WO2011060771A1 - System und ein verfahren zur detektion von in flüssigen proben enthaltenen analytmolekülen - Google Patents

System und ein verfahren zur detektion von in flüssigen proben enthaltenen analytmolekülen Download PDF

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Udo Klotzbach
Niels Schilling
Mathias Gruchow
Markus Henke
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  • the invention relates to a system and a method for detecting analyte molecules contained in liquid samples. These may in particular be proteins or DNA. Particularly advantageous use is possible with very small molecules.
  • the procedure is such that a liquid sample flows through a measuring channel in which ligands specific for the respective analyte molecules are immobilized on measuring surfaces to which the
  • analyte molecules can bind analyte molecules. After binding, a detection is carried out in which it can be determined whether the respective analyte molecules are contained in the sample or not. A quantitative determination can also be made.
  • the analyte molecules are more or less evenly distributed in the liquid sample and the measurement channel has a certain required volume. As a result, the liquid sample flows through the measuring channel with a minimum layer thickness. However, a complete filling of measuring channels is preferred.
  • the transport of analyte molecules to the immobilized ligands takes place essentially by convection and diffusion. In the vicinity of the surface of measuring surfaces on which ligands are immobilized, a layer is formed in which essentially diffusion occurs. This is called Nernstsche diffusion boundary layer. The transport of analyte molecules to ligands is thereby hindered, whereby this effect increases with increasing thickness of the
  • Main flow can be achieved displacement of the liquid sample in the direction of the measuring surfaces with the ligands immobilized there.
  • the liquid sample can thus flow as a thin film over the measuring surfaces.
  • Nanoparticles or biomolecules is possible.
  • a suitable device is described in the unpublished DE 10 2008 062 620. It should upper and possibly also below one
  • At least one opening for their supply and removal is present at the beginning and end of a measuring channel within a housing in the flow direction of a fluid containing analyte molecules.
  • a sample that Analyte molecules and a liquid can be passed through the measuring channel.
  • at the bottom of the measuring channel there is a sensitive area on which ligands for the respective analyte molecules can be immobilized in the measuring channel.

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein System und ein Verfahren zur Detektion von in flüssigen Proben enthaltenen Analytmolekülen. Dies können insbesondere Proteine oder DNA sein. Mit der Erfindung soll das Anbindungsverhalten von Analytmolekülen an Liganden verbessert werden. Bei dem System wird einen Messkanal geführt an dessen Boden ein sensitiver Flächenbereich (7) angeordnet ist. Das Gehäuse ist aus einem nichtmagnetischen und nicht magnetisierbaren Werkstoff gebildet. Oberhalb des Messkanals kann mindestens ein Element aus einem ferromagnetischen Werkstoff und dabei an beiden Seiten des Messkanals zwei Permanentmagnete angeordnet sein, mit denen ein externes magnetisches Feld ausgebildet wird. Ein magnetisches Feld kann auch mit einer Reihenanordnung von Permanentmagneten, die alternierend jeweils in entgegen gesetzter Richtung magnetisiert sind, ausgebildet werden. Je nach ausgebildetem magnetischen Feld weisen die Analytmoleküle oder an diese gebundene Teilchen eine geeignete Suszeptibilität auf, so dass auf die Analytmoleküle eine in Richtung auf den Boden des Messkanals und dort immobilisierte Liganden gerichtete Kraft wirkt.

Description

System und ein Verfahren zur Detektion von in flüssigen Proben enthaltenen Analytmolekülen
Die Erfindung betrifft ein System und ein Verfahren zur Detektion von in flüssigen Proben enthaltenen Analytmolekülen. Dies können insbesondere Proteine oder DNA sein. Besonders vorteilhaft ist ein Einsatz bei sehr kleinen Molekülen möglich.
Üblicherweise wird so vorgegangen, dass eine flüssige Probe durch einen Messkanal strömt, in dem für die jeweiligen Analytmoleküle spezifische Liganden auf Messflächen immobilisiert sind, an die die
Analytmoleküle anbinden können. Nach dem Anbinden erfolgt eine Detektion, bei der festgestellt werden kann, ob die jeweiligen Analytmoleküle in der Probe enthalten sind oder nicht. Es kann auch eine quantitative Bestimmung durchgeführt werden. Die Analytmoleküle sind in der flüssigen Probe mehr oder weniger gleichmäßig verteilt und der Messkanal hat ein bestimmtes erforderliches Volumen. Dadurch bedingt strömt die flüssige Probe mit einer Mindest- schichtdicke durch den Messkanal. Bevorzugt ist aber ein vollständiges Ausfüllen von Messkanälen. Der Analytmolekültransport zu den immobilsierten Liganden erfolgt dabei im Wesentlichen durch Konvektion und Diffusion. In der Nähe der Oberfläche von Messflä- chen, an denen Liganden immobilisiert sind, bildet sich eine Schicht aus, in der im Wesentlichen Diffusion auftritt. Diese wird als Nernstsche- Diffusionsgrenzschicht bezeichnet. Der Transport von Analytmolekülen zu Liganden ist dadurch behindert, wobei sich dieser Effekt mit steigender Dicke der
Diffusionsschicht verstärkt.
