WO2010106988A1 - アミド誘導体 - Google Patents
アミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2010106988A1 WO2010106988A1 PCT/JP2010/054291 JP2010054291W WO2010106988A1 WO 2010106988 A1 WO2010106988 A1 WO 2010106988A1 JP 2010054291 W JP2010054291 W JP 2010054291W WO 2010106988 A1 WO2010106988 A1 WO 2010106988A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- group
- ethyl
- piperidin
- Prior art date
Links
- 0 CCCCC(C)(**)N=C Chemical compound CCCCC(C)(**)N=C 0.000 description 2
- HQCVWBOBJWOOQS-QNVGGQIVSA-N CC1C=CC(c2ccccc2NC(OC2CCN(CCN(C)C(COCCCNc(cc3)ccc3C(N(C)CCCN(C)C(COC(C3)C4(CCN(CC[C@](C5)(c(cc6)ccc6F)OCN5C(/C(/C)=C/C)=O)CC4)c4c3cccc4)=O)=O)=O)CC2)=O)=CC1 Chemical compound CC1C=CC(c2ccccc2NC(OC2CCN(CCN(C)C(COCCCNc(cc3)ccc3C(N(C)CCCN(C)C(COC(C3)C4(CCN(CC[C@](C5)(c(cc6)ccc6F)OCN5C(/C(/C)=C/C)=O)CC4)c4c3cccc4)=O)=O)=O)CC2)=O)=CC1 HQCVWBOBJWOOQS-QNVGGQIVSA-N 0.000 description 1
- WEBGWTXQBXVBPD-GVNYUABVSA-N CN(CCCN(C)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O)C(Cc(cc1)ccc1NCCCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc(cccc1)c1-c1ccccc1)=O)=O)=O Chemical compound CN(CCCN(C)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O)C(Cc(cc1)ccc1NCCCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc(cccc1)c1-c1ccccc1)=O)=O)=O WEBGWTXQBXVBPD-GVNYUABVSA-N 0.000 description 1
- SYDRJDJPQFOXGL-UPYPOHCKSA-N CN(CCCN(C)C(CO[C@@H]1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O)C(Cc(cc1)ccc1N(C)CCCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc(cccc1)c1-c1ccccc1)=O)=O)=O Chemical compound CN(CCCN(C)C(CO[C@@H]1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O)C(Cc(cc1)ccc1N(C)CCCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc(cccc1)c1-c1ccccc1)=O)=O)=O SYDRJDJPQFOXGL-UPYPOHCKSA-N 0.000 description 1
- XNTYEJHBUFMTAZ-DAZUVOLISA-N CN(CCCN(C)C(c(cc1)ccc1N(C)CCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc(cccc1)c1-c1ccccc1)=O)=O)=O)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O Chemical compound CN(CCCN(C)C(c(cc1)ccc1N(C)CCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc(cccc1)c1-c1ccccc1)=O)=O)=O)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O XNTYEJHBUFMTAZ-DAZUVOLISA-N 0.000 description 1
- GWUREWXLCNESKZ-XDAGGUSRSA-N CN(CCCN(C)C(c(cc1)ccc1NCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc(cccc1)c1-c1ccccc1)=O)=O)=O)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O Chemical compound CN(CCCN(C)C(c(cc1)ccc1NCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc(cccc1)c1-c1ccccc1)=O)=O)=O)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O GWUREWXLCNESKZ-XDAGGUSRSA-N 0.000 description 1
- HMSMUJDGRRLDKC-GVNYUABVSA-N CN(CCCN(C)C(c(cc1)ccc1NCCCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc1ccccc1-c1ccccc1)=O)=O)=O)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O Chemical compound CN(CCCN(C)C(c(cc1)ccc1NCCCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc1ccccc1-c1ccccc1)=O)=O)=O)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O HMSMUJDGRRLDKC-GVNYUABVSA-N 0.000 description 1
- HMRGZLBIMDJOKL-WVXJPSIISA-N CN(CCCN(C)C(c(cc1)cnc1NCCCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc1ccccc1-c1ccccc1)=O)=O)=O)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O Chemical compound CN(CCCN(C)C(c(cc1)cnc1NCCCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc1ccccc1-c1ccccc1)=O)=O)=O)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O HMRGZLBIMDJOKL-WVXJPSIISA-N 0.000 description 1
- PZUJCMWUBNSRPT-VVFRHLFBSA-N CN(CCCN(C)C(c(cc1)ncc1NCCCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc1ccccc1-c1ccccc1)=O)=O)=O)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O Chemical compound CN(CCCN(C)C(c(cc1)ncc1NCCCCCC(N(C)CCN(CC1)CCC1OC(Nc1ccccc1-c1ccccc1)=O)=O)=O)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O PZUJCMWUBNSRPT-VVFRHLFBSA-N 0.000 description 1
- ZGVQFGMNIXZTNR-FFVWHFTFSA-N CN(CCCN(C)C(c1ccc(CNCCCCCC(N(C)CCN(CC2)CCC2OC(Nc(cccc2)c2-c2ccccc2)=O)=O)cc1)=O)C(CO[C@@H]1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O Chemical compound CN(CCCN(C)C(c1ccc(CNCCCCCC(N(C)CCN(CC2)CCC2OC(Nc(cccc2)c2-c2ccccc2)=O)=O)cc1)=O)C(CO[C@@H]1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O ZGVQFGMNIXZTNR-FFVWHFTFSA-N 0.000 description 1
- KCYVVAQRWOIXDN-ICYJSTADSA-N CN(CCCN(C)C(c1ccc(NCCCCCC(N(C)CCN(CC2)CCC2OC(Nc2ccccc2-c2ccccc2)=O)=O)nn1)=O)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O Chemical compound CN(CCCN(C)C(c1ccc(NCCCCCC(N(C)CCN(CC2)CCC2OC(Nc2ccccc2-c2ccccc2)=O)=O)nn1)=O)C(COC1C2(CCN(CC[C@](C3)(c(cc4)ccc4F)OCN3C(c3cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c3)=O)CC2)c2ccccc2C1)=O KCYVVAQRWOIXDN-ICYJSTADSA-N 0.000 description 1
- OGWZYYMDMVSMMI-XQGMWVLASA-N Cc1c(C(N(C)CCCN(C)C(CO[C@@H]2C3(CCN(CC[C@](C4)(c(cc5)ccc5F)OCN4C(c4cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c4)=O)CC3)c3ccccc3C2)=O)=O)[s]c(NCCCCCC(N(C)CCN(CC2)CCC2OC(Nc(cccc2)c2-c2ccccc2)=O)=O)n1 Chemical compound Cc1c(C(N(C)CCCN(C)C(CO[C@@H]2C3(CCN(CC[C@](C4)(c(cc5)ccc5F)OCN4C(c4cc(C(F)(F)F)cc(C(F)(F)F)c4)=O)CC3)c3ccccc3C2)=O)=O)[s]c(NCCCCCC(N(C)CCN(CC2)CCC2OC(Nc(cccc2)c2-c2ccccc2)=O)=O)n1 OGWZYYMDMVSMMI-XQGMWVLASA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Nc1ccccc1 Chemical compound Nc1ccccc1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/08—Mydriatics or cycloplegics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
Definitions
- Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 2
- Non-peptide low molecular compound that antagonize neurokinin NK 1 and neurokinin NK 2 both receptors has been disclosed (Patent Documents 1 and 2), approved as a drug used has not been obtained.
- the general formula (I) is the general formula (II) or the general formula (III), R 1 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, and R 2 is a C 1 -C 6 alkyl group.
- the general formula (I) is the general formula (III), R 1 is a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group, R 2 is a C 1 -C 6 alkyl group, and R 5 is hydrogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group or C 3 -C 6 cycloalkyl, L 1 is, C 3 -C 8 alkylene which one C 1 -C 8 alkylene group or a methylene group is replaced with an oxygen atom a group, selection E is a halogen atom and C 1 -C 6 1 or 2 optionally substituted phenylene group or a halogen atom independently with a group selected from alkyl and C 1 -C 6 alkyl group A thienylene group, a thiazolylene group, a pyridylene group, a pyrimidinylene group or a benzothiazolylene group, which may be substituted by one of the above groups, n is an integer
- a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound according to any one of (1) to (39) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the pharmaceutical composition is a composition for treating and / or preventing a disease mediated by neurokinin NK 1 , neurokinin NK 2 and / or muscarinic M 3 receptor.
- the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, or a cyclohexyl group. Preferred is a cyclopropyl group.
- a heterocyclic group such as benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isobenzofuranyl, 1,3-dihydroisobenzofuranyl, quinolyl, 1,3-benzodioxolanyl, 1,4-benzodi Oxanyl, indolyl, isoindolyl or indolinyl group, preferably a pyridyl group or a pyrimidinyl group.
- the “group represented by the formula —N (R 5 ) —C ( ⁇ O) —” refers to the “compound represented by the formula HN (R 5 ) —C ( ⁇ O) —H” from hydrogen. It is a divalent group formed by removing two atoms. An aminocarbonyl group, a methylaminocarbonyl group or a cyclomethylaminocarbonyl group is preferred, and a methylaminocarbonyl group is more preferred.
- the “heteroarylene group” is formed by removing one hydrogen atom from two different carbon atoms in the “heterocycle” (including two or more carbon atoms) of the “heterocyclic group”. It is a divalent group.
- Preferred is a thienylene group, thiazolylene group, pyridylene group, pyrimidinylene group, pyridazinylene group or benzothiazolylene group, and more preferred is a thienylene group, thiazolylene group, pyridylene group, pyrimidinylene group or benzothiazolylene group. is there.
- the “heteroarylene group which may be independently substituted with one or two groups selected from the substituent group A” is 1 or 2 independently with a heteroarylene group or a group selected from the substituent group A. It is a heteroarylene group which is substituted.
- preferable q is an integer of 1 to 6, and more preferable q is 2 or 3.
- r is preferably 1.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has all isomers (keto-enol isomer, diastereoisomer, optical isomer, rotational isomer, etc.). .
- Organic acid salts such as aryl sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate; and glycine salt And amino acid salts such as lysine salt, arginine salt, ornithine salt, glutamate and aspartate.
- examples of the salt based on the acidic group include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, metal salts such as aluminum salt and iron salt.
- Inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, guanidine salts, diethylamine salts, triethylamine salts , Dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt Amine salts such as organic salt
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof is useful as a medicine because it exhibits an antagonistic action on neurokinin NK 1 , neurokinin NK 2 and muscarinic M 3 receptor.
- COPD chronic obstructive pulmonary disease
- the root cause of the disease is airway inflammation.
- Neurokinin A and substance P have been reported to be involved in COPD cough and sputum, as well as inflammation, and acetylcholine is involved in shortness of breath.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has the main symptoms of COPD by simultaneously antagonizing the neurokinin NK 1 , neurokinin NK 2 and muscarinic M 3 receptors. It can contribute to the suppression of the progression of the disease by suppressing all of them and removing inflammation that is the root cause.
- R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , L 1 , L 2 , E, m, n, p, q, r and s are as defined above, and X is desorption Indicates a group.
- the “leaving group” in the definition of X is usually a group leaving as a nucleophilic residue.
- a halogen atom such as a fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom
- a lower alkanesulfonyloxy group such as methanesulfonyloxy or ethanesulfonyloxy
- a halogeno lower group such as trifluoromethanesulfonyloxy or pentafluoroethanesulfonyloxy
- a compound represented by the general formula (XIV), a compound represented by the general formula (XV), or a general formula (XVI) is obtained using a halogenating agent or an acid anhydride agent in a solvent.
- a halogenating agent or an acid anhydride agent in a solvent.
- the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
- the condensing agent used in this step is preferably DCC, EDCI, CDI, HATU, PyBOP, and more preferably EDCI.
