WO2011131026A1 - 呋喃并[3，2-g]色烯类化合物及其应用 - Google Patents

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王世辉
王岩
黄二芳
刘晓平
李大伟
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沈阳药科大学
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Definitions

  • the present invention relates to a furano[3,2-g]chromene compound, which is useful as an estrogen receptor modulator, and a process for the preparation thereof.
  • Compounds that mimic estrogen-like effects have a wide range of therapeutic and preventive effects, including: alleviating menopausal symptoms, treating acne, treating dysmenorrhea and dysfunctional uterine bleeding, osteoporosis, prostate cancer, and preventing cardiovascular disease.
  • the compounds of the present invention are ligands for estrogen receptors and are useful in the treatment or prevention of various diseases associated with estrogen function, including: bone loss, fracture, osteoporosis, metastatic bone disease, periodontal disease, cartilage Degeneration, Endometriosis, Uterine Fibroid Disease, Hot Flashes, LDL Cholesterol Level, Cardiovascular Disease, Cognitive Impairment, Degenerative Brain Disease, Anxiety, Depression Due to Estrogen Deficiency, Inflammation, Inflammation Intestinal diseases, sexual dysfunction, hypertension, retinal degeneration and cancer, especially breast cancer, ovarian cancer, osteosarcoma, endometrial cancer and prostate cancer.
  • diseases associated with estrogen function including: bone loss, fracture, osteoporosis, metastatic bone disease, periodontal disease, cartilage Degeneration, Endometriosis, Uterine Fibroid Disease, Hot Flashes, LDL Cholesterol Level, Cardiovascular Disease, Cognitive Impairment, Degenerative Brain Disease, Anxiety, Depression Due to Estrogen Def
  • Estrogen is an important hormone compound in the human body. When women enter menopause, the level of estrogen in the body decreases, which causes diseases such as climacteric syndrome, osteoporosis, Alzheimer's disease and cardiovascular system. Estrogen replacement therapy (ERT) can reduce the incidence of postmenopausal osteoporotic fractures and coronary heart disease (Turner RT, Riggs BL, Spelsberg TC. Endocr) Rev, 1994, 15 (3): 275-300; Mora S, Kershner DW, Vigilance CP, et al. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2001, 3 (1): 67-79).
  • Estrogen replacement therapy can reduce the incidence of postmenopausal osteoporotic fractures and coronary heart disease (Turner RT, Riggs BL, Spelsberg TC. Endocr) Rev, 1994, 15 (3): 275-300; Mora S, Kershner DW, Vigilance CP, et al. Curr Treat Options Cardiovas
  • ERT may induce breast cancer and endometrial cancer
  • endometrial cancer Persson I, Weiderpass E, Bergkvist L, et al. Cancer Causes Control, 1999, 10 (4): 253-260.
  • HRT hormone replacement therapy
  • SERMs Selective estrogen receptor modulators
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a compound of the formula I, a prodrug thereof and a pharmaceutically active metabolite thereof, and a stereoisomer of the above compound, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and provide the same Use in the preparation of a medicament for the prevention and treatment of estrogen-related diseases.
  • one, two or three are independently selected from the group consisting of H, halogen, -OH, -OCH 3 , -CH 3 , -NO2, -0(CH 2 ) ni NR3R4' -0(CH 2 ) n 2 CONR 5 R 6 ;
  • R 2 may be optionally selected from 1, 2 or 3 independently from H, halogen, -OH, -OCH 3 , -CH 3 , -NO 2 , -0(CH 2 )n 1 NR 3 R 4 , -0(CH 2 )n 2 CONR 5 R 6 ;
  • R 3 R 4 is independently selected from methyl or ethyl, or a nitrogen atom to which they are attached constitutes pyrrolidinyl, methylpyrrolidinyl, dimethylpyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, or Methylene imino ring;
  • R 5 R 6 is independently selected from methyl or ethyl, or R 5 R 6 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute pyrrolidinyl, methylpyrrolidinyl, dimethylpyrrolidinyl, piperidinyl, morpholine a base, or a hexamethyleneimido ring; or independently selected from hydrogen and a substituted or unsubstituted benzene ring group;
  • n 2 is an integer of 1 to 3.
  • the invention also provides a pharmaceutical composition of a compound of formula I and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the invention also contemplates pharmaceutical compositions comprising a pharmaceutically acceptable carrier and any of the compounds specifically disclosed herein.
  • the invention also relates to a process for the preparation of the compositions of the invention.
  • the invention also relates to methods and intermediates useful in the preparation of the compounds and pharmaceutical compositions of the invention.
  • the compounds of the present invention can be administered in a pharmaceutical composition either alone or preferably in combination with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent, optionally in association with known adjuvants, according to conventional pharmaceutical practice.
  • the compounds are administered orally or parenterally, including intravenously, intramuscularly, intraperitoneally, subcutaneously, rectally and topically.
  • the tablets for oral administration generally used carriers include lactose and corn starch, and lubricants such as magnesium stearate.
  • available diluent packs Includes lactose and dried cornstarch.
  • the selected compound can be administered, for example, in the form of a tablet or capsule, or as an aqueous solution or suspension.
  • the active pharmaceutical ingredient can be combined with an oral, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier such as lactose, starch, sucrose, glucose, methylcellulose, hard Magnesium citrate, dicalcium phosphate, calcium sulphate, mannitol, sorbitol, etc.; for oral administration in liquid form, the oral pharmaceutical ingredient can be combined with any orally, non-toxic, pharmaceutically acceptable inert carrier such as ethanol. , glycerin, water, etc.
  • suitable binders, lubricants, disintegrants and colorants can also be added to the mixture.
  • Suitable binders include starch, gelatin, natural sugars such as glucose or lactose, corn sweeteners, natural and synthetic gums such as acacia, tragacanth or sodium alginate, carboxymethylcellulose, polyethylene glycol , wax, etc.
  • Suitable lubricants include sodium oleate, sodium stearate, magnesium stearate, sodium benzoate, sodium acetate, sodium chloride, and the like.
  • the active ingredient may be combined with emulsifying agents and suspensions. Certain sweeteners or flavoring agents may also be added.
  • a sterile solution of the active ingredient is usually prepared, and the pH of the solution should be suitably adjusted and buffered.
  • the total concentration of solutes should be controlled to maintain the formulation isotonic.
  • the compounds of the invention can also be administered in the form of liposome delivery systems, e.g., small unilamellar vesicles, monolayer large vesicles, and multilamellar vesicles.
  • Liposomes can be formed from a variety of phospholipids, such as cholesterol, stearylamine or phosphatidylcholine.
  • the compounds of the present invention can also be administered by using a monoclonal antibody as a separate vector in which the compound molecules are coupled.
  • the compounds of the invention may also be coupled to a soluble polymer as the target drug carrier.
  • Such polymers may include polyvinylpyrrolidone, pyran copolymer, polyhydroxypropylmethacrylamide-phenol, polyhydroxy-ethylaspartamide-phenol or polyoxyethylene-polylysate substituted with palmitoyl groups. Amino acid.
  • the compounds of the present invention can be coupled to a class of biodegradable polymers for effecting controlled release of a drug such as polylactic acid, polyglycolic acid, a copolymer of polylactic acid and polyglycolic acid, Caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, crosslinked or amphiphilic block copolymers of 'polydihydropyran, polycyanoacrylate and hydrogel.
  • a drug such as polylactic acid, polyglycolic acid, a copolymer of polylactic acid and polyglycolic acid, Caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyorthoesters, polyacetals, crosslinked or amphiphilic block copolymers of 'polydihydropyran, polycyanoacrylate and hydrogel.
  • the compounds of the invention may also be used in combination with known agents useful for the treatment or prevention of: bone loss, osteoporosis, metastatic bone disease, periodontal disease, cartilage degradation, endometriosis, uterine fibers Tumor disease, hot flashes, elevated LDL cholesterol, cardiovascular disease, cognitive impairment, degenerative brain disease, anxiety, depression due to estrogen deficiency, inflammation, inflammatory bowel disease, sexual dysfunction, hypertension, Retinal degeneration and cancer, especially breast, uterus and prostate cancer. Combinations of the presently disclosed compounds with agents useful for treating or preventing the diseases disclosed herein are also within the scope of the invention.
  • Such agents include the following: organic bisphosphonates; cathepsin K inhibitors; estrogen or estrogen receptor modulators; androgen receptor modulators; osteoclast proton ATPase inhibitors; HMG-CoA reductase Inhibitors; Integrin receptor antagonists; Osteoblast anabolic agents such as PTH; Calcitonin; Vitamin D or synthetic vitamin D analogues; Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIS); Aromatase inhibition And pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof.
  • a preferred combination is a compound of the invention and an organic phosphonate.
  • Another preferred combination is a compound of the invention and a tissue protein K inhibitor.
  • Another advantage Selected combinations are the compounds of the invention and estrogens.
  • Another preferred combination is a compound of the invention and an androgen receptor modulator.
  • Another preferred combination is a compound of the invention and an osteoblast anabolic agent.
  • “Bisphosphonates” include bisphosphonates and pharmaceutically acceptable salts and derivatives thereof.
  • Estrogen includes, but is not limited to, naturally occurring estrogens, synthetic conjugated estrogens, oral contraceptives, and sulfated estrogens.
  • Estrogen receptor modulator refers to a substance that interferes with or resists the binding of estrogen to a receptor, regardless of mechanism.
  • Cathepsin K inhibitor refers to a compound that interferes with the caspase K activity of the cysteine protease.
  • “Androgen receptor modulator” refers to a compound that interferes with or inhibits the binding of androgen to a receptor, regardless of mechanism, including finasteride and other 5a reductase inhibitors.
  • Bone cell proton chymase inhibitor refers to an inhibitor of proton chymase which can be found on the apical membrane of osteoclasts and has been reported to play a significant role in bone resorption. This proton pump represents an attractive target for designing bone resorption inhibitors that can potentially be used to treat and prevent osteoporosis and related metabolic diseases.
  • HMG-CoA reductase inhibitor refers to an inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase. Compounds having inhibitory activity against HMG-CoA reductase can be readily determined by assays known in the art.
  • Integrin receptor antagonist refers to a compound that selectively antagonizes, inhibits or counteracts the binding of a physiological ligand to ⁇ 3 integrin, selectively antagonizes, inhibits or counteracts the binding of a physiological ligand to ⁇ 3 integrin
  • Compounds, compounds which selectively antagonize, inhibit or counteract the binding of physiological ligands to ⁇ 3 integrin and ⁇ 5 integrin are compounds which selectively antagonize, inhibit or counteract the activity of specific integrins expressed by capillary epithelial cells.
  • antagonizing ⁇ 3 is selected from the group consisting of inhibiting bone resorption, inhibiting restenosis, inhibiting macular degeneration, inhibiting arthritis, and inhibiting cancer and metastasis.
  • Osteoblast anabolic agent refers to an agent capable of constructing bone, such as sputum, calcitonin can inhibit bone resorption by inhibiting the activity of osteoclasts.
  • Vitamin D includes, but is not limited to, vitamin D3 and vitamin D2, which are naturally occurring, biologically inactive precursors of the hydroxylated biologically active metabolite of vitamin D.
  • Synthetic vitamin D analogs include non-naturally occurring compounds that act like vitamin D.
  • Selective serotonin reuptake inhibitors act by increasing the amount of serotonin in the brain, non-limiting examples of which include fluoxetine, paroxine, sertraline, citalopram and fluvoxamine, also Can be used to treat diseases related to estrogen function.
  • “Aromatase inhibitors” include compounds that inhibit aromatase, non-limiting of which are selected from the group consisting of: aminoglutethimide, letrozole, formestane, exemestane, armetametan, fadrozole, flupirin , chloroplatin. '
  • administering and variants thereof in relation to a compound of the invention means introducing a prodrug of the compound or compound into the animal system in need of treatment.
  • a compound of the invention or a prodrug thereof is provided in combination with one or more other active agents (eg, a bisphosphonate compound, etc.)
  • “administering” and variants thereof are understood to include both simultaneous and sequential introduction of the compound or Its prodrugs and other pharmaceutical agents.
  • the invention includes prodrugs of the compounds of the invention within its scope. Typically, such prodrugs are functional derivatives of the compounds of the invention which are readily converted in vivo to the desired compound.
  • administering will encompass the use of specifically disclosed compounds or compounds that may not be specifically disclosed, but which can be converted to specificity in vivo after administration to a patient. Determining compounds to treat the various diseases described. Conventional methods for the selection and preparation of suitable prodrug derivatives are hereby incorporated by reference. Metabolites of these compounds include those which are produced by introducing a compound of the invention into a biological environment.
  • the invention further encompasses a pharmaceutical composition useful for the treatment of osteoporosis or other bone disorders, the treatment comprising administering a therapeutically effective amount of a compound of the invention, with or without a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • Suitable compositions of the invention include aqueous solutions containing a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier such as saline at a pH which is, for example, 7.4. The solution can be introduced into the patient's bloodstream by a local bolus.
  • the daily dosage will generally be determined by the prescribing physician, and the dosage will generally vary depending on the age, weight and response of the individual patient and the severity of the patient's symptoms.
  • a suitable amount of the compound is administered to the mammal being treated.
  • the oral dose of the present invention will be from about 0.01 mg per kg body weight per day (mg/kg/day) to about 100 mg/kg/day, preferably 0.01 to 10 mg/kg/day, Most preferably 0.1 to 5.0 mg/kg/day.
  • the compositions are preferably provided in the form of a tablet containing 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100 and 500 mg of the active ingredient.
  • the medicament generally comprises from about 0.1 mg to about 500 mg of the active ingredient, preferably from about 1 mg to about 100 mg of the active ingredient.
  • the most preferred dose will be from about 0.1 to about 10 mg/kg/minute during a constant rate infusion.
  • the compounds of the present invention may be administered in a once daily dose, or the total dose per ampule may be administered in divided doses of two, three or four times daily.
  • preferred compounds of the invention may be administered in the form of an intranasal drug by topical use of a suitable intranasal vehicle, or by transdermal routes, using transdermal patches known to those of ordinary skill in the art.
  • a suitable intranasal vehicle or by transdermal routes, using transdermal patches known to those of ordinary skill in the art.
  • the dosage administration will of course be continuous rather than intermittent throughout the dosage regimen.
  • the compounds of the invention can be used in combination with other agents useful in the treatment of estrogen mediated conditions.
  • the individual components of such a combination can be administered separately or simultaneously in separate forms or in a single combination at different times during treatment.
  • the invention may therefore be understood to encompass all such regimes of simultaneous or alternating treatment, and the term "administering" is also interpreted accordingly.
  • the scope of combinations of the compounds of the invention with other agents useful in the treatment of cathepsin-mediated conditions includes any combination with any pharmaceutical composition that can be used to treat diseases associated with estrogen function.
  • the invention may therefore also include the use of a combination with a second agent selected from the group consisting of: an organic bisphosphonate compound, a cathepsin K inhibitor, an estrogen, an estrogen receptor modulator, androgen receptor modulation.
  • a second agent selected from the group consisting of: an organic bisphosphonate compound, a cathepsin K inhibitor, an estrogen, an estrogen receptor modulator, androgen receptor modulation.
  • Agent osteoclast proton ATPase inhibitor, HMG-CoA reductase inhibitor, integrin receptor antagonist, osteoblast anabolic agent, calcitonin, vitamin D, synthetic vitamin D analogue, selective a serotonin reuptake inhibitor, an aromatase inhibitor, and pharmaceutically acceptable salts and mixtures thereof.
  • the compounds of the invention can be used in combination with other agents useful in the treatment of estrogen mediated conditions. Each component of such a combination can be administered separately at different times during the treatment or simultaneously in separate form or in a single combination. Therefore the invention should be understood to include all Such a simultaneous or alternating treatment regimen, and the term "administering" should also be interpreted accordingly. It will be understood that the scope of combinations of the compounds of the invention with other agents useful in the treatment of estrogen-mediated conditions includes, in principle, any combination with any pharmaceutical composition that can be used to treat diseases associated with estrogen function.
  • Dosage regimens using the compounds of the invention will be selected based on a variety of factors, including patient type, species, age, weight, sex, and medical condition; severity of the condition being treated; route of administration; renal and hepatic function of the patient And the specific compound or salt thereof used.
  • a general practitioner, veterinarian or clinician can easily identify and prescribe an effective dose that requires prevention, combat or prevention of condition development.
  • the compound described in detail herein can form an active ingredient, and according to the form of administration, that is, an oral tablet, a capsule, an elixir, a syrup, etc., and a suitably selected appropriate pharmaceutical diluent, Or carriers (collectively referred to herein as 'carrier' materials) are mixed and conform to conventional pharmaceutical practice.
  • 'carrier' materials a suitably selected appropriate pharmaceutical diluent, Or carriers
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention include the conventional non-toxic salts formed from inorganic or organic acids.
