WO2011136373A1 - 腸溶性錠剤 - Google Patents

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tablet
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methacrylic acid
acid
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雅文 御前
悠貴 対馬
雅裕 丹羽
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Definitions

  • the present invention relates to an enteric tablet that is excellent in acid resistance, is not eluted during gastric retention and immediately after gastric emptying, and is only eluted after reaching the intestine.
  • Enteric coatings have been widely used for a variety of purposes, such as protecting primarily acid labile drugs from stomach acid while protecting the gastric mucosa from drugs that irritate or damage the stomach wall.
  • Many tablets containing an active ingredient and an alkali component and coated with an enteric coating are known (Patent Documents 1 to 17).
  • Patent Documents 1 to 17 it is known to use a methacrylic acid copolymer as an enteric coating agent, and the methacrylic acid copolymer is commercially available as a Eudragit (EUDRAGIT (registered trademark); manufactured by Evonik Industries AG) polymer.
  • 4- [2- (Phenylsulfanyl) phenyl] is a compound that exhibits serotonin reuptake inhibitory activity and is useful for the treatment of affective disorders such as depression, generalized anxiety disorder, panic disorder and obsessive compulsive disorder Piperidine derivatives (Patent Documents 18 and 19) are known.
  • the present inventors have coated with an enteric coating layer containing talc at a weight ratio of 40% or less with respect to the polymer component and substantially not containing an alkali component.
  • an enteric coating layer containing talc at a weight ratio of 40% or less with respect to the polymer component and substantially not containing an alkali component.
  • the present invention [1] 1) Core tablet containing 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) phenyl] piperidine or a salt thereof, 2) a) one or more polymer components selected from methacrylic acid copolymer, hypromellose phthalate, hypromellose acetate succinate, cellulose acetate phthalate and polyvinyl acetate phthalate, and b) for said polymer component Talc having a weight ratio of 40% or less, and c) substantially free of alkali components,
  • An enteric coating layer characterized by Enteric-coated tablets, [2]
  • the polymer component is 1) methacrylic acid
  • the methacrylic acid copolymer is
  • the present invention relates to the enteric tablet according to the above [1], wherein the blending amount of the polymer component is 4 to 6 mg / cm 2 in terms of the surface area of the core tablet.
  • the acid resistance of the tablet is improved to prevent gastric juice from penetrating into the tablet, thereby suppressing the gelation of the tablet and rapidly disintegrating after reaching the intestine.
  • the active ingredient will be eluted.
  • the bioavailability of the active ingredient is improved.
  • the enteric tablet of the present invention is safe and non-toxic and can be effectively administered to humans.
  • the “enteric tablet” means a tablet in which a core containing an active ingredient is coated with an enteric coated substrate containing an enteric polymer.
  • the present invention preferably provides an enteric tablet (enteric tablet) in which a core containing an active ingredient is coated with an enteric coating substrate containing an enteric polymer.
  • the enteric tablet of the present invention may be referred to as the tablet of the present invention.
  • a layer composed of an enteric coating substrate in an enteric tablet is referred to as an enteric coating layer.
  • the core containing the active ingredient is not particularly limited in form as long as it can be subsequently coated with an enteric coating substrate, and includes tablets, fine granules, granules, tablets obtained by compression molding fine granules and granules, and the like. However, when producing an enteric tablet, it is preferably in the form of a tablet.
  • the core containing the active ingredient in the form of a tablet is also referred to as a core tablet.
  • enteric coated substrate means a substrate containing an enteric polymer, a lubricant, a plasticizer, a pigment, and the like, and is used for coating a core containing the active ingredient. It means a substrate.
  • the “enteric polymer” is not particularly limited.
  • methacrylic acid copolymer hydroxypropylmethylcellulose phthalate (hereinafter also referred to as hypromellose phthalate), hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (hereinafter referred to as hyphenate).
  • hypromellose phthalate hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate
  • polymer components selected from cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, carboxymethylethyl cellulose, shellac, and the like.
  • one or more polymer components selected from methacrylic acid copolymer, hypromellose phthalate, hypromellose acetate succinate, cellulose acetate phthalate and polyvinyl acetate phthalate are preferable.
  • a methacrylic acid copolymer is preferable, and the methacrylic acid copolymer is composed of 1) methacrylic acid, and 2) one or more monomers selected from methyl acrylate, ethyl acrylate, and methyl methacrylate.
  • the amount of enteric polymer coating varies depending on the size and shape of the core containing the active ingredient, but when the core is used as a tablet, it is usually converted from the surface area of the core from the viewpoint of acid resistance and disintegration. 4 to 8, preferably about 4 to 6 mg / cm 2 .
  • the enteric coating layer includes at least talc as a lubricant.
  • the talc is included in a weight ratio of 40% or less with respect to the polymer component.
  • the weight ratio with respect to the polymer component means the weight ratio with respect to the dry weight of the polymer component.
  • the talc is preferably of a fine particle grade, specifically having an average particle diameter (volume average particle diameter; median diameter D50) of 0.1 ⁇ m to 15 ⁇ m, preferably 1 ⁇ m to 10 ⁇ m. When it exceeds 40%, talc is not uniformly dispersed, and a problem arises in the manufacture of tablets. In order to function as a lubricant, about 10% preferably contains talc.
  • the talc is preferably contained in a weight ratio of 10 to 25% with respect to the polymer component.
  • the amount of talc used is significantly less than the amount usually used or recommended in the art. Since talc is dispersed as an insoluble component in the enteric coating layer, the smaller the amount and the smaller the particle diameter, the lower the water permeability of the membrane and the improvement of acid resistance can be expected. Furthermore, since talc is in a dispersed state during the preparation of the enteric-coated substrate, the smaller the amount of talc, the smaller the particle size, the better the dispersed state, preventing sedimentation of talc during the coating process, and a uniform enteric coating layer. A film can be formed. In addition to talc, other lubricants can be included. Examples of such lubricants include magnesium stearate, sucrose fatty acid ester, polyethylene glycol, and stearic acid.
  • the enteric coating layer can contain a plasticizer, if necessary.
  • the “plasticizer” is not particularly limited, but includes triethyl citrate, acetyl tributyl citrate, glycerin acetic acid fatty acid ester, triacetin, dibutyl phthalate, polysorbate 80, polyethylene glycol, propylene glycol and a mixture thereof.
  • it is triethyl citrate.
  • the plasticizer is usually 5 to 70% by weight with respect to the polymer component from the viewpoint of the film-forming property of the enteric coating layer, and a person skilled in the art can select the content depending on the type of polymer. I can do it.
  • a methacrylic acid copolymer (dispersion) it is preferably contained in a weight of about 10 to 20%.
  • the enteric coating layer may contain a pigment as necessary.
  • pigment is used synonymously with colorants, dyes, pigments, and the like, and examples thereof include titanium oxide, iron oxide (red, yellow), food yellow No. 5, food blue No. 2, and the like. .
  • the enteric coating layer is characterized by containing substantially no alkali component.
  • the alkali component means a component such as sodium bicarbonate, sodium hydroxide, sodium carbonate, magnesium carbonate, etc., which is blended in, for example, Acryl-EZE manufactured by Colorcon Corporation for the purpose of improving the dispersibility of the polymer.
  • substantially does not contain an alkali component means that no alkali component is blended, and a trace amount that does not affect tablet properties such as acid resistance, disintegration, and dissolution of an active ingredient. The presence or absence of an alkali component does not matter.
  • the tablet of the present invention by adding talc at a certain ratio, and preferably adding an appropriate amount of plasticizer, good polymer dispersibility can be obtained without using an alkali component.
  • it since it is excellent in acid resistance, it is excellent as an enteric tablet.
  • the tablet of the present invention in which no alkali component is blended is effective in that the elution of the active ingredient from the tablet in the vicinity of neutrality (around pH 4.5) is suppressed, and as a result, the active ingredient is eluted only after reaching the intestine. An excellent effect as a soluble tablet is obtained.
  • active ingredient means a compound having a pharmacological action.
  • the “active ingredient” in the present specification is 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) phenyl] piperidine or a salt thereof described in International Publication No. 2003/029232.
  • 4- [2- (4-Methylphenylsulfanyl) phenyl] piperidine and a salt thereof can be produced by the method described in Examples of International Publication No. 2003/029232.
  • the salt of 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) phenyl] piperidine is preferably a pharmacologically acceptable acid addition salt.
  • examples of such salts include salts with inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.) or organic acids (eg, formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, sulphurous acid).
  • Acid tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • inorganic acid salts are preferred, and hydrobromic acid A salt is particularly preferred.
  • 4- [2- (4-Methylphenylsulfanyl) phenyl] piperidine can be isolated and purified by a separation means known per se, for example, recrystallization, distillation, chromatography or the like.
  • 4- [2- (4-Methylphenylsulfanyl) phenyl] piperidine may be hydrated or non-hydrated. Examples of the hydrate include monohydrate, 1.5 hydrate, dihydrate and the like. Furthermore, 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) phenyl] piperidine can also exist in a form solvated with ethanol or the like.