- the base used in this step is preferably an organic base, more preferably triethylamine, diisopropylethylamine or pyridine, and even more preferably triethylamine.
- the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (XV) is oxidized and converted into an aldehyde group, and then the aldehyde group and the compound represented by the general formula (XVII), represented by the general formula (XX). Or an amino group of a compound represented by the general formula (XXIV), which comprises (i) to (ii).
- the oxidizing agent used in this step is not particularly limited as long as it is used for ordinary alcohol oxidation reaction.
- chromium such as pyridinium chlorochromate (PCC) and pyridinium dichromate (PDC). Acids; combinations of various electrophiles such as DCC, trifluoroacetic anhydride, thionyl chloride, oxalyl chloride, chlorine, N-chlorosuccinimide (NCS), sulfur trioxide-pyridine complex, and dimethyl sulfoxide; 2, 2, 6, Oxoammonium such as 6-tetramethylpiperidine 1-oxyl (TEMPO); metals and metal complexes such as tetrapropylammonium perruthenate (TPAP), manganese dioxide; 1,1,1-triacetoxy-1 , 1-Dihydro-1,2-benziodoxol-3 (1H) -one ( An oxidizing agent such as Dess-Martin periodinane, Dess-Martin reagent), o-
- the pressure during the catalytic reduction in this step is not particularly limited, but is usually 1 to 10 atmospheres.
- Example 1d 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl methanesulfonate
- triethylamine 63 mL, 0.452 mol
- 4- (dimethylamino) pyridine 2.76 g, 0.0273 mol
- Example 1h Ethyl [(2S) -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yloxy] acetate Compound obtained in Example 1g (28.20 g, 78.0 mmol) To an ethanol solution (280 mL), thionyl chloride (12.3 mL, 156 mol) was added dropwise with stirring under ice cooling, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After allowing to cool, ethanol in the reaction solution was distilled off under reduced pressure.
- Example 4c 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] thiophene-2-carboxylic acid
- the compound (568 mg, 2.21 mmol) obtained in Example 4b was dissolved in methanol (4.5 mL), and 1N water was added.
- a sodium oxide aqueous solution (8.82 mL, 8.82 mmol) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hours.
- Methylene chloride and 1N hydrochloric acid were added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, followed by extraction with methylene chloride ( ⁇ 3) and drying over anhydrous sodium sulfate.
- Example 4d tert-butyl ⁇ 5-[ ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl ] -2-thienyl ⁇ carbamate
- the compound obtained in Example 4c (94 mg, 0.385 mmol) was dissolved in methylene chloride (4 mL), and triethylamine (80 ⁇ L, 0.578 mmol) and pivaloyl chloride (52 ⁇ L, 0.424 mmol) was added and stirred at room temperature for 15 minutes.
- Example 4e 5-Amino-N- ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5 -(4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino ] Propyl ⁇ -N-methylthiophene-2-carboxamide
- the compound obtained in Example 4d (343 mg, 0.342 mmol) was dissolved in methylene chloride (6 mL), trifluoroacetic acid (2 mL) was added under ice cooling, Stir at room temperature for 2 hours.
- Example 4h 1- (2- ⁇ [6-( ⁇ 5-[ ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis ( Trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] Oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] -2-thienyl ⁇ amino) hexanoyl] (methyl) amino ⁇ ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate obtained in Example 4g
- Example 5c benzyl ⁇ 3-[ ⁇ [5- (hydroxymethyl) pyridin-2-yl] carbonyl ⁇ (methyl) amino] propyl ⁇ methyl carbamate
- Compound obtained in Example 5b (350 mg, 0.908 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (4 mL), and borane-tetrahydrofuran complex (1.0 M tetrahydrofuran solution, 3.18 mL, 3.18 mmol) was added under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 45 minutes. Methanol (1 mL) was added under ice cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
- Example 6a benzyl ⁇ 3-[( ⁇ 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] pyridin-2-yl ⁇ carbonyl) (methyl) amino] propyl ⁇ methylcarbamate
- the compound (449 mg) obtained in Example 5b , 1.16 mmol) was dissolved in tert-butanol (6 mL), triethylamine (1.78 mL, 1.28 mmol) and diphenyl phosphate azide (0.251 mL, 1.16 mmol) were added, and then heated under reflux for 3 hours. Stir.
- the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate and 1N hydrochloric acid were added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (x3) and dried over anhydrous sodium sulfate.
- the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a carboxylic acid compound (427 mg).
- the obtained carboxylic acid compound (56 mg, 0.218 mmol) was dissolved in methylene chloride (2 mL), and triethylamine (45 ⁇ L, 0.327 mmol) and pivaloyl chloride (28 ⁇ L, 0.229 mmol) were added under ice-cooling to room temperature. And stirred for 15 minutes.
- Example 8c 1- ⁇ 2-[ ⁇ 6-[ ⁇ 5-[ ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis ( Trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] Oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] -2-thienyl ⁇ (methyl) amino] hexanoyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate
- Example 8b The title compound (45 mg, yield 21%) was obtained as a white solid according to the method described in Example 4h using the
- Example 9a 5-amino-N- ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5 -(4-Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino ] Propyl ⁇ -N-methylpyridine-2-carboxamide Using the compound obtained in Example 6a (163 mg, 0.357 mmol), the condensate (196 mg) was obtained according to the method described in Example 5d.
- Example 9b 1- (2- ⁇ [6-( ⁇ 6-[ ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis ( Trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] Oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] pyridin-3-yl ⁇ amino) hexanoyl] (methyl) amino ⁇ ethyl) piperidin-4-ylbiphenyl-2-ylcarbamate obtained in Example 9a The title compound (83 mg, 27% yield) was obtained as a pale yellow solid according to the method described in Example 4h using
- Example 11a 6-chloropyridazine-3-carboxylic acid 3-chloro-6-methylpyridazine (3.00 g, 23.3 mmol) was dissolved in concentrated sulfuric acid (23 mL), and potassium dichromate (8 .24 g, 28.0 mmol) was added in small portions. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours, and further stirred at 50 ° C. for 60 hours. The reaction solution was slowly poured into ice water and extracted with diethyl ether ( ⁇ 3). The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give the title object compound (1.27 g, yield 34%) as a white solid.
- Example 19b 1- (2- ⁇ [6-( ⁇ 4-[ ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis ( Trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] Oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] -2-methylphenyl ⁇ amino) hexanoyl] (methyl) amino ⁇ ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate trihydrochloride
- Example 19a The title compound (81 mg, 53% yield) was obtained as a white solid according to the method described in Example
- Example 12a The solvent was distilled off under reduced pressure and azeotroped with toluene (x2) to obtain a crude carboxylic acid form. Using the obtained crude carboxylic acid compound, the title object compound (198 mg, yield 87%) was obtained as a white solid according to the method described in Example 12a.
- Example 22a tert-butyl 4-[ ⁇ 6-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl ⁇ (methyl) amino] benzoate
- the compound obtained in Example 15c (151 mg, 0.235 mmol) was dissolved in ethanol (2 mL), 35% formalin aqueous solution (0.590 mL, 6.89 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. After adding toluene, the solvent was distilled off under reduced pressure ( ⁇ 2).
- Example 23b 2- ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(2R) -4- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -2- (3,4-dichlorophenyl) morpholine -2-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ -N-methyl-N- [3- (methylamino) propyl] acetamide dihydrochloride Salt Using the compound (972 mg, 1.03 mmol) obtained in Example 23a, according to the method described in Example 6d, a free form (750 mg) of the title object compound was obtained.
- Example 25f 1- (2- ⁇ [6-( ⁇ 4-[ ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis ( Trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] Oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (cyclopropyl) carbamoyl] phenyl ⁇ amino) hexanoyl] (methyl) amino ⁇ ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate trihydrochloride obtained in Example 25e Using the compound (100 mg, 0.143 mmol), the title object compound (61 mg, yield 29%) was obtained as a white solid according to the method described in Example 11e and Example 13
- Example 26c 1- (2- ⁇ Methyl [(3-oxopropoxy) acetyl] amino ⁇ ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate The compound obtained in Example 26b (275 mg, 0.586 mmol) ) To give the title object compound (222 mg, 81% yield) as a pale yellow oil according to the method described in Example 4g.
- Example 26e 1- ⁇ 2-[ ⁇ [3-( ⁇ 4-[ ⁇ 3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] phenyl ⁇ amino) propoxy] acetyl ⁇ (Methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate
- the compound obtained in Example 26d (192 mg, 0.298 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (4.5 mL), and 4N hydrochloric acid was dissolved.
- Example 28h 1- ⁇ 2-[ ⁇ 3- [2-( ⁇ 4-[ ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5 -Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidine] -2 -Yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] phenyl ⁇ amino) ethoxy] propanoyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate obtained in Example 28g The title compound (190 mg, yield 56%) was obtained as a white solid according to the method described
- Example 28h Using the compound (190 mg) obtained in Example 28h, the title object compound (201 mg, yield 98%) was obtained as a white solid according to the method described in Example 13e.
- Example 30b Methyl 5-[(tert-butoxycarbonyl) amino] -3-methylthiophene-2-carboxylate
- Example 4b was prepared using the compound obtained in Example 30a (342 mg, 2.00 mmol). According to the described method, the title object compound (449 mg, yield 83%) was obtained as a light brown solid.
- Example 30d tert-butyl (3- ⁇ [(5-amino-3-methylthiophen-2-yl) carbonyl] (methyl) amino ⁇ propyl) methylcarbamate
- methylene chloride 3 mL
- trifluoroacetic acid 1.5 mL
- Toluene (x2) was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
- Example 31a 1- ⁇ 2-[(5-hydroxypentanoyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate 5-bromopentanoyl chloride (0.125 mL, 0.934 mmol ) To give the title object compound (242 mg, yield 63%) as a colorless oil according to the method described in Example 4f.
- Example 33a 1- ⁇ 2-[(4,4-dimethoxybutanoyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate methyl 4,4-dimethoxybutanoate (600 mg, 3.70 mmol) was dissolved in methanol (6 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (5.55 mL, 5.55 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5.5 hr. The reaction solution was adjusted to pH 4 by adding 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate ( ⁇ 3). The organic layer was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
- Example 33c tert-butyl 4-( ⁇ 4-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutyl ⁇ amino) benzoate obtained in Example 33b Using the obtained compound (130 mg, 0.297 mmol) and tert-butyl 4-aminobenzoate (92 mg, 0.475 mmol), the title target compound (151 mg, 83% yield) was obtained according to the method described in Example 18b. Obtained as a white solid.
- Example 33d 1- (2- ⁇ [4-( ⁇ 4-[ ⁇ 3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] phenyl ⁇ amino) butanoyl] (methyl) Amino ⁇ ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate
- the compound obtained in Example 33c (151 mg, 0.246 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (4 mL), and 4N hydrochloric acid-dioxane (3. 68 mL, 14.7 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 20 hours.
- Example 33e Using the compound obtained in Example 33e (144 mg, 0.109 mmol) and according to the method described in Example 13e, the title object compound (149 mg, yield 96%) was obtained as a white solid. MS (FAB) m / z: 1319 (M + H) + (free). IR (KBr) ⁇ max 2932, 1726, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1139, 753 cm -1 .
- Example 35b tert-butyl 4-[ ⁇ 4-[(2- ⁇ 4-[(Biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) amino] -4-oxobutyl ⁇ (methyl) amino] benzoate
- the title target compound (94 mg, yield) 50%) as a white solid.
- Example 35d Using the compound (118 mg) obtained in Example 35d and according to the method described in Example 13e, the title object compound (125 mg, yield 98%) was obtained as a white solid.
