WO2010119875A1 - 縮合ピロロピリジン誘導体 - Google Patents

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pyridine
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昇平 白神
中島　豊
前田　純
博章 冨永
尋亮 山岸
猛 本渡
真倫 稲見
浩樹 森尾
井上　隆幸
剛 水谷
裕貴 石岡
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アステラス製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition, particularly a condensed pyrrolopyridine derivative useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by undesirable cytokine signaling or a disease caused by abnormal cytokine signaling. .
  • JAK 3 Janus kinase 3 is a member of the Janus family of protein kinases. Kinases other than JAK3 belonging to this family are expressed in a wide range of tissues, but JAK3 is expressed exclusively in hematopoietic cells. This indicates that JAK3 signals through various receptors such as interleukin (hereinafter referred to as IL) -2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL-21. Furthermore, it is consistent with the important role of non-covalent association with the common ⁇ chain (Non-patent Documents 1 and 2).
  • IL interleukin
  • JAK3 In a patient population with XSCID (X-linked Severe Combined Immuno Deficiency), a decrease in JAK3 protein level or a common ⁇ chain gene deficiency is observed. This suggests that immunosuppression is caused by blocking the signal pathway mediated by JAK3 (Non-patent Documents 3 and 4). Animal studies have shown that JAK3 not only plays an important role in the maturation of B- and T-lymphocytes but is also important in maintaining T cell function. Therefore, by controlling the immune response through this mechanism, treatment of diseases involving T cell proliferation abnormality such as rejection at the time of organ transplantation or autoimmune disease is expected. JAK1 is based on analysis of JAK1 KO mice and JAK1-deficient cells.
  • JAK1 is interferon (hereinafter referred to as IFN) ⁇ , IFN ⁇ , IFN ⁇ , IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-15, etc. It has been shown to be involved in signal transduction through various receptors (Non-Patent Document 5). Activation of Stat3 is thought to be deeply involved in IL-6 receptor signaling. Therefore, control of the inflammatory response through this mechanism is expected to treat autoimmune diseases and diseases involving activation of macrophages and lymphocytes such as acute and chronic rejection during organ transplantation.
  • JAK2 is a variety of receptors such as erythropoietin (hereinafter referred to as EPO) ⁇ , thrombopoietin (hereinafter referred to as TPO), IFN ⁇ , IL-3, and GM-CSF. It has been shown that it is involved in signal transduction via a non-patent document (6, 7, 8). These are thought to be involved in the differentiation of progenitor cells such as erythrocytes and platelets in the bone marrow via Stat3. In addition, the 617th base phenylalanine of JAK2 may be substituted with valine, suggesting involvement in myeloproliferative diseases (Non-patent Document 6). Therefore, treatment of myeloproliferative diseases is expected by controlling the differentiation of bone marrow progenitor cells through these mechanisms.
  • EPO erythropoietin
  • TPO thrombopoietin
  • IFN ⁇ IL-3
  • GM-CSF GM-CSF
  • the condensed pyridine compound represented by the formula (A) has a JAK3 inhibitory action, and is a disease such as organ transplantation, autoimmune disease, asthma, atopy, Alzheimer, atherosclerosis, tumor, myeloma or leukemia.
  • a disease such as organ transplantation, autoimmune disease, asthma, atopy, Alzheimer, atherosclerosis, tumor, myeloma or leukemia.
  • Patent Document 1 has been found to be useful in the field of patent applications.
  • the compound is characterized in that an imidazolidin-2-one ring is condensed with a pyrrolopyridine or imidazopyridine ring.
  • the condensed pyridine compound represented by the formula (B) has a JAK3 inhibitory action and is useful for organ transplantation, autoimmune disease, asthma, atopy, tumor, myeloma, leukemia or allergic disease, etc. (Patent Document 2).
  • R 21 is -H; or a group selected from (IA), (IB), (IC) and (ID) shown below and bonded together with R 3 through a certain functional group
  • R 21 and R 3 are bonded through a certain functional group to form a specific heterocycle.
  • T is CR 6
  • U is CR 4
  • X is NR 3
  • Y is C.
  • the present invention provides a compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition, in particular, a pharmaceutical composition for preventing or treating a disease caused by unwanted cytokine signaling or a disease caused by abnormal cytokine signaling. .
  • the condensed pyrrolopyridine derivative which is the compound of the present invention, has excellent JAK inhibitory activity and is caused by undesirable cytokine signaling or abnormalities.
  • the present invention was completed by finding it useful as a preventive or therapeutic agent for diseases caused by cytokine signaling.
  • the present invention relates to a compound of formula (I) or a salt thereof.
  • A is an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted cycloalkenyl, or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group
  • X is CR X or N
  • R X is, H, OR XY1, NR XY2 R XY3, SR XY4, halogen, cyano, or lower alkyl, aryl or heterocyclic group
  • Y is, H, OR XY1, NR XY2 R XY3, SR XY4, halogen, cyano, optionally substituted lower alkyl, aryl which may be substituted, or be optionally substituted heterocyclic group
  • Z is H or lower alkyl
  • R XY1, R XY2, R XY3 and R XY4 are the same or different from each other, H, or, lower alkyl
  • R 1 is H, OH,-(
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a salt thereof, and an excipient. Furthermore, the present invention provides a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of a disease caused by unwanted cytokine signaling or a disease caused by abnormal cytokine signaling, comprising a compound of formula (I) or a salt thereof, The present invention relates to a prophylactic or therapeutic agent for a disease caused by undesirable cytokine signaling or a disease caused by abnormal cytokine signaling, comprising a compound of formula (I) or a salt thereof.
  • the present invention also provides a compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases caused by unwanted cytokine signaling or diseases caused by abnormal cytokine signaling.
  • a compound of formula (I) or a salt thereof for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases caused by unwanted cytokine signaling or diseases caused by abnormal cytokine signaling.
  • compounds of formula (I) or salts thereof, as well as compounds of formula (I) or salts thereof for the prevention or treatment of diseases caused by unwanted cytokine signaling or diseases caused by abnormal cytokine signaling The present invention relates to a method for preventing or treating a disease caused by undesirable cytokine signaling, or a disease caused by abnormal cytokine signaling, comprising administering to a patient an effective amount of.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has a JAK inhibitory action and can be used as a prophylactic or therapeutic agent for a disease caused by undesirable cytokine signaling or a disease caused by abnormal cytokine signaling.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof may be referred to as “the compound (I) of the present invention” or “compound (I)”.
  • lower alkyl means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n -Butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like.
  • C 1-6 linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms
  • “Lower alkylene” means linear or branched C 1-6 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1,2-dimethyl. Ethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like. Another embodiment is C 1-4 alkylene, and yet another embodiment is C 1-3 alkylene.
  • Cycloalkyl is a C 3-10 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl and the like. Another embodiment is C 3-8 cycloalkyl, and yet another embodiment is C 3-6 cycloalkyl.
  • “Cycloalkenyl” is a C 4-15 hydrocarbon ring group (excluding aromatic hydrocarbon ring groups) having one or more double bonds in the ring, and having a bridge. Often includes a ring group fused to a benzene ring at the double bond site. For example, cyclopentenyl, cyclopentadienyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, 1-tetrahydronaphthyl, 1-indenyl, 9-fluorenyl and the like. Another embodiment is C 5-10 cycloalkenyl, yet another embodiment is C 5-8 cycloalkenyl, and yet another embodiment is C 5-7 cycloalkenyl.
  • the “aryl” is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, and includes a cyclic group condensed with a C 5-8 cycloalkene at a double bond site thereof.
  • aryl is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, and includes a cyclic group condensed with a C 5-8 cycloalkene at a double bond site thereof.
  • Heterocycle refers to i) a 3-8 membered, alternatively 5-7 membered monocyclic heterocycle containing from 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen, sulfur and nitrogen, and Ii)
  • the monocyclic heterocycle is condensed with one or two rings selected from the group consisting of a monocyclic heterocycle, a benzene ring, a C 5-8 cycloalkane and a C 5-8 cycloalkene.
  • Monocyclic saturated heterocyclic groups (a) those containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as azepanyl, diazepanyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, azocanyl, hexamethyleneimino , Homopiperazinyl, etc .; (B) those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms, such as thiomorpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, morpholinyl and the like; (C) those containing 1 to 2 sulfur atoms, such as tetrahydrothiopyranyl; (D) those containing 1 to 2 sulfur atoms, such as t
  • (1) monocyclic unsaturated heterocyclic group (a) containing 1 to 4 nitrogen atoms, such as pyrrolyl, 2-pyrrolinyl, imidazolyl, 2-imidazolinyl, pyrazolyl, 2-pyrazolinyl, pyridyl, dihydropyridyl , Tetrahydropyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, dihydrotriazinyl, azepinyl and the like; (B) those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms, for example thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, dihydrothiazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, Oxazinyl and the like; (C
  • a condensed polycyclic saturated heterocyclic group (a) one containing 1 to 5 nitrogen atoms, such as quinuclidinyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 3-azabicyclo [3.2.2] nonanyl, 2,8-diazaspiro [4.5] dec-8-yl, 2,3,6,8-tetraazaspiro [4.5] decan-8-yl and the like; (B) those containing 1 to 4 nitrogen atoms, and 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, such as trithiadiazaindenyl, dioxoleumidazolidinyl, 6- Oxa-2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl, 6-thia-2,8-diazaspiro [4.5] decan-8-yl and the like; (C) those containing 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, such as 2,6-dioxabicyclo
  • condensed polycyclic unsaturated heterocyclic group (a) containing 1 to 5 nitrogen atoms for example, indolyl, isoindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, dihydrobenzimidazolyl, tetrahyzolobenzimidazolyl, quinolyl, tetrahydro Quinolyl, isoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, indazolyl, imidazopyridyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl, carbazolyl, acridinyl, quinoxalinyl, dihydroquinoxalinyl, tetrahydroquinoxalinyl, phthalazinyl, dihydroindazo Ryl, benzopyrimidinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, pyri
  • aryl cycloalkyl and “heterocyclic” groups are described as monovalent groups, they may represent a divalent or higher group depending on the case.
  • the “nitrogen-containing heterocycle” group is one of the above “heterocycle” groups (1) (a), (1) (b), (2) (a), (2) (b), (3) A material containing 1 to 5 nitrogen atoms, such as (a), (3) (b), (4) (a) and (4) (b).
  • the “nitrogen-containing monocyclic saturated heterocycle” group is a group selected from the above-mentioned “monocyclic saturated heterocycle” groups such as (1) (a), (1) (b), etc. It contains 5 nitrogen atoms.
  • the “nitrogen-containing monocyclic unsaturated heterocycle” group refers to 1 to 5 of the above “heterocycle” groups, as in (2) (a), (2) (b), etc.
  • the thing containing a nitrogen atom refers to 1 to 5 of the above “heterocycle” groups, as in (2) (a), (2) (b), etc. The thing containing a nitrogen atom.
  • the “nitrogen-containing polycyclic saturated heterocycle” group is a group of 1 to 5 of the above “heterocycle” groups, such as (3) (a), (3) (b), etc.
  • the thing containing a nitrogen atom is a group of 1 to 5 of the above “heterocycle” groups, such as (3) (a), (3) (b), etc. The thing containing a nitrogen atom.
  • the “nitrogen-containing fused polycyclic unsaturated heterocycle” group includes 1 to 5 of the above “heterocycle” groups as in (4) (a) and (4) (b) Containing nitrogen atoms.
  • Halogen means F, Cl, Br, or I, preferably Br.
  • “optionally substituted” means unsubstituted or having 1 to 5 substituents.
  • those substituents may be the same or may mutually differ.
  • —N (lower alkyl) 2 includes an ethylmethylamino group.
  • a disease caused by unwanted cytokine signaling or a disease caused by abnormal cytokine signaling includes “a disease in which JAK1, JAK2, and JAK3 are involved alone or in combination with each other”. It is done.
  • diseases that involve JAK3 for example, psoriasis, atopic dermatitis, contact dermatitis, eczema-like dermatitis, seborrheic dermatitis, lichen planus, pemphigus, pemphigoid, epidermolysis bullosa, Inflammatory or hyperproliferative skin diseases such as urticaria, angioedema, vasculitis, erythema, eosinophilia of the skin, erythematous lupus, acne, round hair loss, or skin diseases through the immune system Expression, reversible obstructive airway disease, mucosal or vascular inflammation.
  • JAK3 and JAK1 include, for example, autoimmune disease, asthma, atopic dermatitis, Alzheimer's disease, atherosclerosis, cancer, leukemia, organ or tissue (heart, kidney, Liver, bone marrow, skin, stratum corneum, lung, pancreas, islet, small intestine, limb, muscle, nerve, intervertebral, trachea, myoblast, cartilage, etc.) rejection, graft reaction against host after bone marrow transplantation Autoimmune diseases such as rheumatism, systemic lupus erythematosus (SLE), Hashimoto's disease, multiple sclerosis, myasthenia gravis, type I diabetes and diabetic complications.
  • autoimmune disease asthma, atopic dermatitis, Alzheimer's disease, atherosclerosis, cancer, leukemia, organ or tissue (heart, kidney, Liver, bone marrow, skin, stratum corneum, lung, pancreas, islet, small intestine,
  • myeloproliferative diseases are mentioned as those involving JAK2 among the diseases. .
  • a disease in which JAK1, JAK2 and JAK3 are each involved alone or in combination with each other psoriasis, organs or tissues (heart, kidney, liver, bone marrow, skin, keratin, lung, pancreas, islet, small intestine) , Rejection of transplantation of limbs, muscles, nerves, intervertebral, trachea, myoblasts, cartilage, etc., graft reaction against host after bone marrow transplantation, rheumatism, systemic lupus erythematosus (SLE), myeloproliferative disease, It is multiple sclerosis such as asthma, type I diabetes and diabetic complications, and as another aspect, psoriasis, organ or tissue (heart, kidney, liver, bone marrow, skin, horny, lung, pancreas, islet, small intestine,
  • Examples of ⁇ onset of skin disease via immune system '' include, for example, keratoconjunctivitis, spring catarrh, uveitis related to Behcet's disease, keratitis, herpetic keratitis, keratokeratitis, corneal epithelial nutrition disorder, Corneal vitiligo, ocular pemphigus, Mohren ulcer, pleurisy, Grave's eye disorder, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, dry keratoconjunctivitis (dry eye), vesicles, iridocyclitis, sarcoidosis, endocrine gland Examples include autoimmune diseases of the eye such as eye disorders.
  • Reversible obstructive airway disease includes, for example, asthma, particularly chronic or intractable asthma, bronchitis.
  • bronchial asthma includes bronchial asthma, allergic asthma, inherent asthma, external asthma, dust asthma and the like.
  • Chronic or refractory asthma includes delayed asthma, airway hypersensitivity and the like.
  • macosal or vascular inflammation for example, gastric ulcer, ischemic or thrombotic vascular injury, ischemic enteritis, enteritis, necrotizing enterocolitis, intestinal disorders with heat burn, leukotriene B4 as a transmitter Symptoms such as diseases such as proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, ulcerative colitis and other intestinal inflammation / allergic diseases, migraine, rhinitis, eczema, etc.
  • diseases such as proctitis, eosinophilic gastroenteritis, mastocytosis, Crohn's disease, ulcerative colitis and other intestinal inflammation / allergic diseases, migraine, rhinitis, eczema, etc.
  • autoimmune atrophic gastritis early menopause, juvenile diabetes, pemphigus vulgaris, pemphigoid, sympathetic ophthalitis, phakogenic uveitis , Idiopathic leukopenia, active chronic hepatitis, idiopathic cirrhosis, discoid lupus erythematosus, autoimmune testitis, arthritis (eg, osteoarthritis), autoimmune diseases such as polychondritis and inflammatory diseases And allergic conjunctivitis That.
  • Myeloproliferative disorders include polycythemia vera, secondary erythrocytosis, myelofibrosis, primary thrombocythemia, chronic myelogenous leukemia, chronic myelomonocytic leukemia, hypereosinophilic syndrome, Systemic mastocytosis can be mentioned.
  • Immunogenic diseases include autoimmune liver diseases, primary biliary cirrhosis, sclerosing cholangitis, and other chronic autoimmune liver diseases.
  • Acute hepatic necrosis includes toxins, viral hepatitis, shock, hypoxia, and other necrosis caused by others.
  • Liver failure includes fulminant hepatitis, late hepatitis, acute liver failure or chronic liver disease.
  • RA rheumatoid arthritis
  • substituents allowed in the “optionally substituted aryl”, “optionally substituted cycloalkyl” and “optionally substituted heterocycle” groups for R 13 include the following (a ) To (i). (A) Halogen. (B) -OH, -O-lower alkyl (this lower alkyl may be substituted with 1 to 3 halogens). (C) amino or nitro optionally substituted with 1 or 2 lower alkyls. (D) -SH, -S-lower alkyl (this lower alkyl may be substituted with 1 to 3 halogens).
  • G Aryl or cycloalkyl. These groups may each be substituted with halogen or —O-lower alkyl.
  • H a heterocyclic group.
  • the heterocyclic group may be substituted with halogen or lower alkyl (this lower alkyl may be substituted with halogen).