  • Core tablet containing active ingredient a core tablet coated with an enteric-coated substrate is granulated and sized using an active ingredient, an excipient, and a binder, and the resulting preparation is obtained. It can be obtained by mixing a disintegrant and a lubricant in the powder and tableting. As these excipients, binders, disintegrants and lubricants, those conventionally used for tablet production may be used. Moreover, each process of granulation, sizing, mixing, and tableting can be performed by a conventional method.
  • the excipient is not particularly limited, and is selected from, for example, sugars such as lactose, sucrose, and mannitol, starch, partially pregelatinized starch, corn starch, crystalline cellulose, calcium phosphate, calcium sulfate, precipitated calcium carbonate, hydrous silicon dioxide, and the like.
  • sugars such as lactose, sucrose, and mannitol
  • starch partially pregelatinized starch
  • corn starch partially pregelatinized starch
  • crystalline cellulose calcium phosphate
  • calcium sulfate precipitated calcium carbonate
  • hydrous silicon dioxide hydrous silicon dioxide
  • the binder is not particularly limited, but small sugars or sugar alcohols such as sucrose, glucose, lactose, maltose, sorbitol, mannitol, dextrin, starch, sodium alginate, carrageenan, guar gum, gum arabic, agar, etc.
  • Natural polymers such as tragacanth, gelatin and gluten, cellulose derivatives such as methylcellulose, ethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyethylene glycol, polyacrylic acid, polymethacrylic Examples thereof include one or more components selected from synthetic polymers such as acids.
  • Carboxymethylcellulose calcium, sodium starch glycolate, corn starch, hydroxypropyl starch, partially pregelatinized starch, low substituted hydroxypropylcellulose, croscarmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone 1 type, or 2 or more types of components chosen from etc. are mentioned.
  • the lubricant is not particularly limited, and examples thereof include those similar to those used in the above-mentioned enteric coating layer.
  • Talc, magnesium stearate, calcium stearate, colloidal silica, stearic acid, hydrous silicon dioxide, wax 1 type, or 2 or more types of components chosen from a kind, hydrogenated oil, polyethylene glycol, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, etc. are mentioned.
  • the size of the core tablet is usually set in the range of 3 to 15 mm in diameter, preferably 5 to 8 mm.
  • the enteric-coated base material used for coating is as described above.
  • the enteric coating substrate can be used by dissolving the enteric polymer and talc in an organic solvent, or can be used for coating as an aqueous latex or aqueous dispersion.
  • a plasticizer may be used as necessary.
  • dry coating may be performed in which a mixed powder of polymer and talc is directly supplied to the core tablet by spraying and at the same time a plasticizer is sprayed.
  • the coating amount of the enteric coating substrate is set so that the coating amount of the enteric polymer is about 4 to 8 mg / cm 2 , preferably about 4 to 6 mg / cm 2 in terms of the surface area of the core tablet. .
  • the coating apparatus may be a conventionally known means, for example, in the case of spray coating, a pan coating apparatus, a drum type coating apparatus, a fluidized bed coating apparatus, a stirring fluidized coating apparatus may be used, and a spray apparatus attached to these apparatuses. Any of air spray, airless spray, three-fluid spray, etc. can be used.
  • a centrifugal fluid coating device, a pan coating device, a fluidized bed coating device, a centrifugal rolling fluidized bed coating device and the like can be mentioned.
  • ⁇ Enteric coating is applied to the core tablet containing the active ingredient in combination with the above-mentioned enteric coating substrate and coating device. After completion of the coating operation, drying, heat treatment, polishing operation, sugar coating, coating using other coating bases, and the like may be performed by a conventional method.
  • an intermediate coating layer can be provided to block direct contact between the active ingredient and the enteric polymer.
  • Such an intermediate coating layer may be formed of a plurality of layers.
  • the coating material for the intermediate coating layer include low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose, such as TC-5), polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, methylcellulose, and hydroxyethylmethylcellulose.
  • Sugar base such as sucrose (refined white sugar (crushed (powdered sugar) or non-pulverized)), starch sugar such as corn starch, lactose, honey and sugar alcohol (D-mannitol, erythritol, etc.) And the like appropriately blended.
  • excipients that are added as necessary to form tablets as described below (for example, masking agents (titanium oxide, etc.), antistatic agents (titanium oxide, talc, etc.), binders ( Polyethylene glycol etc.) etc.) may be added as appropriate.
  • the coating amount of the intermediate coating layer is usually about 0.02 parts by weight to about 0.10 parts by weight, preferably about 0.02 parts by weight to about 0.05 parts by weight with respect to 1 part by weight of the active ingredient-containing core tablet.
  • Coating can be done by conventional methods. For example, it is preferable to dilute these intermediate coating layer components with purified water or the like (intermediate layer coating solution) and spray and coat them as a liquid. In that case, it is preferable to carry out while spraying a binder such as hydroxypropylcellulose. Subsequently, the intermediate coating layer can be coated with the enteric coating substrate.
  • the enteric tablet produced in this way is, for example, the presence or absence of elution of the active ingredient in the first solution of the disintegration test prescribed by the Japanese Pharmacopoeia or a buffer solution having a pH of around 4.5, and the acidity of these. Evaluate the amount of penetration of the test solution into the tablet and evaluate its entericity by measuring the disintegration time of the tablet in a neutral buffer represented by the second disintegration test specified by the Japanese Pharmacopoeia. can do.
  • the content of the active ingredient in the enteric tablet of the present invention is about 1 to 30 mg, preferably 5 to 20 mg per tablet.
  • Eudragit L30D-55 is a dispersion of a copolymer of methacrylic acid and ethyl acrylate (solid content concentration 30%) and contains polysorbate 80 and sodium lauryl sulfate.
  • the composition ratio of the solid content is methacrylic acid copolymer (97 wt%): polysorbate 80 (2.3 wt%): sodium lauryl sulfate (0.7 wt%).
  • Table 1 shows the preparation composition of enteric coated substrate 1 (enteric film coating solution 1: 25% by weight of talc) .
  • enteric-coated base material 1 solid content concentration: 15% by weight
  • titanium oxide, ferric oxide, and yellow ferric oxide with poor dispersibility are dispersed with a strong shear (rotation speed of about 10,000 rpm), and the remaining components are stirred with a stirrer (about 300-500 rpm).
  • a coating solution the same applies in the following examples.
  • the coating solution was sprayed while stirring with a stirrer (about 300-500 rpm) in order to avoid aggregation and sedimentation of solid components.
  • Table 2 shows the preparation composition of the enteric coated substrate 2 (enteric film coating solution 2: talc 25% by weight) .
  • 3000.0 g of enteric-coated base material 2 solid content concentration: 15%
  • titanium oxide, iron sesquioxide and yellow sesquioxide with poor dispersibility are dispersed using a disperser (rotational speed of about 10,000 rpm) with a strong share, and the remaining components are stirred using a stirrer (about 300-500 rpm).
  • a coating solution the same applies in the following examples.
  • the coating solution was sprayed while stirring with a stirrer (about 300-500 rpm) in order to avoid aggregation and sedimentation of solid components.
  • Table 3 shows the preparation composition of the enteric coated substrate 3 (enteric film coating solution 3: talc 40 wt%) .
  • enteric-coated base material 3 solid content concentration: 15% by weight
  • titanium oxide, ferric oxide, and yellow ferric oxide with poor dispersibility use a disperser (rotation speed of about 10,000 rpm) with a strong share, and the remaining components use a stirrer (about 500 rpm).
  • a disperser rotation speed of about 10,000 rpm
  • stirrer about 500 rpm
  • Table 4 shows the preparation composition of the intermediate layer coating solution .
  • 562.5 g (solid content concentration: 10% by weight) of the intermediate layer coating solution was prepared.
  • Compound A Production of core tablet of 4- [2- (4-methylphenylsulfanyl) phenyl] piperidine hydrobromide (hereinafter abbreviated as “Compound A”) ( Production of 5 mg core tablet)
  • Core tablets containing Compound A were produced as follows at the composition ratio shown in Table 5. That is, 3148 g of compound A (content correction), 54180 g of mannitol (weight correction) and 7350 g of crystalline cellulose were placed in a fluidized bed granulator / dryer (Pauleck FD-WSG-60 type), preheated and mixed, and hydroxypropylcellulose 2505 g (increased).
  • aqueous solution 36781 g dissolved in 39.25 L of water was sprayed to obtain a granulated powder.
  • the obtained granulated powder (64440 g) was passed through a power mill (P-7S, manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder.
  • Crystallized cellulose (3450 g), starch starch glycolate (2070 g) and magnesium stearate (690.0 g) were placed in a tumbler mixer (TM-400S type, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) and mixed to obtain a mixed powder.
  • TM-400S type Showa Chemical Machinery Co., Ltd.
  • the mixed powder was tableted with 1 tablet 150 mg, 7 mm ⁇ punch to obtain a core tablet.
