WO2012017876A1 - Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 - Google Patents

Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2012017876A1
WO2012017876A1 PCT/JP2011/067028 JP2011067028W WO2012017876A1 WO 2012017876 A1 WO2012017876 A1 WO 2012017876A1 JP 2011067028 W JP2011067028 W JP 2011067028W WO 2012017876 A1 WO2012017876 A1 WO 2012017876A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
substituted
atoms
halogen
Prior art date
Application number
PCT/JP2011/067028
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
潮田勝俊
佐久間詔悟
今井利安
井上和秀
Original Assignee
日本ケミファ株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日本ケミファ株式会社 filed Critical 日本ケミファ株式会社
Priority to KR1020137005319A priority Critical patent/KR101890443B1/ko
Priority to CA2810150A priority patent/CA2810150C/en
Priority to US13/811,909 priority patent/US8680110B2/en
Priority to CN201180046907.6A priority patent/CN103201270B/zh
Priority to JP2012527682A priority patent/JP5746179B2/ja
Priority to EP11814504.4A priority patent/EP2617717B1/en
Publication of WO2012017876A1 publication Critical patent/WO2012017876A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to compounds having a P2X 4 receptor antagonism.
  • ATP receptors are broadly classified into the P2X family of ion channel receptors and the P2Y family of G protein-coupled receptors.
  • P2X 1-7 7 types
  • P2Y 1, 2, 4, 6 11-14 8 types
  • P2X 4 receptor a subtype of P2X family (Genebank No.X87763) has been reported to be expressed widely in the central nervous system like.
  • Non-patent document 1 Non-patent document 2, Non-patent document 3, Non-patent document 4, Non-patent document 5
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • morphine morphine
  • Neuropathic pain is often caused by damage to the peripheral nerve or central nerve, and is caused by, for example, sequelae of surgery, cancer, spinal cord injury, herpes zoster, diabetic neuritis, trigeminal neuralgia, and the like.
  • Non-patent document 6 Non-patent document 7, Patent document 1
  • substances which inhibit the action of P2X 4 receptors is expected as a prophylactic agent or therapeutic agent for pain in nociceptive pain, inflammatory pain and neuropathic pain.
  • Patent Document 2 the following general formula (A),
  • R 1 is halogen and R 2 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, C (O) —OR 3 , C (O) —NR 4 R 5 , SO 2 —OR 3 , SO 2 —NR 4 R 5 or R 1 is hydrogen and R 2 is halogen, nitro, cyano, C (O) —OR 3 , C (O) —NR 4 R 5 , SO 2 —OR 3 , SO 2 — NR 4 R 5 )
  • R 2 is hydrogen, halogen, nitro, cyano, C (O) —OR 3 , C (O) —NR 4 R 5 , SO 2 —OR 3 , SO 2 — NR 4 R 5
  • benzofuro diazepin-2-one derivative represented by the it reported that with a P2X 4 receptor antagonism have been made. Also it reported that with paroxetine also P2X 4 receptor antagonism is antidepressants have been made. (Non-patent document 8)
  • Patent Document 3 Naphtho [1,2-e] -1,4- diazepin-2-one derivatives represented in is found that with a P2X 4 receptor antagonism, has filed a patent application.
  • Patent Document 4 the following formula (C),
  • Non-Patent Document 9 includes the following general formula (D),
  • An object of the present invention is to provide a compound represented by the following general formula (I) or (II) having a P2X 4 receptor antagonism.
  • R 1 and R 2 may be the same or different, and are a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, 1 to An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, an aralkyl group (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms)
  • the alkylene moiety has 1 to 3 carbon atoms, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, carbon number
  • the number of carbon atoms is 6 to 10 and the alkylene moiety has 1 to 3 carbon atoms
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • aromatic ring selected from a benzene ring, naphthalene ring, pyridine ring, pyrimidine ring, quinoline ring, indole ring, indoline ring, benzimidazole ring, pyrazole ring, indazole ring, benzisoxazole ring and benzotriazole ring.
  • R 4 is not a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom.
  • R 4 is not a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, or a halogen atom.
  • R 11 and R 12 may be the same or different and are each a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, 1 to An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, an aralkyl group (the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms)
  • the alkylene moiety has 1 to 3 carbon atoms, halogen atom, hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, carbon number
  • the number of carbon atoms is 6 to 10 and the alkylene moiety has 1 to 3 carbon atoms;
  • R 14 is an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and substituted with 1 to 3 halogen atoms Alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, aralkyl group (aryl portion having 6 to 10 carbon atoms and alkylene portion having 1 to 3 carbon atoms), alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with hydroxyl group , Hydroxyl group, nitro group, cyano group, amino group, alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, alkylamino group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 5 halogen atoms, and having 2 to 8 carbon atoms A dialkylamino group, an acylamino group having 2 to 8 carbon
  • Benze Sulfonylamino group carboxyl group, acyl group having 2 to 8 carbon atoms, alkoxycarbonyl group (the alkoxy moiety has 1 to 8 carbon atoms), carbamoyl group, alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms, 1 to 8 carbon atoms Represents an alkylsulfinyl group, an alkylsulfonyl group having 1 to 8 carbon atoms, a sulfamoyl group, an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted heterocyclic group; and
  • the present invention relates to P2X 4 receptor antagonist containing the above-mentioned general formula (I) or the compound represented by (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. Furthermore, the present invention relates to a preventive or therapeutic agent for neuropathic pain containing the compound represented by the above general formula (I) or (II) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 includes a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Examples thereof include a butyl group, i-butyl group, t-butyl group, pentyl group, and hexyl group.
  • Examples of the alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 include an allyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms that is substituted with 1 to 3 halogen atoms of R 1 , R 2 , R 3 , and R 4 include 1 to 3 fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, etc. Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group or a t-butyl group substituted by a halogen atom, preferably a trifluoromethyl group, a chloromethyl group, a 2-chloroethyl group, or a 2-bromoethyl group. Or a 2-fluoroethyl group etc. are mentioned.
  • Examples of the aralkyl group of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 include a benzyl group.
  • Examples of the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, i-butoxy group, t-butoxy group, pentyloxy group or A hexyloxy group etc. are mentioned.
  • the alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted by 1 to 3 halogen atoms of R 1 , R 2 and R 4 is substituted with 1 to 3 halogen atoms such as a fluorine atom, a chlorine atom or a bromine atom Methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group or t-butoxy group, etc., preferably trifluoromethoxy group, chloromethoxy group, 2-chloroethoxy group, 2-bromoethoxy group or Examples include 2-fluoroethoxy group.
  • the halogen atom for R 1 , R 2 and R 4 include a fluorine atom, a chlorine atom, or a bromine atom.
  • Examples of the alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a methylamino group and an ethylamino group.
  • Examples of the alkylamino group having 1 to 5 carbon atoms substituted with 1 to 5 halogen atoms of R 4 include 2,2,2-trifluoroethylamino group.
  • Examples of the dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a dimethylamino group and a diethylamino group.
  • Examples of the acylamino group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include an acetylamino group.
  • Examples of the acylamino group having 2 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a trifluoromethylcarbonylamino group. Examples of the alkylsulfonylamino group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a methylsulfonylamino group. Examples of the acyl group having 2 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include an acetyl group.
  • Examples of the alkoxycarbonyl group of R 1 , R 2 and R 4 include a methoxycarbonyl group and an ethoxycarbonyl group.
  • Examples of the alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a methylthio group.
  • Examples of the alkylsulfinyl group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a methylsulfinyl group.
  • Examples of the alkylsulfonyl group having 1 to 8 carbon atoms of R 1 , R 2 and R 4 include a methylsulfonyl group.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted by the hydroxyl group of R 4 include a hydroxymethyl group.
  • the benzenesulfonylamino group which may have a substituent for R 4 includes an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms (for example, a methyl group, an ethyl group) as a substituent, and an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms ( Examples thereof include a benzenesulfonylamino group which may have one selected from a methoxy group, an ethoxy group, etc.), a halogen atom (eg, a fluorine atom, a chlorine atom) and a nitro group, preferably o- Examples thereof include a nitrobenzenesulfonylamino group.
  • substituents include alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms such as a methyl group and an ethyl group, and 1 to 3 halogen atoms such as a trifluoromethyl group. Examples thereof include an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with an atom, a halogen atom such as a fluorine atom, and a cyano group.
  • heterocyclic group which may have a substituent for R 4
  • preferred heterocyclic groups include a tetrazolyl group, a triazolyl group, a pyridyl group, an imidazolyl group, an oxazolyl group or a thiazolyl group.
  • preferred substituents include alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms such as a methyl group and an ethyl group, and 1 to 3 halogen atoms such as a trifluoromethyl group.