  • Lower alkyl optionally substituted with one or more groups selected from the substituents shown in the above (a) to (h).
  • Examples of the substituents allowed in the “optionally substituted lower alkyl” in Y include the groups shown in the above (a) to (i).
  • substituents allowed in the “optionally substituted aryl” and “optionally substituted heterocycle” groups in Y include, for example, those shown in (a) to (i) above. Groups.
  • R 11 and "optionally substituted lower alkyl optionally” in R 12, "aryl which may be substituted”, “heterocycle which may be substituted” group and the "optionally substituted R 11 and R As an aspect with the substituent which 12 is united with the carbon atom to which they couple
  • R 14 as the aspects of the substituents allowed in the "optionally substituted lower alkyl", for example, groups represented by the above (g) and (h).
  • R 14 a certain aspect of the substituents allowed in "substituted optionally also may heterocycle" group is, for example, the above (g), include groups shown in (h) and (i).
  • R N1 and R N2 examples include, for example, the above (a) and (f) , (G) and (h).
  • substituents allowed in “optionally substituted lower alkyl” and “optionally substituted aryl” in R N3 and R N4 include, for example, the above (a) and (f) , (G) and (h).
  • a compound of the formula (I ′) or a salt thereof is shown.
  • A is an optionally substituted cycloalkyl or an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, X is CR X or N; R X is, H, OR XY1, NR XY2 R XY3, SR XY4, halogen, cyano, or lower alkyl, aryl or heterocyclic group, Y is, H, OR XY1, NR XY2 R XY3, SR XY4, halogen, cyano, or lower alkyl, aryl or heterocyclic group, R XY1, R XY2, R XY3 and R XY4 are the same or different from each other, H, or, lower alkyl, R 1 is H, OH, — (CR 11 R 12 ) m —R 13 , —SO 2 — (optionally substituted lower alkyl),
  • a compound that is (6) A compound wherein A is pyrrolidin-3-yl or azepan-4-yl, each bonded to R 1 at an N atom.
  • A is A compound that is (9) The compound wherein A is adamantane-2-yl bonded to R 1 at the 5-position.
  • the compound wherein Y is H, halogen, cyano, or a heterocyclic group.
  • the compound wherein Y is H, bromo, cyano, or pyridin-4-yl.
  • R 1 is OH.
  • R 1 is — (CR 11 R 12 ) m —R 13 , and R 13 is a heterocyclic group optionally substituted with cyano, —NR N1 R N2 , or lower alkyl.
  • R 1 is — (CR 11 R 12 ) m —R 13 , and R 13 is a heterocyclic group optionally substituted with cyano, —NR N1 R N2 , or lower alkyl
  • R N1 and R N2 are the same or different from each other and are H or lower alkyl optionally substituted with cyano, and m is 1 or 2.
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —R 13 or —C ( ⁇ O) —CH 2 —R 13 , and R 13 is cyano, —NR N1 R N2 , or lower alkyl. in a or 1H- tetrazol-1-yl which may be substituted, R N1 and R N2 are the same or different, H, or the compound is a lower alkyl which may be substituted with cyano.
  • the compound wherein R 1 is —C ( ⁇ O) —CH 2 —R 13 , and R 13 is 1H-tetrazol-1-yl optionally substituted with cyano or methyl.
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —R 13
  • R 13 is —NR N1 R N2
  • R N1 and R N2 are the same or different from each other, and H or cyano
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —CH 2 —R 13
  • R 13 is cyano, 1H-tetrazol-1-yl, or 5-methyl-1H-tetrazol-1-yl.
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —R 13
  • R 13 is —NR N1 R N2
  • R N1 and R N2 are the same or different from each other, and H, methyl, or A compound that is cyanomethyl.
  • R 1 is 5-cyanopyridin-2-yl or 5-cyanopyrazin-2-yl.
  • Still another embodiment of the compounds (I) and (I ′) of the present invention is a compound comprising a combination of two or more of the groups described in the above (1) to (22). Specifically, The following compounds are mentioned.
  • (23) The compound according to (1), (2), (8) or (9), wherein R 1 is OH.
  • R 1 is — (CR 11 R 12 ) m —R 13 , and R 13 is cyano, —NR N1 R N2 , or a heterocyclic group optionally substituted with lower alkyl ( The compounds according to 1) to (7).
  • R 1 is — (CR 11 R 12 ) m —R 13 , and R 13 is a heterocyclic group optionally substituted with cyano, —NR N1 R N2 , or lower alkyl
  • the compounds according to (1) to (7), wherein R N1 and R N2 are the same or different from each other, are H or lower alkyl optionally substituted with cyano, and m is 1 or 2 .
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —R 13 or —C ( ⁇ O) —CH 2 —R 13 , and R 13 is cyano, —NR N1 R N2 , or lower alkyl.
  • 1H-tetrazol-1-yl which may be substituted with R 1, and R N1 and R N2 are the same or different from each other and are H or lower alkyl optionally substituted with cyano (1) to (7)
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —CH 2 —R 13
  • R 13 is cyano or 1H-tetrazol-1-yl optionally substituted with methyl (1) The compound according to (7).
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —R 13
  • R 13 is —NR N1 R N2
  • R N1 and R N2 are the same or different from each other, and H or cyano
  • R 1 is pyridin-2-yl or pyrazin-2-yl, each optionally substituted with cyano.
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —CH 2 —R 13
  • R 13 is cyano, 1H-tetrazol-1-yl, or 5-methyl-1H-tetrazol-1-yl
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —R 13
  • R 13 is —NR N1 R N2
  • R N1 and R N2 are the same or different from each other, and H, methyl, or The compound according to (1) to (7), which is cyanomethyl.
  • R 1 is 5-cyanopyridin-2-yl or 5-cyanopyrazin-2-yl.
  • X is CR X and R X is H, bromo or cyano.
  • Y is H, halogen, cyano, or a heterocyclic group.
  • a compound comprising a combination of two or more of the groups described in the above (1) to (22) and (40) to (43) Specific examples include the following compounds. (44) R 1 is — (CR 11 R 12 ) m —R 13 , and R 13 is cyano, —NR N1 R N2 , or a heterocyclic group optionally substituted with lower alkyl ( 41) to (43).
  • R 1 is — (CR 11 R 12 ) m —R 13 , and R 13 is a heterocyclic group optionally substituted with cyano, —NR N1 R N2 , or lower alkyl
  • R N1 and R N2 are the same or different from each other, and are H or lower alkyl optionally substituted with cyano, and m is 1 or 2.
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —R 13 or —C ( ⁇ O) —CH 2 —R 13
  • R 13 is cyano, —NR N1 R N2 , or lower alkyl.
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —CH 2 —R 13
  • R 13 is 1H-tetrazol-1-yl optionally substituted with cyano or methyl
  • Compounds described in (43) Compounds described in (43).
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —R 13
  • R 13 is —NR N1 R N2
  • R N1 and R N2 are the same or different from each other, and H or cyano
  • the compound described in (41) to (43) which is an optionally substituted methyl.
  • R 1 is pyridin-2-yl or pyrazin-2-yl, each optionally substituted with cyano.
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —CH 2 —R 13
  • R 13 is cyano, 1H-tetrazol-1-yl, or 5-methyl-1H-tetrazol-1-yl.
  • R 1 is —C ( ⁇ O) —R 13
  • R 13 is —NR N1 R N2
  • R N1 and R N2 are the same or different from each other, and H, methyl, or
  • Examples of specific compounds included in the present invention include the following compounds.
  • “Rac-” means a racemate of the described compound and its enantiomer. (1) rac-3-[(3R, 4R) -3- (dipyrolo [2,3-b: 2 ', 3'-d] pyridin-1 (6H) -yl) -4-methylpiperidine-1- Yl] -3-oxopropanenitrile, (2) rac- (1S, 3R, 4R, 5S) -4- (dipyrolo [2,3-b: 2 ′, 3′-d] pyridin-1 (6H) -yl) -adamantan-1-ol, (3) rac-3-[(3R, 4R) -3- (3-bromodipyrroro [2,3-b: 2 ', 3'-d] pyridin-1 (6H) -yl) -4-methylpiperidine- 1-yl] -3-oxopropanenitrile,
  • tautomers and geometric isomers may exist depending on the type of substituent.
  • the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention also includes other isomers, separated isomers, or those And mixtures thereof.
  • the compound of formula (I) may have an asymmetric carbon atom or axial asymmetry, and optical isomers based on this may exist.
  • the present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.
  • the present invention includes a pharmaceutically acceptable prodrug of the compound represented by the formula (I).
  • a pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions.
  • groups that form prodrugs include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Is mentioned.
  • the salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. is there.
  • inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyl tartaric acid, ditoluoyl tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and
  • the present invention also includes various hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and crystalline polymorphic substances.
  • the present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.
  • the compound of the formula (I) and a salt thereof can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. At that time, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There is a case.
  • protecting groups include protecting groups described in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PGM Wuts and TW Greene. These may be appropriately selected according to the reaction conditions. In such a method, after carrying out the reaction by introducing the protective group, the desired compound can be obtained by removing the protective group as necessary.
  • the prodrug of the compound of formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate, or reacts further using the obtained compound of formula (I), as in the case of the protecting group.
  • the reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
  • typical production methods of the compound of the formula (I) will be described. Each manufacturing method can also be performed with reference to the reference attached to the said description.
  • the manufacturing method of this invention is not limited to the example shown below.
  • the compound (I) of the present invention can be obtained by subjecting the compound (6) to a cyclization reaction and converting it to the compound (7), followed by a deprotection reaction.
  • examples of the substituent Q include a methoxy group, an ethoxy group, a tert-butoxy group, a dimethylamino group, a methylthio group, and the like
  • examples of the protecting group R Pr1 include a tert-butoxycarbonyl group and a benzyloxycarbonyl group.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane and 1,2-dichloroethane.
  • Halogenated hydrocarbons such as chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile, and mixtures thereof. It may be advantageous to carry out the reaction under acidic conditions to facilitate the reaction.
  • the acid used here include hydrochloric acid, acetic acid and the like.
  • a method of generating QH and hydrochloric acid in the reaction system by using acetyl chloride can also be used.
  • QH used here include alcohols, amines, and thiols, and are not particularly limited, but more specifically, methanol, ethanol, tert-butanol, methylamine, ethylamine, ethanethiol. Etc.
  • this reaction can also be advanced using QH used as a reagent as a solvent.
  • the generated acetals (6 ′) are heated in the presence of an equal amount or an excess amount of water in a solvent inert to the reaction, or in the absence of solvent, from cooling to heating under reflux, preferably at 0 ° C.
  • the compound (7) can be obtained by stirring at usually from 80 to 80 ° C., usually for 0.1 hour to 5 days.
  • This reaction can be carried out with or without the acetals (6 ′) being isolated, and it may be preferable to carry out the reaction in the presence of an acid or a base.
  • the acid used are not particularly limited, but include organic acids such as p-toluenesulfonic acid and acetic anhydride, inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, and examples of the base are not particularly limited.
  • compound (I-1) can be obtained by deprotection of compound (7).
  • this deprotection reaction can be carried out, for example, by referring to “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by P. G. M. Wuts and T. W. Greene. [Reference] S. R. Sandler and W. Karo, "Organic Functional Group Preparations", 2nd Edition, Volume 1, Academic Press Inc., 1991
  • the compound (Ia-1) can be obtained by a substitution reaction between the compound (13) and R 1 -W.
  • the leaving group W include halogen, methanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy group, methoxy group, ethoxy group and the like.
  • R 1 -W an equal amount or an excess amount of R 1 -W is used with compound (13), and the mixture is heated to reflux in a solvent inert to the reaction or in the absence of a solvent, preferably under cooling, preferably at 0 ° C.
  • the mixture is usually stirred at 0.1 to 200 ° C., more preferably 20 to 120 ° C. for 0.1 hour to 5 days. It may be advantageous to perform the reaction under microwave irradiation in order to allow the reaction to proceed smoothly.
  • the solvent used here are not particularly limited, but alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane.
  • ethers such as dichloromethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile, and mixtures thereof.
  • the reaction is carried out in the presence of an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as sodium tert-butoxide, potassium carbonate, bis (methylsilyl) sodium amide, sodium carbonate or potassium hydroxide. It may be advantageous to carry out the reaction smoothly.
  • the above reaction is not particularly limited, but can also be carried out using a catalyst such as that used in the Ullmann reaction, the Buchwald-Hartwig reaction, or the like.
  • the catalyst used here is not particularly limited, but tris (dibenzylideneacetone) palladium, tetrakis (triphenylphosphine) palladium and the like and 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9'-dimethylxanthene (Xantphos ), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 6′-dimethoxybiphenyl (SPhos), 2-dicyclohexylphosphino-2 ′, 4 ′, 6′-triisopropylbiphenyl (XPhos) and the like can be used in appropriate combinations.
  • the above reaction can also be performed in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent examples are not particularly limited, and dicyclohexylcarbodiimide, diisopropylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and the like can be used.
  • compound (I-2) can be obtained by bromination reaction of compound (7) and subsequent deprotection reaction.
  • the bromination reaction uses an equal or excess amount of bromination reagent to compound (7), and the mixture is heated to reflux in a solvent inert to the reaction or in the absence of solvent, from under cooling, preferably -20.
  • the mixture is usually stirred at 0.1 to 200 ° C., more preferably at ⁇ 10 to 150 ° C. for 0.1 hour to 5 days.
  • solvent used here are not particularly limited, but alcohols such as methanol, ethanol and tert-butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof. It may be advantageous to carry out the reaction in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride (AlCl 3 ) or boron trifluoride (BF 3 ) in order to facilitate the reaction.
  • a Lewis acid such as aluminum chloride (AlCl 3 ) or boron trifluoride (BF 3 ) in order to facilitate the reaction.
  • bromination reagent examples include bromine (Br 2 ), N-bromosuccinimide, and the like.
  • the deprotection reaction can be performed using a method similar to the above-described production method (first production method).
  • compound (I-3) can be obtained by carrying out a deprotection reaction after conversion to compound (9) by a substitution reaction of compound (8).
  • the substitution reaction of compound (8) can be carried out using the same method as the above-mentioned production method (first production method), and the subsequent deprotection reaction can be carried out using the same production method (second production method).
  • R X2 represents a substituent of R X other than H and bromo.
  • compound (I-4) can be obtained by bromination reaction of compound (10) and subsequent deprotection reaction.
  • Compound (I-5) can also be obtained by performing a deprotection reaction after conversion to compound (12) by a substitution reaction of compound (11).
  • the bromination reaction is the same as the above-described production method (third production method)
  • the substitution reaction is the above-mentioned production method (second production method)
  • the deprotection reaction is the same as the above-described production method (first production method).
  • Compound (6) can be synthesized from compound (1) in four stages.
  • compound (3) can be obtained by reaction of compound (1) and amines (2). This reaction can be performed using a method similar to the aforementioned production method (second production method).
  • compound (4) can be obtained by the reduction reaction of compound (3).
  • compound (3) is usually treated for 0.1 hour to 3 days with an equal or excessive amount of reducing agent in a solvent inert to the reaction under cooling to heating, preferably at -20 ° C to 80 ° C. To do.
  • solvent used here examples include, but are not limited to, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, and mixtures thereof.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene
  • reducing agent hydride reducing agents such as lithium aluminum hydride or diisobutylaluminum hydride, and other reducing agents in the following documents are preferably used.
  • Compound (5) can be obtained by oxidation reaction of compound (4).
  • compound (4) is usually treated for 0.1 hour to 3 days with an equal or excessive amount of an oxidizing agent in a solvent inert to the reaction from cooling to heating, preferably from -20 ° C to 80 ° C.
  • a solvent inert preferably from -20 ° C to 80 ° C.
  • the solvent used here are not particularly limited, but ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane and chloroform, benzene, toluene, Aromatic hydrocarbons such as xylene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, water or a mixture thereof may be mentioned.
  • oxidizing agent for example, activated manganese dioxide is preferably used.
  • an oxidizing agent using DMSO oxidation such as Swern oxidation or Dess-Martin reagent is preferably used.
  • compound (6) can be synthesized by subjecting compound (5) to addition / elimination reactions.
  • this reaction is not specifically limited, For example, it can carry out with the phosphorus compound used for Wittig reaction.
  • the compound (5) in a solvent inert to the reaction, from cooling to heating, preferably from ⁇ 20 ° C. to 80 ° C., the compound (5) is usually added for 0.1 hour or more in the presence of an equal amount or an excess amount of a phosphorus compound. Process for 3 days.
  • solvent used here examples are not particularly limited, but ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, N, N-dimethylformamide and dimethyl Examples thereof include sulfoxide or a mixture thereof.
  • ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and dimethoxyethane
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, N, N-dimethylformamide and dimethyl
  • phosphorus compound for example, an alkyltriphenylphosphonium salt is preferably used, and more specifically, (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride, (methylthiomethyl) triphenylphosphonium chloride and the like can be mentioned.
  • a base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, n-butyllithium, tert-butoxypotassium, sodium ethoxide, sodium methoxide, etc.
  • a base such as sodium bis (trimethylsilyl) amide, n-butyllithium, tert-butoxypotassium, sodium ethoxide, sodium methoxide, etc.