  • Conventional non-toxic salts include salts derived from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, sulfamic acid, phosphoric acid, nitric acid, and the like, and organic acids such as acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, stearic acid, Lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid, pamoic acid, maleic acid, hydroxymaleic acid, phenylacetic acid, glutamic acid, benzoic acid, salicylic acid, p-aminobenzenesulfonic acid,
  • salts of the compounds of the invention can be synthesized by conventional chemical methods from the compounds of the invention which comprise an acidic or basic moiety.
  • salts of basic compounds can be prepared by ion exchange chromatography, or by reacting the free base with a stoichiometric or excess amount of the desired salt-forming inorganic or organic acid in various combinations of suitable solvents or solvents. .
  • salts of acidic compounds can be formed by reaction with a suitable inorganic or organic base.
  • the compounds of the present invention can be prepared according to the following general scheme using suitable materials, and are further exemplified by the following specific examples. Various known variations of the conditions and methods of the following preparative procedures can also be used to prepare these compounds. All temperatures are in degrees Celsius unless otherwise indicated.
  • R! may be optionally selected from 1, 2 or 3 independently from H, halogen, -OH, -OCH 3 , -CH 3 , -N0 2 , -0(CH 2 )n 1 NR 3 R 4 , -0(CH 2 )n 2 CONR 5 R 6 ;
  • R 2 may be optionally selected from 1, 2 or 3 independently from H, halogen, -0H, -OCH 3 , -CH 3 , -N0 2 , -0(CH 2 )n 1 NR 3 R 4 ) -0(CH 2 )n 2 CONR 5 R6;
  • R 3 R4 together with the nitrogen atom to which they are attached constitute pyrrolidinyl, methylpyrrole, dimethylpyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, or Methylene imino ring;
  • 11! is an integer from 2 to 4.
  • R 5 R6 is independently selected from methyl or ethyl, or a nitrogen atom to which they are attached, to form pyrrolidinyl, methylpyrrolidinyl, dimethylpyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, or hexa a methylimido ring; or independently selected from hydrogen and a substituted or unsubstituted benzene ring group;
  • n 2 is an integer of 1 to 3.
  • the preparation method of the compound of the invention is simple, the yield is stable, and the prepared compound can better prevent and treat estrogen-related diseases.
  • Example 1 2-Benzoyl-3-(4-methoxyphenyl)-6,7-dihydro-5//-furo[3,2-g]chromene
  • 0.26 mol of 2,4,-dihydroxyacetophenone was added, and 232 mL of triethyl orthoformate was uniformly mixed, and 26.4 mL of perchloric acid was slowly added dropwise thereto. After reacting for 30 min, 300 mL of diethyl ether was added to precipitate a solid.
  • the 7-hydroxychrome O.lmo was dissolved in 50 mL of acetone, placed in a 100 mL single-necked flask, and the triethylamine O.llmol was added thereto. 4-methoxybenzoyl chloride O.llmol was added dropwise with stirring, and the reaction was completely monitored by TLC. Pour into 500 mL of ice water, adjust the pH to 7, and filter to give 7-(4-methoxy)-benzoyloxychrome 12.55 g, yield 90.9%, MS m/z (M) 284.
  • 6-(4-methoxy)benzoyl-7-hydroxychrome 0.005 mol and 0.005 mol of bromoacetophenone, 0.0025 mol of tetrabutylammonium bromide and 15 mL of 30% potassium carbonate aqueous solution, 30 mL of dichloromethane Placed in a lOOmL single-mouth bottle, stirred at 30 ° C for 12 h, the reaction was completed by TLC, the organic phase was separated, the aqueous phase was extracted with 20 mL of dichloromethane, and the organic phases were combined and washed with 2% NaOH aqueous solution, water and saturated NaCl solution. . Dry, steamed.
  • Example 34 2-(4-Methylbenzoyl)-3-[4-(piperidinyloxy)phenyl]-6,7-dihydro-5H-furo[3,2-g] Preparation of chromene According to the method of Example 13, 2-(4-methylbenzoyl)-3-[4-(piperidinyloxy)phenyl-6,7-dihydro-5H-furo[3,2 -g] 0.24 g of chromene, yield 50%.
  • Oxygenated fat crystal i tt
  • active ingredient means a compound of the formula 1, or a salt or solvate thereof.
  • the active ingredient, starch and cellulose are passed through a 45 mesh US sieve and thoroughly mixed, and the obtained powder is mixed with polyvinylpyrrolidone, and then passed through a 14 mesh US sieve, and the thus obtained granules are dried at 50 to 60 ° C and passed through 18 mesh US sieve.
  • the sodium carboxymethylcellulose, magnesium stearate and talc first passed through a 60 mesh U.S. sieve, then added to the above granules, mixed, and compressed into tablets on a tablet machine.
  • the drug is passed through a 45 mesh US sieve and mixed with sodium carboxymethylcellulose and syrup to form a homogeneous paste.
  • the benzoic acid solution, flavor, and color are diluted with some water, added with stirring, and then added. Sufficient water to achieve the desired volume.
  • Propellant 22 (-chlorodifluoromethane) 70
  • the active ingredient was mixed with ethanol and the resulting mixture was added to a portion of the propellant 22, cooled to 30 ° C, and transferred to a container. The required amount is then added to the stainless steel container and diluted with the remaining propellant, and then the cardiac device is installed.
  • Example 71 The active ingredient was passed through a 60 mesh U.S. sieve and suspended in a pre-melted saturated fatty acid glyceride compound, and the mixture was poured into a standard 2 g cavity suppository mold and cooled.
  • Example 71 The active ingredient was passed through a 60 mesh U.S. sieve and suspended in a pre-melted saturated fatty acid glyceride compound, and the mixture was poured into a standard 2 g cavity suppository mold and cooled.
  • Example 71 The active ingredient was passed through a 60 mesh U.S. sieve and suspended in a pre-melted saturated fatty acid glyceride compound, and the mixture was poured into a standard 2 g cavity suppository mold and cooled.
  • the estrogen receptor ligand binding assay was designed to detect scintidal proximity using estrogen containing estradiol and recombinant estrogen receptors.
  • Full length recombinant human ER-[alpha] and ER-[beta] proteins are produced in a baculovirus expression system.
  • the ER-a and ER- ⁇ extracts were diluted 1:400 in phosphate buffered saline containing 6mMa-monothioglycerol.
  • a 20 ( ⁇ L aliquot of the diluted receptor preparation was added to each well of a 96-well Flashplate plate. The plates were covered with Saran Wrap and incubated overnight at 4 °C.
  • Test compounds were evaluated over the concentration range of O. OlnM to ⁇ .
  • the test compound stock should be prepared in 100% DMSO to the desired final concentration of 100X in the test.
  • the amount of DMSO in the 96-well plate test well should not exceed 1%.
  • the final aliquot of 2 L test compound formulated in 100% DMSO was added to the test.
  • the plate was sealed and allowed to equilibrate for 3 h at room temperature.
  • the plates are counted in a scintillation counter equipped for counting 96-well plates.
  • the compounds of the invention have a variety of activities based at least in part on their receptor affinity selective characteristics.
  • the various new receptor ligand complexes are different, their interaction with various co-regulatory proteins is also different, and the compounds of the present invention will exhibit different regulatory activities depending on the cell environment in which they are present.
  • a compound acts as an estrogen agonist, while in other tissues, the compound is an antagonist.
  • Compounds having the above activities are commonly referred to as SERMs (selective estrogen receptor modulators).
  • SERMs selective estrogen receptor modulators
  • These compounds are in the womb It has antiestrogenic activity and thus can completely antagonize the nutritional activity of estrogen agonists in uterine tissue. However, these compounds act as estrogen agonists in the bone, cardiovascular and central nervous systems. Since these compounds have the above-described tissue selectivity, they can be used to treat or prevent or are caused by estrogen deficiency (in certain tissues such as bone and cardiovascular) or estrogen excess (in the uterus or breast). Pathological state or syndrome.
  • the compounds of the invention are potentially agonists for one receptor type and antagonists for the other.
  • ⁇ is an antagonist and ERa is an agonist.
  • This estrogen receptor selective agonist antagonist activity provides pharmacologically distinct estrogenic activity to this series of compounds.
  • the activity profile of the compounds of the invention can be conveniently determined using standard pharmacological test procedures. A brief overview of several representative test steps is provided below. The compounds of the invention all exhibit similar biological activities as raloxifene.
  • Example 73 Rat Uterine Nutrition / Anti-uterine Nutrition Test Procedure
  • the estrogen and antiestrogenic properties of the compounds can be measured in a juvenile rat uterine nutrition test (4 days). Rats that did not develop mature f (Spmgue-Dawley rats) (female, 18 days old) were divided into six groups of tests. These animals were injected ip daily (1 g compound, 10 ( ⁇ g compound, (100 ⁇ ⁇ compound and 1 ⁇ 17 ⁇ estradiol) to check for antiestrogens, and 1 ⁇ 8 17 ⁇ estradiol, using 50% DMSO/50% saline was used as the injection vehicle.
  • Example 74 6-week ovariectomized rat test procedure - bone and cardioprotection
  • Female Sprague-Dawley CD rats (weight 240-275 g) with ovariectomized or pseudo-ovarian resection were obtained. They were housed in 3 or 4 rats/cage in a 12/12 (light/dark) schedule while providing rat food and sufficient water. Animals were started on each study treatment 1 day after arrival, and were administered 7 days a week for 6 weeks as indicated. For each study, a group of age-appropriate sham-operated rats that did not receive any treatment were treated as an untreated estrogen-sufficient control group.
  • the bone mineral density (BMD) of each rat was evaluated five weeks after the start of treatment and one week before the end of the study.
  • the total density and trabecular density of the proximal tibia in the anesthetized rats were evaluated using XCT-960M (pQCT; Stratec Medizintechik, Pforzheim, Germany). Measurements were made as follows: Each rat was anesthetized by intraperitoneal injection of 45 mg/kg ketamine, 8.5 mg/kg xylazine, and 1.5 mg/kg acepromazine 15 minutes before the scan.
  • the right hind limb was pulled through a 25 mm diameter polycarbonate tube and tied to an acrylic scaffold so that the ankle joint was at a right angle to the knee joint.
  • the polycarbonate tube was attached to a sliding platform such that it was perpendicular to the pore size of the pQCTR.
  • the adjustment platform is such that the distal end of the femur and the proximal end of the tibia are located within the scanning area.
  • the planar scan image was set to have a length of 10 mm and a linear resolution of 0.2 mm. When the scanned image is displayed on the monitor, the proximal end of the tibia is positioned.
  • the pQCT scan was started at a distance of 3.4 mm from this point, with a thickness of lmm, a voxel (three-dimensional pixel) size of 0.140 mm, and consisting of 145 thin film projections.
  • the image is displayed on the monitor, depicting the outline of the region of interest that includes the tibia but no tibia.
  • the soft tissue is automatically removed using an iterative algorithm.
  • the remaining bone density (total density) is expressed in mg/cm 3 . 55% of the outside of the bone was peeled off in a concentric screw machine.
  • the density of the remaining bone (trabecular density) is expressed in mg/cm3.
  • the rats were sacrificed by C0 2 asphyxiation, and blood was collected for cholesterol measurement. Remove the uterus and weigh it. Total cholesterol was measured using a Boehringer-Mannheim Hitachi 911 clinical analyzer using a cholesterol/HP kit.
  • One-way analysis of variance using Dunnet's test was used for statistical comparison.
  • a stock solution of the test compound (usually 0.1 M) was prepared in DMSO and then diluted 10-100 fold with DMSO to achieve a l-10 mM solution.
  • the DMSO stock solution was stored at 4 ° C (0.1 M) or -20 ° C ( ⁇ 0.1 M).
  • MCF-7 cells were passaged twice a week through growth medium (D-MEM/F-12 medium). The cells were maintained in a 37 °C aerated flask placed in a 5% CO 2 /95% wet air incubator. One day before the treatment, the cells were plated in a 96-well titration plate at 25,000/well with growth medium, and cultured at 37 ° C overnight.
  • the cells were infected with 50 ⁇ 7 well of 1/10 diluted adenovirus 5-ERE-tk-luciferase in test medium (D-MEM/F-12 medium without phenolsulfonate) for 2 h at 37 °C. The wells were then washed once with 150 ⁇ test medium. Finally, the cells were divided into multiple replicates for treatment at 37 °C for 24 h, 8 wells/150 ⁇ /well vehicle ( ⁇ 0.1°/v v/v DMSO) or diluted with test medium for ⁇ 1000-fold treatment.
  • test medium D-MEM/F-12 medium without phenolsulfonate
  • An initial screening of test compounds is performed at a single dose of ⁇ , wherein the compounds tested are either alone (agonist mode) or in combination with ⁇ . ⁇ estradiol (EC80: antagonist mode).
  • Each % well plate also included a vehicle control (0.1 ° / v v / v DMSO) and an agonist control (0.1 or ⁇ ⁇ ⁇ estradiol).
  • a vehicle control 0.1 ° / v v / v DMSO
  • an agonist control 0.1 or ⁇ ⁇ ⁇ estradiol
  • EC 5 is mentioned separately.
  • IC 5 . value.
  • the final titration well of each treatment group contained 5 L 3x 10" 5 M ICC-182780 (10" 6 M final concentration) as an ER antagonist control.
  • the cells were lysed on a shaker with 25 ⁇ M well of IX cell culture lysing reagent (Promega Corporation) for 15 minutes.
  • the cell lysate (20 ⁇ M) was transferred to a 96-well luminometer disk, and luciferase activity was measured in a MicroLumat LB 96P luminometer (EG&G Berthold) using a 100 ⁇ 7-well luciferase substrate (P romega Corporation). Is background measurements were made for each well before the substrate was injected. After the substrate was injected, the luciferase activity within 10 s after the Is is delayed. These data from the luminometer were analyzed using the JMF software (SAS Institute); this procedure subtracted the background readings from each well for luciferase activity and then calculated the mean and standard deviation of each treatment.
  • the above luciferase data was converted by logarithmic transformation using a Huber M-estimator to reduce the weight of the converted results away from the center.
  • the JMP software was used to analyze the converted and weighted data for one-way ANOVA (D test).
  • the compound treatment group was compared with the vehicle control group results in the agonist mode, or the positive agonist control group results in the sword mode ( ⁇ . ⁇ -estradiol).
  • the results were expressed as a percentage relative to the 17 ⁇ -estradiol control group.
  • EC 5 o and/or IC 50 are determined from non-linear dose-response curves using JMP software. value.
  • the sample name is ⁇ . 50 ( ⁇ )
  • the porcine aorta was obtained from the slaughterhouse, washed and transferred to cooled PBS to collect aortic epithelial cells.
  • the intercostal blood vessels of the aorta are knotted, and one end of the aorta is clamped with forceps.
  • Fresh, sterile filtered 0.2% collagenase (Sigma Type I) was placed in the blood vessel and the other end of the vessel was clamped with forceps to form a closed system.
  • the aorta was cultured at 37 ° C for 15-20 min, then the collagenase solution was collected and centrifuged for 5 minutes.
  • the pellet was suspended in 7 mL of epithelial cell culture medium, which was phenol-free sulfonate and supplemented with charcoal stripped FBS (5%) in DMEM/Ham'S F12 medium, and then seeded in a 100 mm Petri dish at 37 °C. , cultured in 5% C0 2 . After 20 minutes, the cells were washed with PBS, fresh medium was added, and the above operation was repeated for 24 hours. The cells merged after about one week. These epithelial cells are usually bred twice a week and are incubated with trypsin at a ratio of 1:7 at the time of confluence.
  • Example 77 Effect on proliferation of breast cancer cells
  • mice Ovariectomized athymic nu/nu (naked) mice.
  • animals were implanted with controlled release pellets containing 0.36-1.7 mg beta estradiol (60 or 90 days release) or placebo.
  • 10 Use a 10 scale precision rotor and introduce the pellets subcutaneously into the inner engraved area.
  • lxl0 7 MCF-7 cells or 1 X 101HG-1 cells were subcutaneously injected into mouse mammary gland tissue.
  • the cells are mixed with an equal volume of matrigel, which is a basement membrane matrix preparation to enhance tumor establishment.
  • the test compound can be evaluated by administration one day after the tumor cell implantation (inhibition protocol) or after the tumor has reached a certain volume (treatment protocol).
  • Compounds in 1% Tween-80 vehicle in saline were administered intraperitoneally or orally daily. Tumor volume was assessed every 3 or 7 days.
  • Example 78 Effect on IL-6 and GM-CSF production in HOB cells
  • Human osteoclast HOB was plated in a 96-well dish in conventional HOB medium (Ham's F12 supplemented with 28 mM HEPES, Ph7.4, 10% FCS, l.lmM CaCl 2 , 2 mM glutamine and 1% antibiotic)
  • the density in the antifungal agent is 7 x 10 3 cells/well.