Um diesen Nachteilen entgegenzutreten und die Bindungsrate von Analytmolekülen zu erhöhen und die An- bindung zu beschleunigen wurde in DE 10 2007 012 866
AI vorgeschlagen, durch einen Flusskanal einen mit einer inerten Flüssigkeit gebildeten Hauptstrom zu führen. In diesen von Analytmolekülen freien Hauptstrom soll dann vor den eigentlichen Messflächen eine Zuführung für flüssige Probe angeordnet sein. Mit dem
Hauptstrom kann eine Verdrängung der flüssigen Probe in Richtung auf die Messflächen mit den dort immobilisierten Liganden erreicht werden. Die flüssige Probe kann so als dünner Film über die Messflächen strö- men.
Es liegt auf der Hand, dass durch den erforderlichen größeren freien Querschnitt des Flusskanals eine Vergrößerung des gesamten Systems hervorgerufen wird. Mit dem Hauptstrom kann ein Verdünnungseffekt für die
Probe nicht vermieden werden. Außerdem kann nicht spezifisch bzw. selektiv auf das Anbindungsverhalten bestimmter Analytmoleküle Einfluss genommen werden.
Des Weiteren ist es bekannt, dass mittels
Dielektrophorese eine Trennung oder Sortierung von
Nanopartikeln oder auch Biomolekülen möglich ist. Eine geeignete Vorrichtung ist in der nicht vorveröffentlichten DE 10 2008 062 620 beschrieben. Dabei sollen ober- und ggf. auch unterhalb eines
Messkanals streifenförmige Elektroden in Abständen zueinander angeordnet und jeweils mit einer elektrischen Wechselspannung beaufschlagt sein. Die Polarität wechselt dabei von Elektrode zu Elektrode. Dabei soll mit bestimmter Frequenz unter Berücksichtigung des jeweiligen Clausius-Mossotti-Faktors eine Kraftwirkung auf Moleküle ausgeübt werden, um diese beim Durchströmen zu einer Messfläche hin oder unspezifisch gebundene Fremdmoleküle von dieser weg zu bewe- gen.
Dabei wirken sich Unterschiede der Flüssigkeit, in der die jeweiligen Analytmoleküle enthalten sind, aus und es ist sehr aufwändig die jeweilige den Clausius- Mossotti-Faktor berücksichtigende Frequenz zu bestimmen. Auch bei zumindest nahezu optimal eingehaltener Frequenz der elektrischen Wechselspannung müssen die Analytmoleküle eine bestimmte Größe aufweisen, um eine ausreichende Kraftwirkung zu erreichen.
Aus DE 697 29 101 T2 sind ein Gerät sowie ein Verfahren zum Trennen, Immobilisieren und Quantifizieren biologischer Substanzen bekannt. Dies soll mit Hilfe von externen und internen Magnetfeldern erreicht wer- den, die mit Permanentmagneten, die in Bezug zu einer ferromagnetischen Fängerkonstruktion an einem Trenn- gefäß angeordnet sind, ausgebildet werden sollen. Die Fängerkonstruktion soll dabei bevorzugt mit einem aus einem ferromagnetischen Werkstoff gebildeten Gitter ausgebildet sein, das an der oberen Innenwand des Trenngefäßes angebracht werden soll. Die Kraftwirkung des Magnetfeldes soll dabei Moleküle oder Zellen, die mit magnetisch reagierenden Teilchen gekoppelt sind, in Richtung auf die Fangkonstruktion ziehen und dort zu immobilisieren. Anschließend kann dann eine bevor- zugt optische Detektion der Moleküle durchgeführt werden .
Insbesondere durch die Anordnung der
Fängerkonstruktion wird aber eine Detektion behindert außerdem können unspezifisch gebundene Moleküle die
Genauigkeit beeinträchtigen und auch eine Reinigung kann nicht ohne weiteres bzw. in einfacher Form durchgeführt werden. Es ist daher Aufgabe der Erfindung Möglichkeiten zu schaffen, um eine verbesserte Sensitivität von
Analytmolekülen, mit einem einfach aufgebauten und wieder verwendbaren System, zu erreichen.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe mit einem System, das die Merkmale des Anspruchs 1 aufweist, gelöst. Dabei kann mit einem Verfahren nach Anspruch 7 vorgegangen werden. Vorteilhafte Ausgestaltungen und Weiterbildungen der Erfindung sind mit in untergeordneten Ansprüchen bezeichneten Merkmalen realisierbar.
