CN101486713A - 呋喃并[2,3-h]色烯类化合物及其抗血小板聚集的用途 - Google Patents
呋喃并[2,3-h]色烯类化合物及其抗血小板聚集的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及呋喃并[2，3－h]色烯类化合物及其抗血小板聚集的用途。呋喃并[2，3－h]色烯类化合物和药学上可接受的盐，或其立体异构体和前药，及其药学上配伍可接受的载体或稀释剂作为血小板聚集抑制剂。其结构通式如上所示：其中X可以选自CH2或者C＝O；R1可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团；R2可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团。R可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，氯，溴，氟，甲氧基，硝基，或羟基。本发明的这类化合物的合成方法简单，适于工业化生产，相对于天然的类似物更加稳定，生物活性测试显示此类化合物具有抗凝血活性，是一种抗血小板聚集药物。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及呋喃并[2，3-h]色烯类化合物及其抗血小板聚集的用途。
背景技术
临床研究表明，临床上常见的心脑血管疾病如高血压、糖尿病、心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞及脑出血等疾病，均与血小板功能变化和血液流变学异常有关(天津医药，1992，20(11)：684)。因此，防止血小板聚集具有重要意义。
血小板是由骨髓中成熟的巨核细胞裂解产生的，初生成的血小板体积较大，具有合成蛋白质的能力，黏着力强，易于聚集和发生释放反应，具有止血功能。目前认为血小板的生理活动主要有粘附，聚集和释放反应三个方面。在正常的生理条件下，血小板并不会粘附在血管内皮上，但当血管受损，血流改变或受到外界化学物质刺激时，血小板则发生三种相关联的反应，即粘附，释放和聚集，而抗血小板聚集药物又分为(1)抑制血小板花生四稀酸代谢的药物；(2)增加血小板内Camp含量的药物；(3)TXA2受体阻断剂和合成酶抑制剂；(4)一氧化氮供体；(5)阻碍ADP介导血小板活化的药物；(6)凝血酶抑制剂；(7)具有抑制血小板聚集作用的其他药物。由于影响血小板聚集的因素很多，有些药物尚存在疗效不确切，稳定性不足，具有毒副作用等缺点，但随着人们对血小板聚集的生理过程和抗血小板聚集药物的作用机制的进一步研究，寻找疗效强，对多种诱导剂均有抑制作用的广谱血小板聚集抑制剂仍是当今研究方向。
黄酮类化合物广泛存在于自然植物中，可分为黄酮、黄酮醇、异黄酮、黄烷、黄烷酮等及其甙类，具有抗肿瘤，抗炎和心脑血管疾病等多种生理活性。(Harborne JB Flavonoids(Chinese Edition)，Beijing：SciencePress，1983：322；Hogale MB，PawarBN，Nikai BP.J Indian ChemSoc，1987，64：486)。也有文献(中国中药杂志，2003，28(5)，420-422)报道，瓜蒌薤白白酒汤中的天然黄酮类化合物具有抗血小板聚集活性。
4-色酮和4-色满酮类化合物是具有抗炎作用、抗血小板聚集作用、抗癌作用、免疫抑制作用(黄枕亚.血小板凝集抑制及研究进展[M].//彭司勋.药物化学进展.Vol1.北京：化学工业出版社.2001，39-69)。4-色满酮Mannich碱类化合物对ADP诱导的血小板聚集均有显著的抑制活性，其抗血小板聚集活性比阿司匹林强50-60倍(胡春.4-色满酮类衍生物的合成及其生物活性研究[D].博士学位论文，沈阳：沈阳药科大学，1998)。抗炎活性和抗血小板聚集活性有关联，4-色满酮类化合物的抗血小板聚集活性很可能是通过抑制花生四烯酸(AA)的代谢途径而发挥作用(孙光，李慧媛，阎鹏，孙洋，胡春.4-色满酮类化合物的合成及其抗炎活性研究.见：贺福初，杜生明，孙建中主编.后基因组时代的新药发现.北京：军事医学科学出版社.2004：216-217)。
但是天然黄酮类化合物含量低，4-色满酮Mannich碱类化合物稳定性差，我们对黄酮类化合物和4-色满酮类化合物进行结构修饰，设计并合成了一系列呋喃并[2，3-h]色烯类化合物，以克服天然黄酮类化合物和4-色满酮类化合物的上述缺点。
发明内容
本发明的一个目的是提供新的抗血小板聚集药物。
本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，该组合物包含有效量的所述新的抗血小板聚集化合物或其药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体。
本发明的另外一个目的是提供一种在受治疗者体内产生抗血小板聚集效应的方法，该方法是给予受治疗者足以产生所述效应量的，所述新的抗血小板聚集化合物或其非毒性的药学上可接受的盐。
本发明涉及以下通式的化合物：
其中X可以选自CH2或者C＝O；和
R1可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团；和
R2可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团。和
R可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，氯，溴，氟，甲氧基，硝基，或羟基。
本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，该组合物包含有效量的所述新的抗血小板聚集化合物或其非毒性的药学上可接受的盐及其药学上配伍可接受的载体，或其立体异构体和前药，及其药学上配伍可接受的载体或稀释剂。
本发明的这类化合物的合成方法简单，适应工业化生产，相对于天然的类似物更加稳定，生物活性测试显示此类化合物具有镇痛，抗炎，抗凝血活性，是一种抗血小板聚集药物。
具体实施方式
下列实施例阐述而非限制本发明的方法和组合物。不同条件和参数的其他适当修改和调整也是正常的，对本领域技术人员来说，显然也在本发明的范围之内。
如下反应式概括了制备本发明化合物的合成步骤。
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不影响本发明的内容。
实施例1：8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮
将3mmol 7-羟基-8-乙酰基-4-色满酮、3mmol α-氯代苯乙酮、30mmol无水碳酸钾、50mL干燥丙酮混合，搅拌回流7小时。冷却后抽滤，旋转蒸发蒸出丙酮后加入30mL乙酸乙酯，依次用10mL水和10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，旋转蒸发蒸去乙酸乙酯。柱层析分离(油醚∶乙酸乙酯＝8∶1)，得白色固体。产率42％，MS m/z(M)：306.31。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，7.06(1H，d，J＝8.88Hz)，7.45-7.54(3H，m)，7.71(1H，d，J＝8.91Hz)，7.81(2H，m)。
实施例2：8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮
按照实施例1方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色满酮、4-甲基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率38％。MS m/z(M)：320.34。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.95(3H，s)，2.35(3H，s)，2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，7.06(1H，d，J＝8.92Hz)，7.25(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，7.69-7.71(3H，m)。
实施例3：8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮
按照实施例1方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色满酮、4-氯-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率32％。MS m/z(M)：340.76。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，7.06(1H，d，J＝8.91Hz)，7.46(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，7.71-7.75(3H，m)。
实施例4：8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮
按照实施例1方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色满酮、4-溴-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率40％。MS m/z(M)：385.21。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，7.06(1H，d，J＝8.91Hz)，7.62-7.71(5H，m)。
实施例5：8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮
按照实施例1方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色满酮、4-硝基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率31％。MS m/z(M)：351.31。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，7.06(1H，d，J＝8.91Hz)，7.71(1H，d，J＝8.91Hz)，8.07(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，8.38(2H，dd，J＝1.80，8.89Hz)。
实施例6：8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮
按照实施例1方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色满酮、4-甲氧基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率37％。MS m/z(M)：336.34。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.97(2H，t)，3.73(3H，s)，4.13(2H，t)，6.96(2H，dd，J＝1.80，8.91Hz)，7.06(1H，d，J＝8.91Hz)，7.70-7.72(3H，m)。
实施例7：8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮
按照实施例1方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色满酮、4-羟基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率45％。MS m/z(M)：322.31。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，6.92(2H，dd，J＝1.80，8.89Hz)，7.06(1H，d，J＝8.91Hz)，7.64(2H，dd，J＝1.80，8.89Hz)，7.72(1H，d，J＝8.91Hz)，9.50(1H，s)。
实施例8：8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮
按照实施例1方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色满酮、4-氟-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率42％。MS m/z(M)：324.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，7.06(1H，d，J＝8.91Hz)，7.16(2H，dd，J＝1.80，8.95Hz)，7.71(1H，d，J＝8.91Hz)，7.79(2H，dd，J＝1.80，8.95Hz)。
实施例9：8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮
按照实施例1方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色满酮、4-氨基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率37％。MS m/z(M)：322.84。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.97(2H，t)，4.13(2H，t)，6.65(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，，6.73(2H，s)7.06(1H，d，J＝8.87Hz)，7.56(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，7.71(1H，d，J＝8.87Hz)。
实施例10：8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
将1g(0.0035mol)7-羟基-8-乙酰基黄酮或0.0035mol取代的7-羟基-8-乙酰基黄酮、0.75g(0.0035mol)、α-氯代苯乙酮、0.5g(0.015mol)四丁基溴化胺、30mL二氯甲烷和10mL30％碳酸钾水溶液，30℃加热搅拌12小时，反应后分出二氯甲烷层，水层10mL×2用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，后依次用2％氢氧化钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷，用二氯甲烷重结晶，得白色固体0.56g。产率42％。MS m/z(M)：380.39。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.14-7.21(4H，m)，7.30(2H，m)，7.45-7.57(4H，m)，7.81(2H，m)。
