WO2012018056A1 - 圧縮組成物 - Google Patents

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WO2012018056A1
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coated
mass
compressed composition
formulation additive
compressed
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弘一 坂本
健太郎 永根
正美 野原
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エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社
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    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A61K9/5078—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings with drug-free core
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Definitions

  • the present invention relates to a compressed composition. Specifically, the present invention relates to a compressed composition comprising a coated granule and a formulation additive and subjected to low pressure compression.
  • Matrix tablets are known as pharmaceutical preparations obtained by tableting.
  • the matrix tablet is a tablet obtained by mixing a main drug or a main drug-containing granule and an additive, and in some cases, granulating and then tableting.
  • tablets are usually produced by adding an equivalent amount or more of an additive to the main drug or the main drug-containing granule. Therefore, the problem that a tablet enlarges tends to arise (refer nonpatent literature 1 and 2).
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a compressed composition having excellent film function maintenance or content uniformity even during tableting.
  • the coated granule contains at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and crystalline cellulose.
  • the present invention was completed by finding that a compression composition excellent in maintenance of film function or content uniformity can be prepared by physically mixing or coating and low-pressure compression.
  • the present invention is as follows.
  • a coated granule containing a physiologically active compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, and a formulation additive contains at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and crystalline cellulose, and the total amount is 0.5 parts by mass or more in 1 part by mass of the formulation additive ,
  • a compressed composition obtained by physically mixing or coating a coated granule with a coated granule and compressing it at a low pressure.
  • the compressed composition according to any one of [1] to [11], which is a matrix tablet.
  • a dry-coated tablet comprising the matrix tablet according to [12] as an inner core.
  • a method for producing a compressed composition comprising: A coated granule containing a physiologically active compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, a step of physically mixing the formulation additive or coating the formulation additive on the coated granule, and a step of low-pressure compression,
  • the formulation additive includes at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and crystalline cellulose, and the total amount is 0.5 parts by mass or more in 1 part by mass of the formulation additive.
  • the compressed composition of the present invention is at least selected from the group consisting of coated granules containing a physiologically active compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and crystalline cellulose.
  • a composition additive comprising one, the total amount of which is 0.5 parts by mass or more in 1 part by mass of the formulation additive, and the composition additive is physically mixed with the coated granule and compressed at a low pressure. It is a thing.
  • the method of physically mixing the coated granule and the formulation additive and compressing at low pressure is not particularly limited, and a mixture of the coated granule and the formulation additive mixed using a device generally used in the field of formulation.
  • the compressed composition of the present invention can be obtained by low-pressure compression.
  • the coated granule and the formulation additive may be mixed before low-pressure compression, or the mixture may be supplied and low-pressure compressed.
  • a compression composition obtained by adding a formulation additive to a coated granule and compression molding at a low pressure is excellent in maintaining the film function.
  • the compressed composition is excellent in maintaining the film function, and is preferably excellent in dispersibility as an active ingredient or an active ingredient-containing granule (coated granule), and is physiologically active compound or its pharmacologically acceptable. Excellent salt content uniformity.
  • the content of the formulation additive in the compression composition obtained by physically mixing the formulation additive with the coated granule is preferably 0.1 to 10 parts by mass, more preferably 1 mass part of the coated granule.
  • the amount is 0.2 to 5 parts by mass, and more preferably 0.2 to 2 parts by mass.
  • the formulation additive By using the formulation additive, it is possible to obtain a composition that is excellent in maintaining the film function or is excellent in content uniformity. Further, as the formulation additive, low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and / or By selecting crystalline cellulose, it is possible to maintain an excellent film function with a small amount of formulation additives, and thereby achieve uniformity in content, so that the compressed composition obtained can be miniaturized. You can also. In addition, by selecting low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and / or crystalline cellulose as the formulation additive, the moldability is excellent even when tableting with a small amount of formulation additive.
  • the compressed composition of the present invention is at least selected from the group consisting of coated granules containing a physiologically active compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and crystalline cellulose.
  • a composition additive comprising one, the total amount of which is 0.5 parts by mass or more in 1 part by mass of the formulation additive, the coated granule is coated with the formulation additive, and compressed at low pressure It is.
  • the method of coating the coated granules with the formulation additive is not particularly limited, and the coated granules can be coated using an apparatus generally used in the field of formulation.
  • the formulation additive is applied to the outside of the coated granule by applying or spraying the coating liquid.
  • the medium for the coating liquid include water, ethanol, water-containing ethanol, isopropyl alcohol, and acetone, and water, ethanol, and water-containing ethanol are preferable.
  • the coating liquid used for coating the mixed powder may be the above-mentioned medium itself, and a formulation additive containing at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and crystalline cellulose
  • the coating liquid may contain a component as a pharmaceutical additive other than low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and crystalline cellulose.
  • a coating solution containing a formulation additive containing at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropyl cellulose, lactose, and crystalline cellulose The formulation additive can be coated on the outside.
  • the solid content of the formulation additive coated on the coated granule is preferably 0.1 to 1 part by mass, more preferably 0.2 to 0.8 part by mass with respect to 1 part by mass of the coated granule. More preferably, it is 0.4 to 0.6 parts by mass.
  • a compression composition obtained by compression-molding a granule in which a preparation additive is coated on a coated granule at low pressure is excellent in dispersibility as an active ingredient or an active ingredient-containing granule (coated granule), and is a physiologically active compound or Excellent pharmacologically acceptable salt content uniformity.
  • the formulation additive used in the present invention contains at least one selected from the group consisting of low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and crystalline cellulose.
  • a compression composition obtained by low-pressure compression can be used as a desired compression composition in the present invention.
  • low-pressure compression means compression with a low compression pressure, and the pressure at the time of tableting is substantially as compared with the tableting pressure at the time of producing a normal tablet, Tableting at a pressure in the low pressure range.
  • the tableting pressure at the time of low-pressure compression in the present invention is preferably 0.5 to 6 kN, more preferably 1 to 5 kN, and further preferably 1.5 to 5 kN.
  • the “maintenance of the film function” in the present invention is considered to be due to the effect of preventing film breakage at the time of compression on the coated granules of the preparation additive.
  • the preparation additive comprises low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and crystalline cellulose. Including at least one selected from the group.
  • the formulation additive may contain components other than low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and crystalline cellulose, but low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, And / or it is preferable to contain crystalline cellulose as a main component.
  • the content of low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and / or crystalline cellulose is 0.5 parts by mass or more, preferably 0.8 parts by mass or more, as the total amount thereof. More preferably, it is 0.9 parts by mass or more.
  • the low-substituted hydroxypropyl cellulose, lactose, and / or crystalline cellulose may be used alone or as an arbitrary mixture of these three components.
  • low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and / or crystalline cellulose as a formulation additive, moldability can be enhanced even when tableting is performed at a low compression pressure.
  • crystalline cellulose, and optionally, low-substituted hydroxypropylcellulose or lactose may be used as the formulation additive.
  • Examples of the low-substituted hydroxypropyl cellulose include trade names LH11, LH21, LH22, LH31 (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and the like. Moreover, spray-dried lactose may be sufficient as lactose, for example, brand name SuperTab 11SD (DMV Fonterra), dilactose (Freund industry) etc. are mentioned.
  • Examples of the crystalline cellulose include the trade names Theolas KG-1000, Theolas PH301, Theolas PH101, Theolas UF-711, Theolas KG-802 (Asahi Kasei Chemicals) and the like.
  • the formulation additive may contain other components as long as the object of the present invention is not lost, and as components other than the low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and / or crystalline cellulose, saccharides, sugar alcohols, Examples include fluidizers, lubricants, binders, and disintegrants.
  • sugars and sugar alcohols examples include mannitol, erythritol, xylitol, sorbitol, trehalose, and sucrose. In the present invention, such terms are used as a concept that does not include lactose as sugars and sugar alcohols used in pharmaceutical additives.
  • Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid, silicon dioxide, talc and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, and sodium stearyl fumarate.
  • the content is 0.5 parts by weight or less, preferably 0.2 parts by weight. Or less, more preferably 0.1 parts by mass or less.
  • Preparation additives may be added separately and blended, or those obtained by granulating components used as preparation additives in advance may be used.
  • the coated granule used in the present invention is a coated granule containing a physiologically active compound or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the physiologically active compound is not particularly limited as long as it is a compound having a physiological function, and generally includes active compounds that are used as active ingredients such as pharmaceuticals and diagnostic agents.
  • the active compound currently used as an active ingredient of the pharmaceutical of a well-known granule form can also be used as a physiologically active compound in this invention.
  • the pharmacologically acceptable salt is not particularly limited as long as it is a salt that is widely used in the field among physiologically active compound salts.
  • the physiologically active compound is an acidic compound
  • examples include a salt with a base.
  • the physiologically active compound is a basic compound
  • examples include a salt with an acid.
  • the physiologically active compound may be a hydrate or a solvate.
  • physiologically active compound examples include benzimidazole compounds.
  • the benzimidazole compound is not particularly limited.
  • a pharmacologically acceptable salt of a benzimidazole type compound For example, the sodium salt, potassium salt, magnesium salt, calcium salt, etc. of a benzimidazole type compound are mentioned.
  • the benzimidazole compound is preferably rabeprazole, and a pharmacologically acceptable salt of rabeprazole can also be suitably used.