  • the cells used Compound or vehicle treatment (0.2% DMSO) was treated for 30 minutes followed by IL-ip (1 ng/mL) and TNF-a (10 ng/mL).
  • the culture lasts for 18 to 24 hours.
  • the levels of IL-6 and GM-CSF in the medium were determined using a commercially available ELISA kit.
  • the compounds of the invention show inhibitory effects on IL-6 and GM-CSF.
  • DU-145 prostate cells were plated in 96-well dishes at a density of 2 x 103 cells/well in phenol-free red MEM Eagles medium containing Earles, balanced salts, 1% antibiotic-antifungal Agent, 2 mM glutamine, O.lmM non-essential amino acid, 1 mM sodium propionate and 10% charcoal FCS.
  • the compound and vehicle (0.2% DMSO) were added the next day, and the medium was updated every 48 hours. The culture was stopped after 5 days, and the proliferation was analyzed using the above Cyquant kit.
  • Example 80 Effect on proliferation of ovarian cancer cell line SKOV3 After the cells in the logarithmic growth phase were trypsinized, the cells were added to a 96-well culture plate at a number of 6 ⁇ 10 3 cells/well, and placed in a 37° C., 5 % C0 2 incubator. Culture, on the second day, most of the cells were attached to the human body and placed in a 4 ° C incubator for 1 h to promote cell-synchronized growth.
  • the supernatant was aspirated and supplemented with 10% newborn calf serum (FCS) RPMI 1640 medium, 200 ⁇ 7 wells, and grouped according to experimental design.
  • FCS newborn calf serum
  • the compound injection prepared in sterile saline was added to 96 wells, and 200 ⁇ L was added to each well to make the drug concentration of each well 1 mg/mL, 2 mg/mL and 5 mg/ml, respectively, at 0 mg/mL.
  • Negative control group After continuing to culture for 24, 48, and 72 h, add 20 MTT solution (concentration: 5 mg/mL) to each well, gently shake the plate, put it back into the incubator and incubate for 4 h, then blot the supernatant.
  • MHT solution (5 mg/mL) 20 L was added to each well after O h, 12 h, 24 h and 48 h, respectively, and incubation was continued for 4 h to terminate the culture. Carefully aspirate the supernatant in the culture well, add 150 dimethyl sulfoxide (DMSO) to each well, shake for 10 min, fully dissolve the formazan, select the wavelength of 490 nm, and measure each well on the enzyme-linked immunosorbent assay. Light absorption value (A value), repeated detection 5 times.
  • DMSO dimethyl sulfoxide

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Description

呋喃并「3,2-gl色烯类化合物及其应用 技术领域
本发明涉及呋喃并 [3，2-g]色烯类化合物， 其作为雌激素受体调节剂的 药物应用， 及其制备方法。
模拟雌激素样作用的化合物具有广泛的治疗及预防作用， 其中包括： 缓解绝经期症状，治疗痤疮，治疗痛经和功能障碍性子宫出血，骨质疏松， 前列腺癌和预防心血管疾病。
研究发现雌激素受体有两种类型： ERa和 ERP。配体与这两个亚型结 合后， 以不同的组织特异性发挥生理作用。
本领域需要的是与雌激素替代疗法一样可产生阳性反应但无不良副 作用或副作用减小的化合物， 且对机体发挥组织特异性的雌激素样作用。 呋喃并色烯类衍生物因其具有与雌激素类似的空间结构， 可模拟雌激素， 在生物体内与雌激素受体结合， 发挥生理作用。
本发明的化合物是雌激素受体的配体，可用于治疗或预防与雌激素功 能相关的各种疾病， 其中包括： 骨丢失， 骨折， 骨质疏松， 转移性骨病， 牙周病， 软骨退化， 子宫内膜异位， 子宫纤维瘤疾病， 潮热， LDL胆固 醇水平升高， 心血管疾病， 认知功能缺损， 大脑退化疾病， 焦虑， 由于雌 激素缺乏所致的抑郁， 炎症， 炎性肠疾病， 性功能障碍， 高血压， 视网膜 变性和癌症， 尤其是乳腺癌， 卵巢癌， 骨肉瘤，子宫内膜癌和前列腺癌。
雌激素是人体中一类重要的激素化合物，当妇女进入绝经期后,体内雌 激素水平下降，由此引发更年期综合征、 骨质疏松、 老年痴呆症和心血管 系统等疾病。 针对绝经后雌激素水平下降，釆取雌激素替代疗法 (est rogen replacement therapy, ERT)，能够显著降低绝经后骨质疏松性骨折和冠心病 的发生率（Turner RT ,Riggs BL, Spelsberg TC. Endocr Rev, 1994 ,15 (3) :275-300; Mora S, Kershner DW, Vigilance CP, et al. Curr Treat Options Cardiovasc Med, 2001, 3 (1) :67-79)。 但是， ERT 可能诱发乳腺癌和子宫内 膜癌 (Persson I, Weiderpass E, Bergkvist L， et al. Cancer Causes Control, 1999,10 (4) :253-260)。 为克服雌激素致癌变的不良反应,人们又发展了雌、 孕激素联合使用的性激素替代疗法 (hormone replacement therapy, HRT)，但 长期的 HRT 治疗仍可能增加乳腺癌的发生率,即使使用孕激素,并非在所 有的情况下均能克服由雌激素所导致的子宫内膜癌的发生，这些不良反应 限制了 HRT 的长期应用。 选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators, SERMs) 对骨骼和心血管系统具有雌激素样作用，而 对子宫和乳腺表现出抗雌激素作用的药物。但是临床上使用的它莫西芬和 雷洛昔芬能导致子宫内膜癌和热潮红等不良反应 （ Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL， et al. J Nati Cancer Inst, 1998, 90 : 1371-1388; Walsh BW, Kuller LH, Wild RA, et al. J Am Med Assoc, 1998, 279: 1445-1451 )。 发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种如式 I所示的化合物、其前体药 物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的 盐， 并提供了其在制备预防和治疗雌激素相关的疾病的药物中的应用。
Figure imgf000003_0001
(I) 其中
可以任意选择地由 1 个、 2 个或 3个独立地选自 H, 卤素， -OH， -OCH3, -CH3, -NO2, -0(CH2)niNR3R4' -0(CH2)n2CONR5R6;
R2可以任意选择地由 1 个、 2 个或 3个独立地选自 H, 卤素， -OH, -OCH3, -CH3, -NO2, -0(CH2)n1NR3R4, -0(CH2)n2CONR5R6;
其中 R3R4独立的选自甲基或乙基， 或 与它们相连的氮原子一起 组成吡咯烷基， 甲基吡咯烷基， 二甲基吡咯烷基， 哌啶基， 吗啉基， 或六 亚甲基亚胺基环；
为 2至 4的整数；
R5R6独立的选自甲基或乙基， 或 R5R6与它们相连的氮原子一起组成 吡咯垸基， 甲基吡咯烷基， 二甲基吡咯烷基， 哌啶基， 吗啉基， 或六亚甲 基亚胺基环； 或分别独立的选自氢和取代或未取代的苯环基团；
n2为 1至 3的整数。
本发明还提供了式 I化合物和药学上可接受载体的药物组合物。本发 明还预期包括含有药学上可接受的载体和本申请中具体公开的任意化合 物的药物组合物。 本发明还涉及制备本发明的组合物的方法。 本发明还涉 及能用于制备本发明化合物和药物组合物的方法和中间体。
本发明的化合物可以单独给予或优选与药学上可接受的载体或稀释 剂， 任选根据常规的制药习惯与已知辅剂联合， 在药物组合物中给予。 化 合物经口服给予或经非胃肠道包括静脉内， 肌肉内， 腹膜内， 皮下， 直肠 和局部途径给予。 '
在用于口服的片剂中， 通常加入一般使用的载体包括乳糖和玉米淀 粉， 以及润滑剂如硬脂酸镁。 对胶囊形式的口服药来说， 可用的稀释剂包 括乳糖和干燥的玉米淀粉。对根据本发明的治疗化合物的口服途径使用来 说， 被选化合物可以以例如片剂或胶囊的形式， 或作为水溶液或混悬液而 被给予。 对片剂或胶囊形式的口服给药来说， 活性药物成分能与可口服， 无毒， 药学上可接受的惰性载体组合， 载体例如有乳糖， 淀粉， 蔗糖， 葡 萄糖， 甲基纤维素， 硬脂酸镁， 磷酸二钙， 硫酸钙， 甘露醇， 山梨醇等； 对液体形式的口服给药来说， 口服药物成分可与任意的可口服， 无毒， 药 学上可接受的惰性载体例如乙醇， 甘油， 水等组合。 此外， 还可在混合物 中加入适宜的粘合剂，润滑剂，崩解剂和着色剂。适宜的粘合剂包括淀粉, 明胶， 天然糖如葡萄糖或乳糖， 玉米甜味剂， 天然和合成的树胶如阿拉伯 胶， 西黄蓍胶或海藻酸钠， 羧甲基纤维素， 聚乙二醇， 蜡等。 适宜的润滑 剂包括油酸钠， 硬脂酸钠， 硬脂酸镁， 苯甲酸钠， 醋酸钠， 氯化钠等。 当 水性混悬液口服使用时， 可将活性成分与乳化剂和混悬剂组合。 也可加入 某些甜味剂或矫味剂。 对肌内， 腹膜内， 皮下和静脉内使用来说， 通常制 备成活性成分的无菌溶液， 溶液的 pH应该适当的调节和缓冲。 对静脉内 使用来说， 应当控制溶质的总浓度以使制剂维持等渗。
本发明的化合物还能以脂质体给药系统的形式例如小型单层囊泡，单 层大囊泡和多层囊泡的形式给予。 脂质体可由各种磷脂例如胆固醇， 硬脂 胺或磷脂酰胆碱形成。
本发明的化合物还可以通过使用单克隆抗体作为单独载体而给予，其 中化合物分子是被偶联的。本发明的化合物还可以与作为目标药物载体的 可溶性聚合物偶联。 这类聚合物可包括聚乙烯吡咯垸酮， 吡喃共聚物， 聚 羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚，聚羟基 -乙基天冬酰胺-苯酚或被棕榈酰基取代 的聚氧化乙烯 -聚赖氨酸。 此外， 本发明的化合物可以与一类可生物降解 的用于实现药物控释的聚合物偶联，所述聚合物有例如聚乳酸，聚乙醇酸， 聚乳酸和聚乙醇酸的共聚物， 聚己内酯， 聚羟基丁酸， 聚原酸酯类， 聚缩 醛类， '聚二氢吡喃， 聚氰基丙烯酸酯和水凝胶的交联或两性嵌段共聚物。
本发明的化合物还可与已知的可用于治疗或预防以下疾病的药剂组 合使用： 骨丢失、 骨骨质疏松、 转移性骨病、 牙周病、 软骨退化， 子宫内 膜异位， 子宫纤维瘤疾病， 潮热， LDL胆固醇水平升高， 心血管疾病， 认知功能缺损， 大脑退化疾病， 焦虑， 由于雌激素缺乏所致的抑郁， 炎症， 炎性肠疾病， 性功能障碍， 高血压， 视网膜变性和癌症， 尤其是乳腺， 子 宫和前列腺癌。 目前公开的化合物与可用于治疗或预防在此公开疾病的药 剂的联合也在本发明的范围内。这样的药剂包括以下物质：有机双膦酸盐; 组织蛋白酶 K抑制剂； 雌激素或雌激素受体调节剂； 雄激素受体调节剂； 破骨细胞质子 ATP酶抑制剂； HMG-CoA还原酶抑制剂； 整联蛋白受体拮 抗剂； 成骨细胞合成代谢剂例如 PTH; 降钙素； 维生素 D或合成的维生 素 D类似物； 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIS); 芳香酶抑制剂； 及 其药学上可接受的盐和混合物。 优选的组合是本发明化合物和有机膦酸 盐。 另一个优选的组合是本发明化合物和组织蛋白 K抑制剂。 另一个优 选的组合是本发明化合物和雌激素。另一个优选的组合是本发明化合物和 雄激素受体调节剂。另一个优选的组合是本发明化合物和成骨细胞合成代 谢剂。
"双膦酸盐"包括双膦酸盐及其药学上可接受的盐类和衍生物。 "雌激 素"包括但不限于天然存在的雌激素， 合成的结合雌激素， 口服避孕药和 硫酸化雌激素。 "雌激素受体调节剂 "指干扰或抵制雌激素与受体结合的物 质，无论机制如何。 "组织蛋白酶 K抑制剂 "指的是能干扰半胱氨酸蛋白酶 组织蛋白酶 K活性的化合物。"雄激素受体调节剂"指的是能干扰或抑制雄 激素与受体结合的化合物， 不论机理如何， 包括非那雄胺和其它的 5α还 原酶抑制剂。 "破骨细胞质子 ΑΤΡ酶抑制剂"指的是质子 ΑΤΡ酶的抑制剂， 其能在破骨细胞的顶膜上找到，并且已经报道其在骨的再吸收过程中发挥 了显著作用。这种质子泵表示了用于设计骨再吸收抑制剂的引人注目的靶 标， 其可潜在地用于治疗和预防骨质疏松和相关的代谢疾病。 "HMG-CoA 还原酶抑制剂"指的是 3-羟基 -3-甲基戊二酰基 -CoA还原酶的抑制剂。 对 HMG-CoA 还原酶具有抑制活性的化合物能用本领域已知的测定法容易 地确定。 "整联蛋白受体拮抗剂"指的是能选择性拮抗， 抑制或对抗生理学 配体与 αγβ3整联蛋白结合的化合物， 能选择性拮抗， 抑制或对抗生理学 配体与 αγβ3整联蛋白结合的化合物， 能选择性拮抗， 抑制或对抗生理学 配体与 αγβ3整联蛋白和 αγβ5整联蛋白结合的化合物， 能选择性拮抗， 抑 制或对抗毛细管上皮细胞表达的特定整联蛋白的活性的化合物。拮抗 αγβ3 的作用选自抑制骨再吸收， 抑制再狭窄， 抑制黄斑变性， 抑制关节炎和抑 制癌症及转移生长。 "成骨细胞合成代谢剂"指的是能构建骨的药剂， 例如 ΡΤΗ, 降钙素能通过抑制破骨细胞的活性来抑制骨的重吸收。 "维生素 D" 包括但不局限于维生素 D3和维生素 D2，它们是维生素 D的羟基化生物学 活性代谢物的天然存在的， 生物学失活前体。 "合成的维生素 D 类似物" 包括作用类似维生素 D的非天然存在的化合物。 选择性 5-羟色胺再摄取 抑制剂通过增加脑中 5-羟色胺的数量而发挥作用，其非限制性实例包括氟 西汀， 帕罗汀， 舍曲林， 西酞普兰和氟伏沙明， 也能用于治疗与雌激素功 能有关的疾病。 "芳香酶抑制剂"包括抑制芳香酶的化合物， 其非限定性的 选自： 氨鲁米特， 来曲唑， 福美坦， 依西美坦， 阿他美坦， 法倔唑， 氟罗 唾， 伏氯唾。 '
有关本发明化合物的术语"给予"及其变体 (例如 "给予 "化合物)的意思 是将化合物或化合物的前药引入需要治疗的动物系统中。当本发明的化合 物或其前药与一种或多种其它活性剂 (例如双膦酸盐化合物等)组合提供 时， "给予"及其变体都可以被理解为包括同时和相继引入化合物或其前药 以及其它药剂。 本发明包括在其范围内的本发明化合物的前药。 通常， 这 种前药是将本发明化合物的官能衍生物，其在体内易于转变为所需的化合 物。 这样， 在本发明的治疗方法中， 术语"给予"将包含用具体公开的化合 物或可能未被具体公开的化合物，但是其能在给予患者后于体内转化为特 定的化合物， 以治疗所述的各种疾病。 用于选择和制备适宜的前药衍生物 的常规方法， 在此引入作为参考。 这些化合物的代谢物包括将本发明的化 合物引入生物环境后产生的活性物质。
本发明还包含可用于治疗骨质疏松或其它骨病的药物组合物，治疗包 括给予治疗有效量的本发明化合物，该组合物含有或不含有药学上可接受 的载体或稀释剂。本发明的适宜组合物包括含有本发明化合物和药学上可 接受载体例如盐水的水溶液， pH在一定水平上， 例如为 7.4。 溶液可以通 过局部推注而被引入到患者的血流中。
当本发明的化合物被给予人类受试中， 日剂量将通常由处方医师确 定， 剂量一般根据患者个体的年龄， 体重和反应以及患者症状的严重程度 而变化。 在一个示例性应用中， 将适宜量的化合物给予接受治疗的哺乳动 物。 当用于所指示的作用时， 本发明的口服剂量将为约 O.Olmg每 kg体重 每天 (mg/kg/天)到约 100 mg/kg/天， 优选 0.01到 10 mg/kg/天， 最优选 0.1 到 5.0 mg/kg/天。 对口服给药来说， 组合物优选以片剂的形式被提供， 其 中片剂包含 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2.5, 5.0， 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100和 500mg的活性成分， 用于调节受治患者症状的剂量。 药物一般包含 约 O.Olmg到约 500mg的活性成分， 优选约 lmg到约 lOOmg活性成分。 对于静脉注射，在恒速输注期间， 最优选的剂量将为约 0.1到约 10 mg/kg/ 分钟。 本发明的化合物可以以每日一次的剂量给予， 或者是可以将每曰总 剂量分为每日两次， 三次或四次的剂量给予。 此外， 本发明的优选化合物 可以以鼻内药物的形式通过局部使用适宜的鼻内载体， 或通过经皮途径， 使用本领域普通技术人员已知的经皮贴剂形式而给予。对于以经皮给药系 统的形式进行的给药来说，剂量给药在整个给药方案中当然将是连续的而 不是间断的。
本发明的化合物能与其它可用于治疗雌激素介导的状况的药剂组合 使用。这种组合的各个成分能在治疗期间以不同的次数分别或同时以分开 的形式或单一组合的形式给予。因此本发明能被理解为包含所有这样的同 时或交替治疗的方案， 而且术语"给予"也相应的按此解释。 本发明化合物 与其它可用于治疗组织蛋白酶介导状况的药剂的组合的范围，原则上包括 与能用于治疗与雌激素功能有关疾病的任意药物组合物的任意组合。
因此本发明还可以包括与第二种药剂组合的使用，其中第二种药剂选 自： 有机双磷酸盐化合物， 组织蛋白酶 K抑制剂， 雌激素， 雌激素受体 调节剂， 雄激素受体调节剂， 破骨细胞质子 ATP酶抑制剂， HMG-CoA还 原酶抑制剂， 整联蛋白受体拮抗剂， 成骨细胞合成代谢剂， 降钙素， 维生 素 D， 合成的维生素 D类似物， 选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂， 芳香酶 抑制剂， 及其药学上可接受的盐和混合物。
本发明的化合物能与其它可用于治疗由雌激素介导的状况的药剂组 合使用。这种组合的每个成分都能在治疗期间以不同的次数分别给予或同 时以分开的形式或单一组合的形式给予。因此本发明应被理解为包含所有 这样的同时或交替治疗的方案，而且术语"给予"也应按此解释。应该理解， 本发明化合物与其它可用于治疗雌激素介导状况的药剂的组合的范围原 则上包括与能用于治疗与雌激素功能有关疾病的任意药物组合物的任意 组合
用本发明化合物的剂量方案将根据多种因素进行选择，这包括患者 的类型， 种属， 年龄， 体重， 性别和医学状况； 受治状况的严重程度； 给 药途径； 患者的肾和肝功能； 以及所用的特定化合物或其盐。 普通技术医 师， 兽医或临床医师可容易的确定和开具需要预防， 抗击或阻止状况发展 的有效药量。
在本发明的方法中， 在此详细描述的化合物能形成活性成分， 并根据 给药形式即口服片剂， 胶囊， 酏剂， 糖浆剂等而与适当选择的适宜的药学 稀释剂， 赋形刻或载体 (在此统称为'载体'物质)混合， 并符合常规的药学 习惯。