实施例11：8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氯-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：414.84。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.14-7.21(4H，m)，7.30(2H，m)，7.46(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.75(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例12：8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-溴-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率43％。MS m/z(M)：459.29。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.14-7.21(4H，m)，7.30(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.93Hz)，7.62(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例13：8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-硝基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率49％。MS m/z(M)：425.39。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.14-7.21(4H，m)，7.30(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，8.07(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，8.37(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例14：8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率36％。MS m/z(M)：394.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.71(1H，s)，7.14-7.25(6H，m)，7.30(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例15：8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲氧基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率30％。MS m/z(M)：410.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，3.73(3H，s)，6.71(1H，s)，6.96(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.14-7.21(4H，m)，7.30(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例16：8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-羟基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率33％。MS m/z(M)：396.39。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，6.92(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.14-7.21(4H，m)，7.30(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.64(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，9.50(1H，s)。
实施例17：8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氟-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：398.92。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.14-7.21(6H，m)，7.30(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.79(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例18：8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氨基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：396.38。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，6.65(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，6.71(1H，s)，6.75(2H，s)，7.14-7.21(4H，m)，7.30(2H，m)，7.55-7.57(3H，m)。
实施例19：4’-氯-8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：414.80。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(4H，m)，7.45-7.57(4H，m)，7.81(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例20：4’-氯-8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氯-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：449.28。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(4H，m)，7.46(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.75(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例21：4’-氯-8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-溴-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率43％。MS m/z(M)：493.79。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(4H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.62(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例22：4’-氯-8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-硝基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率49％。MS m/z(M)：459.86。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(4H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，8.07(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，8.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例23：4’-氯-8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率36％。MS m/z(M)：428.85。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.71(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.25(6H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例24：4’-氯-8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲氧基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率30％。MS m/z(M)：444.85。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.73(3H，s)，6.71(1H，s)，6.96(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(4H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例25：4’-氯-8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-羟基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率33％。MS m/z(M)：430.82。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，6.92(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(4H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.64(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，9.50(1H，s)。
实施例26：4’-氯-8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氟-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：432.84。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.15-7.17(3H，m)，7.22-7.24(4H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.79(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例27：4’-氯-8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氨基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：429.86。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.65(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，6.71(1H，s)，6.78(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(4H，m)，7.55-7.57(3H，m)。
实施例28：2’-氯-8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：414.82。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，6.54(1H，s)，7.08-7.09(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(2H，m)，7.45-7.57(4H，m)，7.81(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例29：2’-氯-8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氯-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：449.26。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.54(1H，s)，7.08-7.09(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(2H，m)，7.46(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.75(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例30：2’-氯-8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-溴-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率43％。MS m/z(M)：493.77。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.54(1H，s)，7.08-7.09(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.62(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例31：2’-氯-8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-硝基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率49％。MS m/z(M)：459.87。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.54(1H，s)，7.08-7.09(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，8.07(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，8.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例32：2’-氯-8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率36％。MS m/z(M)：428.86。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.54(1H，s)，7.08-7.09(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.25(4H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例33：2’-氯-8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲氧基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率30％。MS m/z(M)：444.83。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.54(1H，s)，6.96(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.08-7.09(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例34：2’-氯-8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-羟基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率33％。MS m/z(M)：430.80。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.54(1H，s)，6.92(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.08-7.09(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.64(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，9.54(1H，s)。
实施例35：2’-氯-8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氟-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：432.85。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.54(1H，s)，7.08-7.09(2H，m)，7.15-7.17(3H，m)，7.22-7.24(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.79(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例36：2’-氯-8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-氯-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氨基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：429.85。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.54(1H，s)，6.65(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，6.76(2H，s)，7.08-7.09(2H，m)，7.17(1H，d，J＝8.89Hz)，7.22-7.24(2H，m)，7.55-7.57(3H，m)。
实施例37：4’-甲氧基-8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：410.44。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.70-6.72(3H，m)，7.17-7.19(3H，m)，7.45-7.57(4H，m)，7.81(2H，m)。
