WO2011142530A2 - 피부 충전제 조성물 - Google Patents

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WO2011142530A2
WO2011142530A2 PCT/KR2011/001556 KR2011001556W WO2011142530A2 WO 2011142530 A2 WO2011142530 A2 WO 2011142530A2 KR 2011001556 W KR2011001556 W KR 2011001556W WO 2011142530 A2 WO2011142530 A2 WO 2011142530A2
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sodium chloride
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조강선
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조시영
조재영
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    • A61L2400/06—Flowable or injectable implant compositions

Definitions

  • the present invention relates to a composition of a new dermal filler and a method for producing the same, which can be injected into the body via injection to give any form quickly.
  • Soft tissues of the human body are maintained by extracellular matrix including proteins such as collagen and elastin and glycosaminoglycans, and soft tissues caused by congenital factors or external shocks or pathological factors.
  • a defect occurs, the shape has been restored and corrected by inserting biological tissue or synthetic polymer chemical into the region to expand the soft tissue.
  • a substance similar to skin tissue is injected into a specific area by injection to expand the soft tissue, and thus a substance used for wrinkle improvement or contour correction is generally called a dermal filler or filler.
  • a dermal filler Depending on the mechanism of action that produces an effect, it can be classified into two types as follows.
  • One is a dermal filler in which the injected substance increases the volume directly and gives an enlargement effect.
  • the other is a volume effect by forming new collagen-like tissues around the skin by stimulation of the substance in addition to the direct volume effect of the injected substance.
  • Skin fillers can also be classified into three types, depending on the duration of effect:
  • a skin filler that decomposes and absorbs quickly within one year and secondly, a skin filler that decomposes and absorbs within a year is longer than a dermal filler that decomposes and absorbs quickly within one year. It is divided into skin fillers that stay with.
  • Collagen and hyaluronic acid which are the main ingredients of current skin fillers, are the skin fillers that are rapidly decomposed and absorbed within a year while increasing the volume directly to increase the volume.
  • Polyacrylamide Ingredients are skin fillers that do not disintegrate in vivo while staying intact and expand in volume, and polymethylmethacrylate (PMMA) is a substance that is stimulated by the stimulation of the material in addition to the direct volume effect of the injected material. It forms a new collagen-like autologous tissue around the skin, which is a non-decomposable, permanently retaining dermal filler.
  • cross-linked dextran can be used to stimulate the substance. New tissues like collagen Throwing the volume effects by sex, decomposing period corresponds to a skin filler that is eventually degraded and absorbed long, but compared to skin fillers are decomposed quickly absorbed within the year.
  • Preferred dermal fillers are required to have several conditions: First, the biocompatibility should be excellent and safe. Second, the cost is low and the burden on the use is practically low. Third, the volume effect of the graft site should be maintained for a long time for more than two years.
  • collagen-based skin fillers include EVOLENCE 30 (trade name of ColBar LifeScience skin filler), porcine collagen, Zyderm or Zyplast (above, Inamed skin filler), human collagen CosmoDerm and CosmoPlast (trade name of skin fillers of Inamed Co., Ltd.) are known as the main ingredient.
  • the main ingredients of hyaluronic acid are Rofilan (trade name of skin filler of Rofil / Philoderm), Perlane, Restylane (trade name of dermal filler of Medicis / Q-Med AB company), Teosyal (dermal filler of Teoxane SA company) Trade name), Surgiderm (trade name of Corneal Laboratoire dermatological fillers), and the like.
  • Rofilan trade name of skin filler of Rofil / Philoderm
  • Perlane trade name of dermal filler of Medicis / Q-Med AB company
  • Teosyal dermal filler of Teoxane SA company
  • Surgiderm trade name of Corneal Laboratoire dermatological fillers
  • Hyaluronic acid which is used for injectable dermal fillers, is an artificially synthesized product. use. In terms of duration, hyaluronic acid eventually disintegrates and disappears within one year, and crosslinked dextran lasts for one to two years, which is longer than that, and eventually all disintegrates. Nevertheless, the effect lasts longer due to the formation of new tissue such as collagen.
  • hyaluronic acid (hyaluronic acid) component of the majority of the product has a problem that the filler is quite expensive.
  • a longer-lasting product than the above-mentioned dermal filler containing cross-linked dextran is Artefill (trade name of Artes Medical's dermal filler) based on polymethyl methacrylate (PMMA) and collagen.
  • Artefill trade name of Artes Medical's dermal filler
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • the collagen used is derived from animals as a bovine extract, pretreatment such as an allergic skin test is necessary before use, which is a major obstacle in actual clinical application.
  • the collagen component is very expensive, the economic burden on the patient is high, and the collagen component, which takes up most of the product volume, is decomposed and absorbed too quickly in the human body when injected (newly absorbed in 3 to 6 weeks).
  • the collagen component which takes up most of the product volume, is decomposed and absorbed too quickly in the human body when injected (newly absorbed in 3 to 6 weeks).
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • U.S. Patent US 2003/0233150 also discloses compositions for repairing or expanding body tissues comprising polymethylmethacrylate (PMMA) as the base polymer and dextran as a carrier.
  • PMMA polymethylmethacrylate
  • the US patent US 2003/0233150 is a polymethyl methacrylate (PMMA) component is not permanently degraded in vivo, there is a possibility that side effects occur.
  • cross-linked dextran induces autologous collagen formation by inducing a foreign body reaction for a certain period of time without being fed by macrophages, as well as directly increasing volume when injected into tissue.
  • Patent No. 10-0759091 based on polymethyl methacrylate (PMMA) and cross-linked dextran has been introduced to solve some of the problems of conventional skin fillers as described above. Improving.
  • composition does not require pretreatment such as allergic reaction test before the procedure, and it is inexpensive and does not dissolve and absorb easily in the body, so the effect lasts for a long time.
  • pretreatment such as allergic reaction test
  • the composition is suitable for enlarged injection penis because it feels a little hard when injected under the skin, but has a disadvantage of being unsuitable for use in a wide range of other parts of the human body, including the face that requires a softer touch.
  • the bead size in the dried state is 40 to 120 ⁇ m, when hydrated in 0.15M sodium chloride aqueous solution, the diameter of the median of the bead size (bead size) is 127 ⁇ m, the diameter of the hydrated / dried state As the ratio is 1.83 (6.1 by volume ratio), the effect of volume expansion is very insignificant, and it is difficult to inject without a carrier, so a carrier having a volume effect such as collagen or hyaluronic acid is required. This was because it felt very hard due to the rigid capsule formed by the reaction (see FIG. 2), thus conventional crosslinking.
  • Dextran was not suitable to be the main single component of the filler due to the difficulty of infusion when used alone and the firm touch on the injection site.It can be used by adding a substance such as collagen or hyaluronic acid as a carrier and main ingredient. There was only a problem.
  • the present invention is to solve the problems of the conventional skin fillers as described above, even when the cross-linked dextran having a molecular weight of 30,000 or more and 100,000 or less alone as the main component of the skin filler, easy to inject and soft touch of the injection site It is to be maintained.