  • the content of the physiologically active compound or a pharmacologically acceptable salt thereof can be appropriately set according to the active compound, and is preferably about 0.04 with respect to 1 part by mass of the coated granules. Is about 0.13 parts by mass, more preferably 0.05 to 0.12 parts by mass, and still more preferably 0.08 to 0.12 parts by mass.
  • the coated granule used in the present invention is not particularly limited as long as it is a granule having a coating layer (film) obtained by a conventionally known method, but is physiologically active compound or its pharmacologically acceptable. It has a salt-containing core and an enteric coating, sustained-release coating, pulse-eluting coating, water-soluble coating, water-insoluble coating for bitterness, odor or light masking, or a gastric coating coating the core.
  • a coated granule is preferred.
  • Enteric coating, sustained-release coating, pulse-eluting coating, water-soluble coating, bitter taste, water-insoluble coating for odor or light masking, or gastric coating is selected appropriately according to the desired dissolution profile of the active compound. be able to.
  • the coated additive is physically mixed or coated with the formulation additive, and is compressed at a low pressure, so that the compressed granule film is not easily broken even after tableting or is excellent in content uniformity. can do. Therefore, the coating has a coating appropriately selected from the group consisting of enteric coating, sustained-release coating, pulse-eluting coating, water-soluble coating, water-insoluble coating for bitterness, odor or photomasking, and gastric coating. It can be a coated granule. Enteric coatings, sustained-release coatings, pulse-eluting coatings, water-soluble coatings, bitter tastes, water-insoluble coatings for odors or light masking, or gastric coatings are coated by coating the core by a conventionally known method. Can be coated. What is necessary is just to select the component used in a film
  • the nucleus may be a nucleus having a core substance layer containing a core substance and a physiologically active compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, and covering the core substance.
  • the core substance is a substance that becomes a core for adsorbing and applying active compounds, additives, and the like in layers on the surface thereof to form granules.
  • a nuclear material For example, at least 1 sort (s) selected from the group which consists of sugar, sugar alcohol, celluloses, and starch is included.
  • sugar include sucrose and lactose.
  • sugar alcohol include mannitol and erythritol.
  • examples of celluloses include crystalline cellulose
  • starch include corn starch and potato starch.
  • the above-mentioned components as the nuclear material are preferably used because they do not substantially react with physiologically active compounds or pharmacologically acceptable salts thereof.
  • the shape of the nuclear material examples include a spherical shape, an elliptical shape, and a rugby ball shape having a large surface area and excellent fluidity.
  • the average particle size is preferably about 50 to about 2000 ⁇ m, more preferably 100 to 800 ⁇ m, still more preferably 100 to 500 ⁇ m, and still more preferably 150 to 250 ⁇ m. It is.
  • the average particle diameter of the nuclear material can be measured by methods such as a sieving method and an optical method.
  • nuclear material commercially available spherical granules may be used, or spherical granules obtained by mixing, granulating and sizing one or more selected from the group consisting of sugar, sugar alcohol, celluloses and starch may be used.
  • examples of commercially available nuclear materials include non-parrel 101, non-parrel 103, non-parrel 105, non-parrel 108 (above, Freund Sangyo), and Selfia (Asahi Kasei Chemicals).
  • the particle size distribution of the nuclear material is preferably about 50 to about 2000 ⁇ m, more preferably 100 to 800 ⁇ m, still more preferably 100 to 500 ⁇ m, and more More preferably, it is 150 to 250 ⁇ m.
  • a nuclear material having a sharp particle size distribution with a uniform particle diameter may be used by sieving, and in this case, a nuclear material having an appropriately adjusted particle diameter may be used.
  • a nuclear material having a median particle size of 300, 400, or 500 ⁇ m may be used.
  • a nuclear material having a particle size distribution of 150 to 250 ⁇ m when used, such a nuclear material can be sieved to obtain a nuclear material having a particle size distribution of 180 to 220 ⁇ m.
  • the particle size distribution of the nuclear material can be measured by methods such as a sieving method and an optical method.
  • magnesium oxide may be included as an additive, and ethyl cellulose may be further included as an additive.
  • magnesium oxide may be included as an additive, and preferably containing magnesium oxide and ethyl cellulose, the stability of the benzimidazole compound and the handling property of the granules can be further improved.
  • water-soluble binders hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • stabilizers magnesium hydroxide, sodium hydroxide, magnesium carbonate, etc.
  • lubricants talc, magnesium stearate, etc.
  • the active ingredient layer can be obtained by coating or spraying the coating material containing the active compound on the surface of the core material.
  • the method for applying or spraying the coating liquid is not particularly limited, and can be performed by a conventionally known method.
  • the medium for the coating liquid include water, ethanol, water-containing ethanol, isopropyl alcohol, and acetone, and water, ethanol, and water-containing ethanol are preferable.
  • the amount of the solid substance dissolved or dispersed in 1 part by mass of the coating liquid is preferably 0.01 to 0.3 parts by mass, more preferably 0.05 to 0.2 parts by mass.
  • the coated granule may have an enteric coating coated on the main drug layer so as not to dissolve in the stomach.
  • the enteric polymer contained in the enteric coating include hydroxypropyl methylcellulose phthalate (trade names: HP-55, HP-55S, HP-50, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (trade name: Shin-Etsu AQAT, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd., methyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit L100, Eudragit S100, Ream Pharma), ethyl methacrylate copolymer (trade name: Eudragit L100-55, Eudragit L-30D55, Ream Pharma) ), Carboxymethyl ethyl cellulose (trade name: CMEC, Freund Industries), polyvinyl alcohol acetate phthalate (trade name: Opa-dry Enteric, Nippon Colorcon), and And cellulose acetate phthalate (trade name:
  • the enteric film can be coated on the outside of the main drug layer by applying or spraying a coating solution of an enteric film containing at least an enteric polymer to the main drug layer.
  • the medium for the enteric coating liquid include water, ethanol, water-containing ethanol, isopropyl alcohol, and acetone, and water, ethanol, and water-containing ethanol are preferable.
  • the amount of the solid dissolved or dispersed in 1 part by mass of the enteric coating liquid is preferably 0.01 to 0.3 parts by mass, more preferably 0.2 parts by mass or less.
  • the enteric polymer may be contained in an amount of about 0.6 to about 0.95 parts by weight, preferably 0.75 parts by weight or more, more preferably 0.8 parts by weight based on 1 part by weight of the enteric coating. More than part by mass. Moreover, you may contain in 0.9 mass part or less.
  • the enteric coating may be contained in an amount of about 0.3 to about 0.8 parts by weight, preferably 0.4 to 0.7 parts by weight, more preferably 0.000 parts by weight with respect to 1 part by weight of the coated granules. 45 to 0.6 parts by mass.
  • the enteric film may contain a lubricant, a fluidizing agent, a plasticizer, and the like.
  • Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, synthetic magnesium silicate, carnauba wax, hydrogenated oil, and microcrystalline wax.
  • Examples of the fluidizing agent include light anhydrous silicic acid and titanium oxide.
  • a sustained-release film, a pulse-elution film, a water-soluble film, a bitter taste, an odor or a water-insoluble film for photomasking, and a gastric film are also provided by coating on the active ingredient layer in the same manner as the enteric film. be able to.
  • the intermediate layer may contain a lubricant, a water-insoluble polymer, a water-soluble polymer, and the like. Since the coated granule has an intermediate layer, contact between the active compound and the enteric polymer that is an acidic substance can be prevented, and thus the stability of the active compound can be further improved.
  • water-insoluble polymer examples include ethyl cellulose (trade names: etosel, Dow Chemical), cellulose acetate (Eastman Chemical), carboxymethyl ethyl cellulose (trade name: CMEC, Freund Sangyo), aminoalkyl methacrylate copolymer RS (trade name).
  • Eudragit RS Eudragit RS, Reem Pharma
  • Crospovidone trade names: Kollidon CL, BASF
  • wax shellac (Nihon Shellac Industry)
  • vinyl acetate resin polyvinyl acetal diethylaminoacetate
  • AEA Polyvinyl acetal diethylaminoacetate
  • ethyl methacryl acrylate Acid methyl copolymer trade name: Eudragit NE, Ream Pharma
  • carboxymethyl cellulose trade name: carmellose, Nichirin Chemical Industries
  • low-substituted hydroxypropyl cellulose Product name: L-HPC, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.
  • crystalline cellulose trade name: Avicel, CEOLUS, include Asahi Kasei Chemicals
  • water-soluble polymer examples include hydroxypropylcellulose (Nippon Soda), hydroxypropylmethylcellulose (trade name: TC-5, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), methylcellulose (trade name: Metroles, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), polyvinyl alcohol (trade name).
  • Copolyvidone (trade name: Kollidon VA64, BASF: Plasdon S-630, ASP Japan), Polyvinylpyrrolidone (Brand name: Kollidon, BASF: Plusdon, APS Japan), and polyvinyl alcohol -Polyethylene glycol graft copolymer (trade name: Kollicoat IR, BASF) and the like.
  • the intermediate layer may contain a lubricant (magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, synthetic magnesium silicate, carnauba wax, hardened oil, microcrystalline wax) and the like.
  • a lubricant magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, talc, synthetic magnesium silicate, carnauba wax, hardened oil, microcrystalline wax
  • the coated granule may have two or more intermediate layers, and in the case of having two or more intermediate layers, an intermediate layer coating solution containing the same or different components is prepared, and the intermediate layer coating solution is used as the active ingredient layer.