Beim erfindungsgemäßen System sind innerhalb eines Gehäuses in Strömungsrichtung eines Analytmoleküle enthaltenden Fluids an einem Messkanal an dessen An- fang und Ende jeweils mindestens eine Öffnung zu deren Zu- Und Abfuhr vorhanden. Eine Probe die Analytmoleküle und eine Flüssigkeit aufweist, kann so durch den Messkanal hindurchgeführt werden. Außerdem ist am Boden des Messkanals ein sensitiver Flächenbereich vorhanden, auf dem im Messkanal Liganden für die jeweiligen Analytmoleküle immobilisiert werden können .
Das Gehäuse soll aus einem nichtmagnetischen und nicht magnetisierbaren Werkstoff gebildet sein. Hier- für können geeignete Polymere und/oder Aluminium eingesetzt werden.
Oberhalb des Messkanals ist in einer ersten alternativen Ausbildung der Erfindung im Gehäusewerkstoff oder an der oberen Wand des Messkanals mindestens ein Element aus einem ferromagnetischen Werkstoff angeordnet. Für die externe Ausbildung eines magnetischen Feldes sind an beiden Seiten des Messkanals parallel zur Strömungsrichtung zwei Permanentmagnete angeordnet bzw. sie können dort temporär angeordnet werden. Ein magnetisches Feld sollte innerhalb des Messkanals zumindest im Bereich, in dem das/die Element (e) aus ferromagnetischem Werkstoff angeordnet ist/sind, ausgebildet werden. In diesem Fall weisen die
Analytmoleküle eine Suszeptibiltät > 0 auf oder es sind an Analaytmoleküle Teilchen gebunden deren
Suszeptibilität > 0 ist. Dabei sollte bei an
Analytmolekülen gebundenen Teilchen die
Gesamtsuzeptibilität > 0 sein. Die Analytmoleküle und/oder Teilchen weisen daher paramagnetische, supermagnetische oder ferromagnetische Eigenschaften auf .
In einer zweiten alternativen Ausbildung eines erfin- dungsgemäßen Systems sind mehrere Permanentmagnete in einer Reihenanordnung oberhalb des Messkanals ange- ordnet. Dabei sind die Permanentmagnete alternierend wechselnd magnetisiert . Die Polausrichtung von nebeneinander angeordneten Permanentmagneten ist demzufolge entgegen gesetzt.
Diese Reihenanordnung sollte zumindest im Bereich des sensitiven Flächenbereichs angeordnet sein.
Für eine Detektion wird bei dieser zweiten Alternati- ve der Erfindung eine Probe eingesetzt, in der
Analytmoleküle enthalten sind, die eine
Suszeptibilität aufweisen, die ^ 0 ist oder es sind an Analytmoleküle Teilchen gebunden deren
Suszeptibilität ^ 0 ist. Dabei sollte bei an
Analytmoleküle gebundenen Teilchen die
Gesamtsuszeptibilität ^0 sein. Die Analytmoleküle und/oder Teilchen weisen dabei diamagnetische Eigenschaften auf. Beim Durchströmen gelangt die Probe bei beiden alternativen Ausbildungen der Erfindung in den Einflussbereich des magnetischen Feldes, das mit den Permanentmagneten ausgebildet wird, so dass die Analytmoleküle mit einer in Richtung auf den Boden des Messkanals und den mit Liganden für Analytmoleküle immobilisierten sensitiven Flächenbereich wirkenden Kraft beaufschlagt werden.
Dabei kann ausgenutzt werden, dass eine auf magneti- sehe bzw. magnetisierte Teilchen wirkende Kraft vom
Gradienten der magnetischen Feldstärke innerhalb eines magnetischen Feldes beeinflusst werden kann. Die jeweilige Kraft ist dabei vom Verhältnis der
Suszeptilität der Teilchen und dem diese umgebenden Medium abhängig. Bei der Erfindung kann ausgenutzt werden, dass ein mit Magneten ausgebildetes homogenes magnetisches Feld mit ferromagnetischen Elementen, die im magnetischen Feld angeordnet sind, beeinflusst werden kann. Diese Elemente werden magnetisiert und können zu Gradienten der magnetischen Feldstärke in bestimmten Richtungen führen, die von der jeweiligen Anordnung der Magnete und der ferromagnetischen Elemente abhängen. In der Ebene, die parallel zum externen magneti- sehen Feld ausgerichtet ist, weist der Gradient zu einem ferromagnetischen Element. Senkrecht dazu weist der Gradient der magnetischen Feldstärke vom ferro- magnetischen Element weg. Die Richtungsabhängige Kraft F ergibt sich zu
F= ^ VP * (χρ - Xfl) * μ0 * δ(Η * Η)/δ.
Dabei ist χρ - die Suzeptibilität
(magentisierbarkeit ) der Analytmoleküle bzw. der an ihnen gebundenen magnetisierbaren Teilchen/Partikel, Xfi - die Suzeptibilität der Probenflüssigkeit jeweils als dimensionslose Volumenmagnetisierbarkeit in SI-Einheit, Vp - Volumen der Analytmoleküle ggf. mit gebundenem magnetisierbaren Partikel und H - die magnetische Feldstärke.
