即ち、前記導入路の数に応じて、前記流路の上流側が分岐された構成が好ましい。前記導入路の数が２つである場合には、前記管継手型のマイクロミキサーとして例えばＴ字型やＹ字型を用いることができ、前記導入路の数が３つである場合には、例えば、十字型を用いることができる。なお、１つの液体を予め流路に仕込んでおき、それ以外の液体を導入路により導入する構成としてもよい。
　前記マイクロミキサーの材質としては、特に制限はなく、耐熱性、耐圧性、耐溶剤性、及び加工容易性などの要求に応じて、適宜選択することができ、例えば、ステンレス鋼、チタン、銅、ニッケル、アルミニウム、シリコン、及びテフロン（登録商標）、ＰＦＡ（パーフルオロアルコキシ樹脂）などのフッ素樹脂、ＴＦＡＡ（トリフルオロアセトアミド）などが挙げられる。
　前記マイクロミキサーは、その微細構造によって精確に反応溶液の流れを制御するものであるから、微細加工技術によって製作されていることが好ましい。
　前記微細加工技術としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、（ａ）Ｘ線リソグラフィと電気メッキを組み合わせたＬＩＧＡ技術、（ｂ）ＥＰＯＮ　ＳＵ８を用いた高アスペクト比フォトリソグラフィ法、（ｃ）機械的マイクロ切削加工（ドリル径がマイクロオーダーのドリルを高速回転するマイクロドリル加工など）、（ｄ）Ｄｅｅｐ　ＲＩＥによるシリコンの高アスペクト比加工法、（ｅ）Ｈｏｔ　Ｅｍｂｏｓｓ加工法、（ｆ）光造形法、（ｇ）レーザー加工法、及び（ｈ）イオンビーム法などが挙げられる。
　前記マイクロミキサーとしては、市販品を利用することができ、例えば、インターディジタルチャンネル構造体を備えるマイクロリアクター、インスティテュート・ヒュール・マイクロテクニック・マインツ（ＩＭＭ）社製シングルミキサー及びキャタピラーミキサー；ミクログラス社製ミクログラスリアクター；ＣＰＣシステムス社製サイトス；山武社製ＹＭ－１型ミキサー、ＹＭ－２型ミキサー；島津ＧＬＣ社製ミキシングティー及びティー（Ｔ字コネクタ）；マイクロ化学技研社製ＩＭＴチップリアクター；東レエンジニアリング開発品マイクロ・ハイ・ミキサー；スウェージロック社製ユニオンティー、三幸精機工業株式会社製Ｔ字型マイクロミキサーなどが挙げられる。
　前記マイクロリアクターとしては、前記マイクロミキサーを単独で使用してもよく、更にその下流にチューブリアクターを連結し、前記流路を延長する構成としてもよい。前記チューブリアクターを前記マイクロミキサーの下流に連結することで、流路の長さを調節することができる。混合された液体の滞留時間（反応時間）は、前記流路の長さに比例する。
　前記チューブリアクターとは、マイクロミキサーにより迅速に混合された溶液が、その後の反応を行うための必要な時間を精密に制御（滞留時間制御）するためのリアクターである。
　前記チューブリアクターとしては、特に制限はなく、例えば、チューブの内径、外径、長さ、材質などの構成は、所望する反応に応じて適宜選択することができる。
　前記チューブリアクターとしては、市販品を利用することができ、例えば、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径２５０μｍ、５００μｍ及び１，０００μｍから選択可能、チューブ長さは使用者により調整可能）などが挙げられる。
　前記チューブリアクターの材質としては、特に制限はなく、前記マイクロミキサーの材質として例示したものを、好適に利用することができる。
　前記チューブリアクターにおける滞留時間ｔとしては、０．０１秒間～１０秒間が好ましく、０．０５秒間～５．０秒間がより好ましく、０．１０秒間～１．０秒間が特に好ましい。
　前記滞留時間が、０．０１秒間未満であると、十分に反応が起こらないことがあり、１０秒間を超えると、リチウム中間体（フッ素置換リチウムカルベノイド）の分解反応が進行することがある。
－流路－
　前記流路は、複数の液体を拡散により混合させる機能、及び、反応熱を除熱する機能を有する。
　前記流路内における液体の混合方式としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、層流による混合、乱流による混合などが挙げられる。中でも、より効率的に反応制御や除熱を行える点で、層流による混合（静的混合）が好ましい。
　なお、マイクロリアクターの流路は微小であるため、導入路から導入された複数の液体同士はおのずと層流支配の流れとなりやすく、流れに直交する方向に拡散して混合される。層流による混合において、さらに、流路内に分岐点及び合流点を設けることで、流れる液体の層流断面を分割するような構成とし、混合速度を高める構成としてもよい。
　また、マイクロリアクターの流路において、乱流による混合（動的混合）を行う場合には、流量や流路の形状（接液部分の３次元形状や流路の屈曲などの形状、壁面の粗さ、など）を調整することによって、層流から乱流へと変化させることができる。前記乱流による混合は、前記層流による混合と比べて、混合効率がよく混合速度が速いという利点を有する。
　ここで、前記流路の内径が小さい方が、分子の拡散距離を短くできるので、混合に要する時間を短縮させて混合効率を向上させることができる。さらに、前記流路の内径が小さい方が、体積に対する表面積の比が大きくなり、例えば、反応熱の除熱などの、液体の温度制御を容易に行うことができる。
　一方で、前記流路の内径が小さ過ぎると、液体を流す時の圧力損失が増加するとともに、送液に使用するポンプとして特別な高耐圧のものが必要となるため、製造コストが高くなることがある。また、送液流量が制限されることにより、前記マイクロミキサーの構造も制限されることがある。
　前記流路の内径としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５０μｍ～４ｍｍが好ましく、１００μｍ～３ｍｍがより好ましく、２５０μｍ～２ｍｍが更に好ましく、５００μｍ～１ｍｍが特に好ましい。
　前記内径が５０μｍ未満であると、圧力損失が増大することがある。前記内径が４ｍｍを超えると、単位体積当たりの表面積が小さくなり、その結果、迅速な混合や反応熱の除熱が困難になることがある。一方、前記内径が前記特に好ましい範囲であると、より迅速に混合でき、より効率的に反応熱を除熱できる点で有利である。
　より具体的には、前記マイクロミキサーの内部に形成される流路の内径としては、５０μｍ～１，０００μｍが好ましく、１００μｍ～８００μｍがより好ましく、２５０μｍ～５００μｍが更に好ましい。前記マイクロミキサーの下流に連結される前記チューブリアクターの内径としては、５０μｍ～４ｍｍが好ましく、１００μｍ～２ｍｍがより好ましく、５００μｍ～１ｍｍが更に好ましい。
　前記流路の断面積としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、１００μｍ２～１６ｍｍ２が好ましく、１，０００μｍ２～４．０ｍｍ２がより好ましく、１０，０００μｍ２～２．１ｍｍ２が更に好ましく、１９０，０００μｍ２～１ｍｍ２が特に好ましい。
　前記流路の長さとしては、特に制限はなく、最適反応時間に応じて適宜調整することができるが、０．１ｍ～３ｍが好ましく、０．５ｍ～２ｍがより好ましい。
　前記流路の断面形状としては、特に限定はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、円形、矩形、半円形、三角形などが挙げられる。
－導入路－
　前記導入路は、前記流路に連通し、各々の前記液体を前記流路に導入する機能を有する。なお、前記導入路において、前記流路に連通する側とは別の一端は、通常、混合を所望する液体を含む容器に繋がっている。
　前記導入路の内径としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、５００μｍ以下が好ましく、２５０μｍ以下がより好ましい。なお、前記マイクロリアクターが複数の導入路を有する場合には、それぞれの導入路の内径が互いに異なっていてもよく、同じであってもよい。
－流路及び導入路以外の構成－
　前記流路及び導入路以外の構成としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、送液に使用するポンプ、温度調整手段、反応促進手段、センサー、製造されたポリマーを貯蔵するためのタンクなどが挙げられる。
　前記ポンプとしては、特に制限はなく、工業的に使用されうるものから適宜選択することができるが、送液時に脈動を生じないものが好ましく、例えば、プランジャーポンプ、ギアーポンプ、ロータリーポンプ、ダイヤフラムポンプなどが挙げられる。
＜＜温度＞＞