  • the outer layer of the active ingredient layer can be coated with two or more intermediate layers.
  • a layer containing a lubricant such as magnesium stearate as necessary a second intermediate layer A layer containing a water-insoluble polymer such as crospovidone can also be provided as the layer.
  • Examples of the medium for the intermediate layer coating liquid include water, ethanol, water-containing ethanol, isopropyl alcohol, and acetone, and water, ethanol, and water-containing ethanol are preferable.
  • the amount of the solid substance dissolved or dispersed in 1 part by mass of the intermediate layer coating liquid is preferably 0.01 to 0.3 parts by mass, more preferably 0.2 parts by mass or less.
  • the intermediate layer may be contained in an amount of about 0.1 to about 0.5 parts by weight, preferably 0.15 to 0.45 parts by weight, more preferably 0.2 to 0.35 parts by mass.
  • the coated granule of the present invention may further have a lubricant to be coated, and the film may be further coated with a lubricant.
  • the granule of this invention can be manufactured as follows, for example.
  • a core obtained by dissolving or dispersing a benzimidazole compound in ethanol or purified water to prepare a first coating liquid, and applying or spraying the first coating liquid on the core material and drying it to coat the active ingredient layer Get.
  • an enteric polymer is dissolved or dispersed in ethanol or purified water to prepare a second coating solution, and the second coating solution is applied or sprayed onto the core active ingredient layer and dried to obtain an enteric coating.
  • Coated granules having can be obtained.
  • one or more intermediate layers containing a water-insoluble polymer and a water-soluble polymer may be coated between the first coating layer and the second coating layer.
  • Examples of means for spraying the coating liquid include a centrifugal fluidized granulation coating apparatus, a fluidized bed granulation coating machine, and a Wurster type fluidized bed granulation coating machine.
  • the average particle diameter of the coated granules may be, for example, 200 to 1000 ⁇ m, preferably 300 to 800 ⁇ m, more preferably 400 to 650 ⁇ m.
  • the compressed composition of the present invention can be made into a tablet, and the tablet is not particularly limited, and examples thereof include matrix tablets.
  • the tableting machine used for producing the tablet of the present invention is not particularly limited, and a conventionally known tableting machine can be used.
  • the matrix tablet is a tablet in which the main drug granules are uniformly dispersed inside the tablet.
  • the compressed composition obtained as a matrix tablet can also be used as the inner core of a dry-coated tablet.
  • the dry-coated tablet is a tablet having a form in which the main drug layer is localized in the tablet. Since the compression composition of the present invention is excellent in maintaining the film function, it can also be used in the portion that becomes the inner core of the dry-coated tablet.
  • the compressed composition is selected from the group consisting of coated granules containing a physiologically active compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, low-substituted hydroxypropylcellulose, lactose, and crystalline cellulose. At least one of the above, and in 1 part by mass of the formulation additive, the formulation additive whose total amount is 0.5 parts by mass or more is physically mixed or the formulation additive is coated on the coated granule and compressed at low pressure. It can be manufactured by a method. Further, when the coated additive is coated with the preparation additive and compressed at low pressure, the preparation additive can be mixed to obtain a compressed composition.
  • the dry-coated tablet containing the obtained matrix tablet as an inner core can be obtained by molding after covering the matrix tablet obtained with the outer layer part powder.
  • the outer layer powder include sugar (sucrose, lactose, etc.), sugar alcohol (mannitol, xylitol, sorbitol, etc.), binder (hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, and low-substituted hydroxy Propylcellulose, etc.), disintegrating agents (crospovidone, croscarmellose sodium, carmellose calcium, etc.) and lubricants (magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, etc.) etc.
  • Known components are listed.
  • the pressure at the time of molding the outer layer part powder is preferably 2 to 14 kN, more preferably 3 to 12 kN, and further preferably 4 to 9 kN.
  • the filling amount of the matrix tablet contained in the inner layer of the dry-coated tablet is preferably 0.1 to 0.8 parts by mass, more preferably 0.15 to 0.7 parts, relative to 1 part by mass of the whole dry-coated tablet. Parts by mass, more preferably 0.2 to 0.5 parts by mass.
  • the coating of the coated granule may be damaged during tableting, which may impair the stability and effectiveness of the physiologically active compound.
  • a matrix tablet that has been subjected to low-pressure tableting with the formulation additive of the present invention as the inner core the film stably exists even during tableting, and a dry-coated tablet can be produced without impairing the function of the film.
  • the tablet diameter of the compressed composition of the present invention is preferably 5 to 13 mm, more preferably 6 to 10 mm, and further preferably 7 to 9 mm.
  • the compressed composition of the present invention can also be used as an orally disintegrating tablet.
  • enteric granules were mixed with 1.70 kg of light anhydrous silicic acid (Nippon Aerosil) and 1.70 kg of talc (trade name: High Filler, Matsumura Sangyo) to obtain coated granules for tableting.
  • hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name: HP-55S, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 850 g of diacetylated monoglyceride (trade name: Mybasset, Kelly) were dissolved in 193022 g of 80% ethanol aqueous solution, and talc (product) (Name: Crown talc, Matsumura Sangyo) 403.8 g of titanium oxide (Merck) and 212.5 g of titanium oxide (Merck) were further dispersed in the above-mentioned intermediate layer-coated granules 8585 g and dried to obtain enteric granules.
  • talc product
  • enteric granules were mixed with 191.3 g of light anhydrous silicic acid (Nippon Aerosil) and 191.3 g of talc (trade name: High Filler, Matsumura Sangyo) to obtain coated granules for tableting.
  • light anhydrous silicic acid Nippon Aerosil
  • talc trade name: High Filler, Matsumura Sangyo
  • hydroxypropylmethylcellulose phthalate (trade name: HP-55S, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and 794.4 g of diacetylated monoglyceride (trade name: Mybasset, Kelly) were dissolved in 180421 g of an 80% ethanol aqueous solution, and talc was dissolved.
  • Product name: Crown talc, Matsumura Sangyo 377.6g of titanium oxide (Merck) and 198.7g of titanium oxide (Merck) were further dispersed in the above intermediate layer-coated granules 8391g and dried to obtain enteric granules. It was.
  • hydroxypropyl cellulose (trade name: HPC-L, Nippon Soda) was dissolved in 2057 g of absolute ethanol, and 1007.2 g of the above enteric granules and crystalline cellulose (Theoras KG-1000, manufactured by Asahi Kasei Chemicals) 299. 4 W and a low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC (LH11), manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) 201.1 were mixed with a powder layer and a Wurster fluidized bed granulation coating machine (trade name: GPCG-SPC) , And then sprayed to obtain granules coated with the formulation additive.
  • L-HPC low-substituted hydroxypropylcellulose
  • non-parrel 108 of Production Examples 2 and 3 a non-parrel with a sharp particle size distribution obtained by sieving was used.
  • Example 1 To 1000 g of the coated granules obtained in Production Example 1, 75 g of crystalline cellulose (Theolas KG-1000, manufactured by Asahi Kasei Chemicals), 223.5 g of lactose (SuperTab 11SD, manufactured by DMV Fonterra), and 1.5 g of magnesium stearate (manufactured by Mallinckrodt) are added. And mixed. The obtained mixture was tableted with a rotary tableting machine ( ⁇ 7 mm, tablet mass: 100 mg, molding pressure: 6 kN) to obtain a compressed composition. The results of acid resistance of the obtained compressed composition are shown in Table 2. .
  • the blending amount when the coated granule is 1000 parts by mass is shown.
  • Example 1 A compressed composition was prepared in the same manner as in Example 1 except that the lactose used in Example 1 was changed to the formulation additives shown in Table 2 and the tableting pressure was changed to the tableting pressure shown in Table 2. Obtained.
  • the formulation additives used in each Reference Example are as follows. Purified sucrose spherical granules: Nonparel 103, manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd. Anhydrous calcium phosphate: Fujicalin SG, manufactured by Fuji Chemical Co., Ltd. Croscarmellose sodium: Ac-Di-Sol, manufactured by Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Isomalt: galen IQ 981, manufactured by BENEO-Palatinit
  • Example 2 To 1000 g of the coated granules obtained in Production Example 1, 250 g of crystalline cellulose (Theolas KG-1000, manufactured by Asahi Kasei Chemicals), 247.5 g of lactose (SuperTab, manufactured by DMV Fonterra), and 2.5 g of magnesium stearate (manufactured by Mallinckrodt) were added. Mixed. The obtained mixture was tableted with a rotary tableting machine ( ⁇ 8 mm, tablet mass: 150 mg, molding pressure: 1.7 kN) to obtain a compressed composition. The acid resistance results of the obtained compression composition are shown in Table 3.
  • Example 3 500 g of the coated granule obtained in Production Example 1 was added to 75 g of crystalline cellulose (Theolas KG-1000, manufactured by Asahi Kasei Chemicals), 50 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC (LH21), manufactured by Shin-Etsu Chemical), lactose (SuperTab, 118.8 g of DMV Fonterra) and 1.3 g of magnesium stearate (Mallinckrodt) were added and mixed. The obtained mixture was tableted with a rotary tableting machine ( ⁇ 8 mm, tablet mass: 150 mg, molding pressure: 1.7 kN) to obtain a compressed composition. The acid resistance results of the obtained compression composition are shown in Table 3.