  • R 1 , R 2 and R 4 in the above general formula (I) may be present in the same manner or different from each other in the ring substituted by R 1 , R 2 and R 4 .
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 in the general formula (I) mentioned above an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 3 halogen atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, an aralkyl group (the aryl moiety has 6 to 6 carbon atoms) 10 having 1 to 3 carbon atoms of the alkylene moiety, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with a hydroxyl group, a halogen atom, an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, and 1 to 5 halogen atoms.
  • alkylsulfinyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkylsulfonyl group having 1 to 8 carbon atoms, a phenyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent include The same applies to R 11 , R 12 , R 13 and
  • examples of the substituent include an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and 1 to 3 An alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 halogen atom, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, an alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, and Examples of the dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms include those exemplified for R 1 to R 4 in the above general formula (I).
  • R 11 , R 12, and R 14 may be present in the same manner or different from each other in the ring substituted by R 11 , R 12 , and R 14 .
  • R 1 and R 2 may be the same or different, and may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms. 8 an alkyl group, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, or an amino group. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3 is a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a compound according to (1) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms C1-C8 alkoxy groups substituted with atoms, C1-C8 alkyl groups substituted with hydroxyl groups, halogen atoms, hydroxyl groups, cyano groups, amino groups, C1-C8 alkylamino groups A dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, an alkylsulfonylamino group having 1 to 8 carbon atoms, a benzenesulfonylamino group which may have a substituent, a
  • R 4 as a substituent is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, 1 to 3 halogen atoms Selected from C1-C8 alkoxy groups substituted with atoms, halogen atoms, hydroxyl groups, nitro groups, cyano groups, amino groups, C1-C8 alkylamino groups and C2-C8 dialkylamino groups Or a compound of the above general formula (I) or (1) or (2), which is a tetrazolyl group, triazolyl group, pyridyl group, imidazolyl group, oxazolyl group or thiazolyl group Pharmacologically acceptable salt.
  • R 4 is an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms Group, hydroxyl group, cyano group, amino group, alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, or alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, having 1 to 8 carbon atoms
  • R 11 and R 12 may be the same or different, and may be a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, 1 to 3 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof thereof.
  • R 14 is an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms Group, alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with hydroxyl group, hydroxyl group, cyano group, amino group, alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, 1 to carbon atoms 8 above-mentioned alkylsulfonylamino group, a benzenesulfonylamino group which may have a substituent, a phenyl group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a
  • R 14 as a substituent is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms Selected from C1-C8 alkoxy groups substituted with atoms, halogen atoms, hydroxyl groups, nitro groups, cyano groups, amino groups, C1-C8 alkylamino groups and C2-C8 dialkylamino groups Or a compound of the above general formula (II) or (8) or (9), which is a tetrazolyl group, triazolyl group, pyridyl group, imidazolyl group, oxazolyl group or thiazolyl group Pharmacologically acceptable salt.
  • R 14 is an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms, and an alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms substituted with 1 to 3 halogen atoms Group, hydroxyl group, cyano group, amino group, alkylamino group having 1 to 8 carbon atoms, dialkylamino group having 2 to 8 carbon atoms, or alkyl group having 1 to 8 carbon atoms as a substituent, having 1 to 8 carbon atoms
  • Examples of the pharmacologically acceptable salt of the compounds represented by the general formulas (I) and (II) include hydrochlorides and alkali metal salts such as sodium, potassium, and lithium.
  • the compound of the present invention may have optical isomers such as cis / trans isomers, optically active isomers, and racemates, all of which are included in the present invention.
  • the invention compound represented by the general formula (c) can be obtained by subjecting the compound represented by the general formula (a) and the urea of the formula (b) to a ring-closing reaction in the presence of a solvent such as acetic acid.
  • the compound represented by general formula (a) is compoundable by the following method, for example.
  • the compound represented by the general formula (dd) is represented by the general formula (ee) by reducing the nitro group to an amino group in a solvent such as acetic acid or ethanol in the presence of a reducing agent such as iron powder.
  • a solvent such as acetic acid or ethanol
  • a reducing agent such as iron powder.
  • the tetrazole compound represented by the general formula (i) is an azide compound such as tri-n-butyltin azide or sodium azide in the presence of a solvent such as toluene or DMF in the nitrile compound represented by the general formula (h). Can be obtained by reacting.
  • the metal salt represented by the general formula (j) the tetrazole compound represented by the general formula (i) is reacted with an inorganic base such as sodium hydrogen carbonate or potassium hydrogen carbonate in the presence of a solvent such as water or ethanol. Can be obtained.
  • the 1321N1 cells were stably expressing human P2X 4 receptor were seeded in 96-well plates, 37 ° C., was used for intracellular calcium measured 24 hours at 5% CO 2 conditions.
  • Fura-2 AM which is a calcium fluorescent indicator
  • Fura-2 AM dissolved in assay buffer was added to the cells, allowed to stand at room temperature for 45 minutes to be taken into the cells, and then the plate was subjected to fluorescence measurement.
  • Test substances were treated in cells 15 minutes before the addition of ATP, and the intracellular calcium influx response induced by the addition of ATP was measured over time using a microplate reader.
  • the ratio of the respective fluorescence values at excitation light of 340 nm and 380 nm was used as an index of intracellular calcium change, and the inhibitory activity of the test substance was calculated by comparison with the absence of the test substance (control).
  • the present invention compounds as apparent from Example 9 showed a P2X 4 receptor antagonism excellent.
  • the general formula (I) or a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof represented by the general formula (II) is nociceptive pain from having a P2X 4 receptor antagonism, inflammatory pain and neuropathic It is considered useful as an agent for preventing or treating pain in sexual pain. That is, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for various cancer pains, pain associated with neuropathy of diabetes, pain associated with viral diseases such as herpes, osteoarthritis and the like.
  • the preventive or therapeutic agent of the present invention may be used in combination with other drugs as necessary, for example, opioid analgesics (morphine, fentanyl), sodium channel blockers (novocaine, lidocaine), NSAIDs (aspirin, ibuprofen) Etc. are used together.
  • opioid analgesics morphine, fentanyl
  • sodium channel blockers novocaine, lidocaine
  • NSAIDs aspirin, ibuprofen
  • the compound of the present invention can be administered to humans by an appropriate administration method such as oral administration or parenteral administration.
  • an appropriate administration method such as oral administration or parenteral administration.
  • it can be produced into a dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by conventional methods in the technical field of formulation.
  • a dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, suspensions, injections, suppositories and the like by conventional methods in the technical field of formulation.
  • usual excipients, disintegrants, binders, lubricants, pigments and the like are used.
  • lactose, D-mannitol, crystalline cellulose, glucose and the like are used, as the disintegrant, starch, carboxymethylcellulose calcium (CMC-Ca) and the like, as the lubricant, magnesium stearate,
  • binders include talc and the like, hydroxypropylcellulose (HPC), gelatin, polyvinylpyrrolidone (PVP), and the like.
  • Solvents, stabilizers, solubilizers, suspending agents, emulsifiers, soothing agents, buffers, preservatives and the like are used for the preparation of injections.
  • the compound of the present invention which is an active ingredient in injections, is about 0.01 mg to 100 mg per day, and 1 mg to 2000 mg per day for oral administration.
  • this invention is not limited to these.
  • the P2X 4 receptor antagonism of the compounds of the present invention was measured as follows.
  • the 1321N1 cells were stably expressing human P2X 4 receptor were seeded in 96-well plates, 37 ° C., was used for intracellular calcium measured 24 hours at 5% CO 2 conditions.
  • Fura-2 AM which is a calcium fluorescent indicator, was used.
  • Fura-2 AM dissolved in assay buffer was added to the cells, allowed to stand at room temperature for 45 minutes to be taken into the cells, and then the plate was subjected to fluorescence measurement.
  • Test substances were treated in cells 15 minutes before the addition of ATP, and the intracellular calcium influx response induced by the addition of ATP was measured over time using a microplate reader.
  • the ratio of the respective fluorescence values at excitation light of 340 nm and 380 nm was used as an index of intracellular calcium change, and the inhibitory activity of the test substance was calculated by comparison with the absence of the test substance (control). (Test results) The test results are listed in Table 5.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