本发明化合物的药学上可接受的盐类包括由无机或有机酸形成的常 规无毒盐。 常规的无毒盐包括源自无机酸例如盐酸， 氢溴酸， 硫酸， 氨基 磺酸， 磷酸， 硝酸等的盐， 以及由有机酸例如醋酸， 丙酸， 琥珀酸， 乙醇 酸， 硬脂酸， 乳酸， 苹果酸， 酒石酸， 柠檬酸， 抗坏血酸， 双羟萘酸， 马 来酸， 羟基马来酸， 苯乙酸， 谷氨酸， 苯甲酸， 水扬酸， 对氨基苯磺酸，
2-乙酰氧基-苯甲酸， 反丁烯二酸， 甲苯磺酸， 甲磺酸， 乙烷二磺酸， 草 酸， 羟乙磺酸， 三氟醋酸等制备的盐类。 本发明化合物的药学上接受的盐 类能由包含酸性或碱性部分的本发明化合物经常规的化学方法合成。 通 常， 碱性化合物的盐类能通过离子交换色谱法制备， 或将游离碱与化学计 量或过量的所期望的成盐无机或有机酸在适宜的溶剂或溶剂的各种组合 中进行反应来制备。 类似的， 酸性化合物的盐类可通过与适宜的无机或有 机碱进行反应来形成。
本发明的化合物能根据以下的一般方案使用适宜的物质来制备，并且 通过随后的具体实施例进一步的举例说明。以下制备步骤的条件和方法的 各种已知变化也能用于制备这些化合物。 所有的温度均为摄氏度， 除非另 有指明。
下面的流程图描述了本发明几个代表性实施例的制备。
Figure imgf000008_0001
流程图 1
其中
R!可以任意选择地由 1 个、 2 个或 3个独立地选自 H, 卤素， -OH, -OCH3, -CH3, -N02, -0(CH2)n1NR3R4, -0(CH2)n2CONR5R6;
R2可以任意选择地由 1 个、 2 个或 3个独立地选自 H, 卤素， -0H， -OCH3, -CH3, -N02， -0(CH2)n1NR3R4 ) -0(CH2)n2CONR5R6;
其中 独立的选自甲基或乙基， 或 R3R4与它们相连的氮原子一起 组成吡咯烷基， 甲基吡咯垸基， 二甲基吡咯垸基， 哌啶基， 吗啉基， 或六 亚甲基亚胺基环；
11!为 2至 4的整数；
R5R6独立的选自甲基或乙基， 或 与它们相连的氮原子一起组成 吡咯垸基， 甲基吡咯烷基， 二甲基吡咯垸基， 哌啶基， 吗啉基， 或六亚甲 基亚胺基环； 或分别独立的选自氢和取代或未取代的苯环基团；
n2为 1至 3的整数。
本发明所述化合物制备方法简单， 收率稳定， 制备的化合物能较好的 预防和治疗雌激素相关的疾病。
具体实施方式
以下述实例详细叙述本发明。 但是， 应当明白， 本发明不限于具体叙述的下 述实例。 '
实施例 1 : 2-苯甲酰基 -3-(4-甲氧基苯基) -6，7-二氢 -5//-呋喃并 [3,2-g]色烯的 在圆底烧瓶中加入 2，,4，-二羟基苯乙酮 0.26mol, 与 232mL原甲酸三 乙酯混合均匀， 再向其中缓慢滴加高氯酸 26.4mL。 反应 30min 后加入 300mL乙醚， 析出固体。 抽滤， 将晾干的固体转移入 lOOOmL圆底烧瓶， 加入 250mL热水， 回流两小时， 抽滤， 用乙醇进行重结晶得 7-羟基色酮 22.69g, 收率 53.2%， MS m/z (M)162。
将 7-羟基色酮 0.15mol放入 lOOOmL圆底烧瓶中，加入 5%钯碳 2.50g 和 300mL乙醇， 通入氢气， 于 50°C下反应 48h后， 抽滤除去钯碳， 旋蒸 除去乙醇， 得 7-羟基色满 21.39 g, 收率 92.4%， MS m/z (M)150。
将 7-羟基色满 O.lmo 溶于 50mL丙酮， 置于 lOOmL单颈瓶中， 加入 三乙胺 O.llmol, 搅拌下滴加 4-甲氧基苯甲酰氯 O.llmol, TLC监测反应 完全， 倒入 500mL冰水中， 调 PH值至 7, 抽滤得 7-(4-甲氧基) -苯甲酰氧 基色满 12.55 g, 收率 90.9%， MS m/z (M)284。
将 7-(4-甲氧基) -苯甲酰氧基色满 0.05mol 和 60mL 四氯化锡置于 lOOmL单口瓶中， 加热回流 12小时后， 有黄色固体析出， 降至室温后将 反应液倒入含有 20mL浓 HC1的 200g碎冰中， 有黄色固体析出， 抽滤， 用 10mL无水乙醇重结晶得 6-(4-甲氧基)苯甲酰基 -7-羟基色满 12.05g, 收 率 S4.9 % , MS m/z (M)284。 Mp: 148.4-150.5 °C。
Figure imgf000009_0001
600MHz, δ: ppm): 2.00(t,2H,CH2), 2.67(t, 2H， CH2)， 3.89(s,3H,OCH3), 4.24(t, 2H, CH2) 6.43 s， 1H， ArH), 6.99(dd, 2H, ArH, J=8.4Hz), 7.30(s, 1H， ArH), 7.65 (dd, 2H, ArH, J=8.4 Hz), 12.24(s, IH, OH)。
将 6-(4-甲氧基）苯甲酰基 -7-羟基色满 0.005mol 和溴代苯乙酮 0.005mol、 四丁基溴化铵 0.0025mol和 30 %碳酸钾水溶液 15mL， 30mL 二氯甲烷置于 lOOmL单口瓶中， 30°C搅拌 12h, TLC监测反应完全， 离出有机相，水相用 20mL二氯甲垸萃取，合并有机相，分别用 2 % NaOH 水溶液， 水， 饱和 NaCl溶液洗。 干燥， 旋蒸。 再用 10mL无水乙醇重结 晶得 2-苯甲酰基 -3-(4-甲氧基苯基） -6，7-二氢 -5//-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.53g。 收率 30.2 % 。 Mp： 106.3-108.5 。C 。 ESI-MS m/z (M+l) 385.13； ]H-NMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 2.04(t, 2H, CH2), 2.9 l(t, 2H, CH2)， 3.83(s, 3H, OCH3), 4.27(t, 2H, CH2)， 6.90(dd, 2H, ArH, J=8.4 Hz, J=1.8 Hz), 7.01(s, IH, ArH), 7.32(s, IH, ArH), 7.34-7.47(m, 5H, ArH), 7.84(dd，2H,ArH， J=8.4 Hz, J=1.8 Hz)。
实施例 2 ： 2-(4-甲氧基苯甲酰基) -3-苯基 -6,7-二氢 -5//-呋喃并 [3,2-g]色烯 的制备
按照实施例 1方法，得到 2-(4-甲氧基苯甲酰基) -3-苯基 -6,7-二氢 -5H- 呋喃并 [3，2-g]色烯黄色晶体 0.65克，收率 60%, Mp: 130.3-132.5 ° ( 。 ESI-MS m/z (M+l) 385.13; 1HNMR(600MHz,CDCl3， δ: ppm)2.04(t, 2H， CH2), 2.91 (t， 2H, CH2), 3.83(s, 3H， OCH3), 4.26(t， 2H, CH2), 6.83(dd, 2H， ArH, J=7.0 Hz, J- 1.9 Hz), 7.03(s, IH, ArH), 7.30(s, IH, ArH), 7.35-7.49(m, 5H, ArH), 7.90(dd,2H,ArH? J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。 实施例 3: 2-(4-氯苯甲酰基) -3-(4-甲氧基苯基) -6,7-二氢 -5i -呋喃并 [3,2-g] 色烯的制备
按照实施例 1 方法， 得到 2-(4-氯苯甲酰基) -3-(4-甲氧基苯基) -6,7-二 氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯黄色晶体 0.56克， 收率 60%， Mp: 135.3-137.5 °C。 ESI-MS m/z (M+l) 419.13;
Figure imgf000010_0001
δ: ppm): 2.05(t, 2Η, CH2), 2.9 l(t, 2H, C¾)， 3.84(s, 3H， OCH3)， 4.27(t, 2H, CH2), 6.92(dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)，7.00(s, 1H, ArH)，7.31-7.32(m， 3H, ArH), 7.40-7.41 (m, 2H, ArH), 7.80(dd，2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 4: 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-(4-甲氧基苯基) -6,7-二氢 -5 /-呋喃并 [3，2-g' 色烯的制备
■ 按照实施例 1 方法， 得到 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-(4-甲氧基苯基) -6，7- 二氢 -5//-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.69克，收率 60%, ESI-MS m/z (M+1) 399.13; 'HNMR OOMHz'CDC , δ: ppm): 2.05(t, 2H, CH2)， 2.34(s, 3H, CH3), 2.91 (t, 2H, CH2)， 3.84(s, 3H, OCH3)， 4.27(t, 2H， CH2)， 6.80(dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J-1.9 Hz), 7.41-7.47(m, 3H, ArH), 7.55(s， 1H, ArH), 7.68(dd，2H，ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.77(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 5: 2-(4-甲氧基苯甲酰基) -3-(4-甲氧基苯基） -6,7-二氢 呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 1方法，得到 2-(4-甲氧基苯甲酰基) -3-(4-甲氧基苯基 )-6，7- 二氢 -5/ -呋喃并 [3，2-g]色烯 0.75克，收率 60%, ESI-MS m/z (M+1) 415.13; 'HNMR^OOMHz'CDC , δ : ppm) : 2.05(t, 2H, CH2)， 2.9 l(t, 2H, CH2), 3.84(s, 6H, OCH3), 4.27(t, 2H, CH2), 7.05(dd, 2H， ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.18(dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47(s, 1H, ArH), 7.55(s, 1H, ArH), 7.68(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz),7.78(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。 实施例 6: 2-(4-羟基苯甲酰基 )-3-苯基 -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯的制 备
在 -15 °C搅拌条件下， 向 1 亳摩尔 2-(4-甲氧基苯甲酰基) -3-苯基 -6，7- 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯的二氯甲垸溶液中加入相应的 1毫摩尔三溴化 硼的二氯甲垸溶液，反应 4h, TLC跟踪反应进程，待反应完毕后倒入 50mL 水中， 抽滤， 乙醇重结晶得到所需的产物 0.24克， 收率 80%, ESI-MS m/z (M+1) 371.13; ]HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 2.05(t， 2H, CH2)， 2.91 (t， 2H, CH2), 4.27(t, 2H, CH2), 6.89(dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.41-7.55(m, 7H, ArH), 7.72(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 7: 2-苯甲酰基 -3- ( 4-羟基苯基） -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯的 按照实施例 6方法， 得到 2-苯甲酰基 -3- ( 4-羟基苯基） -6,7-二氢 -5H- 呋喃并 [3，2-g]色烯 0.75 克， 收率 80% , ESI-MS m/z (M+1) 371.13 ; !HNMR^OOMH^CDC , δ: ppm): 2.05(t, 2H, CH2), 2.91 (t， 2H, CH2)， 4.27(t, 2H, CH2), 6.86(dd, 2H， ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47(s, 1H, ArH), 7.55(s, IH, ArH), 7.63-7.73(m, 5H， ArH), 7.89(dd,2H，ArH, J=7.0 Hz, J=1.9
Hz)。
实施例 8: 2-(4-氯苯甲酰基) -3-(4-羟基苯基) -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色 烯的制备
5 按照实施例 6方法， 得到 2-(4-氯苯甲酰基) -3-(4-羟基苯基) -6,7-二氢
-5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.75克， 收率 60%， ESI-MS m/z (M+1) 405.08; 'HNMR^OOMHz'CDC , δ: ppm): 2.05(t, 2H, CH2)， 2.9 l(t, 2H, CH2), 4.27(t 2H, CH2), 6.86(dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47(s, IH, ArH), 7.55(s, IH, ArH), 7.62-7.68(m, 4H， ArH), 7.94(dd,2H，ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
i o 实施例 9: 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-(4-羟基苯基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g] 色烯的制备
按照实施例 6方法， 得到 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-(4-羟基苯基) -6,7-二 氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.75克， 收率 60%, ESI-MS m/z (M+1) 385.08; 'HNMR^OOMHz'CDC^, δ: ppm): 2.05(t, 2H, CH2), 2.34(s, 3H, CH3), 2.91 (t, 15 2H， CH2),4.27(t, 2H, CH2),6.86(dd， 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.42-7.47(m, 3H, ArH), 7.55(s, IH, ArH), 7.62(dd，2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz) , 7.77(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 10: 2-(4-溴苯甲酰基) -3-(4-羟基苯基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色 烯的制备
0 按照实施例 6方法， 得到 2-(4-溴苯甲酰基) -3-(4-羟基苯基) -6,7-二氢
-5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.75克， 收率 60%， ESI-MS m/z (M+1) 449.08;
Figure imgf000011_0001
δ: ppm): 2.05(t, 2Η, CH2), 2.9 l(t, 2H, CH2), 4.27(t 2H, CH2)， 6.86(dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47(s, IH, ArH) , 7.55(s, IH, ArH), 7.62-7.65(m,4H,ArH), 7.79(dd，2H,ArH， J=7.0 Hz, J=l ,9 Hz)。
5 实施例 11 : 2-(4-羟基苯甲酰基 )-3-(4-甲氧基苯基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并
[3,2-g]色烯的制备
按照实施例 6方法， 得到 2-(4-羟基苯甲酰基 )-3-(4-甲氧基苯基) -6,7- 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.67克，收率 60%, ESI-MS m/z (M+1) 401.08;
Figure imgf000011_0002
δ: ppm) : 2.05(t, 2H, CH2), 2.9 l(t, 2H, CH2)，
30 3.83(s, 3H, OCH3), 4.27(t, 2H, CH2)， 6.89(dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.05(dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47(s, 1H， ArH), 7.55(s, 1H， ArH), 7.68-7.72(m，4H，ArH)。
实施例 12: 2-(4-羟基苯甲酰基 )-3-(4-羟基苯基) -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g] 色烯的制备
35 按照实施例 6方法， 得到 2-(4-羟基苯甲酰基 )-3-(4-羟基苯基) -6,7-二 氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.60克， 收率 60%， ESI-MS m/z (M+1) 387.12;
〗HNMR(600MHz，CDCl3, δ: ppm): 2.05(t, 2H, CH2), 2.91(t, 2H, CH2), 4.27(t
2H, CH2)， 6.86-6.89(m, 4H, ArH), 7.47(s, IH, ArH), 7.55(s, IH, ArH),
7.62(dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.72(dd, 2H， ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 13: 2-[4- (吗啉乙氧基)苯甲酰基] -3-苯基 -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g] 色稀的制备
室温搅拌条件下， 向 1 亳摩尔 2-(4-羟基苯甲酰基 )-3-苯基 -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯的丙酮或乙醇溶液中加入相应的 1毫摩尔氯乙基吗 啉盐酸盐， 并加入 1毫摩尔缚酸剂 (无水碳酸钾或三乙胺)和 0.1亳摩尔碘 化钾催化剂后，回流反应， TLC跟踪反应进程，待反应完毕后冷却至室温， 将反应液浓缩至干， 加入饱和食盐水 30亳升， 乙醚萃取。 有机层经干燥 和浓缩得到粗产品， 乙醇重结晶， 得到所需的产物 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 484.22;
Figure imgf000012_0001
δ: ppm): 2.05(t, 2H, CH2), 2.91 (t, 2H, CH2), 3.06 (t， 2H， NCH2)， 3.44 (s, 2H， NCH2), 3.55 (m, 2H， NCH2), 4.01 (m， 2H， OCH2),4.26-4.32(m, 4H, OCH2), 4.64 (s, 2H, OCH2), 6.84 (dd, 2H, ArH, J=7,0 Hz, J=1.9 Hz), 7.02(s, 1H， ArH), 7.30(s, IH, ArH), 7.36-7.4 l(m， 3H， ArH), 7.48(m, 2H, ArH), 7.91(dd, 2H， ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 14: 2-[4- (哌啶乙氧基)苯甲酰基] -3-苯基 -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g] 色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-[4- (哌啶乙氧基)苯甲酰基] -3-苯基 -6,7- 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.23克，收率 51%。 ESI-MS m/z (M+1) 482.25;