  • Example 4 1000 g of the coated granule obtained in Production Example 1 was added to 150 g of crystalline cellulose (Theorus KG-1000, manufactured by Asahi Kasei Chemicals), 100 g of low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC (LH21), manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), lactose (SuperTab, 237.5 g of DMV Fonterra), 10 g of light anhydrous silicic acid (Silysia 320, manufactured by Fuji Silysia Chemical), and 2.5 g of magnesium stearate (Mallinckrodt) were added and mixed.
  • the obtained mixture was tableted with a rotary tableting machine ( ⁇ 7.5 mm, tablet mass: 130 mg, molding pressure: 2.2 kN) to obtain a compressed composition.
  • Table 4 shows the results of acid resistance and content uniformity of the compression composition obtained.
  • Example 5 Using the formulation additives shown in Table 4, the tableting pressure was set to 1.8 kN and tableting was performed in the same manner as in Example 8 to obtain a compressed composition.
  • Table 4 shows the results of acid resistance and content uniformity of the compression composition obtained. In Table 4, that the judgment is met means that the judgment is met in the content uniformity test.
  • Example 6 307.7 g of the coated granule obtained in Production Example 1 is 27.7 g of crystalline cellulose (Theolas KG-1000, Asahi Kasei Chemicals), low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC (LH21), Shin-Etsu Chemical) 18.5 g, 45.7 g of lactose (SuperTab, DMV Fonterra) and 0.5 g of magnesium stearate (Mallinckrodt) were added and mixed.
  • Table 5 shows the acid resistance results of the compression compositions obtained. Also for the reference example, an attempt was made to obtain a compressed composition in the same manner as in Example 6, but it could not be obtained as a molded product at a molding pressure of 4 kN.
  • Example 7 166.7 g of the coated granules obtained in Production Example 1 were added to 10 g of crystalline cellulose (Theolas KG-1000, manufactured by Asahi Kasei Chemicals), 6.67 g of low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC (LH11), manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), 12.5 g of lactose (SuperTab, manufactured by DMV Fonterra), 4 g of light anhydrous silicic acid (Silicia 320, manufactured by Fuji Silysia Chemical) and 0.17 g of magnesium stearate (produced by Mallinckrodt) were added and mixed. The obtained mixture was tableted with a rotary tableting machine ( ⁇ 7 mm, tablet mass: 100 mg, molding pressure: 4 kN) to obtain a compressed composition. Table 6 shows the acid resistance results of the compression compositions obtained.
  • crystalline cellulose Theolas KG-1000, manufactured by Asahi Kasei Chemicals
  • Example 8 to 12 Using the formulation additives listed in Table 6, tableting was performed in the same manner as in Example 7 to obtain a compressed composition.
  • Table 6 shows the acid resistance results of the compression compositions obtained.
  • Example 13 to 14 The coated granule obtained in Production Example 3 was tableted with a rotary tableting machine ( ⁇ 7 mm, tablet mass: 123.7 mg, molding pressure: 3.5 or 5 kN) to obtain a compressed composition.
  • Table 7 shows the results of the content uniformity of the obtained compressed composition.
  • the compressed composition of the present invention is a composition excellent in maintenance of film function or content uniformity, and has industrial applicability in the field of pharmaceuticals and the like.

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Abstract

　本発明の目的は、打錠時においても、皮膜機能の維持又は含量均一性に優れる圧縮組成物を提供することである。　本発明は、生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する被覆顆粒と、製剤添加剤と、を含み、製剤添加剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含み、その合計量が製剤添加剤１質量部中、０．５質量部以上であり、被覆顆粒に製剤添加剤を物理混合又は被覆させ、低圧圧縮してなる、圧縮組成物を提供する。

Description

圧縮組成物
　本発明は、圧縮組成物に関する。具体的には、本発明は、被覆顆粒と製剤添加剤とを含み、低圧圧縮してなる圧縮組成物に関する。
　関連出願の相互参照
　本出願は、２０１０年８月３日出願の日本特許出願（特願２０１０－１７４７８２号）に基づくものであり、その内容はここに参照として取り込まれる。
　打錠して得られる医薬製剤として、マトリックス錠が知られている。
　マトリックス錠とは、主薬又は主薬含有顆粒と添加物を混合、場合によっては造粒してから打錠して得られる錠剤である。
　マトリックス錠の打錠時の顆粒皮膜の破壊を防止するために、通常、主薬又は主薬含有顆粒に対して等量又はそれ以上の添加物を加えて錠剤を製造する。したがって、錠剤が大型化するという問題が生じやすい（非特許文献１及び２参照）。加えて、顆粒皮膜破壊を防止するためには打錠時の圧力を低くする必要があり、成形性に優れた添加物が求められる。
　また、主薬又は主薬含有顆粒と添加物の粒子径が異なる場合には、特に、主薬又は主薬含有顆粒の偏析（含量均一性）が問題となることもある(非特許文献３参照)。
Chem. Pharm. Bull. 51(8), p.942-947 (2003) Chem. Pharm. Bull. 46(5), p.826-830 (1998) 粉粒体工学, 朝倉書店, p.221
　本発明が解決しようとする課題は、打錠時においても、皮膜機能の維持又は含量均一性に優れる圧縮組成物を提供することにある。
　斯かる事情に鑑み、本発明者らは、鋭意検討を行った結果、被覆顆粒に、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含む製剤添加剤を物理混合又は被覆し、低圧圧縮させることにより、皮膜機能の維持又は含量均一性に優れる圧縮組成物を作成できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下のとおりである。
［１］
　生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する被覆顆粒と、製剤添加剤と、を含み、
　製剤添加剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含み、その合計量が製剤添加剤１質量部中、０．５質量部以上であり、
　被覆顆粒に製剤添加剤を物理混合又は被覆させ、低圧圧縮してなる、圧縮組成物。
［２］
　被覆顆粒に製剤添加剤を物理混合させ、０．５～６ｋＮで低圧圧縮してなる、［１］に記載の圧縮組成物。
［３］
　被覆顆粒に製剤添加剤を被覆させ、０．５～６ｋＮで低圧圧縮してなる、［１］に記載の圧縮組成物。
［４］
　被覆顆粒が、
　生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する核と、
　核に被覆された、腸溶性皮膜、徐放性皮膜、パルス溶出皮膜、胃溶性皮膜、苦味、におい若しくは光マスキングのための水不溶性皮膜、又は水溶性皮膜と、を有する、［１］～［３］のいずれか記載の圧縮組成物。
［５］
　核が、
　核物質と、
　核物質に被覆された、生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する主薬層と、を有する、［１］～［４］のいずれか記載の圧縮組成物。
［６］