　前記求電子剤共存下において前記反応をさせる場合、前記反応における反応温度Ｔとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、従来のバッチ方式で適用される－７８℃以下でも好適に適用できるが、本発明では、従来の方法では採用することができなかった－５５℃以上の温度に適用できる。
　このような温度としては、－５５℃以上が好ましく、－２０℃以上がより好ましく、０℃以上が特に好ましい。前記温度が－５５℃以上であると、簡易な構成の冷却装置を用いて含フッ素置換化合物を製造することができ、製造コストを低減できる点で好ましい。
　また、前記温度が０℃以上であると、より簡易な構成の冷却装置を用いて含フッ素置換化合物を製造することができ、製造コストを大幅に低減できる点で好ましい。前記温度に特に上限はないが、通常は１００℃以下、好ましくは５０℃以下、さらに好ましくは２５℃以下とすればよい。前記温度が２５℃を超えると、加熱の必要が生じるため、製造コストの観点からは、２５℃以下が好ましい。
　有機リチウム化合物に対する反応性が有機フッ素化合物よりも求電子剤の方が高い場合には、前記求電子剤が前記ハロゲン－リチウム交換反応を阻害せず、目的の含フッ素置換化合物の収率を向上できる点で、前記求電子剤非共存下の系を用いることが好ましい。
　求電子剤非存在下の系では、温度Ｔが－１００℃以上であることが好ましい。前記温度Ｔが－１００℃未満であると、精密な温度制御が困難となったり、製造コストが高くなったりすることがある。一方、温度Ｔが前記好ましい範囲内であると、工業的に実施可能であり、簡易な装置、かつ、簡便な操作で、含フッ素置換化合物を製造することができる。
　前記求電子剤非共存下の系において前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物との反応をさせる場合、前記反応における温度Ｔ（℃）と溶液のフローリアクター内における滞留時間ｔ（秒間）との関係としては、前記有機フッ素化合物が炭素数６のフルオロアルキルハライドの場合、含フッ素置換化合物の収率の点で、下記式（１）を満たすことが好ましく、下記式（２）を満たすことがより好ましく、下記式（３）を満たすことが更に好ましい。
　　Ｔ≦－３．８ｔ－４８　　　　　・・・式（１）
　　Ｔ≦－６．５ｔ－５５　　　　　・・・式（２）
　　Ｔ≦－１１ｔ－５７　　　　　　・・・式（３）
　また、前記温度Ｔ（℃）と前記滞留時間ｔ（秒間）が、下記（ｉ）及び（ｉｉ）のいずれかの関係を満たすことが特に好ましい。
　（ｉ）－７８≦Ｔ≦－６８、かつ、０．２５≦ｔ≦０．５２
　（ｉｉ）Ｔ＝－７８、かつ、０．１５≦ｔ≦０．２５
　前記有機フッ素化合物が炭素数２のフルオロアルキルハライドである場合、前記温度Ｔ（℃）と前記滞留時間ｔ（秒間）とが、－１００≦Ｔ≦０、かつ、０．１５≦ｔ≦８．４を満たすことが好ましい。
　また、前記有機フッ素化合物が、炭素数３のフルオロアルキルハライドである場合、下記式（４）を満たすことが好ましく、炭素数４のフルオロアルキルハライドである場合、下記式（５）を満たすことが好ましく、炭素数５のフルオロアルキルハライドである場合、下記式（６）を満たすことが好ましい。
　　Ｔ≦－３．２ｔ－４５　　　　　・・・式（４）
　　Ｔ≦－５．１ｔ－４７　　　　　・・・式（５）
　　Ｔ≦－７．１ｔ－４７　　　　　・・・式（６）
＜＜有機フッ素化合物＞＞
　前記有機フッ素化合物としては、有機リチウム化合物との反応により、活性種（ラジカル）としての反応生成物を生成する限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。一般的には、有機フッ素化合物と有機リチウム化合物との間でハロゲン－リチウム交換反応を起こし、反応性の高いフッ素置換カルベノイドを形成することが好ましく、前記フッ素置換カルベノイド種を形成させるための有機フッ素化合物としては、例えば、フッ素置換アルキルハライド（「フルオロアルキルハライド」とも呼び、パーフルオロアルキルハライドも含まれる）などが挙げられる。
　前記フルオロアルキルハライドとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記一般式（ａ１）によって表されるフルオロアルキルハライド又は下記一般式（ａ２）で表されるフルオロアルキルビニルハライドが好ましい。
　　ＣｊＨｋＦｌＸｍ　　　　　　　・・・一般式（ａ１）
　ただし、一般式（ａ１）中、Ｘはフッ素原子以外のハロゲン原子を表し、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは式２ｊ＋２＝ｋ＋ｌ＋ｍを満たし、ｊは１～２０の整数であり、ｋは０以上の整数であり、ｌ及びｍは１以上の整数である。ｊは１～１０の整数であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　ただし、一般式（ａ２）中、Ｘ及びＹは同一でも異なっていてもよく、フッ素原子以外のハロゲン原子を表し、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは式２ｊ＋２＝ｋ＋ｌ＋ｍを満たし、ｊは１～２０の整数であり、ｋは０以上の整数であり、ｌ及びｍは１以上の整数である。ｊは１～１０の整数であることが好ましい。
　上記一般式（ａ１）で表されるフルオロアルキルハライドとしては、例えば、トリブロモフルオロメタン、ジブロモジフルオロメタン、ブロモクロロジフルオロメタン、ブロモトリフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、１，２－ジブロモテトラフルオロエタンなどが挙げられる。
　上記一般式（ａ２）で表されるフルオロアルキルビニルハライドとしては、例えば、１－（トリフルオロメチル）ビニルブロミド、１－（ブロモジフルオロメチル）ビニルブロミド、１－（ジブロモフルオロメチル）ビニルブロミド、１－（ペンタフルオロエチル）ビニルブロミド、１－（ヘプタフルオロプロピル）ビニルブロミドなどが挙げられる。
　前記パーフルオロアルキルハライドとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、下記一般式（ｂ）で表されるパーフルオロアルキルハライドが好ましい。
　ＣｎＦ２ｎ＋１Ｘ　　　　　　　・・・一般式（ｂ）
　ただし、一般式（ｂ）中、Ｘはフッ素原子以外のハロゲン原子を表し、ｎは１～２０の整数であり、好ましくは１～１０の整数である。
　上記一般式（ｂ）で表されるパーフルオロアルキルハライドとしては、例えば、パーフルオロアルキルヨウ化物、パーフルオロアルキル臭化物などが挙げられる。
　前記パーフルオロアルキルヨウ化物としては、例えば、ヨードペンタフルオロエタン、ヘプタフルオロプロピルヨージド、ノナフルオロブチルヨージド、ウンデカフルオロペンチルヨージド、トリデカフルオロヘキシルヨージドなどが挙げられる。
　前記パーフルオロアルキル臭化物としては、ペンタフルオロエチルブロミド、ヘプタフルオロプロピルブロミド、ノナフルオロブチルブロミド、ウンデカフルオロペンチルブロミド、トリデカフルオロヘキシルブロミドなどが挙げられる。
　なお、これらの有機フッ素化合物は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記有機フッ素化合物のマイクロリアクター導入時のモル濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０１Ｍ～４．０Ｍ（Ｍ：ｍｏｌ／Ｌ、以下同じ）が好ましく、０．０５Ｍ～３．０Ｍがより好ましく、０．１０Ｍ～２．０Ｍが特に好ましい。
　前記濃度が０．０１Ｍ未満であると、単位時間あたりの含フッ素置換化合物の生成量が低下することがある。前記濃度が４．０Ｍを超えると、反応熱の除去が十分でないことがある。
　前記マイクロリアクターの導入路から前記有機フッ素化合物を導入する流量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１０ｍＬ／分～５０ｍＬ／分が好ましく、０．５０ｍＬ／分～２５ｍＬ／分がより好ましく、１．０ｍＬ／分～１０ｍＬ／分が特に好ましい。
　前記流量が、０．１０ｍＬ／分未満であると、迅速な混合が実現されないことがあり、５０ｍＬ／分を超えると、圧力損失が大きく、含フッ素置換化合物の収率に影響することがある。
＜＜有機リチウム化合物＞＞
　前記有機リチウム化合物としては、特に制限はなく、有機フッ素化合物の種類及び求電子剤の種類に応じて適宜選択することができ、例えば、アルキルリチウム、ベンジルリチウム、アルケニルリチウム、アルキニルリチウム、アラルキルリチウム、アリールリチウム、ヘテロ環リチウム、アルキルリチウムマグネシウム錯体などが挙げられる。