　次の一般式（ＩＩ）、 （式中、Ｒ１１及びＲ１２は水素原子、炭素数１～８のアルキル基他を表し、　Ｒ１３は水素原子、炭素数１～８のアルキル基他を表し、　Ｒ１４は炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、又は置換基を有していても良い複素環基他を表し、そして はナフタレン環他を表す。）　で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩をＰ２Ｘ４受容体拮抗剤として使用する。

Description

Ｐ２Ｘ４受容体拮抗剤
　本発明はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する化合物に関する。
　ＡＴＰ受容体はイオンチャネル型受容体のＰ２ＸファミリーとＧ蛋白質共役型受容体のＰ２Ｙファミリーに大別され、現在までそれぞれ７種類（Ｐ２Ｘ１－７）、８種類（Ｐ２Ｙ１，２，４，６，１１－１４）のサブタイプが報告されている。
　Ｐ２ＸファミリーのサブタイプであるＰ２Ｘ４受容体（Ｇｅｎｅｂａｎｋ　Ｎｏ．Ｘ８７７６３）は、中枢神経系などで広く発現していることが報告されている。（非特許文献１、非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５）
　神経因性疼痛をはじめとする難治性疼痛は発症の仕組みが正確には解かっておらず、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）やモルヒネが効かない場合は治療法がない。よって、患者や周囲の人たちの心身への負担は非常に重い。神経因性疼痛は末梢神経あるいは中枢神経の損傷によるものが多く、例えば、手術の後遺症、がん、脊髄損傷、帯状疱疹、糖尿病性神経炎、三叉神経痛などによって引き起こされる。
　最近、井上らは異痛症（アロディニア）を検出できる、脊髄神経を損傷した動物モデルを使い神経因性疼痛におけるＰ２Ｘ受容体の関与を検証した。そして、脊髄のミクログリア細胞において発現するＰ２Ｘ４受容体を介して神経傷害性の異常疼痛（特にアロディニア）が誘発されることを発表している。（非特許文献６、非特許文献７、特許文献１）
　従って、Ｐ２Ｘ４受容体の働きを阻害する物質は、侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防剤あるいは治療剤として期待される。
特許文献２には、次の一般式（Ａ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｒ１がハロゲンで、かつＲ２が水素、ハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２－ＯＲ３，ＳＯ２－ＮＲ４Ｒ５であるか又はＲ１が水素で、かつＲ２がハロゲン、ニトロ、シアノ、Ｃ（Ｏ）－ＯＲ３，Ｃ（Ｏ）－ＮＲ４Ｒ５，ＳＯ２－ＯＲ３，ＳＯ２－ＮＲ４Ｒ５である。）