　生理学的な活性化合物が、ベンズイミダゾール系化合物である、［１］～［５］のいずれか記載の圧縮組成物。
［７］
　製剤添加剤がさらに糖類又は糖アルコールを含む、［１］～［６］のいずれか記載の圧縮組成物。
［８］
　製剤添加剤がさらに流動化剤を含む、［１］～［７］のいずれか記載の圧縮組成物。
［９］
　製剤添加剤がさらに滑沢剤を含む、［１］～［８］のいずれか記載の圧縮組成物。
［１０］
　被覆顆粒を１質量部、製剤添加剤を０．１～１０質量部含む、［２］に記載の圧縮組成物。
［１１］
　被覆顆粒を１質量部、製剤添加剤を０．１～１質量部含む、［３］に記載の圧縮組成物。
［１２］
　マトリックス錠である、［１］～［１１］のいずれか記載の圧縮組成物。
［１３］
　［１２］に記載のマトリックス錠を内核として含む有核錠。
［１４］
　圧縮組成物の製造方法であって、
　生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する被覆顆粒と、製剤添加剤を物理混合する又は被覆顆粒に製剤添加剤を被覆する工程、及び
　低圧圧縮する工程、を含み、
　該製剤添加剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含み、その合計量が製剤添加剤１質量部中、０．５質量部以上である、方法。
　本発明によれば、皮膜機能の維持又は含量均一性に優れる圧縮組成物を提供することができる。
　本発明の実施の形態について説明する。以下の実施の形態は、本発明を説明するための例示であり、本発明をこの実施形態にのみ限定する趣旨ではない。本発明は、その要旨を逸脱しない限り、さまざまな形態で実施することができる。
　本発明の圧縮組成物は、生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する被覆顆粒と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含む製剤添加剤とを含み、その合計量が製剤添加剤１質量部中、０．５質量部以上であり、被覆顆粒に製剤添加剤を物理混合し、低圧圧縮してなる、組成物である。
　被覆顆粒と、製剤添加剤とを物理混合し、低圧圧縮する方法としては特に限定されるものではなく、一般に製剤の分野において用いられる装置を用いて、混合した被覆顆粒と製剤添加剤との混合物を低圧圧縮することにより本発明の圧縮組成物を得ることができる。
　低圧圧縮する装置において、低圧圧縮する前に被覆顆粒と製剤添加剤とを混合してもよく、それらの混合物を供給して低圧圧縮してもよい。
　被覆顆粒に製剤添加剤を加えて低圧で圧縮成形することにより得られる圧縮組成物は、皮膜機能の維持に優れる。また、かかる圧縮組成物は、皮膜機能の維持に優れると共に、好適には、主薬又は主薬含有顆粒（被覆顆粒）としての分散性に優れ、生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩の含量均一性にも優れる。
　被覆顆粒に製剤添加剤を物理混合して得られる圧縮組成物における、製剤添加剤の含有量は、被覆顆粒１質量部に対して、好ましくは０．１～１０質量部であり、より好ましくは０．２～５質量部であり、さらに好ましくは０．２～２質量部である。
　製剤添加剤を用いることにより、皮膜機能の維持に優れ、あるいは、含量均一性に優れる組成物とすることができるが、さらに、製剤添加剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び／又は結晶セルロースを選択していることにより、少量の製剤添加剤により優れた皮膜機能の維持を図ることが可能となり、それにより含量均一性を達成できるので、得られる圧縮組成物の小型化を図ることもできる。また、製剤添加剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び／又は結晶セルロースを選択していることにより、少量の製剤添加剤で打錠したとしても成形性にも優れる。
　本発明の圧縮組成物は、生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する被覆顆粒と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含む製剤添加剤とを含み、その合計量が製剤添加剤１質量部中、０．５質量部以上であり、被覆顆粒に製剤添加剤を被覆し、低圧圧縮してなる、組成物である。
　被覆顆粒に、製剤添加剤を被覆する方法としては特に限定されるものではなく、一般に製剤の分野において用いられる装置を用いて被覆することができる。
　被覆顆粒に形成される製剤添加剤の皮膜は、被覆顆粒と製剤添加剤との混合粉体に被覆する場合には、コーティング液を塗布又は噴霧することにより、被覆顆粒の外側に製剤添加剤を直接被覆させることができる。
　コーティング液の媒体としては、例えば、水、エタノール、含水エタノール、イソプロピルアルコール、及びアセトン等が挙げられ、好ましくは、水、エタノール、及び含水エタノールである。混合粉体に被覆する際に用いるコーティング液としては、上記媒体自体であってもよく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含む製剤添加剤を含むコーティング液であってよく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロース以外の製剤添加剤としての成分を含むコーティング液であってもよい。
　また、被覆顆粒に、直接、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含む製剤添加剤を含むコーティング液を塗布又は噴霧することにより、被覆顆粒の外側に製剤添加剤を被覆させることができる。
　被覆顆粒に被覆される製剤添加剤の被覆顆粒に対する固形分量は、被覆顆粒１質量部に対して、好ましくは０．１～１質量部であり、より好ましくは０．２～０．８質量部であり、さらに好ましくは０．４～０．６質量部である。被覆顆粒に、製剤添加剤が被覆された顆粒を、低圧で圧縮成形することにより得られる圧縮組成物は、主薬又は主薬含有顆粒（被覆顆粒）としての分散性に優れ、生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩の含量均一性に優れる。
　本発明に用いられる製剤添加剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含む。
　製剤添加剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び／又は結晶セルロースを用いることにより、低圧圧縮して得られる圧縮組成物において、本発明において所望の圧縮組成物とすることができる。
　本発明における「低圧圧縮する」とは、低い打圧で圧縮することを意味しており、打錠する際の圧力が、通常錠剤を製造する際の打錠圧に比して、実質として、低圧域である圧力で打錠することである。本発明における低圧圧縮時の打錠圧は、好ましくは０．５～６ｋＮであり、より好ましくは１～５ｋＮであり、さらに好ましくは１．５～５ｋＮである。
　本発明における「皮膜機能の維持」は、製剤添加剤の被覆顆粒に対する圧縮時の皮膜破壊防止効果によるものと考えられ、製剤添加剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含む。
　製剤添加剤として、本発明におけるつなぎ作用を製剤添加剤が有する限り、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロース以外の成分を含んでいてもよいが、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び／又は結晶セルロースを主成分として含むことが好ましい。
　製剤添加剤１質量部中、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び／又は結晶セルロースの含有量は、これらの合計量として、０．５質量部以上であり、好ましくは０．８質量部以上であり、より好ましくは０．９質量部以上である。
　本発明において、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び／又は結晶セルロースは、それぞれ単体で用いてもよく、これら３成分の任意の混合物として用いてもよい。製剤添加剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び／又は結晶セルロースを用いることにより、低打圧で打錠したとしても成形性を高めることができる。また、製剤添加剤として、結晶セルロースと、さらに任意に低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又は乳糖と、を用いてもよい。
　低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとしては、例えば、商品名ＬＨ１１、ＬＨ２１、ＬＨ２２、ＬＨ３１（信越化学工業）等が挙げられる。また、乳糖としては、スプレードライ乳糖であってもよく、例えば、商品名ＳｕｐｅｒＴａｂ　１１ＳＤ（ＤＭＶ　Ｆｏｎｔｅｒｒａ）、ダイラクトース（フロイント産業）等が挙げられる。結晶セルロースとしては、例えば、商品名セオラスＫＧ－１０００、セオラスＰＨ３０１、セオラスＰＨ１０１、セオラスＵＦ－７１１、セオラスＫＧ－８０２（旭化成ケミカルズ）等が挙げられる。
　製剤添加剤には、本発明の目的を損失しない範囲で、他の成分を含んでいてもよく、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び／又は結晶セルロース以外の成分として、糖類、糖アルコール、流動化剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤等が挙げられる。
　糖類、糖アルコールとしては、例えば、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、トレハロース、及びショ糖等が挙げられる。本発明において、製剤添加剤に用いられる糖類、糖アルコールとして、乳糖は含まれない概念として斯かる用語を用いている。
　流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸、二酸化ケイ素、及びタルク等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、及びフマル酸ステアリルナトリウム等が挙げられる。
　製剤添加剤１質量部中の、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び／又は結晶セルロース以外の成分については、該含有量は、０．５質量部以下であり、好ましくは０．２質量部以下であり、より好ましくは０．１質量部以下である。
　製剤添加剤は、それぞれを別途添加して配合してもよく、前もって、製剤添加剤として用いる成分を造粒したものを用いてもよい。
　本発明において用いられる被覆顆粒は、生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する被覆顆粒である。
　生理学的な活性化合物としては、生理学的な機能を有する化合物であれば特に限定されるものではなく、一般に医薬、診断薬等の有効成分として用いられる活性化合物が挙げられる。また、公知の顆粒形態の医薬品の有効成分として用いられている活性化合物を本発明における生理学的な活性化合物として用いることもできる。
　薬理学的に許容される塩としては、生理学的な活性化合物の塩のうち、当該分野において汎用されている塩であれば特に限定されない。生理学的な活性化合物が酸性化合物である場合には、塩基との塩が挙げられ、生理学的な活性化合物が塩基性化合物である場合には、酸との塩が挙げられる。生理学的な活性化合物としては、水和物や溶媒和物であってもよい。
　本発明においては、生理学的な活性化合物として、好適には、ベンズイミダゾール系化合物を挙げることができる。