  • 4095 g of the sized powder is charged with 225.0 g of crystalline cellulose, 135.0 g of sodium starch glycolate and 45.00 g of magnesium stearate in a tumbler mixer (TM-15S type, manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.). Obtained.
  • the mixed powder was tableted with a rotary tableting machine (AQUA08242L2J1 manufactured by Kikusui Seisakusho) with 1 tablet 150 mg, 7 mm ⁇ punch to obtain a core tablet.
  • Core tablets containing Compound A were produced as follows at the composition ratio shown in Table 7. That is, 12590 g of Compound A (content correction), 44740 g of mannitol (weight correction) and 7350 g of crystalline cellulose were placed in a fluidized bed granulator / dryer (Pauleck FD-WSG-60 type), preheated and mixed, and hydroxypropylcellulose 2505 g (increased). An aqueous solution (36799 g) dissolved in 39.25 L of water was sprayed to obtain a granulated powder.
  • the obtained granulated powder (64440 g) was passed through a power mill (P-7S, manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder.
  • Crystallized cellulose (3450 g), starch starch glycolate (2070 g) and magnesium stearate (690.0 g) were placed in a tumbler mixer (TM-400S type, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) and mixed to obtain a mixed powder.
  • TM-400S type Showa Chemical Machinery Co., Ltd.
  • the mixed powder was tableted with 1 tablet 150 mg, 7 mm ⁇ punch to obtain a core tablet.
  • Example 1 Manufacture of enteric tablet (5 mg tablet) of compound A 58200 g of 5 mg core tablet containing compound A was put in a film coating machine (DRC-1200DS manufactured by Paulek) and 29933 g of enteric-coated substrate 2 was sprayed. One tablet of about 159.5 mg (about 4.8 mg / cm 2 coating) of enteric tablet was obtained.
  • Example 2 Production of Enteric Tablet (10 mg Tablet) of Compound A 3300 g of 10 mg core tablet containing Compound A was placed in a film coating machine (DRC-500, manufactured by POWREC), and 1400.0 g of enteric coated substrate 2 was obtained. Spraying was performed to obtain an enteric tablet of about 158.4 mg (about 4.8 mg / cm 2 coating).
  • Example 3 Production of Compound A Enteric Tablet (20 mg Tablet) 58200 g of 20 mg core tablet containing Compound A was placed in a film coating machine (DRC-1200DS, manufactured by POWREC), and 23493 g of enteric coated substrate 2 was sprayed. An enteric tablet of about 159.2 mg (about 4.8 mg / cm 2 coating) was obtained.
  • DRC-1200DS film coating machine
  • Example 4 Manufacture of enteric tablet (5 mg tablet) of compound A 58200 g of 5 mg core tablet containing compound A was placed in a film coating machine (DRC-1200DS manufactured by Paulek), and 14653 g of enteric-coated substrate 2 was sprayed. An enteric tablet of about 155.0 mg (about 2.4 mg / cm 2 coating) was obtained.
  • Example 5 Manufacture of Compound A Enteric Tablet (5 mg Tablet) 58200 g of 5 mg core tablet containing Compound A was placed in a film coating machine (DRC-1200DS manufactured by Paulek), and 20044 g of enteric coated substrate 2 was sprayed. An enteric tablet of about 156.6 mg (about 3.2 mg / cm 2 coating) was obtained.
  • DRC-1200DS film coating machine manufactured by Paulek
  • Example 6 Manufacture of Compound A Enteric Tablet (5 mg Tablet) 58200 g of 5 mg core tablet containing Compound A was placed in a film coating machine (DRC-1200DS, manufactured by POWREC), and 24721 g of enteric-coated substrate 2 was sprayed. One tablet of about 157.9 mg (approx. 4.0 mg / cm 2 coating) enteric tablet was obtained.
  • DRC-1200DS film coating machine
  • Example 7 Preparation of enteric tablet (5 mg tablet) of compound A 58200 g of 5 mg core tablet containing compound A was placed in a film coating machine (DRC-1200DS type manufactured by Paulek), and 33101 g of enteric-coated substrate 2 was sprayed. An enteric tablet of about 160.5 mg (about 5.6 mg / cm 2 coating) was obtained.
  • a film coating machine DRC-1200DS type manufactured by Paulek
  • Example 8 Preparation of enteric tablet (5 mg tablet) of compound A 58200 g of 5 mg core tablet containing compound A was placed in a film coating machine (DRC-1200DS type, manufactured by Paulek), and 39034 g of enteric-coated substrate 2 was sprayed. An enteric tablet of about 162.4 mg (about 6.4 mg / cm 2 coating) was obtained.
  • DRC-1200DS type manufactured by Paulek
  • Example 9 Preparation of enteric tablet (20 mg tablet) of compound A 58200 g of 20 mg core tablet containing compound A was placed in a film coating machine (DRC-1200DS manufactured by Paulek) and 14540 g of enteric-coated substrate 2 was sprayed. An enteric tablet of about 154.4 mg (about 2.4 mg / cm 2 coating) was obtained.
  • Example 10 Production of enteric tablet (20 mg tablet) of compound A 58200 g of 20 mg core tablet containing compound A was put in a film coating machine (DRC-1200DS type, manufactured by Paulek), and 18891 g of enteric-coated substrate 2 was sprayed. An enteric tablet of about 155.9 mg (about 3.2 mg / cm 2 coating) was obtained.
  • DRC-1200DS type manufactured by Paulek
  • Example 11 Preparation of enteric tablet (20 mg tablet) of compound A 58200 g of 20 mg core tablet containing compound A was placed in a film coating machine (DRC-1200DS type, manufactured by Paulek), and 22126 g of enteric-coated substrate 2 was sprayed. An enteric tablet of about 157.3 mg (about 4.0 mg / cm 2 coating) was obtained.
  • DRC-1200DS type manufactured by Paulek
  • Example 12 Preparation of enteric tablet (20 mg tablet) of compound A 58200 g of 20 mg core tablet containing compound A was placed in a film coating machine (DRC-1200DS type, manufactured by Paulek), and 28977 g of enteric-coated substrate 2 was sprayed. An enteric tablet of about 160.3 mg (about 5.6 mg / cm 2 coating) was obtained.
  • DRC-1200DS type manufactured by Paulek
  • Example 13 Preparation of enteric tablet (20 mg tablet) of compound A 58200 g of 20 mg core tablet containing compound A was placed in a film coating machine (DRC-1200DS type, manufactured by Paulek), and 37010 g of enteric-coated substrate 2 was sprayed. An enteric tablet of about 162.0 mg (about 6.4 mg / cm 2 coating) was obtained.
  • DRC-1200DS type manufactured by Paulek
  • Example 14 Preparation of enteric tablet (5 mg tablet) of Compound A 80.0 g of 5 mg core tablet containing Compound A was placed in a film coating machine (HC-LABO30 type manufactured by Freund), and 63.3 g of the intermediate layer coating solution was added. Spraying was performed to obtain about 154.1 mg of an intermediate layer-coated tablet. Next, 42.0 g of the obtained intermediate layer-coated tablet was placed in a film coating machine (HC-LABO30 type manufactured by Freund), and 91.5 g of enteric-coated base material 2 was sprayed, and about 162.6 mg (about 4.8 mg) of each tablet was sprayed. / give enteric tablets cm 2 coating).
  • Example 15 Preparation of enteric tablet (20 mg tablet) of compound A 86.0 g of 20 mg core tablet containing compound A was placed in a film coating machine (HC-LABO30 type manufactured by Freund), and 60.0 g of an intermediate layer coating solution. Spraying was performed to obtain an intermediate layer-coated tablet of about 153.5 mg. Next, 43.0 g of the obtained intermediate layer-coated tablet was put into a film coating machine (HC-LABO30 type manufactured by Freund), 82.6 g of enteric-coated base material 2 was sprayed, and about 162.6 mg (about 4.8 mg) of one tablet was sprayed. / give enteric tablets cm 2 coating).
  • HC-LABO30 type manufactured by Freund HC-LABO30 type manufactured by Freund
  • Test Example 1 Acid resistance test of enteric-coated tablets (1) (effect of main drug content)
  • the acid resistance and disintegration properties of the enteric tablets obtained in Examples 1 to 3 were investigated by the disintegration test method of the 15th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • the test was performed for 120 minutes using an acid resistance test solution (0.1N hydrochloric acid or pH 4.5 acetate buffer), and Acid Uptake was measured from the change in tablet weight before and after the test. Thereafter, the tablets were transferred to a disintegration test solution (pH 6.8 phosphate buffer), and the disintegration time in this test solution was measured.
  • Acid Uptake is a method for evaluating the acid resistance of an enteric coating.
  • Test Example 2 Acid resistance test of enteric tablet (2) (Effect of 5mg tablet, coating amount) The acid resistance and disintegration property of each enteric tablet obtained in Examples 1 and 4 to 8 were examined by the disintegration test method of the 15th revision Japanese Pharmacopoeia. The test was performed for 120 minutes using an acid resistance test solution (0.1N hydrochloric acid or pH 4.5 acetate buffer), and Acid Uptake was measured from the change in tablet weight before and after the test. Thereafter, the tablets were transferred to a disintegration test solution (pH 6.8 phosphate buffer), and the disintegration time in this test solution was measured. The Acid Uptake and disintegration time of the enteric tablets obtained in Examples 1 and 4 to 8 are shown in Tables 10 and 11.