  • the present invention does not contain collagen or hyaluronic acid, unlike the conventional dermal filler containing collagen or hyaluronic acid as a main component, and does not require pretreatment such as allergic reaction test before the procedure, and dextran It is inexpensive and is not easily decomposed and absorbed by collagen or hyaluronic acid in the body, so the volumetric effect of the procedure can be maintained more stably for longer periods than collagen or hyaluronic acid. It is suitable for use in surgery such as injection penis enlargement, and it does not contain polymethyl methacrylate (PMMA) unlike the conventional dermal filler whose main ingredient is dextran cross-linked with polymethyl methacrylate (PMMA).
  • PMMA polymethyl methacrylate
  • the present invention relates to a composition of a new dermal filler, which is injected into the body through injection to give an arbitrary form quickly and maintains a soft touch.
  • a dermal filler composition comprising tran, an aqueous sodium chloride solution and a viscosity modifier, but not including polymethylmethacrylate (PMMA).
  • PMMA polymethylmethacrylate
  • the present invention also includes an aqueous solution of sodium chloride, which is an isotonic solution of 0.3 to 0.4 g of cross-linked dextran having a molecular weight of 30,000 or more and a molecular weight of less than 30,000 or more per 100,000 ml of skin filler composition, pH 6 to pH 8 [polymethylmethacrylate] (PMMA) except that] to provide a dermal filler composition.
  • the viscosity modifier is hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC), 0.02 to 0.06 g is used.
  • the present invention also includes an aqueous solution of sodium chloride which is 0.3 to 0.4 g of cross-linked dextran having a molecular weight of 30,000 or more and 100,000 or less per 10 ml of a skin filler composition, pH 6 to pH 8, and a viscosity modifier [polymethyl methacrylate (PMMA); It is to provide a dermal filler composition, characterized in that.
  • a viscosity modifier is hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) is used 0.02 ⁇ 0.06g.
  • the present invention relates to a method for preparing a skin filler composition, the molecular weight of more than 30,000 or more cross-linked dextran 0.3 ⁇ 0.4g in physiological saline (0.9% sodium chloride aqueous solution) to continuously wash the solution of dextran space Fitting to an isotonic solution; Adjusting the pH of the aqueous sodium chloride solution adjusted to the isotonic solution to pH6 ⁇ pH8; It is to provide a method for preparing a skin filler composition comprising the step of adding a viscosity modifier. In this case, it is preferable to perform cytotoxicity removal in preparation for the presence of impurities in the crosslinked dextran.
  • cross-linked dextran having a molecular weight of 30,000 or more and 100,000 or less is hydrated in distilled water, sterilized under high temperature and high pressure for a predetermined time, and then into the cross-linked dextran hydrate.
  • a skin filler composition is prepared by adding a viscosity modifier.
  • the present invention is composed of a high-molecular material, not a material extracted from the animal, the production process is simple, there is an effect that the manufacturing cost is much lower bar that does not use expensive collagen.
  • crosslinked dextran which has a molecular weight of 30,000 or more and less than 100,000, and has been treated with cytotoxicity as a main component of the skin filler, is the first case that has not been seen in conventional skin fillers, and it is easy to inject and inject the skin filler. It has the effect of maintaining a softer touch.
  • 1 is a vial picture containing the skin filler of the present invention.
  • FIG. 2 shows the content of crosslinked dextran having a molecular weight of 30,000 or less (product name: DEAE Sephadex 25), which was incidentally used in all conventional skin filler compositions, and the content of crosslinked dextran of 100,000 or more and less than 100,000 of the skin filler composition of the present invention.
  • the cross-linked dextran having a molecular weight of 30,000 or more and 100,000 or less which is a main component of the dermal filler composition of the present invention, is a microprototype having a bead size of 40 to 120 ⁇ m in a dried state, and immediately increases in volume when injected into the tissue. At the same time, it does not phagocytosis by macrophages, it causes a foreign body reaction in the body for a certain period of time to induce autologous collagen formation to maintain a continuous volumetric effect.
  • crosslinked dextran used as incidental in all conventional skin fillers has a molecular weight of 30,000 or less (product name: DEAE Sephadex 25).
  • the dried bead size is the same as the crosslinked dextran of 100,000 or less of 30,000 or more of the present invention, but when hydrated in 0.15M aqueous sodium chloride solution, the median diameter of the bead size is 127 ⁇ m.
  • the diameter ratio of hydrated / dry state is 1.83 (6.1 when converted to volume ratio), and the volume expansion effect is insignificant, and it is difficult to inject without a carrier, so a carrier having a volume effect such as hyaluronic acid is required. This is because the feel of the injection site felt very hard due to the formation of a rigid capsule due to tissue reaction.
  • the cross-linked dextran having a molecular weight of 30,000 or more and less than 100,000 of the present invention has a diameter of 214 ⁇ m when the diameter of the bead size is 214 ⁇ m when hydrated in a 0.15 M aqueous sodium chloride solution, and the diameter ratio of the hydrated / dry state is It is 3.17 (which is 31.8 in terms of volume ratio), and has a very good volume expansion effect, and it is easy to inject by itself, so it does not require a carrier such as collagen or hyaluronic acid, and has a soft touch feel.
  • Figure 1 is a vial photograph containing the skin filler of the present invention
  • Figure 2 is a cross-linking molecular weight of 30,000 or less (product name: DEAE Sephadex 25) used incidentally in all conventional skin filler compositions
  • a vial when hydrated dextran is hydrated in saline solution (0.9% aqueous sodium chloride solution) at a content equal to or greater than 30,000 or more and less than 100,000 crosslinked dextran content of the dermal filler composition of the present invention used in conventional skin filler compositions
  • the molecular weight of the present invention can be confirmed that the volumetric effect of the crosslinked dextran having a molecular weight of 30,000 or more is less than 100,000.
  • the carrier composition had to be added with a carrier having a volume effect such as collagen or hyaluronic acid, but the molecular weight was 30,000 or more as in the present invention.
  • the present invention does not contain collagen or hyaluronic acid, it does not require pretreatment such as an allergic reaction test before the procedure, and it is inexpensive, and it is not easily decomposed and absorbed by the body, thereby increasing the volumetric effect by the procedure for a long time Since it can be stably maintained, it is suitable for use in surgery such as enlarged injection penis which requires the injection of a large amount of skin filler over 20cc.
  • the impurity may be included in the preparation of crosslinked dextran in the skin filler composition of the present invention, it is preferable to further include a cytotoxicity removal step, the cytotoxicity removal step is molecular weight in the cross-linked dextran distilled water At least 30,000 or more of the crosslinked dextran of 100,000 or less is hydrated, sterilized under a high temperature and a high pressure for a certain time, and then distilled water which is not absorbed into the crosslinked dextran hydrate is removed, and an aqueous sodium chloride solution is added to the crosslinked dextran. It is made through the process of dissolving the toxins inside. In this case, in order to reduce the volume of the dextran particles more effectively, it is preferable to use a high concentration of aqueous sodium chloride solution of 0.9% or more.
