CN102757441B - 呋喃并[3,2-g]色烯类化合物及其应用 - Google Patents

呋喃并[3,2-g]色烯类化合物及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及呋喃并[3,2-g]色烯类化合物及其作为抗肿瘤剂的应用。呋喃并[3,2-g]色烯类化合物和药学上可接受的盐，或其立体异构体和前药，及其药学上配伍可接受的载体或稀释剂作为抗肿瘤剂。其结构通式如右所示：在结构式中，其中R可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基，或取代或未取代的芳香基团，或取代或未取代的杂环基团。用于治疗或预防恶性肿瘤。

Description

呋喃并[3,2-g]色烯类化合物及其应用
技术领域
本发明涉及呋喃并[3,2-g]色烯类化合物，包含呋喃并[3,2-g]色烯类化合物的药物组合物，和作为抗肿瘤剂的用途，及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是导致动物和人类死亡的最主要原因之一，在恶性肿瘤的化学治疗领域中，已经存在多种化合物作为药物在临床中实际使用，但是对于恶性肿瘤的治疗效果并不充分，而且恶性肿瘤对这些药物产生的耐药性问题但也导致了临床上的药物使用变得负责，为此，找人们为此进行了巨大努力，寻求有活性并且安全施用于患有恶性肿瘤的患者的各种抗肿瘤剂。
基于分子模拟和对接，我们设计合成了一系列新型的呋喃并[3,2-g]色烯类化合物，并发现这些化合物具有显著的抗肿瘤活性【①王世辉，王岩，朱玉莹，韩健，袁晓薇，Koirala Diwa，李大伟，胡春. 5H-呋喃并[3,2-g]色烯类化合物的合成及抗肿瘤活性研究. 中国药物化学杂志. 2010, 20(5): 342-347. ②Shi-Hui Wang, Yan Wang, Yu-Ying Zhu, Jian Han, Yi-Fan Zhou, Diwa Koirala, Da-Wei Li, and Chun Hu. Synthesis, characterization, crystal structure and cytotoxicities of 2-aroyl-3-aryl-5H-furo[3,2-g]chromene derivatives. ARKIVOC 2010, (xi): 204-214. ③ Wang Shi-hui, Wang Yan, Zhu Yu-ying, Liu Si-jie, Han Jian, Zhou Yi-fan, Li Da-wei, Koirala Diwa and Hu Chun. Design, Synthesis and biological evaluation of 2-aroyl-3-aryl-6,7-dihydro-5H-furo[3,2-g]chromen derivatives as a novel series of estrogen receptor modulators. Chemical Research in Chinese Universities, 2011, 27 (1): 54-59.】，并申请了中国专利（CN201010150845.0）。基于上述专利申请中公开的呋喃并[3,2-g]色烯类化合物进行化学修饰，本发明旨在创制用于治疗或预防恶性肿瘤的新型的呋喃并[3,2-g]色烯类化合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供新的呋喃并[3,2-g]色烯类化合物，其前体药物和药物活性代谢物，以及上述化合物的立体异构体及其药学上可接受的盐：所述化合物具有较好的抗肿瘤作用。
本发明的另一个目的是提供一种药用组合物，该组合物包含有效量的新的呋喃并[3,2-g]色烯类化合物或其非毒性的药学上可接受的盐及其药学上可接受的载体。
本发明的另外一个目的是提供一种在受治疗者体内产生抗肿瘤效应的方法，该方法是给予受治疗者足以产生所述效应量的，所述新的抗肿瘤化合物或其非毒性的药学上可接受的盐。
本发明涉及以下通式的化合物：
Figure 200903DEST_PATH_IMAGE001
其中R可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基，或取代或未取代的芳香基团，或取代或未取代的杂环基团。
本发明的这类化合物的合成方法简单，适应工业化生产,相对于天然的类似物更加稳定，生物活性测试显示此类化合物具有抗肿瘤活性，可以作为一种抗肿瘤药物应用于临床。
本发明的化合物能根据以下的一般方案使用适宜的物质来制备，并且通过随后的具体实施例进一步的举例说明。然而，实施例中例举的化合物并不被解释为形成了本发明唯一认可的一类物质。以下制备步骤的条件和方法的各种已知变化也能用于制备这些化合物。所有的温度均为摄氏度，除非另有指明。
下面描述了本发明几个代表性实施例的制备反应流程。
Figure 669535DEST_PATH_IMAGE002
具体实施方式
实施例1：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪的制备
在圆底烧瓶中加入2’,4’-二羟基苯乙酮0.26mol，与232mL原甲酸三乙酯混合均匀，再向其中缓慢滴加高氯酸26.4mL。反应30min后加入300mL乙醚，析出固体。抽滤，将晾干的固体转移入1000mL圆底烧瓶，加入250mL热水，回流两小时，抽滤，用乙醇进行重结晶得7-羟基色酮22.69g，收率53.2%，MS: m/z 162 (M+)。
将7-羟基色酮0.15mol放入1000mL圆底烧瓶中，加入5%钯碳2.50g和300mL乙醇，通入氢气，于50℃下反应48h后，抽滤除去钯碳，旋蒸除去乙醇，得7-羟基色满21.39 g，收率92.4%，MS: m/z 150 (M+)。
将7-羟基色满0.036mol和70%硫酸40ml置于100ml 单口瓶中，搅拌下滴加氯乙酰乙酸乙酯0.044mol，室温反应12h，将反应液倾入150ml冰水中，搅拌2h，有白色固体析出，抽滤，固体用20ml无水乙醇重结晶，得白色固体4-氯甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-g]色烯-2-酮7.75g，收率81.6%。
将4-氯甲基-7,8-二氢-6H-吡喃并[2,3-g]色烯-2-酮0.01mol 和2M氢氧化钠置于100ml单口瓶中，80℃搅拌2h，反应液冷却至室温，用6M盐酸酸化至PH约2-3，有固体析出，抽滤，固体用无水乙醇重结晶，得白色固体2.0g，收率86.21%。ESI-MS : m/z 232.8[M+H]+。
将1-苯基哌嗪盐酸盐 0.0025mol、EDC0.0025mol、HOBt0.03g, 0.00025mol、二氯甲烷10mol置于50mol单口瓶中，室温反应12h，反应液依次用 6%盐酸10ml洗三次、5%氢氧化钠10ml洗三次，无水硫酸镁干燥，旋蒸，柱层析（石油醚：乙酸乙酯=1:1）得白色固体1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪0.35g，收率37.2%。Mp：155-156℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.04(m, 2H, CH2), 2.90-2.92(t, 2H, CH2), 3.06-3.07(t, 2H, CH2-N), 3.14-3.17(t, 2H, CH2-N), 3.66(s, 2H, CH2-N), 3.74(s, 2H, CH2), 3.82(s, 2H, CH2-N), 4.20-4.21(t, 2H, CH2), 6.89-6.91(m, 4H, Ar-H), 7.25-7.26(m, 1H, Ar-H), 7.27-7.28(m, 2H, Ar-H), 7.41(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 377.4[M+H]+。
实施例2：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪，收率35.1%。Mp：130-131℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.04(m, 2H, CH2), 2.27(s, 3H, CH3), 2.90-2.92(s, 2H, CH2), 2.99-3.01(t, 2H, CH2-N), 3.08-3.09(t, 2H, CH2-N), 3.63-3.64(t, 2H, CH2-N), 3.74(s, 2H, CH2), 3.80-3.82(t, 2H, CH2-N), 4.19-4.21(t, 2H, CH2), 6.80-6.81(d, 2H, Ar-H, J=8.4Hz), 6.90(s, 1H, Ar-H), 7.07-7.08(d, 2H, Ar-H, J=7.8Hz), 7.24(s, 1H, Ar-H),7.41(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 391.3[M+H]+。 