  • R Pr2 represents a protecting group.
  • Compound (6a) can be produced in four steps from compound (1) by performing the same procedure as in (Raw material synthesis 1) stepwise.
  • examples of the protecting group R Pr2 include a tert-butoxycarbonyl group, a benzyloxycarbonyl group, and the like.
  • Compound (7b) can be synthesized in two steps from compound (6a) using the same method as the cyclization reaction and deprotection reaction described in the above production method (first production method).
  • the compound (8b) can be obtained by subjecting the compound (7a) to a bromination reaction described in the above production method (third production method) and a deprotection reaction described in the production method (first production method).
  • Compound (9b) can be obtained by subjecting compound (8a) to a substitution reaction described in the production method (third production method) and a deprotection reaction described in the production method (first production method).
  • Compound (11b) can be obtained by subjecting compound (10a) to the bromination reaction described in the above production method (third production method) and the deprotection reaction described in the production method (first production method).
  • Compound (12b) is obtained by subjecting compound (11a) to a substitution reaction described in the production method (third production method) and a deprotection reaction described in the production method (first production method).
  • compound (5) can be produced from compound (14) in two steps. First, compound (15) can be obtained by reaction of compound (14) with amines (2). This reaction can be performed using a method similar to the aforementioned production method (second production method). Next, compound (5) can be obtained by the reduction reaction of compound (15). This reaction can be performed using the same method as the reduction reaction described in the above (Raw material synthesis 1).
  • the compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates, solvates or polymorphic substances.
  • the salt of the compound of formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction. Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
  • Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers.
  • optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.
  • Test Example 1 JAK inhibition test
  • the assay buffer was 0.01% Tween 20 and 2 15 mM Tris-HCl pH 7.5 containing mM DTT was used, typically 20 ⁇ L substrate solution (627 nM Biotin-Lyn-Substrate- 2 , assay buffer containing 500 ⁇ M ATP and 25 mM MgCl 2 ), 10 ⁇ L
  • the assay buffer containing the test compound and 20 ⁇ L of the enzyme solution were added to the microplate and stirred well.
  • blocking buffer washing buffer containing 0.1% Bovineserum albumin
  • Enzyme activity was measured as absorbance at 450 nm.
  • the JAK1 inhibitory activity of the test compound was calculated as the IC 50 value, which is the concentration of the test compound that suppresses JAK1 activity by 50%.
  • (3) Preparation of human JAK2 Purified human JAK2 kinase domain was purchased from Carna Biosciences (Kobe). This is expressed using a baculovirus expression system with a His tag (39 kDa) bound to the N-terminus of the 826-1132 (C-terminal) fragment of human JAK2 protein (accession number # NP_004963.1) And purified using Ni-NTA affinity column chromatography.
  • ATP ⁇ -Acp
  • the assay buffer was 0.01% Tween 20 and 2 15 mM Tris-HCl pH 7.5 containing mM DTT was used, typically 20 ⁇ L substrate solution (627 nM Biotin-Lyn-Substrate- 2 , assay buffer containing 25 ⁇ M ATP and 25 mM MgCl 2 ), 10 ⁇ L
  • the assay buffer containing the test compound and 20 ⁇ L of the enzyme solution were added to the microplate and stirred well.
  • blocking buffer washing buffer containing 0.1% Bovineserum albumin
  • Enzyme activity was measured as absorbance at 450 nm.
  • the JAK2 inhibitory activity of the test compound was calculated as the IC 50 value of the concentration of the test compound that suppresses JAK2 activity by 50%.
  • (5) Preparation of human JAK3 Purified human JAK3 kinase domain was purchased from Carna Biosciences (Kobe). This is the expression of the human JAK3 protein (accession number # NM_000215) with a His tag (41 kDa) bound to the N-terminus of the 796 to 1124 (C-terminal) fragment using the baculovirus expression system. Purified using Ni-NTA affinity column chromatography.
  • Assay buffer was 0.01% Tween 20 and 2 15 mM Tris-HCl pH 7.5 containing mM DTT was used, typically 20 ⁇ L substrate solution (627 nM Biotin-Lyn-Substrate- 2 , assay buffer containing 20 ⁇ M ATP and 25 mM MgCl 2 ), 10 ⁇ L
  • the assay buffer containing the test compound and 20 ⁇ L of the enzyme solution were added to the microplate and stirred well.
  • blocking buffer washing buffer containing 0.1% Bovine serum albumin
  • the JAK3 inhibitory activity of the test compound was calculated as the IC 50 value at the concentration of the test compound that suppresses JAK3 activity by 50%.
  • Table 1 shows the results of JAK1, JAK2 and JAK3 inhibitory activity measurement tests of representative compounds of the compounds of the present invention. “Ex” indicates Example compounds described later.
  • Test Example 2 Measurement of PD activity PD activity was measured by evaluating the degree of stat5 phosphorylation of blood CD3 + lymphocytes. After oral administration of a compound (20 mg / kg) to normal rats, 200 ⁇ L of blood was collected 4 hours later, and then stimulated cytokines (IL-2, 7, 15, etc., Peprotec) and fluorescently labeled CD3 antibody (BD pharmingen ) was added at 1/20 dose and incubated at 37 ° C to induce phosphorylation of stat5.
  • cytokines IL-2, 7, 15, etc., Peprotec
  • BD pharmingen fluorescently labeled CD3 antibody
  • Test Example 3 Rat heart transplantation Ectopic heart transplantation into the rat abdomen was performed according to the reference materials. As animals, ACI male rats were used as Donor, and Lewis male rats were used as Recipient. Lewis rats were fasted the day before transplantation. The test drug was orally administered at a dose of 20 mg / kg once a day for 14 days from the day of transplantation.
  • the rejection of the transplanted heart was determined by observing the transplanted heart by palpation every day for 29 days after transplanting, and cessation of pulsation was regarded as rejection. The number of days of arrival was until the day before the rejection. This transplantation test was performed several times, and the value of MST (Median Survival Time, the median value of the engraftment period) was calculated from the number of engraftment days. The results of representative compounds of the compounds of the present invention are shown in the table.
  • Test Example 4 Rat adjuvant arthritis (AIA) model test This test was performed using rats in which adjuvant arthritis was induced by injecting tuberculosis-killed bacteria suspended in liquid paraffin subcutaneously into the right hind paw. Before and after arthritis induction, the dose of the left hind limb was measured by a water displacement method using a rat paw volume measuring device (Muromachi Kikai).
  • Foot swelling as an index of arthritis was expressed as a change in foot volume from the day of adjuvant sensitization.
  • Propylene glycol, HCO40 (manufactured by NIKKOL), Tween80 (manufactured by Hayashi Junyaku Kogyo Co., Ltd.) and drugs dissolved in water are orally administered once a day for 25 days from the day of adjuvant sensitization to the inflammation. The effect on was confirmed. [References] Br J Pharmacol. 2003 Jul; 139 (5): 927-34.
  • the compound of formula (I) has JAK1, JAK2 and JAK3 inhibitory activity, has a very high STAT phosphorylation inhibitory effect, and also has an effect of suppressing rejection due to transplantation. Therefore, it can be used for the treatment of diseases caused by undesirable cytokine signaling or diseases caused by abnormal cytokine signaling.
  • a pharmaceutical composition containing one or more compounds of the compound of formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient or a pharmaceutical carrier.
  • Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.
  • a solid composition for oral administration tablets, powders, granules and the like are used.
  • one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient.
  • the composition may contain an inert additive such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or ethanol.
  • the liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, and preservatives.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol.
  • Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like.
  • ointment bases commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent is used in a solid, liquid, or semi-solid state, and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • a suitable propellant for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses.
  • the appropriate daily dose is about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once to several times a day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.
  • the compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective.
  • the combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • the compound of the present invention can be administered as the JAK inhibitor alone or in combination with one or more drugs at the same or different doses by the same or different administration routes.
  • Drugs that can be combined include, but are not limited to, cyclosporin A, tacrolimus, sirolimus, everolimus, mycophenolate, azathioprine, brequiner, leflunomide, fingolimod, anti-IL-2 receptor antibody (eg, dacilizumab)
  • Anti-CD3 antibodies eg, OKT3
  • anti-T cell immunoglobulins eg, AtGam
  • aspirin acetaminophen, ibuprofen, naproxen, piroxicam, and anti-inflammatory steroids (eg, prednisolone or dexamethasone) .
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • THF tetrahydrofuran
  • DIBOC di-tert-butyl dicarbonate
  • LAH lithium aluminum hydride
  • EtOAc ethyl acetate
  • Hx n-hexane
  • MgSO 4 anhydrous magnesium sulfate
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • MsCl methanesulfonyl chloride
  • brine saturated saline
  • Na 2 SO 4 anhydrous sodium sulfate
  • MeOH methanol
  • EtOH ethanol
  • CHCl 3 chloroform
  • CH 2 Cl 2 dichloromethane
  • Et 3 N triethylamine
  • TFA trifluoroacetic acid
  • CDI carbonyldiimidazole
  • iPrNH 2 Isopropylamine.
  • Production Example 2 By continuously carrying out the same method as in Production Example 1 and Production Example 3, the compounds of Production Example 2 and Production Example 2-1 shown in the table below were produced.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, CH 2 Cl 2 (1.0 mL), MeOH (0.5 mL), ethylenediamine (7.0 mL) and 1M aqueous sodium hydroxide solution (0.1 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. Water was added to the reaction mixture and the mixture was extracted with CH 2 Cl 2 . The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • HPLC HPLC
  • MeCN / MeOH / iPrNH 2 95/5 / 0.1
  • the compound of Production Example 9-1a was isolated as one peak
  • the compound of Production Example 9-1b was isolated as an optically active substance as the second peak.
  • Production Example 10 In the same manner as in Production Example 9, the compounds of Production Examples 10 and 10-1 to 10-2 shown in the table below were produced.
  • ammonium formate 200 mg was further added, and the mixture was stirred at 80 ° C. for 1 hour.
  • the reaction mixture was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with a 90/10 mixed solvent (MeOH / CHCl 3 ).
  • the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Production Example 23 In the same manner as in Production Example 22, the compounds of Production Example 23 and 23-1 to 23-2 shown in the table below were produced.
  • Production Example 28 By continuously carrying out the same methods as in Production Example 1, Production Example 3 and Production Example 6, the compounds of Production Examples 28 and 28-1 to 28-2 shown in the table below were produced.
  • a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction mixture under ice cooling, followed by extraction with CHCl 3 , and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution. The organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with CHCl 3 .
  • the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, and then the organic layer was separated.
  • the organic layer was dried over MgSO 4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Production Example 42 The compound of Production Example 42 was produced in the same manner as in Example 7 described above.
  • Production Example 44 In the same manner as in Production Example 25, trans-4- [6- ⁇ [2- (trimethylsilyl) ethoxy] methyl ⁇ dipyrro [2,3-b: 2 ′, 3′-d] pyridine-1 (6H)
  • the compound of Production Example 44 and the compound of Production Example 44-1 shown in the table below were produced using -yl] cyclohexanol as a raw material.
  • Example 1 THF (1.0 mL) was added to (methoxymethyl) triphenylphosphonium chloride (315 mg), sodium bis (trimethylsilyl) amide (1.07 M THF solution, 1.01 mL) was added dropwise under ice cooling, and the mixture was stirred for 40 minutes.
  • the reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and CH 2 Cl 2 (2.0 mL), MeOH (1.0 mL), ethylenediamine (0.2 mL), 1M aqueous sodium hydroxide solution (3.0 mL) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hr. After adding water to the reaction mixture, the mixture was extracted with CHCl 3 . The organic layer was dried over Na 2 SO 4 and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 2 1-pyrrolidin-3-yl-1,6-dihydrodipyrroro [2,3-b: 2 ', 3'-d] pyridine (69.2 mg), cyanoacetic acid (52.0 mg), 1-hydroxybenzotriazole (62.0 mg), N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide hydrochloride (87.9 mg), Et 3 N (0.0853 mL), DMF (2.5 mL) were added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 30 min.
  • Example 2 In the same manner as in Example 2, the compounds of Examples 2-1 to 2-86 shown in the table below were produced.
  • Example 3 In the same manner as in Production Example 19, the compound of Example 3 shown in the table below was produced.
  • Example 5 rac-1-[(3R, 4R) -4-methylpiperidin-3-yl] -1,6-dihydrodipyrroro [2,3-b: 2 ', 3'-d] pyridine (50 mg) and 4
  • a solution of -nitrophenyl (cyanomethyl) carbamate (87 mg) in DMF (1.0 mL) was added Et 3 N (0.082 mL), and the mixture was stirred at 120 ° C. for 30 minutes under microwave irradiation. After completion of the reaction, water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with CHCl 3 and washed with 1N aqueous sodium hydroxide solution and brine.
  • Example 6 rac-1-[(3R, 4R) -4-Methylpiperidin-3-yl] -1,6-dihydrodipyrroro [2,3-b: 2 ', 3'-d] pyridine (130 mg) in DMF Pyridine (0.5 mL) was added to a mixture of 1.00 mL of (20 mL) solution and phenylmethanesulfonyl chloride (0.040 mmol), and the mixture was stirred at room temperature overnight. MP-Carbonate (Biotage 800269) (50 mg) and PS-NCO (Biotage 800262) (50 mg) were added to the reaction mixture and stirred for 2 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated.
  • MP-Carbonate Biotage 800269
  • PS-NCO Biotage 800262
  • Example 7 rac-1-[(3R, 4R) -4-methylpiperidin-3-yl] -1,6-dihydropyrrolo [2,3-b: 2 ', 3'-d] pyridine (67 mg) at room temperature
  • Dichloroethane (2 mL) was added, and then diisopropylethylamine (95 ⁇ L) and trifluoroacetic anhydride (56 ⁇ L) were added under ice cooling.
  • saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with CH 2 Cl 2 .
  • the organic layer was dried over Na 2 SO 4 and filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 8 In the same manner as in Production Example 6 described above, the compounds of Example 8 and Examples 8-1 to 8-8 shown in the table below were produced.
  • Example 9 DMF of rac-1-[(3R, 4R) -4-methylpiperidin-3-yl] -1,6-dihydrodipyrroro [2,3-b: 2 ', 3'-d] pyridine (100 mg) Et 3 N (200 ⁇ l) and 2,6-dimethylmorpholine-4-sulfonyl chloride (100 mg) were added to the (4 ml) solution, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture and extracted with EtOAc. The extract was washed with brine, dried over MgSO 4 , filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example compounds are shown in Tables 16 to 27 and Tables 43 to 47, and physicochemical data are shown in Tables 28 to 32 and Tables 48 to 52, respectively.
  • the compound of formula (I) or a salt thereof has a JAK inhibitory action and can be used as a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by undesirable cytokine signaling or diseases caused by abnormal cytokine signaling.