で表されるベンゾフロ－１，４－ジアゼピン－２－オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。
　また抗うつ剤であるパロキセチンもＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の報告がなされている。（非特許文献８）
　本発明者等も次の式（Ｂ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
で表されるナフト［１，２－ｅ］－１，４－ジアゼピン－２－オン誘導体が、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨を見出し、特許出願している。（特許文献３）
　一方、特許文献４には、次の式（Ｃ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
で表されるキナゾリン構造を有する化合物が抗炎症作用を示すことが記載されている。
また、非特許文献９には、次の一般式（Ｄ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、Ｑはフェニル基、ｐ－メチルフェニル基、ｐ－クロロフェニル基及びチオフェン－2－イルを表す。）
で表されるキナゾリン構造を有する化合物の合成方法が記載されている。
　しかしながら、特許文献４及び非特許文献９には、上記式（Ｃ）及び上記一般式（Ｄ）で表されるキナゾリン構造を有する化合物がＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する旨の記載はない。
米国特許公開　２００５００７４８１９ ＷＯ　２００４／０８５４４０ ＷＯ　２００８／０２３８４７ 米国特許第３９６３７１７号
Ｂｕｅｌｌ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６）　ＥＭＢＯ　Ｊ．１５：５５－６２ Ｓｅｇｕｅｌａ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６）　Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．１６：４４８－４５５ Ｂｏ　ｅｔ　ａｌ．（１９９５）　ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔ．３７５：１２９－１３３ Ｓｏｔｏ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６）　Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ．　Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ　９３：３６８４－３７８８ Ｗａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．（１９９６）　Ｂｉｏｃｈｅｍ．　Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．　２２０：１９６－２０２ Ｍ．Ｔｓｕｄａ　ｅｔ　ａｌ．（２００３）　Ｎａｔｕｒｅ，４２４，７７８－７８３ Ｊｅｆｆｒｅｙ　Ａ．Ｍ．Ｃｏｕｌｌ　ｅｔ　ａｌ．（２００５）　Ｎａｔｕｒｅ，４３８，１０１７－１０２１ 第４９回日本神経化学大会（２００６年）プログラム講演抄録Ｐ３－Ｎ－１１４ Ｄｏｋｌａｄｙ　Ｂｏｌｇａｒｓｋｏｉ　Ａｋａｄｅｍｉｉ　Ｎａｕｋ　（１９８７），　40（12）、４１－４
　本発明の目的はＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有する下記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物を提供することにある。
　即ち、本発明は、次の一般式（Ｉ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
　Ｒ３は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）を表し、
　Ｒ４は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、１～５個のハロゲン原子で置換された炭素数１～５のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
はベンゼン環の１と２の位置で縮環し、１又は２個の窒素原子を環構成元素として含んでいても良い５～８員環を表し、そして
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
はベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、インドール環、インドリン環、ベンズイミダゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、ベンズイソキサゾール環及びベンゾトリアゾール環から選択される芳香環を表す。
但し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
が、ベンゼン環の場合は、Ｒ４は、水素原子、炭素数１～８のアルキル基及びハロゲン原子ではない。）
で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　
　また本発明は、次の一般式（ＩＩ）、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
　Ｒ１３は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）を表し、
　Ｒ１４は炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、１～５個のハロゲン原子で置換された炭素数１～５のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、そして、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
はナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環又はインダン環を表す。）
　で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩に関する。
　また、本発明は上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤に関する。
　さらにまた、本発明は上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤に関する。
　次に本発明を詳細に説明する。
　上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の炭素数１～８のアルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ペンチル基又はヘキシル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の炭素数２～８のアルケニル基としては、アリル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４の１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基としては、１～３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基又はｔ－ブチル基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメチル基、クロロメチル基、２－クロロエチル基、２－ブロモエチル基又は２－フルオロエチル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４のアラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）としては、ベンジル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１～８のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基、ペンチルオキシ基又はヘキシルオキシ基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基としては、１～３個のフッ素原子、塩素原子若しくは臭素原子等のハロゲン原子により置換されたメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基又はｔ－ブトキシ基等が挙げられ、好ましくはトリフルオロメトキシ基、クロロメトキシ基、２－クロロエトキシ基、２－ブロモエトキシ基又は２－フルオロエトキシ基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、又は臭素原子等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１～８のアルキルアミノ基としては、メチルアミノ基、エチルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ４の１～５個のハロゲン原子で置換された炭素数１～５のアルキルアミノ基としては、２，２，２－トリフルオロエチルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数２～８のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数２～８のアシルアミノ基としては、アセチルアミノ基が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基としては、トリフルオロメチルカルボニルアミノ基が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基としては、メチルスルホニルアミノ基が挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数２～８のアシル基としては、アセチル基が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４のアルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数１～８）としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基等が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１～８のアルキルチオ基としては、メチルチオ基が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１～８のアルキルスルフィニル基としては、メチルスルフィニル基が挙げられる。
　Ｒ１、Ｒ２及びＲ４の炭素数１～８のアルキルスルホニル基としては、メチルスルホニル基が挙げられる。
　Ｒ４のヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基としては、ヒドロキシメチル基等が挙げられる。
　Ｒ４の置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基としては、置換基として炭素数１～８のアルキル基（例えば、メチル基、エチル基等）、炭素数１～８のアルコキシ基（例えば、メトキシ基、エトキシ基等）、ハロゲン原子（例えば、フッ素原子、塩素原子等）及びニトロ基等から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基が挙げられ、好ましくはｏ－ニトロベンゼンスルホニルアミノ基等が挙げられる。
　Ｒ４の置換基を有していても良いフェニル基において、好ましい置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１～８のアルキル基、トリフルオロメチル基等の１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、フッ素原子等のハロゲン原子、シアノ基等が挙げられる。
　Ｒ４の置換基を有していても良い複素環基において、好ましい複素環基としては、テトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基等が挙げられる。
　Ｒ４の置換基を有していても良い複素環において、好ましい置換基としては、メチル基、エチル基等の炭素数１～８のアルキル基、トリフルオロメチル基等の１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、フッ素原子等のハロゲン原子、シアノ基、オキソ等が挙げられる。

　上記一般式（Ｉ）中のＲ１、Ｒ２及びＲ４は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４が置換している環に、同一又は異なったものが複数個存在していても良い。
　上記で挙げた一般式（Ｉ）のＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４における炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、炭素数１～８のアルキルアミノ基、１～５個のハロゲン原子で置換された炭素数１～５のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基等の例示は、上記一般式（ＩＩ）のＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４についても同様なものが挙げられる。

　同じく一般式（ＩＩ）のＲ１４の置換基を有していても良い複素環基について、置換基として挙げられる炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、炭素数１～８のアルキルアミノ基及び炭素数２～８のジアルキルアミノ基は、上記の一般式（Ｉ）のＲ１～Ｒ４で例示したものが挙げられる。

　また上記一般式（ＩＩ）中のＲ１１、Ｒ１２及びＲ１４は、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４が置換している環に、同一又は異なったものが複数個存在していても良い。
上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（１）
　Ｒ１及びＲ２が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（２）
　Ｒ３が水素原子又は炭素数１～８のアルキル基である上記一般式（Ｉ）で表される化合物又は上記（１）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（３）
　Ｒ４が水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（４）
　Ｒ４が置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基及び炭素数２～８のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（５）
　Ｒ４が炭素数１～８のアルコキシ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
が、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環又はインダン環である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）～（５）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
がベンゼン環又はインドール環である上記一般式（Ｉ）又は上記（１）～（６）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
上記一般式（ＩＩ）で表される本発明化合物としては、次に示す化合物が好ましい。
（８）
　Ｒ１１及びＲ１２が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である上記一般式（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（９）
　Ｒ１３が水素原子である上記一般式（ＩＩ）又は上記（８）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１０）
　Ｒ１４が炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である上記一般式（ＩＩ）又は上記（８）若しくは（９）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１１）
　Ｒ１４が置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基及び炭素数２～８のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である上記一般式（ＩＩ）又は上記（８）若しくは（９）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１２）
　Ｒ１４が炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である上記一般式（ＩＩ）又は上記（８）若しくは（９）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
（１３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
が、ナフタレン環である上記一般式（ＩＩ）又は上記（１）若しくは（２）に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表される化合物の薬理学的に許容される塩としては、塩酸塩や、ナトリム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属塩が挙げられる。
　また本発明化合物には、シス・トランス異性体や光学活性体、ラセミ体等の光学異性体が存在する場合もあるが、何れも本発明に含まれる。
　次に上記一般式（Ｉ）で表される本発明化合物の合成スキームを以下に示す。

（合成方法１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
は前記と同じ）

　一般式（ｃ）で表される発明化合物は、一般式（ａ）で表される化合物と式（ｂ）の尿素を酢酸等の溶媒の存在下、閉環反応に付すことにより得ることができる。
尚、一般式（ａ）で表される化合物は、例えば下記の手法により合成出来る。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
は前記と同じ）

一般式（ａａ）で表される化合物と一般式（ｂｂ）で表される化合物をビス（２－ジメチルアミノエチル）エーテル、イソプロピルマグネシウムクロリドの存在下、ＴＨＦ等の溶媒中で、反応させることで、一般式（ｃｃ）で表される化合物を得ることができる。得られた一般式（ｃｃ）で表される化合物をジクロロメタン等の溶媒中、ジクロム酸ピリジニウム等の酸化剤の存在下、ヒドロキシル基をカルボニル基に酸化することにより一般式（ｄｄ）で表される化合物が得られる。次いで、一般式（ｄｄ）で表される化合物を酢酸、エタノール等の溶媒中、鉄粉等の還元剤の存在下、ニトロ基をアミノ基に還元することにより一般式（ｅｅ）で表される化合物が得られる。