- Example 37c Using the compound obtained in Example 37c (96 mg, 0.071 mmol) and according to the method described in Example 13e, the title object compound (103 mg, yield 99%) was obtained as a white solid.
- Example 12a As described in Example 12a using pimelic acid monomethyl ester (79 mg, 0.450 mmol) and 1- [2- (methylamino) ethyl] piperidin-4-ylbiphenyl-2-ylcarbamate (159 mg, 0.450 mmol). According to the method described above, the title object compound (235 mg, yield 100%) was obtained as a colorless oil.
- Example 39b 1- ⁇ 2-[(7-hydroxyheptanoyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate Lithium borohydride (39 mg, 1.80 mmol) was added to tetrahydrofuran ( 6 mL), methanol (73 ⁇ L, 1.80 mmol) and a tetrahydrofuran solution (7 mL) of the compound obtained in Example 39a (235 mg, 0.450 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 days.
- Example 39c tert-butyl 4-( ⁇ 7-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) amino] -7-oxoheptyl ⁇ amino) benzoate
- Example 39b Using the obtained compound (94 mg, 0.195 mmol), a crude aldehyde was obtained according to the method described in Example 4g. Using the obtained crude aldehyde and tert-butyl 4-aminobenzoate (62 mg, 0.293 mmol), according to the method described in Example 18b, the title object compound (66 mg, 52% yield) was obtained as a white solid. Obtained.
- Example 39d 1- (2- ⁇ [7-( ⁇ 4-[ ⁇ 3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] phenyl ⁇ amino) heptanoyl] (methyl) Amino ⁇ ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate
- the compound obtained in Example 39c (66 mg, 0.100 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (1.5 mL), and 4N hydrochloric acid-dioxane ( 1.51 mL, 6.03 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 19.5 hours.
- Example 12a The solvent was distilled off under reduced pressure and azeotroped with toluene (x2) to obtain a crude carboxylic acid form. Using the obtained crude carboxylic acid body, the title object compound (63 mg, yield 80%) was obtained as a white solid according to the method described in Example 12a.
- Example 40a tert-butyl 4-[ ⁇ 7-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) amino] -7-oxoheptyl ⁇ (methyl) amino] benzoate
- a crude aldehyde 160 mg was obtained according to the method described in Example 4g.
- the title target compound 58 mg, 26% yield
- Example 40b 1- [2- (methyl ⁇ 7- [methyl (4- ⁇ methyl [3- (methylamino) propyl] carbamoyl ⁇ phenyl) amino] heptanoyl ⁇ amino) ethyl] piperidin-4-yl biphenyl- 2-ylcarbamate
- the compound obtained in Example 40a (58 mg, 0.0865 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (1.3 mL), and 4N hydrochloric acid-dioxane (1.30 mL, 5.19 mmol) was added. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 19.5 hours.
- Example 40c 1- ⁇ 2-[ ⁇ 7-[ ⁇ 4-[ ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis ( Trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] Oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] phenyl ⁇ (methyl) amino] heptanoyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate trihydrochloride
- Example 40b The title compound (49 mg, yield 74%) was obtained as a white solid according to the method described in Example 11e and Example 13e using the obtained compound (31 mg, 0.0444 mmol
- Example 41a N- ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4- Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [inden-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ - 3-Formyl-N-methylbenzamide
- the compound (150 mg, 0.193 mmol) obtained in Example 1k was dissolved in dichloromethane (6 mL), and 3-formylbenzoic acid (43 mg, 0.289 mmol), 1 -Ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (63 mg, 0.289 mmol) and 4-N, N-dimethylaminopyridine (2 mg, 19.
- Example 41b 1- ⁇ 2-[ ⁇ 6-[ ⁇ 3-[ ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis ( Trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] benzyl ⁇ (methyl) amino] hexanoyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate obtained in Example 41a To a solution of the compound (147 mg, 0.193 mmol) in ethanol (6 mL) under ice cooling, the compound obtained in Example 2a (164 mg, 0.341 mmol),
- Example 41c 1- ⁇ 2-[ ⁇ 6-[ ⁇ 3-[ ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis ( Trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] benzyl ⁇ (methyl) amino] hexanoyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate trihydrochloride
- Example 41b The obtained compound (60.0 mg, 43.6 ⁇ mol) was dissolved in dichloromethane (6 mL), 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane
- Example 43a tert-butyl 3-( ⁇ 6-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl ⁇ Amino) benzoate
- the compound obtained in Example 4g (100 mg, 0.215 mmol) was dissolved in ethanol (6 mL), and tert-butyl 3-aminobenzoate (54 mg, 0.279 mmol), trihydrogenated under ice-cooling.
- Sodium acetoxyboron (59 mg, 0.279 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen atmosphere.
- Example 43b 3-( ⁇ 6-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) amino] -6-oxohexyl ⁇ amino) Benzoic acid
- the compound obtained in Example 43a (80.0 mg, 0.124 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 mL), trifluoroacetic acid (1 mL) was added under ice cooling, and 1. was added at room temperature under a nitrogen atmosphere at room temperature. Stir for 5 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a crude title compound.
- Example 45a N- ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4- Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [inden-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ - 4-Formyl-N-methylbenzamide Using 4-formylbenzoic acid (174 mg, 1.16 mmol) according to the method described in Example 41a, the title object compound (663 mg, 95% yield) was obtained as a white solid.
- Example 45b 4-[(Benzylamino) methyl] -N- ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoro Methyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ Acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ -N-methylbenzamide
- a mixture of the compound obtained in Example 45a 150 mg, 0.165 mmol
- sodium triacetoxyborohydride 38 mg, 0.181 mmol
- Example 45a Using the compound obtained in Example 45a (90 mg, 0.094 mmol) and isopropylamine (21 ⁇ L, 0.247 mmol) according to the method described in Example 45b and Example 45c, (24% yield) was obtained as a pale yellow solid.
- Example 47a (2- ⁇ [(3-formylphenyl) carbonyl] (methyl) amino ⁇ ethyl) piperidin-4-ylbiphenyl-2-ylcarbamate 1- [2- (methylamino) ethyl] piperidine 4-yl biphenyl-2-ylcarbamate (1.00 g, 2.83 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL) and, under ice cooling, 3-formylbenzoic acid (425 mg, 2.83 mmol), O- (benzotria).
- Example 47b 1- ⁇ 2- [methyl ( ⁇ 3-[(methylamino) methyl] phenyl ⁇ carbonyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate
- Compound obtained in Example 47a (150 mg, 0.309 mol) was dissolved in 40% methylamine / methanol solution (5 mL). Under ice-cooling, sodium triacetoxyborohydride (72 mg, 0.340 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and ethyl acetate was further added for liquid separation.
- Example 48a 4- ⁇ [(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] methyl ⁇ -3,5-dimethylbenzoic acid 4- (Bromomethyl) -3,5-dimethylbenzonitrile (500 mg, 2.23 mmol) was dissolved in 2M methylamine / tetrahydrofuran solution (5 mL) and stirred at room temperature for 3 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, ethyl acetate was added under ice cooling, and a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was further added to neutralize and separate the layers.
- Example 45a Using the compound obtained in Example 45a and 2,2-dimethylpropan-1-amine (28 mg, 0.325 mmol) according to the method described in Example 45b and Example 45c, the title target compound (17.0 mg Yield 7%) as a white solid.
- Example 50a 4- ⁇ 2-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ benzoic acid 4- ⁇ 2-[(tert-butoxycarbonyl) amino] ethyl ⁇ benzoic acid (400 mg, 1.51 mmol) ) was dissolved in N, N′-dimethylformamide (12 mL), methyl iodide (0.94 mL, 15.1 mmol) and 55% sodium hydride (198 mg, 4.53 mmol) were added under ice-cooling, and nitrogen atmosphere was added. The mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
- Example 50c N- ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4- Fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ - N-methyl-4- [2- (methylamino) ethyl] benzamide Using the compound obtained in Example 50b (320 mg, 0.308 mmol) and following the procedure described in Example 6d, the title compound (277 mg, (96% yield) was obtained as a white solid.
- Example 50d 1- ⁇ 2-[ ⁇ 6-[(2- ⁇ 4-[ ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5 -Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidine] -2 -Yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] phenyl ⁇ ethyl) (methyl) amino] hexanoyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate trihydrochloride Salt described in Example 41b using a mixture of the compound obtained in Example 50c (135 mg, 0.144 mmol) and the compound obtained in Example 4g (
- Example 47a Using the compound obtained in Example 47a (60 mg, 0.124 mmol) and the compound obtained in Example 50c, according to the method described in Example 50d, the title object compound (47 mg, 28% yield) was obtained in white. Obtained as a solid. MS (FAB): m / z 1409 (M + H) + (free). IR (KBr) ⁇ max 3423, 2934, 1638, 1282, 1225, 1181, 1138, 752 cm ⁇ 1 .
- Example 52a 2- ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1 , 3-Oxazolidin-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ -N- (4-hydroxybutyl) -N-methylacetamide
- the compound obtained in 1j 400 mg, 0.576 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 mL), and triethylamine (0.12 mL, 1.04 mmol) and pivaloyl chloride (0.11 mL, 0.864 mmol) were added under ice cooling.
- Example 52b 4-[( ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] butyl (4-formylphenyl ) Carbamate
- the compound obtained in Example 52a (347 mg, 0.445 mmol) was dissolved in toluene (10 mL), 4-isocyanatobenzaldehyde (90 mg, 0.667 m
- Example 52c 1- (2- ⁇ [6-( ⁇ 4-[( ⁇ 4-[( ⁇ 4-[( ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (Trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl ] Oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] butoxy ⁇ carbonyl) amino] benzyl ⁇ amino) hexanoyl] (methyl) amino ⁇ ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate trihydrochloride obtained in Example 52b According to the method described in Example 41b using a mixture of the compound (301 mg, 0.330 mmol) and the compound obtained in Example 4g (197 mg, 0.422 mmol) aze
- Example 55c 1- ⁇ 2-[ ⁇ 6-[( ⁇ 5-[ ⁇ 3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] -2-thienyl ⁇ methyl) ( 2,2-Dimethylpropyl) amino] hexanoyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-ylbiphenyl-2-ylcarbamate
- Compound obtained in Example 55b (122 mg, 0.307 mol) and Example 4g
- the title compound (181 mg, yield 69%) was obtained as a colorless oil according to the method described in Example 45b using the obtained compound (171 mg, 0.368 mmol).
- Example 55d 1- ⁇ 2-[(6- ⁇ (2,2-dimethylpropyl) [(5- ⁇ methyl [3- (methylamino) propyl] carbamoyl ⁇ -2-thienyl) methyl] amino ⁇ hexanoyl ) (Methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-ylbiphenyl-2-ylcarbamate Using the compound obtained in Example 55c (181 mg, 0.210 mmol) and following the title compound (160 mg) according to Example 6d. Yield 100%) as a colorless oil. MS (ESI): m / z 761 (M + H) + .
- Example 55e 1- ⁇ 2-[ ⁇ 6-[( ⁇ 5-[ ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (Trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl ] Oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] -2-thienyl ⁇ methyl) (2,2-dimethylpropyl) amino] hexanoyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-ylbiphenyl- 2-ylcarbamate trihydrochloride Using the compound obtained in Example 55d (160 mg, 0.210 mmol), the free form of the title object compound (134 mg, 61%
- Example 62a Benzyl (2- ⁇ 3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl ⁇ -1-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl) methylcarbamate
- the compound obtained in 61c (535 mg, 1.41 mmol) was dissolved in a tetrahydrofuran / methanol, 1/1 mixed solvent (6 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1 mL) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 5 hours. .