　ベンズイミダゾール系化合物としては、特に限定されないが、例えば、ラベプラゾール、オメプラゾール、パントプラゾール、ランソプラゾール、ネパプラゾール、レミノプラゾール、エソメプラゾール、及び２－［［［４－（２，２－ジメチル－１，３－ジオキサン－５－イル）メトキシ－３，５－ジメチルピリジン－２－イル］メチル］スルフィニル］－１Ｈ－ベンズイミダゾール等が挙げられる。ベンズイミダゾール系化合物の薬理学的に許容される塩としては、特に限定されないが、例えば、ベンズイミダゾール系化合物のナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、及びカルシウム塩等が挙げられる。
　ベンゾイミダゾール系化合物としては、好ましくは、ラベプラゾールが挙げられ、ラベプラゾールの薬理学的に許容される塩も好適に用いることができる。
　生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩の含有量は、斯かる活性化合物に応じて適宜設定することができ、被覆顆粒全量１質量部に対して、好ましくは約０．０４～約０．１３質量部であり、より好ましくは０．０５～０．１２質量部であり、さらに好ましくは０．０８～０．１２質量部である。
　本発明において用いられる被覆顆粒は、従来公知の方法により得られる被覆層（皮膜）を有する顆粒であれば特に限定されるものではないが、生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する核と、核に被覆している腸溶性皮膜、徐放性皮膜、パルス溶出皮膜、水溶性皮膜、苦味、におい若しくは光マスキングのための水不溶性皮膜、又は胃溶性皮膜とを有する被覆顆粒であることが好ましい。
　腸溶性皮膜、徐放性皮膜、パルス溶出皮膜、水溶性皮膜、苦味、におい若しくは光マスキングのための水不溶性皮膜、又は胃溶性皮膜は、それぞれ活性化合物の所望する溶出プロファイルにあわせて適宜選択することができる。
　本発明においては、被覆顆粒に製剤添加剤を物理混合又は被覆させ、低圧圧縮することにより、打錠した後においても、被覆顆粒の皮膜が破壊されにくい、若しくは含量均一性に優れる圧縮組成物とすることができる。したがって、皮膜としては、腸溶性皮膜、徐放性皮膜、パルス溶出皮膜、水溶性皮膜、苦味、におい又は光マスキングのための水不溶性皮膜、及び胃溶性皮膜からなる群から適宜選択した皮膜を有する被覆顆粒とすることができる。
　腸溶性皮膜、徐放性皮膜、パルス溶出皮膜、水溶性皮膜、苦味、におい若しくは光マスキングのための水不溶性皮膜、又は胃溶性皮膜は、従来公知の方法により、核に被覆することにより皮膜を被覆させることができる。
　皮膜中に用いられる成分は適宜、皮膜の用途に応じて選択すればよい。
　また、核は、核物質と、生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有し、また核物質に被覆している主薬層とを有する核であってもよい。
　核物質は、その表面に活性化合物、添加剤等を層状に吸着、塗布して顆粒状とするための芯となる物質である。核物質の成分としては、特に限定されないが、例えば、糖、糖アルコール、セルロース類、及びデンプンからなる群から選択される少なくとも１種を含む。
　糖としては、例えば、ショ糖及び乳糖等が挙げられる。
　糖アルコールとしては、例えば、マンニトール及びエリスリトール等が挙げられる。
　セルロース類としては、例えば、結晶セルロース等が挙げられ、デンプンとしては、例えば、トウモロコシデンプン及びバレイショデンプン等が挙げられる。
　核物質として上述の成分は、生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩と実質的に反応しないため好ましく用いられる。
　核物質の形状としては、例えば、表面面積が大きく、流動性に優れる球状、楕球状、及びラグビーボール状等が挙げられる。核の形状が球状である場合、その平均粒子径は、好ましくは約５０～約２０００μｍであり、より好ましくは１００～８００μｍであり、さらに好ましくは１００～５００μｍであり、よりさらに好ましくは１５０～２５０μｍである。
　本発明において、核物質の平均粒子径は、篩分け法及び光学的方法等の方法により測定することができる。
　核物質としては、市販の球状顆粒を用いてもよいし、糖、糖アルコール、セルロース類及びデンプンからなる群から選ばれる１種以上を混合、造粒、整粒した球状顆粒を用いてもよい。市販の核物質としては、例えば、ノンパレル１０１、ノンパレル１０３、ノンパレル１０５、及びノンパレル１０８（以上、フロイント産業）、並びにセルフィア（旭化成ケミカルズ）等が挙げられる。
　主薬層、皮膜の膜厚を均一化できる観点から、核物質の粒度分布が、好ましくは約５０～約２０００μｍであり、より好ましくは１００～８００μｍであり、さらに好ましくは１００～５００μｍであり、よりさらに好ましくは１５０～２５０μｍである。核物質は、篩にかけて、粒子径を揃えたシャープな粒度分布を示す核物質を用いてもよく、その場合、適宜粒子径を調整した核物質とすることができるが、例えば、１００、２００、３００、４００、又は５００μｍといった中央粒子径を有する核物質を用いてもよい。また、例えば、粒度分布として１５０～２５０μｍを有する核物質を用いた場合、斯かる核物質を篩にかけて、粒度分布を１８０～２２０μｍと揃えた核物質とすることができる。
　本発明において、核物質の粒度分布は、篩分け法及び光学的方法等の方法により測定することができる。
　主薬層に活性化合物として、ベンズイミダゾール系化合物を含有する場合には、酸化マグネシウムを添加剤として含んでいてもよく、エチルセルロースをさらに添加剤として含んでいてもよい。添加剤として、酸化マグネシウムを含み、好ましくは、酸化マグネシウム及びエチルセルロースを含むことにより、ベンズイミダゾール系化合物の安定性及び顆粒のハンドリング性をより向上させることができる。
　主薬層には、水溶性結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等）、安定化剤（水酸化マグネシウム、水酸化ナトリウム、炭酸マグネシウム等）、滑沢剤（タルク、ステアリン酸マグネシウム等）等を含んでいてもよい。
　主薬層は、核物質表面に、活性化合物を含むコーティング液を塗布又は噴霧して被覆させることにより得ることができる。
　コーティング液の塗布又は噴霧方法は、特に限定されず、従来公知の方法により行うことができる。
　コーティング液の媒体としては、例えば、水、エタノール、含水エタノール、イソプロピルアルコール、及びアセトン等が挙げられ、好ましくは、水、エタノール及び含水エタノールである。
　コーティング液１質量部中に溶解又は分散させる固形物の量は、好ましくは０．０１～０．３質量部であり、より好ましくは０．０５～０．２質量部である。
　被覆顆粒は、胃内で溶出しないように、主薬層に腸溶性皮膜が被覆されていてもよい。
　腸溶性皮膜に含まれる腸溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰ－５５、ＨＰ－５５Ｓ、ＨＰ－５０、信越化学工業）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：信越ＡＱＯＡＴ、信越化学工業）、メタクリル酸メタクリル酸メチルコポリマー（商品名：オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ１００、レームファルマ）、メタクリル酸アクリル酸エチルコポリマー（商品名：オイドラギットＬ１００－５５、オイドラギットＬ－３０Ｄ５５、レームファルマ）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業）、ポリビニルアルコールアセテートフタレート（商品名：Ｏｐａ－ｄｒｙ Ｅｎｔｅｒｉｃ、日本カラコン）、及びセルロースアセテートフタレート（商品名：ＣＡＰ、和光純薬工業）等が挙げられる。
　腸溶性皮膜は、主薬層に、少なくとも腸溶性高分子を含む腸溶性皮膜のコーティング液を塗布又は噴霧することにより、主薬層の外側に腸溶性皮膜を被覆させることができる。
　腸溶性皮膜のコーティング液の媒体としては、例えば、水、エタノール、含水エタノール、イソプロピルアルコール、及びアセトン等が挙げられ、好ましくは、水、エタノール、及び含水エタノールである。
　腸溶性皮膜のコーティング液１質量部中に溶解又は分散させる固形物の量は、好ましくは０．０１～０．３質量部であり、より好ましくは０．２質量部以下である。
　腸溶性高分子を腸溶性皮膜全量１質量部に対して約０．６～約０．９５質量部で含んでいてもよく、好ましくは０．７５質量部以上であり、より好ましくは０．８質量部以上である。また、０．９質量部以下で含んでいてもよい。
　腸溶性皮膜を被覆顆粒全量１質量部に対して約０．３～約０．８質量部で含んでいてもよく、好ましくは０．４～０．７質量部であり、より好ましくは０．４５～０．６質量部である。
　腸溶性皮膜には、滑沢剤、流動化剤、及び可塑剤等を含んでいてもよい。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、合成ケイ酸マグネシウム、カルナウバロウ、硬化油、及びマイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。
　流動化剤としては、例えば、軽質無水ケイ酸及び酸化チタン等が挙げられる。
　徐放性皮膜、パルス溶出皮膜、水溶性皮膜、苦味、におい又は光マスキングのための水不溶性皮膜、及び胃溶性皮膜についても、腸溶性皮膜と同様に、主薬層の上に被覆することにより設けることができる。
　徐放性皮膜、パルス溶出皮膜、水溶性皮膜、苦味、におい又は光マスキングのための水不溶性皮膜、及び胃溶性皮膜のコーティング液の成分については、顆粒の皮膜として徐放性、パルス溶出、苦味マスキング、胃溶性を発揮し得ることが知られている従来公知の成分を用いて被覆すればよい。
　主薬層と、腸溶性皮膜、徐放性皮膜、パルス溶出皮膜、水溶性皮膜、苦味、におい若しくは光マスキング皮膜、及び胃溶性皮膜の間に、活性化合物が酸性物質である場合には、１層以上の中間層を有していてもよい。
　中間層には滑沢剤、水不溶性高分子、及び水溶性高分子等を含んでいてもよい。
　被覆顆粒が中間層を有することにより、活性化合物と、酸性物質である腸溶性高分子の接触を防ぐことができるため、活性化合物の安定性をさらに向上させることができる。
　水不溶性高分子としては、例えば、エチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル）、酢酸セルロース（イーストマン・ケミカル）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名：オイドラギットＲＳ、レームファルマ）、クロスポビドン（商品名：コリドンＣＬ、ＢＡＳＦ）、ワックス、セラック（日本シェラック工業）、酢酸ビニル樹脂、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡ、三共）、アクリル酸エチルメタクリル酸メチルコポリマー（商品名：オイドラギットＮＥ、レームファルマ）、カルボキシメチルセルロース（商品名：カルメロース、ニチリン化学工業）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：Ｌ－ＨＰＣ、信越化学工業）、及び結晶セルロース（商品名：アビセル、セオラス、旭化成ケミカルズ）等が挙げられる。
　水溶性高分子としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（日本曹達）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（商品名：ＴＣ－５、信越化学工業）、メチルセルロース（商品名：メトローズ、信越化学工業）、ポリビニルアルコール（商品名：ゴーセノール、日本合成化学）、コポリビドン（商品名：コリドンＶＡ６４、ＢＡＳＦ：プラスドンＳ－６３０、アイエスピー・ジャパン）、ポリビニルピロリドン（商品名：コリドン、ＢＡＳＦ：プラスドン、アイエスピー・ジャパン）、及びポリビニルアルコール・ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（商品名：コリコートＩＲ、ＢＡＳＦ）等が挙げられる。