　前記アルキルリチウムとしては、例えば、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ブチルリチウム（ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｉｓｏ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等）、ペンチルリチウム、へキシルリチウム、メトキシメチルリチウム、エトシキメチルリチウムなどが挙げられる。
　前記ベンジルリチウムとしては、例えば、ベンジルリチウム、α－メチルスチリルリチウム、１，１－ジフェニル－３－メチルペンチルリチウム、１，１－ジフェニルヘキシルリチウムなどが挙げられる。
　前記アルケニルリチウムとしては、例えば、ビニルリチウム、アリルリチウム、プロペニルリチウム、ブテニルリチウムなどが挙げられる。
　前記アルキニルリチウムとしては、例えば、エチニルリチウム、ブチニルリチウム、ペンチニルリチウム、ヘキシニルリチウムなどが挙げられる。
　前記アラルキルリチウムとしては、例えば、フェニルエチルリチウムなどが挙げられる。
　前記アリールリチウムとしては、例えば、フェニルリチウム、ナフチルリチウムなどが挙げられる。
　前記へテロ環リチウムとしては、例えば、２－チエニルリチウム、４－ピリジルリチウム、２－キノリルリチウムなどが挙げられる。
　前記アルキルリチウムマグネシウム錯体としては、例えば、トリ（ｎ－ブチル）マグネシウムリチウム、トリメチルマグネシウムリチウムなどが挙げられる。
　これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　なお、前記有機リチウム化合物は、銅、亜鉛、アルミニウムなどの金属原子を含むアート錯体であってもよい。
　前記有機リチウム化合物としては、反応性の異なるｎ－（一級）、ｓｅｃ－（二級）、ｔｅｒｔ－（三級）などの異性体のいずれもがヘキサンなどの炭化水素溶液として市販されていて入手容易で、それらの炭化水素溶液が長時間室温で安定であり、使いやすいため、ブチルリチウムが好ましい。
　前記有機リチウム化合物のモル濃度としては、特に制限はなく、前記有機フッ素化合物の種類及び濃度に応じて適宜選択することができるが、０．００１Ｍ～３．０Ｍが好ましく、０．００５Ｍ～０．７５Ｍがより好ましく、０．０１Ｍ～０．５０Ｍが特に好ましい。
　前記濃度が、０．００１Ｍ未満であると、前記有機リチウム化合物が溶媒中に含まれる水などにより分解されることがあり、３．０Ｍを超えると、前記有機リチウム化合物の溶解性が問題となることがある。
　前記マイクロリアクターの導入路から前記有機リチウム化合物を導入する流量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１０ｍＬ／分～１０ｍＬ／分が好ましく、０．５０ｍＬ／分～５．０ｍＬ／分がより好ましく、１．０ｍＬ／分～３．０ｍＬ／分が特に好ましい。
　前記流量が、０．１０ｍＬ／分未満であると、迅速な混合が実現されず、含フッ素置換化合物の収率が低下することがあり、前記流量が１０ｍＬ／分を超えると、圧力損失を抑えることができず、含フッ素置換化合物の収率が低下することがある。
＜＜求電子剤＞＞
　前記求電子剤としては、前記有機フッ素化合物と前記有機リチウム化合物との反応生成物に対して求電子作用を有する限り特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。求電子作用を有するか否かは、前記反応生成物との関係で相対的に決まるため、一概には言えないが、求電子作用を有しやすいものとしては、例えば、アルデヒド類、ケトン類、イソシアネート類、スズ化合物、シリル化合物などが挙げられる。
　なお、前記反応生成物は、前述した有機フッ素化合物と有機リチウム化合物の反応生成物であり、具体的には、フッ素置換カルベンを配位子としたリチウム錯体（フッ素置換リチウムカルベノイド）である。
　前記アルデヒド類としては、アルデヒド基を有する限り特に制限はなく、例えば、置換基を有していてもよい炭素数２～１０の脂肪族アルデヒド、置換基を有していてもよい炭素数４～２０の芳香族アルデヒド、置換基を有していてもよい炭素数４～２０の複素環式アルデヒドなどが挙げられる。前記置換基としては、反応に悪影響を与えないがきり特に限定されないが、例えば、炭素数１～４のアルキル基、フェニル基などが挙げられる。
　前記アルデヒド類の具体的な化合物としては、例えば、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒド、イソブチルアルデヒド、ｎ－ブチルアルデヒド、イソバレルアルデヒド、ｎ－バレルアルデヒド、ｎ－ヘキサンアルデヒド、ベンズアルデヒドなどが挙げられる。
　前記ケトン類としては、ケトン基を有する限り特に制限はなく、例えば、置換基を有していてもよい炭素数２～１０の脂肪族ケトン、置換基を有していてもよい炭素数４～２０の芳香族ケトン、置換基を有していてもよい炭素数４～２０の複素環式ケトンなどが挙げられる。前記置換基としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されないが、例えば、炭素数１～４のアルキル基、フェニル基などが挙げられる。
　前記ケトン類の具体的な化合物としては、例えば、メチルエチルケトン、ジエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、アセトフェノンなどが挙げられる。また、主鎖の炭素がケイ素に置換されたクロシラン類、シラケトンも用いることができる。
　前記イソシアネート類としては、イソシアネート基を有する限り特に制限はなく、例えば、置換基を有していてもよい炭素数２～１０の脂肪族イソシアネート、置換基を有していてもよい炭素数４～２０の芳香族イソシアネート、置換基を有していてもよい炭素数４～２０の複素環式イソシアネートなどが挙げられる。前記置換基としては、反応に悪影響を与えない限り特に限定されないが、例えば、炭素数１～４のアルキル基、フェニル基などが挙げられる。
　前記イソシアネート類の具体的な化合物としては、例えば、メチルイソシアネート、エチルイソシアネート、プロピルイソシアネート、ｎ－ブチルイソシアネート、ｔｅｒｔ－ブチルイソシアネート、フェニルイソシアネート、トリレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネートなどが挙げられる。
　これらの中でも、前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物との、ハロゲン－リチウム交換反応を阻害せず、前記反応生成物との反応性が高い点で、ベンズアルデヒド、ｎ－ブチルイソシアネートが好ましい。
　前記スズ化合物としては、例えば、下記一般式（ｃ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 　ただし、式中、Ｒ５～Ｒ７はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭素数１～９の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数３～１９の芳香族基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～１９の複素環基を表し、Ｘ２はＣｌ、Ｂｒ、又はＩを表す。
　前記スズ化合物の具体例としては、トリブチルスズクロリド、トリフェニルスズクロリドなどが挙げられる。
　前記シリル化合物としては、例えば、下記一般式（ｄ）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 　ただし、式中、Ｒ８～Ｒ１０はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭素数１～９の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数３～１９の芳香族基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～１９の複素環基を表し、Ｘ３はＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、又はＴｆ（Ｔｆは、トリフルオロメチルスルホニル基）を表す。
　前記シリル化合物の具体例としては、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル、トリメチルシリルヨージドなどが挙げられる。
　なお、以上の求電子剤は、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記求電子剤のマイクロリアクター導入時のモル濃度としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．０１Ｍ～４．０Ｍが好ましく、０．０５Ｍ～３．０Ｍがより好ましく、０．１０Ｍ～２．０Ｍが特に好ましい。