实施例3：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(4-甲氧基苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪，收率48.3%。Mp：121-122℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.03(m, 2H, CH2), 2.90-2.94(m, 4H, CH2, CH2-N), 3.02(s, 2H, CH2-N), 3.64(s, 2H, CH2-N), 3.74(s, 2H, CH2), 3.77(s, 3H, CH3), 3.81(s, 2H, CH2-N), 4.20-4.21(t, 2H, CH2), 6.82-6.87(m, 4H, Ar-H), 6.90(s, 1H, Ar-H), 7.25(s, 1H, Ar-H), 7.41(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 407.2[M+H]+。 
实施例4：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(4-乙氧基苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪，收率33.3%。Mp：127-128℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 1.37-1.40(t, 3H, CH3), 2.01-2.03(m, 2H, CH2), 2.90-2.92(s, 2H, CH2), 2.92(s, 2H, CH2-N), 3.02(s, 2H, CH2-N), 3.64(s, 2H, CH2-N), 3.74(s, 2H, CH2), 3.81(s, 2H, CH2-N), 3.96-3.40(q, 2H, CH2-O), 4.20-4.21(t, 2H, CH2), 6.81-6.90(m, 5H, Ar-H), 7.25(s, 1H, Ar-H), 7.41(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 421.2[M+H]+。 
实施例5：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(4-氯苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪，收率30.0%。Mp：128-129℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.04(m, 2H, CH2), 2.90-2.92(t, 2H, CH2), 3.00-3.02 (t, 2H, CH2-N), 3.11-3.12(t, 2H, CH2-N), 3.67(s, 2H, CH2-N), 3.74(s, 2H, CH2), 3.84(s, 2H, CH2-N), 4.20-4.21(t, 2H, CH2), 6.82-6.83(d, 2H, Ar-H, J=8.4Hz), 6.90(s, 1H, Ar-H), 7.21-7.22(d, 2H, Ar-H, J=9.0Hz), 7.25(s, 1H, Ar-H), 7.41(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 411.2[M+H]+。
实施例6：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(4-氟苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪，收率30.0%。Mp：143-144℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.04 (m, 2H, CH2), 2.91-2.93(t, 2H, CH2), 2.95-2.97 (t, 2H, CH2-N), 3.03-3.05 (t, 2H, CH2-N), 3.66-3.68(t, 2H, CH2-N), 3.74(s, 2H, CH2), 3.83-3.84(t, 2H, CH2-N), 4.20-4.21 (t, 2H, CH2), 6.86-6.90(m, 2H, Ar-H), 6.95-6.98 (m ,1H, Ar-H), 7.01-7.07(m, 2H, Ar-H), 7.36-7.37(dd, 1H, Ar-H, J 1 =7.8Hz, J 2 =1.2Hz), 7.42(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 395.3[M+H]+。 
实施例7：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(2-氯苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪，收率10.0%。Mp：145-146℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.04(m, 2H, CH2), 2.91-2.93(m, 4H, CH2, CH2-N), 3.00-3.01(t, 2H, CH2-N), 3.66-3.68(t, 2H, CH2-N), 3.75(s, 2H, CH2), 3.83-3.84(t, 2H, CH2-N), 4.20-4.22(t, 2H, CH2), 6.91(s, 1H, Ar-H), 6.94-6.96(m ,1H, Ar-H), 6.99-7.01(m, 1H, Ar-H), 7.20-7.23(m, 1H, Ar-H),7.25(s, 1H, Ar-H), 7.41(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 411.2[M+H]+。 
实施例8：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(2-甲基苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪，收率25.6%。Mp：97-98℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.04(m, 2H, CH2), 2.30(s, 3H, CH3), 2.79-2.80(t, 2H, CH2), 2.86-2.87(t, 2H, CH2-N), 2.91-2.93(t, 2H, CH2-N), 3.63-3.64(t, 2H, CH2-N), 3.75(s, 2H, CH2), 3.80(s, 2H, CH2-N), 4.20-4.22(t, 2H, CH2), 6.91-6.93(m, 2H, Ar-H, ), 6.99-7.02(m, 1H, Ar-H), 7.14-7.19(m, 2H, Ar-H), 7.42(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 391.3[M+H]+。 
实施例9：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(2,4-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪，收率48.0%。Mp：140-141℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.05(m, 2H, CH2), 2.28(s, 3H, CH3), 2.30(s, 3H, CH3), 2.82(s, 2H, CH2), 2.91-2.93(m, 4H, CH2-N), 3.75(s, 4H, CH2, CH2-N), 4.20-4.22(t, 2H, CH2), 6.86-6.87(d, 1H, Ar-H), 6.91(s, 1H, Ar-H), 6.96-6.98(d, 1H, Ar-H), 7.01(s ,1H, Ar-H), 7.26(s, 1H, Ar-H), 7.42(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 405.2[M+H]+。
实施例10：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(3,4-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪，收率20.0%。Mp：133-134℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.04(m, 2H, CH2), 2.18(s, 3H, CH3), 2.22(s, 3H, CH3), 2.90-2.92(t, 2H, CH2), 3.00-3.01(t, 2H, CH2-N), 3.07-3.09(t, 2H, CH2-N), 3.63-3.64(t, 2H, CH2-N), 3.74(s, 4H, CH2), 3.79-3.81(t, 2H, CH2-N), 4.19-4.21(t, 2H, CH2), 6.64-6.65(d, 1H, Ar-H, J=8.4Hz), 6.71(s, 1H, Ar-H), 6.90(s, 1H, Ar-H), 7.01-7.03(d, 1H, Ar-H, J=7.8Hz), 7.24(s, 1H, Ar-H), 7.41(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 405.2[M+H]+。 