（合成方法２）
一般式（Ｉ）で、Ｒ４がテトラゾリル基の場合。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
及び
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
は、前記と同じ。）

　一般式（ｉ）で表されるテトラゾール化合物は、一般式（ｈ）で表されるニトリル化合物に、トルエン、ＤＭＦ等の溶媒の存在下、トリ－ｎ－ブチルスズアジドあるいはアジ化ナトリム等のアジド化合物を反応させることにより得ることができる。
　一般式（ｊ）で表される金属塩は、一般式（ｉ）で表されるテトラゾール化合物に、水、エタノール等の溶媒の存在下、炭酸水素ナトリウムあるいは炭酸水素カリウム等の無機塩基を反応させることにより得ることができる。
　上記一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）で表されるその他の本発明化合物も上記の合成方法、後記の実施例の他、前記の特許文献及び公知文献等を参考にして製造することができる。

　斯くして得られた本発明の代表化合物例を以下に示す。

（代表化合物例１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032

（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は表１記載の通り。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033

（代表化合物例２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034

（式中、Ｒ１、Ｒ３及びＴは表２記載の通り。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035

（代表化合物例３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036

（式中、Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅ、Ｒ３及びＲ４は表３記載の通り。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037

（代表化合物例４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038

（式中、Ａ－Ｂ－Ｄ－Ｅ、Ｒ３及びＴは表４記載の通り。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
　次に本発明の薬理効果について述べる。
　ヒトＰ２Ｘ４受容体を安定発現させた１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養して細胞内カルシウム測定に使用した。細胞内カルシウムの測定にはカルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ－２　ＡＭを用いた。アッセイバッファーに溶解させたＦｕｒａ－２　ＡＭを細胞に添加し、室温で45分間静置して細胞内に取り込ませた後、プレートを蛍光測定に供した。被験物質はＡＴＰ添加１５分前に細胞に処置し、ＡＴＰ添加によって誘発される細胞内カルシウム流入応答をマイクロプレートリーダーを用いて経時的に測定した。励起光３４０ｎｍと３８０ｎｍでのそれぞれの蛍光値の比を細胞内カルシウム変化の指標とし、被験物質非存在下（コントロール）との比較により被検物質の阻害活性を算出した。
　実施例９から明らかなように本発明化合物は優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を示した。
　従って、上記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩は、Ｐ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することから侵害受容性疼痛、炎症性疼痛及び神経因性疼痛における痛みの予防又は治療剤として有用であると考えられる。即ち各種癌による痛み、糖尿病の神経障害に伴う痛み、ヘルペスなどのウイルス性疾患に伴う痛み、変形性関節症等の予防又は治療剤として有用である。また、本発明の予防又は治療剤は必要に応じて他の薬剤と併用されても良く、例えばオピオイド鎮痛薬(モルヒネ、フェンタニル)、ナトリウムチャネル遮断剤(ノボカイン、リドカイン)、ＮＳＡＩＤｓ (アスピリン、イブプロフェン)等との併用が挙げられる。また、癌性疼痛に使用するときは、化学療法剤等の抗ガン剤との併用が挙げられる。
　本発明化合物は、ヒトに対して経口投与又は非経口投与のような適当な投与方法により投与することができる。
　製剤化するためには、製剤の技術分野における通常の方法で錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、懸濁剤、注射剤、坐薬等の剤型に製造することができる。
　これらの調製には、例えば錠剤の場合、通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素などが用いられる。ここで、賦形剤としては、乳糖、Ｄ－マンニトール、結晶セルロース、ブドウ糖などが、崩壊剤としては、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム（ＣＭＣ－Ｃａ）などが、滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどが、結合剤としては、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ゼラチン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などが挙げられる。注射剤の調整には溶剤、安定化剤、溶解補助剤、懸濁剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤、保存剤などが用いられる。
　投与量は通常成人においては、注射剤で有効成分である本発明化合物を１日約０．０１ｍｇ～１００ｍｇ，経口投与で１日１ｍｇ～２０００ｍｇであるが、年齢、症状等により増減することができる。

　次に、実施例を挙げ本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
４－（３－シアノフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン

（１）３－［ヒドロキシ（１－ニトロナフタレン－２－イル）メチル］ベンゾニトリル
ビス（２－ジメチルアミノエチル）エーテル（５．６２ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１２５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下２Ｍイソプロピルマグネシウムクロリド／テトラヒドロフラン溶液（１４．９ｍＬ，２９．８ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、２０分間撹拌した。さらに３－ヨードベンゾニトリル（５．６９ｇ，２４．９ｍｍｏｌ）を加え３０分間撹拌した。さらに氷冷下１－ニトロ－２－ナフトアルデヒドを加え室温で１時間撹拌した。この反応混合物に１Ｍ　塩酸水溶液を注ぎ酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）に処し、橙緑色油状物として表題化合物（７．３７ｇ，収率９７％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．４－７．５（２Ｈ，ｍ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６－７．７（３Ｈ，ｍ），７．７－７．８（２Ｈ，ｍ），７．９２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ）．

（２）３－（１－ニトロ－２－ナフトイル）ベンゾニトリル
３－［ヒドロキシ（１－ニトロナフタレン－２－イル）メチル］ベンゾニトリル（７．３７ｇ，２４．２ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（７０ｍＬ）に溶解し、シリカゲル（３０ｇ）を加えた。さらにジクロム酸ピリジニウム（１３．７ｇ，３６．３ｍｍｏｌ）を加え１８時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトろ過し、ろ物をクロロホルムで洗浄した。ろ液を減圧下に溶媒留去し、得られた粗体を酢酸エチルで再結晶しヘキサンで洗浄後、乾燥して淡黄色結晶として表題化合物（６．３２ｇ，収率８６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７－７．９（２Ｈ，ｍ），７．９０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，７Ｈｚ），８．０－８．１（３Ｈ，ｍ），８．１－８．３（２Ｈ，ｍ）．

（３）３－（１－アミノ－２－ナフトイル）ベンゾニトリル
３－（１－ニトロ－２－ナフトイル）ベンゾニトリル（６．２２ｇ，２０．６ｍｍｏｌ）を酢酸（１５０ｍＬ）、エタノール（１５０ｍＬ）および水（１５ｍＬ）に６５℃で加熱溶解した。室温まで放冷後、鉄粉（６．６７ｇ，１１９ｍｍｏｌ）を加え、再度６５℃で１時間撹拌した。放冷後、シリカゲル（１００ｇ）を加えセライトろ過し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。得られたろ液を減圧下に溶媒留去したのち、残渣を酢酸エチルに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム）に処し、黄色結晶として表題化合物（５．４０ｇ，収率９６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５－７．７（５Ｈ，ｍ），７．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１Ｈｚ，９Ｈｚ），７．８－７．９（１Ｈ，ｍ），７．９－８．０（１Ｈ，ｍ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）． 

（４）４－（３－シアノフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン
３－（１－アミノ－２－ナフトイル）ベンゾニトリル（２００ｍｇ，０．７３４ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、尿素（１３２ｍｇ，２．２０ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をろ過し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、黄色結晶として表題化合物（１３０ｍｇ，収率６０％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．５－７．８（３Ｈ，ｍ），７．８－７．９（２Ｈ，ｍ），８．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｓ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：２９８（Ｍ＋１）．
４－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン　ナトリウム塩