　中間層には、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、合成ケイ酸マグネシウム、カルナウバロウ、硬化油、マイクロクリスタリンワックス）等を含んでいてもよい。
　被覆顆粒は、２層以上の中間層を有していてもよく、２層以上の中間層を有する場合、同一又は異なる成分を含む中間層コーティング液を調整し、該中間層コーティング液を主薬層に塗布又は噴霧することより、主薬層の外側に２層以上の中間層を被覆させることができる。
　２層以上の中間層を有する場合としては、例えば、第１の中間層として水不溶性高分子及び水溶性高分子、必要に応じてステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤を含む層、第２の中間層としてクロスポビドン等の水不溶性高分子含む層を設けることもできる。
　中間層コーティング液の媒体としては、例えば、水、エタノール、含水エタノール、イソプロピルアルコール、及びアセトン等が挙げられ、好ましくは、水、エタノール、及び含水エタノールである。
　中間層コーティング液１質量部中に溶解又は分散させる固形物の量は、好ましくは０．０１～０．３質量部であり、より好ましくは０．２質量部以下である。
　中間層を被覆顆粒全量１質量部に対して約０．１～約０．５質量部で含んでいてよく、好ましくは０．１５～０．４５質量部であり、より好ましくは０．２～０．３５質量部である。
　本発明の被覆顆粒は、さらに被覆される滑沢剤を有していてもよく、皮膜に滑沢剤がさらに被覆されていてもよい。
　　本発明の顆粒は、例えば、以下のようにして製造することができる。
　ベンズイミダゾール系化合物をエタノールや精製水等に溶解又は分散させて第１のコーティング液を調製し、核物質に、第１のコーティング液を塗布又は噴霧して乾燥させて主薬層を被覆させた核を得る。次いで、腸溶性高分子をエタノールや精製水に溶解又は分散させて第２のコーティング液を調製し、核の主薬層に第２のコーティング液を塗布又は噴霧して、乾燥させて、腸溶性皮膜を有する被覆顆粒を得ることができる。
　必要に応じて、第１の被覆層と第２の被覆層の間に、水不溶性高分子及び水溶性高分子を含む１層以上の中間層を被覆させてもよい。
　コーティング液を噴霧する手段としては、例えば、遠心流動造粒コーティング装置、流動層造粒コーティング機、及びワースター型流動層造粒コーティング機等が挙げられる。
　被覆顆粒の平均粒子径は、例えば、２００～１０００μｍであってもよく、好ましくは３００～８００μｍであり、より好ましくは４００～６５０μｍである。
　本発明の圧縮組成物は、錠剤とすることができ、錠剤としては、特に限定されるものではないが、例えば、マトリックス錠等が挙げられる。
　本発明の錠剤の製造に用いられる打錠機としては、特に限定されず、従来公知の打錠機を用いることができる。
　本発明において、マトリックス錠とは、錠剤内部に主薬顆粒が均一に分散した形態をとる錠剤である。
　本発明において、マトリックス錠として得られた圧縮組成物を、有核錠の内核として用いることもできる。
　本発明において、有核錠とは、錠剤内において主薬層が局在化した形態をとる錠剤である。本発明の圧縮組成物は、皮膜機能の維持に優れることから、有核錠の内核となる部分にも用いることができる。
　本発明においては、圧縮組成物は、生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する被覆顆粒と、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含み、製剤添加剤１質量部中、その合計量が０．５質量部以上である製剤添加剤を物理混合する又は被覆顆粒に製剤添加物を被覆して、低圧圧縮する、方法により製造することができる。また、被覆顆粒に製剤添加物を被覆して低圧圧縮する際に、製剤添加剤を混合して圧縮組成物とすることもできる。
　得られたマトリックス錠を内核として含む有核錠としては、外層部粉体にて得られたマトリックス錠を覆った後に成形して得ることができる。
　外層部粉体としては、例えば、糖（ショ糖、乳糖等）、糖アルコール（マンニトール、キシリトール、ソルビトール等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等）、崩壊剤（クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム等）及び滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム等）等の有核錠の外層部に用いられる公知の成分が挙げられる。
　外層部粉体を成型する際の圧力は、好ましくは２～１４ｋＮであり、より好ましくは３～１２ｋＮであり、さらに好ましくは４～９ｋＮである。
　圧力を上記範囲に制御して成型することにより、内核中の圧縮組成物の被覆顆粒中の皮膜が破断することなく、本発明の圧縮組成物を含む有核錠として、安定性に優れる有核錠とすることができる。
　有核錠の内層に含まれるマトリックス錠の充填量は、有核錠全体１質量部に対して、好ましくは０．１～０．８質量部であり、より好ましくは０．１５～０．７質量部であり、さらに好ましくは０．２～０．５質量部である。
　通常の主薬顆粒を用いた場合、打錠機で打錠すると被覆顆粒の皮膜が打錠時に破損したりして生理学的な活性号物の安定性、有効性が損なわれる場合があるが、本発明の製剤添加剤により低圧打錠したマトリックス錠を内核に用いることにより、打錠時にも皮膜が安定に存在し、皮膜の機能を損なうことなく有核錠を製造することができる。
　本発明の圧縮組成物の錠剤径は、好ましくは５～１３ｍｍであり、より好ましくは６～１０ｍｍであり、さらに好ましくは７～９ｍｍである。
　本発明の圧縮組成物は口腔内崩壊型錠剤として用いることもできる。
　以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、これらの実施例は例示的に示されるもので、本発明を限定的に解釈されるべきでない。
（耐酸性の測定）
　０．１Ｎ　ＨＣｌに得られた圧縮組成物を添加して２時間後の生理学的な活性化合物の溶液中の濃度を測定した。
　得られた活性化合物の溶出量（％）を測定し、耐酸性の測定値として示した。
（含量均一性の測定）
　第十五改正日本薬局方に記載の含量均一性試験に基づいて含量均一性を評価した。
［製造例１］
（被覆顆粒の製造）
　ラベプラゾールナトリウム１７ｋｇ及びエチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル）４．０８ｋｇを、１８７．９３ｋｇの無水エタノールに溶解させ、酸化マグネシウム（富田製薬）５．４４ｋｇを、さらに分散させたコーティング液で、ワースター型流動層造粒コーティング機（商品名：ＧＰＣＧ－ＳＰＣ、パウレック）を使用して、核物質であるノンパレル１０８（商品名、フロイント産業）２８．５６ｋｇに被覆し乾燥させ、顆粒を得た。
　次に、エチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル）４．０８ｋｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達）５８．４８ｋgを、１３７０．４１ｋｇの無水エタノールに溶解させ、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット）２７．２０ｋｇを、さらに分散させたコーティング液で、上記の顆粒５５．０８ｋｇに被覆し乾燥させ、中間層被覆顆粒を得た。
　さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰ－５５Ｓ、信越化学工業）６８ｋｇ及びジアセチル化モノグリセリド（商品名：マイバセット、ケリー）６．８０ｋｇを、１６３２．７０ｋｇの８０％エタノール水溶液に溶解させ、タルク（商品名：クラウンタルク、松村産業）６．４６ｋｇ及び酸化チタン（メルク）３．４０ｋｇを、さらに分散させたコーティング液で、上記の中間層被覆顆粒７５．１４ｋｇに被覆し乾燥させ、腸溶性顆粒を得た。
　得られた腸溶性顆粒を軽質無水ケイ酸（日本アエロジル）１．７０ｋｇ及びタルク（商品名：ハイフィラー、松村産業）１．７０ｋｇとで混合し、打錠用の被覆顆粒を得た。
［製造例２］
（被覆顆粒の製造）
　ラベプラゾールナトリウム８５００ｇ及びエチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル）２０４０ｇを、９３９６４ｇの無水エタノールに溶解させ、酸化マグネシウム２７２０ｇ（富田製薬）を、さらに分散させたコーティング液で、ワースター型流動層造粒コーティング機（商品名：ＧＰＣＧ－ＳＰＣ、パウレック）を使用して、核物質であるノンパレル１０８（商品名、フロイント産業）３５７０ｇに被覆し乾燥させ、顆粒を得た。
　次に、エチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル）８９２．５ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達）５３５５gを、１２６０２８ｇの無水エタノールに溶解させ、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット）２５０７．５ｇを、さらに分散させたコーティング液で、上記の顆粒８４１５ｇに被覆し乾燥させ、中間層被覆顆粒を得た。
　さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰ－５５Ｓ、信越化学工業）８５４２．５ｇ及びジアセチル化モノグリセリド（商品名：マイバセット、ケリー）８５０ｇを、１９３０２２ｇの８０％エタノール水溶液に溶解させ、タルク（商品名：クラウンタルク、松村産業）４０３．８ｇと酸化チタン（メルク）２１２．５ｇを、さらに分散させたコーティング液で、上記の中間層被覆顆粒８５８５ｇに被覆し乾燥させ、腸溶性顆粒を得た。
　得られた腸溶性顆粒を軽質無水ケイ酸（日本アエロジル）１９１．３ｇ及びタルク（商品名：ハイフィラー、松村産業）１９１．３ｇとで混合し、打錠用の被覆顆粒を得た。
[製造例３]
（被覆顆粒に製剤添加剤を被覆）
　ラベプラゾールナトリウム８５００ｇ及びエチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル）２０４０ｇを、９３９６４ｇの無水エタノールに溶解させ、酸化マグネシウム２７２０ｇ（富田製薬）を、さらに分散させたコーティング液で、ワースター型流動層造粒コーティング機（商品名：ＧＰＣＧ－ＳＰＣ、パウレック）を使用して、核物質であるノンパレル１０８（商品名、フロイント産業）３５７０ｇに被覆し乾燥させ、顆粒を得た。
　次に、エチルセルロース（商品名：エトセル、ダウケミカル）８７３．３ｇ及びヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達）５２４０．３gを、１２３３２３ｇの無水エタノールに溶解させ、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット）２４５３．９ｇを、さらに分散させたコーティング液で、上記の顆粒８５２３ｇに被覆し乾燥させ、中間層被覆顆粒を得た。
　さらに、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰ－５５Ｓ、信越化学工業）７９８４．８ｇ及びジアセチル化モノグリセリド（商品名：マイバセット、ケリー）７９４．４ｇを、１８０４２１ｇの８０％エタノール水溶液に溶解させ、タルク（商品名：クラウンタルク、松村産業）３７７．６ｇと酸化チタン（メルク）１９８．７ｇを、さらに分散させたコーティング液で、上記の中間層被覆顆粒８３９１ｇに被覆し乾燥させ、腸溶性顆粒を得た。