实施例11：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(2,5-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪，收率30.0%。Mp：116-117℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.01-2.04(m, 2H, CH2), 2.26(s, 3H, CH3), 2.29(s, 3H, CH3), 2.81(s, 2H, CH2), 2.89-2.93(m, 4H, CH2-N), 3.68(s, 2H, CH2-N),  3.75(s, 2H, CH2), 3.84(s, 2H, CH2-N), 4.20-4.22(t, 2H, CH2), 6.76(s, 1H, Ar-H), 6.84-6.85(d, 1H, Ar-H, J=7.8Hz), 6.91(s, 1H, Ar-H), 7.06-7.07(d, 1H, Ar-H, J=7.8Hz), 7.43(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 405.3[M+H]+。 
实施例12：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(2,6-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪，收率24.3%。Mp：120-121℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.00-2.05(m, 2H, CH2), 2.22(m, 6H, CH3), 2.90-2.93(m, 4H, CH2, CH2-N), 3.03-3.05(t, 2H, CH2-N), 3.57-3.59(t, 2H, CH2-N), 3.75-3.76(m, 4H, CH2, CH2-N), 4.20-4.22(t, 2H, CH2), 6.91(s, 1H, Ar-H), 6.94-6.98(m, 3H, Ar-H), 7.28(s, 1H, Ar-H), 7.43(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 405.2[M+H]+。
实施例13：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(2,3-二甲基苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪，收率26.7%。Mp：140-141℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.01-2.04(m, 2H, CH2), 2.22-2.28(m, 6H, CH3), 2.77(s, 2H, CH2), 2.82-2.85(t, 2H, CH2-N), 2.91-2.93(t, 2H, CH2-N), 3.64(s, 2H, CH2-N), 3.75(s, 2H, CH2), 3.76(s, 2H, CH2-N), 4.20-4.22(t, 2H, CH2), 6.80-6.82(d, 1H, Ar-H, J=8.4Hz), 6.91(s, 1H, Ar-H), 7.05-7.09(m, 2H, Ar-H), 7.42(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 405.0[M+H]+。
实施例14：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪，收率30.0%。Mp：112-113℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ2.00-2.04(m, 2H, CH2), 2.28-2.31(m, 3H, CH3), 2.90-2.92(t, 2H, CH2), 3.00(s, 2H, CH2-N), 3.11(s, 2H, CH2-N), 3.68(s, 2H, CH2-N), 3.74(s, 2H, CH2), 3.84(s, 2H, CH2-N), 4.20-4.22(t, 2H, CH2), 6.90(m, 2H, Ar-H, J), 7.10-7.11(m, 2H, Ar-H), 7.25(s, 1H, Ar-H), 7.41(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 425.0[M+H]+。
实施例15：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪，收率35.0%。Mp：163-164℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ 2.02-2.04(m, 2H, CH2), 2.35(s, 3H, CH3), 2.76(m, 2H, CH2), 2.84(s, 2H, CH2-N), 2.91-2.93(t, 2H, CH2-N), 3.64(s, 2H, CH2-N),  3.74(s, 2H, CH2), 3.75(s, 2H, CH2-N), 4.20-4.22(t, 2H, CH2), 6.83-6.84(d, 1H, Ar-H, J=7.2Hz),   6.91(s, 1H, Ar-H), 7.06-7.09(d, 1H, Ar-H, J=8.4Hz), 7.13-7.14(m, 1H, Ar-H), 7.43(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 424.9[M+H]+。
实施例16：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,5-二氯苯基)哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-(3,5-二氯苯基)哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,5-二氯苯基)哌嗪，收率36.4%。Mp：124-125℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ2.00-2.04(m, 2H, CH2), 2.90-2.92(t, 2H, CH2), 3.07(s, 2H, CH2-N), 3.17(s, 2H, CH2-N), 3.64(s, 2H, CH2-N), 3.74(s, 2H, CH2), 3.80(s, 2H, CH2-N), 4.20-4.22(t, 2H, CH2), 6.71(s, 1H, Ar-H), 6.84(s, 1H, Ar-H), 6.90(s, 1H, Ar-H), 7.24(s ,1H, Ar-H), 7.41(s, 1H, Ar-H); ESI-MS : m/z 444.9 [M+H]+。
实施例17：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-甲基哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-甲基哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)- 4-甲基哌嗪，收率54.2%。Mp：92-94℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ2.00-2.04(m, 2H, CH2), 2.78 (3H, s, CH3), 2.87-2.90(t, 2H, CH2), 3.04-3.07(t, 2H, CH2-N), 3.13-3.15(t, 2H, CH2-N), 3.66(s, 2H, CH2-N), 3.75(s, 2H, CH2), 3.82(s, 2H, CH2-N), 4.20-4.21(t, 2H, CH2), 6.88-6.90(m, 1H, Ar-H), 7.24-7.26(m, 1H, Ar-H), 7.41(s , 1H, Ar-H)。
实施例18：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-叔丁基哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-叔丁基哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-叔丁基哌嗪，收率62.6%。Mp：124-125℃。δ 1.38 (9H, s, 3*CH3), 1.96-2.00(m, 2H, CH2), 2.68-2.70(t, 2H, CH2), 2.94-2.98(t, 2H, CH2-N), 3.22-3.28(t, 2H, CH2-N), 3.69(s, 2H, CH2-N), 3.78(s, 2H, CH2), 3.86(s, 2H, CH2-N), 4.17-4.24(t, 2H, CH2), 6.88-6.92(m, 1H, Ar-H), 7.18-7.20(m, 1H, Ar-H), 7.52(s , 1H, Ar-H)。