（１）４－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン
４－（３－シアノフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン（１１２ｍｇ，０．３７７ｍｍｏｌ）の無水ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、トリ－ｎ－ブチルスズアジド（３１２μＬ，１．１３ｍｍｏｌ）を加え、１１０℃で１８時間撹拌した。放冷後、反応混合物を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液に注ぎ酢酸エチルで洗浄した。水層に１Ｍ塩酸水溶液を加え中和後、析出した固体をろ別し、メタノールおよび水で洗浄したのち乾燥して黄色結晶として表題化合物（７０ｍｇ，収率５５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．６－８．１（７Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），１２．４７（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）． 

（２）４－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン　ナトリウム塩
４－［３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）フェニル］－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン（６５ｍｇ，０．１９１ｍｍｏｌ）のエタノール（５ｍＬ）および水（２ｍL）懸濁液に、炭酸水素ナトリウム（３．５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、加熱溶解後、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をろ過後、ろ液を減圧下に濃縮し、黄色粉末として表題化合物（５８ｍｇ，収率８４％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．５－７．７（４Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．３０（１Ｈ，ｓ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３２（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３６３（Ｍ＋１）．
４－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン

１－アミノ－２－（３－メトキシベンゾイル）ナフタレン（１９５ｍｇ，０．７０２ｍｍｏｌ）の酢酸（２ｍＬ）溶液に、尿素（１２６ｍｇ，２．１１ｍｍｏｌ）を加え、１８時間加熱還流した。放冷後、反応混合物をろ過し、得られた結晶を酢酸エチルで洗浄後、乾燥して、黄色結晶として表題化合物（１５１ｍｇ，収率７１％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８４（３Ｈ，ｓ），７．１－７．３（３Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５－７．７（２Ｈ，ｍ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３０３（Ｍ＋１）．
４－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン　ナトリウム塩

（１）４－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン
４－（３－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン（１２０ｍｇ，０．３９７ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２ｍＬ）懸濁液に１Ｍ三臭化ホウ素／ジクロロメタン溶液（４００μＬ，０．４００ｍｍｏｌ）を氷冷下に加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、析出した固体をろ取し、シリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９７／３）で精製した。さらにＤＭＦ／メタノールから再結晶して精製し、黄色結晶として表題化合物（４１ｍｇ，収率３６％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１Ｈｚ，８Ｈｚ），７．０－７．１（２Ｈ，ｍ），７．３９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），７．７２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），９．８０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）

（２）４－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン　ナトリウム塩
　４－（３－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン（３０ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（４ｍＬ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）および水（１５０μＬ）懸濁液に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０４μＬ，０．１０４ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を熱時ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮して、黄色結晶として表題化合物（３３ｍｇ，収率９９％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．８－６．９（１Ｈ，ｍ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．０－７．１（２Ｈ，ｍ），７．２５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
ＦＡＢ－ＭＳ（ｍ／ｚ）：３１１（Ｍ＋１）．
４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン

（１）（４－メトキシフェニル）（１－ニトロナフタレン－２－イル）メタノール
１－ニトロ－２－ナフトアルデヒド及び４－ヨードアニソールを用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），３．７９（３Ｈ，ｓ），６．０９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５－８．２（６Ｈ，ｍ）．

（２）（４－メトキシフェニル）（１－ニトロナフタレン－２－イル）メタノン
（４－メトキシフェニル）（１－ニトロナフタレン－２－イル）メタノールを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８８（３Ｈ，ｓ），６．９－７．０（２Ｈ，ｍ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６－７．８（２Ｈ，ｍ），７．８－７．９（２Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，８Ｈｚ），８．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

（３）（１－アミノナフタレン－２－イル）（４－メトキシフェニル）メタノン
（４－メトキシフェニル）（１－ニトロナフタレン－２－イル）メタノンを用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：３．８９（３Ｈ，ｓ），６．９－７．０（２Ｈ，ｍ），７．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．２５（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），７．５－７．６（２Ｈ，ｍ），７．５８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６－７．７（２Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．

（４）４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン
（１－アミノナフタレン－２－イル）（４－メトキシフェニル）メタノンを用い、実施例１（４）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：３．８７（３Ｈ，ｓ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６－７．９（６Ｈ，ｍ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．２５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
４－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン　ナトリウム塩

（１）４－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン
４－（４－メトキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オンを用い、実施例４（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５－７．９（６Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈ），８．９７（１Ｈ，ｓ），１０．０８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１２．２３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

（２）４－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン　ナトリウム塩
４－（４－ヒドロキシフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オンを用い、実施例４（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．５－７．７（５Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）．
４－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン　塩酸塩

（１）（３－ブロモフェニル）（１－ニトロナフタレン－２－イル）メタノール
１－ニトロ－２－ナフトアルデヒド及び１－ブロモ－３－ヨードベンゼンを用い、実施例１（１）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：２．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．６－７．７（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

（２）（３－ブロモフェニル）（１－ニトロナフタレン－２－イル）メタノン
（３－ブロモフェニル）（１－ニトロナフタレン－２－イル）メタノールを用い、実施例１（２）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：７．３６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７－７．８（４Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

（３）（１－アミノナフタレン－２－イル）（３－ブロモフェニル）メタノン
（３－ブロモフェニル）（１－ニトロナフタレン－２－イル）メタノンを用い、実施例１（３）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ：６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．４－７．７６Ｈ，ｍ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．７７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

（４）４－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン
（１－アミノナフタレン－２－イル）（３－ブロモフェニル）メタノンを用い、実施例１（４）と同様にして表題化合物を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．５－７．６（２Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７－７．９（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．４３（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

（５）４－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン
４－（３－ブロモフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン（９５０ｍｇ，２．７１ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（９５ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６５０ｍｇ，６．７６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（６８１μＬ，４．０６ｍｍｏｌ）および(±)－２，２’－ビス(ジフェニルホスフィノ)－１，１’－ビナフチル（１０１ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）の混合物を窒素雰囲気化で１６時間加熱還流した。減圧下に溶媒留去したのち、メタノール（５０ｍＬ）および２Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応混合物をろ過し、黄色固体として表題化合物（１９１ｍｇ，収率２５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：５．３７（２Ｈ，ｂｒ　ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），６．８７（１Ｈ，ｓ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．６－７．８（３Ｈ，ｍ），７．７９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．００（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．３０（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．

（６）４－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン　塩酸塩
４－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン（２５ｍｇ，０．０８７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２ｍＬ）－メタノール（１ｍＬ）溶液に４Ｎ塩酸／酢酸エチル溶液（１ｍＬ）を加え１時間撹拌した。減圧下に溶媒を留去し、橙色粉末として表題化合物（３０ｍｇ，収率１００％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．４－７．７（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），９．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ）．
Ｎ－［３－（２－オキソ－１，２－ジヒドロベンゾ［ｈ］キナゾリン－４－イル）フェニル］ベンゼンスルホンアミド