- Example 63e 4-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] butanoic acid
- Example 63d The obtained compound (172 mg, 0.213 mmol) was dissolved in a mixed solvent of methanol (12 mL) -water (6 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.84 mL, 0.84 mmol) was added at room temperature, The mixture was stirred at the same temperature for 4 hours.
- Example 64a 1- ⁇ 2-[ ⁇ 6-[(2- ⁇ 3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl ⁇ -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl ) Amino] hexanoyl ⁇ (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-ylbiphenyl-2-ylcarbamate Compound obtained in Example 63b (47 mg, 78.6 ⁇ mol) and tert-butyl methyl (3-oxopropyl) carbamate (Bioorg. Med.
- Example 64b 1- (2- ⁇ methyl [6-( ⁇ 2- [3- (methylamino) propyl] -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-6-yl ⁇ amino) hexanoyl] amino ⁇ Ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate
- the title compound (37 mg, 88% yield) was obtained according to the method described in Example 6d using the compound (48 mg, 62.4 ⁇ mol) obtained in Example 64a.
- Example 65b tert-Butyl 4- (4- ⁇ 3-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) amino] -3- Oxopropyl ⁇ piperidin-1-yl) benzoate
- the compound obtained in Example 65a (126 mg, 0.349 mmol) was dissolved in methanol (6 mL), and 1N aqueous sodium hydroxide solution (0.697 mL) was added under ice cooling. The mixture was further stirred at 50 ° C. for 16 hours.
- Example 65c 1- (2- ⁇ [3- (1- ⁇ 4-[ ⁇ 3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] phenyl ⁇ piperidin-4-yl ) Propanoyl] (methyl) amino ⁇ ethyl) piperidin-4-ylbiphenyl-2-ylcarbamate 4N hydrochloric acid / 1,4-dioxane solution (4 mL) was added to the compound obtained in Example 65b (178 mg, 0.261 mmol). And stirred for 16 hours under a nitrogen atmosphere. After completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure.
- Example 65d 1- (2- ⁇ [3- (1- ⁇ 4-[ ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5- Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidine] -2- Yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ (methyl) carbamoyl] phenyl ⁇ piperidin-4-yl) propanoyl] (methyl) amino ⁇ ethyl) piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate trihydrochloride According to the method described in Example 6d using the compound obtained in Example 65c (161 mg, 0.175 mmol), the 1- [2- (methyl ⁇ 3- [1- (4- ⁇ methyl) benzo
- Example 67b 1- ⁇ 2-[(4- ⁇ [(tert-butoxycarbonyl) (4-hydroxybenzyl) amino] methyl ⁇ benzoyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-ylbiphenyl-2- Ilcarbamate After dissolving the compound obtained in Example 67a (3.0 g, 11 mmol) in a mixed solvent of 1,4-dioxane (60 mL) -water (11 mL), triethylamine (1.69 mL, 12.2 mmol), And di-tert-butyl dicarbonate (2.65 g, 12.2 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours.
- Example 41a Described in Example 41a using the resulting crude (498 mg, 1.39 mmol) and 1- [2- (methylamino) ethyl] piperidin-4-ylbiphenyl-2-ylcarbamate (448 mg, 1.26 mmol).
- a crude product of the title object compound was obtained.
- the obtained crude product was subjected to reverse phase liquid chromatography (XTerra Prep MS C18 OBD 5 ⁇ m 30 ⁇ 100 mm) (acetonitrile: 0.1% aqueous ammonium acetate solution (w / w), 10: 90-100: 0, V / V). To give the title object compound (318 mg, yield 36%).
- Example 67c 4- ⁇ [ ⁇ 4-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) carbamoyl] benzyl ⁇ (tert-butoxycarbonyl ) Amino] methyl ⁇ phenyl 4-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] butanoate
- Example 67b The obtained compound (137 mg, 0.199 mmol) and the compound obtained in Example 63e (158 mg, 0.199 mmol) were dissolved
- Example 68a Ethyl 7- (methylamino) heptanoate
- Ethyl 7-bromoheptanoate (6.00 g, 25.3 mmol) was dissolved in acetonitrile (30 mL) and N-methyl-benzylamine (6.53 mL) at room temperature. 50.6 mmol) and potassium carbonate (13.99 g, 101 mmol) were added and heated to reflux for 6 hours. After allowing to cool, the reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water.
- Example 68b Ethyl 7-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3- Oxazolidin-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] heptanoate
- Compound obtained in Example 1j (625 mg 0.901 mmol) was dissolved in dichloromethane (9 mL), and triethylamine (0.376 mL, 2.70 mmol) and isobutyl chloroformate (183 ⁇ L, 1.35 mmol) were added under ice cooling, followed by stirring at the same temperature.
- Example 68a the compound obtained in Example 68a (467 mg, 2.70 mmol) was added, and the temperature was raised to room temperature. After completion of the reaction, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with dichloromethane (twice). The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified using NH silica gel column chromatography (developing solvent; ethyl acetate) to obtain the title compound (615 mg, yield 79%). MS (FAB) m / z: 864 (M + H) + .
- Example 68c 7-[( ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] heptanoic acid in Example 68b
- the obtained compound (595 mg, 0.901 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (12 mL), 1N aqueous sodium hydroxide solution (1.03 mL, 1.03 mmol), water (0.3 mL), and methanol (4 drops) were added.
- Example 68d 4-[( ⁇ 4-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) carbamoyl] benzyl ⁇ amino) methyl] phenyl 7-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3- Oxazolidin-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] heptanoate Compound obtained in Example 67b (120 mg
- Example 69a Ethyl 6- (methylamino) hexanoate
- Ethyl 7-bromohexanoic acid (6.00 g, 26.9 mmol)
- benzylmethylamine (6.52 g, 53.8 mmol) were used as described in Example 68a. According to the above method, the title object compound (4.65 g, yield 99%) was obtained as a colorless oil.
- Example 69b Ethyl 6-[( ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) ) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] hexanoate
- Example 69a The title compound (358 mg, yield 80%) was obtained according to the method described in Example 68b using the obtained compound (272 mg, 1.56 mmol, 3.0 eq.).
- Example 69c 7-[( ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] heptanoic acid in Example 69b
- the crude title object compound was obtained according to the method described in Example 68c using the obtained compound (280 mg, 0.33 mmol).
- Example 69d 4-[( ⁇ 4-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) carbamoyl] benzyl ⁇ amino) methyl] phenyl 6-[( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3- Oxazolidin-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] hexanoate
- Compound obtained in Example 67b (76 mg 0.11 mmol) and the compound obtained in Example 69c (90 mg, 0.11 mmol) according to the method described in Example 68d to give the title compound (
- Example 70 4-[( ⁇ 4-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) carbamoyl] benzyl ⁇ amino) methyl] phenyl N-( ⁇ [ (2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] Ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) -N-methylglycinate
- Example 70a Methyl N-( ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) -N-methylglycinate
- the title compound (454 mg, yield 68%) was obtained according to the method described in Example 68b using nate hydrochloride (178 mg, 1.28 mmol).
- Example 70b N-( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl)- 1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) -N-methylglycine obtained in Example 70a
- the title compound (353 mg, 90% yield) was obtained as a white solid according to the method described in Example 63e using the compound (400 mg, 0.513 mmol).
- Example 70c 4-[( ⁇ 4-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) carbamoyl] benzyl ⁇ amino) methyl] phenyl N-( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine -5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) -N-methylglycinate
- the compound obtained in Example 67b 100 mg, 0.145
- Example 71 4-[( ⁇ 4-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) carbamoyl] benzyl ⁇ amino) methyl] phenyl N-( ⁇ [ (2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-Bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] Ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) -N-methyl- ⁇ -alaninate
- Example 71a Methyl N-( ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-Oxazolidin-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) -N-methyl- ⁇ -alaninate methyl N
- the title compound (428 mg, 63% yield) was obtained according to the method described in Example 68b using -methyl- ⁇ -alaninate hydrochloride (199 mg, 1.30 mmol).
- Example 71b N-( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl)- 1,3-Oxazolidin-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) -N-methyl- ⁇ -alanine in Example 71a
- the title compound (369 mg, 91% yield) was obtained as a white solid according to the method described in Example 63e using the obtained compound (415 mg, 0.523 mmol).
- Example 71c 4-[( ⁇ 4-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl) (methyl) carbamoyl] benzyl ⁇ amino) methyl] phenyl N-( ⁇ [(2S) -1 '- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis (trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine -5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4'-piperidin] -2-yl] oxy ⁇ acetyl) -N-methyl- ⁇ -alaninate
- the compound obtained in Example 67b 105 mg, 0.152 mmol
- Example 71b 153 mg, 0.197 mmol
- Example 15c The compound obtained in Example 15c (350 mg, 0.545 mmol) was dissolved in 1,4-dioxane (10 mL), 4N hydrochloric acid / dioxane solution (1.36 mL, 5.44 mmol) was added, and methanol was added. (1 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour, at 50 ° C. for 4 hours, and at 70 ° C. for 2 hours. After completion of the reaction, toluene was added, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude 4-( ⁇ 6-[(2- ⁇ 4-[(biphenyl-2-ylcarbamoyl) oxy] piperidin-1-yl ⁇ ethyl.
- Example 73a N- (3-bromopropyl) -4-nitrobenzamide 30-mL of toluene was added to 3-bromopropylamine hydrobromide (1.20 g, 5.50 mmol), and triethylamine ( 1.53 mL, 11.0 mmol) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, 4-nitrobenzoyl chloride (928 mg, 5.50 mmol) was added little by little, and the mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, 0.1N aqueous hydrochloric acid solution and saturated brine.
- Example 73b tert-Butyl methyl ⁇ 3-[(4-nitrobenzoyl) amino] propyl ⁇ carbamate
- the compound obtained in Example 73a (1.10 g, 3.83 mmol) was added to 9.8M N-methylamine / 10 mL of a methanol solution was added and stirred at room temperature for 4.5 hours.
- Example 73c tert-butyl ⁇ 3-[(4-aminobenzoyl) amino] propyl ⁇ methyl carbamate
- the compound obtained in Example 73b (1.27 g, 3.78 mmol) was dissolved in 40 mL of methanol and 10% 100 mg of palladium-carbon was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours in a hydrogen atmosphere.
- the reaction mixture was filtered through celite, and the solvent of the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title object compound (1.14 g, yield 98%) as a colorless oil.