实施例38：4’-甲氧基-8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氯-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：444.84。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.70-6.72(3H，m)，7.17-7.19(3H，m)，7.46(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.75(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例39：4’-甲氧基-8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-溴-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率43％。MS m/z(M)：489.30。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.70-6.72(3H，m)，7.17-7.19(3H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.62(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例40：4’-甲氧基-8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-硝基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率49％。MS m/z(M)：455.43。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.70-6.72(3H，m)，7.17-7.19(3H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，8.07(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，8.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例41：4’-甲氧基-8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率36％。MS m/z(M)：424.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，3.75(3H，s)，6.70-6.72(3H，m)，7.17-7.19(3H，m)，7.25(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例42：4’-甲氧基-8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲氧基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率30％。MS m/z(M)：440.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(6H，s)，6.70-6.72(3H，m)，6.96(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.17-7.19(3H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例43：4’-甲氧基-8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-羟基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率33％。MS m/z(M)：426.44。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.70-6.72(3H，m)，6.92(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.17-7.19(3H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.64(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，9.52(1H，s)。
实施例44：4’-甲氧基-8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氟-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：428.43。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.70-6.72(3H，m)，7.16-7.19(5H，m)，7.57(1H，d，J＝8.89Hz)，7.79(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例45：4’-甲氧基-8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氨基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：425.43。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.65(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，6.70-6.72(5H，m)，7.17-7.19(3H，m)，7.55-7.57(3H，m)。
实施例46：2’-甲氧基-8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：410.44。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.54(1H，s)，6.72-6.77(2H，m)，7.03(1H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.45-7.57(4H，m)，7.81(2H，m)。
实施例47：2’-甲氧基-8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氯-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：444.84。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.54(1H，s)，6.72-6.77(2H，m)，7.03(1H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.46(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.90Hz)，7.75(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例48：2’-甲氧基-8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-溴-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率43％。MS m/z(M)：489.30。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.54(1H，s)，6.72-6.77(2H，m)，7.03(1H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.90Hz)，7.62(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例49：2’-甲氧基-8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-硝基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率49％。MS m/z(M)：455.43。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.54(1H，s)，6.72-6.77(2H，m)，7.03(1H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.90Hz)，8.07(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，8.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例50：2’-甲氧基-8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率36％。MS m/z(M)：424.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，3.75(3H，s)，6.54(1H，s)，6.72-6.77(2H，m)，7.03(1H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.25(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.90Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例51：2’-甲氧基-8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲氧基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率30％。MS m/z(M)：440.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(6H，s)，6.54(1H，s)，6.72-6.77(2H，m)，6.96-7.03(3H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.90Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例52：2’-甲氧基-8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-羟基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率33％。MS m/z(M)：426.44。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.54(1H，s)，6.72-6.77(2H，m)，6.92(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.03(1H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.90Hz)，7.64(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，9.48(1H，s)。
实施例53：2’-甲氧基-8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氟-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：428.43。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.54(1H，s)，6.72-6.77(2H，m)，6.92(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.03(1H，m)，7.17-7.19(4H，m)，7.57(1H，d，J＝8.90Hz)，7.79(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例54：2’-甲氧基-8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲氧基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氨基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：425.43。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.54(1H，s)，6.65(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，6.72-6.77(4H，m)，7.03(1H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.56-7.58(3H，m)。
实施例55：4’-溴-8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-溴-7-羟基-8-乙酰基黄酮、α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：459.32。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.17-7.19(3H，m)，7.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.45(2H，m)，7.54-7.57(2H，m)，7.81(2H，m)。
实施例56：4’-溴-8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-溴-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氯-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：493.72。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.17-7.19(3H，m)，7.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.46(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，7.75(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)。
实施例57：4’-溴-8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-溴-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-溴-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率43％。MS m/z(M)：538.20。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.17-7.19(3H，m)，7.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，7.62(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)。
实施例58：4’-溴-8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-溴-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-硝基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率49％。MS m/z(M)：504.31。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.17-7.19(3H，m)，7.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，8.07(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，8.38(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)。