  • Test Example 3 Enteric-coated tablet acid resistance test (3) (20 mg tablet, effect of coating amount) The acid resistance and disintegration property of each enteric tablet obtained in Examples 3 and 9 to 13 were examined by the disintegration test method of JP. The test was performed for 120 minutes using an acid resistance test solution (0.1N hydrochloric acid or pH 4.5 acetate buffer), and Acid Uptake was measured from the change in tablet weight before and after the test. Thereafter, the tablets were transferred to a disintegration test solution (pH 6.8 phosphate buffer), and the disintegration time in this test solution was measured. The Acid Uptake and disintegration time of the enteric tablets obtained in Examples 3 and 9 to 13 are shown in Tables 12 and 13.
  • the enteric tablet of the present invention containing no alkali component in the enteric coating layer has excellent acid resistance and disintegration.
  • Comparative example Table 14 shows the preparation composition of the enteric coated substrate 4 (enteric film coating solution 3: talc 50 wt%) . 641.0 g of enteric-coated base material 4 (solid content concentration: 25% by weight) was prepared.
  • the core tablet portion of the enteric tablet of the present invention represented by the above examples is itself useful as a “quickly disintegrating tablet”.
  • This “fast-disintegrating tablet” may be film-coated.
  • a specific prescription will be described as a reference example.
  • Reference Example 1 Production of Compound A Quickly Disintegrating Tablet (5 mg Tablet)
  • a core tablet containing Compound A was produced at the composition ratio shown in Table 15 as follows. That is, 3148 g of compound A (content correction), 54180 g of mannitol (weight correction) and 7350 g of crystalline cellulose were placed in a fluidized bed granulator / dryer (Pauleck FD-WSG-60 type), preheated and mixed, and hydroxypropylcellulose 2505 g (increased). 36801 g of an aqueous solution obtained by dissolving (preparation) in 39.25 L of water was sprayed to obtain a granulated powder.
  • the obtained granulated powder (64440 g) was passed through a power mill (P-7S, manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder.
  • Crystallized cellulose (3450 g), starch starch glycolate (2070 g) and magnesium stearate (690.0 g) were placed in a tumbler mixer (TM-400S type, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) and mixed to obtain a mixed powder.
  • TM-400S type Showa Chemical Machinery Co., Ltd.
  • the mixed powder was tableted with 1 tablet 150 mg, 7 mm ⁇ punch to obtain a core tablet.
  • the obtained core tablet 58,200 g was put into a film coating machine (DRC-1200DS type, manufactured by Paulek), and 27,74 g of the coating liquid having the composition ratio shown in Table 16 was sprayed to obtain about 156.1 mg of quick-disintegrating tablet.
  • DRC-1200DS type manufactured by Paulek
  • Reference Example 2 Production of Compound A Quickly Disintegrating Tablet (10 mg Tablet)
  • a core tablet containing Compound A was produced in the composition ratio shown in Table 17 as follows. That is, 6297 g of compound A (content correction), 51030 g of mannitol (weight correction) and 7350 g of crystalline cellulose were placed in a fluidized bed granulation dryer (Pauleck FD-WSG-60 type), preheated and mixed, and hydroxypropylcellulose 2505 g (increased). 36797 g of an aqueous solution obtained by dissolving (preparation) in 39.25 L of water was sprayed to obtain a granulated powder.
  • the obtained granulated powder (64440 g) was passed through a power mill (P-7S, manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder.
  • Crystallized cellulose (3450 g), starch starch glycolate (2070 g) and magnesium stearate (690.0 g) were placed in a tumbler mixer (TM-400S type, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) and mixed to obtain a mixed powder.
  • TM-400S type Showa Chemical Machinery Co., Ltd.
  • the mixed powder was tableted with 1 tablet 150 mg, 7 mm ⁇ punch to obtain a core tablet.
  • the obtained nuclear tablet 58200 g was put into a film coating machine (DRC-1200DS type manufactured by POWREC), and 27803 g of the coating liquid having the composition ratio shown in Table 16 was sprayed to obtain about 156.1 mg of quick-disintegrating tablet.
  • Reference Example 3 Production of Compound A Quickly Disintegrating Tablet (20 mg Tablet)
  • a core tablet containing Compound A was produced at the composition ratio shown in Table 18 as follows. That is, 12590 g of Compound A (content correction), 44740 g of mannitol (weight correction) and 7350 g of crystalline cellulose were placed in a fluidized bed granulator / dryer (Pauleck FD-WSG-60 type), preheated and mixed, and hydroxypropylcellulose 2505 g (increased). 36800 g of an aqueous solution in which 39) 25 L of water was dissolved was sprayed to obtain a granulated powder.
  • the obtained granulated powder (64440 g) was passed through a power mill (P-7S, manufactured by Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) to obtain a sized powder.
  • Crystallized cellulose (3450 g), starch starch glycolate (2070 g) and magnesium stearate (690.0 g) were placed in a tumbler mixer (TM-400S type, Showa Chemical Machinery Co., Ltd.) and mixed to obtain a mixed powder.
  • TM-400S type Showa Chemical Machinery Co., Ltd.
  • the mixed powder was tableted with 1 tablet 150 mg, 7 mm ⁇ punch to obtain a core tablet.
