JP2020055755A - 腸溶性製剤 - Google Patents
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Abstract
Description
従って、このような腸溶性製剤の製造時における腸溶層の破損が抑制された、安定な腸溶性製剤の開発が望まれている。
また特許文献2には、腸溶層の破損防止用の被覆用組成物として、D-マンニトール及びポリエチレングリコールを含む被覆用組成物が開示されている。
(2)また本発明は、 糖アルコールがマンニトール、キシリトール、ソルビトール及びエリスリトールのいずれかである前記(1)記載の固形製剤に関する。
(3)また本発明は、糖アルコールがマンニトールである前記(1)又は(2)記載の固形製剤に関する。
(4)また本発明は、二糖類がスクロース、ラクトース、マルトース及びトレハロースのいずれかである前記(1)〜(3)記載の固形製剤に関する。
(5)また本発明は、二糖類がラクトースである前記(1)〜(4)記載の固形製剤に関する。
(6)また本発明は、固形製剤中、後末部に糖アルコール及び/又は二糖類が40重量%〜80%含有されたものである前記(1)〜(5)記載の固形製剤に関する。
(7)また本発明は、腸溶性顆粒が腸溶性高分子で被覆されている前記(1)〜(6)記載の固形製剤に関する。
(8)また本発明は、腸溶性顆粒が腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶性皮膜で被覆されている前記(1)〜(7)記載の固形製剤に関する。
(9)また本発明は、腸溶性高分子が腸溶性のメタクリル酸コポリマー、腸溶性のセルロース系ポリマー又は腸溶性のビニルアルコール系ポリマーから選択される一種又は二種以上である前記(1)〜(8)記載の固形製剤に関する。
(10)また本発明は、固形製剤が錠剤である前記(1)〜(9)記載の固形製剤に関する。
(11)また本発明は、錠剤が口腔内崩壊錠である前記(10)記載の固形製剤に関する。
(12)また本発明は、薬剤が酸に不安定な薬剤である前記(1)〜(11)記載の固形製剤に関する。
(13)また本発明は、酸に不安定な薬剤がプロトンポンプ阻害剤である前記(12)記載の固形製剤に関する。
本発明において後末とは、錠剤中の腸溶性顆粒以外の添加剤部分をいう。
本発明で用いられる糖アルコールとしては、一般公知のアルドースやケトースのカルボニル基が還元され生成する糖の一種をいい、例えば、ソルビトール、マンニトール、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、エリスリトール、トレイトール、トレイトール、アラビニトール、アラビニトール、イジトール、ガラクチトール、ボレミトール、ペルセイトール、D-エリトロ-D-ガラクトオクチトール、イノシトール、クエルシトール、グリセリン、脂肪酸エステル等が挙げられるが、例えば室温で固体状態のものが好ましく、このような糖アルコールにおいては、好ましくはソルビトール、マンニトール、エリスリトール、グリセリン、脂肪酸エステル、特に好ましくはソルビトール、マンニトール、エリスリトールが挙げられる。これらの糖アルコールはD体とL体が存在し、いずれも使用することができるが、D体が好ましい。
さらに腸溶性皮膜の破損防止の観点から、腸溶性高分子とアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーが配合された腸溶性皮膜がより好ましい。
本発明で用いられるアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーとしては市販のものを用いることができ、例えばEudragit(登録商標) NE30D(Evonik社製)を用いることができる。
腸溶性高分子とアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーの配合比は、質量比で6:1〜1:1の範囲で配合することができるが、好ましくは5:1〜1:1、より好ましくは4:1〜1:1の範囲である。
該腸溶性皮膜の含有量は、被覆層中の高分子固形分重量に対し、約30〜約80重量%、好ましくは約40〜約70重量%、より好ましくは約45〜約65重量%である。
本発明の腸溶性顆粒の製造は一般公知の方法により行うことができるが、例えば転動流動層造粒、流動造粒等の流動造粒法、遠心転動造粒法等の転動造粒法、撹拌造粒法等により顆粒を製造した後、腸溶性皮膜液で被覆し乾燥することでできる。
本発明で用いられる腸溶性皮膜液は、腸溶性高分子又は腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを溶媒に添加し、必要に応じて溶媒を除去する方法等によって調製することができる。使用される溶媒としては、水あるいはメチルアルコール、エチルアルコール等のアルコール系溶媒あるいはこれらの混合液などが挙げられる。必要に応じ、結合剤、可塑剤、被覆基剤、界面活性剤、賦形剤等の添加剤を適宜配合することができる。溶媒の量は特には制限されないが、溶解物の全量(腸溶性高分子、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー及び添加剤)に対し3〜10倍量用いることができる。
本発明の腸溶性皮膜の膜厚については特には制限されないが、薄すぎると本発明の効果を十分に発揮できず、また必要以上に厚みがあると、顆粒の粒子径が大きくなり、錠剤硬度の低下や口腔内で崩壊させたときにざらつきとして不快感が出る可能性があることから、好適な膜厚としては10〜100μm、好ましくは45〜90μm、より好ましくは50〜80μmである。
本発明の固形製剤が錠剤、口腔内崩壊錠における成形は、例えばロータリー式打錠機等を用いて打錠することにより行うことができる。
乾燥は、例えば真空乾燥、流動層乾燥など製剤一般の乾燥に用いられる何れの方法によってもよい。
(工程1:顆粒コーティング1・2工程)
結晶セルロースを転動流動層造粒機に入れ、エソメプラゾール懸濁液(精製水、エソメプラゾールマグネシウム三水和物、ヒプロメロースおよびポリソルベート80)をスプレーしレイヤリングを行う。続いて乾燥を行う。その後、コーティング液(精製水、ヒプロメロース、D−マンニトールおよびタルク)をスプレーし、コーティングを行う。続いて乾燥を行う。