实施例19：1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苄基哌嗪的制备
按照实施例1方法，由6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酸和1-苄基哌嗪盐酸盐反应，得到1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)- 4-苄基哌嗪，收率58.3%。Mp：133-135℃。1H-NMR (600 MHz, CDCl3): δ2.00-2.04(m, 2H, CH2), 2.90 -2.92(t, 2H, CH2), 3.06-3.07(t, 2H, CH2-N), 3.14-3.17(t, 2H, CH2-N), 3.66(s, 2H, CH2-N), 3.70(s, 2H, CH2), 3.74(s, 2H, CH2), 3.82(s, 2H, CH2-N), 4.20-4.21(t, 2H, CH2), 6.89-6.92(m, 4H, Ar-H), 7.30-7.32(m ,1H, Ar-H), 7.36-7.38(m, 2H, Ar-H), 7.56 (s, 1H, Ar-H)。
药物组合物
在下述制剂中，“活性成分”是指式1化合物，或其盐或溶剂化物。
实施例20：
明胶胶囊
组分 质量(mg/胶囊)
活性组分 0.1-1000
淀粉，NF 0-650
淀粉可流动粉末 0-650
350厘施硅氧烷流体 0-15
实施例21：
片剂
组分 质量(mg/片)
活性组分 2.5-1000
微晶纤维素 200-650
二氧化硅 10-650
硬脂酸 5-15
实施例22：
片剂
Figure 2011101050273100002DEST_PATH_IMAGE003
将活性组分，淀粉和纤维素通过45目U.S.筛并充分混合，将所得粉末与聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通过14目U.S.筛，将这样得到的颗粒在50-60℃干燥并通过18目U.S.筛。将羧甲基纤维素钠，硬脂酸镁和滑石，先通过60目U.S.筛，然后加入至上述颗粒中，混合后，在压片机上压制成片剂。
实施例23：
悬浮剂
组分 质量(mg/5mL)
活性组分 0.1-1000mg
羧甲基纤维素钠 50mg
糖浆 1.25mg
苯甲酸溶液 0.1mL
矫味剂 适量
着色剂 适量
加纯水至 5mL
将药物通过45目U.S.筛并与羧甲基纤维素钠及糖浆混合以形成均匀糊状物，将苯甲酸溶液，矫味剂，和着色剂用一些水稀释，并边搅拌边加入，然后加入足够量水以达到所需的体积。
实施例24：
气溶胶
组分 质量(重量%)
活性组分 0.25
乙醇 25.75
抛射剂22(一氯二氟甲烷) 70
将活性成分与乙醇混合，并将所得混合物加入至部分的抛射剂22中，冷却至30℃， 并转移至容器中。然后将所需量加入至不锈钢容器中并用剩余喷射剂稀释，然后安装阀门装置。
实施例25：
栓剂
组分 质量(mg/栓剂)
活性组分 250
饱和脂肪酸甘油酯类 2000
将活性组分通过60目U.S.筛并将其悬浮于预先熔化的饱和脂肪酸甘油酯类化合物中，然后将混合物倾入至标准的2g腔栓剂模中并冷却。
实施例26：
可注射制剂
组分 质量
活性成分 50mg
等渗盐溶液 1000mL
将以上溶液静脉内注射给药至患者，速度约1mL每分钟。
药理药效实验
实施例27：雌激素受体结合实验
雌激素受体配体结合试验设计为采用闪烁亲近检测，使用含氚的雌二醇和重组表达的雌激素受体。在杆状病毒表达系统中生产全长重组人类ER-α及ER-β蛋白。ER-α及ER-β提取物在含有6mMα-单硫代甘油的磷酸缓冲盐水中以1:400稀释。将200μL等分样的稀释受体制备物加入96孔Flashplate板每一孔中。用Saran Wrap覆盖培养板，于4℃温育过夜。
第二天早上将20μL含有10%牛血清白蛋白的磷酸缓冲盐水等分试样加入至该96孔板的每一孔中，且使其在4℃温育2h。然后用200μL含有20mM Tris(pH7.2)，1mM EDTA，10%丙三醇，50mM KCl及6mMα-单硫代甘油的缓冲液洗涤培养板。为在这些受体包被的培养板中进行测试，加入178μL相同缓冲液至96孔板的每一孔中。然后将20μL 10nM 3H-雌二醇溶液加入至该培养板的每一孔中。
在0.01nM到1000nM的浓度范围内评估测试化合物。测试化合物储液应在100%DMSO中制备为试验中测试所期望终浓度的100X。在96孔板测试孔中的DMSO量不应超过1%。最终加入至测试中的为配制于100%DMSO中的2μL测试化合物等分试样。密封这种板并使其在室温平衡3h。在为计数96孔板装备的闪烁计数器中计数板。
部分样品雌激素受体结合实验抑制率列表如下(n=2)：
样品名 IC50 (μM)
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 5.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪 24.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪 3.9
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪 8.8
实施例1-19的化合物表现出对ERα的结合亲和力在IC50=75至10000nm范围内，而对ERβ的结合亲和力在IC50=5至250nm的范围内。
在上述标准药理测试步骤中得到的结果表明，本发明的化合物是雌激素化合物，某些化合物对ERα受体具有强烈的优先亲和力。本发明化合物从对ERα具有比ERβ高的优先亲和力到对两种受体同时具有几乎相当的亲和力变动。因此，本发明化合物具有各种至少部分基于其受体亲和力选择性特征的活性。另外，由于各种新受体配体络合物不同，因此它与各种辅调节蛋白之间的相互作用也是不相同的，本发明化合物根据所处细胞环境将显示出不同的调节活性。例如，在某些细胞类型中，某化合物可作为雌激素激动剂，而在其它组织中，该化合物却是拮抗剂。具有上述活性的化合物通常被称为SERM(选择性雌激素受体调节剂)。然而，与大多数雌激素不同的是，很多SERM不引起子宫湿重的增加。这些化合物在子宫中具有抗雌激素活性，因而在子宫组织中可以完全拮抗雌激素激动剂的营养活性。然而，这些化合物在骨，心血管和中枢神经系统中作为雌激素激动剂。由于这些化合物具有上述的组织选择性，因而可用于治疗或预防由于雌激素缺乏(在某些组织例如骨和心血管中)或雌激素过量(在子宫或乳腺中)引起的或者与之相关的病理状态或综合症。
甚至超出上述细胞特异性调节作用之上，本发明化合物还潜在的对某种受体类型是激动剂，而对另一种受体却是拮抗剂。例如，对ERβ是拮抗剂，而对ERα是激动剂。这种雌激素受体选择性激动剂拮抗剂活性为这一系列化合物提供了药理学上显著不同的雌激素活性。
可以方便的利用标准药理学测试步测得本发明化合物的活性特征。下面简要概述了几种代表性测试步骤。本发明所述化合物均表现出与雷洛昔芬类似的生物活性。
实施例28：大鼠子宫营养/抗子宫营养测试步骤
可以在幼年大鼠子宫营养测试(4天)中测得化合物的雌激素和抗雌激素特性。将未发育成熟的大鼠(Sprague-Dawley大鼠)(雌性，18天大)分成六组测试。这些动物通过每天ip注射10μg化合物，100μg化合物，(100μg化合物和1μg 17β雌二醇)以检查抗雌激素类，和1μg 17β雌二醇处理，使用50%DMSO/50%盐水作为注射媒介。这些动物在第四天通过CO2窒息处死，取出子宫，剥去过量油脂，除去所有液体，测得湿重，取出一角的一部分进行组织学分析，其余的用来分离出完整的RNA以评价补体成分3基因表达。
部分样品子宫增重列表如下(n=2)：
样品名 增加百分比(%)
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪 21.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪 35.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 18.0
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪 20.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪 36.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氟苯基)哌嗪 8.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪 32.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪 16.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪 44.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪 11.8
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪 15.6
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪 5.8