Durch geeignete Wahl kann dem entsprechend dem Term (XP - Xfi) positiv oder negativ sein, wodurch die Richtung der wirkenden Kraft F je nach dem Vorzeichen entsprechend um 180 ° verändert werden kann. Ein hierfür geeigneter Parameter ist eine entsprechende Auswahl einer Flüssigkeit für die jeweilige Probe mit einer kleineren oder größeren Suszeptibilität Xfi, als der Suszeptibilität χρ der Analytmoleküle. Ein oder mehrere Elemente aus ferromagnetischem Werkstoff sollten bevorzugt in Strömungsrichtung vor dem sensitiven Flächenbereich angeordnet sein. Dadurch kann eine Kraftwirkung auf die Analytmoleküle, die dabei eine höhere Suszeptibilität χρ aufweisen als die Suszeptibilität Xfi der Probenflüssigkeit, vom einen oder den mehreren ferromagnetischen Element (en) weg in Richtung auf den Boden des Messkanals und wegen der Strömung auch in Richtung auf auf dem sensi- tiven Flächenbereich immobilisierte Liganden ausgeübt werden. Die jeweiligen Analytmoleküle können dadurch besser und sicherer an die Liganden gebunden werden. Das erforderliche Probenvolumen kann klein gehalten und die erforderliche Zeit reduziert werden.
Die bei der Erfindung einsetzbaren ferromagnetischen Elemente können sehr flach ausgebildet und dabei parallel zum Boden des Messkanals ausgerichtet sein. Sie können beispielsweise streifenförmig und parallel zur Strömungsrichtung der Probe ausgerichtet sein.
Sie sollten dabei eine Dicke von 0,1 mm bis 0,4 mm aufweisen und dabei ihre Breite mindestens Zehnfach größer sein. Bevorzugt kann es auch sein, lediglich ein solches flächiges ferromagnetisches Element einzusetzen. Dessen Breite sollte dabei mindestens 80 % der Breite des Messkanals in Strömungsrichtung entsprechen. Ein oder auch mehrere Elemente aus ferromagnetischem
Werkstoff können günstigerweise in den Werkstoff des Gehäuses eingebettet werden. Ein unmittelbarer Kontakt zu Proben kann so vermieden werden. Es können eine dauerhafte exakte Positionierung beibehalten und Haftungsprobleme vermieden werden. Diese Elemente können aber auch in Form von Drähten mit kreisförmi- gern oder auch elliptischem Querschnitt ausgebildet sein .
Mit den beiden oder den Permanentmagneten der Reihen- anordnung sollte ein magnetisches Feld mit einer magnetischen Feldstärke H von mindestens 0,5 T ausgebildet werden können. Die Magnetisierung der Permanentmagnete sollte mindestens 0,5 T aufweisen.
Wie bereits vorab angedeutet, kann durch Auswahl einer geeigneten Flüssigkeit mit entsprechender größerer Suszeptibilität χ£ι die Kraftwirkungsrichtung die mit dem Gradienten der magnetischen Feldstärke hervorgerufen wird, bei unveränderter Anordnung der Permanentmagnete auch verändert werden. Dies kann für ein Spülen bzw. auch ein Entfernen/Ablösen von unspezifisch gebundenen anderen Molekülen vom sensitiven Flächenbereich, genutzt werden. Anstelle einer Probe kann vor oder auch nach einer Detektion eine Flüssigkeit mit größerer Suszeptibilität Xfi, in der keine weiteren Moleküle, zumindest keine Analytmoleküle enthalten sind, durch den Messkanal strömen. Unspezifisch gebundene Moleküle, deren Bindungskräfte zu Liganden kleiner sind können so einfach abgelöst und aus dem Messkanal vor der eigentlichen Detektion der Analytmoleküle entfernt werden.
Bei einer deutlich größeren Suszeptibilität Xfi einer solchen Flüssigkeit kann auch ein vollständiges Spü- len des Messkanals erreicht und dabei zumindest auch die an Liganden gebundenen Analytmoleküle entfernt werden, so dass ein so gespültes und gereinigtes System erneut für eine Detektion einer anderen Probe nutzbar wird. Für eine Detektion können beispielsweise Vollblutproben, Blutplasma oder andere Körperflüssigkeiten eingesetzt werden. Solche Proben können auch mehr oder weniger verdünnt sein. Dies kann mit entionisiertem Wasser erreicht werden.
Zum Spülen können als Flüssigkeit mit größerer
Suszeptibilität Xfi beispielsweise Mangan ( II ) -chlorid oder Gadolinium ( III ) -Komplexe eingesetzt werden.