　また、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：ＨＰＣ－Ｌ、日本曹達）８２．３ｇを２０５７ｇの無水エタノールに溶解させ、上記腸溶性顆粒１００７．２ｇと結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００、旭化成ケミカルズ製）２９９．４ｇ、および、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ１１）、信越化学工業製）２０１．１とを混合した粉体層に、ワースター型流動層造粒コーティング機（商品名：ＧＰＣＧ－ＳＰＣ、パウレック）を使用して噴霧することで、製剤添加剤が被覆された顆粒を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
 　製造例２、３のノンパレル１０８としては、篩にかけ得られたシャープ粒度分布のノンパレルを使用した。
［実施例１］
　製造例１で得られた被覆顆粒１０００ｇに結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００、旭化成ケミカルズ製）７５ｇ、乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ　１１ＳＤ、ＤＭＶ　Ｆｏｎｔｅｒｒａ製）２２３．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製）１．５ｇを加えて混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（φ７ｍｍ、錠剤質量：１００ｍｇ、成形圧：６ｋＮにて打錠して圧縮組成物を得た。得られた圧縮組成物の耐酸性の結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
 　被覆顆粒を１０００質量部とした場合の配合量を示す。
［参考例１～４］
　実施例１において用いた乳糖を、表２に示した製剤添加剤にそれぞれ変更し、打錠圧を表２に記載した打錠圧とした以外は、実施例１と同様にして圧縮組成物を得た。
　各参考例で用いた製剤添加剤は以下のとおりである。
　精製白糖球状顆粒：ノンパレル１０３、フロイント産業製
　無水リン酸水素カルシウム：フジカリンＳＧ、富士化学工業製
　クロスカルメロースナトリウム：Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ、大日本住友製薬製
　イソマルト：ｇａｌｅｎ　ＩＱ　９８１、ＢＥＮＥＯ－Ｐａｌａｔｉｎｉｔ製
［実施例２］
　製造例１で得られた被覆顆粒１０００ｇに結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００、旭化成ケミカルズ製）２５０ｇ、乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ、ＤＭＶ　Ｆｏｎｔｅｒｒａ製）２４７．５ｇ、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製）２．５ｇを加えて混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（φ８ｍｍ，錠剤質量：１５０ｍｇ、成形圧：１．７ｋＮ）にて打錠して圧縮組成物を得た。得られた圧縮組成物の耐酸性の結果を表３に示す。
［実施例３］
　製造例１で得られた被覆顆粒５００ｇに結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００、旭化成ケミカルズ製）７５ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ２１）、信越化学工業製）５０g、乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ、ＤＭＶ　Ｆｏｎｔｅｒｒａ製）１１８．８ｇ、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製）１．３ｇを加えて混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（φ８ｍｍ，錠剤質量：１５０ｍｇ、成形圧：１．７ｋＮ）にて打錠して圧縮組成物を得た。得られた圧縮組成物の耐酸性の結果を表３に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
 　被覆顆粒を１０００質量部とした場合の配合量を示す
［実施例４］
　製造例１で得られた被覆顆粒１０００ｇに結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００、旭化成ケミカルズ製）１５０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ２１）、信越化学工業製）１００ｇ、乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ，ＤＭＶ　Ｆｏｎｔｅｒｒａ製）２３７．５ｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０、富士シリシア化学製）１０g、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）２．５ｇを加えて混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（φ７．５ｍｍ、錠剤質量：１３０　ｍｇ、成形圧：２．２ｋＮ）にて打錠して圧縮組成物を得た。得られた圧縮組成物の耐酸性及び含量均一性の結果を表４に示す。
［実施例５］
　表４に示した製剤添加剤を用い、打錠圧を１．８ｋＮとして打錠して、実施例８と同様にして、圧縮組成物を得た。得られた圧縮組成物の耐酸性及び含量均一性の結果を表４に示す。表４中、判定が適合しているとは、含量均一性試験において適合していることを意味する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
 　被覆顆粒を１０００質量部とした場合の配合量を示す
［実施例６］
　製造例１で得られた被覆顆粒３０７．７ｇに結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００、旭化成ケミカルズ）２７．７ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ２１）、信越化学工業）１８．５ｇ、乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ、ＤＭＶ　Ｆｏｎｔｅｒｒａ）４５．７ｇ、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ）０．５ｇを加えて混合した。これをロータリー打錠機（φ７ｍｍ、錠剤質量：１００ｍｇ、成形圧：４ｋＮ）にて打錠して圧縮組成物を得た。得られた圧縮組成物の耐酸性の結果を表５に示す。
　参考例についても、実施例６と同様にして打錠した圧縮組成物を得ようとしたが、成形圧４ｋＮで成形物として得ることができなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
 　被覆顆粒を１０００質量部とした場合の配合量を示す。「×」は４ｋＮで成形できず。
［実施例７］
　製造例１で得られた被覆顆粒１６６．７ｇに結晶セルロース（セオラスＫＧ－１０００、旭化成ケミカルズ製）１０ｇ、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ－ＨＰＣ（ＬＨ１１）、信越化学工業製）６．６７ｇ、乳糖（ＳｕｐｅｒＴａｂ，ＤＭＶ　Ｆｏｎｔｅｒｒａ製）１２．５ｇ、軽質無水ケイ酸（サイリシア３２０、富士シリシア化学製)４ｇ、ステアリン酸マグネシウム（Ｍａｌｌｉｎｃｋｒｏｄｔ製）０．１７ｇを加えて混合した。得られた混合物をロータリー打錠機（φ７ｍｍ、錠剤質量：１００ｍｇ、成形圧：４ｋＮ）にて打錠して圧縮組成物を得た。得られた圧縮組成物の耐酸性の結果を表６に示す。
［実施例８～１２］
　表６に記載する製剤添加剤を用いて、実施例７と同様に打錠して圧縮組成物を得た。得られた圧縮組成物の耐酸性の結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
 　被覆顆粒を１０００質量部とした場合の配合量を示す
［実施例１３～１４］
　製造例３で得られた被覆顆粒をロータリー打錠機（φ７ｍｍ、錠剤質量：１２３．７ｍｇ、成形圧：３．５又は５ｋＮ）にて打錠して圧縮組成物を得た。得られた圧縮組成物の含量均一性の結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　本発明の圧縮組成物は、皮膜機能の維持又は含量均一性に優れる組成物であり、医薬品等の分野において産業上の利用可能性を有する。

Claims (14)

  1. 　生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する被覆顆粒と、製剤添加剤と、を含み、
    　製剤添加剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含み、その合計量が製剤添加剤１質量部中、０．５質量部以上であり、
    　被覆顆粒に製剤添加剤を物理混合又は被覆させ、低圧圧縮してなる、圧縮組成物。
  2. 　被覆顆粒に製剤添加剤を物理混合させ、０．５～６ｋＮで低圧圧縮してなる、請求項１に記載の圧縮組成物。
  3. 　被覆顆粒に製剤添加剤を被覆させ、０．５～６ｋＮで低圧圧縮してなる、請求項１に記載の圧縮組成物。
  4. 　被覆顆粒が、
    　生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する核と、
    　核に被覆された、腸溶性皮膜、徐放性皮膜、パルス溶出皮膜、胃溶性皮膜、苦味、におい若しくは光マスキングのための水不溶性皮膜、又は水溶性皮膜と、を有する、請求項１～３のいずれか１項記載の圧縮組成物。
  5. 　核が、
    　核物質と、
    　核物質に被覆された、生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する主薬層と、を有する、請求項１～４のいずれか１項記載の圧縮組成物。
  6. 　生理学的な活性化合物が、ベンズイミダゾール系化合物である、請求項１～５のいずれか１項記載の圧縮組成物。
  7. 　製剤添加剤がさらに糖類又は糖アルコールを含む、請求項１～６のいずれか1項記載の圧縮組成物。
  8. 　製剤添加剤がさらに流動化剤を含む、請求項１～７のいずれか１項記載の圧縮組成物。
  9. 　製剤添加剤がさらに滑沢剤を含む、請求項１～８のいずれか１項記載の圧縮組成物。
  10. 　被覆顆粒を１質量部、製剤添加剤を０．１～１０質量部含む、請求項２記載の圧縮組成物。
  11. 　被覆顆粒を１質量部、製剤添加剤を０．１～１質量部含む、請求項３記載の圧縮組成物。
  12. 　マトリックス錠である、請求項１～１１のいずれか１項記載の圧縮組成物。
  13. 　請求項１２に記載のマトリックス錠を内核として含む有核錠。
  14. 　圧縮組成物の製造方法であって、
    　生理学的な活性化合物又はその薬理学的に許容される塩を含有する被覆顆粒と、製剤添加剤を物理混合する又は被覆顆粒に製剤添加剤を被覆する工程、及び
    　低圧圧縮する工程、を含み、
    　該製剤添加剤が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、乳糖、及び結晶セルロースからなる群から選択される少なくとも１つを含み、その合計量が製剤添加剤１質量部中、０．５質量部以上である、方法。
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