  • the acid resistance of the tablet is improved to prevent gastric juice from penetrating into the tablet, thereby suppressing the gelation of the tablet and rapidly disintegrating after reaching the intestine.
  • the active ingredient will be eluted. As a result, the bioavailability of the active ingredient is improved.

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Abstract

　本発明は、タルクの使用量を軽減し、アルカリ成分を配合しないことを特徴とする、腸内到達後に速やかに崩壊し有効成分が溶出される、生体内利用率が向上した腸溶性錠剤に関する。

Description

腸溶性錠剤
　本発明は、耐酸性に優れ、胃内滞留中及び胃排出直後は薬剤が溶出されず、腸内到達後にはじめて薬剤が溶出される腸溶性錠剤に関する。
（発明の背景）
　腸溶性コーティングは、主として酸に不安定な薬剤を胃酸から保護する一方、胃壁に対して刺激又は障害を与える薬剤から胃粘膜を保護する等の様々な目的で広く使用されてきた。有効成分とアルカリ成分を含有し、腸溶性被覆剤でコーティングした錠剤が多々知られている（特許文献１～１７）。また、腸溶性被覆剤としてメタクリル酸コポリマーを使用することは公知であり、該メタクリル酸コポリマーはオイドラギット（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）；エボニックインダストリーズＡＧ社製）ポリマーとして市販されており、腸溶性被覆基材としてアルカリ成分である重曹がポリマーの分散性向上の目的で予め配合されたＡｃｒｙｌ－ＥＺＥ（カラコン社製）も市販されている。そして、腸溶性被覆剤中の滑沢剤として通常、タルクが使用されること、またタルクの含量がポリマー成分に対して重量比５０％が好ましいことが知られている（非特許文献１）。
　セロトニン再取り込み阻害作用を示し、情動障害、たとえばうつ病、全般性不安障害、パニック障害及び強迫性障害を含む不安障害の治療用途に有用な化合物として、４－［２－（フェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン誘導体（特許文献１８、１９）が知られている。
米国特許第４５３９１９８号明細書 米国特許第５７１１９６７号明細書 国際公開第９８／２７９６７号パンフレット 国際公開第２００１／０５８４２４号パンフレット 米国特許出願公開第２００５／０２５８２４号明細書 米国特許出願公開第２００４／０２８７３７号明細書 国際公開第２００４／１０８０６７号パンフレット 国際公開第２００４／０９６２０８号パンフレット 国際公開第２００５／０４１９３４号パンフレット 米国特許出願公開第２００５／１１８２５６号明細書 国際公開第２００５／０５５９５５号パンフレット 国際公開第２００５／０７２７０９号パンフレット 国際公開第２００５／０７７４２０号パンフレット 国際公開第２００５／０９９６６６号パンフレット 国際公開第２００５／１０５０３６号パンフレット 国際公開第２００５／１０５０４５号パンフレット 国際公開第２００６／０１４９７３号パンフレット 国際公開第２００３／０２９２３２号パンフレット 国際公開第２００８／１１３３５８号パンフレット
Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｆｏｒ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｐｒｏｃｅｓｓ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ｅｎｔｅｒｉｃ Ｃｏａｔｉｎｇｓ， ＥＶＯＮＩＫ ＩＮＤＵＳＴＲＩＥＳ， Ｐｈａｒｍａ Ｐｏｌｙｍｅｒｓ ０３／２００９， ３．１ｅ
　４－［２－（４－メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジンまたはその塩を有効成分とする経口投与錠剤において、製剤の耐酸性を向上させ有効成分の生体内利用率を向上させることが本発明の課題である。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、ポリマー成分に対して重量比４０％以下の重量のタルクを含有し、かつアルカリ成分を実質的に含有しない腸溶性被覆層でコーティングすることにより有効成分の胃内滞留中及び胃排出直後における溶出を抑え、その結果として有効成分の生体内利用率および耐酸性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、
［１］１）４－［２－（４－メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジンまたはその塩を含有する核錠、
２）ａ）メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレートおよびポリビニルアセテートフタレートから選択される１種または２種以上のポリマー成分、および、ｂ）前記ポリマー成分に対して重量比４０％以下の重量のタルク、を含有し、かつ、ｃ）アルカリ成分を実質的に含有しない、
ことを特徴とする腸溶性被覆層、
を有する腸溶性錠剤、
［２］腸溶性被覆層において、ポリマー成分が、
１）メタクリル酸、および、
２）メチルアクリレート、エチルアクリレート、および、メチルメタクリレートから選択される１種または２種以上のモノマーから構成されるメタクリル酸コポリマーである上記［１］記載の腸溶性錠剤、
［３］腸溶性被覆層において、メタクリル酸コポリマーが、
１）メタクリル酸、および、エチルアクリレートとのコポリマー、
２）メタクリル酸、および、メチルメタクリレートとのコポリマー、または、
３）メタクリル酸、メチルアクリレート、および、メチルメタクリレートとのコポリマー、
である上記［２］記載の腸溶性錠剤、
［４］腸溶性被覆層において、タルクの重量がポリマー成分に対して重量比１０から２５％である上記［１］記載の腸溶性錠剤、
［５］腸溶性被覆層において、タルクの平均粒子径（体積平均粒子径；メジアン径 Ｄ５０）が、０．１μｍ～１５μｍである上記［１］記載の腸溶性錠剤、
［６］腸溶性被覆層が、さらに可塑剤を含有するものである上記［１］記載の腸溶性錠剤、
［７］ポリマー成分の配合量が、核錠の表面積との換算で、４から６ｍｇ/ｃｍ２である上記［１］記載の腸溶性錠剤等に関する。
　本発明の腸溶性錠剤によれば、錠剤の耐酸性が向上することにより錠剤内への胃液の浸透が防がれ、そのことにより錠剤のゲル化が抑制され、腸内到達後に速やかに崩壊し有効成分が溶出されることになる。結果として、有効成分の生体内利用率が向上する。本発明の腸溶性錠剤は、安全で毒性もなく、ヒトに有効に投与することができる。
（発明の詳細な説明）
　以下に本発明を詳細に説明する。
　本明細書中、「腸溶性錠剤」とは、有効成分を含有する核を、腸溶性ポリマーを含む腸溶性被覆基材で被覆した錠剤を意味する。本発明では好ましくは、有効成分を含有する核を、腸溶性ポリマーを含む腸溶性被覆基材で被覆した腸溶性の錠剤（腸溶性錠剤）が提供される。以下、本発明の腸溶性錠剤を本発明錠剤とも称する場合がある。
　本明細書中、腸溶性錠剤における、腸溶性被覆基材で構成される層を、腸溶性被覆層と称する。
　有効成分を含有する核は、後に腸溶性被覆基材でコーティングし得る限り特にその形態は限定されず、錠剤、細粒、顆粒、細粒や顆粒を圧縮成形して得られる錠剤等が挙げられるが、腸溶性錠剤を製するにあたっては好ましくは錠剤の形態であることが好ましい。以下、錠剤の形態である、有効成分を含有する核を核錠とも称する。
　本明細書中、「腸溶性被覆基材」とは、腸溶性ポリマー、滑沢剤、可塑剤、および顔料等を含有する基材を意味し、前記有効成分を含有する核をコーティングするための基材を意味する。
　本明細書中、「腸溶性ポリマー」とは、特に限定されないが、例えば、メタクリル酸コポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（以下、ヒプロメロースフタレートともいう。）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（以下、ヒプロメロースアセテートサクシネートともいう。）、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース、シェラック等から選ばれる１種または２種以上のポリマー成分が挙げられる。なかでも、メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレートおよびポリビニルアセテートフタレートから選ばれる１種または２種以上のポリマー成分が好ましい。特にメタクリル酸コポリマーが好ましく、該メタクリル酸コポリマーが、１）メタクリル酸、および２）メチルアクリレート、エチルアクリレート、およびメチルメタクリレートから選択される１種または２種以上のモノマーから構成されるもの、がより好ましく、１）メタクリル酸、およびエチルアクリレートとのコポリマー、２）メタクリル酸、およびメチルメタクリレートとのコポリマー、または３）メタクリル酸、メチルアクリレート、およびメチルメタクリレートとのコポリマー、が特に好ましい。
　腸溶性ポリマーのコーティング量は有効成分を含有する核の大きさや、形状等によっても異なるが、核を錠剤とする場合には、通常、耐酸性及び崩壊性の観点から、核の表面積との換算で４～８、好ましくは、４～６ｍｇ／ｃｍ２程度である。
　本発明錠剤において、腸溶性被覆層は滑沢剤として少なくともタルクを含むことを特徴とする。該タルクは、上記ポリマー成分に対して重量比４０％以下の重量で含められる。尚、本明細書中、特に断りのない限り、ポリマー成分に対する重量比は、ポリマー成分の乾燥重量に対する重量比を意味する。該タルクは好ましくは微粒子グレードのもの、具体的には、平均粒子径（体積平均粒子径；メジアン径Ｄ５０）が、０．１μｍ～１５μｍのもの、好ましくは１μｍ～１０μｍのもの、を用いる。
　４０％を超えるとタルクが均一に分散せず、錠剤の製造性に問題が生じる。また、滑沢剤として機能するには１０％程度はタルクを含むことが好ましい。分散性の観点から、該タルクは、上記ポリマー成分に対して、好ましくは重量比１０～２５％の重量で含められる。このようなタルクの使用量は、通常当分野で用いられている、あるいは推奨されている量に比べて有意に少ない。
　腸溶性被覆層中、タルクは不溶成分として分散しているため、量が少なく粒子径が小さいほど膜の水分透過性を低下させ、耐酸性の向上が期待できる。さらに腸溶性被覆基材の調製時にタルクは分散状態であるため、タルク量が少なく、粒子径が小さい程分散状態は向上し、コーティング工程中のタルクの沈降を防ぎ、均一な腸溶性被覆層の膜を形成することができる。
　また、タルクに加え、他の滑沢剤を含めることができ、そのような滑沢剤として、例えばステアリン酸マグネシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、ステアリン酸等が挙げられる。
　本発明錠剤において、腸溶性被覆層は、必要に応じて、可塑剤を含めることができる。本明細書中、「可塑剤」とは、特に限定されないが、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリブチル、グリセリン酢酸脂肪酸エステル、トリアセチン、ジブチルフタレート、ポリソルベート８０、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールならびにそれらの混合物等が挙げられ、好ましくはクエン酸トリエチルである。該可塑剤は、腸溶性被覆層の成膜性の観点から、通常、上記ポリマー成分に対して、重量比５～７０％であり、ポリマーの種類により当業者であれば含有量を選択することが出来る。メタクリル酸共重合体（分散液）を用いる場合は、好ましくは１０～２０％程度の重量で含められる。
　本発明錠剤において、腸溶性被覆層は、必要に応じて、顔料を含めることができる。本明細書中、「顔料」とは、着色料、染料、色素等とも同義で用いられ、例えば、酸化チタン、酸化鉄（赤色、黄色）、食用黄色５号、食用青色２号等が挙げられる。