　前記濃度が０．０１Ｍ未満であると、単位時間あたりの含フッ素置換化合物の生成量が低下することがある。前記濃度が４．０Ｍを超えると、反応熱の除去が十分でないことがある。
　前記求電子剤のモル濃度と、前記有機フッ素化合物のモル濃度及び前記有機リチウム化合物のモル濃度との関係としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、溶解性、粘性、反応熱の除熱などの点で、それぞれのモル濃度が上記好ましい範囲内であることが好ましい。
　前記マイクロリアクターの導入路から前記求電子剤を導入する流量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１０ｍＬ／分～５０ｍＬ／分が好ましく、０．５０ｍＬ／分～２５ｍＬ／分がより好ましく、１．０ｍＬ／分～１０ｍＬ／分が特に好ましい。
　前記流量が、０．１０ｍＬ／分未満であると、迅速な混合が実現されないことがあり、５０ｍＬ／分を超えると、圧力損失が大きく、含フッ素置換化合物の収率に影響することがある。
　前記求電子剤の前記マイクロリアクターに導入する流量と、前記メチルリチウム（反応生成物）の前記マイクロリアクターに導入する流量との関係としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、粘性、反応熱の除熱などの点で、それぞれの流量が上記好ましい範囲内であることが好ましい。
　ここで、本発明者らにより、マイクロリアクターを用いた含フッ素置換化合物においては、前記有機フッ素化合物と、前記有機リチウム化合物及び前記求電子剤との当量比は、それぞれの濃度と流量との積の比に一致することが明らかとなっている。
　前記有機フッ素化合物と前記求電子剤との当量比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、前記有機フッ素化合物に対して、前記求電子剤が、１．０当量～２０当量が好ましく、１．０当量～５．０当量がより好ましく、１．０当量～２．０当量が特に好ましい。前記当量比が、１．０当量未満であると、含フッ素置換化合物の収率が低下し、２０当量を超えると、反応生成物に対して求電子剤が過剰となり、含フッ素置換化合物の収率が低下することがある。
　前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物との当量比としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、有機フッ素化合物に対して、有機リチウム化合物は、０．５当量～５．０当量が好ましく、１．０当量～３．０当量がより好ましい。
　前記当量比が０．５当量未満であると、ハロゲン－リチウム交換反応が十分に進まないことがあり、前記濃度が５．０当量以上であると、有機リチウム化合物が有機フッ素化合物に対して過剰となり、製造コストが高くなる。
－溶媒－
　前記有機フッ素化合物、前記有機リチウム化合物及び前記求電子剤は、それぞれ溶媒に可溶化された液体の状態で、マイクロリアクターに導入されることが好ましい。なお、前記有機フッ素化合物及び前記求電子剤は、混合して溶媒に可溶化されてもよい。
　前記溶媒としては、特に制限はなく、前記有機フッ素化合物、前記有機リチウム化合物、及び前記求電子剤の種類に応じて適宜選択することができる。
　前記溶媒としては、例えば、炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒などが挙げられ、より具体的には、炭化水素系溶媒としては、ｎ－ペンタン、ｎ－ヘキサン、ｎ－ヘプタン、ｎ－オクタン、ｉｓｏ－オクタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、デカリン、テトラリン、これらの誘導体などが挙げられ、エーテル系溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジオキサン、１，２－ジメトシキエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジグライムなどが挙げられる。これらの中でも、前記有機フッ素化合物の溶解性、対カチオンに対する溶媒和の強さ、収率のよさの点でジエチルエーテルが好ましい。
　また、前記対カチオンに配位し、立体障害を大きくする目的で、アミン化合物や環状エーテルを少量溶媒に添加してもよい。
　前記アミン化合物としては、例えば、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、ピリジン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’，Ｎ’’，Ｎ’’－ヘキサメチルホスホリルトリアミド（ＨＭＰＡ）などが挙げられ、環状エーテルとしては、例えば、クラウンエーテルなどが挙げられる。
＜その他の工程＞
　前記その他の工程としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、前記含フッ素置換化合物とメタノールとを更に連続してマイクロリアクターに導入する工程が挙げられる。本工程は、前記含フッ素置換化合物を生成させたフローリアクターの下流に更にマイクロミキサー及びフローリアクターが設けられたマイクロリアクターにメタノールを導入することにより、連続的にメタノールクエンチを行う工程である。前記工程をマイクロリアクターで行うことにより、メタノールクエンチにおける高速混合、精密温度制御、及び精密滞留時間制御が実現され、含フッ素置換化合物収率を向上させることができる。
　前記メタノールの流量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、０．１０ｍＬ／分～５０ｍＬ／分が好ましく、０．５０ｍＬ／分～２５ｍＬ／分がより好ましく、１．０ｍＬ／分～１０ｍＬ／分が特に好ましい。
　前記流量が、０．１０ｍＬ／分未満であると、迅速な混合が実現されず、含フッ素置換化合物の収率が低下することがあり、５０ｍＬ／分を超えると、圧力損失が大きくなることがある。
　前記メタノールクエンチにおける滞留時間としては、０．１０秒間～３０秒間が好ましく、０．５０秒間～１０秒間がより好ましく、１．０秒間～５．０秒間が特に好ましい。
　前記滞留時間が、０．１０秒間未満であると、十分なクエンチが実現されないことがあり、３０秒間を超えると、圧力損失が大きくなることがある。
（含フッ素置換化合物）
　本発明の含フッ素置換化合物は、下記一般式（１）から（１０）のいずれかで表される新規の含フッ素置換化合物であり、本発明の含フッ素置換化合物の製造方法により製造される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 　ただし、一般式（１）～（１０）中、Ｒ１及びＲ３～Ｒ１０はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭素数１～９の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数３～１９の芳香族基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～１９の複素環基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～９の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数３～１９の芳香族基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～１９の複素環基を表し、Ｘはフッ素原子以外のハロゲン原子を表し、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは式２ｊ＋１＝ｋ＋ｌ＋ｍを満たし、ｊは１～２０の整数であり、ｋ及びｍは０以上の整数であり、ｌは１以上の整数である。ｊは１～１０の整数であることが好ましい。Ｒ１及びＲ３～Ｒ１０における置換基としては、反応に悪影響を与えないがきり特に限定されないが、例えば、炭素数１～４のアルキル基、フェニル基などが挙げられる。
　以下に本発明の実施例を説明するが、本発明はこれらの実施例に何ら限定されるものではない。
（試験例１）
　従来のバッチ型反応器における含フッ素置換化合物の製造方法と同様の温度条件で、マイクロリアクターを用いた場合に含フッ素置換化合物を製造できることを確かめるため、以下の試験を行った。
＜マイクロリアクター＞