- Example 73d 1- ⁇ 2-[(6- ⁇ [4-( ⁇ 3-[(tert-butoxycarbonyl) (methyl) amino] propyl ⁇ carbamoyl) phenyl] amino ⁇ hexanoyl) (methyl) amino] ethyl ⁇
- Example 73e 1- [2- (methyl ⁇ 6-[(4- ⁇ [3- (methylamino) propyl] carbamoyl ⁇ phenyl) amino] hexanoyl ⁇ amino) ethyl] piperidin-4-yl biphenyl-2- Ilcarbamate Trihydrochloride
- the compound obtained in Example 73d (135 mg, 0.178 mmol) was dissolved in 2.0 mL of dichloromethane, 2.0 mL of 2N hydrochloric acid / methanol solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
- Example 73g 1- ⁇ 2-[(6- ⁇ [4-( ⁇ 3-[( ⁇ [(2S) -1 ′- ⁇ 2-[(5R) -3- [3,5-bis ( Trifluoromethyl) benzoyl] -5- (4-fluorophenyl) -1,3-oxazolidine-5-yl] ethyl ⁇ -2,3-dihydrospiro [indene-1,4′-piperidin] -2-yl] Oxy ⁇ acetyl) (methyl) amino] propyl ⁇ carbamoyl) phenyl] amino ⁇ hexanoyl) (methyl) amino] ethyl ⁇ piperidin-4-yl biphenyl-2-ylcarbamate trihydrochloride Compound obtained in Example 73f (49 mg 0.037 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, and 56
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
R2は、水素原子、C1-C6アルキル基又はC2-C7アルコキシカルボニル基を示し、
R3は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
L1は、C1-C10アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC1-C10アルキレン基を示し(R1がC1-C6アルキル基の場合、R1の任意の炭素原子はL1の任意の炭素原子と結合してもよい。)、
L2は、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基、エステル基、式-N(R5)-で表わされる基、式-N(R5)-C(=O)-で表わされる基、式-C(=O)-N(R5)-で表わされる基、式-N(R5)-C(=O)-O-で表わされる基又は式-O-C(=O)-N(R5)-で表わされる基を示し(R5は、水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基又はC1-C6アルコキシ基を示す(R2及びR5が共にC1-C6アルキル基の場合、任意の炭素原子同士で結合してもよい。)。)、
Eは、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよいフェニレン基又は置換基群Aから選択される基で独立に1若しくは2個置換されていてもよいヘテロアリレン基(ただし、両側のメチレン基とは炭素原子で結合している)を示し(R1又はR5がC1-C6アルキル基の場合、R1又はR5の任意の炭素原子はEの任意の炭素原子と結合してもよい。)、
mは、1乃至4の整数を示し、
nは、0乃至4の整数を示し、
pは、0乃至2の整数を示し、
qは、1乃至10の整数を示し、
rは、1又は2を示し、
sは、0又は1を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、C2-C7アルキルカルボニルオキシ基、C2-C7アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。]で表される化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
(2) (1)において、
一般式(I)が、一般式(II)
一般式(I)が、一般式(II)である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(III)である化合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、水素原子又はC1-C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、水素原子、メチル基又はエチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R1が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R2が、C1-C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R2が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R5が、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R5が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
L1が、C1-C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3-C8アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Eが、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Eが、1,3-フェニレン基、1,4-フェニレン基、2,5-チエニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基、式(VI)で表される基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基(式中、Cn及びCpは、単結合を示し、Cnは、式-(CH2)n-で表わされる基に結合し、Cpは、式-(CH2)p-で表わされる基に結合する。)である化合物又はその薬理上許容される塩。
Eが、1,4-フェニレン基、2,5-チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基である化合物又はその薬理上許容される塩。
nが、0乃至2の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
nが、0又は1である化合物又はその薬理上許容される塩。
pが、0又は1である化合物又はその薬理上許容される塩。
pが、0である化合物又はその薬理上許容される塩。
qが、1乃至6の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、R1が、水素原子又はC1-C6アルキル基であり、R2が、C1-C6アルキル基であり、R5が、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基であり、L1が、C1-C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3-C8アルキレン基であり、Eが、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、nが、0乃至2の整数であり、pが、0又は1であり、qが、1乃至6の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、R1が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,3-フェニレン基、1,4-フェニレン基、2,5-チエニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基、式(VI)で表される基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、R1が、水素原子又はメチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、メチル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,4-フェニレン基、2,5-チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)であり、R1が、水素原子又はC1-C6アルキル基であり、R2が、C1-C6アルキル基であり、R5が、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基であり、L1が、C1-C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3-C8アルキレン基であり、Eが、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、nが、0乃至2の整数であり、pが、0又は1であり、qが、1乃至6の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)であり、R1が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,3-フェニレン基、1,4-フェニレン基、2,5-チエニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基、式(VI)で表される基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)であり、R1が、水素原子又はメチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、メチル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,4-フェニレン基、2,5-チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(III)であり、R1が、水素原子又はC1-C6アルキル基であり、R2が、C1-C6アルキル基であり、R5が、水素原子、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基であり、L1が、C1-C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3-C8アルキレン基であり、Eが、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基であり、nが、0乃至2の整数であり、pが、0又は1であり、qが、1乃至6の整数である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(III)であり、R1が、水素原子、メチル基又はエチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,3-フェニレン基、1,4-フェニレン基、2,5-チエニレン基、式(IV)で表される基、式(V)で表される基、式(VI)で表される基、式(VII)で表される基、式(VIII)で表される基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(III)であり、R1が、水素原子又はメチル基であり、R2が、メチル基であり、R5が、メチル基であり、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基であり、Eが、1,4-フェニレン基、2,5-チエニレン基、式(IX)で表される基、式(X)で表される基、式(XI)で表される基又は式(XII)で表される基であり、nが、0又は1であり、pが、0であり、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[4-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン-4-イル)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、又は、
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[4-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン-4-イル)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、又は、
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート。
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、又は、
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、又は、
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート。
及び、
(66) 温血動物がヒトである請求項(58)乃至(65)から選択されるいずれか一項に記載の方法
を挙げることができる。
Greene、Peter G. M.Wuts著、 1999年、Wiley-Interscience Publication発行)等に記載の方法)に準じて行われる。
Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999年)参照)。
mg:ミリグラム、g:グラム、mL:ミリリットル、MHz:メガヘルツ、HATU:O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N´,N´-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスファート、WSCI・HCl:1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、HOBT・H2O:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物。
Bombardment) 法、EI(Electron Ionization)法、APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization)もしくはESI(Electron Spray Ionization)法で行った。
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(500mg,1.41mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.236mL,1.70mmol)及び6-ブロモヘキサノイル クロリド(0.232mL,1.56mmol)を加え、室温にて20分撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(110mg,1.69mmol)を加え、60℃にて5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水(×3)及び飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣のテトラヒドロフラン溶液(14mL)に氷冷下、トリフェニルホスフィン(555mg,2.12mmol)、水(38μL,2.12mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。減圧下、反応液の溶剤を留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0-10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(493mg,収率75%)を黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 467(M+H)+.
IR(liquid film) νmax 2935, 1716, 1634, 1522, 1450, 1303, 1227, 1045,
749, 703 cm-1.
[実施例1b](5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン
(2R)-1-アミノ-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-(4-フルオロフェニル)ブタン-2-オール(128.92g、0.411mol)のベンゼン(1000mL)溶液にパラホルムアルデヒド(18.50g、0.617mol)を加え、水分分離器を取り付けて4時間攪拌還流した。反応混合物を減圧濃縮して(5R)-5-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジンの粗製物139.43gを褐色油状物として得た。
[実施例1c]2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エタノール
実施例1bで得られた化合物(131.76g,0.254mol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液にテトラブチルアンモニウムフロリドのテトラヒドロフラン溶液(1.0M,508mL)と酢酸(70mL,1.27mol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応混合物に酢酸エチル(1000mL)を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル/n-ヘキサン→50%)で精製して、標記目的化合物102.11g(収率99%)を無色油状物として得た。
[実施例1d]2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル メタンスルホネート
実施例1cで得られた化合物(102.11g、0.226mol)、トリエチルアミン(63mL,0.452mol)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(2.76g、0.0273mol)のジクロロメタン(1000mL)溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニル(26mL、0.336mol)を滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(30% 酢酸エチル/n-ヘキサン→50%)で精製して、標記目的化合物108.21g(収率90%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz): δ 2.30-2.50(2H, m), 2.91(3H, brs),
3.80-4.21(3H, m), 4.25-4.35(1H, m), 4.90-5.10(1H, m), 5.20-5.40(1H, m),
7.11(2H, brs), 7.20-7.47(2H, m), 7.91(2H, s), 8.00(1H, s);
MS(FAB) m/z: 530(M+H)+;
IR(ATR) νmax 1734, 1646, 1356, 1278, 1171, 1129, 957, 906, 837, 681,
527cm-1.
[実施例1e]tert-ブチル (2S)-2-(アリルオキシ)-2,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート
tert-ブチル (2S)-2-ヒドロキシ-2,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート (50.0g, 164.8mmol)のジメチルホルムアミド(150mL)溶液に氷冷攪拌下で水素化ナトリウム(含量55%、10.79g、247.2mmol)を少しずつ添加した。添加後、アリルブロミド(28.5mL、329.6mmol)を滴下し、氷冷下で1時間攪拌した。水(400mL)を滴下して加えたのち、酢酸エチル(300mL、80mL×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n-ヘキサン、0%→20%)で精製して、標記目的化合物57.15gを無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.65-1.75 (2H,
m), 2.05-2.12 (1H, m), 2.95-3.25 (4H, m), 3.80-4.20 (5H, m), 5.13-5.31 (2H, m),
5.86-5.98 (1H, m), 7.11-7.25 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 344 ((M+H)+).
IR (liquid film): 2976,2929,1694,1479,1425,1366,1278,1237,1171,1080,759 cm-1.
[実施例1f]tert-ブチル (2S)-2-(2-オキソエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート
実施例1eで得られた化合物(57.15g)をアセトン(400mL)、t-ブタノール(200mL)および水(200mL)の混合溶媒に溶解し、氷冷下でN-メチルモルホリン N-オキシド(21.2g、181mmol)と四酸化オスミウム(2.5wt%t-ブタノール溶液、8.39g、0.825mmol)を加え、室温で4時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液(26g、100mL)を加えた後、10分間攪拌し、有機溶媒を減圧留去した。酢酸エチルを加えて抽出して無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮して粗製のtert-ブチル (2S)-2-(2,3-ジヒドロキシプロポキシ)-2,3-ジヒドロ-1’H-スピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-1’-カルボキシレート 69.58gを淡黄色アモルファスとして得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.50 (9H, s), 1.62-1.85 (2H,
m), 2.15-2.24 (1H, m), 2.92-4.25 (10H, m), 7.19-7.26 (4H, m), 9.74 (1H, s).
MS (FAB+) m/z: 346 ((M+H)+).
IR (liquid film): 2976,2931,1686,1479,1428,1367,1239, 1010,756 cm-1.
[実施例1g]{[(2S)-1’-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}酢酸
実施例1fで得られた粗製物(59.52g)をテトラヒドロフラン(200mL)とt-ブタノール(400mL)の混合溶媒に溶解し、2-メチル-2-ブテン(87.3mL)を加えた。氷冷攪拌下、リン酸二水素ナトリウム二水和物(64.27g、412mmol)水溶液(100mL)および亜塩素酸ナトリウム(44.7g、494mmol)を順次添加し、水冷下で2.5時間攪拌した。反応液を氷冷し、4規定水酸化ナトリウム水溶液(206mL)を滴下した。水(200mL)および酢酸エチル(200mL)を加えたのち、生じている白色沈殿を濾別し、残渣を水(100mL)および酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液を氷冷し、4規定塩酸(160mL)を加えて分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物59.58gを淡黄色アモルファスとして得た。得られた粗製物をジエチルエーテルとn-ヘキサンの混合溶媒から再結晶し、標記目的化合物50.64gを白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.52-1.64 (2H,
m), 1.68-1.75 (1H, m), 2,12-2.20 (1H, m), 3.00 (1H, dd, J=16.5, 3.0 Hz), 3.15
(1H, dd, J=16.5, 5.4 Hz), 3.20-3.40 (1H, m), 3.41-3.60 (1H, m), 3.86-3.99 (2H,
m), 4.15-4.17 (2H, m), 4.32-4.37 (1H, m), 7.10-7.20 (4H, m).
MS (FAB+) m/z: 362 ((M+H)+).
IR (KBr): 2976,2932,1756,1690,1643,1479,1430,1366,1279,1169,1119,759 cm-1.
[実施例1h]エチル [(2S)-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イルオキシ]アセテート
実施例1gで得られた化合物(28.20g、78.0mmol)のエタノール溶液(280mL)に氷冷攪拌下で塩化チオニル(12.3mL、156mol)を滴下し、2時間加熱還流した。放冷後、反応液のエタノールを減圧留去した。得られた黄色油状物に酢酸エチルを加えたのち、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離したのち、水層に酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を合わせて無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去した。得られた残留物にトルエンを加えて溶解した後、溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物32.1gを淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/z: 290 ((M+H)+).