实施例59：4’-溴-8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-溴-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率36％。MS m/z(M)：473.34。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.71(1H，s)，7.17-7.19(3H，m)，7.25(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，7.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)。
实施例60：4’-溴-8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-溴-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲氧基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率30％。MS m/z(M)：489.33。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.71(1H，s)，6.96(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，7.17-7.19(3H，m)，7.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)。
实施例61：4’-溴-8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-溴-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-羟基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率33％。MS m/z(M)：475.32。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，6.92(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，7.17-7.19(3H，m)，7.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，7.64(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，9.45(1H，s)。
实施例62：4’-溴-8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-溴-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氟-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：477.32。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.71(1H，s)，7.16-7.19(5H，m)，7.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，7.79(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)。
实施例63：4’-溴-8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-溴-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氨基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：474.33。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.65(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，6.71(1H，s)，6.78(3H，s)，7.17-7.19(3H，m)，7.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.56-7.60(3H，m)。
实施例64：2’-甲基-8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：394.44。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.54(1H，s)，7.01-7.03(3H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.45(2H，m)，7.54-7.57(2H，m)，7.81(2H，m)。
实施例65：2’-甲基-8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氯-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：428.85。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.54(1H，s)，7.01-7.03(3H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.46(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，7.75(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例66：2’-甲基-8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-溴-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率43％。MS m/z(M)：473.74。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.54(1H，s)，7.01-7.03(3H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，7.62(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例67：2’-甲基-8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-硝基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率49％。MS m/z(M)：439.40。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.54(1H，s)，7.01-7.03(3H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，8.07(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，8.38(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例68：2’-甲基-8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率36％。MS m/z(M)：408.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(6H，s)，6.54(1H，s)，7.01-7.03(3H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.25(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例69：2’-甲基-8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲氧基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率30％。MS m/z(M)：424.44。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，3.75(3H，s)，6.54(1H，s)，6.94(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.01-7.03(3H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例70：2’-甲基-8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-羟基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率33％。MS m/z(M)：410.41。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.54(1H，s)，6.92(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.01-7.03(3H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，7.64(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，9.45(3H，s)。
实施例71：2’-甲基-8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氟-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：412.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.54(1H，s)，7.01-7.03(3H，m)，7.17-7.19(4H，m)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，7.79(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)。
实施例72：2’-甲基-8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，2’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氨基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：409.40。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.54(1H，s)，6.64(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，6.78(2H，s)，7.01-7.03(3H，m)，7.17-7.19(2H，m)，7.56-7.60(3H-m)。
实施例73：4’-甲基-8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：394.44。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.71(1H，s)，7.01(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.17-7.19(3H，m)，7.45(2H，m)，7.54-7.57(2H，m)，7.81(2H，m)。
实施例74：4’-甲基-8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氯-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：428.85。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.71(1H，s)，7.01(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.17-7.19(3H，m)，7.46(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，7.57(1H，d，J＝8.88Hz)，7.75(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例75：4’-甲基-8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-溴-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率43％。MS m/z(M)：473.74。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.71(1H，s)，7.01(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.17-7.19(3H，m)，7.57(1H，d，J＝8.88Hz)，7.62(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例76：4’-甲基-8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-硝基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率49％。MS m/z(M)：439.40。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.71(1H，s)，7.01(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.17-7.19(3H，m)，7.57(1H，d，J＝8.88Hz)，8.07(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，8.38(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例77：4’-甲基-8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率36％。MS m/z(M)：408.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(6H，s)，6.71(1H，s)，7.01(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.17-7.19(3H，m)，7.25(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，7.57(1H，d，J＝8.88Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例78：4’-甲基-8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲氧基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率30％。MS m/z(M)：424.44。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，3.75(3H，s)，6.71(1H，s)，6.93-6.96(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，7.01(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.17-7.19(3H，m)，7.57(1H，d，J＝8.88Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例79：4’-甲基-8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-羟基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率33％。MS m/z(M)：410.41。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.71(1H，s)，6.92(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，7.01(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.17-7.19(3H，m)，7.57(1H，d，J＝8.88Hz)，7.64(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，9.50(3H，s)。