　本試験例で用いたマイクロリアクターは、Ｔ字型の管継手からなるマイクロミキサーと、前記マイクロミキサーの下流に連結されたチューブリアクターとを含んで構成される。
－マイクロミキサー－
　前記マイクロミキサー（図２では、「Ｍ１」と記載する。）としては、三幸精機工業株式会社製の特注品を使用した（本実施例の記載に基づいて製造を依頼し、同等のものを入手することが可能である）。なお、本実施例で使用したマイクロミキサーは、その内部に第一の導入路、第二の導入路及びこれらが合流する流路の一部を有し、前記マイクロミキサー内においては、そのいずれの内径も同じである。したがって、以下、これらの内径をまとめて「マイクロミキサーの内径」と称する。
－チューブリアクター－
　前記チューブリアクター（図２では、「Ｒ１」と記載する。）としては、ジーエルサイエンス株式会社製ステンレスチューブを使用した。送液用のポンプとしては、ハーバード社製シリンジポンプ　Ｍｏｄｅｌ　１１　Ｐｌｕｓを使用した。反応温度の調節は、マイクロリアクター全体を恒温槽に埋没させることで行った。
＜マイクロリアクターに導入する溶液の調製＞
　ＣＦ３（ＣＦ２）５Ｂｒ（トリデカフルオロヘキシルブロミド、ＴＣＩ（東京化工業株式会社）製）及びベンズアルデヒド（アルドリッチ社製）を、ＴＨＦとジエチルエーテル（（Ｃ２Ｈ５）２Ｏ、以下ではＥｔ２Ｏとも表記する）の混合溶液（体積比率は、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ＝２／１）で希釈し、それぞれの濃度が０．１２Ｍ、０．１０Ｍである混合溶液を調製した。また、ｓｅｃ－ブチルリチウム（ｓｅｃ－ＢｕＬｉ、関東化学株式会社製）をヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）で希釈し、０．４０Ｍのｓｅｃ－ブチルリチウム溶液を調製した。
＜反応条件＞
　調製したＣＦ３（ＣＦ２）５Ｂｒとベンズアルデヒドとの混合溶液をマイクロリアクターＭ１の一方から導入し、ｓｅｃ－ブチルリチウム溶液をマイクロリアクターのもう一方から導入した。前記溶液は、各々ガスタイトシリンジに吸い上げた後、ハーバード社製シリンジポンプを用いて、マイクロリアクターに送液した。
　これらは、マイクロミキサーＭ１において混合され、チューブリアクターＲ１内で連続的な反応を行い、含フッ素置換化合物を生成した（図２参照）。
　前記マイクロリアクターは、図２に示すように、Ｔ字型マイクロミキサー（Ｍ１）、マイクロチューブリアクター（Ｒ１）、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２）から構成されている。
　マイクロミキサーＭ１には、Ｔ字型マイクロミキサー（マイクロミキサー１、三幸精機工業株式会社製、内径２５０μｍ、図２参照）を使用した。マイクロチューブリアクター及びプレクーリングのためのチューブリアクターは、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径１，０００μｍ）を用いている。なお、滞留時間は、流量を変えずにステンレス製チューブの長さを変えることで調節することができる。また、マイクロリアクター全体を恒温槽に埋没させて、反応温度を－７８℃に設定した。
　Ｔ字型ミキサーＭ１には、前記ＣＦ３（ＣＦ２）５Ｂｒとベンズアルデヒドとの混合溶液と、前記ｓｅｃ－ブチルリチウム溶液を、それぞれ６．００ｍＬ／分、１．５０ｍＬ／分の流量でシリンジポンプを用いて送液した。
　チューブリアクターＲ１（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は３．１４秒間とした。
　また、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２）はすべて内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍを用いた。
　混合した反応溶液は反応が安定化するまでの数分間は廃棄し、その後サンプリング管に３０秒間採取した。
＜収率の測定＞
　得られた反応溶液について、ガスクロマトグラフィーを用いた内部標準法により、含フッ素置換化合物の収率を求めた。なお、測定には、ＧＣ－２０１４（株式会社島津製作所製）を用いた。結果を表１に示す。
（試験例２～８）
　試験例１において、有機リチウム化合物の種類、反応温度Ｔ（℃）及びチューブリアクター内の滞留時間ｔ（秒間）を表１に示す組み合わせに変更した以外は、試験例１と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を測定した。結果を表１に示す。
　なお、前記滞留時間ｔは、チューブリアクターの長さを５０ｃｍから２００ｃｍに変えることにより、３．１４秒間から１２．６秒間に変更した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
 　表中、Ｂｕはブチル基を表す。
　試験例１～８の結果から、従来と同じ温度条件において、マイクロリアクターを用いて含フッ素置換化合物を生成できることが分かった。また、有機リチウム化合物の種類としては、ｓｅｃ－ブチルリチウムよりもｎ－ブチルリチウムを用いた方が収率が高いことが分かった。
　次に、含フッ素置換化合物の収率に対する連続的なメタノールクエンチ及び溶液導入流量の効果を調べるため、以下の試験を行った。
（試験例９）
＜マイクロリアクター＞
　本試験例で用いたマイクロリアクターは、図３に示すように、Ｔ字型マイクロミキサー（Ｍ１、Ｍ２）、マイクロチューブリアクター（Ｒ１、Ｒ２）、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）から構成されている。
　マイクロミキサーＭ１、マイクロミキサーＭ２には、ともにＴ字型マイクロミキサー（マイクロミキサー１及び２、三幸精機工業株式会社製、内径２５０μｍ又は５００μｍ、図３参照）を使用した。マイクロチューブリアクター及びプレクーリングのためのチューブリアクターは、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径１，０００μｍ）を用いた。なお、滞留時間は、流量を変えずにステンレス製チューブの長さを変えて調節した。また、マイクロリアクター全体を恒温槽に埋没させて、反応温度を－７８℃に設定した。
＜マイクロリアクターに導入する溶液の調製＞
　試験例１において、ＣＦ３（ＣＦ２）５Ｂｒ及びベンズアルデヒドのそれぞれの濃度を０．２０Ｍ、０．１０Ｍとし、ｎ－ブチルリチウム（関東化学株式会社社製）をヘキサン（ｈｅｘａｎｅ）で希釈し、０．７２Ｍのｎ－ブチルリチウム溶液を調製した以外は、試験例１と同様にしてマイクロリアクターに導入する溶液を調整した。
＜反応条件＞
　Ｔ字型ミキサーＭ１には、前記ＣＦ３（ＣＦ２）５Ｂｒとベンズアルデヒドとの混合溶液と、前記ｎ－ブチルリチウム溶液を、それぞれ６．００ｍＬ／分、１．５０ｍＬ／分の流量でシリンジポンプを用いて送液した。これらの溶液は、マイクロミキサーＭ１において混合され、チューブリアクター内で連続的な反応を行わせた。また、マイクロリアクターＭ２の一方からメタノール（和光純薬工業株式会社社製）を導入した。マイクロミキサーＭ２において、前記反応物と前記メタノールとを混合させることにより、メタノールクエンチを行った（図３参照）。
　チューブリアクターＲ１（内径１，０００μｍ、長さ１２．５ｃｍ）における滞留時間は０．７８５秒間とした。
　　混合した反応溶液は反応が安定化するまでの数分間は廃棄し、その後サンプリング管に３０秒間採取した。
＜収率の測定＞
　試験例１と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を測定した。結果を表２に示す。
（試験例１０～１４）
　試験例９において、溶液を導入する流量（ｍＬ／分）及びチューブリアクター内の滞留時間ｔ（秒間）を表２に示す組み合わせに変更した以外は、試験例９と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を測定した。結果を表２に示す。
　なお、前記滞留時間ｔは、チューブリアクターの長さを１２．５ｃｍから５０ｃｍ又は２００ｃｍに変えることにより、０．７８５秒間から３．１４秒間又は１２．６秒間に変更した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
 　表中、Ｂｕはブチル基を表す。
　試験例９～１４の結果から、マイクロリアクターを用いて連続的なメタノールクエンチを行うことにより、含フッ素置換化合物の収率を大幅に向上できることが分かった。また、有機フッ素化合物、有機リチウム化合物及び求電子剤をマイクロリアクターに導入する流量を多くすることにより、含フッ素置換化合物の収率を向上できることが分かった。