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪 10.0
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪 28.9
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪 32.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,5-二氯苯基)哌嗪 14.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-甲基哌嗪 21.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-叔丁基哌嗪 12.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苄基哌嗪 22.5
实施例29：6周切除卵巢的大鼠测试步骤-骨和心脏保护作用
在自Taconic Farm手术一天后，得到切除卵巢或假切除卵巢的雌性斯普拉道来氏CD大鼠(重240-275g)。将其以3或4只大鼠/笼，按照12/12(光亮/黑暗)时间表豢养在室内，同时提供鼠食和充足的水。动物在到达1天后开始进行各项研究治疗，按指示每周给药7天，持续6周。对各项研究，将一组未接受任何治疗的彼此年龄相当的进行过假手术后的大鼠作为未被处理的雌激素充足的对照组。
全部治疗以指定浓度在1%吐温80的生理盐水溶液中进行，使得治疗量达到0.1mL/100g体重。将17β雌二醇溶解于玉米油(20μg/mL)中，按照0.1mL/大鼠进行皮下给药。根据组平均体重测量结果，每隔三周一次剂量。
在开始治疗五周后以及结束研究一周前，评价每只大鼠的骨矿物质密度(BMD)。使用XCT-960M(pQCT；Stratec Medizintechik，Pforzheim，Germany)评价麻醉后的大鼠中胫骨近端的总密度和小梁密度。测量如下进行：在扫描前的十五分钟，将每只大鼠通过腹膜内注射45mg/kg氯胺酮，8.5mg/kg赛拉嗪，和1.5mg/kg乙酰丙嗪麻醉。
将右后肢拉过直径为25mm的聚碳酸酯试管，绑在丙烯酸支架上使得踝关节位于直角，膝关节水平。聚碳酸酯试管被固定在滑动平台上使得其与pQCTR 的孔径相垂直。调节平台使得股骨的远端和胫骨的近端位于扫描区域内。将平面扫描图像设定成长度为10mm，线性分辨率为0.2mm。当扫描图像显示在监测器上后，定位胫骨的近端。从距离该点3.4mm处开始pQCT扫描，厚度为1mm，体素(三维像素)大小为0.140mm，且由145次薄片投影组成。
扫描完成后，图像显示在监测器上，描绘出包括胫骨但是无腓骨的感兴趣区域的轮廓。使用迭代算法自动除去软组织。剩余骨密度(总密度)以mg/cm3表示。将骨外侧的55%在同心螺旋机中剥离。剩余骨的密度(小梁密度)以mg/cm3表示。BMD评价一周后，大鼠通过CO2窒息处死，收集血液进行胆固醇测量。取出子宫，称重。使用利用胆固醇/HP试剂盒的Boehringer-Mannheim Hitachi 911临床分析器测量总胆固醇。使用Dunnet’s检验的单向方差分析进行统计学比较。
部分样品子宫增重列表如下(n=2)：
样品名 增加百分比(%)
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪 12.6
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪 22.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 23.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪 18.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪 17.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氟苯基)哌嗪 15.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪 34.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪 22.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪 11.6
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪 23.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪 8.8
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪 5.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪 9.6
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪 10.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪 11.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,5-二氯苯基)哌嗪 15.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-甲基哌嗪 6.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-叔丁基哌嗪 34.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苄基哌嗪 22.8
实施例30：MCF-7/ERE抗增殖测试步骤
在DMSO中制备得到测试化合物的储备溶液(通常为0.1M)，然后用DMSO进行10-100倍稀释使得操作溶液达到1-10mM。DMSO储备液储存于4℃(0.1M)或-20℃(<0.1M)下。使MCF-7细胞以每周两次通过生长培养基(D-MEM/F-12培养基)转代。细胞保持在置于5%CO2/95%湿空气培养器中的37℃通气烧瓶中。在治疗前一天，将细胞用生长培养基以25000/孔铺在96孔滴定板中，在37℃下培养过夜。
细胞在37℃下用50μL/孔的1/10稀释的腺病毒5-ERE-tk-荧光素酶在试验培养基(无酚磺酞的D-MEM/F-12培养基)中感染2h。然后将孔用150μλ试验培养基洗涤一次。最后，细胞分成多份复制品在37℃下处理24h，8孔/使用150μλ/孔媒介物(≤0.1% v/v DMSO)或者用试验培养基稀释≥1000倍的化合物治疗。
在1μM的单剂量下进行测试化合物的初期筛选，其中所测试化合物是单独的(激动剂模式)或者与0.1nM17β雌二醇联合(EC80：拮抗剂模式)。每个96孔滴定板还包括媒介物对照组(0.1% v/v DMSO)和激动剂对照组(0.1或1nM17β雌二醇)。在激动剂和/或拮抗剂模式中，对由10-14至10-5M对数增加的活性化合物进行剂量响应实验。根据这些剂量响应曲线，分别提到EC50和IC50值。各治疗组最后的滴定孔中含有5μL 3×10-5M ICC-182780(10-6M最终浓度)作为ER拮抗剂对照。
治疗后，将细胞在振荡器上用25μL/孔的1X细胞培养溶解试剂(Promega Corporation)溶解15分钟。细胞溶解产物(20μL)转移至96孔光度计盘中，使用100μL/孔的荧光素酶底物(Ｐromega Corporation)在MicroLumat LB 96P 光度计(EG&G Berthold)中测量荧光素酶活性。在注入底物之前，对每个孔进行1s背景测量。在注入底物之后，测得延迟1s后10s内的荧光素酶活性。将这些来自光度计的数据用JMF软件(SAS Institute)分析；该程序减去来自每个孔荧光素酶活性的背景读数，然后计算每组治疗的平均和标准偏差。
上述荧光素酶数据通过对数转换，利用Huber M-估计器降低远离中心的经转换结果的权重。利用JMP软件来分析转换和加权后的数据进行单向ANOVA(D检验)。将化合物治疗组与激动剂模式中的媒介物对照组结果，或者拮抗剂模式中的阳性激动剂对照组结果(0.1nM17β-雌二醇)进行对比。对于最初的单剂量试验而言，如果化合物治疗组结果显著不同于相应的对照组的话(p＜0.05)，就将结果表达为相对于17β-雌二醇对照组的百分比。另外，利用JMP软件由非线形剂量-响应曲线确定EC50和/或IC50值。
部分样品MCF-7抗增殖测试列表如下(n=2)：
样品名 IC50 (μM)
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪 5.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪 4.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 56.8
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪 110.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪 87.6