实施例80：4’-甲基-8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-甲基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氟-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：412.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.71(1H，s)，7.01(2H，dd，J＝1.80，8.86Hz)，7.17-7.19(5H，m)，7.57(1H，d，J＝8.88Hz)，7.79(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例81：4’-硝基-8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-硝基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氨基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：409.40。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.65(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，6.78(2H，s)，7.00(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.86Hz)，7.55-7.57(5H，m)，8.14(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例82：4’-硝基-8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-硝基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：425.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，7.00(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.86Hz)，7.45(2H，m)，7.54-7.57(4H，m)，7.81(2H，m)，8.14(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例83：4’-硝基-8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-硝基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氯-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：459.82。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，7.00(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.86Hz)，7.46(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，7.55-7.57(3H，m)，7.75(2H，2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，8.14(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例84：4’-硝基-8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-硝基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-溴-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率43％。MS m/z(M)：504.29。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，7.00(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.86Hz)，7.55-7.57(3H，m)，7.62(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，7.70(2H，2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，8.14(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例85：4’-硝基-8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-硝基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-硝基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率49％。MS m/z(M)：470.40。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，7.00(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.86Hz)，7.55-7.57(3H，m)，8.07(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，8.14(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，8.38(2H，2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)。
实施例86：4’-硝基-8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-硝基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率36％。MS m/z(M)：439.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，7.00(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.86Hz)，7.25(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，7.55-7.57(3H，m)，7.69(2H，2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，8.14(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例87：4’-硝基-8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-硝基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-甲氧基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率30％。MS m/z(M)：455.40。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.94(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，7.00(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.86Hz)，7.55-7.57(3H，m)，7.70(2H，2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，8.14(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例88：4’-硝基-8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-硝基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-羟基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率33％。MS m/z(M)：441.41。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.92(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，7.00(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.86Hz)，7.55-7.57(3H，m)，7.64(2H，2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，8.14(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，9.50(1H，s)。
实施例89：4’-硝基-8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-硝基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氟-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：443.40。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，7.00(1H，s)，7.15-7.17(3H，m)，7.55-7.57(3H，m)，7.79(2H，2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，8.14(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例90：4’-硝基-8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮
按照实施例10方法，4’-硝基-7-羟基-8-乙酰基黄酮、4-氨基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率48％。MS m/z(M)：440.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.65(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，6.75(2H，s)，7.00(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.86Hz)，7.55-7.57(5H，m)，8.14(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例91：8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满
将0.76g(0.003mol)7-羟基-8-乙酰基色满、0.6g(0.003mol)α-氯代苯乙酮、0.5g(0.015mol)四丁基溴化胺、30mL二氯甲烷和10mL30％碳酸钾水溶液，30℃加热搅拌12小时，反应后分出二氯甲烷层，水层10mL×2用二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，后依次用2％氢氧化钠水溶液，水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，旋转蒸发除去二氯甲烷，用无水乙醇重结晶，得黄色固体0.3g。产率32％。MS m/z(M)：292.36。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，2.05(2H，m)，2.74(2H，t)，4.25(2H，t)，6.93-6.94(2H，d，J＝8.88Hz)，7.45(2H，m)，7.54(1H，m)，7.81(2H，m)。
实施例92：8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满
按照实施例19方法，7-羟基-8-乙酰基色满、4-氯-α-氯代苯乙酮反应，得黄色固体，收率43％。MS m/z(M)：326.64。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.05(2H，m)，2.74(2H，t)，4.25(2H，t)，6.93-6.94(2H，d，J＝8.88Hz)，7.46(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)，7.75(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)。
实施例93：8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满
按照实施例19方法，7-羟基-8-乙酰基色满、4-溴-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率40％。MS m/z(M)：326.49。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.05(2H，m)，2.74(2H，t)，4.25(2H，t)，6.93-6.94(2H，d，J＝8.88Hz)，7.62(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)。
实施例94：8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满
按照实施例19方法，7-羟基-8-乙酰基色满、4-硝基-α-氯代苯乙酮反应，得黄色固体，收率39％。MS m/z(M)：337.34。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，2.05(2H，m)，2.74(2H，t)，4.25(2H，t)，6.93-6.94(2H，d，J＝8.88Hz)，8.07(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)，8.38(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)。
实施例95：8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满
按照实施例19方法，7-羟基-8-乙酰基色满、4-甲基-α-氯代苯乙酮反应，得黄色固体，收率46％。MS m/z(M)：306.42。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.05(2H，m)，2.35(3H，s)，2.74(2H，t)，4.25(2H，t)，6.93-6.94(2H，d，J＝8.88Hz)，7.25(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)。
实施例96：8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满
按照实施例19方法，7-羟基-8-乙酰基色满、4-甲氧基-α-氯代苯乙酮反应，得黄色固体，收率35％。MS m/z(M)：322.46。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.05(2H，m)，2.74(2H，t)，3.75(3H，s)，4.25(2H，t)，6.93-6.94(4H，m)，7.70(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)。
实施例97：8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满
按照实施例19方法，7-羟基-8-乙酰基色满、4-羟基-α-氯代苯乙酮反应，得黄色固体，收率47％。MS m/z(M)：308.54。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，2.05(2H，m)，2.74(2H，t)，4.25(2H，t)，6.92-6.94(4H，m)，7.64(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)，9.50(1H，s)。
实施例98：8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满