（実施例１）
＜マイクロリアクター＞
　本実施例で用いたマイクロリアクターは、Ｔ字型の管継手からなるマイクロミキサーと、前記マイクロミキサーの下流に連結されたチューブリアクターとを含んで構成される（図４参照）。
－マイクロミキサー－
　前記マイクロミキサー（図４では、「Ｍ１」、「Ｍ２」と記載する。）としては、三幸精機工業株式会社製の特注品を使用した（本実施例の記載に基づいて製造を依頼し、同等のものを入手することが可能である）。なお、本実施例で使用したマイクロミキサーは、その内部に第一の導入路、第二の導入路及びこれらが合流する流路の一部を有し、前記マイクロミキサー内においては、そのいずれの内径も同じである。したがって、以下、これらの内径をまとめて「マイクロミキサーの内径」と称する。
－チューブリアクター－
　前記チューブリアクター（図４では、「Ｒ１」、「Ｒ２」と記載する。）としては、ジーエルサイエンス株式会社製ステンレスチューブを使用した。送液用のポンプとしては、ハーバード社製シリンジポンプ　Ｍｏｄｅｌ　１１　Ｐｌｕｓを使用した。反応温度の調節は、マイクロリアクター全体を恒温槽に埋没させることで行った。
＜マイクロリアクターに導入する溶液の調製＞
　有機フッ素化合物であるＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｂｒ（トリデカフルオロヘキシルブロミド、東京化成工業株式会社製）と、求電子剤であるベンズアルデヒドとを、ＴＨＦ及びジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）の混合溶液（体積比率は、ＴＨＦ／Ｅｔ２Ｏ＝２／１）で希釈し、それぞれの濃度が０．１０Ｍ、０．１２Ｍである混合溶液を調製した。また、メチルリチウム（ＭｅＬｉ、関東化学株式会社製）をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で希釈し、０．４２Ｍのメチルリチウム溶液を調製した。
＜反応条件＞
　調製した０．１０ＭのＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｂｒと０．１２Ｍのベンズアルデヒドとの混合溶液をマイクロリアクターＭ１の一方から導入し、０．４２Ｍのメチルリチウム溶液をマイクロリアクターのもう一方から導入した。前記溶液は、各々ガスタイトシリンジに吸い上げた後、ハーバード社製シリンジポンプを用いて、マイクロリアクターに送液した。
　これらは、マイクロミキサーＭ１において混合され、チューブリアクター内で連続的な反応を行わせた。また、マイクロリアクターＭ２の一方からメタノールを導入した。マイクロミキサーＭ２において、前記反応物と前記メタノールとを混合し、含フッ素置換化合物を製造した（図４参照）。
　前記マイクロリアクターは、図４に示すように、Ｔ字型マイクロミキサー（Ｍ１、Ｍ２）、マイクロチューブリアクター（Ｒ１、Ｒ２）、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）から構成されている。
　マイクロミキサーＭ１、マイクロミキサーＭ２には、ともにＴ字型マイクロミキサー（三幸精機工業株式会社製、内径２５０μｍ又は５００μｍ、図４参照）を使用した。マイクロチューブリアクター及びプレクーリングのためのチューブリアクターは、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径１，０００μｍ）を用いた。また、マイクロリアクター全体を恒温槽に埋没させて、反応温度を０℃に設定した。
　第一のＴ字型ミキサーＭ１（内径２５０μｍ）には、前記ＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｂｒ及び前記メチルリチウムの混合溶液と、前記メチルリチウム溶液を、それぞれ９．００ｍＬ／分、２．２５ｍＬ／分の流量でシリンジポンプを用いて送液した。
　第二のＴ字型ミキサーＭ２（内径５００μｍ）には、メタノールを２．２５ｍＬ／分の流量で送液した。
　チューブリアクターＲ１（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は２．０９秒間、チューブリアクターＲ２（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は１．６５秒間とした。
　また、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）は内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍを用いた。
　混合した反応溶液は反応が安定化するまでの数分間は廃棄し、その後サンプリング管に３０秒間採取した。
＜収率の測定＞
　試験例１と同様にして含フッ素置換化合物の収率を求めた。結果を表３に示す。
（実施例２～１０及び比較例１～５）
　実施例１において、有機フッ素化合物の種類、前記有機フッ素化合物及び求電子剤の溶媒の種類、並びに反応温度をそれぞれ表１に示すように変更したこと以外は、実施例１と同様にして、実施例２～１０及び比較例１～５の含フッ素置換化合物を製造し、収率を測定した。結果を表１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
 　表中、Ｘはヨウ素原子又は臭素原子を表し、Ｅｔはエチル基を表す。
（実施例１１）
－マイクロリアクター－
　実施例１１で用いたマイクロリアクターは、Ｔ字型の管継手からなるマイクロミキサーと、前記マイクロミキサーの下流に連結されたチューブリアクターとを含んで構成される（図５参照）。なお、前記マイクロミキサー及び前記チューブリアクターは、実施例１と同じものを用いた。
＜導入する溶液の調製＞
　ＣＦ３ＣＦ２Ｉ（ヨードペンタフルオロエタン、アルドリッチ社製）及びベンズアルデヒドを、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で希釈し、それぞれの濃度が０．１０Ｍ、０．１２Ｍである混合溶液を調製した。ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で希釈し、０．１２Ｍの溶液に調製した。メチルリチウム（ＭｅＬｉ）をジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）で希釈し、０．４２Ｍのメチルリチウム溶液を調製した。
＜反応条件＞
　調製したＣＦ３ＣＦ２Ｉとベンズアルデヒドとの混合溶液をマイクロリアクターＭ１の一方から導入し、メチルリチウム溶液をマイクロリアクターのもう一方から導入した。前記溶液は、各々ガスタイトシリンジに吸い上げた後、ハーバード社製シリンジポンプを用いて、マイクロリアクターに送液した。
　これらは、マイクロミキサーＭ１において混合され、チューブリアクター内で連続的な反応を行い、また、マイクロリアクターＭ２の一方からメタノールを導入した。マイクロミキサーＭ２において、前記反応物と前記メタノールとが混合され、メタノールクエンチを行った（図５参照）。
　前記マイクロリアクターは、図５に示すように、Ｔ字型マイクロミキサー（Ｍ１、Ｍ２）、マイクロチューブリアクター（Ｒ１、Ｒ２）、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）から構成されている。
　マイクロミキサーＭ１、マイクロミキサーＭ２には、ともにＴ字型マイクロミキサー（マイクロミキサー１、三幸精機工業株式会社製、内径２５０μｍ又は５００μｍ、図２参照）を使用した。マイクロチューブリアクター及びプレクーリングのためのチューブリアクターは、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径１，０００μｍ）を用いた。また、マイクロリアクター全体を恒温槽に埋没させて、反応温度を０℃に設定した。
　第１のＴ字型ミキサーＭ１（内径２５０μｍ）には、前記ＣＦ３ＣＦ２Ｉ（ヨードペンタフルオロエタン）及び前記メチルリチウムの混合溶液と、前記メチルリチウム溶液を、それぞれ９．００ｍＬ／分、２．２５ｍＬ／分の流量でシリンジポンプを用いて送液した。
　第２のＴ字型ミキサーＭ２（内径５００μｍ）には、メタノールを３．００ｍＬ／分の流量で送液した。
　チューブリアクターＲ１（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は２．０９秒間、チューブリアクターＲ２（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は１．６５秒間とした。