Zur Verbesserung der Magnetisierbarkeit können an die jeweiligen Analytmoleküle sehr kleine ferromagneti- sche, paramagnetische oder superparamagnetische Teilchen angebunden werden, deren Größe einige wenige Nanometer beträgt. Diese Teilchen können aus Eisen,
Nickel, Kobalt oder einer Legierung der genannten Metalle gebildet sein bzw. können diese auch als Mischung mit Polymer eingesetzt werden. Die gleichen Effekte zum Spülen und Lösen von unspezifisch gebundenen Molekülen können aber auch dadurch erreicht werden, indem die Ausrichtung des externen magnetischen Feldes verändert wird. Dabei können die bis dahin an den beiden Seiten des Messkanals ange- ordneten zwei Permanentmagnete entfernt werden. Mindestens ein Permanentmagnet wird dann oberhalb des einen oder mehrerer aus einem ferromagnetischen Werkstoff gebildeter Elemente angeordnet. Das oder die Element (e) befinden sich dann zwischen diesem Magnet und dem Messkanal. Die durch den Gradienten der magnetischen Feldstärke hervorgerufene wirkende Kraft verändert dadurch ihre Richtung und ist entgegen gesetzt zur Kraftrichtung, die zum Anbinden der
Analytmoleküle an Liganden ausgenutzt worden ist. Die Größe der wirkenden Kraft ist dabei abhängig von der mit dem/den Permanentmagneten erreichbaren magneti- sehen Feldstärke und/oder dessen/deren Abstand zu dem/den ferromagnetischen Element (en) . Dies gilt jedoch nur für die erste Alternative der Erfindung.
Eine dritte Möglichkeit zum Spülen und/oder Entfernen unspezifisch gebundener Moleküle besteht mit der Durchströmung des Messkanals mit einer Spülflüssigkeit in entgegen gesetzter Richtung durch den Messkanal .
Die genannten Möglichkeiten zum Spülen und/oder Entfernen unspezifisch gebundener Moleküle können auch miteinander kombiniert eingesetzt werden.
Nachfolgend soll die Erfindung beispielhaft näher erläutert werden.
Dabei zeigen:
Figur 1 auf magnetisierbare Teilchen in einem magnetischen Feld wirkende Kraftvektoren, die bei der Erfindung ausgenutzt werden können;
Figur 2 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Systems für ein Ablenken von
Analytmolekülen in Richtung auf einen sensitiven Flächenbereich am Boden eines Messkanals;
Figur 3 eine schematische Darstellung eines erfindungsgemäßen Systems in einer zweiten Alternative für ein Ablenken von Analytmolekülen in die entgegen gesetzte Richtung vom Boden eines Messkanals weg;
Figur 4 eine Explosionsdarstellung eines Beispiels eines erfindungsgemäßen Systems, bei dem zwei Permanentmagnete an den Seiten eines Messkanals angeordnet werden können und
Figur 5 eine Explosionsdarstellung eines weiteren Beispiels eines erfindungsgemäßen Systems.
Mit Figur 1 soll verdeutlicht werden, wie die Richtung von auf magnetische oder magnetisierbare Teilchen wirkende Kräfte in einem Magnetfeld je nach Ausrichtung des magnetischen Feldes ist. Diese kann durch eine Veränderung der Ausrichtung des magnetischen Feldes verändert werden kann.
In der schematischen Darstellung nach Figur 2 ist in einer Seiten- und Vorderansicht ein in einem Gehäuse 1 aus optisch transparentem Polymer ausgebildeter
Messkanal 3 gezeigt, durch den eine Probe 2 geführt wird. Die Strömungsrichtung ist mit dem Pfeil angegeben. An die jeweiligen Analytmoleküle der Probe 2 sind Teilchen aus Eisen, Nickel, einer Legierung da- von, die auch als Mischung mit Polymer eingesetzt werden können, mit einem Durchmesser von 5 nm bis 500 nm gebunden. Die so präparierten Analytmoleküle wiesen eine Suszeptibilität χΡ > 0 bis 100 auf. Die Flüssigkeit der Probe hatte eine Suszeptibilität χ . < 0. Bei Einsatz von Flüssigkeiten mit unterschiedlicher Suszeptibilät Xfi, zur verbesserten Anbindung von Analytmolekülen, können die Teilchen auch magnetisierbare Polymere oder ein diamagnetisches Metall, wie Gold sein. Die Verbesserung der Anbindung durch Flüssigkeiten mit erhöhter Suszeptibilität führt eine negative Differenz im Term (χρ-Xfi)) zu einer Ablenkung von Partikeln oder Analytmolekülen die diamagnetisch oder an die diamagnetische Partikel gebunden sind. Dies gilt jedoch nur für die zweite Alternative der Erfindung. Im Deckel 1.1 des Gehäuses 1 ist in den polymeren Werkstoff ein aus Eisen gebildetes ferromagnetisches Element 6 eingebettet. Das Element 6 hat eine Dicke von 0,2 mm. Seine Breite soll 2,5 mm betragen. Der Messkanal 3 hat eine Länge von 8 mm bis 10 mm in Bezug zur Strömungsrichtung und eine Höhe von 50 m.