Figure imgf000012_0002
δ: ppm): 1.45(s, 2H, CH2), 1.59-1.63(m, 4H， CH2), 2.05 (t, 2H, CH2), 2.50 (s, 4H, NCH2), 2.77 (t， 2H, NCH2), 2.90 (t, 2H, CH2),4.13 (t， 2H, OCH2),4.26(t, 2H, OCH2), 6.82 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.02 (s， IH, ArH) , 7.30 (s, IH, ArH)， 7.33-7.38 (m, 3H, ArH), 7.47(m, 2H, ArH), 7.87 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 15: 2-[4- (吗啉 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-苯基 -6，7-二氢 -5H-呋喃 并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-[4- (吗啉 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-苯 基 -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.23克， 收率 51%。 ESI-MS m/z (M+1) 498.18; 'HNMR^OOMHz'CDC , δ: ppm): 2.05 (t, 2H, CH2), 2.91 (t, 2H， CH2), 3.61 (m， 2H, NCH2), 3.66-3.72 (m， 6H),4.27 (t, 2H, OCH2), 4.69 (s, 2H, OCH2),6.95 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.01 (s, IH, ArH) , 7.30 (s， IH, ArH)， 7.35(m, 2H, ArH), 7.43-7.48 (m, 3H, ArH), 7.85 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz) o
实施例 16: 2-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-苯基 -6，7-二氢 -5H-呋喃 并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-[4- (哌啶 -2-氧代乙氧基)苯甲酰基] -3-苯基 -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.23克， 收率 51%。 ESI-MS m/z (M+1) 496.18;
Figure imgf000012_0003
δ: ppm): 1.58-1.68(m, 6H),2.05 (t， 2H, CH2> 2.91 (t, 2H， CH2), 3.49 (m， 2H, NCH2), 3.59 (m， 2H, NCH2),4.27 (t, 2H, OCH2), 4.69 (s, 2H, OCH2), 6.95 (dd, 2H， ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz), 7.01 (s, 1H, ArH) , 7.31 (s, 1H, ArH) , 7.34(m, 2H, ArH),7.41-7.47 (m, 3H， ArH), 7.83 (dd, 2H, ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz)。
实施例 17: 2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-苯基 -6,7-二氢 -5H- 呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-[4- (二 胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- 苯基 -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g] 烯 0.23克，收率 51%。ESI-MS m/z (M+1) 484.22; 1HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 1.17(t，3H， CH3), 1.24(t, 3H, CH3),2.05 (t, 2H, CH2)， 2.91 (t, 2H, CH2), 3.38-3.44 (m, 4H, NCH2), 4.27 (t, 2H, OCH2), 4.68 (s, 2H, OCH2), 6.94 (dd, 2H， ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz), 7.01 (s， 1H， ArH) , 7.31 (s, 1H， ArH) , 7.34(m, 2H, ArH),7.40-7.46(m, 3H, ArH), 7.82 (dd, 2H, ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz)。
实施例 18·. 2-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-苯基 -6,7-二氢 -5H- 呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- 苯基 -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.23克，收率 51%。ESI-MS m/z (M+1) 456.17;
Figure imgf000013_0001
δ: ppm): 2.05 (t， 2H, CH2)， 2.91 (t， 2H, CH2), 3.50 (m, 6H, NCH3), 4.27 (t, 2H, OCH2)， 4.68 (s, 2H, OCH2)， 6.94 (dd, 2H, ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz), 7.01 (s, 1H， ArH)， 7.31 (s, 1H, ArH)， 7.34(m, 2H, ArH),7.40-7.46(m, 3H, ArH), 7.82 (dd, 2H， ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz)。
实施例 19: 2-苯甲酰基 -3-[4- (吗啉乙氧基)苯基] -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g] 色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-苯甲酰基 -3-[4- (吗啉乙氧基)苯基] -6,7- 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克，收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 484.22; 'HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 2.05(t, 2H, CH2), 2.91 (t, 2H， CH2)， 3.06 (t， 2H, NCH2), 3.44 (s， 2H, NCH2), 3.55 (m， 2H, NCH2)， 4.01 (m, 2H, OCH2),4.26-4.32(m, 4H, OCH2), 4.64 (s, 2H, OCH2)， 6.84 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.02 (s, 1H, ArH) , 7.30 (s, 1H, ArH) , 7.36-7.41 (m, 3H， ArH), 7.48 (m， 2H, ArH), 7.91 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=l .9 Hz)。
实施例 20: 2-苯甲酰基 -3-[4- (哌啶乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g] 色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-苯甲酰基 -3-[4- (哌啶乙氧基)苯基] -6，7- 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克，收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 482.25;
Figure imgf000013_0002
δ: ppm): 1.45(m, 2H, CH2)， 1.59-1.63 (m， 4H， CH2),
2.05 (t, 2H, CH2), 2.50 (s, 4H, NCH2), 2.77 (t， 2H, NCH2)， 2.90 (t， 2H,
CH2),4.13 (t, 2H, OCH2),4.26(t, 2H, OCH2), 6.82 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz,
J=1.9 Hz), 7.02 (s, 1H, ArH) , 7.30 (s， 1H, ArH)， 7.33-7.38 (m, 3H， ArH),
7.47(m, 2H, ArH), 7.87 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。 实施例 21 : 2-苯甲酰基 -3-[4- (二乙胺基乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 Π 方法， 得到 2-苯甲酰基 -3-[4- (二乙胺基乙氧基)苯 基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 470.25 ; 1HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 1.48 (t， 6H, CH3),2.05 (t, 2H, CH2),
2.90 (t, 2H, CH2), 3.24-3.30 (m, 4H, NCH2),3.47 (s， 2H, NC¾), 4.27(t, 2H, OCH2), 4.59 (s, 2H, OCH2),6.92 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.02 (s, 1H, ArH) , 7.29 (s, 1H, ArH)， 7.36-7.39 (m, 2H, ArH), 7.46-7.5 l(m, 3H, ArH), 7.88 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 22: 2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-苯基 -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-苯基 -6,7- 二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克，收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 470.25; 'HNMR^OOMHz'CDCl], δ: ppm): 1.48 (t, 6H, CH3),2.05 (t, 2H， CH2)， 2.90 (t, 2H, CH2), 3.24-3.33 (m, 4H, NCH2),3.48(s, 2H, NCH2), 4.27(t, 2H， OCH2), 4.60 (s, 2H, OCH2),6.84 (s, 2H, ArH), 7.02 (s， 1H， ArH) , 7.30 (s， 1H, ArH)， 7.37-7.39 (m， 3H, ArH), 7.46-7.5 l(m, 2H, ArH), 7.89(s, 2H, ArH)。
实施例 23 : 2-苯甲酰基 -3-[4- (吗啉 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6，7-二氢 -5H-呋喃 并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-苯甲酰基 -3-[4- (吗啉 -2-氧代-乙氧基)苯 基] -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克， 收 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 498.18; 'HNMR^OOMHz'CDCls, δ: ppm): 2.05 (t, 2H, CH2), 2.90 (t, 2H, CH2)， 3.60-3.72 (m， 8H), 4.27(t, 2H, OCH2), 4.71 (s， 2H, OCH2),6.95 (dd, 2H, ArH, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz), 7.01 (s, 1H, ArH) ， 7.30 (s, 1H， ArH) , 7.33-7.36 (m, 2H, ArH), 7.43-7.48(m, 3H, ArH), 7.85 (dd, 2H, ArH, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz)。
实施例 24: 2-苯甲酰基 -3-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃 并 [3 2-g]色稀的制备
，按照实施例 13 方法， 得到 2-苯甲酰基 -3-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基)苯 基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 496.2; !HNMR^OOMHz CDC , δ: ppm): 1.58-1.68(m, 6H),2.05 (t， 2H, CH2),
2.91 (t， 2H, CH2), 3.49 (m, 2H， NCH2), 3.59 (m, 2H, NCH2)，4.27 (t, 2H, OCH2), 4.69 (s, 2H, OCH2)， 6.95 (dd, 2H, ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz), 7.01 (s, 1H, ArH) , 7.31 (s， 1H, ArH) , 7.34(m, 2H, ArH),7.41-7.47 (m, 3H, ArH), 7.83 (dd, 2H, ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz)。
实施例 25 : 2-苯甲酰基 -3-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6，7-二氢 -5H- 呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-苯甲酰基 -3-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基） 苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克，收率 50%。ESI-MS m/z (M+1) 484.22;
Figure imgf000015_0001
δ: ppm): 1.17(t, 3H, CH3), 1.24(t, 3H, CH3),2.05 (t, 2H, CH2)， 2.91 (t, 2H， CH2)， 3.38-3.44 (m， 4H, NCH2)， 4.27 (t, 2H, OCH2), 4.68 (s， 2H, OCH2), 6.95 (dd, 2H, ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz), 7.01 (s， 1H， ArH) ， 7.31 (s, 1H， ArH)， 7.34(m, 2H, ArH),7.40-7.46(m, 3H, ArH), 7.82 (dd, 2H, ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz)„
实施例 26: 2-苯甲酰基 -3-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H- 呋喃并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-苯甲酰基 -3-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基） 苯基] -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克 ,收率 50%。ESI-MS m/z (M+1) 456.17;
Figure imgf000015_0002
δ: ppm): 2.05 (t, 2H, CH2), 2.91 (t, 2H, CH2), 3.01 (s, 3H， NCH3), 3.11 (s, 3H, NCH3),4.27 (t, 2H, OCH2), 4.71 (s, 2H， OCH2), 6.95 (dd, 2H, ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz), 7.01 (s, 1H， ArH) , 7.31 (s, 1H, ArH) ， 7.34(m, 2H, ArH),7.41-7.47(m, 3H, ArH), 7.84 (dd, 2H, ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz)。
实施例 27: 2-苯甲酰基 -3-[4- (苯胺基 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋 喃并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-苯甲酰基 -3-[4- (苯胺基 -2-氧代-乙氧基） 苯基] -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克，收率 50%。ESI-MS m/z (M+1) 504.17;
Figure imgf000015_0003
δ: ppm): 2.05 (t, 2Η, CH2), 2.91 (t, 2H, CH2), 4.27 (t, 2H, OCH2), 4.65 (s， 2H， OCH2), 7.00-7.02 (m, 3H， ArH), 7.18 (t, 1H， ArH) , 7.30 (s， 1H， ArH) , 7.33-7.50(m, 7H， ArH), 7.61(dd, 2H, ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz),7.86 (dd, 2H， ArH, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz) ， 8.25 (s， 1H， 丽)。
实施例 28: 2-苯甲酰基 -3-[4- (苄胺基 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋 喃并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-苯甲酰基 -3-[4- (节胺基 -2-氧代-乙氧基） 苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克，收率 50%。ESI-MS m/z (M+1)
518.19; 'HNMR^OOMHz'CDC , δ: ppm): 2.05 (t, 2H, CH2), 2.91 (t, 2H,
CH2), 4.27 (t， 2H, OCH2), 4.58 (m, 4H, CH2)， 6.92(dd, 2H, ArH, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz), 7.01 (s， 1H， ArH) , 7.30 (s, 1H, ArH) , 7.31-7.38(m, 7H， ArH),
7.47 (m， 3H， ArH) , 7.86 (dd, 2H, ArH, J=8.4 Hz, J=2.4 Hz).