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Abstract

【課題】　本発明は医薬組成物、殊に、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用な縮合ピロロピリジン誘導体を提供する。 【課題を解決するための手段】　本発明者らは、JAK阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明化合物である縮合ピロロピリジン誘導体が優れたJAK阻害作用を有し、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療剤として有用であることを見出して本発明を完成した。

Description

縮合ピロロピリジン誘導体
　本発明は医薬組成物、殊に、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用な縮合ピロロピリジン誘導体に関する。
　ヤヌスキナーゼ(以下、JAKと言う。)3は、プロテインキナーゼであるヤヌスファミリーの一種である。このファミリーに属するJAK3以外のキナーゼは広範な組織で発現しているが、JAK3は造血細胞に限局して発現している。このことは、JAK3がインタ-ロイキン(以下、ILと言う。)-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15およびIL-21等の多様な受容体を介したシグナル伝達に、共通γ鎖と非共有結合的に会合することにより重要な役割を果たすことと矛盾しない(非特許文献１、２)。
　XSCID(X-linked Severe Combined Immuno Deficiency：X連鎖重症複合免疫不全症)の患者集団においては、JAK3タンパクレベルの低下、若しくは共通γ鎖の遺伝子欠損が見られる。このことは、免疫抑制がJAK3を介したシグナル経路を遮断することにより生じていることを示唆する(非特許文献３、４)。動物実験では、JAK3がB-およびT-リンパ球の成熟に重要な役割を果たすだけでなく、T細胞の機能維持にも重要であることが示されている。従って、このメカニズムを通じた免疫応答の制御により、臓器移植時の拒絶や自己免疫疾患のようなT細胞の増殖異常が関与する疾患の治療が見込まれる。
　JAK1は、JAK1 KOマウスやJAK1欠損細胞の解析から、JAK1がインターフェロン(以下、IFNと言う)α、IFNβ、IFNγ、IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-15等の多様な受容体を介したシグナル伝達に関与していることが示されている(非特許文献５)。Stat3を活性化することにより、IL-6レセプターのシグナル伝達に深く関与すると考えられる。従って、このメカニズムを通じた炎症応答の制御により、自己免疫疾患や臓器移植時の急性及び慢性拒絶のようなマクロファージやリンパ球の活性化が関与する疾患の治療が見込まれる。
　JAK2は、JAK2 KOマウスやJAK2欠損細胞の解析から、JAK2がエリスロポエチン(以下、EPOと言う)α、トロンボポエチン(以下、TPOと言う)、IFNγ、IL-3、GM-CSF等の多様な受容体を介したシグナル伝達に関与していることが示されている(非特許文献６、７、８)。これらはStat3を介し骨髄中の赤血球、血小板などの前駆細胞の分化に関与すると考えられる。なお、JAK2の617番塩基のフェニルアラニンがバリンに置換されている場合があり、骨髄増殖性疾患との関与が示唆されている(非特許文献６)。従って、これらのメカニズムを通じた骨髄前駆細胞の分化の制御により、骨髄増殖性疾患の治療が見込まれる。
　出願人は、式(Ａ)で示される縮合ピリジン化合物がJAK3阻害作用を有し、臓器移植、自己免疫疾患、喘息、アトピー、アルツハイマー、アテローム性動脈硬化症、腫瘍、骨髄腫若しくは白血病等の疾患に有用であることを見出し、特許出願を行っている(特許文献１)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 （式中、記号は当該公報を参照のこと。）
　当該化合物は、ピロロピリジン若しくはイミダゾピリジン環にイミダゾリジン-2-オン環が縮環していることを特徴とする。
　また、出願人は、式(Ｂ)で示される縮合ピリジン化合物がJAK3阻害作用を有し、臓器移植、自己免疫疾患、喘息、アトピー、腫瘍、骨髄腫、白血病若しくはアレルギー疾患等に有用であることも報告している(特許文献２)。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、R21は、-H；または、R3とともに一定の官能基を介して結合し、以下に示す（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）及び（ＩＤ）から選択される基と二価基を形成していてもよい、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 を示す。他は当該公報を参照のこと。）
　当該化合物は、R21が、R3とともに一定の官能基を介して結合し、特定のヘテロ環を形成することを特徴とする。
　また、国際公開第WO 2007/022268号パンフレットには、カルボキシ基若しくはスルホニル基を必須の構造とするジヒドロジピロロピリジン骨格を有する化合物等が種々のキナーゼ阻害剤として有効であることが記載されている（特許文献３）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、X1はCH、又は、N、YはS、又は、NR5、R5は、H、又は、C1-6アルキルである。その他の記号は当該公報参照。）
　更に、本願の優先日後に公開された国際公開第WO 2009/152133号パンフレットには、ジヒドロジピロロピリジン骨格を有する化合物群が種々のキナーゼ阻害剤として有効であることが記載されているが、該明細書中には、当該骨格を有する具体的化合物は開示されていない（特許文献４）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、TはCR6、UはCR4、XはNR3、YはCである。その他の記号は当該公報参照。）
　いずれの文献においても、本発明化合物の具体的開示はない。
国際公開第WO 2007/007919号パンフレット 国際公開第WO 2008/084861号パンフレット 国際公開第WO 2007/022268号パンフレット 国際公開第WO 2009/152133号パンフレット
J. J. O’sheaら、Cell、第109巻（suppl.）、S121、2002年 K. Ozakiら、Science、第298巻、1630ページ、2002年 P. Macchiら、Nature、第377巻、65ページ、1995年 S. M. Russellら、Science、第270巻、797ページ、1995年 Peter J. Murray、J Immunol.、第178巻、2623-2629ページ、2007年 Staerk Jら、Pathol Biol.、第55巻、88-91ページ、2007年 Yoo JHら、Cancer Genet Cytogenet.、第189巻、43-47ページ、2009年 Vainchenker Wら、Semin Cell Dev Biol.、第19巻、385-393ページ、2008年
　本発明は、医薬組成物、殊に、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物の有効成分として有用な化合物を提供する。
　本発明者らは、JAK阻害作用を有する化合物について鋭意検討した結果、本発明化合物である縮合ピロロピリジン誘導体が優れたJAK阻害作用を有し、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療剤として有用であることを見出して本発明を完成した。
　本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩に関する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、
Aは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、又は、置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基であり、
Xは、CRX、又は、Nであり、
RXは、H、ORXY1、NRXY2RXY3、SRXY4、ハロゲン、シアノ、又は、低級アルキル、アリール若しくはヘテロ環基であり、
Yは、H、ORXY1、NRXY2RXY3、SRXY4、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
Zは、H、又は、低級アルキルであり、
RXY1、RXY2、RXY3及びRXY4は、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキルであり、
R1は、H、OH、-(CR11R12)m-R13、-SO2-R14、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
R11及びR12は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、OH、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基、
R11とR12が一体となってオキソ（=O）、若しくは、
R11とR12がそれらが結合する炭素原子と一体となって置換されていてもよいシクロアルキルを形成してもよく、
R13は、H、ハロゲン、シアノ、-NRN1RN2、又は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
RN1及びRN2は、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、又は、置換されていてもよいアリールであり、
R14は、NRN3RN4、又は、置換されていてもよい低級アルキル、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
RN3及びRN4は、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、又は、置換されていてもよいアリールであり、
mは、1、2、3若しくは4である。）
　なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。また、R1における-(CR11R12)m-R13のmが2、3若しくは4のとき、CR11R12は、互いに同一又は異なっていてもよく、例えば、m=2の場合、-C(=O)-CH2-R13であってもよい。
　また、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物にも関する。
　更に、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物、即ち、式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療剤に関する。
　また、本発明は、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療方法に関する。
　式（I）の化合物又はその塩は、JAK阻害作用を有し、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療剤として使用できる。
　以下、本発明を詳細に説明する。尚、以下において「式（Ｉ）の化合物又はその塩」を「本発明化合物（Ｉ）」や「化合物（Ｉ）」と表記することがある。
　本明細書中、「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキルである。
　「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、C1-3アルキレンである。
　「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C3-6シクロアルキルである。
　「シクロアルケニル」とは、環内に１個以上の２重結合を有するC4-15の炭化水素環基（ただし、芳香族炭化水素環基は除く）であり、架橋を有していてもよく、二重結合部位でベンゼン環と縮合した環基を包含する。例えば、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、1-テトラヒドロナフチル、1-インデニル、9-フルオレニル等である。別の態様としては、C5-10シクロアルケニルであり、さらに別の態様としては、C5-8シクロアルケニルであり、さらに別の態様としては、C5-7シクロアルケルである。
　「アリール」とは、C6-14の単環～三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。
　「ヘテロ環」基とは、ｉ）酸素、硫黄及び窒素から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する３～８員の、別の態様としては５～７員の単環ヘテロ環、並びに、ｉｉ）当該単環ヘテロ環が、単環へテロ環、ベンゼン環、C5-8シクロアルカン及びC5-8シクロアルケンからなる群より選択される１又は２個の環と縮環し形成される、酸素、硫黄および窒素から選択されるヘテロ原子を１～５個含有する二～三環式ヘテロ環（これら二～三環式ヘテロ環はスピロ環を含む）、から選択される環基を意味する。環原子である硫黄又は窒素が酸化されオキシドやジオキシドを形成してもよい。
　本明細書において、「ヘテロ環」基の別の態様としては、以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環基
（ａ）１～４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル、ヘキサメチレンイミノ、ホモピペラジニル等；
（ｂ）１～３個の窒素原子、ならびに１～２個の硫黄原子および／または１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１～２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）１～２個の硫黄原子および１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等；
（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１～４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、2-ピロリニル、イミダゾリル、2-イミダゾリニル、ピラゾリル、2-ピラゾリニル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１～３個の窒素原子、ならびに１～２個の硫黄原子および／または１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１～２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル、2H-チオピラニル等；
（ｄ）１～２個の硫黄原子および１～２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１～２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ジヒドロフリル、ピラニル、2H-ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等；
（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１～５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｂ）１～４個の窒素原子、ならびに１～３個の硫黄原子および／または１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（ｃ）１～３個の硫黄原子および／または１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカン-8-イル等；
（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１～５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル、ピリドピロリジニル、トリアゾロピペリジニル、9, 10-ジヒドロアクリジン、2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、2,3,6,8-テトラアザスピロ[4.5]デカ-1-エン-8-イル等；
（ｂ）１～４個の窒素原子、ならびに１～３個の硫黄原子および／または１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾロピペリジニル、10H-フェノチアジン、6-オキサ-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル、6-チア-2,8-ジアザスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｃ）１～３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、クロマニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等；
（ｄ）１～３個の硫黄原子および１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル、2-オキサ-6-チアスピロ[4.5]デカ-3-エン-8-イル等；
（ｅ）１～３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、イソクロメニル、ジベンゾ[b,d]フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル、キサンテニル等；
など。
　尚、上記の「アリール」、「シクロアルキル」及び「ヘテロ環」基は、１価基で記しているが、これらは場合によっては２価以上の基を表してもよい。
　「含窒素へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（３）（ａ）、（３）（ｂ）、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、１～５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
　「含窒素単環式飽和へテロ環」基とは、上記の「単環式飽和へテロ環」基のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）等のように、１～５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
　「含窒素単環式不飽和へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（２）（ａ）、（２）（ｂ）等のように、１～５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
　「含窒素縮合多環式飽和へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（３）（ａ）、（３）（ｂ）等のように、１～５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
　「含窒素縮合多環式不飽和へテロ環」基とは、上記の「へテロ環」基のうち、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、１～５個の窒素原子を含んでいるものをいう。
　「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味し、好ましくは、Brである。
　本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは置換基を１～５個有していることを意味する。なお、複数個の置換基を有する場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。例えば、-N(低級アルキル)2は、エチルメチルアミノ基を包含する。
　本明細書において、「望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患」とは「JAK1、JAK2及びJAK3がそれぞれ単独でもしくは互いに組み合わさって関与する疾患」が挙げられる。当該疾患のうちJAK3が関与するものとして、例えば、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、湿疹様皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚の好酸球増多症、紅斑性狼瘡、ニキビ、円形脱毛等の炎症性又は高増殖性皮膚病、若しくは免疫系を介した皮膚病の発現、可逆閉塞性気道病、粘膜又は脈管炎症が挙げられる。また、当該疾患のうちJAK3及びJAK1が関与するものとしては、例えば、自己免疫疾患、喘息、アトピー性皮膚炎、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、癌、白血病、器官又は組織（心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角質、肺、すい臓、小島、小腸、手足、筋肉、神経、椎間、気管、筋芽細胞、軟骨等）の移植に対する拒絶反応、骨髄移植後の対宿主性移植片反応、リウマチ、全身性エリテマトーデス（SLE）、橋本病、多発性硬化症、重症筋無力症、I型糖尿病と糖尿病合併症等のような自己免疫疾患が挙げられる。更に、当該疾患のうちJAK2が関与するものとしては、骨髄増殖性疾患が挙げられる。.
　「JAK1、JAK2及びJAK3がそれぞれ単独でもしくは互いに組み合わさって関与する疾患」のある態様としては、乾癬、器官又は組織（心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角質、肺、すい臓、小島、小腸、手足、筋肉、神経、椎間、気管、筋芽細胞、軟骨等）の移植に対する拒絶反応、骨髄移植後の対宿主性移植片反応、リウマチ、全身性エリテマトーデス（SLE）、骨髄増殖性疾患、喘息、I型糖尿病と糖尿病合併症等、多発性硬化症であり、別の態様としては、乾癬、器官又は組織（心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角質、肺、すい臓、小島、小腸、手足、筋肉、神経、椎間、気管、筋芽細胞、軟骨等）の移植に対する拒絶反応、リウマチ、骨髄増殖性疾患、喘息、I型糖尿病、多発性硬化症であり、更に別の態様としては、乾癬、器官又は組織（心臓、腎臓、肝臓、骨髄、皮膚、角質、肺、すい臓、小島、小腸、手足、筋肉、神経、椎間、気管、筋芽細胞、軟骨等）の移植に対する拒絶反応、リウマチである。
　「免疫系を介した皮膚病の発現」としては、例えば、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病に関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜の上皮性栄養障害、角膜白斑、眼性天疱瘡、モーレン潰瘍、鞏膜炎、グラーブの眼障害、フォークト-コヤナギ-ハラダ症候群、乾性角結膜炎（ドライアイ）、小水疱、虹彩毛様体炎、類肉腫症、内分泌腺の眼障害などの目の自己免疫疾患が挙げられる。
　「可逆閉塞性気道病」としては、例えば、喘息、特に慢性又は難治性喘息、気管支炎が挙げられる。
　「喘息」には、気管支喘息、アレルギー性喘息、固有の喘息、外部喘息、塵喘息等が含まれる。
　「慢性又は難治性喘息」には、遅発型喘息、気道過敏症等が含まれる。
　「粘膜又は脈管炎症」としては、例えば、胃潰瘍、虚血性又は血栓症の脈管損傷、虚血性腸炎、腸炎、壊死性全腸炎、熱の火傷を伴う腸管障害、ロイコトリエンB4を伝達物質とした疾患等、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎等の腸の炎症／アレルギー疾患、偏頭痛、鼻炎、湿疹等、胃腸管からかけ離れた部位で症状が発現した食物関連のアレルギー性疾患、原発性粘膜性浮腫、自己免疫性萎縮性胃炎、早発更年期、若年型糖尿病、尋常性天疱瘡、類天疱瘡、交感性眼炎、水晶体原性ブドウ膜炎、突発性白血球減少症、活動性慢性肝炎、突発性肝硬変、円盤状の紅斑性狼瘡、自己免疫睾丸炎、関節炎（例えば、変形関節炎等）、多発性軟骨炎等の自己免疫疾患および炎症性疾患、アレルギー性結膜炎が挙げられる。
　「骨髄増殖性疾患」としては、真性赤血球増加症、二次性赤血球増加症、骨髄線維症、原発性血小板血症、慢性骨髄性白血病、慢性骨髄単球性白血病、好酸球増多症候群、全身性肥満細胞症が挙げられる。
　「免疫原性病」には、自己免疫肝疾患、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、その他のような慢性自己免疫肝疾患等が含まれる。
　「急性肝壊死」には、毒素、ウイルス性肝炎、ショック、酸素欠乏症、その他に起因する壊死等が含まれる。
　「肝不全」には、劇症肝炎、遅発性肝炎、急性肝不全又は慢性肝疾患が含まれる。
　「リウマチ」は、骨、軟骨、関節やその周辺の痛みとこわばりを持つ疾患の総称を意味し、例えば、関節リウマチ(Rheumatoid Arthritis、RA)が挙げられる。