　本発明錠剤において、腸溶性被覆層は、アルカリ成分を実質的に含有しないことを特徴とする。ここで、アルカリ成分とは、例えばカラコン社製のＡｃｒｙｌ-ＥＺＥに、ポリマーの分散性向上の目的で配合されている、重曹、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム等のような成分を意味する。
　ここで、「アルカリ成分を実質的に含有しない」とは、アルカリ成分を配合しないことを意味し、耐酸性や崩壊性、有効成分の溶出性等の錠剤特性に影響を及ぼさないような微量のアルカリ成分の有無は問わない。
　実施例にて後述するが、本発明錠剤では、タルクを一定の割合で添加し、好ましくは適当量の可塑剤を添加することによって、アルカリ成分を用いることなく良好なポリマー分散性を得ることができ、さらに耐酸性にも優れているので、腸溶性錠剤として優れている。アルカリ成分が配合されていない本発明錠剤は、中性付近（ｐＨ４．５付近）での該錠剤からの有効成分の溶出が抑制され、結果として腸内到達後に初めて有効成分が溶出するという、腸溶性錠剤としての優れた効果が得られる。
　本明細書における「有効成分」とは、薬理作用を有する化合物を意味する。
　本明細書における「有効成分」は、国際公開第２００３／０２９２３２号パンフレットに記載の４－［２－（４－メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジンまたはその塩である。
　４－［２－（４－メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジンおよびその塩は、国際公開第２００３／０２９２３２号パンフレットの実施例に記載の方法により製造することができる。
　４－［２－（４－メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジンの塩としては、薬理学的に許容される酸付加塩が好ましい。このような塩としては、例えば無機酸（例、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等）との塩、または有機酸（例、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等）との塩等が用いられ、中でも無機酸塩が好ましく、臭化水素酸塩が特に好ましい。
　４－［２－（４－メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジンは、自体公知の分離手段、例えば再結晶、蒸留、クロマトグラフィー等により単離、精製することができる。
　４－［２－（４－メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジンが遊離体で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準じる方法によって目的とする塩に変換することができ、逆に塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または、目的とする他の塩に変換することができる。
　４－［２－（４－メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジンは、水和物であってもよく、非水和物であってもよい。該水和物としては、例えば、１水和物、１．５水和物および２水和物等が挙げられる。更に４－［２－（４－メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジンは、エタノール等で溶媒和された形でも存在できる。
　以下、本発明の腸溶性錠剤の製造法について以下に記載する。
（１）有効成分を含有する核錠
　本発明において腸溶性被覆基材によるコーティングを施す核錠は、有効成分、賦形剤、ならびに結合剤を用いて造粒および整粒し、得られた整粒末に崩壊剤および滑沢剤を混合し、打錠することにより得ることができる。これらの賦形剤、結合剤、崩壊剤および滑沢剤としては、錠剤の製造に慣用されているものを用いればよい。また、造粒、整粒、混合、および打錠の各工程は慣用の方法により行うことができる。
　賦形剤としては、特に限定されないが、例えば、乳糖、白糖、マンニトール等の糖類、デンプン、部分α化デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、含水二酸化ケイ素等から選ばれる１または２以上の成分が挙げられる。
　結合剤としては、特に限定されないが、白糖、グルコース、乳糖、麦芽糖、ソルビトール、マンニトール等の小糖類もしくは糖アルコール類、デキストリン、デンプン、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、グアーガム、アラビアゴム、寒天等の多糖類、トラガント、ゼラチン、グルテン等の天然高分子類、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸等の合成高分子等から選ばれる１種または２種以上の成分が挙げられる。
　崩壊剤としては、特に限定されないが、カルボキシメチルセルロースカルシウム、デンプングリコール酸ナトリウム、コーンスターチ、ヒドロキシプロピルスターチ、部分α化デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、、クロスカルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン等から選ばれる１種または２種以上の成分が挙げられる。
　滑沢剤としては、特に限定されず、上記した腸溶性被覆層に用いられるものと同様なものが挙げられるが、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、コロイダルシリカ、ステアリン酸、含水二酸化ケイ素、ワックス類、硬化油、ポリエチレングリコール、安息香酸ナトリウム、フマル酸ステアリルナトリウム等から選ばれる１種または２種以上の成分が挙げられる。
　核錠の大きさは、通常直径３～１５ｍｍ、好ましくは５～８ｍｍの範囲に設定されることが好ましい。
（２）有効成分を含有する核錠を腸溶性被覆基材でコーティングした錠剤
　コーティングに用いる腸溶性被覆基材は上記した通りである。腸溶性被覆基材は、腸溶性ポリマー及びタルクを有機溶剤に溶解して用いるか又は水性ラテックスあるいは水分散液としてコーティングに用いることができる。必要に応じて可塑剤を用いてもよい。更には、ポリマーとタルクの混合粉末を直接核錠に噴霧供給し同時に可塑剤をスプレーする乾式コーティングを行ってもよい。
　腸溶性被覆基材のコーティング量は、腸溶性ポリマーのコーティング量として、核錠の表面積との換算で４～８ｍｇ／ｃｍ２、好ましくは、４～６ｍｇ／ｃｍ２程度となるように設定される。
　コーティングの装置は、従来公知の手段、例えばスプレーコーティングの場合は、パンコーティング装置、ドラムタイプコーティング装置、流動層コーティング装置、撹拌流動コーティング装置を用いて行えばよく、これらの装置に付帯するスプレー装置にはエアースプレー、エアレススプレー、３流体スプレー等いずれをも用いることが出来る。乾式の場合は、例えば遠心流動コーティング装置、パンコーティング装置、流動層コーティング装置、遠心転動流動層コーティング装置等が挙げられる。
　上述の腸溶性被覆基材とコーティング装置を組み合わせて、有効成分を含有する核錠に腸溶性コーティングを行う。コーティングの操作終了後に、常法による乾燥、熱処理、つや出し操作、糖衣掛け、他のコーティング基剤を用いるコーティング等を行っても良い。
　必要により、中間被覆層を設けて有効成分と腸溶性ポリマーとの直接の接触を遮断することができる。このような中間被覆層は複数の層で形成されていてもよい。
　中間被覆層用のコーティング物質としては、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース、例えば、ＴＣ－５等）、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース等の高分子基材に、ショ糖〔精製白糖（粉砕したもの（粉糖）や粉砕しないもの）等〕、コーンスターチ等の澱粉糖、乳糖、蜂蜜および糖アルコール（Ｄ－マンニトール、エリスリトール等）等の糖類を適宜配合したもの等が挙げられる。中間被覆層には、この他にも下記する錠剤化を行うため必要により添加される賦形剤（例、隠蔽剤（酸化チタン等）、静電気防止剤（酸化チタン、タルク等）、結合剤（ポリエチレングリコール等）等）を適宜加えてもよい。
　中間被覆層の被覆量は、有効成分含有核錠１重量部に対して、通常、約０．０２重量部～約０．１０重量部、好ましくは約０．０２重量部～約０．０５重量部である。被覆は常法によって行える。例えば、これらの中間被覆層成分を精製水等で希釈し（中間層コーティング液）、液状として散布して被覆するのが好ましい。その際、ヒドロキシプロピルセルロース等の結合剤を噴霧しながら行うのが好ましい。続いて、この中間被覆層を該腸溶性被覆基材でコーティングすることができる。
　この様にして製造された腸溶性錠剤は、例えば、日本薬局方の規定する崩壊試験の第１液やｐＨ ４．５付近の緩衝液中での有効成分の溶出の有無、また、これらの酸性試験液の錠剤内への浸透量の評価、かつ日本薬局方の規定する崩壊試験第２液に代表される中性緩衝液中での錠剤の崩壊時間を測定することにより、その腸溶性を評価することができる。
　本発明の腸溶性錠剤における有効成分の含有量は、１錠当たり、約１～３０ｍｇ、好ましくは５～２０ｍｇである。
　以下に実施例、比較例および試験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。なお、参考例、実施例、比較例および試験例で用いた各種添加剤は、第１５改正日本薬局方あるいは医薬品添加物規格２００３適合品を用いた。
　実施例、比較例および試験例で用いた４－［２－（４－メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン臭化水素酸塩は、それぞれ国際公開第２００３／０２９２３２号パンフレットの実施例に記載の方法等に準じて適宜製造して得られたものを用いた。また、メタクリル酸共重合体（分散液）としては、オイドラギット（登録商標）Ｌ３０Ｄ－５５（エボニックインダストリーズＡＧ社製）を用いた。オイドラギットＬ３０Ｄ－５５は、メタクリル酸とアクリル酸エチルの共重合体の分散液（固形分濃度３０％）で、ポリソルベート８０及びラウリル硫酸ナトリウムを含有する。固形分の組成比は、メタクリル酸共重合体（９７重量％）：ポリソルベート８０（２．３重量％）：ラウリル硫酸ナトリウム（０．７重量％）である。
腸溶性被覆基材１（腸溶性フィルムコーティング液１：タルク２５重量％）の調製
　組成を表１に示す。腸溶性被覆基材１　６７１．８ｇ（固形分濃度：１５重量％）を調製した。
　なお、調製に当たっては、分散性の悪い酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄は強いシェアのかけられる分散機（１００００ｒｐｍ程度の回転速度）を、残りの成分は攪拌機（３００-５００ｒｐｍ程度）を使用して別々に調製し、最終的にこれらを混合してコーティング液とした（以下の実施例において同様）。なおコーティング中は固形成分の凝集・沈降を避けるため、コーティング液を攪拌機(３００－５００ｒｐｍ程度)で攪拌しながらスプレーした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　得られた腸溶性被覆基材１については、タルク沈降は確認されず、良好な分散が目視確認された。
腸溶性被覆基材２（腸溶性フィルムコーティング液２：タルク２５重量％）の調製
　組成を表２に示す。腸溶性被覆基材２　３０００．０ｇ（固形分濃度：１５％）を調製した。なお、調製に当たっては、分散性の悪い酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄は強いシェアのかけられる分散機（１００００ｒｐｍ程度の回転速度）を、残りの成分は攪拌機（３００－５００ｒｐｍ程度）を使用して別々に調製し、最終的にこれらを混合してコーティング液とした（以下の実施例において同様）。なおコーティング中は固形成分の凝集・沈降を避けるため、コーティング液を攪拌機(３００－５００ｒｐｍ程度)で攪拌しながらスプレーした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　得られた腸溶性被覆基材２については、タルク沈降は確認されず、良好な分散が目視確認された。