按照实施例19方法，7-羟基-8-乙酰基色满、4-氟-α-氯代苯乙酮反应，得黄色固体，收率48％。MS m/z(M)：310.72。1H-NMR(d6-DMSO)：δ1.94(3H，s)，2.05(2H，m)，2.74(2H，t)，4.25(2H，t)，6.93-6.94(2H，d，J＝8.88Hz)，7.16(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)，7.79(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)。
实施例99：8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满
按照实施例19方法，7-羟基-8-乙酰基色满、4-氨基-α-氯代苯乙酮反应，得黄色固体，收率45％。MS m/z(M)：307.58。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.05(2H，m)，2.74(2H，t)，4.25(2H，t)，6.65(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)，6.78(2H，s)，6.93-6.94(2H，d，J＝8.88Hz)，7.56(2H，dd，J＝1.60，8.92Hz)。
实施例100：8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色酮
将3mmol 7-羟基-8-乙酰基-4-色酮、3mmolα-氯代苯乙酮、30mmol无水碳酸钾、50mL干燥丙酮混合，搅拌回流7小时。冷却后抽滤，旋转蒸发蒸出丙酮后加入30mL乙酸乙酯，依次用10mL水和10mL饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥，旋转蒸发蒸去乙酸乙酯。柱层析分离(油醚∶乙酸乙酯＝10∶1)，得白色固体。产率52％，MS m/z(M)：304.51。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.35(1H，d，J＝9.50Hz)，7.17-7.20(2H，m)，7.45(2H，m)，7.54-7.57(2H，m)，7.81(2H，m)。
实施例101：8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮
按照实施例28方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色酮、4-氯-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率38％。MS m/z(M)：338.72。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.35(1H，d，J＝9.50Hz)，7.17-7.20(2H，m)，7.46(2H，dd，J＝1.80，8.88Hz)，7.57(1H，d，J＝8.92Hz)，7.75(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例102：8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮
按照实施例28方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色酮、4-溴-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率44％。MS m/z(M)：383.27。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.35(1H，d，J＝9.50Hz)，7.17-7.20(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.88Hz)，7.62(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例103：8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮
按照实施例28方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色酮、4-硝基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率36％。MS m/z(M)：349.38。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.35(1H，d，J＝9.50Hz)，7.17-7.20(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.88Hz)，8.07(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，8.38(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例104：8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮
按照实施例28方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色酮、4-甲基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率40％。MS m/z(M)：318.84。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，2.35(3H，s)，6.35(1H，d，J＝9.50Hz)，7.17-7.20(2H，m)，7.25(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，7.57(1H，d，J＝8.88Hz)，7.69(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例105：8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮
按照实施例28方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色酮、4-甲氧基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率49％。MS m/z(M)：334.37。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，3.75(3H，s)，6.35(1H，d，J＝9.50Hz)，6.96(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，7.17-7.20(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.88Hz)，7.70(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例106：8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮
按照实施例28方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色酮、4-羟基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率45％。MS m/z(M)：320.48。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，，6.35(1H，d，J＝9.50Hz)，6.92(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，7.17-7.20(2H，m)，7.57(1H，d，J＝8.88Hz)，7.64(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)9.50(1H，s)。
实施例107：8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮
按照实施例28方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色酮、4-氟-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率36％。MS m/z(M)：322.62。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.35(1H，d，J＝9.50Hz)，7.16-7.20(4H，m)，7.57(1H，d，J＝8.88Hz)，7.79(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)。
实施例108：8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮
按照实施例28方法，由7-羟基-8-乙酰基-4-色酮、4-氨基-α-氯代苯乙酮反应，得白色固体，收率47％。MS m/z(M)：320.58。1H-NMR(d6-DMSO)：δ 1.94(3H，s)，6.35(1H，d，J＝9.50Hz)，6.65(2H，dd，J＝1.80，8.92Hz)，6.78(2H，s)，7.17-7.20(2H，m)，7.55-7.57(3H，m)。
在实施例1-实施例108中，“活性化合物”是指式1化合物，或其盐或溶剂化物。下述非限定性实施例说明用于不同局部给药方式的配方。在经皮给药的配方中，活性化合物的用量一般为0.001-0.2％ w/w)，优选0.01-0.1％ w/w)。
实施例109：片剂配方
活性化合物25-1000mg，淀粉45mg，微晶纤维素35mg，聚乙烯吡咯烷酮(为10％水溶液)4mL，羧甲基纤维素钠4.5mg，硬脂酸镁0.5mg，滑石1mg。
实施例110：悬浮剂配方
活性化合物0.1-1000mg，羧甲基纤维素钠50mg，糖浆1.25mg，苯甲酸钠0.1mg，矫味剂适量，着色剂适量，加纯水至5mL。
实施例111：气溶胶配方
活性化合物0.25mg，乙醇25-75mL，抛射剂22(氯二氟甲烷)70mg。
实施例112：栓剂配方
活性化合物250mg，饱和脂肪酸甘油酯类2000mL。
实施例113：可注射制剂配方
活性化合物50mg，等渗盐溶液1000mL。
实施例114：软膏配方
微粉化活性化合物0.025g，液体石蜡10g，加软白蜡至100g。
实施例115：软膏配方
活性化合物0.025g，丙二醇5g，脱水山梨醇倍半油酸酯5g，液体石蜡10g，加软白蜡至100g。
实施例116：水包油霜剂配方
活性化合物0.025g，十六醇5g，单硬脂酸甘油酯5g，液体石蜡10g，Ce tomacrogol 1000 2g，柠檬酸0.1g，柠檬酸钠0.2g，丙二醇35g，加水至100g。
实施例117：水包油霜剂配方
微粉化活性化合物0.025g，软白蜡15g，液体石蜡5g，十六醇5g，Sorbimacrogol stearate 2g，脱水山梨醇单硬脂酸酯0.5g，山梨酸0.2g，柠檬酸0.1g，柠檬酸钠0.2g，加水至100g。
实施例118：油包水霜剂配方
活性化合物0.025g，软白蜡35g，液体石蜡5g，脱水山梨醉倍半油酸酯5g，山梨酸0.2g，柠檬酸0.1g，柠檬酸钠0.2g，加水至100g。
实施例119：洗剂配方
活性化合物0.25g，异丙醇0.5mL，羧基乙烯基聚合物3mg，NaOH适量，加水1g。
实施例120：注射用悬浮液配方
活性化合物0.05-10mg，羧甲基纤维素钠7mg，NaCl7mg，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯0.5mg，苯甲醇8mg，加无菌水至1ml。
实施例121：用于口腔和鼻吸入的气雾剂配方
活性化合物0.1％w/w，脱水山梨醇三油酸酯0.7％w/w，三氯氟甲烷24.8％w/w，二氯四氟乙烷24.8％w/w，二氯二氟甲烷49.6％w/w。
实施例122：雾化溶液配方
活性化合物7mg，丙二醇5mg，加水至10g。
实施例123：用于吸入的粉剂配方
用下述成份的混合物填充明质胶囊，微粉化活性化合物0.1mg，乳糖20mg，借助于吸入装置吸入该粉末。
实施例124：用于吸入的粉剂配方
球化的粉剂装入多剂粉末吸入器，每剂含有微粉化活性化合物0.1mg。
实施例125：用于吸入的粉剂配方
将球化的粉剂装入多剂粉末吸入器，每剂含有微粉化活性化合物0.1mg，微粉化乳糖1mg。
实施例126：胶囊剂配方
活性化合物1.0小糖球321mg，Aquacoat ECD 30 6.6mg，乙酰柠檬酸三丁酯0.5mg，吐温-80 0.1mg，Eudragit L 100-55 17.5mg，柠檬酸三乙酯1.8mg，滑石粉8.8mg，消泡剂MMS 0.1mg。
实施例127：胶囊剂配方
活性化合物2.0mg，小糖球305mg，Aquocoat ECD 30 5.0mg，乙酰柠檬三丁酯0.4mg，吐温-80 0.14mg，Eudragit NE 30 D 12.6mg，Eudragit S 10012.6mg，滑石粉0.16mg。
实施例128：灌肠剂配方
活性化合物00.2mg，羧甲基纤维素钠25mg，乙二胺四乙酸二钠0.5mg，对羟基苯甲酸甲酯0.8mg，对羟基苯甲酸丙酯0.2mg，氯化钠7mg，柠檬酸1.8mg，吐温-80 0.01mg，加纯水至1mL。
实施例129：含有脂质体的配方
A.滴注配方的制备
在一玻璃管中混合合成的二棕榈酰基卵磷脂(45mg)，二肉豆蔻酰基卵磷脂(7mg)，二棕榈酰基磷脂酰甘油(1mg)和(活性化合物(5mg)，将所有组份溶解在氯仿中，用N2蒸发掉大部分溶剂，然后减压，由此，在玻璃管表面形成脂质薄膜.在该脂质中加入水溶液(0.9％ NaCl)，在高于脂质的转相温度下形成脂质体，所得悬液含有大小范围为极小囊泡至2μm的脂质体。
B.吸入用配方的制备
按实施例A制备脂质体，其中的水溶液含有10％乳糖，乳糖与脂质之比为7∶3。将该脂质体悬液用干冰冷冻，并且进行冷冻干燥，将干燥产物微粉化，所得颗粒的质均空气动力学直径(MMAD)约为2μm。
实施例130：对二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集的抑制作用
动物：家兔，3-5kg，雌雄兼用。
仪器：SHANDA PA-196型血小板聚集仪。
药品配置方法：取40mL甲醇，60M10.9％生理盐水混合配成标准溶液，精确秤取1mg样品(精确至0.01mg)，用标准溶液稀释至浓度为1mg/mL左右的溶液备用。ADP溶解在生理盐水(250uM)。
阳性对照：阿司匹林也用标准溶液配成如上浓度。
实验方法：在50mL塑料试管中加入4mL3.8％枸橼酸钠水溶液，用酒精仔细擦洗兔耳，再用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨胀后在耳缘处涂抹凡士林，割开血管，用预备试管收集36mL血，使血混合均匀，以900转/min离心8-10min，分离出上清血浆PRP(富含血小板血浆)，继而以3500转/min离心8-10min，分离出上清血浆PPP(贫含血小板血浆)。精密吸取250uLPRP加入聚集管中，向聚集管中加入含有药品的40％甲醇水溶液20uL，将分别注有250uL的PPP和PRP血浆的聚集管在37±0.01℃预热5min，以PPP250uL调零，再向比色杯中加入10uL二磷酸腺苷(ADP)诱导血小板聚集，于37℃搅拌条件下，绘制曲线，测定血小板最大聚集率，并以空白溶剂做对照，计算血小板聚集抑制率。聚集抑制率＝(空白对照聚集抑制率—样品聚集抑制率)/空白对照聚集抑制率×100％。部分样品抑制率列表如下：
| 化合物 | 抑制率(％) | p |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 49.2 | <0.05 |
| 8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 45.0 | <0.05 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 50.7 | <0.05 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满 | 61.5 | <0.05 |
| 酮 | ||
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 68.4 | <0.05 |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 67.3 | <0.05 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 44.2 | <0.05 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 57.2 | <0.05 |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 69.8 | <0.05 |