　R13における「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいシクロアルキル」及び「置換されていてもよいヘテロ環」基において許容される置換基のある態様としては下記の（a）～（i）に示される基が挙げられる。
（a）ハロゲン。
（b）-OH、-O-低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（c）１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいアミノ、ニトロ。
（d）-SH、-S-低級アルキル（この低級アルキルは、１個～３個のハロゲンで置換されていてもよい）。
（e）-SO2-低級アルキル、-SO2-シクロアルキル、-SO2-ヘテロ環基、-SO2-アリール、１個又は２個の低級アルキルで置換されていてもよいスルファモイル。
（f）-CHO、-CO-低級アルキル、-CO-シクロアルキル（このシクロアルキルは、１個以上の-O-低級アルキルで置換されていてもよい）、-CO-単環式飽和ヘテロ環基、シアノ。
（g）アリール若しくはシクロアルキル。なお、これらの基は、ハロゲン若しくは-O-低級アルキルでそれぞれ置換されていてもよい。
（h）ヘテロ環基。なお、このヘテロ環基は、ハロゲン若しくは低級アルキル（この低級アルキルはハロゲンで置換されていてもよい）で置換されていてもよい。
（i）上記（a）～（h）に示される置換基より選択される１個以上の基で置換されていてもよい低級アルキル。
　Aにおける「置換されていてもよいシクロアルキル」、「置換されていてもよいシクロアルケニル」及び「置換されていてもよい含窒素ヘテロ環」基において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）及び（i）に示される基が挙げられる。
　Yにおける、「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）～（i）に示される基が挙げられる。
　Yにおける、「置換されていてもよいアリール」及び「置換されていてもよいヘテロ環」基において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）～（i）に示される基が挙げられる。
　R1における「置換されていてもよい-SO2-低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（g）及び（h）に示される基が挙げられる。
　R1における「置換されていてもよいヘテロ環」基において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（f）に示される基が挙げられる。
　R11及びR12における「置換されていてもよい低級アルキル」、「置換されていてもよいアリール」、「置換されていてもよいヘテロ環」基及び「置換されていてもよいR11とR12がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロアルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）に示される基が挙げられる。
　R14における、「置換されていてもよい低級アルキル」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（g）及び（h）に示される基が挙げられる。
　R14における、「置換されていてもよいヘテロ環」基において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（g）、（h）及び（i）に示される基が挙げられる。
　RN1及びRN2における、「置換されていてもよい低級アルキル」及び「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）、（f）、（g）及び（h）に示される基が挙げられる。
　RN3及びRN4における、「置換されていてもよい低級アルキル」及び「置換されていてもよいアリール」において許容される置換基のある態様としては、例えば、上記の（a）、（f）、（g）及び（h）に示される基が挙げられる。
　本発明化合物（Ｉ）のある態様として、式（Ｉ’）の化合物又はその塩が示される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、
Aは、置換されていてもよいシクロアルキル、又は、置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基であり、
Xは、CRX、又は、Nであり、
RXは、H、ORXY1、NRXY2RXY3、SRXY4、ハロゲン、シアノ、又は、低級アルキル、アリール若しくはヘテロ環基であり、
Yは、H、ORXY1、NRXY2RXY3、SRXY4、ハロゲン、シアノ、又は、低級アルキル、アリール若しくはヘテロ環基であり、
RXY1、RXY2、RXY3及びRXY4は、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキルであり、
R1は、H、OH、-(CR11R12)m-R13、-SO2-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
R11及びR12は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、OH、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基、
R11とR12が一体となってオキソ（=O）
R11とR12がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロアルキルを形成してもよく、
R13は、H、ハロゲン、シアノ、-NRN1RN2、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
RN1及びRN2は、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル又は、置換されていてもよいアリールであり、
mは、1、2、3若しくは4である。）
　また、本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）の別の態様を以下に示す。
（１）Aが、それぞれ低級アルキル若しくはハロゲンで置換されていてもよい、シクロアルキル若しくは含窒素ヘテロ環基である化合物。
（２）Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、RA1は、H、又は、低級アルキルであり、nは、0、1、又は、2である。）
である化合物。
（３）Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 （式中、RA1は、H、又は、低級アルキルであり、nは、0、1、又は、2である。）
である化合物。
（４）Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 （式中、RA1は、H、又は、メチルであり、nは、0、1、又は、2である。）
である化合物。
（５）Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、RA1は、H、又は、低級アルキルである。）
である化合物。
（６）Aが、それぞれN原子でR1と結合する、ピロリジン-3-イル若しくはアゼパン-4-イルである化合物。
（７）Aが、それぞれN原子でR1と結合する、4-メチルピペリジン-3-イル若しくは2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-イルである化合物。
（８）Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 である化合物。
（９）Aが、５位でR1と結合するアダマンタン-2-イルである化合物。
（１０）Xが、CRXであり、RXが、H、ブロモ、又は、シアノである化合物。
（１１）Yが、H、ハロゲン、シアノ、又は、ヘテロ環基である化合物。
（１２）Yが、H、ブロモ、シアノ、又は、ピリジン-4-イルである化合物。
（１３）R1が、OHである化合物。
（１４）R1が、-(CR11R12)m-R13であり、R13が、シアノ、-NRN1RN2、又は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基である化合物。
（１５）R1が、-(CR11R12)m-R13であり、R13が、シアノ、-NRN1RN2、又は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基であり、RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、又は、シアノで置換されていてもよい低級アルキルであり、mが、1、又は、2である化合物。
（１６）R1が、-C(=O)-R13、又は、-C(=O)-CH2-R13であり、R13が、シアノ、-NRN1RN2、又は、低級アルキルで置換されていてもよい1H-テトラゾール-1-イルであり、RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、又は、シアノで置換されていてもよい低級アルキルである化合物。
（１７）R1が、-C(=O)-CH2-R13であり、R13が、シアノ、又は、メチルで置換されていてもよい1H-テトラゾール-1-イルである化合物。
（１８）R1が、-C(=O)-R13であり、R13が、-NRN1RN2であり、RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、又は、シアノで置換されていてもよいメチルである化合物。
（１９）R1が、それぞれシアノで置換されていてもよい、ピリジン-2-イル若しくはピラジン-2-イルである化合物。
（２０）R1が、-C(=O)-CH2-R13であり、R13が、シアノ、1H-テトラゾール-1-イル、又は、5-メチル-1H-テトラゾール-1-イルである化合物。
（２１）R1が、-C(=O)-R13であり、R13が、-NRN1RN2であり、RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、メチル、又は、シアノメチルである化合物。
（２２）R1が、5-シアノピリジン-2-イル若しくは5-シアノピラジン-2-イルである化合物。
　また、本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）の更に別の態様としては、上記（１）～（２２）に記載の基のうち二以上の組み合わせからなる化合物であり、具体的には、以下の化合物があげられる。
（２３）R1が、OHである（１）、（２）、（８）、又は、（９）記載の化合物。
（２４）R1が、-(CR11R12)m-R13であり、R13が、シアノ、-NRN1RN2、又は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基である（１）～（７）記載の化合物。
（２５）R1が、-(CR11R12)m-R13であり、R13が、シアノ、-NRN1RN2、又は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基であり、RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、又は、シアノで置換されていてもよい低級アルキルであり、mが、1、又は、2である（１）～（７）記載の化合物。
（２６）R1が、-C(=O)-R13、又は、-C(=O)-CH2-R13であり、R13が、シアノ、-NRN1RN2、又は、低級アルキルで置換されていてもよい1H-テトラゾール-1-イルであり、RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、又は、シアノで置換されていてもよい低級アルキルである（１）～（７）記載の化合物。
（２７）R1が、-C(=O)-CH2-R13であり、R13が、シアノ、又は、メチルで置換されていてもよい1H-テトラゾール-1-イルである（１）～（７）記載の化合物。
（２８）R1が、-C(=O)-R13であり、R13が、-NRN1RN2であり、RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、又は、シアノで置換されていてもよいメチルである（１）～（７）記載の化合物。
（２９）R1が、それぞれシアノで置換されていてもよい、ピリジン-2-イル若しくはピラジン-2-イルである（１）～（７）記載の化合物。
（３０）R1が、-C(=O)-CH2-R13であり、R13が、シアノ、1H-テトラゾール-1-イル、又は、5-メチル-1H-テトラゾール-1-イルである（１）～（７）記載の化合物。
（３１）R1が、-C(=O)-R13であり、R13が、-NRN1RN2であり、RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、メチル、又は、シアノメチルである（１）～（７）記載の化合物。
（３２）R1が、5-シアノピリジン-2-イル若しくは5-シアノピラジン-2-イルである（１）～（７）記載の化合物。
（３３）Xが、CRXであり、RXが、H、ブロモ、又は、シアノである（１）～（７）記載の化合物。
（３４）Yが、H、ハロゲン、シアノ、又は、ヘテロ環基である（１）～（７）記載の化合物。
（３５）Yが、H、ブロモ、シアノ、又は、ピリジン-4-イルである（１）～（７）記載の化合物。
（３６）Xが、CRXであり、RXが、H、ブロモ、又は、シアノである（２３）～（３２）記載の化合物。
（３７）Yが、H、ハロゲン、シアノ、又は、ヘテロ環基である（２３）～（３２）記載の化合物。
（３８）Yが、H、ブロモ、シアノ、又は、ピリジン-4-イルである（２３）～（３２）記載の化合物。
（３９）Xが、CRXであり、RXが、H、ブロモ、又は、シアノであり、Yが、H、ハロゲン、シアノ、又は、ヘテロ環基である（２３）～（３２）記載の化合物。
　また、本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）の更に別の態様としては、以下の化合物があげられる。
（４０）Xが、CRXであり、RXが、Hであり、Yが、Hである化合物。
（４１）Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、RA1は、H、又は、低級アルキルである。）である化合物。
（４２）Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式中、RA1は、H、又は、低級アルキルである。）である化合物。
（４３）Aが、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、RA1は、H、又は、低級アルキルである。）である化合物。
　また、本発明化合物（Ｉ）及び（Ｉ’）の更に別の態様としては、上記（１）～（２２）及び（４０）～（４３）に記載の基のうち二以上の組み合わせからなる化合物であり、具体的には、以下の化合物があげられる。
（４４）R1が、-(CR11R12)m-R13であり、R13が、シアノ、-NRN1RN2、又は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基である（４１）～（４３）記載の化合物。
（４５）R1が、-(CR11R12)m-R13であり、R13が、シアノ、-NRN1RN2、又は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基であり、RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、又は、シアノで置換されていてもよい低級アルキルであり、mが、1、又は、2である（４１）～（４３）記載の化合物。
（４６）R1が、-C(=O)-R13、又は、-C(=O)-CH2-R13であり、R13が、シアノ、-NRN1RN2、又は、低級アルキルで置換されていてもよい1H-テトラゾール-1-イルであり、RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、又は、シアノで置換されていてもよい低級アルキルである（４１）～（４３）記載の化合物。
（４７）R1が、-C(=O)-CH2-R13であり、R13が、シアノ、又は、メチルで置換されていてもよい1H-テトラゾール-1-イルである（４１）～（４３）記載の化合物。
（４８）R1が、-C(=O)-R13であり、R13が、-NRN1RN2であり、RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、又は、シアノで置換されていてもよいメチルである（４１）～（４３）記載の化合物。
（４９）R1が、それぞれシアノで置換されていてもよい、ピリジン-2-イル若しくはピラジン-2-イルである（４１）～（４３）記載の化合物。
（５０）R1が、-C(=O)-CH2-R13であり、R13が、シアノ、1H-テトラゾール-1-イル、又は、5-メチル-1H-テトラゾール-1-イルである（４１）～（４３）記載の化合物。
（５１）R1が、-C(=O)-R13であり、R13が、-NRN1RN2であり、RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、メチル、又は、シアノメチルである（４１）～（４３）記載の化合物。
（５２）R1が、5-シアノピリジン-2-イル若しくは5-シアノピラジン-2-イルである（４１）～（４３）記載の化合物。
（５３）Xが、CRXであり、RXが、H、ブロモ、又は、シアノである（４１）～（５２）記載の化合物。
（５４）Yが、H、ハロゲン、シアノ、又は、ヘテロ環基である（４１）～（５２）記載の化合物。
（５５）Yが、H、ブロモ、シアノ、又は、ピリジン-4-イルである（４１）～（５２）記載の化合物。
（５６）Xが、CRXであり、RXが、H、ブロモ、又は、シアノである（５４）～（５５）記載の化合物。
（５７）Yが、H、ハロゲン、シアノ、又は、ヘテロ環基である（５６）記載の化合物。
（５８）Yが、H、ブロモ、シアノ、又は、ピリジン-4-イルである（５６）記載の化合物。
（５９）Xが、CRXであり、RXが、Hであり、Yが、Hである（１）～（３９）、又は、（４１）～（５２）記載の化合物。
　本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。尚、「rac-」は、記載の化合物とその鏡像異性体とのラセミ体であることを意味する。
（１）rac-3-[(3R,4R)-3-(ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
（２）rac-(1S,3R,4R,5S)-4-(ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-アダマンタン-1-オール、
（３）rac-3-[(3R,4R)-3-(3-ブロモジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
（４）rac-1-[(3R,4R)-4-メチル-1-(1H-テトラゾール-1-イルアセチル)ピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒロドジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン、
（５）rac-3-[(3R,4R)-3-(8-ブロモジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
（６）rac-1-[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-8-カルボニトリル、
（７）rac-1-[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-3-カルボニトリル、
（８）rac-1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]ピペリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン、
（９）3-[(3S,4S)-3-ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
（１０）3-[(3R,4R)-3-ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
（１１）(1S,3R,4R,5S)-4-(ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-アダマンタン-1-オール、
（１２）(1R,3S,4S,5R)-4-(ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-アダマンタン-1-オール、
（１３）3-[(3S,4S)-3-(3-ブロモジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
（１４）3-[(3R,4R)-3-(3-ブロモジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
（１５）1-[(3S4S)-4-メチル-1-(1H-テトラゾール-1-イルアセチル)ピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒロドジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン、
（１６）1-[(3R,4R)-4-メチル-1-(1H-テトラゾール-1-イルアセチル)ピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒロドジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン、
（１７）3-[(3S,4S)-3-(8-ブロモジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
（１８）3-[(3R,4R)-3-(8-ブロモジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
（１９）1-[(3S,4S)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-8-カルボニトリル、
（２０）1-[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-8-カルボニトリル、
（２１）1-[(3S,4S)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-3-カルボニトリル、
（２２）1-[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-3-カルボニトリル、
（２３）1-{(3S,4S)-4-メチル-1-[(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]ピペリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン、又は、
（２４）1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]ピペリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン。
　式（Ｉ）の化合物には、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　また、式（Ｉ）の化合物には、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻　分子設計163-198に記載の基が挙げられる。
　また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸及びアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
　さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。
（製造法）
　式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、これらの反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行なったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を得ることができる。
　また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行なうことで製造できる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
　以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。
（第１製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Qは、-ORQ、-NHRQ、-NRQ 2若しくは-SRQを、RQは、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、アシル、ヘテロ環基等のヘテロ原子を保護する置換基を、RPr1は、保護基を示す。）