实施例 29: 2-(4-氯苯甲酰基) -3-[4- (吗啉乙氧基)苯基] -6，7-二氢 -5H-呋喃并
[3 2-g]色炼的制备
， 按照实施例 13 方法， 得到 2-(4-氯苯甲酰基) -3-[4- (吗啉乙氧基)苯 烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1)
Figure imgf000015_0004
δ: ppm): 2.05(t, 2H, CH2)， 2.91 (t, 2H, CH2)， 3.06 (t, 2H, NCH2), 3.44 (s, 2H, NCH2), 3.55 (m, 2H， NCH2), 4.01 (m， 2H, OCH2),4.26-4.32(m, 4H, OCH2)， 4.64 (s, 2H, OCH2), 6.92 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J- 1.9 Hz), 7.00 (s, 1H, ArH) , 7.31-7.32 (m, 3H， ArH)， 7.40-7.41 (m, 2H, ArH) , 7.80(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 30: 2-(4-氯苯甲酰基) -3-[4- (哌啶乙氧基)苯基] -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-(4-氯苯甲酰基) -3-[4- (哌啶乙氧基)苯 基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 516.19；
Figure imgf000016_0001
δ: ppm): 1.45(m, 2H, CH2), 1.59-1.63 (m, 4H, CH2)， 2.05 (t, 2H， CH2), 2.50 (s, 4H, NCH2), 2.77 (t, 2H, NCH2), 2.90 (t, 2H, CH2),4.13 (t， 2H, OCH2),4.26(t, 2H， OCH2),6.92 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.00 (s， 1H， ArH) , 7.31-7.32 (m, 3H, ArH)， 7.40-7.41 (m, 2H, ArH) , 7.80(dd,2H，ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 31 : 2-(4-氯苯甲酰基) -3-[4- (二乙胺基乙氧基)苯基] -6，7-二氢 -5H-呋 喃并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-(4-氯苯甲酰基) -3-[4- (二乙胺基乙氧基） 苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克，收率 50%„ ESI-MS m/z (M+1) 504.19; 'HNMR(600MHz，CDCl3， δ: ppm): 1.48 (t, 6H, CH3),2.05 (t, 2H, CH2)， 2.90 (t, 2H, CH2), 3.24-3.33 (m, 4H, NCH2),3.48(s， 2H, NCH2), 4.27(t, 2H, OCH2), 4.60 (s, 2H, OCH2),6.92 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.00 (s, 1H, ArH) ， 7.31-7.32 (m, 3H， ArH) , 7.40-7.41 (m， 2H， ArH) , 7.80(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 32: 2-(4-氯苯甲酰基) -3-[4- (二甲胺基乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋 喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-(4-氯苯甲酰基) [4- (二甲胺基乙氧基) 苯基] -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克，收率 50%。ESI-MS m/z (M+1) 476.16;
Figure imgf000016_0002
δ: ppm): 2.05 (t， 2Η, CH2), 2.90 (t, 2H， CH2), 3.05(s, 6H, NCH3)，3.15(t， 2H, NCH2), 4.27(t, 2H, OCH2), 4.60 (s, 2H, OCH2),6.92 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.00 (s, 1H， ArH) ， 7.31-7.32 (m, 3H, ArH) , 7.40-7.41 (m， 2H, ArH)， 7.80(dd，2H，ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 33: 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (吗啉乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃 并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (吗啉乙氧基)苯 基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 498.22;
Figure imgf000016_0003
δ: ppm): 2.05(t, 2H, CH2)， 2.91 (t, 2H， CH2), 3.06 (t, 2H, NCH2)， 3.44 (s, 2H, NCH2), 3.55 (m， 2H, NCH2)， 4.01 (m, 2H, OCH2),4.26-4.32(m, 4H， OCH2)， 4.64 (s, 2H, OCH2), 6.80 (dd, 2H， ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.41-7.47 (m, 3H, ArH) ， 7.55 (s, 1H， ArH) ， 7.68(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz),7.77(dd,2H,ArH, ]=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。 实施例 34: 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (哌啶乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃 并 [3，2-g]色烯的制备 按照实施例 13 方法， 得到 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (哌啶乙氧基)苯 基〗 -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 496.24;
Figure imgf000017_0001
δ: ppm): 1.45(m, 2H, CH2), 1.59-1.63 (m, 4H， CH2), 2.05 (t, 2H, CH2), 2.50 (s， 4H， NCH2), 2.77 (t, 2H， NCH2)， 2.90 (t, 2H, CH2),4.13 (t, 2H, OCH2),4.26(t, 2H, OCH2), 6.80 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.41-7.47 (m, 3H, ArH)， 7.55 (s, 1H， ArH) , 7.68(dd,2H,ArH, J-7.0 Hz, J=1.9 Hz),7.77(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 35: 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (二乙胺基乙氧基)苯基] -6，7-二氢 -5H- 呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (二乙胺基乙氧基） 苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克，收率 50%。ESI-MS m/z (M+1) 484.24; 'HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 1.48 (t, 6H, CH3),2.05 (t, 2H, CH2), 2.90 (t， 2H， CH2)， 3.24-3.33 (m, 4H， NCH2),3.48(s, 2H, NCH2), 4.27(t, 2H, OCH2)， 4.60 (s, 2H， OCH2),6.80 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.41-7.47 (m， 3H, ArH) , 7.55 (s, 1H, ArH) , 7.68(dd，2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz),7.77(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 36: 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (二甲胺基乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H- 呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-(4-甲基苯甲酰基) -3-[4- (二甲胺基乙氧基） 苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克，收率 50%。ESI-MS m/z (M+1) 456.21 ;
Figure imgf000017_0002
δ: ppm): 2.05 (t， 2H, CH2), 2.90 (t, 2H， CH2), 3.05(s, 6H, NC¾),3.15(t, 2H, NCH2), 4.27(t, 2H, OCH2), 4.60 (s, 2H, OCH2)，6.80 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.41-7.47 (m， 3H， ArH)， 7.55 (s， 1H， ArH)， 7.68(dd,2H,ArH， J=7.0 Hz, J=1.9 Hz),7.77(dd，2H,ArH, J=7.0 Hz， J=1.9 Hz)。
实施例 37: 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (吗啉 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (吗啉 -2-氧代-乙 氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克，收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 512.21 ; 1HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 2.05 (t, 2Η， CH2), 2.90 (t， 2H, CH2), 3.60-3.72 (m, 8H), 4.27(t, 2H, OCH2)， 4.71 (s, 2H, OCH2),6.80 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J- 1.9 Hz), 7.41-7.47 (m， 3H, ArH) , 7.55 (s, 1H， ArH)， 7.68(dd,2H，ArH， J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)，7.77(dd，2H，ArH， J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。 实施例 38: 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (哌啶 -2-氧代-乙 氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克，收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 510.22; 'HNMR^OOMHz'CDC , δ: ppm): 1.58-1.68(m, 6H),2.05 (t, 2H， CH2), 2.91 (t， 2H, CH2), 3.49 (m， 2H, NCH2), 3.59 (m, 2H, NCH2),4.27 (t， 2H, OCH2), 4.69 (s, 2H, OCH2)，6.80 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.41-7.47 (m， 3H, ArH) , 7.55 (s, 1H， ArH)， 7.68(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz),7.77(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 39: 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4-(二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6,7- 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (二乙胺基 -2-氧代 -乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 498.22;
Figure imgf000018_0001
δ: ppm): 1.17(t, 3Η, CH3), 1.24(t 3H, CH3),2.05 (t, 2H, CH2), 2.91 (t， 2H, CH2), 3.38-3.44 (m, 4H， NCH2), 4.27 (t, 2H, OCH2), 4.68 (s， 2H, OCH2)， 6.80 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.41-7.47 (m, 3H, ArH) , 7.55 (s， 1H， ArH)， 7.68(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz),7.77(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 40: 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6,7- 二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (二甲胺基 -2-氧代
-乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 470.19; 1HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 2.05 (t, 2H, CH2)， 2.91 (t, 2H, CH2), 3.01 (s, 3H， NCH3)， 3.11 (s, 3H, NCH3),4.27 (t, 2H, OCH2), 4.71 (s, 2H, OCH2), 6.80 (dd, 2H， ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.41-7.47 (m, 3H ArH) , 7.55 (s, IH, ArH) ， 7.68(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz),7.77(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 41 : 2-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (吗啉乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (吗啉乙氧基)苯 基] -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 562.12;
Figure imgf000018_0002
δ: ppm): 2.05(t, 2H, CH2), 2.91 (t, 2H, CH2): 3.06 (t, 2H， NCH2), 3.44 (s, 2H, NCH2), 3.55 (m， 2H, NCH2), 4.01 (m, 2H, OCH2),4.26-4.32(m, 4H， OCH2), 4.64 (s, 2H， OCH2)， 6.86 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47 (s, IH, ArH) ， 7.55 (s, IH, ArH) , 7.62-7.65 (m,4H,ArH)， 7.79(dd,2H,ArH， J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 42: 2-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (哌啶乙氧基)苯基] -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (哌啶乙氧基)苯 基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 560.14; 'HNMR^OOMHz'CDC , δ: ppm): 1.45(m, 2H, CH2), 1.59-1.63 (m, 4H, CH2), 2.05 (t， 2H, CH2)， 2.50 (s, 4H, NCH2)， 2.77 (t, 2H， NCH2)， 2.90 (t, 2H, CH2),4.13 (t, 2H, OCH2),4.26(t， 2H, OCH2), 6.86 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47 (s, IH, ArH) , 7.55 (s, IH, ArH) , 7.62-7.65 (m,4H,ArH)， 7.79(dd，2H，ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。 实施例 43: 2-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (二乙胺基乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋 喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (二乙胺基乙氧基） 苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克，收率 50%。ESI-MS m/z (M+1) 548.14; 'HNMR^OOMH^CDC , δ: ppm): 1.48 (t, 6H, CH3),2.05 (t, 2H, CH2), 2.90 (t， 2H, CH2), 3.24-3.33 (m， 4H， NCH2),3.48(s， 2H, NCH2), 4.27(t, 2H, OCH2), 4.60 (s, 2H， OCH2), 6.86 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47 (s, 1H, ArH) , 7.55 (s， 1H, ArH) , 7.62-7.65 (m，4H,ArH)， 7.79(dd，2H，ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz) o
实施例 44: 2-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (二甲胺基乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋 喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (二甲胺基乙氧基）
ESI-MS m/z (M+1)
Figure imgf000019_0001
CH2), 2.90 (t, 2H, CH2)， 3.05(s, 6H， NCH3)，3.15(t， 2H, NCH2), 4.27(t, 2H, OCH2), 4.60 (s, 2H, OCH2),6.86 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47 (s, 1H, ArH) , 7.55 (s， 1H, ArH) , 7.62-7.65 (m,4H，ArH)， 7.79(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)0 实施例 45： 2-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (吗啉 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H- 呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (吗啉 -2-氧代 -乙氧 基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克， 收 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 576.09; 1HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 2.05 (t, 2H, CH2), 2.90 (t, 2H, CH2), 3.60-3.72 (m， 8H), 4.27(t, 2H， OCH2), 4.71 (s, 2H, OCH2),6.86 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47 (s, 1H, ArH) , 7.55 (s, 1H， ArH) , 7.62-7.65 (m,4H,ArH)， 7.79(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 46: 2-(4-漠苯甲酰基) -3-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H- 呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (哌啶 -2-氧代 -乙氧 基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克， 收 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 575.12; 1HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 1.58-1.68(m, 6H),2.05 (t, 2H， CH2), 2.91 (t, 2H, CH2)， 3.49 (m, 2H, NCH2)， 3.59 (m, 2H, NCH2),4.27 (t， 2H, OCH2), 4.69 (s, 2H, OCH2),6.86 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47 (s， 1H, ArH) ， 7.55 (s, 1H, ArH) , 7.62-7.65 (m,4H，ArH) ， 7.79(dd,2H,ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 47: 2-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6,7-二 氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (二甲胺基 -2-氧代- 乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 534.08;
Figure imgf000019_0002
δ: ppm): 2.05 (t, 2Η, CH2)， 2.91 (t， 2H, CH2), 3.01 (s， 3H, NCH3), 3.11 (s， 3H, NCH3),4.27 (t, 2H, OCH2), 4.71 (s, 2H, OCH2)， 6.86 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=l .9 Hz), 7.47 (s, 1H, ArH)， 7.55 (s, 1H, ArH) , 7.62-7.65 (m,4H,ArH) , 7.79(dd,2H，ArH, J=7.0 Hz,
Figure imgf000020_0001
实施例 48: 2-[4- (哌啶乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-甲氧基苯基） -6,7-二氢 -5H- 呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-[4- (哌啶乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-甲氧基 苯基）-6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克，收率 50%。ESI-MS m/z (M+1) 512.24;
Figure imgf000020_0002
δ: ppm): 1.45(m, 2H, CH2), 1.59-1.63 (m, 4H， CH2), 2.05 (t, 2H， CH2), 2.50 (s, 4H, NCH2)， 2.77 (t, 2H, NCH2)， 2.90 (t, 2H, CH2),4.13 (t, 2H， OCH2),4.26(t, 2H, OCH2), 6.89 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.05 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47 (s, 1H, ArH)， 7.55 (s, 1H, ArH)， 7.68-7.72 (m,4H，ArH)。
实施例 49: 2-[4- (吗啉乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-甲氧基苯基）-6，7-二氢-5H- 呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-[4- (吗啉乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-甲氧基 苯基）-6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克，收 ^ 50%。ESI-MS m/z (M+1) 514.22;】HNMR(600MHz，CDCl3, δ: ppm): 2.05(t, 2H, CH2)， 2.91 (t， 2H, CH2)， 3.06 (t, 2H, NCH2)， 3.44 (s, 2H, NCH2), 3.55 (m, 2H, NCH2), 4.01 (m， 2H， OCH2),4.26-4.32(m, 4H, OCH2), 4.64 (s， 2H， OCH2), 6.89 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.05 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47 (s, 1H, ArH)， 7.55 (s, 1H, ArH) , 7.68-7.72 (m，4H，ArH)。
实施例 50: 2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-甲氧基苯基） -6,7-二 氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-甲 氧基苯基）-6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克，收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 500.24; 'HNMR^OOMH^CDC , δ: ppm): 1.48 (t, 6H, CH3),2.05 (t, 2H, CH2), 2.90 (t, 2H, CH2), 3.24-3.33 (m, 4H, NCH2),3.48(s, 2H, NCH2)， 4.27(t, 2H, OCH2), 4.60 (s, 2H, OCH2), 6.89 (dd, 2H， ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.05 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47 (s, 1H, ArH)， 7.55 (s, 1H, ArH)， 7.68-7.72 (m，4H,ArH)。