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氟苯基)哌嗪 2.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪 88.6
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪 33.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪 25.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪 22.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪 32.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪 42.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪 34.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪 6.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪 12.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,5-二氯苯基)哌嗪 67.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-甲基哌嗪 153.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-叔丁基哌嗪 88.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苄基哌嗪 61.5
实施例31：对LDL氧化作用的抑制-抗氧化剂活性
由屠宰场获得猪主动脉，清洗后转入冷却后的PBS中，收集主动脉上皮细胞。为了收集上述细胞，将主动脉的肋间血管打结，主动脉的一端用钳子夹住。将新鲜，灭菌过滤后的0.2%胶原酶(Sigma Type I)置于血管中，血管另一端用钳子夹住以形成闭合体系。主动脉在37℃下培养15-20min，然后收集胶原酶溶液，离心分离5分钟。将团粒悬浮于7mL上皮细胞培养基中，该培养基为无酚磺酞且补充有炭剥离的FBS(5%)的DMEM/Ham’S F12培养基，然后播种于100mm培养皿中，在37℃，5%CO2中培养。20分钟后，细胞用PBS冲洗，加入新鲜培养基，在24小时重复上述操作。大约一周后上述细胞汇合。这些上皮细胞通常一周饲养两次，在汇合时用胰蛋白酶作用后以1:7的比例播种。在待评价化合物(5μM)存在下，于37℃进行12.5μg/mL LDL的细胞介导氧化作用，持续4小时。结果以抑制氧化过程的百分数表示，通过TBARS(硫代巴比妥反应活性物质)方法对游离醛进行分析而测得。
部分样品对LDL抗氧化剂活性列表如下(n=2)：
样品名 抑制氧化率(%)
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪 225.9
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪 14.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 278.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪 423.6
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪 652.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氟苯基)哌嗪 13.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪 47.6
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪 23.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪 38.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪 45.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪 5.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪 37.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪 4.9
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪 65.8
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪 42.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,5-二氯苯基)哌嗪 128.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-甲基哌嗪 58.6
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-叔丁基哌嗪 98.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苄基哌嗪 33.2
实施例32：对乳腺癌细胞增殖的作用 
以文献中易于得到的标准药理学实验方法，所述方法可评价本发明化合物治疗和抑制各种恶性肿瘤或者过度增殖疾病的能力。
切除卵巢的无胸腺 nu/nu(裸)小鼠。肿瘤细胞注射前一天，用含0.36-1.7mg β雌二醇(60或90天释放)的控释小丸或者安慰剂植入动物。采用10刻度精确转子， 把小丸经皮下导入内雕纹区。接着，用1×107MCF-7细胞或者1×107BG-1细胞皮下注射到小鼠乳腺组织中。将细胞与等体积的基底胶(matrigel)混合，后者为一种基底膜基质制备液以增强肿瘤建立。在肿瘤细胞植入(抑制方案)后一天或者肿瘤已经达到某一体积(治疗方案)后通过给药可评价受试化合物。每天腹膜内或者口服给予在盐水中的1%吐温-80媒介物中的化合物。每3或7天评介肿瘤体积。
部分样品活性列表如下(n=2)：
样品名 IC50 (μM)
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪 33.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪 6.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 5.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪 32.8
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪 26.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氟苯基)哌嗪 18.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪 12.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪 69.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪 225.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪 45.9
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪 423.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪 55.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪 87.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪 65.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪 333.8
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,5-二氯苯基)哌嗪 457.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-甲基哌嗪 788.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-叔丁基哌嗪 665.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苄基哌嗪 51.5
实施例33：对HOB细胞中IL-6和GM-CSF生产的作用