An den beiden Seiten des Messkanals 3 sind hier nicht dargestellte Permanentmagnete 5 angebracht, mit deren Hilfe ein externes magnetisches Feld ausgebildet werden kann. Dabei weist der Nordpol des einen Permanentmagneten 5 in Richtung Messkanal 3 wohingegen der Südpol des auf der gegenüberliegenden Seite des Messkanals 3 angeordneten Permanentmagneten 5 zum Messka- nal 3 weist. Die Magnetisierung der Permanentmagnete
5 soll mindestens 0,5 T betragen.
Mit Figur 2 wird durch den dunkler dargestellten Bereich der durch den Messkanal 3 strömenden Probe 2 verdeutlicht, wie sich Analytmoleküle durch die mit den Gradienten der magnetischen Feldstärke hervorgerufenen Kräfte in Richtung Boden des Messkanals 3 bewegen. Dort ist ein sensitiver Flächenbereich 7 ausgebildet, auf dem Liganden für Analytmoleküle immobi- lisiert sind. Der sensitive Flächenbereich 7 kann mit einer dünnen Metallschicht, bevorzugt Gold oder Silber gebildet sein. In diesem Fall besteht die Möglichkeit die Detektion mittels einer SPR-Analyse durchzuführen, wie dies beispielsweise auch in DE 10 2008 062 620 beschrieben ist. Hierfür kann ein nicht dargestellter Lichtwellenleiter unterhalb des sensitiven Flächenbereichs 7 angeordnet sein, über den elektromagnetische Strahlung zumindest nahezu unter Totalreflexionsbedingungen auf die Unterseite des sensitiven Flächenbereichs 7 gerichtet werden kann.
Die Auswertung der SPR-Analyse kann in an sich be- kannter Form vorgenommen werden.
Mit Figur 3 ist ein erfindungsgemäßes System einer zweiten Alternative in schematischer Form gezeigt. Dabei sind oberhalb des Messkanals 3 Permanentmagnete 5.1 und 5.2 in Strömungsrichtung der Probe 2 in Reihe angeordnet. Die nebeneinander angeordneten Permanentmagnete 5.1 und 5.2 sind jeweils entgegen gesetzt zueinander magnetisiert . Die Suszeptibilität χρ der Analytmoleküle oder ggf. auch der Teilchen, die an Analytmoleküle gebunden sind, ist dabei kleiner als die Suszeptibilität χ£ι der Flüssigkeit bzw. des Fluids der Probe 2. Es wird deutlich, dass wie auch beim Beispiel nach Figur 2 eine Kraftwirkung auf die Analytmoleküle in der Probe 2 ausgeübt und für eine Bewegung in Richtung auf den am Boden des Messkanals 3 angeordneten sensitiven Flächenbereich 7 ausgenutzt werden kann, um das Anbindungsverhalten der
Analytmoleküle an dort immobilisierte Liganden zu verbessern .
Zum Spülen bzw. Entfernen von unspezifisch gebunden Molekülen kann, bei dem in Figur 2 gezeigten Beispiel, anstelle der Probe lediglich eine Spülflüssig- keit mit höherer Suszeptibilität xfi als der
Suszeptibilität der der Probenflüssigkeit eingesetzt werden. Das Vorzeichen des Terms (χρ - Xfi) ändert sich und demzufolge ändert sich auch die Richtung der wirkenden Kräfte in die entgegengesetzte Richtung, was zum Ablösen unspezifisch gebundener Moleküle führen kann. Bei größerer Differenz von χρ und \fi können auch alle Moleküle abgelöst und der Messkanal 3 gereinigt werden.
Ein zum Anbinden von Analytmolekülen an Liganden genutztes Beispiel eines erfindungsgemäßen Systems ist in Figur 4 in einer Explosionsdarstellung gezeigt. Dabei können zwei Permanentmagnete 5 seitlich rechts und links vom Messkanal 3 in dort angeordnete Aufnahmen 9 eingesetzt sein oder für eine Detektion tempo- rär eingesetzt werden. Oberhalb des Messkanals 3 ist im Deckel 1.1 des Gehäuses 1 ein plattenförmiges Element 6 aus Eisen in das Polymer des Deckels 1.1 eingebettet. Das Element 6 hat folgende Abmessungen L/B/H 10/2,5/0,2 mm.
Am Boden des Messkanals 3 ist wieder, wie bereits beschrieben, ein sensitiver Flächenbereich 7 ausgebildet.
Beim Durchströmen einer Probe 2, wie bereits bei der Beschreibung von Figur 2 erläutert, wirken auf die magnetisierten Analytmoleküle Kräfte, die diese in Richtung Boden des Messkanals 3 und auch den sensitiven Flächenbereich 7 beschleunigen und dort kann so im Bereich oberhalb des sensitiven Flächenbereichs 7 eine Anreicherung von Analytmolekülen erreicht werden, wodurch das Anbindungsverhalten verbessert und die Bindungsrate erhöht werden können.