实施例 51: 2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-甲氧基苯基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-[4-(二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-甲氧基苯基） -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24 克， 收率 50%。
ESI-MS m/z (M+1) 514.22; 'HNMR^OOMHz'CDC , δ: ppm): 1.17(t, 3H, CH3), 1.24(t, 3H, CH3),2.05 (t， 2H, CH2), 2.91 (t, 2H, CH2)， 3.38-3.44 (m, 4H， NCH2), 4.27 (t， 2H, OCH2), 4.68 (s, 2H， OCH2), 6.89 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.05 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47 (s, 1H， ArH)， 7.55 (s, 1H, ArH) , 7.68-7.72 (m,4H,ArH)。
实施例 52: 2-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-甲氧基苯基） -6,7- 二氢 - 5 H-呋喃并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4- 甲氧基苯基） -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 526.22; 1HNMR(600MHz，CDCl3, δ: ppm): 1.58-1.68(m, 6H),2.05 (t， 2H, CH2), 2.91 (t, 2H, CH2), 3.49 (m, 2H， NCH2), 3.59 (m, 2H, NCH2),4.27 (t, 2H, OCH2), 4.69 (s， 2H, OCH2),6.89 (dd, 2H， ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.05 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47 (s, 1H， ArH) , 7.55 (s, 1H, ArH) , 7.68-7.72 (m，4H，ArH)。
实施例 53: 2-[4- (吗啉 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-甲氧基苯基） -6,7- 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-[4- (吗啉 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4- 甲氧基苯基） -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 528.19; 1HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 2.05 (t, 2H, CH2), 2.90 (t， 2H, CH2), 3.60-3.72 (m, 8H), 4.27(t, 2H, OCH2), 4.71 (s, 2H, OCH2),6.89 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.05 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47 (s, 1H, ArH) , 7.55 (s, 1H, ArH) , 7.68-7.72 (m，4H，ArH)。
实施例 54: 2-[4-(二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-甲氧基苯基） -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-甲氧基苯基） -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24 克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 486.18; 1HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 2.05 (t, 2H, CH2)， 2.91 (t， 2H, CH2), 3.01 (s, 3H, NCH3)， 3.11 (s, 3H, NCH3),4.27 (t， 2H， OCH2)， 4.71 (s, 2H, OCH2), 6.89 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, 1=1.9 Hz), 7.05 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.47 (s, 1H, ArH) , 7.55 (s, 1H, ArH) , 7.68-7.72 (m,4H,ArH)。
实施例 55 : 2-[4- (哌啶乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-羟基苯基） -6,7-二氢 -5H- 呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-[4- (哌啶乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-羟基苯 基） -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克，收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 498.22;
Figure imgf000021_0001
δ: ppm): 1.45(m, 2H, CH2), 1.59-1.63 (m, 4H， CH2), 2.05 (t， 2H， CH2)， 2.50 (s， 4H, NCH2), 2.77 (t, 2H, NCH2), 2.90 (t, 2H, CH2),4.13 (t, 2H， OCH2),4.26(t, 2H, OCH2), 6.86-6.89 (m, 4H, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH)， 7.55 (s， 1H, ArH) , 7.62 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.72 (dd, 2H， ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 56: 2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-( 4-羟基苯基）-6,7-二氢 -5H- 呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-[4-(二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-经 基苯基） -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克， 收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 486.22; 1HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 1.48 (t, 6H, CH3),2.05 (t, 2H， CH2), 2.90 (t, 2H, CH2), 3.24-3.33 (m, 4H, NCH2),3.48(s, 2H, NCH2)， 4.27(t, 2H, OCH2), 4.60 (s, 2H, OCH2)， 6.86-6.89 (m, 4H, ArH), 7.47 (s， 1H, ArH) , 7.55 (s, 1H, ArH)， 7.62 (dd， 2H, ArH, ]=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.72 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=l .9 Hz)。
实施例 57: 2-[4- (吗啉乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-羟基苯基） -6，7-二氢 -5H- 呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法， 得到 2-[4- (吗啉乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-羟基苯 基）-6,7-二氢-511-呋喃并[3，2-§]色； 0.24克，收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 500.2; δ: ppm): 2.05(t, 2H, CH2), 2.91 (t, 2H, CH2), 3.06 (t, 2H, NCH2), 3.44 (s, 2H, NCH2), 3.55 (m， 2H, NCH2), 4.01 (m， 2H, OCH2),4.26-4.32(m, 4H， OCH2), 4.64 (s, 2H, OCH2)， 6.86-6.89 (m, 4H, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH) , 7.55 (s, 1H， ArH) , 7.62 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.72 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 58: 2-[4- (二甲胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-( 4-羟基苯基）-6,7-二氢 -5H- 呋喃并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法, 得到 2-[4- (二甲胺基乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-羟 基苯基） -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克， 收 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 458.19; 'HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 2.05 (t, 2H, CH2), 2.90 (t, 2H, CH2), 3.05(s, 6H， NCH3),3.15(t， 2H, NCH2), 4.27(t, 2H, OCH2)， 4.60 (s, 2H, OC¾)，6.86-6.89 (m, 4H, ArH), 7.47 (s, 1H, ArH) , 7.55 (s, 1H, ArH) , 7.62 (dd, 2H， ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.72 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 59: 2-[4- (二甲胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-苯基 -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-[4- (二甲胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-苯基 -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克， 收率 50%. ESI-MS m/z (M+1) 442.19;
Figure imgf000022_0002
δ: ppm): 2.05 (t, 2H, CH2)， 2.90 (t, 2H， CH2), 3.05(s, 6H, NCH3),3.15(t, 2H， NCH2), 4.27(t, 2H, OCH2)， 4.60 (s, 2H， OCH2), 6.94 (dd, 2H, ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz), 7.01 (s， 1H, ArH) , 7.31 (s, 1H, ArH) , 7.34(m, 2H, ArH),7.40-7.46(m, 3H， ArH), 7.82 (dd, 2H, ArH, J=9.0 Hz, J=3.0 Hz)。
实施例 60: 2-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-羟基苯基） -6，7-二 ' 氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4- 羟基苯基）-6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克，收率 50%。 ESI-MS m/z (M+1) 512.2; 1HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 1.58-1.68(m, 6H),2.05 (t, 2H, CH2), 2.91 (t, 2H, CH2), 3.49 (m, 2H， NCH2), 3.59 (m, 2H, NCH2),4.27 (t, 2H, OCH2), 4.69 (s, 2H, OCH2),6.86-6.89 (m， 4H， ArH), 7.47 (s, 1H, ArH)， 7.55 (s, 1H, ArH) , 7.62 (dd， 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.72 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 61： 2-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基) 苯基] -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰 基] -3-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24 克，收率 50%。ESI-MS m/z (M+l) 637.28; 1HNMR(600MHz,CDCl3, δ: ppm): 1.58-1.68(m, 12H),2.05 (t, 2H, CH2), 2.91 (t, 2H, CH2), 3.49 (m, 4H， NCH2), 3.59 (m, 4H, NCH2),4.27 (t， 2H， OCH2)， 4.69 (s, 4H， OCH2),6.86-6.89 (m, 4H， ArH), 7.47 (s, 1H， ArH) , 7.55 (s, 1H, ArH)， 7.62 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.72 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 62: 2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-羟基苯基） -6,7- 二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-
( 4-羟基苯基）-6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克，收率 50%。 ESI-MS Jz (M+l) 500.2; !HNMR^OOMH^CDCl^ δ: ppm): 1.17(t, 3H， CH3), l ,24(t, 3H, CH3),2.05 (t, 2H, CH2), 2.91 (t， 2H, CH2)， 3.38-3.44 (m, 4H, NCH2), 4.27 (t, 2H, OCH2), 4.68 (s， 2H, OCH2), 6.86-6.89 (m， 4H， ArH), 7.47 (s, 1H, ArH) , 7.55 (s, 1H, ArH) , 7.62 (dd, 2H， ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.72 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 63: 2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-[4- (二乙胺基 -2-氧 代 -乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯的制备
按照实施例 13 方法， 得到 2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰 基] -3-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯基] -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 0.24克，收率 50%。 ESI-MS m/z (M+l) 613.28; 1HNMR(600MHz，CDCl3， δ: ppm): 1.17(t, 6H, CH3)， 1.24(t, 6H, CH3),2.05 (t， 2H, CH2), 2.91 (t， 2H， CH2), 3.38-3.44 (m, 8H， NCH2), 4.27 (t, 2H, OCH2), 4.68 (s, 4H, OCH2), 6.86-6.89 (m, 4H, ArH), 7.47 (s， 1H, ArH) , 7.55 (s， 1H, ArH) , 7.62 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.72 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
实施例 64: 2-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-羟基苯基） -6,7- 二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯的制备
按照实施例 13方法，得到 2-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3- ( 4-羟基苯基）-6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 0.24克，收率 50%。 ESI-MS m/z (M+l) 472.17;
Figure imgf000023_0001
δ: ppm): 2.05 (t, 2Η, CH2)， 2.91 (t, 2H, CH2), 3.01 (s, 3H, NCH3), 3.11 (s, 3H, NCH3)，4.27 (t, 2H, OCH2), 4.71 (s, 2H, OCH2), 6.86-6.89 (m， 4H, ArH), 7.47 (s, 1H， ArH) , 7.55 (s, 1H， ArH) , 7.62 (dd, 2H, ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz), 7.72 (dd, 2H， ArH, J=7.0 Hz, J=1.9 Hz)。
微硬组¾二 ^
分氧脂晶：i tt
药物组组化酸纤合物
在下述硅分维制剂中， "活性成分"是指式 1化合物， 或其盐或溶剂化物。
实施例 65 :
明胶胶囊 _____
组分 质量 (mg/胶囊）
活性组分 0.1 -1000
淀粉， NF 0-650
淀粉可流动粉末 0-650
350厘施硅氧烷流体 0- 15
实施例 66: 质量 (mg/片)
2.5- 1000
素 200-650
10-650
5- 15
实施例 67:
片剂
组分 质量 (mg/片）
活性组分 25- 1000
淀粉 45
微晶纤维素 35
聚乙烯吡咯烷酮 4
(为 10%水溶液）
羧甲基纤维素钠 4.5
硬脂酸镁 0.5
滑石 1
将活性组分， 淀粉和纤维素通过 45 目 U.S.筛并充分混合， 将所得粉 末与聚乙烯吡咯垸酮混合， 然后通过 14目 U.S.筛， 将这样得到的颗粒在 50-60°C干燥并通过 18目 U.S.筛。 将羧甲基纤维素纳， 硬脂酸镁和滑石， 先通过 60目 U.S.筛， 然后加入至上述颗粒中， 混合后， 在压片机上压制 成片剂。
实施例 68:
悬浮剂
~ 质量 (mg/5mL)
活性组分 0.1- 1000mg
羧甲基纤维素钠 50mg 着矫
糖浆色味 1.25mg
苯甲齐酸 、、 溶液 L
加纯水至
Figure imgf000025_0001
将药物通过 45 目 U.S.筛并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合以形成均匀 糊状物， 将苯甲酸溶液， 矫味剂， 和着色剂用一些水稀释， 并边搅拌边加 入， 然后加入足够量水以达到所需的体积。
实施例 69:
气溶胶
― ~~质量 (重量％)
活性组分 0.25
乙醇 25.75
抛射剂 22(—氯二氟甲烷） 70
~ ~™将活性成分与乙醇混合，并将所得混合物加入至部分的抛射剂 22中， 冷却至 30°C , 并转移至容器中。 然后将所需量加入至不锈钢容器中并用 剩余喷射剂稀释， 然后安装闽门装置。
实施例 70:
栓剂
~ ~~ 质量 (mg/栓剂）
活性组分 250
饱和脂肪酸甘油酯类 2000
将活性组分通过 60目 U.S.筛并将其悬浮于预先熔化的饱和脂肪酸甘 油酯类化合物中， 然后将混合物倾入至标准的 2g腔栓剂模中并冷却。 实施例 71 :
可注射制剂
组分 质量
活性成分 50mg
等渗盐溶液 lOOOmL
将以上溶液静脉内 射给药至患者， 速度约 lmL每分钟。 药理药效实验
实施例 72: 雌激素受体结合实验
雌激素受体配体结合试验设计为釆用闪烁亲近检测，使用含氚的雌二 醇和重组表达的雌激素受体。 在杆状病毒表达系统中生产全长重组人类 ER-α及 ER-β蛋白。 ER-a及 ER-β提取物在含有 6mMa-单硫代甘油的磷 酸缓冲盐水中以 1:400稀释。 将 20(^L等分样的稀释受体制备物加入 96 孔 Flashplate板每一孔中。 用 Saran Wrap覆盖培养板， 于 4°C温育过夜。 第二天早上将 2(^L含有 10%牛血清白蛋白的磷酸缓冲盐水等分试样加入 至该 96孔板的每一孔中，且使其在 4°C温育 2h。然后用 20( L含有 20mM Tris(pH7.2), ImM EDTA, 10%丙三醇， 50mM KC1及 6mMa-单硫代甘油 的缓冲液洗涤培养板。 为在这些受体包被的培养板中进行测试， 加入 178 L相同缓冲液至 96孔板的每一孔中。 然后将 20μ ΙΟηΜ 3H-雌二醇 溶液加入至该培养板的每一孔中。
在 O.OlnM到 ΙΟΟΟηΜ的浓度范围内评估测试化合物。 测试化合物储 液应在 100%DMSO中制备为试验中测试所期望终浓度的 100X。 在 96孔 板测试孔中的 DMSO 量不应超过 1%。 最终加入至测试中的为配制于 100%DMSO中的 2 L测试化合物等分试样。 密封这种板并使其在室温平 衡 3h。 在为计数 96孔板装备的闪烁计数器中计数板。 部分样品雌激素受体结合实验抑制率列表如下 (n=2)
样品名 ΙΟ50(μΜ)
2-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 5.8 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 26.2 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2- [4-(哌啶 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基 ]-3-(4-羟基苯 4.5 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4-(吗啉 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基 ]-3-(4-羟基苯 11.7 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯
2-[4- (二甲胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6,7- 34.6 二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6,7- 7.1 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 实施例 1-64 的化合物表现出对 ERa 的结合亲和力在 IC5Q=75 至 lOOOOnm范围内， 而对 ΕΙφ的结合亲和力在 IC5()=5至 250nm的范围内。 在上述标准药理测试步骤中得到的结果表明，本发明的化合物是雌激素化 合物， 某些化合物对 ERa受体具有强烈的优先亲和力。 本发明化合物从 对 ERa具有比 ΕΙ β高的优先亲和力到对两种受体同时具有几乎相当的亲 和力变动。 因此， 本发明化合物具有各种至少部分基于其受体亲和力选择 性特征的活性。 另外， 由于各种新受体配体络合物不同， 因此它与各种辅 调节蛋白之间的相互作用也是不相同的，本发明化合物根据所处细胞环境 将显示出不同的调节活性。 例如， 在某些细胞类型中， 某化合物可作为雌 激素激动剂， 而在其它组织中， 该化合物却是拮抗剂。 具有上述活性的化 合物通常被称为 SERM (选择性雌激素受体调节剂)。 然而， 与大多数雌激 素不同的是， 很多 SERM不引起子宫湿重的增加。 这些化合物在子宫中 具有抗雌激素活性，因而在子宫组织中可以完全拮抗雌激素激动剂的营养 活性。 然而， 这些化合物在骨， 心血管和中枢神经系统中作为雌激素激动 剂。 由于这些化合物具有上述的组织选择性， 因而可用于治疗或预防由于 雌激素缺乏 (在某些组织例如骨和心血管中)或雌激素过量 (在子宫或乳腺 中）引起的或者与之相关的病理状态或综合症。
甚至超出上述细胞特异性调节作用之上，本发明化合物还潜在的对某种受 体类型是激动剂， 而对另一种受体却是拮抗剂。 例如， 对 ΕΙ β是拮抗剂， 而对 ERa是激动剂。 这种雌激素受体选择性激动剂拮抗剂活性为这一系 列化合物提供了药理学上显著不同的雌激素活性。
可以方便的利用标准药理学测试步测得本发明化合物的活性特征。下 面简要概述了几种代表性测试步骤。本发明所述化合物均表现出与雷洛昔 芬类似的生物活性。 实施例 73: 大鼠子宫营养 /抗子宫营养测试步骤
可以在幼年大鼠子宫营养测试 (4 天)中测得化合物的雌激素和抗雌激 素特性。 将未发育成熟 f的大鼠 (Spmgue-Dawley大鼠) (雌性， 18天大)分成 六组测试。这些动物通 ¾每天 ip注射 l(^g化合物， 10(^g化合物，（100μβ 化合物和 1μ§ 17β雌二醇）以检查抗雌激素类， 和 1μ8 17β雌二醇处理， 使 用 50%DMSO/50%盐水作为注射媒介。 这些动物在第四天通过 C02窒息 处死， 取出子宫， 剥去过量油脂， 除去所有液体， 测得湿重， 取出一角的 一部分进行组织学分析， 其余的用来分离出完整的 RNA以评价补体成分 3基因表达。
部分样品子宫增重列表如下 (n=2):
样品名 增加百分比
(%)
2-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 26.2 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 38.8 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4-(哌啶 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基 ]-3-(4-羟基苯 8.7 基) -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4- (吗啉 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 9.8 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯
2-[4- (二甲胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6,7- 0.6 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6,7- 12.2 二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯 实施例 74: 6周切除卵巢的大鼠测试步骤 -骨和心脏保护作用 在自 Taconic Farm手术一天后，得到切除卵巢或假切除卵巢的雌性斯 普拉道来氏 CD大鼠 (重 240-275g)。将其以 3或 4只大鼠 /笼，按照 12/12(光 亮 /黑暗)时间表豢养在室内， 同时提供鼠食和充足的水。 动物在到达 1天 后开始进行各项研究治疗，按指示每周给药 7天，持续 6周。对各项研究, 将一组未接受任何治疗的彼此年龄相当的进行过假手术后的大鼠作为未 被处理的雌激素充足的对照组。
全部治疗以指定浓度在 1%吐温 80的生理盐水溶液中进行，使得治疗 量达到 O.lmL/lOOg体重。 将 17β雌二醇溶解于玉米油 (2(^g/mL)中， 按照 O.lmL/大鼠进行皮下给药。根据组平均体重测量结果，每隔三周一次剂量。
在开始治疗五周后以及结束研究一周前，评价每只大鼠的骨矿物质密 度 (BMD)。 使用 XCT-960M(pQCT; Stratec Medizintechik , Pforzheim, Germany )评价麻醉后的大鼠中胫骨近端的总密度和小梁密度。测量如下进 行： 在扫描前的十五分钟， 将每只大鼠通过腹膜内注射 45mg/kg氯胺酮， 8.5mg/kg赛拉嗪， 和 1.5mg/kg乙酰丙嗪麻醉。
将右后肢拉过直径为 25mm的聚碳酸酯试管，绑在丙烯酸支架上使得 踝关节位于直角， 膝关节水平。 聚碳酸酯试管被固定在滑动平台上使得其 与 pQCTR 的孔径相垂直。调节平台使得股骨的远端和胫骨的近端位于扫 描区域内。 将平面扫描图像设定成长度为 10mm， 线性分辨率为 0.2mm。 当扫描图像显示在监测器上后， 定位胫骨的近端。 从距离该点 3.4mm处 开始 pQCT扫描， 厚度为 lmm， 体素 (三维像素)大小为 0.140mm, 且由 145次薄片投影组成。
扫描完成后， 图像显示在监测器上， 描绘出包括胫骨但是无腓骨的感 兴趣区域的轮廓。 使用迭代算法自动除去软组织。 剩余骨密度 (总密度)以 mg/cm3表示。 将骨外侧的 55%在同心螺旋机中剥离。 剩余骨的密度 (小梁 密度)以 mg/cm3表示。 BMD评价一周后， 大鼠通过 C02窒息处死， 收集 血液进行胆固醇测量。 取出子宫， 称重。 使用利用胆固醇 /HP 试剂盒的 Boehringer-Mannheim Hitachi 911临床分析器测量总胆固醇。使用 Dunnet's 检验的单向方差分析进行统计学比较。
部分样品子宫增重列表如下 (n=2):
样品名 增加百分比
(%)
2-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 35.5 基) -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 23.9 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4-(哌啶 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基 ]-3-(4-羟基苯 12.4 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4- (吗啉 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 6.2 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 2-[4- (二甲胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6，7- 3.2 二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6，7- 15.1 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 实施例 75: MCF-7/ERE抗增殖测试步骤
在 DMSO中制备得到测试化合物的储备溶液 (通常为 0.1M), 然后用 DMSO进行 10-100倍稀释使得操作溶液达到 l-10mM。 DMSO储备液储 存于 4°C(0.1M)或 -20°C(<0.1M)下。 使 MCF-7细胞以每周两次通过生长培 养基 (D-MEM/F-12培养基)转代。细胞保持在置于 5%C02/95%湿空气培养 器中的 37°C通气烧瓶中。 在治疗前一天， 将细胞用生长培养基以 25000/ 孔铺在 96孔滴定板中， 在 37°C下培养过夜。
细胞在 37°C下用 50μΙ7孔的 1/10稀释的腺病毒 5-ERE-tk-荧光素酶在 试验培养基 (无酚磺酞的 D-MEM/F-12 培养基）中感染 2h。 然后将孔用 150μλ试验培养基洗涤一次。 最后， 细胞分成多份复制品在 37°C下处理 24h, 8孔 /使用 150μλ/孔媒介物(≤0.1°/。 v/v DMSO)或者用试验培养基稀释 ≥1000倍的化合物治疗。
在 ΙμΜ的单剂量下进行测试化合物的初期筛选， 其中所测试化合物 是单独的 (激动剂模式)或者与 Ο.ΙηΜΠβ雌二醇联合 (EC80: 拮抗剂模式)。 每个％孔滴定板还包括媒介物对照组 (0.1°/。 v/v DMSO)和激动剂对照组 (0.1或 ΙηΜΠβ雌二醇)。在激动剂和 /或拮抗剂模式中，对由 10·14至 10_5Μ 对数增加的活性化合物进行剂量响应实验。根据这些剂量响应曲线， 分别 提到 EC5。和 IC5。值。 各治疗组最后的滴定孔中含有 5 L 3x l0"5M ICC-182780(10"6M最终浓度)作为 ER拮抗剂对照。
治疗后， 将细胞在振荡器上用 25μΙ 孔的 IX 细胞培养溶解试剂 (Promega Corporation)溶解 15分钟。细胞溶解产物 (20μΙ^)转移至 96孔光度 计盘中， 使用 100μΙ7孔的荧光素酶底物（ P romega Corporation)在 MicroLumat LB 96P光度计 (EG&G Berthold)中测量荧光素酶活性。在注入 底物之前， 对每个孔进行 Is背景测量。 在注入底物之后， 测得延迟 Is后 10s 内的荧光素酶活性。 将这些来自光度计的数据用 JMF 软件 (SAS Institute)分析； 该程序减去来自每个孔荧光素酶活性的背景读数， 然后计 算每组治疗的平均和标准偏差。
上述荧光素酶数据通过对数转换， 利用 Huber M-估计器降低远离中 心的经转换结果的权重。 利用 JMP软件来分析转换和加权后的数据进行 单向 ANOVA(D检验)。 将化合物治疗组与激动剂模式中的媒介物对照组 结果，或者拮抗劍模式中的阳性激动剖对照组结果 (Ο.ΙηΜΠβ-雌二醇)进行 对比。 对于最初的单剂量试验而言， 如果化合物治疗组结果显著不同于相 应的对照组的话 (ρ < 0.05),就将结果表达为相对于 17β-雌二醇对照组的百 分比。 另外， 利用 JMP软件由非线形剂量-响应曲线确定 EC5o和 /或 IC50 值。
部分样品 MCF-7抗增殖测试列表如下 (n-2):
样品名 Ι。50(μΜ)
2-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 21.8 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 42.3 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4-(哌啶 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基 ]-3-(4-羟基苯 5.6 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4- (吗啉 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 4.9 基) -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4- (二甲胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6,7- 22.9 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6,7- 13.5 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 实施例 76: 对 LDL氧化作用的抑制-抗氧化剂活性
由屠宰场获得猪主动脉， 清洗后转入冷却后的 PBS 中， 收集主动脉 上皮细胞。 为了收集上述细胞， 将主动脉的肋间血管打结， 主动脉的一端 用钳子夹住。 将新鲜， 灭菌过滤后的 0.2%胶原酶 (Sigma Type I)置于血管 中， 血管另一端用钳子夹住以形成闭合体系。 主动脉在 37°C下培养 15-20min, 然后收集胶原酶溶液， 离心分离 5 分钟。 将团粒悬浮于 7mL 上皮细胞培养基中， 该培养基为无酚磺酞且补充有炭剥离的 FBS(5%)的 DMEM/Ham'S F12培养基，然后播种于 100mm培养皿中，在 37°C , 5%C02 中培养。 20分钟后， 细胞用 PBS冲洗， 加入新鲜培养基， 在 24小时重复 上述操作。 大约一周后上述细胞汇合。 这些上皮细胞通常一周饲养两次， 在汇合时用胰蛋白酶作用后以 1:7的比例播种。 在待评价化合物 (5μΜ)存 在下， 于 37°C进行 12.5 g/mL LDL的细胞介导氧化作用， 持续 4小时。 结果以抑制氧化过程的百分数表示， 通过 TBARS (硫代巴比妥反应活性物 质)方法对游离醛进行分析而测得。
部分样品对 LDL抗氧化剂活性列表如下 (n=2):
样品名 抑制氧化率
(%)
2-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 44.9 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色.烯
2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 36.8 基) -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4-(哌啶 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基 ]-3-(4-羟基苯 22.6 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 . 2-[4- (吗啉 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基] -3-(4-羟基苯
基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯
2-[4- (二甲胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6，7- 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6,7- 二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
实施例 77: 对乳腺癌细胞增殖的作用
以文献中易于得到的标准药理学实验方法，所述方法可评价本发明化 合物治疗和抑制各种恶性肿瘤或者过度增殖疾病的能力。
切除卵巢的无胸腺 nu/nu (裸)小鼠。 肿瘤细胞注射前一天， 用含 0.36-1.7mg β雌二醇 (60或 90天释放)的控释小丸或者安慰剂植入动物。釆 用 10刻度精确转子， 把小丸经皮下导入内雕紋区。接着，用 lxl07MCF-7 细胞或者 1 X 101HG-1细胞皮下注射到小鼠乳腺组织中。将细胞与等体积的 基底胶 (matrigel)混合， 后者为一种基底膜基质制备液以增强肿瘤建立。 在 肿瘤细胞植入 (抑制方案)后一天或者肿瘤已经达到某一体积 (治疗方案)后 通过给药可评价受试化合物。 每天腹膜内或者口服给予在盐水中的 1%吐 温 -80媒介物中的化合物。 每 3或 7天评介肿瘤体积。
部分样品活性列表如下 (n=2)：
样品名 :5。(μΜ) 2-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 5.6 基) -6,7-二氢 -5Η-呋喃并 [3 ,2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 25.2 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯
2-[4- (哌啶 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 11.5 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯
2-[4-(吗啉 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基 ]-3-(4-羟基苯 46.7 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4- (二甲胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6，7- 4.6 二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6,7- 22.1 二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
实施例 78: 对 HOB细胞中 IL-6和 GM-CSF生产的作用
将人体破骨细胞 HOB铺板在 96孔皿内使其在常规 HOB培养基 (Ham 氏 F12, 补充有 28mM HEPES， Ph7.4, 10%FCS, l.lmM CaCl2, 2mM谷 酰胺和 1%抗生素 -抗真菌剂）中的密度为 7x l03个细胞 /孔。 次日， 细胞用 化合物或载体处理 (0.2%DMSO)处理 30分钟， 随后加入 IL-ip(lng/mL)和 TNF-a(10ng/mL)。 培养持续 18至 24小时。 利用巿售 ELISA试剂盒测定 培养基中 IL-6和 GM-CSF水平。 本发明化合物显示出对 IL-6和 GM-CSF 的抑制作用。
部分样品活性列表如下 (n=2):
样品名 IC5o M) 2-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 25.8 基) -6,7-二氢 -5Η-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 5.2 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4-(哌啶 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基 ]-3-(4-羟基苯 4.4.5 基) -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4-(吗啉 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基 ]-3-(4-羟基苯 32.7 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯
2-[4- (二甲胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6,7- 3.6 二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6,7- 38.1 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 实施例 79: 对前列腺癌细胞增殖的作用
将 DU-145前列腺细胞铺板在 96孔皿内， 使其在无酚红 MEM Eagles 培养基中的密度为 2x l03细胞 /孔， 该培养基中含有 Earles，平衡盐， 1%抗 生素 -抗真菌剂， 2mM谷氨酰胺， O.lmM非必需氨基酸， ImM丙一酮酸钠 和 10%炭提 FCS。 次日加入化合物和载体 (0.2%DMSO), 并且每隔 48小 时更新培养基。 5天后停止培养，利用上述 Cyquant试剂盒分析增殖作用。
部分样品活性列表如下 (n=2):
样品名 :5。(μΜ) 2-[4- (二甲胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 8.5 基) -6,7-二氢 -5Η-呋喃并 [3 ,2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基 -2-氧代-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯 35.2 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯
2-[4-(哌啶 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基 ]-3-(4-羟基苯 14.5 基) -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯
2- [4-(吗啉 -2-氧代-乙氧基）苯甲酰基 ]-3-(4-羟基苯 .23.7 基) -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3 ,2-g]色烯
2-[4- (二甲胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6,7- 43.6 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基) -6,7- 17.1 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 实施例 80: 对卵巢癌细胞 SKOV3增殖的作用 对数生长期细胞用胰酶消化后， 以 6xl03个 /孔细胞数加人 96孔培养 板， 置 37°C 、 5 % C02培养箱中培养， 第 2天待大部分细胞贴壁后置人 4°C 恒温箱 1 h, 以促成细胞同步化生长。 吸去上清液， 加人含 10 %新生小牛 血清 (FCS)RPMI 1640培养液， 200μΐ7孔， 按实验设计分组。 把无菌生理 盐水配制的化合物注射液加入 96孔中， 每孔中加入 200 μ , 使每孔的药物 浓度分别为 l mg/mL、 2mg/mL和 5 mg/ml ， 以 0 mg/mL为阴性对照组。 继 续培养 24、 48、 72 h后， 各孔分别加人 20 MTT溶液（浓度为 5mg/mL)， 轻轻震荡培养板， 放回培养箱内再孵育 4 h, 然后吸尽上清液， 于各孔中 加二甲亚砜 200μί， 置震荡器上震荡 5-10 min, 用酶标光度计测出每孔中 波长为 580 nm的吸光值 (A=580)， A=580值与活细胞数量成正比。
部分样品活性列表如下 (n=3 )：
样品名 ΙΟ50(μΜ)
2-苯甲酰基 -3- ( 4-羟基苯基） -6,7-二氢 -5H-呋喃并 0.8
[3，2-g]色烯
2-苯甲酰基 -3-[4- (二乙胺基乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H- 28.2 呋喃并 [3,2-g]色烯
2-(4-氯苯甲酰基) -3-[4- (哌啶乙氧基)苯基] -6,7-二氢 72.2
-5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-(4-氯苯甲酰基) -3-[4- (二乙胺基乙氧基)苯基] -6,7-二 8.5 氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-(4-甲基苯甲酰基) -3-[4- (二乙胺基乙氧基)苯基] -6，7- 29.7 二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-(4-甲基苯甲酰基) -3-[4- (二甲胺基乙氧基)苯基] -6,7- 10.3 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-(4-溴苯甲酰基 )-3- [4-(吗啉乙氧基)苯基 ]-6，7-二氢 42.5
-5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-(4-溴苯甲酰基 )-3- [4-(哌啶乙氧基）苯基 ]-6，7-二氢 32.8
-5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (二甲胺基乙氧基)苯基] -6,7-二氢 19.0
-5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4- (哌啶乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-甲氧基苯基） -6，7-二 14.5 氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-甲氧基苯基） 14.5
-6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-[4- (哌啶乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基） -6,7-二氢 13.6
-5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基） -6,7- 二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 实施例 81 : 对骨肉瘤细胞 U20S-EGFP-4A12G增殖的作用
对数生长期细胞用胰酶消化后， 台盼蓝计数，配制成细胞密度为 ΐ χΐο4 个 /mL 的细胞悬液， 接种于 96孔板中， 每孔 200μ , 每孔约 2χ 103个细胞， 预培养 24 h, 把无菌生理盐水配制的化合物注射液加入 96孔中， 每孔中加 入 200μΙ^ 使每孔的药物浓度分别为 1 mg/mL、 2mg/mL和 5 mg/ml ， 以 0 mg/mL为阴性对照组。 在分别培养 O h、 12 h、 24 h和 48h后每孔加入 MTT 溶液 (5 mg/mL )20 L, 继续孵育 4h， 终止培养。 小心吸弃培养孔中的上清 液， 每孔加入 150 的二甲基亚砜 (DMSO), 震荡 10 min， 使甲腊充分溶 解， 选择 490 nm波长， 在酶联免疫检测仪上测定各孔光吸收值 (A值)， 重 复检测 5次。
部分样品活性列表如下 (n=3):
样品名 ΙΟ50(μΜ)
2-苯甲酰基 -3- ( 4-羟基苯基） -6，7-二氢 -5H-呋喃并 13.7
[3，2-g]色烯
2-苯甲酰基 -3-[4- (二乙胺基乙氧基)苯基] -6,7-二氢 -5H- 16.5 呋喃并 [3,2-g]色烯
2-(4-氯苯甲酰基) -3-(4-甲氧基苯基) -6,7-二氢 -5H-呋喃 21.7 并 [3，2-g]色烯
2-(4-氯苯甲酰基 )-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基 ]-6,7-二氢 26.3
-5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-(4-氯苯甲酰基) -3-[4- (二乙胺基乙氧基)苯基] -6,7-二 36.1 氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 '
2-(4-甲基苯甲酰基 )-3-[4- (二乙胺基乙氧基)苯基] -6,7- 5.8 二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-(4-甲基苯甲酰基) -3-[4- (二甲胺基乙氧基)苯基] -6，7- 7.7 二氢 -5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-(4-溴苯甲酰基 )-3-[4-(吗啉乙氧基)苯基] -6,7-二氢 5.0
-5H-呋喃并 [3，2-g]色烯
2-(4-溴苯甲酰基 )-3-[4-(哌啶乙氧基)苯基] -6,7-二氢 13.3
-5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
-(4-溴苯甲酰基) -3-[4- (二甲胺基乙氧基)苯基] -6,7-二氢 15.6
-5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4- (哌啶乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-甲氧基苯基） -6,7-二 5.1 氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯 2-[4- (二乙胺基-乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-甲氧基苯基） -6，7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4- (哌啶乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基） -6,7-二氢 -5H-呋喃并 [3,2-g]色烯
2-[4- (二乙胺基乙氧基)苯甲酰基] -3-(4-羟基苯基） -6,7- 二氢 -5Ή-呋喃并 [3,2-g]色烯

Claims

杈 利 要 求
1. 一种式 I的化合物， 其前体药物和药物活性代谢物， 以及上述 化 受的盐：
Figure imgf000036_0001
R!可以任意选择地由 1 个、 2 个或 3个独立地选自 H, 卤素， -OH, -OCH3, -CH3, -N02, -0(CH2)niNR3R4 , -0(CH2)n2CONR5R6;
R2可以任意选择地由 1 个、 2 个或 3个独立地选自 H, 卤素， -OH, -OCH3, -CH3, -N02, -0(CH2)niNR3R4 , -0(CH2)n2CONR5R6; 其中 R3R4独立的选自甲基或乙基，或 R3R4与它们相连的氮原子 一起组成吡咯烷基， 甲基吡咯垸基， 二甲基吡咯烷基， 哌啶基， 吗啉 基， 或六亚甲基亚胺基环；
为 2至 4的整数；
R5R6独立的选自甲基或乙基， 或 R5R6与它们相连的氮原子一起 组成吡咯垸基， 甲基吡咯垸基， 二甲基吡咯垸基， 哌啶基， 吗啉基， 或六亚甲基亚胺基环；或分别独立的选自氢和取代或未取代的苯环基 团；
η2·为 1至 3的整数。
2. 一种药物组合物， 包括作为活性成分的式 I的化合物， 其前体药 物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接 受的盐中任何一个的化合物和药物可接受的载体或稀释剂。
3. 式 I 化合物或其药物组合物在制备治疗骨吸收性疾病药物中的应 用。
4. 根据权利要求 3所述的应用， 其特征在于： 所述骨吸收性疾 病为骨质疏松症。
5. 式 I化合物或其药物组合物在制备抑制细胞因子的相关疾病的药 物中的应用。
6. 根据权利要求 5所述的应用， 其特征在于： 所述细胞因子为 IL-6 或 GM-CSF。
7. 根据权利要求 5所述的应用， 其特征在于： 所述的疾病包括乳腺 癌， 前列腺癌, 结肠癌, 子宫内膜癌, 卵巢癌, 骨肉瘤 多发性.骨.髓 瘤， 肾细胞癌或子宫颈癌。
8. 式 I化合物或其药物组合物在制备治疗关节炎药物中的应用。
9. 权利要求 1所述的化合物在表达 ER细胞中调节基因表达中的应 用。
10. 根据权利要求 9所述的应用， 其特征在于： 其中 ER为 ERcx或 ERP; 其中所述细胞是骨骼， 膀胱， 子宫， 卵巢， 前列腺， 睾丸， 附 睾， 胃肠道， 肾脏， 乳腺， 眼， 心脏， 血管壁， 免疫系统， 肺， 脑垂 体， 海马或下丘脑的细胞。
11. 根据权利要求 9所述的应用， 其特征在于： 将该组织与有效量的 式 1化合物接触。
12. 式 I化合物或其药物组合物在制备治疗或预防雌激素相关性疾病 的药物中的应用。
13. 根据权利要求 12所述的应用， 其特征在于： 其中所述雌激素相 关性疾病为乳腺癌， 骨质疏松症， 子宫内膜异位， 心血管疾病， 高胆 固醇血症， 前列腺肥大， 前列腺癌， 卵巢癌， 肥胖， 白内障， 热潮红， 皮肤效应， 心境波动， 失忆， 绝经综合症， 2型糖尿病， 阿森海默症， 尿失禁， 胃肠道疾病， 精子发生， 损伤后的血管保护， 学习和记忆， CNS 效应， 血脂水平， 痤疮， 多毛症， 实体癌， 骨肉瘤， 多发性骨 髓瘤， 淋巴瘤，或与接触环境化学品或天然激素失衡有关的不良生殖 作用。
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