将人体破骨细胞HOB铺板在96孔皿内使其在常规HOB培养基(Ham氏F12，补充有28mM HEPES，Ph7.4，10%FCS，1.1mM CaCl2，2mM谷酰胺和1%抗生素-抗真菌剂)中的密度为7×103个细胞/孔。次日，细胞用化合物或载体处理(0.2%DMSO)处理30分钟，随后加入IL-1β(1ng/mL)和TNF-α(10ng/mL)。培养持续18至24小时。利用市售ELISA试剂盒测定培养基中IL-6和GM-CSF水平。本发明化合物显示出对IL-6和GM-CSF的抑制作用。
部分样品活性列表如下(n=2)：
样品名 IC50 (μM)
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪 22.6
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪 45.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 65.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪 88.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪 62.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氟苯基)哌嗪 8.9
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪 56.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪 18.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪 51.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪 65.8
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪 22.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪 82.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪 30.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪 44.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪 4.9
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,5-二氯苯基)哌嗪 26.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-甲基哌嗪 374.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-叔丁基哌嗪 244.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苄基哌嗪 58.9
实施例34：对前列腺癌细胞增殖的作用
将DU-145前列腺细胞铺板在96孔皿内，使其在无酚红MEM Eagles培养基中的密度为2×103细胞/孔，该培养基中含有Earles’平衡盐，1%抗生素-抗真菌剂，2mM谷氨酰胺，0.1mM非必需氨基酸，1mM丙酮酸钠和10%炭提FCS。次日加入化合物和载体(0.2%DMSO)，并且每隔48小时更新培养基。5天后停止培养，利用上述Cyquant试剂盒分析增殖作用。
部分样品活性列表如下(n=2)：
样品名 IC50 (μM)
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪 352.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪 48.9
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 22.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪 155.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪 14.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氟苯基)哌嗪 88.9
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪 352.8
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪 692.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪 33.9
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪 77.6
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪 65.9
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪 69.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪 92.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪 412.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪 168.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,5-二氯苯基)哌嗪 25.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-甲基哌嗪 185.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-叔丁基哌嗪 365.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苄基哌嗪 29.8
实施例35：对卵巢癌细胞SKOV3增殖的作用
对数生长期细胞用胰酶消化后，以6×103个／孔细胞数加人96孔培养板，置37℃ 、5％CO2培养箱中培养，第2天待大部分细胞贴壁后置人4℃恒温箱1 h，以促成细胞同步化生长。吸去上清液，加人含10％新生小牛血清(FCS)RPMI 1640培养液，200μL/孔，按实验设计分组。把无菌生理盐水配制的化合物注射液加入96孔中，每孔中加入200 μL，使每孔的药物浓度分别为1 mg/mL、2mg/mL和5 mg/mI ，以0 mg/mL为阴性对照组。继续培养24、48、72 h后，各孔分别加人20 μL MTT溶液(浓度为5mg/mL)，轻轻震荡培养板，放回培养箱内再孵育4 h，然后吸尽上清液，于各孔中加二甲亚砜200μL，置震荡器上震荡5-10 min，用酶标光度计测出每孔中波长为580 nm的吸光值(A=580)，A=580值与活细胞数量成正比。
部分样品活性列表如下(n=3)：
样品名 IC50 (μM)
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪 35.8
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪 32.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 68.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪 22.8
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪 27.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氟苯基)哌嗪 73.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪 33.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪 30.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪 10.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪 42.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪 33.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪 210.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪 36.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪 11.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪 33.9
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,5-二氯苯基)哌嗪 55.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-甲基哌嗪 187.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-叔丁基哌嗪 44.0