腸溶性被覆基材３（腸溶性フィルムコーティング液３：タルク４０重量％）の調製
　組成を表３に示す。腸溶性被覆基材３　９８８．５ｇ（固形分濃度：１５重量％）を調製した。なお、調製に当たっては、分散性の悪い酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄は強いシェアのかけられる分散機（１００００ｒｐｍ程度の回転速度）を、残りの成分は攪拌機（５００ｒｐｍ程度）を使用して別々に調製し、最終的にこれらを混合してコーティング液とした（以下の実施例において同様）。なおコーティング中は固形成分の凝集・沈降を避けるため、コーティング液を攪拌機(３００－５００ｒｐｍ程度)で攪拌しながらスプレーした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　得られた腸溶性被覆基材３については、タルク沈降は確認されず、分散性は実用に耐えるものと目視確認された。 
中間層コーティング液の調製
　組成を表４に示す。中間層コーティング液　５６２．５ｇ（固形分濃度：１０重量％）を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
４－［２－（４－メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジン臭化水素酸塩（以下「化合物Ａ」と略記）の核錠の製造
（５ｍｇ核錠の製造）
　化合物Ａを含有する核錠を表５に示す組成比で次のように製造した。
　すなわち、化合物Ａ ３１４８ｇ（含量補正）、マンニトール５４１８０ｇ（重量補正）および結晶セルロース７３５０ｇを流動層造粒乾燥機（パウレック製ＦＤ－ＷＳＧ－６０型）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース２５０５ｇ（増し仕込み）を水３９．２５Ｌに溶解した水溶液３６７８１ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末６４４４０ｇをパワーミル（昭和化学機械工作所製Ｐ－７Ｓ型）を通し、整粒末とした。整粒末６２８００ｇに結晶セルロース３４５０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２０７０ｇおよびステアリン酸マグネシウム６９０．０ｇをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製ＴＭ－４００Ｓ型）に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製 ＡＱＵＡ０８３６ＳＳ２ＪII）を用いて、１錠１５０ｍｇ、７ｍｍφの杵で打錠し、核錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（１０ｍｇ核錠の製造）
　化合物Ａを含有する核錠を表６に示す組成比で次のように製造した。
　すなわち、化合物Ａ ４７３．６ｇ（含量補正）、マンニトール３８５５ｇ（重量補正）および結晶セルロース５５５．０ｇを流動層造粒乾燥機（パウレック製ＦＤ－５Ｓ型）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース１６６．５ｇを溶解した水溶液２７７６ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末４５７３ｇをパワーミル（昭和化学機械工作所製Ｐ－３型）を通し、整粒末とした。整粒末４０９５ｇに結晶セルロース２２５．０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム１３５．０ｇおよびステアリン酸マグネシウム４５．００ｇをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製ＴＭ－１５Ｓ型）に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製ＡＱＵＡ０８２４２Ｌ２Ｊ１）を用いて、１錠１５０ｍｇ、７ｍｍφの杵で打錠し、核錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
（２０ｍｇ核錠の製造）
　化合物Ａを含有する核錠を表７に示す組成比で次のように製造した。
　すなわち、化合物Ａ １２５９０ｇ（含量補正）、マンニトール４４７４０ｇ（重量補正）および結晶セルロース７３５０ｇを流動層造粒乾燥機（パウレック製ＦＤ－ＷＳＧ－６０型）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース２５０５ｇ（増し仕込み）を水３９．２５Ｌに溶解した水溶液３６７９９ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末６４４４０ｇをパワーミル（昭和化学機械工作所製Ｐ－７Ｓ型）を通し、整粒末とした。整粒末６２８００ｇに結晶セルロース３４５０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２０７０ｇおよびステアリン酸マグネシウム６９０．０ｇをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製ＴＭ－４００Ｓ型）に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製 ＡＱＵＡ０８３６ＳＳ２ＪII）を用いて、１錠１５０ｍｇ、７ｍｍφの杵で打錠し、核錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
実施例１：化合物Ａの腸溶性錠剤（５ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する５ｍｇ核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、腸溶性被覆基材２を２９９３３ｇスプレーし１錠約１５９．５ｍｇ（約４．８ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例２：化合物Ａの腸溶性錠剤（１０ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する１０ｍｇ核錠３３００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－５００型）に入れ、腸溶性被覆基材２を１４００．０ｇスプレーし１錠約１５８．４ｍｇ（約４．８ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例３：化合物Ａの腸溶性錠剤（２０ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する２０ｍｇ核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、腸溶性被覆基材２を２３４９３ｇスプレーし１錠約１５９．２ｍｇ（約４．８ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例４：化合物Ａの腸溶性錠剤（５ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する５ｍｇ核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、腸溶性被覆基材２を１４６５３ｇスプレーし１錠約１５５．０ｍｇ（約２．４ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例５：化合物Ａの腸溶性錠剤（５ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する５ｍｇ核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、腸溶性被覆基材２を２００４４ｇスプレーし１錠約１５６．６ｍｇ（約３．２ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例６：化合物Ａの腸溶性錠剤（５ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する５ｍｇ核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、腸溶性被覆基材２を２４７２１ｇスプレーし１錠約１５７．９ｍｇ（約４．０ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例７：化合物Ａの腸溶性錠剤（５ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する５ｍｇ核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、腸溶性被覆基材２を３３１０１ｇスプレーし１錠約１６０．５ｍｇ（約５．６ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例８：化合物Ａの腸溶性錠剤（５ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する５ｍｇ核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、腸溶性被覆基材２を３９０３４ｇスプレーし１錠約１６２．４ｍｇ（約６．４ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例９：化合物Ａの腸溶性錠剤（２０ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する２０ｍｇ核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、腸溶性被覆基材２を１４５４０ｇスプレーし１錠約１５４．４ｍｇ（約２．４ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例１０：化合物Ａの腸溶性錠剤（２０ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する２０ｍｇ核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、腸溶性被覆基材２を１８８９１ｇスプレーし１錠約１５５．９ｍｇ（約３．２ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例１１：化合物Ａの腸溶性錠剤（２０ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する２０ｍｇ核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、腸溶性被覆基材２を２２１２６ｇスプレーし１錠約１５７．３ｍｇ（約４．０ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例１２：化合物Ａの腸溶性錠剤（２０ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する２０ｍｇ核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、腸溶性被覆基材２を２８９７７ｇスプレーし１錠約１６０．３ｍｇ（約５．６ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例１３：化合物Ａの腸溶性錠剤（２０ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する２０ｍｇ核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、腸溶性被覆基材２を３７０１０ｇスプレーし１錠約１６２．０ｍｇ（約６．４ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例１４：化合物Ａの腸溶性錠剤（５ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する５ｍｇ核錠８０．０ｇをフィルムコーティング機（フロイント製ＨＣ－ＬＡＢＯ３０型）に入れ、中間層コーティング液を６３．３ｇスプレーし１錠約１５４．１ｍｇの中間層コート錠を得た。