| 8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 63.2 | <0.05 |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满 | 43.4 | <0.05 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 58.6 | <0.05 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 60.1 | <0.05 |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 65.7 | <0.05 |
| 8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 42.5 | <0.05 |
| 8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 40.8 | <0.05 |
| 8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 46.6 | <0.05 |
| 8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 42.4 | <0.05 |
| 8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 63.3 | <0.05 |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色酮 | 43.3 | <0.05 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 54.7 | <0.05 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 58.5 | <0.05 |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 73.1 | <0.05 |
| 8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 44.6 | <0.05 |
| 8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 41.8 | <0.05 |
| 8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 47.6 | <0.05 |
| 8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 49.3 | <0.05 |
| 8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 69.5 | <0.05 |
本发明的化合物进行该实验时，结果表明有抑制ADP诱导血小板聚集的作用。
实施例131：对胶原诱导血小板聚集的抑制作用
动物：家兔，3-5kg，雌雄兼用。
药品配置方法：取90mL甲醇、10mLDMSO混合配成标准溶液I。取80mL甲醇、20mLDMSO混合配成标准溶液。精确秤取样品(精确至0.001g)，用标准溶液I溶解，分别配成浓度为30umol/mL、10umol/mL、3umol/mL、1umol/mL的溶液备用，对于在标准溶液I中难溶的样品用标准溶液II溶解，配成浓度为10umol/mL、3umol/mL、1umol/mL的溶液备用。
阳性对照：阿司匹林也用标准溶液I和标准溶液II分别配成如上浓度。
实验方法：在10mL塑料试管中加入1mL3.8％枸橼酸钠水溶液，用酒精仔细擦洗兔耳，再用二甲苯擦洗兔耳，待血管膨胀后在耳缘处涂抹凡士林，割开血管，用预备试管收集9mL血，使血混合均匀，以900转/min离心8-10min，分离出上清血浆PRP(富含血小板血浆)，继而以3500转/min离心8-10min，分离出上清血浆PPP(贫含血小板血浆)。以PPP调零，精密吸取200uLPRP加入比色杯中，向比色杯中加入样品溶液20uL，在37±0.01℃孵育2min后，再向比色杯中加入20uL胶原诱导血小板聚集，于37℃搅拌条件下，绘制曲线，测定血小板最大聚集率，并以空白溶剂做对照，以阿司匹林为阳性对照，计算样品抗血小板聚集活性的IC50值。部分样品抑制率列表如下：
| 化合物 | 抑制率(％) | p |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 433 | <0.05 |
| 8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 45.8 | <0.05 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 60.8 | <0.05 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 51.7 | <0.05 |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 78.4 | <0.05 |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 47.5 | <0.05 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 54.2 | <0.05 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 56.9 | <0.05 |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 59.8 | <0.05 |
| 8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 43.2 | <0.05 |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满 | 53.6 | <0.05 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 57.9 | <0.05 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 62.1 | <0.05 |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 65.4 | <0.05 |
| 8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 48.4 | <0.05 |
| 8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 40.2 | <0.05 |
| 8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 46.8 | <0.05 |
| 8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 45.6 | <0.05 |
| 8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 68.5 | <0.05 |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色酮 | 49.3 | <0.05 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 51.5 | <0.05 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 54.8 | <0.05 |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 69.7 | <0.05 |
| 8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 42.7 | <0.05 |
| 8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 40.3 | <0.05 |
| 8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 43.5 | <0.05 |
| 8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 42.6 | <0.05 |
| 8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色酮 | 67.5 | <0.05 |
本发明的化合物进行该实验时，表明有抑制胶原诱导血小板聚集的作用。
实施例132：对纯化酶的体外抑制作用
试剂：所有缓冲盐从Sigma公司获得，为最高纯度。酶解物是N苯甲酰-Phe-Val-Arg-对硝基N-酰苯胺(Sigma B7632)，盐酸N-苯甲酰-Ile-Glu-Gly-Arg-对硝基N-酰苯胺(Sigma B2291)，N-对甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-对硝基N-酰苯胺(Sigma T6140)，N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-对硝基N-酰苯胺(Sigma S7388)和N-CBZ-Val-Gly-Arg-对硝基N-酰苯胺(SigmaC7271)，购自Sigma。N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-对硝基N-酰苯胺(BACHEML-1720)和N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Val-对硝基N-酰苯胺(BACHEM L-1770)购自BACHEM。
人α-凝血酶，人Xa因子和人纤溶酶购自Enzyme ResearchLaboratories(South Bend，Indiana)。
Ki测定：全部测定都是以供试化合物抑制酶催化的肽对硝基N-酰苯胺酶解物的水解作用的能力为基础的。在典型的Ki测定中，酶解物是在DMSO中制备的，并稀释在测定缓冲液中，后者由50mM HEPES，200mM NaCl组成，pH7.5。每种酶解物的最终浓度列在下面。一般说来，酶解物的浓度低于用实验方法测定的Km值。将供试化合物制成1.0mg/ml的DMSO溶液。制备3种最终浓度的DMSO稀释液，浓度跨度达200倍。在测定缓冲液中制备酶溶液，浓度如下。
在典型的Ki测定中，向96孔板的每孔中吸移280mL酶解物溶液，10mL供试化合物溶液，将板在37度分子装置板读数器中热平衡超过15分钟。加入10mL等分试样的酶引发反应，在405nm下记录15分钟内的吸光度增加值。对应于不到10％总酶解物水解的数据用于计算。不含供试化合物的样本速度比率(吸光度的变化速率，为时间的函数)除以含有供试化合物的样本速度，以供试化合物尝试的函数作图。对数据进行线性回归处理，计算直线的斜率值。斜率的倒数是用实验方法测定的Ki值。
凝血酶：评价凝血酶活性的标准是水解酶解物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-对硝基N-酰苯胺的能力。在测定缓冲液中制备酶解物溶液，浓度为32Mm(32mM远小于Km180mM)。最终的DMSO浓度是4.3％。将纯化的人α-凝血酶在测定缓冲液中稀释至浓度为15nM。最终的试剂浓度是：(凝血酶)＝0.5nM，(酶解物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-对硝基N-酰苯胺)＝32mM。
X因子(FXa)：评价FXa活性的标准是水解酶解物盐酸N-苯甲酰-Ile-Glu-Gly-Arg-对硝基N-酰苯胺的能力。在测定缓冲液中制备酶解物溶液，浓度为51Mm(远小于Km＝1.3mM)。最终的DMSO浓度是4.3％。将纯化的活化的X因子在测定缓冲液中稀释至浓度为300nM。最终的试剂浓度是：(FXa)＝10nM，(盐酸N-苯甲酰-Ile-Glu-Gly-Arg-对硝基N-酰苯胺)＝51nM。
纤溶酶：评价纤溶酶活性的标准是水解N-对甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-对硝基N-酰苯胺的能力。在测定缓冲液中制备酶解物溶液，浓度为37mM(远小于Km＝243mM)。最终的DMSO浓度是4.3％。将纯化的人纤溶酶在测定缓冲液中稀释至浓度为240nM。最终的试剂浓度是：(纤溶酶)＝8nM，(N-对甲苯磺酰-Gly-Pro-Lys-对硝基N-酰苯胺)＝37mM。部分样品抑制率列表如下：
结果表明，本发明化合物是凝血酶的有效抑制剂。
实施例133：对大鼠体内血小板聚集抑制作用
药品及制剂：本发明化合物，以0.5％CMC配成混悬液供动物给药用；二磷酸腺苷(ADP)(Sigma)。
仪器：PK121R型离心机，SPA-3型PPP血小板聚集仪。
试验方法：雄性Wistar大鼠，体重300克左右，经口灌胃给予硫酸氯吡格雷及本发明化合物，剂量均为10mg/kg，给药体积为10mL/kg，2小时后，乙醚麻醉，腹主动脉采血，3.8％枸橼酸钠抗凝，全血与抗凝剂之比为9:1，1000rpm离心7分钟，制备富血小板血浆(PPP)。以PPP调PRP，使其血小板计数保持在2 X 106个/mL。取PRP加入测试杯，37度温孵10分钟。以PRP调零，PPP调100％，以ADP(终浓度为5μM)为诱导剂，按Borns比浊法用SPA-3型PPP血小板聚集仪测定血小板聚集百分数，以t-检验进行统计学比较。
体外ADP，胶原和凝血酶诱导的血小板聚集的抑制实验
血小板分离：从接到通知的健康志愿者获得人血。在1/6体积的ACD中收集血液(2.5g柠檬酸钠，1.5g柠檬酸和2.5g葡萄糖的100mL dH2O)。室温下800xg离心15分钟，去除富含血小板的血浆，在1mM乙酰水杨酸存在下37度保温60分钟，并在室温下1000xg离心10分钟。将血小板沉淀以2X108细胞/mL的密度用HEPES-缓冲的Tyrodes溶液(137mM NaCl，2.7mM KCl，1mM MgCl2，3mM NaH2PO4，5mM葡萄糖，10mM HEPESPh7.4，0.2％牛血清清蛋白和0.05U/mL三磷酸腺苷双磷酸酶)重悬浮。
聚集研究：通过测量37度下光集合度计中0.5mL搅拌的(900rpm)阿司匹林处理的洗涤血小板，测定ADP诱导的血小板聚集。用0.5mL Hepes缓冲的Tyrode缓冲液设定仪器基线。在聚集测定前，用2mM CaCl2和1mg/mL纤维蛋白原补充血小板悬浮液。加入指定浓度的ADP或其它激动剂，引发血小板聚集，连续记录至少8分钟的光透射。当测试血小板聚集的抑制剂时，在指定浓度的抑制剂中保温血小板3-6分钟，然后加入ADP或其它激动剂，连续记录至少8分钟的反应。将数据拟合到四参数对数等式，从两种聚集速率和各测定的最大聚集程度计算血小板聚集的激动剂和抑制剂的能力。
结果可知，本发明的化合物能显著抑制ADP，胶原或凝血酶诱导的血小板聚集。因此，它们可以用来预防或治疗因血小板聚集而引起的冠状动脉综合症，心肌梗塞，心肌缺血等心脑血管疾病。部分样品抑制IC50列表如下：
实施例134：对血小板粘附性的影响(胶原粘附法)
将25只家兔随机均分为5组，设空白对照组，本发明化合物的3个剂量组及盐酸噻氯匹定104mg/kg组。受试动物按上述剂量ig给药每天1次，连续3天，于末次给药后1.5小时，常规在耳缘静脉取血，制备PRP，PPP及酸溶性胶原，在血小板聚集仪测定硅化比浊管内加入胶原前(胶原终浓度为0.05mg/mL)后血小板数(以PPP调节PRP使血小板数为100,000-500,000/μL)，以血小板粘附率为观察指标，各给药组与对照组进行组间比较，t检验。
试验结果表明，本发明化合物在所选择剂量范围内对家兔体外血小板粘附性有明显抑制作用。
| 化合物 | 抑制率(％) |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 32.69 |
| 8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 3745 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 47.62 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 48.56 |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 52.21 |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 42.13 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 45.16 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 48.75 |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 54.74 |