４－（３－アミノフェニル）－１Ｈ－ベンゾ［ｈ］キナゾリン－２－オン（２０ｍｇ，０．０７ｍｍｏｌ）をピリジン（３ｍＬ）に溶解し、ベンゼンスルホニルクロリド（１２７μＬ，０．９９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で５時間撹拌した。放冷後、減圧下に溶媒を留去した。残渣をクロロホルムに溶解し飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下に溶媒留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン／酢酸エチル＝４／１）に処し、黄色アモルファスとして表題化合物（５ｍｇ，収率１５％）を得た。
１Ｈ　ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６，４００ＭＨｚ）δ：７．２－７．４（４Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５－７．９（８Ｈ，ｍ），８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１０．５５（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），１２．３８（１Ｈ，ｂｒ　ｓ）．
（試験方法）
本発明化合物のＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を、以下のように測定した。
ヒトＰ２Ｘ４受容体を安定発現させた１３２１Ｎ１細胞を９６ウェルプレートに播種し、３７℃、５％ＣＯ２条件下で２４時間培養して細胞内カルシウム測定に使用した。細胞内カルシウムの測定にはカルシウム蛍光指示薬であるＦｕｒａ－２　ＡＭを用いた。アッセイバッファーに溶解させたＦｕｒａ－２　ＡＭを細胞に添加し、室温で45分間静置して細胞内に取り込ませた後、プレートを蛍光測定に供した。被験物質はＡＴＰ添加１５分前に細胞に処置し、ＡＴＰ添加によって誘発される細胞内カルシウム流入応答をマイクロプレートリーダーを用いて経時的に測定した。励起光３４０ｎｍと３８０ｎｍでのそれぞれの蛍光値の比を細胞内カルシウム変化の指標とし、被験物質非存在下（コントロール）との比較により被検物質の阻害活性を算出した。
（試験結果）
試験結果を表５に記載する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
表５記載のとおり実施例２記載の本発明化合物は、優れたＰ２Ｘ４受容体拮抗作用を有することが判明した。

Claims (17)

  1. 　次の一般式（Ｉ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｒ１及びＲ２は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
    　Ｒ３は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）を表し、
    　Ｒ４は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、１～５個のハロゲン原子で置換された炭素数１～５のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     はベンゼン環の１と２の位置で縮環し、１又は２個の窒素原子を環構成元素として含んでいても良い５～８員環を表し、そして
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
    はベンゼン環、ナフタレン環、ピリジン環、ピリミジン環、キノリン環、インドール環、インドリン環、ベンズイミダゾール環、ピラゾール環、インダゾール環、ベンズイソキサゾール環及びベンズトリアゾール環から選択される芳香環を表す。
    但し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     が、ベンゼン環の場合は、Ｒ４は、水素原子、炭素数１～８のアルキル基及びハロゲン原子ではない。）
    　で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  2. 　Ｒ１及びＲ２が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である請求項１記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  3. 　Ｒ３が水素原子又は炭素数１～８のアルキル基である請求項１又は２の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ４が水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である請求項１～３の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ４が置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基及び炭素数２～８のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である請求項１～３の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ４が炭素数１～８のアルコキシ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である請求項１～３の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  7. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     が、ナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環又はインダン環である請求項１～６の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  8. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
    がベンゼン環又はインドール環である請求項１～７の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  9. 　次の一般式（ＩＩ）、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式中、Ｒ１１及びＲ１２は同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、又はスルファモイル基を表し、
    　Ｒ１３は水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数２～８のアルケニル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基又はアラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）を表し、
    　Ｒ１４は炭素数２～８のアルケニル基、炭素数１～８のアルコキシ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、アラルキル基（アリール部分の炭素数が６～１０で、アルキレン部分の炭素数が１～３）、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、１～５個のハロゲン原子で置換された炭素数１～５のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数２～８のアシルアミノ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数２～８のアシルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、カルボキシル基、炭素数２～８のアシル基、アルコキシカルボニル基（アルコキシ部分の炭素数は１～８。）、カルバモイル基、炭素数１～８のアルキルチオ基、炭素数１～８のアルキルスルフィニル基、炭素数１～８のアルキルスルホニル基、スルファモイル基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基を表し、そして
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     はナフタレン環、テトラヒドロナフタレン環又はインダン環を表す。）
    　で表される化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  10. 　Ｒ１１及びＲ１２が同一又は異なっていても良く、水素原子、炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基又はアミノ基である請求項９記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  11. 　Ｒ１３が水素原子である請求項９又は１０の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  12. 　Ｒ１４が炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基で置換された炭素数１～８のアルキル基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、炭素数１～８のアルキルスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基、置換基を有していても良いフェニル基、又は置換基を有していても良い複素環基である請求項９～１１の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  13. 　Ｒ１４が置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、 １～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基及び炭素数２～８のジアルキルアミノ基から選択されるものを有していても良いテトラゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基又はチアゾリル基である請求項９～１１の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  14. 　Ｒ１４が炭素数１～８のアルコキシ基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルキル基、１～３個のハロゲン原子で置換された炭素数１～８のアルコキシ基、ヒドロキシル基、シアノ基、アミノ基、炭素数１～８のアルキルアミノ基、炭素数２～８のジアルキルアミノ基、又は置換基として炭素数１～８のアルキル基、炭素数１～８のアルコキシ基、ハロゲン原子及びニトロ基から選択されるものを有していても良いベンゼンスルホニルアミノ基である請求項９～１１の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  15. Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     が、ナフタレン環である請求項９～１４の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩。
  16. 　請求項１～１５の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有するＰ２Ｘ４受容体拮抗剤。
  17. 　請求項１～１５の何れかの項に記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する神経因性疼痛の予防又は治療剤。
PCT/JP2011/067028 2010-08-03 2011-07-27 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤 WO2012017876A1 (ja)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020137005319A KR101890443B1 (ko) 2010-08-03 2011-07-27 Ｐ2ｘ4 수용체 길항제
CA2810150A CA2810150C (en) 2010-08-03 2011-07-27 P2x4 receptor antagonist
US13/811,909 US8680110B2 (en) 2010-08-03 2011-07-27 P2X4 receptor antagonist
CN201180046907.6A CN103201270B (zh) 2010-08-03 2011-07-27 P2x4受体拮抗剂
JP2012527682A JP5746179B2 (ja) 2010-08-03 2011-07-27 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
EP11814504.4A EP2617717B1 (en) 2010-08-03 2011-07-27 P2x4 receptor antagonist

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2010-174240 2010-08-03
JP2010174240 2010-08-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012017876A1 true WO2012017876A1 (ja) 2012-02-09

Family

ID=45559377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2011/067028 WO2012017876A1 (ja) 2010-08-03 2011-07-27 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤

Country Status (7)

Country Link
US (1) US8680110B2 (ja)
EP (1) EP2617717B1 (ja)
JP (1) JP5746179B2 (ja)
KR (1) KR101890443B1 (ja)
CN (1) CN103201270B (ja)
CA (1) CA2810150C (ja)
WO (1) WO2012017876A1 (ja)