　また、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３）は内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍを用いた。
　混合した反応溶液は反応が安定化するまでの数分間は廃棄し、その後サンプリング管に３０秒間採取した。
＜収率の測定＞
　含フッ素置換化合物の収率を、実施例１と同様にして測定した。結果を表４に示す。
（実施例１２～２２）
　実施例１１において、有機フッ素化合物としてのＣＦ3ＣＦ2Ｉ（ヨードペンタフルオロエタン）及び求電子剤としてのベンズアルデヒドをそれぞれ表１に示す成分に変更したこと以外は、実施例１１と同様にして、実施例１２～２２の含フッ素置換化合物を製造し、収率を測定した。結果を表４に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
 　表中、Ｘはヨウ素原子又は臭素原子を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ｂｕはｎ－ブチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表し、Ｔｆはトリフルオロメチルスルホニル基を表す。
　実施例１１～２２の結果から、マイクロリアクターを用いることにより、過剰量のパーフルオロアルキルハライドを使用することなく、工業的に実施可能な温度で、煩雑な操作をせずに、含フッ素置換化合物を製造することができることが分かった。また、実施例１４、１５、１８、１９、２０及び２１において新規の含フッ素置換化合物を製造できることができた。
（実施例２３）
　本実施例では、目的とする含フッ素化合物の収率が低い求電子剤を用いた場合のマイクロリアクター内における反応温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）との関係を明らかにするため以下の操作を行った。
＜溶液の調製＞
　有機フッ素化合物としてＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ（トリデカフルオロヘキシルヨージド、東京化成工業株式会社製）と、メチルリチウムとをマイクロリアクターに導入して反応させた後、反応生成物とＢｕ３ＳｎＣｌ（トリブチルスズクロリド、アルドリッチ社製）とを反応させてパーフルオロ基置換化合物を形成させた。
　次いで、反応停止剤としてメタノールをマイクロリアクターに導入し、前記フッ素置換化合物との連続的なメタノールクエンチを行い、ＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２ＳｎＢｕ３（パーフルオロヘキシルトリブチルスズ）を製造した（図６参照）。
＜マイクロリアクター＞
　マイクロリアクターは、Ｔ字型マイクロミキサー（Ｍ１、Ｍ２、Ｍ３）、マイクロチューブリアクター（Ｒ１、Ｒ２、Ｍ３）、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４）から構成されている（図６参照）。
　マイクロミキサーＭ１、マイクロミキサーＭ２、マイクロミキサーＭ３には、ともにＴ字型マイクロミキサー（三幸精機工業株式会社製、Ｍ１の内径：２５０μｍ、Ｍ２及びＭ３の内径：５００μｍ、図６参照）を使用した。
　マイクロチューブリアクター及びプレクーリングのためのチューブリアクターは、ジーエルサイエンス株式会社製のステンレスチューブ（外径１／１６インチ（１．５８ｍｍ）、内径１，０００μｍ）を用いていた。
＜反応条件＞
　滞留時間は、流量を変えずにチューブリアクターの長さを３．５ｃｍ、６．０ｃｍ、１２．５ｃｍ、２５ｃｍ、５０ｃｍ、１００ｃｍ、２００ｃｍに変えて調節した。また、マイクロリアクターを所定の恒温槽（恒温槽の温度Ｔ：－４８℃、－５８℃、－６８℃及び－７８℃）に埋没させて、反応温度を設定した。
　有機フッ素化合物であるＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉは、ジエチルエーテルで希釈し、０．１４Ｍの溶液に調製した。有機リチウム化合物であるメチルリチウムは、ジエチルエーテルで希釈し、０．４８Ｍの溶液に調製した。求電子剤であるＢｕ３ＳｎＣｌは、ジエチルエーテルで希釈し、０．８４Ｍの溶液に調製した。これらの溶液は、各々ガスタイトシリンジに吸い上げた後、ハーバード社製シリンジポンプを用いて、マイクロリアクターに送液した。
　第１のＴ字型ミキサーＭ１（内径２５０μｍ）には、ＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ溶液と、メチルリチウム溶液を、それぞれ９．００ｍＬ／分、２．２５ｍＬ／分の流量でシリンジポンプを用いて送液した。
　第２のＴ字型ミキサーＭ２（内径５００μｍ）には、Ｂｕ３ＳｎＣｌ溶液を１．５０ｍＬ／分の流量で送液した。
　第３のＴ字型ミキサーＭ３（内径２５０μｍ）には、メタノール溶液を２．００ｍＬ／分の流量で送液した。
　チューブリアクターＲ１（内径１，０００μｍ）における滞留時間ｔは、前述のようにして変化させ、０．１５秒間、０．２５秒間、０．５２秒間、１．１秒間、２．１秒間、４．２秒間、８．４秒間とした。チューブリアクターＲ２（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は、１．８５秒間、チューブリアクターＲ３（内径１，０００μｍ、長さ５０ｃｍ）における滞留時間は１．６０秒間とした。
　また、プレクーリングのためのチューブリアクター（Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３、Ｐ４）は、すべて内径１，０００μｍ、長さ１００ｃｍを用いた。
＜収率の測定＞
　最終的に得られた溶液を実施例１と同様に処理し、トリデカフルオロヘキシルスズ含フッ素置換化合物の収率を実施例１と同様にして求めた。結果を図７に示す。
　なお、図７では、Ｘ軸を滞留時間とし、Ｙ軸を反応温度としたカウンタープロット上にトリデカフルオロヘキシルスズの収率を示した。
　実施例２３の結果から、前記反応温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）との関係としては、含フッ素置換化合物の収率の点で、次式Ｔ≦－３．８ｔ－４８を満たすことが好ましいことが分かった。
（実施例２４）
　実施例２３において、有機フッ素化合物をＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ（トリデカフルオロヘキシルヨージド）からＣＦ３ＣＦ２Ｉ（ヨードペンタフルオロエタン、アルドリッチ社製）に変更し、恒温槽の温度Ｔを０℃、－２６℃、－５２℃及び－７８℃）に変更した以外は、実施例２３と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を求めた（図８参照）。結果を図９に示す。
　実施例２４の結果から、含フッ素置換化合物の収率の点で、Ｔ≦０を満たすことが好ましく、Ｔ≦－２６を満たすことがより好ましいことが分かった。
（実施例２５）
　実施例２３において、有機フッ素化合物をＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ（トリデカフルオロヘキシルヨージド）からＣＦ３ＣＦ２ＣＦ２Ｉ（ヘプタフルオロプロピルヨージド、東京化成工業株式会社製）に変更した以外は、実施例２３と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を求めた（図８参照）。結果を図１０に示す。
　実施例２５の結果から、含フッ素置換化合物の収率の点で、Ｔ≦－３．２ｔ－４５を満たすことが好ましいことが分かった。
（実施例２６）
　実施例２３において、有機フッ素化合物をＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ（トリデカフルオロヘキシルヨージド）からＣＦ３（ＣＦ２）２ＣＦ２Ｉ（ノナフルオロブチルヨージド、東京化成工業株式会社製）に変更した以外は、実施例２３と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を求めた（図８参照）。結果を図１１に示す。
　実施例２６の結果から、含フッ素置換化合物の収率の点で、Ｔ≦－５．１ｔ－４７を満たすことが好ましいことが分かった。
（実施例２７）
　実施例２３において、有機フッ素化合物をＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ（トリデカフルオロヘキシルヨージド）からＣＦ３（ＣＦ２）３ＣＦ２Ｉ（ウンデカフルオロペンチルヨージド、東京化成工業株式会社製）に変更した以外は、実施例２３と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を求めた（図８参照）。結果を図１２に示す。