　本発明化合物（Ｉ）のうち化合物（Ｉ－１）は、化合物（６）を環化反応に付し、化合物（７）に変換後、脱保護反応を行うことにより得ることができる。ここで、置換基Qの例には、メトキシ基、エトキシ基、tert-ブトキシ基、ジメチルアミノ基、メチルチオ基等が、保護基RPr1の例には、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、2-(トリメチルシリル)エトキシメチル基等が含まれる。
　まず、化合物（６）と等量若しくは過剰量のQ-Hとを、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌し、アセタール類（６’）を発生させる。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。酸性条件化で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ここで用いられる酸の例としては、塩酸、酢酸等が挙げられ、塩化アセチルを用いることにより反応系中でQ-Hと塩酸を発生させる方法も用いることができる。また、ここで用いられるQ-Hの例としては、アルコール類、アミン類、チオール類があげられ、特に限定されないが、より具体的には、メタノール、エタノール、tert-ブタノール、メチルアミン、エチルアミン、エタンチオール等が挙げられる。尚、本反応は、試薬として用いるQ-Hを溶媒として用い反応を進行させることもできる。
　次に、発生させたアセタール類（６’）を、等量若しくは過剰量の水の存在下で、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流下、好ましくは0℃から80℃において、通常0.1時間～5日間撹拌することにより、化合物（７）を得ることができる。本反応は、アセタール類（６’）を単離し、あるいは単離することなく行うことができ、また、酸又は塩基の存在下に反応を行うのが好ましい場合がある。ここで、用いられる酸の例としては、特に限定されないが、p-トルエンスルホン酸、無水酢酸等の有機酸、塩酸、硫酸等の無機酸等が挙げられ、塩基の例としては、特に限定されないが、トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム若しくは水酸化ナトリウム等の無機塩基が挙げられる。
　更に、化合物（Ｉ－１）は、化合物（７）の脱保護反応により得ることができる。
　ここで、本脱保護反応は、例えばウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)」を参照して実施することができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
（第２製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｗは脱離基を、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 は、含窒素ヘテロ環基を示す。）
　本発明化合物（Ｉ）のうち化合物（Ｉａ－１）は、化合物（１３）とR1-Ｗとの置換反応により得ることができる。ここで、脱離基Wの例には、ハロゲン、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ基、メトキシ基、エトキシ基等が含まれる。
　この反応では、化合物（１３）と等量若しくは過剰量のR1-Ｗを用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流、好ましくは0℃から200℃、更に好ましくは20℃から120℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。マイクロウェーブの照射下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、tert-ブタノール等のアルコール類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル及びこれらの混合物が挙げられる。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又はナトリウム　tert-ブトキシド、炭酸カリウム、ビス(メチルシリル)ナトリウムアミド、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
　また、上記反応は、特に限定はされないが、例えばウルマン反応やブッフバルト・ハートウィグ反応等に使用されるような触媒を用いて行うこともできる。ここで用いられる触媒は、特に限定はされないが、トリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム等と4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9’-ジメチルキサンテン(Xantphos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,6’-ジメトキシビフェニル(SPhos)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル(XPhos)等を適宜組み合わせて用いることができる。
　更に、上記反応は、縮合剤の存在下で行うこともできる。ここで用いられる縮合剤の例としては、特に限定されないが、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、1-エチル-3-（3-ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩等を用いることができる。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
Synthesis 2006, 4, 629-632
（第３製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Y’はH、ブロモ以外のYの置換基を示す。）
　本発明化合物（Ｉ）のうち化合物（Ｉ－２）は、化合物（７）のブロモ化反応及びその後の脱保護反応により得ることができる。
　ブロモ化反応は、化合物（７）と等量若しくは過剰量のブロモ化試薬を用い、これらの混合物を、反応に不活性な溶媒中、又は無溶媒下、冷却下から加熱還流、好ましくは-20℃から200℃、更に好ましくは-10℃から150℃において、通常0.1時間～5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、メタノール、エタノール、tert-ブタノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド及びこれらの混合物が挙げられる。塩化アルミニウム(AlCl3)や三フッ化ホウ素(BF3)等のルイス酸の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。ブロモ化試薬の例としては、臭素(Br2)の他、N-ブロモスクシンイミド等が挙げられる。
　脱保護反応は、前述の製造法（第１製法）と同様の方法を用いて行うことができる。
　一方、化合物（Ｉ－３）は、化合物（８）の置換反応により、化合物（９）に変換後、脱保護反応を行うにより得ることができる。化合物（８）の置換反応は、前述の製造法（第２製法）、続く脱保護反応は、前述の製造法（第１製法）と同様の方法を用いて行うことができる。
（第４製法）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式中、RX2はH、ブロモ以外のRXの置換基を示す。）
　本発明化合物（Ｉ）のうち化合物（Ｉ－４）は、化合物（１０）のブロモ化反応及びその後の脱保護反応により得ることができる。又、化合物（Ｉ－５）は、化合物（１１）の置換反応により、化合物（１２）に変換後、脱保護反応を行うにより得ることができる。
　ブロモ化反応は、前述の製造法（第３製法）、置換反応は、前述の製造法（第２製法）、脱保護反応は、前述の製造法（第１製法）と同様の方法を用いてそれぞれ行うことができる。
（原料合成１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Alkは低級アルキルを示す。）
　化合物（６）は、化合物（１）から４段階で合成できる。
　まず、化合物（３）は、化合物（１）とアミン類（２）との反応により得ることができる。この反応は、前述の製造法（第２製法）と同様の方法を用いて行うことができる。
　次に、化合物（４）は、化合物（３）の還元反応により得ることができる。
　この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（３）を等量若しくは過剰量の還元剤で、通常0.1時間～3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム若しくはジイソブチルアルミウムヒドリド等のヒドリド還元剤、その他、下記文献中の還元剤が好適に用いられる。
　又、化合物（５）は、化合物（４）の酸化反応により得ることができる。
　この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（４）を等量若しくは過剰量の酸化剤で、通常0.1時間～3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、水或いはこれらの混合物が挙げられる。酸化剤としては、例えば、活性二酸化マンガンが好適に用いられる。
　本反応においては、スワン(Swern)酸化等のDMSO酸化又はデスマーチン(Dess-Martin)試薬を用いた酸化剤が好適に用いられる。
　最後に、化合物（６）は、化合物（５）を付加・脱離反応に付することにより合成できる。本反応は、特に限定はされないが、例えばウィッティヒ反応に用いるリン化合物により行うことができる。
　この反応では、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃から80℃で、化合物（５）を等量若しくは過剰量のリン化合物の存在下で、通常0.1時間～3日間処理する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド或いはこれらの混合物が挙げられる。リン化合物としては、例えば、アルキルトリフェニルホスホニウム塩が好適に用いられ、より具体的には、(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム　クロリド、(メチルチオメチル)トリフェニルホスホニウム　クロリド等があげられる。ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド、n-ブチルリチウム、tert-ブトキシカリウム、ナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド等の塩基の存在下で反応を行うのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
〔文献〕
S. R. Sandler及びW. Karo著、「Organic Functional Group Preparations」、第2版、第1巻、Academic Press Inc.、1991年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」14巻(2005年)(丸善)
Synthesis 2006, 4, 629-632
M. Hudlicky著、「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed (ACS Monograph :188)」、ACS、1996年
R. C. Larock著、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers, Inc.、1999年
T. J. Donohoe著、「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)」、Oxford Science Publications、2000年
B. M. Trost著、「Comprehensive Organic Synthesis」、第7巻、1991年
M. Hudlicky著、「Oxidation in Organic Chemistry (ACS Monograph :186)」、ACS、1990年
日本化学会編「実験化学講座(第5版)」17巻(2005年)(丸善)
（原料合成２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、RPr2は保護基を示す。）
　化合物（６a）は、（原料合成１）と同様の手法を段階的に行うことにより、化合物（１）から４段階で製造できる。ここで、保護基RPr2の例には、tert-ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等が含まれる。
　また、化合物（７ｂ）は、前述の製造法（第１製法）に記載した環化反応及び脱保護反応と同様の方法を用いて化合物（６a）から２段階で合成できる。
（原料合成３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　化合物（８ｂ）は、化合物（７a）を前述の製造法（第３製法）記載のブロモ化反応及び製造法（第１製法）記載の脱保護反応に付すことによって得られる。
　又、化合物（９ｂ）は、化合物（８a）を製造法（第３製法）記載の置換反応及び製造法（第１製法）記載の脱保護反応に付すことによって得られる。
（原料合成４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 　化合物（１１ｂ）は、化合物（１０a）を前述の製造法（第３製法）記載のブロモ化反応及び製造法（第１製法）記載の脱保護反応に付すことによって得られる。
　又、化合物（１２ｂ）は、化合物（１１a）を製造法（第３製法）記載の置換反応及び製造法（第１製法）記載の脱保護反応に付すことによって得られる。
（原料合成５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 　化合物（５）は、化合物（１４）から２段階で製造することができる。
　まず、化合物（１５）は、化合物（１４）とアミン類（２）との反応により得ることができる。この反応は、前述の製造法（第２製法）と同様の方法を用いて行うことができる。
　次に、化合物（５）は、化合物（１５）の還元反応により得ることができる。この反応は、前述の（原料合成１）記載の還元反応と同様の方法を用いて行うことができる。
（原料合成６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 　化合物（５ａ）は、前述の（原料合成５）記載の方法を段階的に行うことで、化合物（１４）から２段階で製造できる。
　式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
　単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行なわれる。
　各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。
　式（Ｉ）の化合物の薬理活性は、以下の試験により確認した。
試験例1：JAK阻害試験
(１)ヒトJAK1の調製
　精製ヒトJAK1キナーゼドメインはカルナバイオサイエンス社(神戸)から購入した。これは、ヒトJAK1タンパク(accession number #BAD92294.1)の850～1154(C末端)番の断片のN末端にGSTタグ(62 kDa)を結合させたものをバキュロウイルスの発現系を用いて発現させ、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーを用いて精製したものである。
(２)JAK1活性の測定
　基質はBiotin-Lyn-Substrate-2(Biotin-XEQED EPEGF YFEWL EPE、 X = ε-Acp(ペプチド研、大阪)とATPを用いた。アッセイバッファーは0.01 % Tween 20と2 mM DTTを含む15 mM Tris-HCl pH 7.5を用いた。標準的には、20μLの基質溶液(627 nM Biotin-Lyn-Substrate-2、500μM ATPおよび25 mM MgCl2を含むアッセイバッファー)、10μLの被検化合物を含むアッセイバッファーおよび20μLの酵素溶液をマイクロプレートに添加し、よく攪拌した。
　室温で1時間インキュベートした後、プレートを洗浄用バッファー(50 mM Tris-HCl pH=7.5、 150 mM NaCl、 0.02 % Tween 20)で洗浄し、ブロッキングバッファー(0.1 % Bovineserum albuminを含む洗浄用バッファー)をプレートに添加した。室温で30分インキュベートした後、ブロッキングバッファーを除去して、HRP-PY-20溶液(HRP-PY-20溶液をブロッキングバッファーで500倍希釈したもの)を添加した。室温で30分インキュベートした後、プレートを4回洗浄して、TMB substrate solution(Sigma)をプレートに添加した。室温で4分間インキュベートした後、1Mの硫酸を添加して反応を停止した。酵素活性は450 nmの吸光度として測定した。被験化合物のJAK1阻害活性は、JAK1活性を50 %抑制する被験化合物の濃度をIC50値として算出した。
(３)ヒトJAK2の調製
　精製ヒトJAK2キナーゼドメインはカルナバイオサイエンス社(神戸)から購入した。これは、ヒトJAK2タンパク(accession number #NP_004963.1)の826～1132(C末端)番の断片のN末端にHisタグ(39 kDa)を結合させたものをバキュロウイルスの発現系を用いて発現させ、Ni-NTAアフィニティカラムクロマトグラフィーを用いて精製したものである。
(４)JAK2活性の測定
　基質はBiotin-Lyn-Substrate-2(Biotin-XEQED EPEGF YFEWL EPE、 X = ε-Acp(ペプチド研、大阪)とATPを用いた。アッセイバッファーは0.01 % Tween 20と2 mM DTTを含む15 mM Tris-HCl pH 7.5を用いた。標準的には、20μLの基質溶液(627 nM Biotin-Lyn-Substrate-2、25μM ATPおよび25 mM MgCl2を含むアッセイバッファー)、10μLの被検化合物を含むアッセイバッファーおよび20μLの酵素溶液をマイクロプレートに添加し、よく攪拌した。
　室温で1時間インキュベートした後、プレートを洗浄用バッファー(50 mM Tris-HCl pH=7.5、 150 mM NaCl、 0.02 % Tween 20)で洗浄し、ブロッキングバッファー(0.1 % Bovineserum albuminを含む洗浄用バッファー)をプレートに添加した。室温で30分インキュベートした後、ブロッキングバッファーを除去して、HRP-PY-20溶液(HRP-PY-20溶液をブロッキングバッファーで500倍希釈したもの)を添加した。室温で30分インキュベートした後、プレートを4回洗浄して、TMB substrate solution(Sigma)をプレートに添加した。室温で4分間インキュベートした後、1Mの硫酸を添加して反応を停止した。酵素活性は450 nmの吸光度として測定した。被験化合物のJAK2阻害活性は、JAK2活性を50 %抑制する被験化合物の濃度をIC50値として算出した。
(５)ヒトJAK3の調製
　精製ヒトJAK3キナーゼドメインはカルナバイオサイエンス社(神戸)から購入した。これは、ヒトJAK3タンパク(accession number #NM_000215)の796～1124(C末端)番の断片のN末端にHisタグ(41 kDa)を結合させたものをバキュロウイルスの発現系を用いて発現させ、Ni-NTAアフィニティカラムクロマトグラフィーを用いて精製したものである。
(６)JAK3活性の測定
　基質はBiotin-Lyn-Substrate-2(Biotin-XEQED EPEGF YFEWL EPE、 X = ε-Acp(ペプチド研、大阪)とATPを用いた。アッセイバッファーは0.01 % Tween 20と2 mM DTTを含む15 mM Tris-HCl pH 7.5を用いた。標準的には、20μLの基質溶液(627 nM Biotin-Lyn-Substrate-2、20μM ATPおよび25 mM MgCl2を含むアッセイバッファー)、10μLの被検化合物を含むアッセイバッファーおよび20μLの酵素溶液をマイクロプレートに添加し、よく攪拌した。
　室温で1時間インキュベートした後、プレートを洗浄用バッファー(50 mM Tris-HCl pH=7.5、 150 mM NaCl、 0.02 % Tween 20)で洗浄し、ブロッキングバッファー(0.1 % Bovine serum albuminを含む洗浄用バッファー)をプレートに添加した。室温で30分インキュベートした後、ブロッキングバッファーを除去して、HRP-PY-20溶液(HRP-PY-20溶液をブロッキングバッファーで500倍希釈したもの)を添加した。室温で30分インキュベートした後、プレートを4回洗浄して、TMB substrate solution(Sigma)をプレートに添加した。室温で4分間インキュベートした後、1Mの硫酸を添加して反応を停止した。酵素活性は450 nmの吸光度として測定した。被験化合物のJAK3阻害活性は、JAK3活性を50 %抑制する被験化合物の濃度をIC50値として算出した。
　本発明化合物の代表化合物のJAK1、JAK2及びJAK3阻害活性測定試験の結果を表１に示す。尚、「Ex」は、後記実施例化合物を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
 試験例2：PD活性の測定
　PD活性の測定は血中CD3+リンパ球のstat5リン酸化の程度を評価することでおこなった。
　正常ラットに化合物(20 mg/kg)を経口投与した後、4時間後に200μL採血をし、そこに刺激サイトカイン（IL-2, 7, 15等、Peprotec）並び蛍光標識されたCD3抗体（BD pharmingen）を1/20用量加えて37℃でインキュベートすることでstat5のリン酸化を惹起した。Lysing buffer（BD pharmingen）を5 mL加えて反応を停止させた後、PBS (-)（Phosphate Buffered Saline (-)、伸陽化学工業製）を加えて洗い、permeabilization buffer（BD pharmingen）を300μL加えて氷上で固定した。facs bufferで洗った後、蛍光標識リン酸化stat5抗体（BD pharmingen）を加えて室温でさらにインキュベートした。インキュベーションの後、facs bufferで細胞を洗い、フィルターを通して不溶物を除いた。蛍光の測定はFACScaliburを用いておこなった。ラットそれぞれの個体に対し、サイトカインを添加しているサンプルと添加していないサンプルを作り、それぞれの平均蛍光強度の値の差（ΔMFI）を求めた。コントロールには化合物を投与していないラットの血液を用い、このコントロールサンプルの平均蛍光強度に対する各化合物投与群のサンプルの平均蛍光強度から抑制率を算出した（抑制率（%）=100*（1-（サンプルのΔMFI）/（コントロールのΔMFI））。
　以下に代表的な化合物の結果を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
 　本発明化合物のSTATリン酸化抑制率は非常に高く、サイトカインシグナルの伝達を良好に抑えることが確認された。従って、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患に有用である。
試験例3：ラット心移植
　ラット腹部への異所性心臓移植は参考資料に準じて行った。動物はACI系雄性ラットをDonorとし、Lewis系雄性ラットをRecipientとして使用した。尚、Lewisラットは移植の前日に絶食した。被検薬剤は移植の当日から１日１回14日間、20mg/kgの投与量で、経口投与した。移植心の拒絶判定は、移植後２９日間毎日移植心を触診により観察し、拍動の停止を拒絶とした。生着日数は拒絶の前日までとした。本移植試験を複数回行い、生着日数より、MST（Median Survival Time、生着期間の中央値）の値を算出した。本発明化合物の代表化合物の結果を表に示す。
参考資料
1. K.One,E.S Lindsey: Improved technique of heart transplantation in rats.
　　J.Thorac.Cardioras.Surg, 57:225,1969
2. 臓器移植実験マニュアル
　野澤真澄、秀潤社、1999
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
 　STATリン酸化抑制率の高い本発明化合物のMSTは、薬剤を用いない場合と比較して非常に長かった。
　本試験の結果、in vivo動物モデルにおいて、本発明化合物は、低用量の経口投与において、臓器移植による拒絶反応を抑制することが確認された。
試験例４：ラットアジュバンド関節炎(AIA)モデル試験
　本試験は、右後肢足蹠皮下に流動パラフィンに懸濁した結核死菌を注射してアジュバント関節炎を誘発したラットを用いて行った。関節炎誘導前後、左後肢の用量をラット足容積測定装置(室町機械)を用いて、水置換法にて測定した。関節炎の指標とする足腫脹は、アジュバント感作日からの足容積の変化として表示した。プロピレングリコール、HCO40（NIKKOL社製）、Tween80（林純薬工業株式会社製）及び水に溶解した薬剤を1日1回、アジュバント感作当日から24日目までの25日間経口投与し、当該炎症に対する効果を確認した。
[参考文献]
Br J Pharmacol. 2003 Jul; 139 (5) : 927-34.