(工程2:顆粒コーティング3・分級工程)
工程1で製造した顆粒を転動流動層造粒機に入れ、コーティング液(精製水、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー、クエン酸トリエチル、ポリソルベート80およびモノステアリン酸グリセリン)をスプレーし、コーティングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
(工程3:顆粒コーティング4・分級工程)
工程2で製造した分級品を転動流動層造粒機に入れ、コーティング液(精製水、メタクリル酸コポリマーLD、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー、クエン酸トリエチル、三二酸化鉄、水酸化ナトリウム、無水クエン酸、ポリソルベート80およびモノステアリン酸グリセリン)をスプレーし、コーティングを行う。続いて乾燥を行った後、篩に通して分級を行う。
(工程4:混合工程)
工程3で製造した分級品をV型混合機に入れ、そこにD-マンニトール、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムおよびアスパルテームを入れ混合する。その後、ステアリン酸マグネシウムを入れ混合する。
(工程5:打錠工程)
工程4で製造した混合顆粒をロータリー打錠機を用いて打錠する。
工程:腸溶性顆粒の製造
球形結晶セルロースを転動流動層造粒機(フロイント産業社製、SFC−MINI)に入れ、エソメプラゾールマグネシウム三水和物、ヒプロメロースおよびポリソルベート80を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた薬物層被覆粒子を乾燥後、ヒプロメロース、タルクおよびD−マンニトールを水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた中間層被覆粒子を乾燥後、アンモニオアルキルメタクリレートコポリマー分散液(固形分30%)、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリンおよびポリソルベート80を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた溶出制御層被覆粒子を乾燥後、メタクリル酸コポリマーLD(固形分30%)、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液(固形分30%)、クエン酸トリエチル、モノステアリン酸グリセリン、ポリソルベート80、水酸化ナトリウム、無水クエン酸、および三二酸化鉄を水に溶解・分散させた液を噴霧しながらコーティングした。得られた腸溶層被覆粒子を乾燥、分級し、平均粒子径300μmの被覆微粒子を得た。
処方は表1にまとめた。
工程:錠剤の製造
(実施例1−1)で得られた腸溶性顆粒に後末としてD−マンニトール、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー型打錠機(VELA5)にて打錠圧12kNで打錠し、直径8.0mmの錠剤を得た。
工程:錠剤の製造
(実施例1−1)で得られた腸溶性顆粒に後末として乳糖、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー型打錠機(VELA5)にて打錠圧12kNで打錠し、直径8.0mmの錠剤を得た。
(比較例1−1)
工程:錠剤の製造
(実施例1−1)で得られた腸溶性顆粒に後末として結晶セルロース、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー型打錠機(VELA5)にて打錠圧12kNで打錠し、直径8.0mmの錠剤を得た。
工程:錠剤の製造
(実施例1−1)で得られた腸溶性顆粒に後末として無水リン酸水素カルシウム、クロスポビドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、アスパルテームおよびステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し打錠用粉末を得た。ロータリー型打錠機(VELA5)にて打錠圧12kNで打錠し、直径8.0mmの錠剤を得た。
(実施例1−2)、(実施例1−3)、(比較例1−1)および(比較例1−2)により得られた錠剤について、溶出試験第1液(pH1.2)による溶出性を確認した。その結果を表3に示す。
(実施例1−2)、(実施例1−3)、(比較例1−1)および(比較例1−2)により得られた錠剤について、錠剤中の腸溶性顆粒を走査型電子顕微鏡(SEM)にて観察した。その結果を図1〜4に示す。
Claims (13)
- 固形製剤中、薬剤を含有する腸溶性顆粒及び後末部に糖アルコール及び/又は二糖類を含む固形製剤。
- 糖アルコールがマンニトール、キシリトール、ソルビトール及びエリスリトールのいずれかである請求項1記載の固形製剤。
- 糖アルコールがマンニトールである請求項1又は2記載の固形製剤。
- 二糖類がスクロース、ラクトース、マルトース及びトレハロースのいずれかである請求項1〜3記載の固形製剤。
- 二糖類がラクトースである請求項1〜4記載の固形製剤。
- 固形製剤中、後末部に糖アルコール及び/又は二糖類が40重量%〜80%含有されたものである請求項1〜5記載の固形製剤。
- 腸溶性顆粒が腸溶性高分子で被覆されている請求項1〜6記載の固形製剤。
- 腸溶性顆粒が腸溶性高分子及びアクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマーを含む腸溶性皮膜で被覆されている請求項1〜7記載の固形製剤。
- 腸溶性高分子が腸溶性のメタクリル酸コポリマー、腸溶性のセルロース系ポリマー又は腸溶性のビニルアルコール系ポリマーから選択される一種又は二種以上である請求項1〜8記載の固形製剤。
- 固形製剤が錠剤である請求項1〜9記載の固形製剤。
- 錠剤が口腔内崩壊錠である請求項10記載の固形製剤。
- 薬剤が酸に不安定な薬剤である請求項1〜11記載の固形製剤。
- 酸に不安定な薬剤がプロトンポンプ阻害剤である請求項12記載の固形製剤。
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