　次いで、得られた中間層コート錠４２．０ｇをフィルムコーティング機（フロイント製ＨＣ－ＬＡＢＯ３０型）に入れ、腸溶性被覆基材２を９１．５ｇスプレーし１錠約１６２．６ｍｇ（約４．８ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
実施例１５：化合物Ａの腸溶性錠剤（２０ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する２０ｍｇ核錠８６．０ｇをフィルムコーティング機（フロイント製ＨＣ－ＬＡＢＯ３０型）に入れ、中間層コーティング液を６０．０ｇスプレーし１錠約１５３．５ｍｇの中間層コート錠を得た。
　次いで、得られた中間層コート錠４３．０ｇをフィルムコーティング機（フロイント製ＨＣ－ＬＡＢＯ３０型）に入れ、腸溶性被覆基材２を８２．６ｇスプレーし１錠約１６２．６ｍｇ（約４．８ｍｇ／ｃｍ２コーティング）の腸溶性錠剤を得た。
試験例１：腸溶性錠剤の耐酸性試験（１）（主薬含量の影響）
　実施例１～３で得られた腸溶性錠剤の耐酸性および崩壊性を第１５改正日本薬局方の崩壊試験法により調査を行った。耐酸試験液（０．１Ｎ塩酸またはｐＨ４．５酢酸緩衝液）を用いて１２０分間試験を実施し、試験前後での錠剤重量変化からＡｃｉｄ Ｕｐｔａｋｅを測定した。その後、崩壊試験液（ｐＨ６．８りん酸緩衝液）に錠剤を移し、本試験液中での崩壊時間を測定した。なお、Ａｃｉｄ Ｕｐｔａｋｅとは腸溶性被膜の耐酸性の評価法であり、この値が１０％以下であれば、錠剤内部への水分透過は起こっておらず、結果、腸溶性被膜が十分な耐酸性を有すると判断するための１つの指標である。Ａｃｉｄ Ｕｐｔａｋｅは次式により算出した。
　Ａｃｉｄ Ｕｐｔａｋｅ（％）＝（試験後の錠剤重量－試験前の錠剤重量）／試験前の錠剤重量 ×１００
　実施例１～３で得られた腸溶性錠剤のＡｃｉｄ Ｕｐｔａｋｅおよび崩壊時間を表８および９に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
試験例２：腸溶性錠剤の耐酸性試験（２）（５ｍｇ錠、コーティング量の影響）
　実施例１、４～８で得られた各腸溶性錠剤の耐酸性および崩壊性を第１５改正日本薬局方の崩壊試験法により調べた。耐酸試験液（０．１Ｎ塩酸またはｐＨ４．５酢酸緩衝液）を用いて１２０分間試験を実施し、試験前後での錠剤重量変化からＡｃｉｄ Ｕｐｔａｋｅを測定した。その後、崩壊試験液（ｐＨ６．８りん酸緩衝液）に錠剤を移し、本試験液中での崩壊時間を測定した。実施例１、４～８で得られた腸溶性錠剤のＡｃｉｄ Ｕｐｔａｋｅおよび崩壊時間を表１０および１１に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
試験例３：腸溶性錠剤の耐酸性試験（３）（２０ｍｇ錠、コーティング量の影響）
　実施例３、９～１３で得られた各腸溶性錠剤の耐酸性および崩壊性を日局の崩壊試験法により調べた。耐酸試験液（０．１Ｎ塩酸またはｐＨ４．５酢酸緩衝液）を用いて１２０分間試験を実施し、試験前後での錠剤重量変化からＡｃｉｄ Ｕｐｔａｋｅを測定した。その後、崩壊試験液（ｐＨ６．８りん酸緩衝液）に錠剤を移し、本試験液中での崩壊時間を測定した。実施例３、９～１３で得られた腸溶性錠剤のＡｃｉｄ Ｕｐｔａｋｅおよび崩壊時間を表１２および１３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　これらの結果より、腸溶性被覆層にアルカリ成分を含まない本発明の腸溶性錠剤は、優れた耐酸性・崩壊性を有していることが示された。
比較例
腸溶性被覆基材４（腸溶性フィルムコーティング液３：タルク５０重量％）の調製
　組成を表１４に示す。腸溶性被覆基材４　６４１．０ｇ（固形分濃度：２５重量％）を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　得られた腸溶性被覆基材４について、タルクの分散が不十分であり、沈降が顕著であることが目視確認された。
　タルク量（ポリマー成分に対するタルクの量）が２５重量％の腸溶性被覆基材１および２ではタルク沈降は確認されず、良好な分散が目視確認され、また、４０重量％の腸溶性被覆基材３でも実用に耐える分散性が確認されたことより、タルク量を減量することにより、良好なタルクの分散性が得られ、製造性が向上することが確認された。
　上記実施例により代表される本発明の腸溶性錠剤の核錠部分は、それ自体「速崩錠」として有用である。この「速崩錠」は、フィルムコートされていてもよい。以下、参考例として具体的な処方を説明する。
参考例１：化合物Ａの速崩錠（５ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する核錠を表１５に示す組成比で次のように製造した。
　すなわち、化合物Ａ ３１４８ｇ（含量補正）、マンニトール５４１８０ｇ（重量補正）および結晶セルロース７３５０ｇを流動層造粒乾燥機（パウレック製ＦＤ－ＷＳＧ－６０型）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース２５０５ｇ（増し仕込み）を水３９．２５Ｌに溶解した水溶液３６８０１ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末６４４４０ｇをパワーミル（昭和化学機械工作所製Ｐ－７Ｓ型）を通し、整粒末とした。整粒末６２８００ｇに結晶セルロース３４５０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２０７０ｇおよびステアリン酸マグネシウム６９０．０ｇをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製ＴＭ－４００Ｓ型）に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製 ＡＱＵＡ０８３６ＳＳ２ＪII型）を用いて、１錠１５０ｍｇ、７ｍｍφの杵で打錠し、核錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　得られた核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、表１６に示す組成比のコーティング液を２７６７４ｇスプレーし１錠約１５６．１ｍｇの速崩錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
参考例２：化合物Ａの速崩錠（１０ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する核錠を表１７に示す組成比で次のように製造した。
　すなわち、化合物Ａ ６２９７ｇ（含量補正）、マンニトール５１０３０ｇ（重量補正）および結晶セルロース７３５０ｇを流動層造粒乾燥機（パウレック製ＦＤ－ＷＳＧ－６０型）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース２５０５ｇ（増し仕込み）を水３９．２５Ｌに溶解した水溶液３６７９７ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末６４４４０ｇをパワーミル（昭和化学機械工作所製Ｐ－７Ｓ型）を通し、整粒末とした。整粒末６２８００ｇに結晶セルロース３４５０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２０７０ｇおよびステアリン酸マグネシウム６９０．０ｇをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製ＴＭ－４００Ｓ型）に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製 ＡＱＵＡ０８３６ＳＳ２ＪII型）を用いて、１錠１５０ｍｇ、７ｍｍφの杵で打錠し、核錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　得られた核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、表１６に示す組成比のコーティング液を２７８０３ｇスプレーし１錠約１５６．１ｍｇの速崩錠を得た。
参考例３：化合物Ａの速崩錠（２０ｍｇ錠）の製造
　化合物Ａを含有する核錠を表１８に示す組成比で次のように製造した。
　すなわち、化合物Ａ １２５９０ｇ（含量補正）、マンニトール４４７４０ｇ（重量補正）および結晶セルロース７３５０ｇを流動層造粒乾燥機（パウレック製ＦＤ－ＷＳＧ－６０型）に入れ、予熱混合し、ヒドロキシプロピルセルロース２５０５ｇ（増し仕込み）を水３９．２５Ｌに溶解した水溶液36800ｇをスプレーして、造粒末を得た。得られた造粒末６４４４０ｇをパワーミル（昭和化学機械工作所製Ｐ－７Ｓ型）を通し、整粒末とした。整粒末６２８００ｇに結晶セルロース３４５０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム２０７０ｇおよびステアリン酸マグネシウム６９０．０ｇをタンブラー混合機（昭和化学機械工作所製ＴＭ－４００Ｓ型）に入れ、混合し、混合末を得た。混合末をロータリー打錠機（菊水製作所製 ＡＱＵＡ０８３６ＳＳ２ＪII）を用いて、１錠１５０ｍｇ、７ｍｍφの杵で打錠し、核錠を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　得られた核錠５８２００ｇをフィルムコーティング機（パウレック製ＤＲＣ－１２００ＤＳ型）に入れ、表１６に示す組成比のコーティング液を２７３３６ｇスプレーし１錠約１５６．１ｍｇの速崩錠を得た。
　本発明の腸溶性錠剤によれば、錠剤の耐酸性が向上することにより錠剤内への胃液の浸透が防がれ、そのことにより錠剤のゲル化が抑制され、腸内到達後に速やかに崩壊し有効成分が溶出されることになる。結果として、有効成分の生体内利用率が向上する。
　以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の教示と利点から実質的に逸脱しない範囲で様々な修正と変更をなすことは可能である。従って、そのような修正及び変更も、すべて特許請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
　本出願は、特願２０１０－１０５６６８を基礎としており、その内容は本明細書に全て包含されるものである。

Claims (6)

  1. 　１）４－［２－（４－メチルフェニルスルファニル）フェニル］ピペリジンまたはその塩を含有する核錠、
    ２）ａ）メタクリル酸コポリマー、ヒプロメロースフタレート、ヒプロメロースアセテートサクシネート、セルロースアセテートフタレートおよびポリビニルアセテートフタレートから選択される１種または２種以上のポリマー成分、および、ｂ）前記ポリマー成分に対して重量比４０％以下の重量のタルク、を含有し、かつ、ｃ）アルカリ成分を実質的に含有しない、
    ことを特徴とする腸溶性被覆層、
    を有する腸溶性錠剤。
  2. 　腸溶性被覆層において、ポリマー成分が、
    １）メタクリル酸、および、
    ２）メチルアクリレート、エチルアクリレート、および、メチルメタクリレートから選択される１種または２種以上のモノマーから構成されるメタクリル酸コポリマー、
    である請求項１に記載の腸溶性錠剤。
  3. 　腸溶性被覆層において、メタクリル酸コポリマーが、
    １）メタクリル酸、および、エチルアクリレートとのコポリマー、
    ２）メタクリル酸、および、メチルメタクリレートとのコポリマー、または、
    ３）メタクリル酸、メチルアクリレート、および、メチルメタクリレートとのコポリマー、
    である請求項２に記載の腸溶性錠剤。
  4. 　腸溶性被覆層において、タルクの重量がポリマー成分に対して重量比１０から２５％である請求項１に記載の腸溶性錠剤。
  5. 　腸溶性被覆層が、さらに可塑剤を含有するものである請求項１に記載の腸溶性錠剤。
  6. 　ポリマー成分の配合量が、核錠の表面積との換算で、４から６ｍｇ/ｃｍ２である請求項１に記載の腸溶性錠剤。
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