  • the dermal filler composition of the present invention uses only the cytotoxicly-removed crosslinked dextran as a main ingredient alone, without harming the human body, and the manufacturing process is simpler and more practical to use.
  • the touch is soft and very soft, so it can be used not only on the skin of the penis but also on the skin of a wide range of other parts of the body including the face.
  • the crosslinked dextran having a molecular weight of 30,000 or more and 100,000 or less preferably uses 0.3 to 0.4 g per 10 ml of the dermal filler composition. If less than 0.3g is used, excess moisture is too much, so it is easily absorbed in the body by the amount of excess moisture, which does not maintain the volume expansion effect by the procedure for a longer period of time. In order to maintain the bulking effect stably for a long time and to maintain the soft feel of the injection site, the crosslinked dextran having a molecular weight of 30,000 or more and 100,000 or less per 100,000 ml is required in order to maintain the volume expansion effect for a long time and to maintain a soft touch. Preference is given to using 0.4 g.
  • the aqueous sodium chloride solution is preferably an isotonic solution having a pH of 6 to pH 8 so that the skin filler is suitable for infusion into the body .
  • the viscosity modifier in the present invention serves to facilitate the injection of the dermal filler by maintaining the cross-linked dextran gel (gel) state.
  • hydroxypropyl methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, chitosan, polyethylene glycol, PEG, polylactic glycolamide (PLGA), polyvinyl alcohol (polyvinyl alcohol) PVA), dextran, hyaluronic acid, or cross-linked hyaluronic acid, and the like may be used alternatively.
  • Hydroxypropyl methyl cellulose (HPMC) in the viscosity modifier is preferably to include 0.02 ⁇ 0.06 g per 10 ml of the skin filler composition.
  • the present invention relates to a method for preparing a skin filler composition, the molecular weight of more than 30,000 or more cross-linked dextran 0.3 ⁇ 0.4g in physiological saline (0.9% sodium chloride aqueous solution) to continuously wash the solution of dextran space Fitting to an isotonic solution; Adjusting the pH of the aqueous sodium chloride solution adjusted to the isotonic solution to pH6 ⁇ pH8; It relates to a method for preparing a skin filler composition comprising the step of adding a viscosity modifier. In this case, it is preferable to perform cytotoxicity removal in preparation for the presence of impurities in the crosslinked dextran.
  • crosslinked dextran having a molecular weight of 30,000 or more and 100,000 or less in the distilled water is hydrated, sterilized under a high temperature and high pressure for a certain time, and then crosslinked dextran hydrate.
  • Cytotoxicity removal step of the cross-linked dextran is first hydrated by 0.3 ⁇ 0.4g of cross-linked dextran having a molecular weight of 30,000 or more in 100,000 or more in distilled water so that the cross-linked dextran is largely absorbed by water to expand. Sterilize under high temperature and high pressure.
  • the distilled water not absorbed into the crosslinked dextran hydrate is removed, and an aqueous sodium chloride solution is added thereto.
  • the water inside the crosslinked dextran particles is discharged to the aqueous sodium chloride solution outside the dextran particles due to osmotic pressure.
  • the volume of is reduced, and in this process, the toxins inside the crosslinked dextran are eluted together to remove the toxicity.
  • the step of adjusting the aqueous solution of sodium chloride between the cross-linked dextran hydrate particles is an isotonic solution, the aqueous solution of sodium chloride between the cross-linked dextran particles subjected to the cytotoxicity of the cross-linked dextran, the cross-linked dextran due to osmotic pressure
  • the sodium concentration per unit volume of the aqueous sodium chloride solution between the crosslinked dextran particles decreases (or if the cross-linked dextran removal step
  • a high concentration of aqueous solution of sodium chloride of 0.9% or more is used, the water inside the crosslinked dextran particles is discharged to the aqueous solution of sodium chloride outside the dextran particles due to osmotic pressure, so that the solution of the crosslinked dextran space is somewhat diluted compared to the isotonic solution.
  • Is still sodium The concentration may be high), so that the aqueous solution of sodium chloride is continuously washed with physiological saline (0.9% aqueous sodium chloride solution) to adjust the solution to the isotonic solution so that the crosslinked solution of dextran and the aqueous solution of sodium chloride are isotonic solution.
  • the step of adding a viscosity modifier is a step of adding a viscosity modifier to facilitate the injection of dermal fillers by maintaining the gel state of the cross-linked dextran hydrate is adjusted to a pH, In the case of hydroxypropyl methylcellulose (HPMC), it is preferred to add 0.02 to 0.06 g per 10 ml of said pH-adjusted dermal filler.
  • HPMC hydroxypropyl methylcellulose
  • a dermal filler containing only inexpensive crosslinked dextran as a main ingredient such as the dermal filler composition according to the present invention
  • it is possible to easily inject the dermal filler under the dermis through injection to maintain rapid enlargement of the applied area and a soft touch.
  • it does not contain collagen or hyaluronic acid, so it does not require pretreatment such as allergic reaction test before the procedure, and it is inexpensive, and it is not easily decomposed and absorbed by the body.
  • the effect can be stable for longer periods of time, making it suitable for use in surgeries such as penis enlargement, which requires the injection of large amounts of dermal fillers of 20 cc or more.

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Abstract

본 발명은 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하인 가교된 덱스트란을 주성분으로 단독으로 사용하여도 피부 충전제의 적용부위의 신속한 확대와 부드러운 촉감을 유지할 수 있고, 시술 전에 알러지 반응검사 등의 전처치가 필요 하지 않으며, 비용이 저렴하며, 체내에서 쉽게 분해, 흡수되지 않아 시술에 의한 부피확대효과를 더욱 장기간 안정적으로 유지할 수 있어서 20cc이상의 많은 양의 피부 충전제의 주입을 필요로 하는 주사음경확대와 같은 수술에서도 사용하기 적합하고, 제조공정이 보다 단순하여 실용화가 더 용이한 효과가 있으며, 피부아래로 주입시 감촉이 부드러워 음경의 피부 뿐만 아니라 안면을 포함한 인체의 다른 광범위한 부위의 피부에도 사용이 가능한 새로운 피부충전제 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.

Description

피부 충전제 조성물
본 발명은 주사를 통하여 체내에 주입하여 신속히 임의의 형태를 부여할 수 있는 새로운 피부 충전제의 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
인체의 연부조직(soft tissue)은 콜라겐, 엘라스틴 등의 단백질과 글리코스아미노글리칸을 포함하는 세포외기질에 의해 그 구조를 유지하고 있는데, 선천성 요인 또는 외부의 충격이나 병적요인 등에 의한 연부조직의 결손이 발생하는 경우 해당 부위에 생체 조직이나 합성 고분자 화학물질을 삽입하여 연부조직을 확장함으로써 그 형태를 복원, 교정하여 왔다. 한편, 피부조직과 유사한 성분으로 특정부위에 주사로 주입하여 연부조직을 확장시킴으로써 주름개선이나 윤곽교정 등에 사용되는 물질을 일반적으로 피부 충전제(dermal filler) 또는 필러(filler)라고 하는데, 이러한 피부 충전제는 효과를 나타내는 작용기전에 따라 다음과 같이 두 가지 형태로 분류될 수 있다. 하나는 주입한 물질이 직접 부피를 키워서 확대효과를 내는 피부 충전제이고, 다른 하나는 주입한 물질에 의한 직접적인 부피효과 외에도 물질의 자극에 의해서 주변에 새롭게 콜라겐과 같은 자가조직들을 형성시켜서 부피효과를 내는 피부 충전제가 있다.