Zwischen Deckel 1.1 und Boden 1.3 des Gehäuses 1 ist ein Dichtungselement 1.2 aus einem Elastomer angeordnet, an dessen Unterseite in Richtung Boden 1.3 weisend eine Aussparung vorhanden, die den Messkanal 3 bildet. Auf der Oberfläche des Bodens 1.3 ist ein sensitiver Flächenbereich 7, als dünne Goldschicht ausgebildet. Dort können Liganden immobilisiert werden .
Im Deckel 1.1 ist eine weitere Aufnahme 10 ausgebildet, in die ein weiterer Permanentmagnet 8 eingesetzt werden kann, wenn gebundene Analytmoleküle oder un- spezifisch gebundene Moleküle entfernt werden sollen. Dabei sind die vorab in die Aufnahmen 9 eingesetzten Permanentmagnete 5 aus diesen entfernt worden. Die Richtung der wirkenden Kräfte hat sich durch den
Einsatz und die Anordnung des Permanentmagneten 8 umgekehrt. Sie weist nun vom Boden 1.3 des Messkanals 3 weg in Richtung auf das aus ferromagnetischem Werkstoff gebildete Element 6. Es kann so ein Ablösen und Entfernen von Molekülen, auch solchen die an Liganden gebunden waren, aus dem Messkanal 3 erreicht werden.
Die Öffnungen für die Zu- und Abfuhr von Proben 2 können im Deckel 1.1 ausgebildet sein.
Die Figur 5 zeigt ein erfindungsgemäßes System ohne die beiden an den Seiten des Messkanals 3 angeordneten Permanentmagnete 5. An deren Stelle können Permanentmagnete 5.1 und 5.2 (nicht dargestellt) oberhalb des Messkanals 3 in einer Reihenanordnung angeordnet werden. Ein oder mehrere ferromagnetische Element (e) 6 sind bei diesem Beispiel dann nicht vorhanden.
Ansonsten entspricht das in Figur 5 gezeigte System dem Beispiel nach Figur 4, wobei jedoch auf die Ausbildung von Aufnahmen 9 bzw. 10 im Deckel 1.1 zusätzlich verzichtet werden kann.

Claims

Patentansprüche
System zur Detektion von in flüssigen Proben enthaltenen Analytmolekülen, bei dem innerhalb eines Gehäuses (1) in Strömungsrichtung einer Analytmoleküle enthaltenden Probe
(2) an einem Messkanal (3) an dessen Anfang und Ende jeweils mindestens eine Öffnung zu deren Zu- Und Abfuhr vorhanden sind; außerdem am Boden (1.
3) des Messkanals (3) ein sensitiver Flächenbereich (7) angeordnet ist, und das Gehäuse (1) aus einem nichtmagnetischen und nicht magnetisierbaren Werkstoff gebildet ist, wobei oberhalb des Messkanals (3) im
Gehäusewerkstoff oder an der oberen Wand des Messkanals (3) mindestens ein Element (6) aus einem ferromagnetischen Werkstoff angeordnet ist; und außerdem an beiden Seiten des Messkanals (3) parallel zur Strömungsrichtung zwei Permanentmagnete (5) angeordnet oder dort anordbar sind, mit denen ein magnetisches Feld innerhalb des Messkanals (3) zumindest im Bereich, in dem das/die Element (e) (6) aus ferro- magnetischem Werkstoff angeordnet ist/sind, aus gebildet wird, dabei in der Probe (2)
Analytmoleküle mit einer Suszeptibilität > 0 oder an Analytmoleküle Teilchen, deren
Suszeptibiltät > 0 ist, gebunden sind, enthalte sind, so dass die Analytmoleküle mit einer in Richtung auf den Boden des Messkanals (3) und den mit Liganden für Analytmoleküle immobili- sierten sensitiven Flächenbereich (7) wirkenden Kraft beaufschlagbar sind; oder oberhalb des Messkanals (3) in Strömungsrichtung des Fluids eine Reihenanordnung von Permanentmagneten (5.1 und 5.2) vorhanden ist, bei der die Permanentmagnete (5.1 und 5.2) alternierend jeweils in entgegen gesetzter Richtung magneti- siert sind, dabei eine Probe (2) in der Analytmoleküle eine Suszeptibilität ^ 0 aufweisen oder Teilchen mit einer Suszeptibilität ^ 0 an Analytmoleküle gebunden sind, enthalten sind, in den Messkanal (3) einführbar ist und beim Durchströmen in den Einflussbereich der Reihenanordnung von Permanentmagneten (5.1 und 5.2) gelangt, so dass die Analytmoleküle mit einer in Richtung auf den Boden des Messkanals (3) und den mit Liganden für Analytmoleküle immobilisierten sensitiven Flächenbereich (7) wirkenden Kraft beaufschlagbar sind.