　実施例２７の結果から、含フッ素置換化合物の収率の点で、Ｔ≦－７．１ｔ－４７を満たすことが好ましいことが分かった。
　なお、以上の実施例２３～２７から、ＣＦ３（ＣＦ２）ｎＣＦ２Ｌｉの安定性は、ｎ＝０（炭素数２）では、安定性が高く、ｎ＝１以上（炭素数３以上）では不安定になるものの、ｎ＝２以上ではアルキル鎖の長さに関わらず、ほぼ同様の安定性を有していると考えられる。
（実施例２８～３２）
　実施例２３において、恒温槽の温度（反応温度）Ｔを－６８℃とし、滞留時間を０．１５秒間とし、有機フッ素化合物及び求電子剤を下記表５に示す組み合わせに変更した以外は、実施例２３と同様にして、含フッ素置換化合物を製造し、収率を測定した。結果を表５に示す。なお、表５には、実施例２３～２７における恒温槽の温度（反応温度）Ｔ＝－６８℃、滞留時間ｔ＝０．１５秒間の場合の収率も示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
 　表中、Ｘはヨウ素原子又は臭素原子を表し、Ｍｅはメチル基を表し、Ｂｕはｎ－ブチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。
　表５から、前記マイクロリアクターを用いることで、従来のバッチ型反応器においては、目的の含フッ素置換化合物の収率が非常に低い、或いは目的の含フッ素置換化合物を得ることが不可能とされてきたタイプの求電子剤を使用することができ、目的の含フッ素置換化合物の収率を大幅に向上できることが分かった。また、実施例２７、２９、３０及び３１において新規の含フッ素置換化合物を製造できた。
（実施例３３）
　実施例２３において、有機フッ素化合物をＣＦ３（ＣＦ２）４ＣＦ２Ｉ（トリデカフルオロヘキシルヨージド）から１－（トリフルオロメチル）ビニルブロミド（東京化成工業株式会社製）に変更し、恒温槽の温度Ｔを－２８℃、－４８℃、－６５℃、－７８℃、及び－９０℃、チューブリアクターＲ１における滞留時間ｔを０．０１４秒間、０．０５５秒間、０．２２秒間、０．７９秒間、３．１秒間、６．３秒間、及び１３秒間とした以外は、実施例２３と同様にして、含フッ素置換化合物の収率を求めた（図１３参照）。結果を図１４に示す。
　図１４から、従来の反応温度（－１０５℃；Ｎａｄａｎｏ　Ｒ，　Ｆｕｃｈｉｂｅ　Ｋ，　Ｉｋｅｄａ　Ｍ，　Ｔａｋａｈａｓｈｉ　Ｈ，　Ｉｃｈｉｋａｗａ　Ｊ．　Ｃｈｅｍ　Ａｓｉａｎ　Ｊ．　２０１０；５（８）：１８７５－１８８３参照）よりも高い温度域において１－（トリフルオロメチル）ビニルリチウムを生成でき、より短時間で目的の含フッ素置換化合物を得られることが分かった。また、含フッ素置換化合物の収率の点で、Ｔ≦－７．２ｔ－４５を満たすことが好ましいことが分かった。
（実施例３４～３５）
　実施例３３において、恒温槽の温度（反応温度）Ｔを－７８℃とし、滞留時間を０．０５５秒間とし、求電子剤を下記表６に示す化合物に変更した以外は、実施例３３と同様にして、含フッ素置換化合物を製造し、収率を測定した。結果を表６に示す。なお、表６には、実施例３３における恒温槽の温度（反応温度）Ｔ＝－７８℃、滞留時間ｔ＝０．０５５秒間の場合の収率も示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
 表中、Ｂｕはノルマル－ブチル基を表し、Ｐｈはフェニル基を表す。
　表６から、前記マイクロリアクターを用いることで、工業的に実施可能な温度で、複雑な装置の利用や煩雑な操作をせずに、目的の含フッ素置換化合物を製造できることが分かった。また、実施例３４及び３５において新規の含フッ素置換化合物を製造できた。
　本発明の含フッ素置換化合物の製造方法によれば、工業的に実施可能な温度で、複雑な装置の利用や煩雑な操作をせずに、含フッ素置換化合物を製造することができ、従来の製造方法では収率が低かった含フッ素置換化合物の収率を向上させることができ、更に従来の製造方法では製造することができなかった新規の含フッ素置換化合物を製造することができるため、例えば、医薬、農薬、液晶、燃料電池などの様々な分野で好適に利用することができる。
　　１　　　マイクロミキサー

Claims (15)

  1. 　複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入して反応生成物を得る工程、及び
    　前記マイクロリアクターに前記反応生成物と、前記反応生成物に対し求電子作用を示す求電子剤とを導入して含フッ素置換化合物を得る工程
    を含む含フッ素置換化合物の製造方法。
  2. 　有機フッ素化合物が炭素数６のフルオロアルキルハライドであり、
    　前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
    　　Ｔ≦－３．８ｔ－４８
    を満たす請求項１に記載の製造方法。
  3. 　有機フッ素化合物が炭素数２のフルオロアルキルハライドであり、
    　前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、－１００≦Ｔ≦０、かつ、０．１５≦ｔ≦８．４を満たす請求項１に記載の製造方法。
  4. 　有機フッ素化合物が炭素数３のフルオロアルキルハライドであり、
    　前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
    　　Ｔ≦－３．２ｔ－４５
    を満たす請求項１に記載の製造方法。
  5. 　有機フッ素化合物が炭素数４のフルオロアルキルハライドであり、
    　前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
    　　Ｔ≦－５．１ｔ－４７
    を満たす請求項１に記載の製造方法。
  6. 　有機フッ素化合物が炭素数５のフルオロアルキルハライドであり、
    　前記有機フッ素化合物と有機リチウム化合物とを導入したマイクロリアクター内の温度Ｔ（℃）と滞留時間ｔ（秒間）とが、次式
    　　Ｔ≦－７．１ｔ－４７
    を満たす請求項１に記載の製造方法。
  7. 　有機フッ素化合物と、有機リチウム化合物と、前記有機フッ素化合物と前記有機リチウム化合物との反応生成物に対し求電子作用を示す求電子剤とを、温度が－５５℃以上である条件下で、複数の液体を混合可能な流路を備えるマイクロリアクターに導入する工程を含む含フッ素置換化合物の製造方法。
  8. 　前記温度が－２０℃以上である請求項７に記載の製造方法。
  9. 　前記温度が０℃以上である請求項７又は８に記載の製造方法。
  10. 　含フッ素置換化合物とメタノールとを更に連続してマイクロリアクターに導入する工程を含む請求項１から９のいずれかに記載の製造方法。
  11. 　有機フッ素化合物、有機リチウム化合物、及び求電子剤をジエチルエーテルに溶解してマイクロリアクターに導入する請求項１から１０のいずれかに記載の製造方法。
  12. 　有機フッ素化合物が、パーフルオロアルキルハライドである請求項１から１１のいずれかに記載の製造方法。
  13. 　有機リチウム化合物が、ブチルリチウムである請求項１から１２のいずれかに記載の製造方法。
  14. 　求電子剤が、アルデヒド類、ケトン類及びイソシアネート類の少なくともいずれかである請求項１から１３のいずれかに記載の製造方法。
  15. 　下記一般式（１）から（１０）のいずれかで表される含フッ素置換化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　ただし、一般式（１）～（１０）中、Ｒ１及びＲ３～Ｒ１０はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、置換基を有していてもよい炭素数１～９の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数３～１９の芳香族基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～１９の複素環基を表し、Ｒ２は水素原子、置換基を有していてもよい炭素数１～９の脂肪族基、置換基を有していてもよい炭素数３～１９の芳香族基、又は置換基を有していてもよい炭素数３～１９の複素環基を表し、Ｘはフッ素原子以外のハロゲン原子を表し、ｊ、ｋ、ｌ及びｍは式２ｊ＋１＝ｋ＋ｌ＋ｍを満たし、ｊは１～２０の整数であり、ｋ及びｍは０以上の整数であり、ｌは１以上の整数である。
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