또한 피부 충전제는 효과를 나타내는 기간에 따라 다음과 같이 세가지 형태로 분류하기도 한다.
첫째, 1년 이내에 빨리 분해되어 흡수되는 피부 충전제, 둘째, 분해되는 기간이 상기 1년 이내에 빨리 분해되어 흡수되는 피부 충전제에 비하여 길지만 결국 분해되어 흡수되는 피부 충전제, 셋째, 생체 내에서 분해되지 않고 항구적으로 머무르는 피부 충전제로 나뉜다.
현재 많이 사용되고 있는 피부 충전제의 주요성분인 콜라겐(collagen)이나 히알루론산(hyaluronic acid) 등은 직접 부피를 키워서 확대효과를 내면서 1년 이내에 빨리 분해되어 흡수되는 피부 충전제에 해당하고, 폴리아크릴아마이드(polyacrylamide)성분들은 직접 부피를 키워서 확대효과를 내면서 생체 내에서 분해되지 않고, 항구적으로 머무르는 피부 충전제에 해당하며, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)는 주입한 물질에 의한 직접적인 부피효과 외에도 물질의 자극에 의해서 주변에 새롭게 콜라겐과 같은 자가조직들을 형성시켜서 부피효과를 내면서, 생체 내에서 분해되지 않고, 항구적으로 머무르는 피부 충전제에 해당하며, 가교된 덱스트란은 주입한 물질에 의한 직접적인 부피효과 외에도 물질의 자극에 의해서 주변에 새롭게 콜라겐과 같은 자가조직들을 형성시켜서 부피효과를 내면서, 분해되는 기간이 상기 1년 이내에 빨리 분해되어 흡수되는 피부 충전제에 비하여 길지만 결국 분해되어 흡수되는 피부 충전제에 해당한다.
바람직한 피부 충전제는 다음과 같은 몇 가지 조건을 갖출 것이 요구된다. 첫째, 생체적합성이 우수하고 안전하여야 하며, 둘째, 비용이 저렴해서 사용에 현실적으로 부담이 적어야 하고, 셋째, 이식부위의 부피효과가 2년 이상 장기간 지속되어야 한다.
현재 사용되고 있는 피부 충전제로는, 콜라겐이나 히알루론산(hyaluronic acid) 각각을 주성분으로 하는 제품들이 많다. 먼저 콜라겐을 주성분으로 하는 피부 충전제로는, porcine collagen을 주성분으로 하는 EVOLENCE 30(ColBar LifeScience사 피부 충전제의 상표명), bovine collagen을 주성분으로 하는 Zyderm이나 Zyplast(이상 Inamed사 피부 충전제의 상표명), human collagen을 주성분으로 하는 CosmoDerm이나 CosmoPlast(이상 Inamed사 피부 충전제의 상표명) 등이 알려져 있다. 히알루론산(hyaluronic acid)을 주성분으로 하는 것으로는 Rofilan(Rofil/Philoderm사 피부 충전제의 상표명), Perlane, Restylane(이상 Medicis/Q-Med AB사 피부 충전제의 상표명), Teosyal(Teoxane SA사 피부 충전제의 상표명), Surgiderm(Corneal Laboratoire사 피부 충전제의 상표명) 등이 있다. 하지만, 콜라겐이나 히알루론산(hyaluronic acid)만을 주성분으로 하는 피부 충전제들은 값이 고가인데 비해 효과의 지속기간이 너무 짧다는 것이 임상에서 실제 사용을 제한하는 요인이 되고 있다.
그 밖에 효과의 지속기간이 좀 더 긴 제품으로는, 히알루론산(hyaluronic acid)과 가교된 덱스트란(DEAE sephadex)을 주성분으로 한 MATRIDEX와 CRM Dx(BioPolymer GmbH & Co.KG사 피부 충전제의 상표명)가 있다. 주성분이 히알루론산(hyaluronic acid)과 가교된 덱스트란 입자로 이루어진 피부 충전제의 경우는 주입 즉시 부피확대효과가 나타나며, 히알루론산(hyaluronic acid)이 6 내지 12개월에 걸쳐 분해·흡수되고 그 공간을 가교된 덱스트란의 자극으로 인해 새롭게 형성된 자가 콜라겐이 채우게 된다. 히알루론산(hyaluronic acid)은 표피와 진피 사이의 세포 간질 성분으로 세포를 서로 접합시키고, 세포간의 윤활유 역할을 하는 물질인데, 주입용 피부 충전제에 사용되는 히알루론산(hyaluronic acid)은 인공적으로 합성한 것을 사용한다. 효과의 기간면에서 보면 히알루론산(hyaluronic acid)도 결국은 1년 이내에 분해되어 없어지고, 가교된 덱스트란은 그보다 좀 더 오래인 1년 내지 2년까지 지속된 후 결국은 모두 분해되어 없어지지만, 그래도 새롭게 만들어지는 콜라겐 등의 자가조직의 형성에 의해 효과는 좀 더 오래 지속된다. 그러나 히알루론산(hyaluronic acid)성분이 제품의 대부분을 차지하고 있기 때문에 피부 충전제가 상당히 비싸지는 문제점이 있다.
가교된 덱스트란을 포함하는 상기 피부 충전제보다 더욱 장기적으로 효과를 내는 제품으로는 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)와 콜라겐을 주성분으로 한 Artefill(Artes Medical사 피부 충전제의 상표명)이 있다. 먼저, 소(牛)의 교원질 성분(bovine collagen)을 정제하여 액체상태로 만든 후 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)와 혼합하여 진피 아래 주입함으로써 부피확대 효과를 유지하는 상기 피부 충전제의 경우 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)는 주입 즉시 확대효과가 나타나고, 콜라겐이 분해·흡수되면서 생기는 빈 공간을 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)의 자극에 의해 새롭게 형성된 자신의 콜라겐으로 채움으로써 부피확대효과를 유지하는 장점이 있다. 그러나 사용되는 콜라겐이 소의 추출물로 동물에서 유래한 것이기 때문에 사용 전에 반드시 피부 반응 검사(allergic skin test) 등의 전처치가 필요한데 이점이 실제 임상 적용에 있어서 큰 장애가 된다. 또한 콜라겐 성분은 상당히 고가인 관계로 시술시 환자의 경제적 부담이 크고, 제품부피의 대부분을 차지하고 있는 콜라겐성분이 주입시 인체 내에서 지나치게 빨리 분해, 흡수되어(3 내지 6주 만에 전부 흡수됨) 새로운 콜라겐 형성에 의한 부피유지를 장담하기 어려운 단점이 있다. 또한, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 성분이 생체 내에서 항구적으로 분해되지 않고 남는 이유로, 먼 훗날의 부작용 발생 가능성에 대한 막연한 두려움을 지우기 어렵다는 점도 그 사용을 방해하는데 일조를 하고 있다.