[実施例1i]エチル {[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセテート
実施例1hで得られた粗製物(32.1g)と実施例1dで得られた化合物(37.6g、70.9mmol)のアセトニトリル溶液(160mL)に室温攪拌下、炭酸水素ナトリウム(7.15g、85.11mmol)を加え、窒素雰囲気下、14時間攪拌還流した。反応液を室温まで放冷したのち、有機溶媒を減圧留去した。得られた残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層をあわせて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1―0/1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物47.8g(収率93%)を白色固体として得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.26 (3H, t, J=7.1 Hz),
1.45-1.95 (4H, m), 2.05-2.36 (4H, m), 2.37-2.53 (2H, m), 2.57-2.80 (2H, m),
2.92-3.12 (2H, m), 3.75-3.93 (1H, m), 3.97-4.27 (6H, m), 4.84-5.10 (1H, m),
5.20-5.40 (1H, m), 7.02-7.43 (8H, m), 7.93 (2H, s), 7.95 (1H, s).
m/z: 723 ((M+H)+).
IR (KBr): 2927, 1755, 1650, 1431, 1359, 1281, 1182, 1137, 907, 845, 839, 758,
682 cm-1.
[実施例1j]{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}酢酸
実施例1iで得られた化合物(34.1g、47.1mmol)のメタノール溶液(340mL)に、氷冷攪拌下、1規定水酸化ナトリウム水溶液(71mL、71mmol)を滴下し、室温で2時間攪拌した。氷冷攪拌下、1規定塩酸(71mL,71mmol)を加えて中和した後、メタノールを減圧留去した。残留物に水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルに溶解後、セライトろ過した。ろ液を減圧留去し、標記目的化合物32.6g(収率99%)を白色アモルファスとして得た。
1H NMR (CD3OD, 400MHz): δ 1.70-2.08(3H, m), 2.25-2.65(3H,
m), 2.82-3.03(2H, m), 3.10-3.62(5H, m), 3.85-4.21(5H, m), 4.25-4.40(1H, m),
5.04-5.50(2H, m), 7.05-7.25(6H, m), 7.40-7.62(2H, m), 7.97-8.20(3H, m).
MS (FAB+) m/z: 695 ((M+H)+).
IR (KBr): 2935,1651,1605,1511,1432,1360,1281,1179,1138,907,682 cm-1.
[実施例1k]2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-[3-(メチルアミノ)プロピル]アセタミド
実施例1jで得られた化合物(800mg,1.15mmol)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.240mL,1.73mmol)及び塩化ピバロイル(0.156mL,1.27mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液をN,N’-ジメチルプロパンジアミン(588mg,5.75mmol)の塩化メチレン溶液(19mL)に氷冷下滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=30:1-10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(566mg,収率63%)を淡黄色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 778 (M+).
IR(ATR) νmax 2932, 1645, 1435, 1358, 1279, 1176, 1136, 907, 838, 757
cm-1.
[実施例1l]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-5-ホルミル-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
実施例1kで得られた化合物(73mg,0.157mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解し、5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸(40mg,0.257mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(89mg,0.464mmol)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=40:1-20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(144mg,収率61%)を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.67-1.77 (1H, m), 1.83-1.96
(2H, m), 2.02-2.29 (6H, m), 2.35-2.46 (1H, m), 2.56-2.80 (2H, m), 2.85-3.01
(6H, m), 3.03-3.22 (4H, m), 3.28-3.39 (2H, m), 3.44-3.53 (2H, m), 3.75-3.82
(0.5H, m), 3.85-3.91 (0.5H, m), 3.96-4.03 (0.5H, m), 4.03-4.23 (3.5H, m), 4.88
(0.5H, m), 5.05 (0.5H, m), 5.25 (0.5H, m), 5.35 (0.5H, m), 7.04-7.13 (3H, m),
7.14-7.20 (4H, m), 7.35-7.42 (2H, m), 7.65-7.69 (1H, m), 7.90-7.95 (2H, m),
7.98-8.01(1H, m), 9.93 (1H, s).
MS (ESI) m/z: 916 (M+).
[実施例1m]1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1aで得られた化合物(73mg,0.157mmol)及び実施例1lで得られた化合物(144mg,0.157mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、15分間室温にて攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去して得られた残渣のメタノール溶液(2mL)に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(100mg,0.471mmol)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=60:1-20:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=40:60-100:0、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(57mg,収率27%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1727, 1646, 1511, 1449, 1359, 1281, 1179, 1139,
755 cm-1。
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(500mg,1.41mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.236mL,1.70mmol)及び6-ブロモヘキサノイル クロリド(0.232mL,1.56mmol)を加え、室温にて30分撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン(5mL)に溶解し、氷冷下、40%メチルアミン-メタノール溶液(5.76mL,56.4mmol)を加え、室温にて7.5時間撹拌した。反応液の溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0-10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(574mg,収率85%)を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 481(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2939, 1719, 1638, 1521, 1449, 1303, 1223, 1045, 749,
704 cm-1.
[実施例2b]1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例2aで得られた化合物(157mg,0.171mmol)を用いて、実施例1mに記載した方法に従い、標記目的化合物(87mg,収率37%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1381 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2935, 1729, 1646, 1511, 1449, 1359, 1281, 1179, 1138,
755 cm-1。
1-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカーバメート
2-ホルミル安息香酸(500mg,3.33mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、炭酸カリウム(553mg,4.00mmol)及び臭化ベンジル(0.396mL,3.33mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈した後、有機層を水(×3)、飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(795mg,収率99%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 5.42 (2H, s), 7.35-7.42 (4H,
m), 7.45-7.46 (1H, m), 7.64 (1H, ddd, J = 6.8, 2.4, 2.0 Hz), 7.65 (1H, ddd, J =
6.8, 2.4, 2.0 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 6.8, 2.4 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 6.8, 2.0
Hz), 10.63 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 241 (M+H)+.
[実施例3b]ベンジル 2-{[{6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾエート
実施例2aで得られた化合物(368mg,0.766mmol)及び実施例3aで得られた化合物(184mg,0.766mmol)をメタノール(3mL)に溶解し、10分間室温にて攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去して得られた残渣のメタノール溶液(3mL)に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(198mg,0.936mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0-20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(248mg,収率46%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ1.26-1.32 (2H, m), 1.42-1.49
(2H, m), 1.54-1.68 (4H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.11 (3H, s), 2.23-2.32 (6H, m),
2.44-2.47 (2H, m), 2.66-2.75 (2H, m), 2.92 (1.5H, s), 2.97 (1.5H, s), 3.35 (1H,
t, J = 7.0 Hz), 3.46 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.76 (2H, s), 5.32 (2H, s), 6.58 (1H,
s), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.35-7.39 (5H, m),
7.41 -7.45 (2H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.57-7.63 (2H, m), 7.68-7.77 (2H, m),
7.91-7.89 (1H, m), 8.11-8.09 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 704 (M+).
[実施例3c]1-{2-[{6-[{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イルビフェニル-2-イルカーバメート
10%パラジウム-炭素(dry,50mg)に実施例3bで得られた化合物(248mg,0.352mmol)の酢酸エチル溶液(20mL)を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて4時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をテトラヒドロフラン及びトルエン(×2)で共沸した。残渣を塩化メチレン(6mL)に溶解し、実施例1kで得られた化合物(274mg,0.352mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(101mg,0.528mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチル(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1-酢酸エチル:メタノール=40:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=40:60-90:10、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(119mg,収率25%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1375 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2939, 1730, 1643, 1513, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139,
753 cm-1。
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
2-ホルミル安息香酸に代わり、5-アミノチオフェン-2-カルボン酸(1.00g,5.78mmol)を、臭化ベンジルに代わり、ヨウ化メチル(1.44mL,23.1mmol)を用いて、実施例3aに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.04g,収率97%)を暗褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 3.81 (3H, s), 6.09 (1H, d, J =
3.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 3.9 Hz).
MS (EI) m/z: 157 (M+).
[実施例4b]メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボキシレート
実施例4aで得られた化合物(947mg,5.58mmol)をテトラヒドロフラン(19mL)に溶解し、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(1.58g,7.25mmol)を加えた後、加熱還流下、48時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1-4:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(971mg,収率68%)を褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.53 (9H, s), 3.84 (3H, s),
6.44 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.21 (1H, brs), 7.56 (1H, d, J = 3.9 Hz).
MS (EI) m/z: 257 (M+).
[実施例4c]5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]チオフェン-2-カルボン酸
実施例4bで得られた化合物(568mg,2.21mmol)をメタノール(4.5mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(8.82mL,8.82mmol)を加えた後、50℃にて4時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に塩化メチレン及び1N 塩酸を加え、塩化メチレン(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して標記目的化合物(493mg,収率92%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.54 (9H, s), 6.53 (1H, d, J =
3.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 3.9 Hz), 9.24 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 244 (M+H)+.
[実施例4d]tert-ブチル
{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}カーバメート
実施例4cで得られた化合物(94mg,0.385mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(80μL,0.578mmol)及び塩化ピバロイル(52μL,0.424mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液に氷冷下、実施例1kで得られた化合物(300mg,0.385mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2-0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(366mg,収率94%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1004 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3436, 2931, 1648, 1509, 1359, 1281, 1160, 1141, 758 cm-1.
[実施例4e]5-アミノ-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルチオフェン-2-カルボキサミド
実施例4dで得られた化合物(343mg,0.342mmol)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0-20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(267mg,収率86%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 904 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3320, 2928, 1647, 1604, 1470, 1359, 1281, 1180, 1138,
758 cm-1.
[実施例4f]1-{2-[(6-ヒドロキシヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(5.00g,14.1mmol)を塩化メチレン(141mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(2.35mL,16.9mmol)及び6-ブロモヘキサノイル クロリド(2.32mL,15.6mmol)を加え、室温にて20分撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(47mL)に溶解し、酢酸カリウム(2.08g,21.2mmol)及び18-クラウン-6(373mg,1.41mmol)を加え、60℃にて15.5時間攪拌した。反応液にメタノール(47mL)及び炭酸カリウム(5.85g,42.3mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。塩化メチレンで希釈した後、水及び飽和食塩水を加え、塩化メチレン(×3)にて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0-20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(5.93g,収率90%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 468 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1723, 1627, 1530, 1359, 1282, 1232, 1058, 1045,
746, 707 cm-1.
[実施例4g]1-{2-[メチル(6-オキソヘキサノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例4fで得られた化合物(2.50g,5.35mmol)、ジメチルスルホキシド(3.80mL,53.5mmol)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.58mL,26.7mmol)を塩化メチレン(54mL)に溶解し、氷冷下、サルファートリオキシド-ピリジンコンプレックス(4.17g,26.7mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=30:0-10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(2.32g,収率93%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.66-1.69 (6H, m), 1.90-1.94
(2H, m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.44-2.49 (4H, m), 2.68-2.73 (2H, m), 2.93 (1H, s),
3.00 (2H, s), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.70-4.75
(1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.33-7.40
(3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m), 9.77 (1H, s).
MS (FAB) m/z: 466 (M+H)+.