　以上より、式（Ｉ）の化合物はJAK1、JAK2及びJAK3阻害活性を有すること、及び、非常に高いSTATリン酸化抑制作用を有し、また、移植による拒絶反応を抑制する効果も確認された。従って、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいはサイトカインシグナル伝達異常によって引き起こされる疾患の治療等に使用できる。
　式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、1種又は2種以上の有効成分を、少なくとも1種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001～100 mg/kg、好ましくは0.1～30 mg/kg、更に好ましくは0.1～10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回～4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001～10 mg/kgが適当で、1日1回～複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001～100 mg/kgを1日1回～複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　また、本発明化合物は、JAK阻害剤として単剤、又は1つ以上の薬剤と組み合わせて、同一又は異なった用量で、同一又は異なった投与経路で、投与することができる。組み合わせることの出来る薬剤としては、以下に制限されるものではないが、シクロスポリンA、タクロリムス、シロリムス、エヴェロリムス、マイコフェノレート、アザチオプリン、ブレクイナー、レフルノマイド、フィンゴリモド、抗IL-2レセプター抗体（例えばダシリズマブ等）、抗CD3抗体（例えばOKT3等）、抗T細胞免疫グロブリン（例えばAtGam等）、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、及び抗炎症性ステロイド（例えばプレドニゾロンまたはデキサメタゾン）等を挙げることができる。
　以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、以下に示される具体的実施例及び製造例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。
　尚、実施例、製造例及び後記表中において、以下の記号を用いる。
Pr：製造例番号、
Ex：実施例番号、
No：化合物番号、
Data：物理化学的データ、
ESI+：ESI-MS（陽イオン）におけるm/z値、
ESI-：ESI-MS（陰イオン）におけるm/z値、
APCI+：APCI-MS（陽イオン）におけるm/z値、
NMR-DMSO-d6：DMSO-d6中の1H-NMRにおけるδ（ppm）、
rac-：文章中若しくは構造式記載の化合物とその鏡像異性体とのラセミ体、
Structure：構造式（構造式中、「diastereomeric mixture」は、同一環上にある２つの結合手がシス(cis)であることを示す各種異性体の混合物を意味する。）、
DMSO：ジメチルスルホキシド、
THF：テトラヒドロフラン、
DIBOC：ジ-tert-ブチル　ジカルボナート、
LAH：水素化リチウムアルミニウム、
EtOAc：酢酸エチル、
Hx：n-ヘキサン、
MgSO4：無水硫酸マグネシウム、
DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、
MsCl：メタンスルホニルクロリド、
brine：飽和食塩水、
Na2SO4：無水硫酸ナトリウム、
MeOH：メタノール、
EtOH：エタノール、
CHCl3：クロロホルム、
CH2Cl2：ジクロロメタン、
Et3N：トリエチルアミン、
TFA：トリフルオロ酢酸、
CDI：カルボニルジイミダゾール、
iPrNH2：イソプロピルアミン。
製造例1
　(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロリド(1.00 g)にTHF (10.6 mL)を加え、氷冷下でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.07 M THF溶液、3.22 mL)を滴下し、30分間攪拌した。反応混合物にrac-4-{[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド (1.27 g)のTHF溶液(10.0 mL)を滴下した後、室温で4時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物をEtOAcにて抽出し、brineで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx = 10/90から30/70）で精製し、rac-N-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-5-(2-メトキシビニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン (1.34 g)を得た。
　製造例1の方法と同様にして後記表に示す製造例1-1～1-8の化合物を製造した。
製造例2
　製造例1及び製造例3と同様の方法を連続的に行うことにより、後記表に示す製造例2及び製造例2-1の化合物を製造した。
製造例3
　rac-N-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-5-(2-メトキシビニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン(1.34 g)にMeOH (9.0 mL)、塩化アセチル(0.56 mL)を加え、80℃で1時間攪拌した。反応混合物に水(1.0 mL)を加え、80℃にて4時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をEtOAcで抽出し、brineで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx = 10/90から30/70）で精製し、rac-1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン (720 mg)を得た。
　製造例3の方法と同様にして後記表に示す製造例3-1～3-8の化合物を製造した。
製造例4
　rac-エチル 5-アミノ-4-{[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]ニコチナート(1.4 g)のオルトギ酸トリエチル(26 mL)混合液に氷冷下で濃塩酸(0.44 mL)を滴下し、室温にて16時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をCHCl3にて抽出し、水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0から95/5）で精製し、rac-エチル 7-{[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-3-(3,4-ジメトキシベンジル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-カルボキシラート(802 mg)を白色アモルファスとして得た。
製造例5
　エチル 4-クロロ-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシラート(2.00 g)にDMF (20 ml)を加え、混合物を氷冷した。そこに水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)(427 mg)を加え、氷冷下のままで1時間攪拌した。その後、[2-(クロロメトキシ)エチル](トリメチル)シラン(1.71 ml)を滴下し、室温に昇温させ30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をEtOAcで抽出し、brineで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx = 0/100から10/90）で精製し、エチル 4-クロロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシラート(2.50 g)を無色透明のオイル状物質として得た。
　製造例5の方法と同様にして後記表に示す製造例5-1～5-3の化合物を製造した。
製造例6
　rac-1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(720 mg)にCH2Cl2 (3.0 mL)、TFA (3.0 mL)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、CHCl3にて抽出した。抽出液を減圧下濃縮した。残渣にCH2Cl2 (2.0 mL)、MeOH (1.0 mL)、エチレンジアミン(2.0 mL)、1 M水酸化ナトリウム水溶液(3.0 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物に水を加えた後、CHCl3で抽出した。抽出液をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/CHCl3 = 0/100から10/90）で精製し、rac-1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン (522 mg)を得た。
　製造例6の方法と同様にして後記表に示す製造例6-1～6-9の化合物を製造した。
　尚、製造例6の化合物は、以下の方法により光学分割を行い、製造例6a及び製造例6bの化合物を光学活性体として単離した。
　rac-1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン（310 mg）（製造例6）をHPLC (ダイセル社製CHIRALPAK IA (5μm 20mmφX250mm))による光学分取を行い（移動層：Hx/EtOH = 95/5、流速8 mL/min、室温）、第一ピークとして1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン（112 mg）（製造例6a）、第二ピークとして1-[(3S,4S)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン（119 mg）（製造例6b）をそれぞれ白色固体として得た。
製造例7
　rac-1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(570 mg)と20 %水酸化パラジウムカーボン粉末(84 mg)の混合物にMeOH (10 mL)を加えた。さらにDIBOC (314 mg)を加え、反応容器内を水素置換し、室温にて4時間30分攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx = 15/85から20/80）で精製し、rac-tert-ブチル (3R,4R)-4-メチル-3-[6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(582 mg)を得た。
製造例8
　rac-1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(103 mg)とCH2Cl2 (2.0 mL)の混合物にDIBOC (220 mg)とN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(4.9 mg)を加え、室温で30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（AcOEt/Hx = 30/70から50/50）で精製し、tert-ブチル rac-1-[(3R,4R)-1-(tert-ブトキシカルボニル)-4-メチルピペリジン-3-イル]ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-6(1H)-カルボキシラート(170 mg)を得た。
　製造例8の方法と同様にして後記表に示す製造例8-1の化合物を製造した。
製造例9
　tert-ブチル rac-(3R,4R)-3-[8-ブロモ-6-{[2-(トリメチルジリル)エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシラート(60 mg)にCH2Cl2 (1.0 ml)とTFA (1.0 ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にCH2Cl2 (1.0 mL)、MeOH (0.5 mL)、エチレンジアミン(7.0 mL)及び1M水酸化ナトリウム水溶液(0.1 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/CHCl3 = 0/100から5/95）で精製し、rac-8-ブロモ-1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(33 mg)を得た。
　製造例9の方法と同様にして後記表に示す製造例9-1の化合物を製造した。
　尚、製造例9-1の化合物は、HPLC（ダイセル社製CHIRALCEL OD, 0.46cmI.D.X25cmL）による光学分割を行い（移動層：MeCN/MeOH/iPrNH2 = 95/5/0.1）、第一ピークとして製造例9-1aの化合物を、第二ピークとして製造例9-1bの化合物を光学活性体としてそれぞれ単離した。
製造例10
　製造例9の方法と同様にして後記表に示す製造例1０及び10-1～10-2の化合物を製造した。
製造例11
　1-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(126 mg)と20%パラジウムカーボン粉末水酸化パラジウムタイプ(含水品、エヌ・イーケムキャット社製)(30.0 mg)をMeOH (1.9 mL)及びTHF (1.9 mL)に加え、更にギ酸アンモニウム(100 mg)を加えて、80 ℃で2時間30分攪拌した。反応混合物にギ酸アンモニウム(100 mg)を加え、80 ℃で3時間30分攪拌した後、さらにギ酸アンモニウム(200 mg)を加えて80 ℃で1時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、90/10の混合溶媒（MeOH/CHCl3）で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/CHCl3 = 0/100から5/95）により精製し、1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(71.7 mg)を得た。
　製造例11の方法と同様にして後記表に示す製造11-1～11-11の化合物を製造した。
製造例12
　rac-8-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-3-(3,4-ジメトキシベンジル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピロロ[2,3-d]ピリジン(490 mg)をTFA (10 mL)に溶解し、室温で2日間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にジイソプロピルエーテルを加え、沈殿物をろ取して、rac-8-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-b]ピロロ[2,3-d]ピリジン トリフルオロ酢酸塩(454 mg)を白色固体として得た。
製造例13
　rac-2-[(1R,4S,6S)-2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(700 mg)にMeOH (11 mL)とTHF (11 mL)を加えた後、更にヒドラジン・一水和物(0.409 mL)を加え、加熱還流下 2 時間攪拌した。析出物をTHFでろ取し、そのろ液を減圧下濃縮した。残渣に、1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性とした後に、CHCl3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮し、rac-(1R,4R,6S)-2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-アミン(436 mg)を得た。
製造例14
　エチル4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル]アミノ}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシラート(2.07 g)とCH2Cl2 (8.0 ml)の混合物に2,6-ジメチルピリジン(0.99 mL)を加え、氷冷した。氷冷下でtert-ブチル(ジメチル)シリル トリフルオロメタンスルホナート(1.46 mL)を滴下した後、室温に昇温させ20分間攪拌した。反応終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx = 10/90から20/80）で精製し、エチル4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アダマンタン-2-イル]アミノ}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシラート(2.55 g)を得た。
製造例15
　4-クロロ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(400 mg)、1-ベンジルピロリジン-3-アミン(344 mg)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.679 mL)の混合物をマイクロウェーブ照射下180℃で1時間撹拌した。反応混合液をEtOAcで希釈した後、brineで2回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx = 0/100から20/80）により精製し、4-[(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アミノ]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(552 mg)を得た。
　製造例15の方法と同様にして後記表に示す製造例15-1～15-12の化合物を製造した。
製造例16
　4,6-ジクロロ-5-ニトロニコチン酸エチルエステル(5.7 g)のDMF (40 mL)の混合液にrac-(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-アミン(4.39 g)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.7 mL)を加えた後、室温下で1時間攪拌した。反応混合物に1-(3,4-ジメトキシフェニル)メタンアミン(4.8 mL)とN,N-ジイソプロピルエチルアミン(9.4 mL)を加え、110℃で2時間攪拌した。反応混合物を水でクエンチした後、混合物をEtOAcで抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx = 1/4から1/2）で精製し、エチル rac-4-{[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-5-ニトロニコチナート(9.9 g)を黄色アモルファスとして得た。
製造例17
　tert-ブチル rac-(3R,4R)-4-メチル-3-[6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(500 mg)をCH2Cl2(5.0 ml)に溶解させ、氷冷した。氷冷下でN-ブロモスクシンイミド(183 mg)を加え、10分後、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、室温に昇温させ、CH2Cl2にて混合物を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx = 10/90から30/70）で精製し、rac-tert-ブチル (3R,4R)-4-メチル-3-[8-ブロモ-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(202 mg)を得た。
製造例18
　製造例17の方法と同様にして後記表に示す製造例18及び18-1～18-2の化合物を製造した。
製造例19
　rac-tert-ブチル (3R,4R)-4-メチル-3-[8-ブロモ-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル]ピペリジン-1-カルボキシラート(21.2 mg)、ジシアノ亜鉛(6.6 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(4.3 mg)、DMF (0.3 mL)を加え、マイクロウェーブ反応装置にて100℃で、1時間反応を行った。反応終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、EtOAcにて混合物を抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx = 10/90から20/80）で精製し、rac-tert-ブチル (3R,4R)-3-[8-シアノ-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシラート(15.4 mg)を得た。
製造例20
　 (4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシアダマンタン-2-イル]アミノ}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール(536 mg)と二酸化マンガン(835 mg)の混合物にCH2Cl2 (10 ml)を加え、2時間加熱還流した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx = 10/90から20/80）で精製し、4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アダマンタン-2-イル]アミノ}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(465 mg)を得た。
　製造例20の方法と同様にして後記表に示す製造例20-1～20-6の化合物を製造した。
製造例21
　rac-エチル 4-{[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]-5-ニトロニコチナート(2.65 g)をEtOH (88 mL)と水(11 mL)に溶解した後、混合液に、還元鉄(788 mg)と塩化アンモニウム(251 mg)を加え、120℃で4時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて30分攪拌した。不溶物をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をCHCl3にて抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（CHCl3/MeOH = 100/0から95/5）で精製し、rac-エチル 5-アミノ-4-{[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-6-[(3,4-ジメトキシベンジル)アミノ]ニコチナート(1.4 g)を黄色アモルファスとして得た。
　製造例21の方法と同様にして後記表に示す製造例21-1の化合物を製造した。
製造例22
　4-[(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アミノ]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(548 mg)とTHF (5.5 mL)の混合物を-70℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム(1.0M Hx溶液、3.06 mL)を加え、氷冷下で1時間撹拌した。反応混合物にMeOHをゆっくり加えた後に、0.5M塩酸水溶液(8 mL)とEtOAc (4 mL)を加えて1時間攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/ CHCl3 = 0/100から2/98）により精製し、4-[(1-ベンジルピロリジン-3-イル)アミノ]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(236 mg)を得た。
　製造例22の方法と同様にして後記表に示す製造例22-1～22-9の化合物を製造した。
製造例23
　製造例22の方法と同様にして後記表に示す製造例23及び23-1～23-2の化合物を製造した。
製造例24
　THF (75 mL)を氷冷し、水素化アルミニウム(316 mg)の粉末を加えた。続いて、エチル 4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アダマンタン-2-イル]アミノ}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシラート(2.50 g)のTHF溶液(75 mL)を30分かけて滴下し、室温に昇温させ、4時間攪拌した。その後、室温下で15時間静置した後、35 ℃で二時間攪拌した。再び氷冷し、水(0.32 mL)、15 %水酸化ナトリウム水溶液(0.32 mL)、水(0.32 mL)を順次加え、室温に戻し、1時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx ＝ 10/90から30/70）で精製し、(4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アダマンタン-2-イル]アミノ}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)メタノール(1.10 g)を得た。
製造例25
　rac-(1R,4S,6S)-2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-6-オール(1.00 g)に1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(796 mg)、トリブチルホスフィン(1.46 mL)及びトルエン(30 mL)の混合物に、1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(1.49 g)を氷冷下で加え、室温で終夜撹拌した。次に、反応混合物に1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(362 mg)、トリブチルホスフィン(0.728 mL)及び1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジン(745 mg)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応混合物にジイソプロピルエーテル(30 mL)を加えて、30分攪拌後、反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/Hx = 0/100から34/66)により精製し、rac-2-[(1R,4S,6S)-2-ベンジル-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプト-6-イル]-1H-イソインドール-1,3(2H)-ジオン(1.21 g)を得た。
製造例26
　tert-ブチル (4-メチルピリジン-3-イル)カルバマート(12 g)のアセトン(480 mL)溶液にベンジルブロミド(6.98 mL)を加え、75℃で3時間撹拌した。室温に戻した後、生じた固体を濾取し、アセトン(120 mL)で洗浄し、1-ベンジル-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルピリジニウム ブロミド(20.96 g)を淡黄色結晶として得た。
製造例27
　rac-1-ベンジル-3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-4-メチルピリジニウム ブロミド(1.2 g)のEtOH (48 mL)溶液に、酸化白金（Adam's Catalyst）(36 mg)を加え、40℃、3気圧で4時間接触還元を行った。反応混合物をセライトで濾別し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50 mL)で中和後、混合物をCHCl3 (200 mL)で抽出した。有機層をMgSO4 (20 g)で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx = 10/90から13/87）により精製し、tert-ブチル rac-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]カルバマート(664 mg)を無色油状物として得た。
製造例28
　製造例1、製造例3及び製造例6と同様の方法を連続的に行うことにより、後記表に示す製造例28及び28-1～28-2の化合物を製造した。
製造例29
　rac-tert-ブチル (3R,4R)-3-[3-ブロモ-8-シアノ-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシラート(125 mg)、ピリジン-4-イルボロン酸(31.3 mg)、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム(24.5 mg)、ジオキサン(1.6 mL)、2M 炭酸ナトリウム水溶液(0.8 mL)を加え、100 ℃で1時間反応を行った。反応終了後、反応混合物に水を加え、CH2Cl2にて抽出した。得られた抽出液をbrineで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残留をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx = 30/70から95/5）で精製した。さらに、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/CHCl3 = 0/100から5/95）で精製し、rac-tert-ブチル (3R,4R)-3-[8-シアノ-3-ピリジン-4-イル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシラート(120 mg)を得た。
　製造例29の方法と同様にして後記表に示す製造例29-1の化合物を製造した。
製造例30
　rac-4-{[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]アミノ}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(1.75g)、トリフェニルホスフィン(5.75g)、CH2Cl2 (17.5mL)の混合物に氷冷下で四臭化炭素(3.64g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後に、CHCl3で抽出し有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し(EtOAc/Hx = 0-10%)、rac-N-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-5-(2,2-ジブロモビニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン(2.07g)を得た。
製造例31
　ベンジル rac-(3R,4R)-3-[3-(1-アセチル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン-4-イル)ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシラート(27 mg)、10%パラジウムカーボン粉末(含水品、エヌ・イーケムキャット社製)(5.6 mg)、MeOH (0.6 ml)、ギ酸アンモニウム(33 mg)を加え、80℃で15分間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、MeOH/CHCl3 (9/1)の混合溶液で抽出し、得られた有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をジイソプロピルエーテルにて洗浄し、白色粉末のrac-1-(4-{1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル)エタノン(10 mg)を得た。
製造例32