또한 미국특허 US 2003/0233150, Bourne et al은 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 기본 중합체로 하고 덱스트란 등을 캐리어로 포함하는 신체조직의 복구 또는 확대를 위한 조성물을 개시하고 있다. 그러나, 상술한 바와 같이 상기 미국특허 US 2003/0233150는 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA) 성분이 생체 내에서 항구적으로 분해되지 않고 남아 부작용이 발생할 가능성이 있다. 또한 가교된 덱스트란(cross-linked dextran)의 경우는 조직내에 주입되면 일부 직접 부피를 키우는 작용을 함과 동시에 대식세포에 포식을 당하지 않으면서 체내에 일정기간 동안 이물반응을 일으켜 자가 콜라겐 형성을 유도하여 확대작용을 하는 데 반해, 상기 미국특허 US 2003/0233150, Bourne et al에서 사용된 덱스트란(dextran)은 생체내 주입 후 수일이내 분해되어 부피확대효과를 발휘할 수 없는 단순한 carrier에 불과한 단점이 있다.
최근 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)와 가교된 덱스트란(cross-linked dextran)을 주성분으로 하는 피부충전제 조성물(특허 제 10-0759091호)이 등장하여 상기한 바와 같은 종래의 피부충전제들의 문제점을 일부 개선하고 있다.
이 조성물은 시술전에 알러지 반응검사 등의 전처치가 필요 없고, 비용이 저렴하며 또한 체내에서 쉽게 분해, 흡수되지도 않아 효과가 장기간 지속되는 까닭에 주사음경확대수술과 같은 20cc 이상의 많은 양의 피부충전제의 주입을 필요로 하는 경우에도 유용하게 사용할 수 있는 장점이 있다. 하지만 상기 조성물은 피부 아래로 주입되었을 경우 그 촉감이 조금 단단하게 느껴지는 까닭에 주사음경확대에는 적합하겠지만 보다 부드러운 촉감을 요구하는 안면을 포함한 인체의 다른 광범위한 부위에 사용되는 데에는 부적합한 단점을 가지고 있다.
또한 두가지 주요 폴리머를 혼합하여 사용하는데 따르는 제조공정상의 복잡함과 인체사용허가를 얻는 과정에서의 까다로움으로 인해 실용화 하는데 있어 보다 어려운 문제점이 따른다.
그외 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)성분이 생체 내에서 항구적으로 분해되지 않고 남는 이유로, 먼 훗날의 부작용 발생 가능성에 대한 막연한 두려움을 지우기 어렵다는 문제점도 여전히 남는다.
한편, 피부 충전제 중에 가교된 덱스트란만을 주성분으로 단독 사용한 피부 충전제는 없었으며, 그 이유는 종래의 모든 피부 충전제에서 부수적으로 사용되었던 가교된 덱스트란은 분자량이 30,000 이하(제품명 : DEAE Sephadex 25)로서, 건조된 상태의 비드 사이즈(bead size)는 40 내지 120㎛이고, 0.15M 염화나트륨 수용액 용액에 수화시켰을 경우 비드 사이즈(bead size)의 중간값의 직경이 127㎛이며, 수화상태/건조상태의 직경비가 1.83(이를 부피비로 환산하면 6.1임)에 불과하여 부피확대효과가 매우 미미하였고 또한 carrier없이는 주입이 어려워서 반드시 콜라젠이나 hyaluronic acid와 같이 스스로 부피효과를 갖는 carrier를 필요로 하며 주입부위의 촉감이 조직반응에 의해 형성된 단단한 캡슐로 인해 매우 단단하게 느껴졌기 때문이었다.(도 2 참조), 따라서 종래의 가교된 덱스트란은 단독으로 사용하였을 때 따르는 주입의 어려움과 주입부위에 생기는 단단한 촉감으로 인해 필러제의 주요 단일성분이 되기에는 부적합하였고, 반드시 콜라겐이나 히알루론산 등의 물질을 carrier 겸 주성분으로 첨가하여 사용할 수 밖에 없는 문제점이 있었다.
본 발명은 상기와 같은 종래 사용되던 피부 충전제의 문제점을 해결하기 위한 것으로, 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하인 가교된 덱스트란만을 피부 충전제의 주성분으로 단독으로 사용하여도 주입이 용이하면서 주입부위의 부드러운 촉감을 유지할 수 있도록 한 것이다.
또한 본 발명은 콜라겐이나 히알루론산(hyaluronic acid)을 주요성분으로 포함하고 있는 종래의 피부 충전제와 달리 콜라겐이나 히알루론산을 함유하고 있지 않아 시술 전에 알러지 반응검사 등의 전처치가 필요 하지 않으며, 덱스트란의 비용이 저렴하고, 체내에서 콜라겐이나 히알루론산보다 쉽게 분해, 흡수되지 않아 시술에 의한 부피확대효과를 콜라겐이나 히알루론산보다 더욱 장기간 안정적으로 유지할 수 있어서 20cc이상의 많은 양의 피부 충전제의 주입을 필요로 하는 주사음경확대와 같은 수술에서도 사용하기 적합하며, 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)와 가교된 덱스트란을 주요성분으로 하는 종래의 피부 충전제와 달리 폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 포함하고 있지 않아 이 성분이 항구적으로 분해되지 않고 생체 내에 남는데 따르는 부작용에 대한 막연한 두려움을 없애 인체사용허가 과정이 보다 까다롭지 않으며, 제조공정이 보다 단순하여 실용화가 더 용이한 효과가 있으며, 또한, 피부아래로 주입시 감촉이 부드러워 음경의 피부 뿐만 아니라 안면을 포함한 인체의 다른 광범위한 부위의 피부에도 사용이 가능한 새로운 피부충전제 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기의 목적을 이루기 위하여 본 발명은 주사를 통하여 체내에 주입하여 신속히 임의의 형태를 부여 하면서 부드러운 촉감을 유지하는 새로운 피부 충전제의 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하인 가교된 덱스트란, 염화나트륨 수용액 및 점도조절제를 포함[폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 포함하는 것을 제외한다]하는 피부 충전제 조성물을 제공하고자 한다.
또한 본 발명은 피부 충전제 조성물 10㎖당 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 세포독성 제거처리된 가교된 덱스트란 0.3~0.4g, pH6~pH8의 등장액인 염화나트륨 수용액, 점도조절제를 포함[폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 포함하는 것을 제외한다]하는 것을 특징으로 하는 피부 충전제 조성물을 제공하고자 한다. 상기 점도조절제가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC)인 경우에는 0.02~0.06g을 사용한다.