[実施例4h]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例4gで得られた化合物(135mg,0.289mmol)及び実施例4eで得られた化合物(218mg,0.289mmol)をエタノール(3mL)に溶解し、10分間室温にて攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去した(×2)。得られた残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、酢酸(43μL)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(153mg,0.723mmol)を加え、室温にて4.5時間撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(36mg,1.16mmol)を加え、室温にて20分攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:1-20:1、V/V)を用いて精製した。得られた粗製物(170mg)のうち、75mgをさらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=40:60-100:0、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(43mg,収率25%)を淡赤色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3290, 2932, 1729, 1646, 1450, 1359, 1281, 1065, 756 cm-1。
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
5-(メトキシカルボニル)ピリジン-2-カルボン酸(700mg,3.86mmol)を塩化メチレン(40mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.805mL,5.79mmol)及び塩化ピバロイル(0.524mL,4.25mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液をN,N’-ジメチルプロパンジアミン(1.18g,11.6mmol)の塩化メチレン溶液(40mL)に氷冷下滴下し、室温にて終夜撹拌した。氷冷下、トリエチルアミン(4.03mL,29.0mmol)及びベンジルオキシカルボニル クロリド(4.14mL,29.0mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:3-0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1.23g,収率80%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.89-2.00 (2H, m), 2.87 (2H,
brs), 2.94-2.98 (3H, m), 3.04 (1H, brs), 3.13 (1H, brs), 3.22-3.23 (1H, m),
3.30-3.42 (2H, m), 3.52-3.60 (1H, m), 3.95-3.98 (2H, m), 5.05 (1H, s), 5.13
(1H, s), 7.27-7.36 (5H, m), 7.63 -7.72 (1H, m), 8.37-8.39 (1H, m), 9.11-9.17
(1H, m).
MS (ESI) m/z: 399 (M+).
[実施例5b]6-[(3-{[(ベンジルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-カルボン酸
実施例5aで得られた化合物(1.23g,3.08mmol)をメタノール(9mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(9.24mL,9.24mmol)を加えた後、50℃にて10時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチルを加え、水(×2)で抽出した後、水層を1N 塩酸でpH3にし、塩化メチレン(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して標記目的化合物(799mg,収率68%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.02-1.96 (2H, m), 2.89 (1H,
brs), 2.95 (2H, brs), 2.99 (1H, brs), 3.05 (1H, brs), 3.14 (1H, brs), 3.25-3.28
(2H, m), 3.33-3.43 (1H, m), 3.53-3.62 (1H, m), 5.07 (1H, s), 5.14 (1H, s),
7.24-7.38 (5H, m), 7.66-7.75 (1H, m), 8.39-8.44 (1H, m), 9.16-9.23 (1H, m).
MS (ESI) m/z : 385 (M+).
[実施例5c]ベンジル {3-[{[5-(ヒドロキシメチル)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例5bで得られた化合物(350mg,0.908mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、氷冷下、ボラン-テトラヒドロフランコンプレックス(1.0M テトラヒドロフラン溶液,3.18mL,3.18mmol)を加えた後、室温にて45分攪拌した。氷冷下、メタノール(1mL)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0-20:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(124mg,収率37%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.81-1.98 (2H, m), 2.78-2.85
(2H, m), 2.96-2.97 (2H, m), 3.05-3.17 (3H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.39-3.40
(1H, m), 3.51-3.58 (1H, m), 4.69-4.76 (2H, m), 4.98-5.13 (2H, m), 7.28-7.36
(5H, m), 7.45-7.61 (1H, m), 7.70-7.79 (1H, m), 8.48 (0.6H, s), 8.53 (0.4H, s).
MS (ESI) m/z: 371 (M+).
[実施例5d]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-5-(ヒドロキシメチル)-N-メチルピリジン-2-カルボキサミド
10%パラジウム-炭素(dry,80mg)に実施例5cで得られた化合物(124mg,0.334mmol)の酢酸エチル-メタノール溶液(1:1,12mL)を加え、水素雰囲気下、室温にて1時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣を酢酸エチルで共沸し(×2)、脱Cbz体を得た。実施例1jで得られた化合物(232mg,0.334mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(70μL,0.501mmol)及び塩化ピバロイル(45μL,0.367mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液を得られた脱Cbz体の塩化メチレン溶液(5mL)に氷冷下滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1-30:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(189mg,収率62%)を無色油状物として得た。
MS (ESI) m/z: 913 (M+).
[実施例5e]1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例5dで得られた化合物(189mg,0.207mmol)を酢酸エチル(4mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(43μL,0.248mmol)及び塩化メタンスルホニル(19μL,0.248mmol)を加えた後、同温にて15分攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、溶剤を減圧留去して得られた残渣と実施例2aで得られた化合物(50mg,0.104mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(27μL,0.156mmol)を加えた後、加熱還流下5時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0-30:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=60:40-70:30、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(39mg,収率27%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1376 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2934, 1729, 1645, 1512, 1449, 1359, 1281, 1180, 1139,
755 cm-1。
1-{2-[{6-[{6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例5bで得られた化合物(449mg,1.16mmol)をtert-ブタノール(6mL)に溶解し、トリエチルアミン(1.78mL,1.28mmol)及びジフェニルリン酸アジド(0.251mL,1.16mmol)を加えた後、加熱還流下3時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2-0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(339mg,収率64%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.54 (9H, s), 1.94-1.97 (2H,
m), 2.88-3.10 (6H, m), 3.23-3.25 (1H, m), 3.36-3.44 (1H, m), 3.47-3.57 (2H, m),
5.09 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.54-6.66 (1H, m), 7.33-7.41 (5H, m), 7.60-7.68
(1H, m), 8.02 (1H, brs), 8.20-8.44 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 456 (M+).
[実施例6b]ベンジル {3-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ピリジン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例6aで得られた化合物(170mg,0.372mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(55%,20mg,0.447mmol)を加えた後、室温にて15分間攪拌した。ヨウ化メチル(35μL,0.558mmol)を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(178mg,収率100%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.92-1.98 (2H,
m), 2.88-3.10 (6H, m), 3.24-3.31 (4H, m), 3.36-3.49 (2H, m), 3.50-3.58 (1H, m),
5.08 (1H, s), 5.13 (1H, s), 6.54-6.66 (1H, m), 7.33-7.36 (5H, m), 7.59-7.70
(1H, m), 8.43-8.52 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 470 (M+).
[実施例6c]tert-ブチル
{6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチルカーバメート
実施例6bで得られた化合物(178mg,0.372mmol)を用いて、実施例5dに記載した方法に従い、標記目的化合物(163mg,収率56%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 1.76-1.82 (1H,
m), 1.91-1.96 (2H, m), 2.05-2.29 (6H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 2.59-2.78 (3H, m),
2.84 (1H, brs), 2.89-2.91 (3H, m), 2.97-3.01 (2H, m), 3.04-3.13 (3H, m),
3.27-3.31 (3H, m), 3.40-3.44 (2H, m), 3.51-3.55 (2H, m), 3.76-3.80 (0.5H, m),
3.87-3.91 (0.5H, m) , 3.98-4.03 (0.5H, m), 4.07-4.24 (3.5H, m), 4.86-4.89 (0.5H,
brs), 5.04-5.06 (0.5H, brs), 5.24-5.26 (0.5H, brs), 5.32-5.35 (0.5H, brs),
7.07-7.11 (3H, m), 7.15-7.19 (4H, m), 7.38 (1H, brs), 7.64-7.70 (2H, m), 7.93
(2H, brs), 7.99 (1H, brs), 8.52-8.44 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 1013 (M+).
[実施例6d]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチル-5-(メチルアミノ)ピリジン-2-カルボキサミド
実施例6cで得られた化合物(163mg,0.161mmol)をメタノール(2mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(0.805mL,3.22mmol)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1-10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(127mg,収率86%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 913 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2927, 1648, 1591, 1359, 1281, 1180, 1139, 847, 758, 682
cm-1.
[実施例6e]1-{2-[{6-[{6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例6dで得られた化合物(107mg,0.117mmol)を用いて、実施例4hに記載した方法に従い、標記目的化合物(69mg,収率43%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1362 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1728, 1646, 1585, 1359, 1281, 1139, 847, 754 cm-1。
1-{2-[{6-[({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
MS (FAB) m/z: 1362 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1726, 1643, 1512, 1359, 1281, 1180, 1139, 848,
753 cm-1。
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチルカーバメート
実施例4bで得られた化合物(500mg,1.94mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、氷冷下、水素化ナトリウム(55%,102mg,2.33mmol)を加えた後、室温にて15分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.181mL,2.91mmol)を加えた後、室温にて終夜攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をメタノール(8mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(7.76mL,7.76mmol)を加えた後、50℃にて1.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル及び1N 塩酸を加え、酢酸エチル(×3)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去してカルボン酸体(427mg)を得た。得られたカルボン酸体(56mg,0.218mmol)を塩化メチレン(2mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(45μL,0.327mmol)及び塩化ピバロイル(28μL,0.229mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。実施例1kで得られた化合物(170mg,0.218mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を氷冷下滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1-0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(159mg,収率72%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.57 (9H, s), 1.69-1.76 (1H,
m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.07-2.27 (6H, m), 2.37-2.45 (1H, m), 2.58-2.79 (3H, m),
2.88 (3H, brs), 2.94 (1H, brs), 2.97-3.01 (2H, m), 3.04-3.07 (3H, m), 3.18-3.22
(3H, m), 3.34-3.36 (2H, m), 3.48-3.53 (1H, m), 3.77-3.83 (1H, m), 3.87-3.92
(1H, m) , 3.96-4.01 (0.5H, m), 4.05-4.24 (3.5H, m), 4.86-4.88 (0.5H, brs),
5.04-5.06 (0.5H, brs), 5.24-5.26 (0.5H, brs), 5.32-5.35 (0.5H, brs), 6.40-6.43
(1H, m), 7.04-7.12 (3H, m), 7.16-7.21 (4H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.92 (2H,
brs), 7.99 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 1018 (M+H) +.
[実施例8b]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチル-5-(メチルアミノ)チオフェン-2-カルボキサミド
実施例8aで得られた化合物(159mg,0.156mmol)を用いて、実施例4eに記載した方法に従い、標記目的化合物(141mg,収率98%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.71-1.76 (1H, m), 1.85-1.91
(2H, m), 2.09-2.26 (6H, m), 2.38-2.43 (1H, m), 2.60-2.76 (3H, m), 2.88 (3H,
brs), 2.94 (1H, brs), 2.97-3.01 (2H, m), 3.03-3.06 (2H, m), 3.17-3.21 (3H, m),
3.30-3.36 (3H, m), 3.47-3.50 (1H, m), 3.76-3.79 (1H, m), 3.89-3.91 (1H, m) ,
3.97-4.02 (0.5H, m), 4.06-4.25 (3.5H, m), 4.29-4.32 (1H, m), 4.87 (0.5H, brs),
5.05 (0.5H, brs), 5.25 (0.5H, brs), 5.34 (0.5H, brs), 5.86-5.88 (1H, m),
7.05-7.13 (3H, m), 7.15-7.18 (4H, m), 7.36-7.40 (2H, m), 7.92 (2H, brs), 7.99
(1H, brs).
MS (ESI) m/z: 917 (M+).
[実施例8c]1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例8bで得られた化合物(141mg,0.154mmol)を用いて、実施例4hに記載した方法に従い、標記目的化合物(45mg,収率21%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1729, 1648, 1495, 1359, 1281, 1180, 1139, 755 cm-1。
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例6aで得られた化合物(163mg,0.357mmol)を用いて、実施例5dに記載した方法に従い、縮合体(196mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.73-1.80 (1H, m), 1.89-1.95
(2H, m), 2.07-2.25 (3H, m), 2.38-2.43 (1H, m), 2.59-2.76 (3H, m), 2.86-2.90
(2H, m), 2.93-3.02 (2H, m), 3.06-3.08 (2H, m), 3.14-3.15 (1H, m), 3.26-3.34
(3H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 3.63-3.67 (0.5H, m), 3.69-3.71 (4H, m), 3.76-3.79
(0.5H, m) , 3.89 (2H, brs), 4.06-4.24 (1H, m), 4.29-4.32 (1H, m), 4.88 (0.5H,
brs), 5.05 (0.5H, brs), 5.24 (0.5H, brs), 5.35 (0.5H, brs), 6.97-7.02(1H, m),
7.05-7.12 (2H, m), 7.15-7.20 (4H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.59-7.57 (2H, m),
7.92 (2H, brs), 7.99 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 898 (M+).