　rac-1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(160 mg)のDMF (3.2 mL)溶液にN,N-ジメチレンアンモニウム　ヨージド(81 mg)加え、反応混合物を60℃にて1.5時間攪拌した。室温に冷却後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、攪拌した。反応混合物をCHCl3にて抽出し、水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残留をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；CHCl3：MeOH =100 : 0～92 : 8）で精製し、rac-1-(1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-8-イル)-N,N-ジメチルメタンアミン(172 mg)を淡黄色油状物として得た。
製造例33
　1-(ピペリジン-4-イル)-6-{[2-（トリメチルシリル）エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン (200 mg)、K2CO3 (224 mg)及びKI (448 mg)をアセトニトリル(4 mL)に加え、更に室温でブロモアセトニトリル(324 mg)を加えて4時間攪拌した。反応混合物に純水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で一回洗浄し、有機層を分離後、MgSO4で乾燥した。有機層をろ過し、ろ液を濃縮して、褐色油状物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH (1 : 0～20 : 1)にて精製し、薄褐色油状物の{4-[6-{[2-(トリメチルシリル）エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1-(6H)-イル]ピペリジン-1-イル}アセトニトリル(205 mg)を得た。
製造例34
　rac-N-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-5-(2,2-ジブロモビニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン(2.06 g)とDMSO (20 mL)の混合物に1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]-7-ウンデセン(1.46 mL)を水冷下で加え、室温で1時間攪拌した。水冷後、冷却した1N塩酸で反応混合物を中和し、EtOAcで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄後、有機層を分離し、有機層をMgSO4で乾燥した。この有機層をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し(EtOAc/Hx = 0-10%)、褐色油状物のrac-N-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-5-(ブロモエチニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン（1.80 g）を得た。
製造例35
　rac-N-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-5-(ブロモエチニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ [2,3-b]ピリジン-4-アミン(710 mg)とTHF (7.1mL)の混合物に-50℃でn-ブチルリチウム(1.65M Hx溶液, 1.71 mL)を滴下し、30分攪拌した。その後、反応混合物にヨウ化メチル (0.958 mL)を加え、室温で1.75時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOAcで抽出し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離後、MgSO4で乾燥した。有機層をろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/Hx = 0/100から7/93)で精製し、黄色油状物のrac-N-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-5-プロプ-1-イン-1-イル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン (316 mg)を得た。
製造例36
　rac-N-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-5-プロプ-1-イン-1-イル-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミン(440 mg)とTHF (4.4 mL)の混合物に室温でカリウム tert-ブトキシド(253mg)を加え、50℃に昇温して1時間攪拌した。その後、室温に戻し、カリウム t-ブトキシド(253 mg)を加えて、50℃で更に1.5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、CHCl3で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、有機層を分離した。この有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(EtOAc/Hx = 0-15%)で精製し、黄色油状物のrac-1-[(3R,4R)-1-ベンジル-4-メチルピペリジン-3-イル]-2-メチル-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロイジピロロ [2,3-b:2',3'-d]ピリジン(294 mg)を得た。
製造例37
　cis-4-[6－{[2－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d] ピリジンー１(6H)－イル]シクロヘキシル　ベンゾアート (214 mg)をMeOH (4.3 mL)に加え、更に室温で1 M NaOH (0.9 mL)を加えて、60℃で1時間攪拌した。その後、MeOH (4.3 mL)及び1 M NaOH (0.9 mL)を室温で順次加え、60℃で1時間攪拌した。反応混合物に純水を加え、EtOAcで一回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で一回洗浄し、有機層を分離後、MgSO4で乾燥した。有機層を濾過し、濃縮して、無色油状物のcis-4-[6－{[2－(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d] ピリジンー１(6H)－イル]シクロヘキサノール (168 mg)を得た。
製造例38
　窒素気流下、スルフリルジクロリド (1.80 g)とCH2Cl2 (30 ml)の混合物を-60℃に冷却した。混合物に(メチルアミノ)アセトニトリル(920 mg)、4-ジメチルアミノピリジン (1.48 g)及びCH2Cl2 (20 ml)の混合物を10分かけて滴下し、室温に昇温して終夜攪拌した。反応混合物にシリカゲルを加えて、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルでろ過(hexane/EtOAc = 1/1)し、(シアノメチル)メチルスルファミルクロリド(1.09 g)を得た。
　製造例38の方法と同様にして後記表に示す製造例38-1の化合物を製造した。
製造例39
　6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(200 mg)にジオキサン(2 ml)、3-ヨードピリジン(171 mg)、リン酸カリウム(310 mg)、rac-(1R,2R)-シクロヘキサン-1,2-ジアミン (64 mg)及びヨウ化銅(I)(53 mg)を加えて110℃で終夜攪拌した。反応混合物にEtOAcを加え、不溶物をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(Hx/EtOAc = 100/0～50/50)で精製し、淡黄色油状物の1-(ピリジン-3-イル)-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(192 mg)を得た。
　製造例38の方法と同様にして後記表に示す製造例39-1～39-3の化合物を製造した。
製造例40
　4-[(4-メトキシベンジル)アミノ]-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(120 mg)にトルエン(4 ml)、水(1 ml)、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノン(200 mg)を加え、80℃で2時間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CHCl3にて抽出した。抽出液をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Hx/EtOAc = 100/0～70/30）で精製し、白色固体の4-アミノ-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(81 mg)を得た。
製造例41
　rac-tert-ブチル (3R,4R)-3-[3-ブロモ-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシラート(370 mg)をMeOH (3.0 ml)に溶解させた。混合物に4M 塩化水素ージオキサン溶液 (3.0 ml)を加えて、室温で30分間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後にCH2Cl2にて抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH：CHCl3＝0：100～10：90）で精製し、rac-3-ブロモ-1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(283 mg)を得た。
　製造例41の方法と同様にして後記表に示す製造例41-1の化合物を製造した。
製造例42
　前述の実施例７の方法と同様にして製造例42の化合物を製造した。
製造例43
　rac-3-ブロモ-1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(280 mg)、CH2Cl2 (3.0 ml)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3.0 ml)の混合物にクロロギ酸ベンジル(104μl)を加え、室温にて15分間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、CH2Cl2にて抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc：Hx＝10：90～30：70）で精製し、ベンジル rac-(3R,4R)-3-[3-ブロモ-6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピルジン-1(6H)-イル]-4-メチルピペリジン-1-カルボキシラート(328 mg)を得た。
製造例44
　製造例25の方法と同様にして、trans-4-[6-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル]シクロヘキサノールを原料として後記表に示す製造例44の化合物及び製造例44-1の化合物を製造した。
　製造例化合物の構造を表４～表１３及び表３３～４０に、物理化学的データを表１４～表１５及び表４１～表４２にそれぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
実施例1
　(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウム クロリド(315 mg)にTHF (1.0 mL)を加え、氷冷下でナトリウムビス(トリメチルシリル)アミド(1.07 M THF溶液、1.01 mL)を滴下し、40分間攪拌した。この反応混合物に4-{[(1R,2R,3S,5s)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アダマンタン-2-イル]アミノ}-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-カルバルデヒド(465 mg)のTHF (5.0 mL)溶液を滴下した後、室温で2時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、混合物をEtOAcで抽出し、brineで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（EtOAc/Hx = 10/90から20/80）で精製し、N-[(1R,2R,3S,5s)-5-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}アダマンタン-2-イル]-5-(2-メトキシビニル)-1-{[2-(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-4-アミンの粗生成物を得た。
　この粗生成物(445 mg)にMeOH (5.0 mL)と塩化アセチル(0.16 mL)を加え、80 ℃で1時間攪拌した。反応混合物に水(0.5 mL)を加え、80 ℃で30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、混合物をCHCl3で抽出し、brineで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣にCH2Cl2 (3.0 mL)とTFA (3.0 mL)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にCH2Cl2 (2.0 mL)、MeOH (1.0 mL)、エチレンジアミン(0.2 mL)、1M 水酸化ナトリウム水溶液(3.0 mL)を加え、室温で1時間攪拌した。反応混合物に水を加えた後、混合物をCHCl3で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をMeOH及びジイソプロピルエーテルにより洗浄し(1s,3R,4R,5S)-4-(ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)アダマンタン-1-オール(145 mg)を白色固体として得た。
実施例2
　1-ピロリジン-3-イル-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(69.2 mg)、シアノ酢酸(52.0 mg)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(62.0 mg)、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド塩酸塩(87.9 mg)、Et3N (0.0853 mL)、DMF (2.5 mL)を加え50℃で30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3 = 0/100から10/90)により精製した。さらに、得られた混合物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(MeOH/CHCl3 = 0/100から4/96)により精製した。得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥することで3-(3-ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イルピロリジン-1-イル)-3-オキソプロパンニトリル(65.4 mg)を得た。
　実施例2の方法と同様にして、後記表に示す実施例2-1～2-86の化合物を製造した。
実施例3
　前述の製造例19の方法と同様にして、後記表に示す実施例3の化合物を製造した。
実施例4
　製造例15の方法と同様にして後記表に示す実施例4及び4-1～4-2の化合物を製造した。
実施例5
　rac-1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(50 mg)と4-ニトロフェニル (シアノメチル)カルバマート(87 mg)のDMF(1.0 mL)溶液に、Et3N (0.082 mL)を加え、マイクロウェーブ照射下、120℃で30分間攪拌した。反応終了後、反応混合物に水を加え、混合物をCHCl3で抽出し、1N水酸化ナトリウム水溶液及びbrineで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（MeOH/CHCl3 = 5/95）で精製し、得られた固体をイソプロパノール-ジイソプロピルエーテルで洗浄後、濾取し、rac-(3R,4R)-N-(シアノメチル)-3-ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル-4-メチルピペリジン-1-カルボキサミド(25 mg)を白色粉末として得た。
　実施例5の方法と同様にして、後記表に示す実施例5-1～5-11の化合物を製造した。
実施例6
　rac-1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(130 mg)のDMF (20 mL)溶液1.00 mLとフェニルメタンスルホニル クロリド (0.040 mmol)との混合物にピリジン(0.5 mL)を加え、室温で終夜攪拌した。反応混合物にMP-Carbonate (Biotage 800269) (50 mg)とPS-NCO (Biotage 800262) (50 mg)を加え、2時間攪拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を濃縮した。この濃縮液をMSトリガーを備える液体クロマトグラフィー(LC)（aq. HCOOH/MeOH)にて分取（LC分取条件：SunFireカラム 5μm 19*100mm、MeOH/0.1 % aq. HCOOH = 10/90 (0 min) - 10/90 (1 min) - 95/5 (8 min) - 95/5 (12 min) - 10/90 (13 min)）精製し、rac-1-[(3R,4R)-1-(ベンジルスルホニル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ [2,3-b:2',3'-d]ピリジン (3.2 mg)を得た。
　実施例6の方法と同様にして、後記表に示す実施例6-1～6-9の化合物を製造した。
実施例7
　rac-1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(67 mg)に室温でジクロロエタン(2 mL）を加えた後、氷冷下でジイソプロピルエチルアミン（95μL)及びトリフルオロ酢酸無水物（56μL）を加えた。室温で1時間攪拌した後、反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物をCH2Cl2で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH = 100/0～92/8)で精製し、白色固体のrac-1-[(3R,4R)-4-メチル-1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(56 mg)を得た。
実施例8
　前述の製造例6の方法と同様にして、後記表に示す実施例8及び実施例8-1～8-8の化合物を製造した。
実施例9
　rac-1-[(3R,4R)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(100 mg)のDMF (4 ml)溶液にEt3N (200μl)、2,6-ジメチルモルホリン-4-スルホニルクロリド(100 mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、EtOAcで抽出した。抽出液をbrineで洗浄し、MgSO4で乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH = 100/0～95/5)で精製し、白色固体のrac-1-{(3R,4R)-1-[(2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)スルホニル]-4-メチルピペリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン(131 mg)を得た。
　実施例9の方法と同様にして後記表に示す実施例9-1～9-4の化合物を製造した。
　実施例化合物の構造を表１６～表２７及び表４３～表４７に、物理化学的データを表２８～表３２及び表４８～５２にそれぞれ示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
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　式（I）の化合物又はその塩は、JAK阻害作用を有し、望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療剤として使用できる。

Claims (16)

  1. 式（Ｉ）の化合物又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    Aは、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルケニル、又は、置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基であり、
    Xは、CRX、又は、Nであり、
    RXは、H、ORXY1、NRXY2RXY3、SRXY4、ハロゲン、シアノ、又は、低級アルキル、アリール若しくはヘテロ環基であり、
    Yは、H、ORXY1、NRXY2RXY3、SRXY4、ハロゲン、シアノ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
    Zは、H、又は、低級アルキルであり、
    RXY1、RXY2、RXY3及びRXY4は、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキルであり、
    R1は、H、OH、-(CR11R12)m-R13、-SO2-R14、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
    R11及びR12は、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、OH、、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基、
    R11とR12が一体となってオキソ（=O）、若しくは、
    R11とR12がそれらが結合する炭素原子と一体となって置換されていてもよいシクロアルキルを形成してもよく、
    R13は、H、ハロゲン、シアノ、-NRN1RN2、又は、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
    RN1及びRN2は、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、又は、置換されていてもよいアリールであり、
    R14は、NRN3RN4、又は、置換されていてもよい低級アルキル、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
    RN3及びRN4は、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル、又は、置換されていてもよいアリールであり、
    mは、1、2、3若しくは4である。）
  2. Aが、置換されていてもよいシクロアルキル、又は、置換されていてもよい含窒素ヘテロ環基であり、
    Xが、CRX、又は、Nであり、
    RXが、H、ORXY1、NRXY2RXY3、SRXY4、ハロゲン、シアノ、又は、低級アルキル、アリール若しくはヘテロ環基であり、
    Yが、H、ORXY1、NRXY2RXY3、SRXY4、ハロゲン、シアノ、又は、低級アルキル、アリール若しくはヘテロ環基であり、
    RXY1、RXY2、RXY3及びRXY4が、互いに同一又は異なって、H、又は、低級アルキルであり、
    R1が、H、OH、-(CR11R12)m-R13、-SO2-(置換されていてもよい低級アルキル)、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
    R11及びR12が、互いに同一又は異なって、H、ハロゲン、OH、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいアリール、又は、置換されていてもよいヘテロ環基、
    R11とR12が一体となってオキソ（=O）
    R11とR12がそれらが結合する炭素原子と一体となってシクロアルキルを形成してもよく、
    R13が、H、ハロゲン、シアノ、-NRN1RN2、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、又は、置換されていてもよいヘテロ環基であり、
    RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、置換されていてもよい低級アルキル又は、置換されていてもよいアリールであり、
    mは、1、2、3若しくは4である請求項１記載の化合物又はその塩。
  3. Aが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、RA1は、H、又は、低級アルキルであり、nは、0、1、又は、2である。）
    である請求項１記載の化合物又はその塩。
  4. Aが、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、RA1は、H、又は、低級アルキルであり、nは、0、1、又は、2である。）
    である請求項１記載の化合物又はその塩。
  5. RA1は、H、又は、メチルである請求項４記載の化合物又はその塩。
  6. R1が、-(CR11R12)m-R13であり、R13が、シアノ、-NRN1RN2、又は、低級アルキルで置換されていてもよいヘテロ環基である請求項５記載の化合物又はその塩。
  7. R1が、-C(=O)-R13、又は、-C(=O)-CH2-R13であり、R13が、シアノ、-NRN1RN2、又は、低級アルキルで置換されていてもよい1H-テトラゾール-1-イルであり、RN1及びRN2が、互いに同一又は異なって、H、又は、シアノで置換されていてもよい低級アルキルである請求項６記載の化合物又はその塩。
  8. R1が、5-シアノピリジン-2-イル若しくは5-シアノピラジン-2-イルである請求項５記載の化合物又はその塩。
  9. Xが、CRXであり、RXが、H、ブロモ、又は、シアノであり、Yが、H、ハロゲン、シアノ、又は、ヘテロ環基である請求項７及び請求項８記載の化合物
  10. rac-3-[(3R,4R)-3-(ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
    rac-(1S,3R,4R,5S)-4-(ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-アダマンタン-1-オール、
    rac-3-[(3R,4R)-3-(3-ブロモジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
    rac-1-[(3R,4R)-4-メチル-1-(1H-テトラゾール-1-イルアセチル)ピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒロドジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン、
    rac-3-[(3R,4R)-3-(8-ブロモジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
    rac-1-[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-8-カルボニトリル、
    rac-1-[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-3-カルボニトリル、
    rac-1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]ピペリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン、
    3-[(3S,4S)-3-ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
    3-[(3R,4R)-3-ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
    (1S,3R,4R,5S)-4-(ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-アダマンタン-1-オール、
    (1R,3S,4S,5R)-4-(ジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-アダマンタン-1-オール、
    3-[(3S,4S)-3-(3-ブロモジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
    3-[(3R,4R)-3-(3-ブロモジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
    1-[(3S4S)-4-メチル-1-(1H-テトラゾール-1-イルアセチル)ピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒロドジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン、
    1-[(3R,4R)-4-メチル-1-(1H-テトラゾール-1-イルアセチル)ピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒロドジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン、
    3-[(3S,4S)-3-(8-ブロモジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
    3-[(3R,4R)-3-(8-ブロモジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-1(6H)-イル)-4-メチルピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル、
    1-[(3S,4S)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-8-カルボニトリル、
    1-[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-8-カルボニトリル、
    1-[(3S,4S)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-3-カルボニトリル、
    1-[(3R,4R)-1-(シアノアセチル)-4-メチルピペリジン-3-イル]-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン-3-カルボニトリル、
    1-{(3S,4S)-4-メチル-1-[(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]ピペリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジン、又は、
    1-{(3R,4R)-4-メチル-1-[(5-メチル-1H-テトラゾール-1-イル)アセチル]ピペリジン-3-イル}-1,6-ジヒドロジピロロ[2,3-b:2',3'-d]ピリジンである請求項１記載の化合物又はその塩。。
  11. 請求項１に記載の化合物又はその塩、及び製薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物。
  12. 請求項１に記載の化合物又はその塩を含有する望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物。
  13. 望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防用若しくは治療用医薬組成物の製造のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  14. 望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩の使用。
  15. 請求項１に記載の化合物又はその塩の有効量を患者に投与することからなる望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療方法。
  16. 望ましくないサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患、あるいは異常なサイトカインシグナル伝達によって引き起こされる疾患の予防若しくは治療のための請求項１に記載の化合物又はその塩。
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