또한 본 발명은 피부 충전제 조성물 10㎖당 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 가교된 덱스트란 0.3~0.4g, pH6~pH8의 등장액인 염화나트륨 수용액, 점도조절제를 포함[폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 포함하는 것을 제외한다]하는 것을 특징으로 하는 피부 충전제 조성물을 제공하고자 한다. 상기에서 점도조절제가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC)인 경우에는 0.02~0.06g을 사용한다. 또한 본 발명은 피부 충전제 조성물 제조방법에 관한 것으로, 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 가교된 덱스트란 0.3~0.4g에 생리식염수(0.9% 염화나트륨 수용액)을 넣고 지속적으로 세척하여 덱스트란 외부공간의 용액이 등장액이 되도록 맞추는 단계; 등장액으로 맞춰진 염화나트륨 수용액의 pH를 pH6~pH8로 맞추는 단계; 점도조절제를 첨가하는 단계를 포함하는 피부 충전제 조성물 제조방법을 제공하고자 한다. 이때 가교된 덱스트란에 불순물이 들어있을 것을 대비하여 세포독성제거처리를 하는 것이 바람직하다. 세포독성제거처리를 포함하는 경우에는, 증류수에 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 가교된 덱스트란 0.3~0.4g을 넣어 수화시키고, 일정 시간 고온, 고압 하에서 멸균 처리한 후, 가교된 덱스트란 수화물 내부로 흡수되지 아니한 증류수를 제거하고, 이에 염화나트륨 수용액을 넣어 가교된 덱스트란 내부의 독소가 용출되도록 하는 가교된 덱스트란의 세포독성 제거처리단계; 상기 세포독성제거처리된 가교된 덱스트란에 생리식염수(0.9% 염화나트륨 수용액)를 넣고 지속적으로 세척하여 상기 가교된 덱스트란 외부공간의 용액이 등장액이 되도록 맞추는 단계; 상기 등장액으로 맞춰진 덱스트란 외부공간의 용액의 pH를 pH6~pH8로 맞추는 단계; 점도조절제를 첨가하는 단계를 거쳐 피부 충전제 조성물을 제조한다.
본 발명은 동물에게서 추출된 물질이 아닌 고분자물질로 구성되어 있어 생산공정이 단순하고, 고가의 콜라겐을 사용하고 있지 않은 바 제조원가가 훨씬 낮아지는 효과가 있다.
본 발명은 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하이며 세포독성 제거처리된 가교된 덱스트란만을 피부충전제의 주성분으로 사용함으로 인하여 기존의 피부 충전제에서는 볼 수 없었던 최초의 경우이면서도, 피부 충전제 주입의 용이함과 주입부위의 보다 부드러운 촉감을 유지할 수 있는 효과가 있다.
또한, 콜라겐이나 히알루론산(hyaluronic acid)을 주요성분으로 포함하고 있는 종래의 피부 충전제와 달리 콜라겐이나 히알루론산을 함유하고 있지 않아 시술 전에 알러지 반응검사 등의 전처치가 필요 하지 않으며, 덱스트란의 비용이 저렴하고, 체내에서 쉽게 분해·흡수되지 않아, 시술에 의한 부피확대효과를 더욱 장기간 안정적으로 유지할 수 있어서 20cc 이상의 많은 양의 피부 충전제의 주입을 필요로 하는 주사음경확대와 같은 수술에도 사용하기에 적합하다.
특히 폴리메칠메타크릴레이트(PMMA)와 가교된 덱스트란(crosslinked dextran) 두가지를 주요성분으로 하는 피부 충전제와는 달리 주입 부위에 영구적으로 남는 폴리메칠메타크릴레이트(PMMA)를 포함하고 있지 않아, 장래에 있을 부작용 가능성에 대한 염려를 불식시켜 인체사용허가 과정이 보다 까다롭지 않으며, 제조공정이 보다 단순하여 실용화가 더 용이한 효과가 있으며, 피부아래로 주입시 부드러운 촉감을 지님으로서 음경의 피부뿐만 아니라 안면을 포함한 인체의 다른 광범위한 부위의 피부에도 사용이 가능한 뛰어난 효과가 있다.
도 1은 본 발명의 피부 충전제가 담긴 바이알 사진.
도 2는 종래의 모든 피부 충전제 조성물에서 부수적으로 사용되었던 분자량이 30,000 이하(제품명 : DEAE Sephadex 25)인 가교된 덱스트란을 본 발명의 피부 충전제 조성물의 30,000 이상의 100,000이하의 가교된 덱스트란의 함량과 동일한 함량으로 생리식염수(0.9% 염화나트륨 수용액)에 수화시켰을 때의 바이알 사진.
본 발명의 피부 충전제 조성물의 주요 구성성분인 분자량이 30,000 이상의 100,000이하의 가교된 덱스트란은 건조된 상태의 비드 사이즈(bead size)가 40 내지 120㎛인 미세원형체로, 조직 내에 주입되면 즉각적인 부피확대 작용을 함과 동시에 대식세포에 의해 포식 당하지 않으면서 체내에서 일정기간 동안 이물반응을 일으켜 자가 콜라겐 형성을 유도하여 지속적으로 부피확대효과를 유지하도록 하는 것이다.
기존의 피부 충전제 중에 가교된 덱스트란만을 주성분으로 단독 사용한 피부 충전제는 없었으며, 그 이유는 종래의 모든 피부 충전제에서 부수적으로 사용되었던 가교된 덱스트란은 분자량이 30,000 이하(제품명 : DEAE Sephadex 25)로서, 건조된 상태의 비드 사이즈(bead size)는 본 발명의 30,000 이상의 100,000이하의 가교된 덱스트란과 동일하나 0.15M 염화나트륨 수용액 용액에 수화시켰을 경우 비드 사이즈(bead size)의 중간값의 직경이 127㎛이고, 수화상태/건조상태의 직경비가 1.83(이를 부피비로 환산하면 6.1임)에 불과하여 부피확대효과가 미미하였고, 또한 carrier없이는 주입이 어려워서 반드시 hyaluronic acid와 같이 스스로 부피효과를 갖는 carrier를 필요로 하며, 주입부위의 촉감이 조직반응으로 인한 단단한 캡슐형성으로 인해 매우 단단하게 느껴졌기 때문이다. 반면, 본 발명의 분자량이 30,000 이상의 100,000이하의 가교된 덱스트란은 0.15M 염화나트륨 수용액 용액에 수화시켰을 경우 비드 사이즈(bead size)의 중간값의 직경이 214㎛ 이고, 수화상태/건조상태의 직경비가 3.17(이를 부피비로 환산하면 31.8임)로 부피확대효과가 매우 우수하면서 그 자체만으로 주사주입이 용이하여 콜라젠이나 hyaluronic acid와 같은 carrier를 필요로 하지 않으며, 주입부의 촉감이 부드러운 특징이 있다.