System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das/die Element (e) (6) aus ferromagneti- schem Werkstoff in Strömungsrichtung vor dem sensitiven Flächenbereich angeordnet ist/sind.
System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das/die ferromagnetische (n) Element (e) (6) eine Dicke im Bereich von 0,1 mm bis 0,4 mm aufweist/aufweisen und seine/ihre Breite mindestens Zehnfach größer ist.
4. System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass zum Spülen des Messkanals (3) und/oder zum Entfernen unspezifisch gebundener Moleküle eine Spülflüssigkeit mit entgegen gesetzter Strömungsrichtung oder eine Flüssigkeit mit einer höheren
Suszeptibilität χ£1 als der Suszeptibilität χρ der Analaytmoleküle durch den Messkanal (3) führbar ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass zum Entfernen unspezifisch gebundener Moleküle eine Spülflüssigkeit durch den Messkanal (3) führbar ist und dabei die beiden Permanentmagnete (5) entfernt und mindestens ein Permanentmagnet (8) oberhalb des Messkanals (3) und dem/den Element (en) (6) angeordnet ist.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass innerhalb des Gehäuses (1) oberhalb des Messkanals (3) ein Element (6) aus einem ferromagnetischen Werkstoff angeordnet ist, dessen Breite mindestens 80 % der Breite des Messkanals (3) in Strömungsrichtung beträgt.
Verfahren zur Detektion von in flüssigen Proben enthaltenen Analytmolekülen, bei dem eine
Analytmoleküle enthaltende Probe durch einen Messkanal (3), der innerhalb eines aus nichtmagnetischem oder nichtmagnetisierbarem Werkstoff gebildeten Gehäuses (1) ausgebildet ist, über einen am Boden des Messkanals (3) angeordneten sensitiven Flächenbereich (7) auf dem Liganden für die jeweiligen Analytmoleküle immobilisiert sind, geführt wird, beim Durchströmen des Messkanals (3) gelangt die Probe (2) in den Einflussbereich eines extern ausgebildeten Magnetfeldes, das mit zwei an beiden Seiten des Messkanals (3) angeordneten Permanentmagneten
(5) und mittels mindestens einem oberhalb des Messkanals (3) angeordneten Elements
(6) aus ferromagnetischem Werkstoff oder mittels oberhalb des Messkanals (3) in Strömungsrichtung des Fluids eine Reihenanordnung bildender Permanentmagnete (5.1 und 5.2), bei der die Permanentmagnete (5.1 und 5.2) alternierend jeweils in entgegen gesetzter Richtung mag- netisiert sind, ausgebildet wird; so dass wird ein Gradient der magnetischen Feldstärke innerhalb des Messkanals (3) auftritt, der zu einer Kraftwirkung in Richtung Boden des Messkanals (3) und den sensitiven Flächenbereich
(7) auf die Analytmoleküle führt, so dass diese in Richtung auf Liganden beschleunigt und an diesen gebunden werden, wobei bei dem mit zwei Permanentmagneten (5) ausgebildeten magnetischen Feld die Analytmoleküle eine Suszeptibilität > 0 aufweisen oder an
Analytmoleküle Teilchen, deren Suszeptibiltät > 0 ist, gebunden sind, oder bei dem mit der Reihenanordnung von Permanentmagneten (5.1 und 5.2) ausgebildeten magnetischen Feld die Analytmoleküle eine
Suszeptibilität -S 0 aufweisen oder an
Analytmoleküle Teilchen, deren Suszeptibiltät ^ 0 ist, gebunden sind.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass Permanentmagnete (5, 5.1, 5.2) mit ei- ner Magnetisierung von mindestens 0,5 T eingesetzt werden.
9. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass für ein Spülen und/oder ein Entfernen unspezifisch gebundener Moleküle eine Spülflüssigkeit mit entgegen gesetzter Strömungsrichtung durch den Messkanal (3) geführt und/oder die zwei Permanentmagnete (5) an den Seiten des Messkanals (3) entfernt und dann mindestens ein Permanentmagnet (8) oberhalb des Messkanals (3) und des/der Elemente (s) (6) aus ferromagneti- schem Werkstoff angeordnet wird oder
eine Flüssigkeit mit höherer Suszeptibilität xfi als der Suszeptibilität χρ der Analytmoleküle bei gleichzeitig an den beiden Seiten des Messkanals (3) angeordneten Permanentmagneten (5) oder oberhalb des Messkanals (3) in einer Reihe angeordneten Permanentmagneten (5.1 und 5.2) und unverändertem magnetischen Feld durch den Messkanal (3) geführt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass zur Erhöhung des Suszeptibilität χρ der Analytmoleküle, diese an ferromagnetische, paramagnetische oder super- paramagnetische Teilchen/Partikel vor dem Einführen der Probe in den Messkanal (3) gebunden werden.
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