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015005468A1 (ja) 2013-07-12 2015-01-15 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
WO2015005467A1 (ja) 2013-07-12 2015-01-15 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP2016169210A (ja) * 2015-03-09 2016-09-23 東ソー株式会社 縮環芳香族化合物の製造方法
WO2019177117A1 (ja) 2018-03-14 2019-09-19 日本ケミファ株式会社 咳嗽の治療のための医薬
WO2022030428A1 (ja) 2020-08-03 2022-02-10 日本ケミファ株式会社 アレルギー反応に伴う症状の予防若しくは抑制又は治療用の医薬組成物
IT202100025124A1 (it) 2021-09-30 2023-03-30 Univ Degli Studi Di Firenze Medicamento per uso nel prevenire o trattare il dolore nocicettivo e/o viscerale
WO2023054578A1 (ja) 2021-09-30 2023-04-06 日本ケミファ株式会社 呼吸器疾患の予防又は治療剤
US11918589B2 (en) 2016-04-28 2024-03-05 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Medicament for treatment of multiple sclerosis
US12090158B2 (en) 2018-09-03 2024-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Medicine for diabetic peripheral neuropathy

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963717A (en) 1975-03-10 1976-06-15 Sandoz, Inc. Tricyclic furo-quinazolinones
WO2004085440A1 (de) 2003-03-24 2004-10-07 Bayer Healthcare Ag Benzofuro-1,4-diazepin-2-on-derivate
US20050074819A1 (en) 2003-10-01 2005-04-07 Japan Health Sciences Foundation Screening method of drug for treatment of neuropathic pain
WO2007074940A1 (ja) * 2005-12-29 2007-07-05 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
WO2008023847A1 (fr) 2006-08-25 2008-02-28 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Antagoniste du récepteur p2x4
JP2008526996A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ヘテロアリールスルホンアミドおよびｃｃｒ２

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008024945A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Abbott Laboratories Indazole derivatives that inhibit trpv1 and uses thereof

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3963717A (en) 1975-03-10 1976-06-15 Sandoz, Inc. Tricyclic furo-quinazolinones
WO2004085440A1 (de) 2003-03-24 2004-10-07 Bayer Healthcare Ag Benzofuro-1,4-diazepin-2-on-derivate
US20050074819A1 (en) 2003-10-01 2005-04-07 Japan Health Sciences Foundation Screening method of drug for treatment of neuropathic pain
JP2008526996A (ja) * 2005-01-14 2008-07-24 ケモセントリックス， インコーポレイテッド ヘテロアリールスルホンアミドおよびｃｃｒ２
WO2007074940A1 (ja) * 2005-12-29 2007-07-05 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
WO2008023847A1 (fr) 2006-08-25 2008-02-28 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Antagoniste du récepteur p2x4

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Paper Abstract of Lecture Program P3-N-114", THE 49TH ANNUAL MEETING OF JAPANESE SOCIETY FOR NEUROCHEMISTRY, 2006
BO ET AL., FEBS LETT., vol. 375, 1995, pages 129 - 133
BUELL ET AL., EMBO J., vol. 15, 1996, pages 55 - 62
DOKLADY BOLGARSKOI AKADEMII NAUK, vol. 40, no. 12, 1987, pages 41 - 4
JEFFREY A.M. COULL ET AL., NATURE, vol. 438, 2005, pages 1017 - 1021
ROBEV S: "Quinazolone synthesis from N-aryl-N'-arylaminoformylated amidines", DOKLADY BOLGARSKOI AKADEMII NAUK, vol. 40, no. 12, 1987, pages 41 - 44, XP009174605 *
See also references of EP2617717A4 *
SEGUELA ET AL., J. NEUROSCI., vol. 16, 1996, pages 448 - 455
SOTO ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 93, 1996, pages 3684 - 3788
TSUDA ET AL., NATURE, vol. 424, 2003, pages 778 - 783
WANG ET AL., BIOCHEM. RES. COMMUN., vol. 220, 1996, pages 196 - 202

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015005468A1 (ja) 2013-07-12 2015-01-15 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
WO2015005467A1 (ja) 2013-07-12 2015-01-15 日本ケミファ株式会社 Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
US9873683B2 (en) 2013-07-12 2018-01-23 Nippon Chemiphar Co., Ltd P2X4 receptor antagonist
US10150744B2 (en) 2013-07-12 2018-12-11 Nippon Chemiphar Co., Ltd P2X4 receptor antagonist
US10472333B2 (en) 2013-07-12 2019-11-12 Nippon Chemiphar Co., Ltd. P2X4 receptor antagonist
JP2016169210A (ja) * 2015-03-09 2016-09-23 東ソー株式会社 縮環芳香族化合物の製造方法
US11918589B2 (en) 2016-04-28 2024-03-05 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Medicament for treatment of multiple sclerosis
US11666582B2 (en) 2018-03-14 2023-06-06 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Medicament for treating cough
JPWO2019177117A1 (ja) * 2018-03-14 2021-03-18 日本ケミファ株式会社 咳嗽の治療のための医薬
JP7374882B2 (ja) 2018-03-14 2023-11-07 日本ケミファ株式会社 咳嗽の治療のための医薬
WO2019177117A1 (ja) 2018-03-14 2019-09-19 日本ケミファ株式会社 咳嗽の治療のための医薬
US12090158B2 (en) 2018-09-03 2024-09-17 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Medicine for diabetic peripheral neuropathy
WO2022030428A1 (ja) 2020-08-03 2022-02-10 日本ケミファ株式会社 アレルギー反応に伴う症状の予防若しくは抑制又は治療用の医薬組成物
IT202100025124A1 (it) 2021-09-30 2023-03-30 Univ Degli Studi Di Firenze Medicamento per uso nel prevenire o trattare il dolore nocicettivo e/o viscerale
WO2023052518A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Universita' Degli Studi Di Firenze Medicament comprising a p2x4 receptor antagonist for preventing or treating nociceptive pain and/or visceral pain
WO2023054578A1 (ja) 2021-09-30 2023-04-06 日本ケミファ株式会社 呼吸器疾患の予防又は治療剤
KR20240130677A (ko) 2021-09-30 2024-08-29 닛뽕 케미파 가부시키가이샤 통각성 통증 및/또는 내장성 통증을 예방 또는 치료하기 위한 p2x4 수용체 길항제를 포함하는 약제

Also Published As

Publication number Publication date
EP2617717B1 (en) 2016-03-02
CA2810150C (en) 2018-06-05
EP2617717A4 (en) 2014-01-01
US20130184459A1 (en) 2013-07-18
CN103201270A (zh) 2013-07-10
US8680110B2 (en) 2014-03-25
JPWO2012017876A1 (ja) 2013-10-03
EP2617717A1 (en) 2013-07-24
CN103201270B (zh) 2015-06-24
JP5746179B2 (ja) 2015-07-08
KR20130094311A (ko) 2013-08-23
KR101890443B1 (ko) 2018-09-28
CA2810150A1 (en) 2012-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5746179B2 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP5592278B2 (ja) ジアゼピンジオン誘導体
KR101890441B1 (ko) P2x4 수용체 길항제
KR101890442B1 (ko) Ｐ2ｘ4 수용체 길항제
JPWO2008023847A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
AU2014288115C1 (en) P2X4 receptor antagonist
JP2003523353A (ja) アルファ−２−アドレナリン受容体アンタゴニストとしての、１，３−二置換ピロリジン
WO2010090300A1 (ja) ジアゼピンジオン誘導体
JP2009062278A (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
JP2009057281A (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
WO2021049628A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
WO2012011549A1 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
Ushioda et al. P2X 4 receptor antagonist

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 11814504

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012527682

Country of ref document: JP

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20137005319

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2810150

Country of ref document: CA

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2011814504

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 13811909

Country of ref document: US