| 8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 57.66 |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满 | 43.38 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 45.31 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 47.10 |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 54.43 |
| 8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 39.58 |
| 8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 36.06 |
| 8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 40.11 |
| 8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 43.67 |
| 盐酸噻氯匹定 | 70.23 |
实施例135：在血栓性疾病中的应用
应用本发明化合物进行抗血栓作用实验，证实其在血栓性疾病的防治中有良好的作用，与肝素相比，其应用剂量小，效果更为明显。
(1)抑制静脉血栓形成
结扎大鼠下腔静脉诱发静脉血栓形成。模型形成2小时后静脉注射给药。阴性对照组给予生理盐水，阳性对照组给予肝素200-400μg/kg，治疗组给予本发明化合物10-200μg/kg。给药4小时后取出血栓，称重。结果显示本发明化合物可明显抑制静脉血栓的形成，与肝素相比所需剂量更低。
| 名称 | 重量(mg) | 降低百分率％ |
| 模型组 | 18.8 | |
| 肝素 | 14.7 | 21.8 |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 11.9 | 35.8 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 9.5 | 58.1 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 7.3 | 65.3 |
| 8-(4-氟苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 10.1 | 37.9 |
| 8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 11.2 | 35.2 |
| 8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 10.5 | 37.0 |
(2)抑制动脉血栓形成
用气囊导管损伤家兔股动脉内皮细胞，并结扎损伤部位的血管，使局部血流阻滞而诱发动脉血栓的形成。阴性对照组给予生理盐水，阳性对照组给予肝素200-1000μg/kg，治疗组给予本发明化合物10-200μg/kg。实验结果表明，本发明化合物可使动脉血栓形成率下降，并呈剂量相关性。
| 名称 | 重量(mg) | 降低百分率％ |
| 模型组 | 16.8 | |
| 肝素 | 13.7 | 18.5 |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 7.8 | 51.6 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 6.6 | 61.5 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 5.3 | 67.7 |
| 8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 10.6 | 38.8 |
| 8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 11.4 | 32.6 |
| 8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 9.5 | 48.0 |
(3)防治弥散性血管内凝血(DIC)
给家兔注射内毒素诱发DIC形成。静脉注射本发明化合物可使血小板计数降低，与对照组(生理盐水)相比，具有显著统计学差异。
| 名称 | 降低百分率％ |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 37.9 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 42.5 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]黄酮 | 48.3 |
| 8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 32.3 |
| 8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 34.5 |
| 8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 35.6 |
| 对照组 | 11.8 |
(4)冠状动脉成形术(PTCA)后再栓塞的防治
损伤狗的左冠状动脉前降支内皮细胞，诱发阻塞性冠脉血栓形成。应用本发明化合物作为链激酶的附加用药，能促进冠脉再通，抑制再栓塞，减少残余血栓的重量，并呈剂量依赖性。与肝素相比，其再通率高，发生再通的时间较短，再灌注的持续时间较长，且残留的血栓重量较轻。
| 名称 | 重量(mg) | 降低百分率％ |
| 模型组 | 16.6 | |
| 肝素 | 13.7 | 17.5 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满(小剂量) | 11.9 | 26.4 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满(中剂量) | 9.8 | 45.6 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满(大剂量) | 7.8 | 55.2 |
(5)小鼠肺血栓形成试验
将100只小鼠随机均分5组，设空白对照组，本发明化合物的3个剂量组及盐酸噻氯匹定100mg/kg组。灌胃给药，每天1次，连续3天，于末次给药后1.5小时，将小鼠尾静脉注射胶原和肾上腺素强复合诱导剂5.0mL/kg(胶原2.5mg/kg+肾上腺素2mg/kg)，注射速度为0.1mL/5秒，观察小鼠3分钟内死亡情况，以每组死亡动物数及保护率为观察指标。试验结果经X2检验，表明在选择剂量范围内本发明化合物对胶原和肾上腺素诱导小鼠肺血栓致死呈明显保护作用。
| 名称 | 死亡只数 | 保护率％ |
| 空白组 | 16 | |
| 盐酸噻氯匹定 | 12 | 25.0 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满(小剂量) | 10 | 39.4 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满(中剂量) | 8 | 50.3 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满(大剂量) | 6 | 62.2 |
实施例136：对二甲苯诱导小鼠耳肿胀的抑制作用
雄性小鼠重18-22克，随机分组，每组8只动物。设空白组(0.2％CMCNa生理盐水溶液)、阳性对照组和给药试验组。致炎前60min腹腔注射给药。分别称取0.5mg药品置于5ml容量瓶中，用0.2％ CMCNa生理盐水溶液配成溶液。每只小鼠分别注射0.3ml空白或药物。将二甲苯50微升滴于小鼠右耳，左耳为对照。30min后处死小鼠，沿耳廓基线剪下两耳，用直径6mm打孔器分别于两耳同一部位打下圆耳片，称重，求左右两耳片重量之差，作为肿胀度，并比较组间差异的显著性与否。部分样品抑制率列表如下：
| 化合物 | 抑制率(％) | p |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 47.2 | <0.05 |
| 8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 45.6 | <0.05 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 62.8 | <0.05 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 67.6 | <0.05 |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 70.2 | <0.05 |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满 | 43.2 | <0.05 |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 50.3 | <0.05 |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 54.6 | <0.05 |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 72.9 | <0.05 |
| 8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 44.7 | <0.05 |
| 8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 48.6 | <0.05 |
| 8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 46.4 | <0.05 |
| 8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 44.9 | <0.05 |
| 吲哚美辛 | 79.5 | <0.05 |
试验结果表明本发明化合物均有抗炎活性。
实施例137：对乙酸诱导小鼠扭体的抑制作用
昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22克，随机分组，每组8只动物。设空白对照组、阳性对照组和新化合物组。空白对照组为0.2％羧甲基纤维素钠生理盐水溶液，所有药物用0.2％羧甲基纤维素钠生理盐水溶液分散，浓度为0.1mg/ml。
采用给麻醉性镇痛药常用的乙酸致小鼠扭体模型评论化合物的镇痛活性，分别给各组小鼠腹腔注射空白或药物0.2ml，1h后再分别注射0.6％乙酸生理盐水溶液0.2ml，5分钟后开始计数10分钟内小鼠扭体的次数，扭体次数小于等于5次的小鼠记为痛觉被抑制，大于5次则记为痛觉未被抑制，以此计算痛觉抑制率。部分样品抑制率列表如下：
| 化合物 | 完成试验小鼠数(只) | 小鼠痛觉抑制率 |
| 空白对照 | 8 | 25％ |
| 阿司匹林 | 8 | 68.5％ |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 8 | 49.6％ |
| 8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 8 | 62.3％ |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 8 | 55.7％ |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 8 | 60.3％ |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满酮 | 8 | 80.5％ |
| 8-苯甲酰基-9-甲基呋喃并[2，3-h]-4-色满 | 8 | 47.7％ |
| 8-(4-氯苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 8 | 57.3％ |
| 8-(4-溴苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 8 | 60.5％ |
| 8-(4-硝基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 8 | 79.1％ |
| 8-(4-甲基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 8 | 46.3％ |
| 8-(4-甲氧基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 8 | 43.5％ |
| 8-(4-氨基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 8 | 50.2％ |
| 8-(4-羟基苯甲酰基)-9-甲基呋喃并[2，3-h]色满 | 8 | 47.8％ |
试验结果表明本发明化合物均有镇痛活性。
Claims (8)
1.一种通式(I)的呋喃并[2，3-h]色烯类化合物
其中X可以选自CH2或者C＝O；
R1可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团；
R2可以独立的选自H或者取代或未取代的芳香基团；
R可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，氯，溴，氟，甲氧基，硝基，或羟基。
2.一种药用组合物，该组合物含有权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，或其立体异构体和前药，及其药学上可接受的载体或稀释剂。
3.权利要求1所述的化合物在制备预防或治疗与血小板聚集有关的疾病的药物中的应用。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：以有效量的该结构式的化合物接触血小板来抑制血小板聚集。
5.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述与血小板聚集有关的疾病包括血栓形成，动脉硬化疾病的原发性动脉血栓并发症，动脉粥样硬化疾病干预的血栓并发症，手术或机械损伤的血栓并发症，机械性诱导的血小板活化，分流堵塞，血管损伤和炎症继发性的血栓形成，弥散性血栓/血小板消耗性成分的适应症，静脉血栓形成，冠状动脉血栓形成，动脉粥样硬化和动脉硬化的病理作用，血液和血产品在储藏过程中的血小板聚集和凝块形成，超聚集性质的慢性或急性状态，动脉或静脉在溶纤维蛋白治疗后的重新阻塞，与体外循环有关的血小板粘附，与溶栓治疗有关的血栓并发症，与冠状和其它血管成形术有关的血栓并发症，或与冠状动脉分流术有关的血栓并发症。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述血栓形成是不稳定性心绞痛，冠状动脉血管成形术和心肌梗塞；所述动脉硬化的原发性动脉血栓并发症是血栓性中风，周围血管疾病和没有血栓溶解的心肌梗塞；所述动脉粥样硬化疾病干预的血栓并发症是血管成形术，动脉内膜切除术，支架旋转，冠状和其它血管移植手术；所述手术或机械损伤的血栓并发症是手术或偶然创伤后的组织补救，重建性手术和“还原性”手术；所述机械性诱导的血小板活化是导致微血栓的心肺分流术和血制品储藏；所述分流堵塞是肾透析和血浆置换；所述血管损伤和炎症继发性的血栓形成是血管炎，动脉炎，肾小球肾炎和器官移植排斥；所述弥散性血栓/血小板消耗性成分的适应症是播散性血管内凝结，血栓性血小板减小性紫癜，溶血性尿毒症综合症，肝素诱导的血小板减少症和先兆子痫/子痫；所述静脉血栓形成是深静脉血栓，静脉栓塞疾病，血液学病况以及偏头痛；和所述冠状动脉血栓形成是与不稳定性心绞痛，冠状动脉血管成形术和急性心肌梗塞有关。
7.如权利要求6所述的应用，其特征在于，所述血液学病况是血小板增多症和红细胞增多症。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述动脉硬化和动脉粥样硬化的所述病理作用是动脉粥样硬化，急性中风和慢性不稳定性心绞痛，不稳定性心绞痛，短暂性局部缺血发作和中风，周围血管疾病，动脉血栓形成，先兆了痫，栓塞，血管成形术，颈动脉内膜切除术和血管移植吻合术后的再狭窄或突然闭合；所述超聚集性的慢性或急性状态是由于DIC，败血症，手术或感染性休克，手术后和产后创伤，心肺分流术，不兼容输血，胎盘早期脱离，血栓性血小板减少性紫癜，蛇毒和免疫疾病导致的；和通过体内施用所述化合物和纤维蛋白溶解剂抑制所述纤维蛋白溶解治疗后动脉或静脉的重新阻塞。
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