이를 도면을 통해 더욱 자세히 설명하면, 도 1은 본 발명의 피부 충전제가 담긴 바이알 사진이고, 도 2는 종래의 모든 피부 충전제 조성물에서 부수적으로 사용되었던 분자량이 30,000 이하(제품명 : DEAE Sephadex 25)인 가교된 덱스트란을 본 발명의 피부 충전제 조성물의 30,000 이상의 100,000이하의 가교된 덱스트란의 함량과 동일한 함량으로 생리식염수(0.9% 염화나트륨 수용액)에 수화시켰을 때의 바이알 사진으로서, 종래의 피부 충전제 조성물에서 사용되는 가교된 덱스트란에 비해 본 발명의 분자량이 30,000 이상의 100,000이하의 가교된 덱스트란의 부피확대효과가 매우 우수함을 확인할 수 있다.
따라서 종래의 피부 충전제 조성물의 가교된 덱스트란은 주사를 통하여 체내 주사주입할 경우 주사바늘의 막힘현상으로 인해 주입이 어려우면서 주입부위의 부피확대효과는 미미하면서 매우 단단한 촉감을 보였는바, 종래의 피부 충전제 조성물이 체내 주사주입이 용이하고 주입시 즉각적인 부피확대효과와 부드러운 촉감을 보기 위해서는 반드시 콜라겐이나 히알루론산 등과 같이 부피효과를 갖는 carrier를 첨가하여 사용할 수 밖에 없었으나, 본 발명과 같이 분자량이 30,000 이상의 100,000이하의 가교된 덱스트란을 피부 충전제 조성물의 주성분으로 사용할 경우, 콜라겐이나 히알루론산을 혼합하여 사용하지 않고, 가교된 덱스트란만을 주성분으로 단독으로 사용하여도 주사주입이 용이하고 부피확대효과가 매우 우수하면서 주입부의 촉감이 부드러운 장점이 있는 것이다. 또한, 본 발명은 콜라겐이나 히알루론산을 함유하고 있지 않아 시술 전에 알러지 반응검사 등의 전처치가 필요 하지 않으며, 비용이 저렴하고, 체내에서 쉽게 분해·흡수되지 않아 시술에 의한 부피확대효과를 더욱 장기간 안정적으로 유지할 수 있어서 20cc 이상의 많은 양의 피부충전제의 주입을 필요로 하는 주사음경확대와 같은 수술에도 사용하기에 적합한 효과가 있는 것이다.
한편, 본 발명의 피부 충전제 조성물에서 가교된 덱스트란의 제조과정에서 불순물이 포함될 수 있으므로 세포독성을 제거처리단계를 더 포함하는 것이 바람직하며, 세포독성제거처리 단계는 가교된 덱스트란이란 증류수에 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 가교된 덱스트란을 넣어 수화시키고, 일정 시간 고온, 고압 하에서 멸균 처리한 후, 가교된 덱스트란 수화물 내부로 흡수되지 아니한 증류수를 제거하고, 이에 염화나트륨 수용액을 넣어 가교된 덱스트란 내부의 독소가 용출되도록 처리하는 과정을 거쳐 이루어진다. 이때 덱스트란 입자의 부피가 더욱 효과적으로 축소되게 하기 위하여 0.9% 이상의 고농도의 염화나트륨 수용액을 사용하는 것이 바람직하다.
상기와 같이 본 발명의 피부 충전제 조성물은 세포독성 제거처리된 가교된 덱스트란만을 단독으로 주성분으로 사용하여, 인체에 해가 없으면서도, 제조공정이 보다 단순하며 실용화가 더 용이한 효과가 있으며, 피부아래로 주입시 그 촉감이 말랑말랑하고, 매우 부드러워 음경의 피부뿐만 아니라 안면을 포함한 인체의 다른 광범위한 부위의 피부에도 사용이 가능한 뛰어난 효과가 있다.
본 발명에서 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 가교된 덱스트란은 피부 충전제 조성물 10㎖당 0.3~0.4g을 사용하는 것이 바람직하다. 0.3g 이하를 사용할 경우 잉여수분이 지나치게 많아져서 잉여수분의 양 만큼 체내에서 쉽게 흡수되어 시술에 의한 부피확대효과를 더욱 장기간 안정적으로 유지하지 못하는 단점이 있고, 0.4g이상을 사용할 경우 피부 충전제의 주입부위가 단단해져 촉감이 안 좋을 수 있는바 부피확대효과를 장기간 안정적으로 유지하고, 주입부위가 부드러운 촉감을 유지할 수 있도록 하기 위해서는 피부 충전제 조성물 10㎖당 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 가교된 덱스트란 0.3~0.4g을 사용하는 것이 바람직하다.
한편, 본 발명에서 염화나트륨 수용액은 피부 충전제가 체내 주입에 적절하도록 pH6~pH8 인 등장액인 것이 바람직하다.
또한 본 발명에서 점도조절제는 가교된 덱스트란이 겔(gel)상태를 유지하도록 하여 피부 충전제의 주입을 용이하게 하는 기능을 한다.
점도조절제로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 소디움 카르복시메틸셀룰로오즈(sodium carboxymethylcellulose), 키토산(chitosan), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol, PEG), 폴리락틱 글리콜 아미드(polylactic glycolamide, PLGA), 폴리비닐알콜(polyvinyl alcohol, PVA), 덱스트란(dextran), 히알루론산(hyaluranic acid) 또는 가교된 히알루론산 등이 있으며, 이 중 택일하여 사용하는 것이 가능하다.
상기 점도조절제중 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC)는 피부 충전제 조성물 10㎖당 0.02~0.06 g이 포함되도록 하는 것이 바람직하다.
또한 본 발명은 피부 충전제 조성물 제조방법에 관한 것으로, 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 가교된 덱스트란 0.3~0.4g에 생리식염수(0.9% 염화나트륨 수용액)을 넣고 지속적으로 세척하여 덱스트란 외부공간의 용액이 등장액이 되도록 맞추는 단계; 등장액으로 맞춰진 염화나트륨 수용액의 pH를 pH6~pH8로 맞추는 단계; 점도조절제를 첨가하는 단계;를 포함하는 피부 충전제 조성물 제조방법에 관한 것이다. 이때 가교된 덱스트란에 불순물이 들어있을 것을 대비하여 세포독성제거처리를 하는 것이 바람직하다. 세포독성제거처리 단계를 더 포함하는 경우에는, 증류수에 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 가교된 덱스트란 0.3~0.4g을 넣어 수화시키고, 일정 시간 고온, 고압 하에서 멸균 처리한 후, 가교된 덱스트란 수화물 내부로 흡수되지 아니한 증류수를 제거하고, 이에 염화나트륨 수용액을 넣어 가교된 덱스트란 내부의 독소가 용출되도록 하는 가교된 덱스트란의 세포독성 제거처리단계; 상기 세포독성제거처리된 가교된 덱스트란에 생리식염수(0.9% 염화나트륨 수용액)를 넣고 지속적으로 세척하여 상기 가교된 덱스트란 외부공간의 용액이 등장액이 되도록 맞추는 단계; 상기 등장액으로 맞춰진 덱스트란 외부공간의 용액의 pH를 pH6~pH8로 맞추는 단계;; 점도조절제를 첨가하는 단계를 거쳐 피부 충전제 조성물을 제조한다.