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苄基哌嗪 9.8
实施例36：对骨肉瘤细胞U2OS-EGFP-4A12G增殖的作用
对数生长期细胞用胰酶消化后，台盼蓝计数，配制成细胞密度为1×l04 个/mL 的细胞悬液，接种于96孔板中，每孔200μL，每孔约2×103个细胞，预培养24 h，把无菌生理盐水配制的化合物注射液加入96孔中，每孔中加入200μL，使每孔的药物浓度分别为1 mg/mL、2mg/mL和5 mg/mI ，以0 mg/mL为阴性对照组。在分别培养0 h、12 h、24 h和48h后每孔加入MTT溶液(5 mg/mL )20 μL，继续孵育4h，终止培养。小心吸弃培养孔中的上清液，每孔加入150 μL的二甲基亚砜(DMSO)，震荡10 min，使甲腊充分溶解，选择490 nm波长，在酶联免疫检测仪上测定各孔光吸收值(A 值)，重复检测5次。
部分样品活性列表如下(n=3)：
样品名 IC50 (μM)
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪 34.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪 20.3
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪 62.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪 22.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪 61.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氟苯基)哌嗪 70.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪 55.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪 57.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪 12.6
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪 77.4
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪 56.6
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪 44.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪 74.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪 39.7
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪 3.5
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,5-二氯苯基)哌嗪 28.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-甲基哌嗪 65.1
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-叔丁基哌嗪 38.2
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苄基哌嗪 54.2

Claims (15)

1.一种式Ⅰ的呋喃并[3,2-g]色烯类化合物，及其药学上可接受的盐：
Figure 2011101050273100001DEST_PATH_IMAGE001
           式I
其中R可以独立的选自H，一至四个碳原子的烷基基团，苄基。
2.呋喃并[3,2-g]色烯类化合物，它选自：
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苯基哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲基苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-甲氧基苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-乙氧基苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氯苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(4-氟苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-氯苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,4-二甲基苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,4-二甲基苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,5-二甲基苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,6-二甲基苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2,3-二甲基苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3-氯-4-甲基苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(2-甲基-3-氯苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-(3,5-二氯苯基)哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-甲基哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-叔丁基哌嗪；
1-(6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-g]色烯-3-乙酰基)-4-苄基哌嗪。
3.一种药物组合物，包括作为活性成分的权利要求1或2中任何一项的化合物和药物可接受的载体或稀释剂。
4.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的组合物在制备治疗骨吸收性疾病药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，其中所述骨吸收性疾病为骨质疏松症。
6.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的组合物在制备抑制细胞因子有关疾病的药物中的应用。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的细胞因子为IL-6或GM-CSF。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述的与抑制细胞因子有关疾病包括乳腺癌，前列腺癌，结肠癌，子宫内膜癌，卵巢癌，骨肉瘤，多发性骨髓瘤，肾细胞癌或子宫颈癌。
9.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的组合物在制备治疗关节炎药物中的应用。
10.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的组合物在制备在表达雌激素受体细胞中调节基因表达或在表达雌激素受体组织中调节雌激素受体的药物中的应用。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，其中雌激素受体为雌激素受体α或雌激素受体β。
12.权利要求10所述的应用，其特征在于，其中所述细胞是骨骼，膀胱，子宫，卵巢，前列腺，睾丸，附睾，胃肠道，肾脏，乳腺，眼，心脏，血管壁，免疫系统，肺，脑垂体，海马或下丘脑的细胞。
13.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的组合物在制备治疗或预防雌激素相关性疾病药物中的应用。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，其中所述雌激素相关性疾病为乳腺癌，骨质疏松症，子宫内膜异位，心血管疾病，高胆固醇血症，前列腺肥大，前列腺癌，卵巢癌，肥胖，白内障，热潮红，失忆，绝经综合症，II型糖尿病，阿森海默症，尿失禁，胃肠道疾病，精子发生，损伤后的血管保护，痤疮，多毛症，骨肉瘤，多发性骨髓瘤，淋巴瘤，或与接触环境化学品或天然激素失衡有关的不良生殖作用。
15.权利要求1或2所述的化合物或权利要求3所述的组合物在制备治疗骨肉瘤药物中的应用。
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