상기 가교된 덱스트란의 세포독성 제거처리단계는 먼저 증류수에 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 가교된 덱스트란 0.3~0.4g을 넣어 수화시켜 가교된 덱스트란이 물을 흡수하여 크게 팽창되도록 한 후, 일정 시간 고온, 고압 하에서 멸균 처리한다.
그 후, 가교된 덱스트란 수화물 내부로 흡수되지 아니한 증류수를 제거하고, 이에 염화나트륨 수용액을 넣으면, 삼투압으로 인하여 가교된 덱스트란 입자 내부의 수분이 덱스트란 입자 외부의 염화나트륨 수용액으로 배출되면서, 덱스트란 입자의 부피가 축소되고, 이 과정에서 가교된 덱스트란 내부의 독소가 함께 용출되게 되어 독성이 제거되게 된다. 이때 덱스트란 입자의 부피가 더욱 효과적으로 축소되게 하기 위하여 0.9% 이상의 고농도의 염화나트륨 수용액을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 가교된 덱스트란 수화물 입자 사이의 염화나트륨 수용액이 등장액이 되도록 맞추는 단계는 상기 가교된 덱스트란의 세포독성 제거처리단계된 가교된 덱스트란 입자들 사이의 염화나트륨 수용액은, 삼투압으로 인하여 가교된 덱스트란 입자 내부의 수분이 덱스트란 입자 외부의 염화나트륨 수용액으로 배출되면서, 가교된 덱스트란 입자들 사이의 염화나트륨 수용액의 단위부피당 나트륨 농도가 감소하게 되므로(또는 만약 상기 가교된 덱스트란의 세포독성 제거처리단계에서 0.9% 이상의 고농도의 염화나트륨 수용액을 사용한 경우, 삼투압으로 인하여 가교된 덱스트란 입자 내부의 수분이 덱스트란 입자 외부의 염화나트륨 수용액으로 배출되어, 가교된 덱스트란 외부공간의 용액이 다소 희석되었다 하더라도 등장액에 비해서는 여전히 나트륨 농도가 높을 수 있으므로), 이 염화나트륨 수용액을 등장액으로 맞춰주기 위하여 생리식염수(0.9% 염화나트륨 수용액)으로 지속적으로 세척하여 상기 가교된 덱스트란 외부공간의 용액과 염화나트륨 수용액이 등장액이 되도록 맞추는 단계이다.
또한, 상기 점도조절제를 첨가하는 단계는 상기 pH가 맞추어진 가교된 덱스트란 수화물이 겔(gel)상태를 유지하도록 하여 피부 충전제의 주입을 용이하게 하기 위해 점도조절제를 첨가하는 단계로서, 점도조절제가 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC)인 경우에는 상기 pH가 맞추어진 피부 충전제 10 ㎖당 0.02~0.06g을 첨가하는 것이 바람직하다.
본 발명에 의한 피부 충전제 조성물과 같이 가격이 저렴한 가교된 덱스트란만을 주성분으로 하는 피부 충전제를 시술을 하는 경우, 주사를 통하여 진피 아래에 피부 충전제를 손쉽게 주입하여 적용부위의 신속한 확대와 부드러운 촉감을 유지할 수 있으면서도, 종래의 피부 충전제와 달리 콜라겐이나 히알루론산을 함유하고 있지 않아 시술 전에 알러지 반응검사 등의 전처치가 필요하지 않으며, 비용이 저렴하고, 체내에서 쉽게 분해·흡수되지 않아 시술에 의한 부피확대효과를 더욱 장기간 안정적으로 유지할 수 있어서 20cc 이상의 많은 양의 피부 충전제의 주입을 필요로 하는 주사음경확대와 같은 수술에도 사용하기에 적합하다.
특히, 폴리메칠메타크릴레이트(PMMA)와 가교된 덱스트란(crosslinked dextran) 두가지를 주요성분으로 하는 피부 충전제와는 달리 주입 부위에 영구적으로 남는 폴리메칠메타크릴레이트(PMMA)를 포함하고 있지 않아 장래에 있을 부작용 가능성에 대한 염려를 불식시켜 인체사용허가 과정이 보다 까다롭지 않으며, 제조공정이 보다 단순하여 실용화가 더 용이한 효과가 있으며, 피부아래로 주입시 부드러운 촉감을 지님으로서 음경의 피부뿐만 아니라 안면을 포함한 인체의 다른 광범위한 부위의 피부에도 사용이 가능한 뛰어난 효과가 있다.

Claims (6)

  1. 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하인 가교된 덱스트란;
    염화나트륨 수용액; 및
    점도조절제를 포함[폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 포함하는 것을 제외한다]하는 피부 충전제 조성물.
  2. 증류수에 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 가교된 덱스트란을 넣어 수화시키고, 일정 시간 고온, 고압 하에서 멸균 처리한 후, 가교된 덱스트란 수화물 내부로 흡수되지 아니한 증류수를 제거하고, 이에 염화나트륨 수용액을 넣어 가교된 덱스트란 내부의 독소가 용출되도록 하는 과정을 통해 세포독성 제거 처리한 가교된 덱스트란;
    염화나트륨 수용액; 및
    점도조절제를 포함(폴리메틸메타크릴레이트(PMMA)를 포함하는 것을 제외한다)하는 피부 충전제 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 염화나트륨 수용액은 pH6~pH8인 등장액인 것을 특징으로 하는 피부 충전제 조성물.
  4. 피부 충전제 조성물 10 ㎖당 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 가교된 덱스트란 0.3~0.4g;
    pH6~pH8의 등장액인 염화나트륨 수용액; 및
    점도조절제인 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(HPMC) 0.02~0.06g을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 충전제 조성물.
  5. 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 가교된 덱스트란 0.3~0.4g에 생리식염수(0.9% 염화나트륨 수용액)을 넣고 지속적으로 세척하여 덱스트란 외부공간의 용액이 등장액이 되도록 맞추는 단계;
    등장액으로 맞춰진 염화나트륨 수용액의 pH를 pH6~pH8로 맞추는 단계; 및
    점도조절제를 첨가하는 단계를 포함하는 피부 충전제 조성물 제조방법.
  6. 증류수에 분자량이 30,000 이상의 100,000 이하의 가교된 덱스트란 0.3~0.4g을 넣어 수화시키고, 일정 시간 고온, 고압 하에서 멸균 처리한 후, 가교된 덱스트란 수화물 내부로 흡수되지 아니한 증류수를 제거하고, 이에 염화나트륨 수용액을 넣어 가교된 덱스트란 내부의 독소가 용출되도록 하는 가교된 덱스트란의 세포독성 제거처리단계;
    상기 세포독성제거처리된 가교된 덱스트란에 생리식염수(0.9% 염화나트륨 수용액)를 넣고 지속적으로 세척하여 상기 가교된 덱스트란 외부공간의 용액이 등장액이 되도록 맞추는 단계;
    상기 등장액으로 맞춰진 덱스트란 외부공간의 용액의 pH를 pH6~pH8로 맞추는 단계; 및
    점도조절제를 첨가하는 단계를 포함하는 피부 충전제 조성물 제조방법.
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