[実施例9b]1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例9aで得られた化合物(205mg,0.228mmol)を用いて、実施例4hに記載した方法に従い、標記目的化合物(83mg,収率27%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1348 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2933, 1729, 1645, 1588, 1512, 1359, 1281, 1139, 847,
754 cm-1。
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1kで得られた化合物(200mg,0.257mmol)を塩化メチレン(3mL)-N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解し、6-アミノピリジン-3-カルボン酸(36mg,0.257mmol)及び1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(74mg,0.386mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(4mg,0.0258mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(196mg,収率85%)を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.73-1.80 (1H, m), 1.86-1.96
(2H, m), 2.06-2.28 (3H, m), 2.39-2.44 (1H, m), 2.59-2.76 (3H, m), 2.85-2.93
(5H, m), 2.97-3.00 (2H, m), 3.05-3.12 (3H, m), 3.19-3.18 (1H, m), 3.34-3.43
(3H, m), 3.48-3.54 (2H, m), 3.75-3.80 (0.5H, m), 3.85-3.89 (0.5H, m), 3.96-4.23
(4H, m), 4.87 (0.5H, brs), 5.05 (0.5H, brs), 5.26 (0.5H, brs), 5.34 (0.5H,
brs), 6.33-6.82(1H, m), 7.06-7.11 (2H, m), 7.15-7.19 (4H, m), 7.34-7.40 (2H,
m), 7.59-7.69 (2H, m), 7.93 (2H, brs), 7.99 (1H, brs).
MS (ESI) m/z: 898 (M+).
[実施例10b]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例10aで得られた化合物(205mg,0.228mmol)を用いて、実施例4hに記載した方法に従い、標記目的化合物(83mg,収率27%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1348 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1728, 1645, 1605, 1519, 1359, 1281, 1180, 1139,
754 cm-1。
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリダジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
3-クロロ-6-メチルピリダジン(3.00g,23.3mmol)を濃硫酸(23mL)に溶解し、氷冷下、ニクロム酸カリウム(8.24g,28.0mmol)を少しずつ加えた。室温にて1.5時間攪拌し、さらに50℃にて60時間攪拌した。反応液を氷水にゆっくり注ぎ、ジエチルエーテル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して標記目的化合物(1.27g,収率34%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.80 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.32
(1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (ESI) m/z: 159 (M+H) +.
[実施例11b]1-{2-[{6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
6-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ヘキサン酸(720mg,3.11mmol)を塩化メチレン(14mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.590mL,4.25mmol)及び塩化ピバロイル(0.418mL,3.40mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(1.00g,2.83mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1-0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1.59g、収率99%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.33-1.43 (2H, m), 1.43 (9H,
s), 1.48-1.55 (2H, m), 1.60-1.69 (4H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.24-2.34 (4H, m),
2.45-2.48 (2H, m), 2.68-2.72 (2H, m), 2.93 (1.3H, s), 3.00 (1.7H, s), 3.08-3.12
(2H, m), 3.34-3.38 (1H, m), 3.45-3.48 (1H, m), 4.52-4.56 (1H, m), 4.69-4.75
(1H, m), 6.58 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 7.31-7.38 (3H,
m), 7.40-7.43 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m).
[実施例11c]1-{2-[(6-アミノヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 二塩酸塩
実施例11bで得られた化合物(1.59g,2.80mmol)を1,4-ジオキサン(7mL)に溶解し、氷冷下、4N 塩酸-ジオキサン(7.00mL,28.0mmol)を加えた後、室温にて20分間攪拌した。不溶物が析出したのでメタノール(4mL)を加え、室温にて40分間攪拌した。溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(1.60g,収率100%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 467 (M+H)+.
[実施例11d]1-[2-(メチル{6-[(6-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}ピリダジン-3-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例11aで得られた化合物(100mg,0.631mmol)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.105mL,0.757mmol)及び塩化ピバロイル(78μL,0.631mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。tert-ブチル
メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(J.Med.Chem.1990,33,97-101.に記載)(128mg,0.631mmol)の塩化メチレン溶液(3mL)を氷冷下滴下し、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1、V/V)を用いて精製し、粗製のBoc体(202mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.30-1.33 (2H, m), 1.44-1.72
(14H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 2.24-2.38 (3H, m), 2.46-2.48 (4H, m), 2.68-2.72
(2H, m), 2.94-3.00 (2H, m), 3.08-3.11 (1H, m), 3.27-3.29 (1H, m), 3.35-3.39
(1H, m), 3.46-3.49 (3H, m), 3.62-3.67 (1H, m), 3.72-3.75 (1H, m), 4.69-4.75
(1H, m), 6.61-6.73 (2H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.26 (2H, m), 7.35-7.43
(2H, m), 7.46-7.52 (1H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.06-8.10 (1H, m).
MS (FAB) m/z: 673 (M+H)+.
[実施例11e]1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリダジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1jで得られた化合物(67mg,0.097mmol)を塩化メチレン(2mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(18μL,0.13mmol)及び塩化ピバロイル(12μL,0.097mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。実施例11dで得られた化合物(59mg,0.088mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を氷冷下滴下し、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1-20:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%ギ酸アンモニウム水溶液=50:50-60:40、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(53mg,収率41%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1727, 1643, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139, 753 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
2-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(150mg,0.810mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.135mL,0.972mmol)及び塩化ピバロイル(0.100mL,0.810mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。tert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(J.Med.Chem.1990,33,97-101.に記載)(164mg,0.810mmol)の塩化メチレン溶液(4mL)を氷冷下滴下し、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2-0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(300mg,収率100%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.37 (3H, s), 1.47 (6H, s),
1.72-1.80 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.71(1H, brs), 2.85-2.91 (4H, m),
3.04-3.17 (3H, m), 3.30-3.33 (1H, m), 3.56-3.59 (1H, m), 7.52-7.61 (1H, m),
8.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.11 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz).
MS (ESI) m/z: 269 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例12b]tert-ブチル (3-{[(4-アミノ-2-フルオロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例12aで得られた化合物(300mg,0.810mmol)のメタノール溶液(8mL)を10%パラジウム-炭素(dry,30mg)に加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて30分間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、更に10%パラジウム-炭素(dry,90mg)を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて30分間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(260mg,収率95%)を淡褐色油状物として得た。
IR(KBr) νmax 3405, 3238, 1689, 1628, 1611, 1483, 1407, 1327, 1167,
534 cm-1.
[実施例12c]1-{2-[{6-[(3-フルオロ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例4gで得られた化合物(274mg,0.589mmol)及び実施例12bで得られた化合物(200mg,0.589mmol)を塩化メチレン(6mL)に溶解し、酢酸(100μL)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(187mg,0.884mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(22mg,0.589mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1-0:100、V/V)を用いて精製し、粗製のBoc体(226mg)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43-1.45 (2H, m), 1.62-1.71
(6H, m), 1.85-1.93 (4H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.45-2.49 (4H, m), 2.68-2.71
(3H, m), 2.94 (3H, s), 3.00-3.05 (3H, m), 3.09-3.14 (2H, m), 3.29-3.39 (2H, m),
3.46-3.49 (2H, m), 3.60-3.63 (2H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 6.22 (1H, dd, J =
12.7, 2.0 Hz), 6.36 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.17 (2H, m),
7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47-7.50 (2H,
m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 689 (M+H)+.
[実施例12d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例12cで得られた化合物(120mg,0.174mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(108mg,収率45%)を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1729, 1628, 1512, 1449, 1359, 1281, 1179, 1139,
756 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
3-フルオロ-4-ニトロ安息香酸(150mg,0.810mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(275mg,収率92%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.38 (4H, s), 1.47 (5H, s),
1.74-1.80 (1H, m), 1.88-1.92 (1H, m), 2.74(1H, brs), 2.85-2.95 (4H, m),
3.04-3.12 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m), 3.30-3.34 (1H, m), 3.52-3.56 (1H, m),
7.28-7.38 (2H, m), 8.10-8.13 (1H, m).
MS (ESI) m/z: 269 (M+H) + (脱Boc体).
[実施例13b]tert-ブチル (3-{[(4-アミノ-3-フルオロフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例13aで得られた化合物(275mg,0.744mmol)を用いて、実施例12bに記載した方法に従い、標記目的化合物(245mg,収率97%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.82-1.84 (2H,
m), 2.83(3H, brs), 3.03 (3H, s), 3.17-3.25 (2H, m), 3.37-3.45 (2H, m), 3.90
(2H, s), 6.75 (1H, t, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.09-7.12 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 339 (M+H)+.
[実施例13c]1-{2-[{6-[(2-フルオロ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例13bで得られた化合物(275mg,0.744mmol)を用いて、実施例12cに記載した方法に従い、標記目的化合物(203mg,収率50%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43-1.49 (2H, m), 1.62-1.72
(6H, m), 1.88-1.94 (4H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.45-2.48 (4H, m), 2.58-2.64
(1H, m), 2.68-2.74 (2H, m),2.94 -3.03 (6H, m), 3.15-3.20 (2H, m), 3.29-3.39
(2H, m), 3.37 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.49-3.54 (2H, m),
4.70-4.74 (1H, m), 6.59-6.65 (2H, m), 7.08-7.15 (3H, m), 7.20-7.23 (1H, m),
7.34-7.43 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 689 (M+H)+.
[実施例13d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例13cで得られた化合物(120mg,0.174mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(148mg,収率62%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365 (M+H)+.
[実施例13e]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-フルオロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例13dで得られた化合物(148mg)をメタノール(1mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(0.108mL,0.434mmol)を加え、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(127mg,収率80%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1365 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2937, 1731, 1647, 1438, 1359, 1282, 1224, 1178, 1138,
753 cm-1。
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
5-ブロモ-2-クロロピリミジン(124mg,0.643mmol)及び実施例1aで得られた化合物(300mg,0.643mmol)をn-ブタノール(5mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.134mL,0.965mmol)を加え、加熱還流下、19時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1-0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(299mg,収率75%)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39-1.45 (2H, m), 1.59-1.73
(6H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.25-2.36 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.8 Hz),
2.67-2.74 (2H, m), 2.93 -3.00 (3H, m), 3.35-3.40 (3H, m), 3.47 (1H, t, J = 7.3
Hz), 4.69-4.74 (1H, m), 5.18-5.22 (1H, m), 6.62-6.75 (1H, m), 7.11-7.16 (1H,
m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 8.07-8.10 (1H, m),
8.22-8.24 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 623 (M+H)+.
[実施例14b]ベンジル 2-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)ピリミジン-5-カルボキシレート
実施例14aで得られた化合物(279mg,0.447mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(3mL)に溶解し、酢酸パラジウム(15mg,0.0671mmol)、1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(74mg,0.134mmol)、トリエチルアミン(1.24mL,8.94mmol)及びベンジルアルコール(0.926mL,8.94mmol)を加えた。系中を一酸化炭素雰囲気に置換し、90℃にて17.5時間攪拌した後、酢酸パラジウム(30mg,0.134mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(148mg,0.268mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、90℃にて29時間攪拌した。さらに酢酸パラジウム(30mg,0.134mmol)及び1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(148mg,0.268mmol)を加え、一酸化炭素雰囲気下、90℃にて60時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトで不溶物をろ別した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1-1:2、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(182mg,収率60%)を褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.39-1.46 (2H, m), 1.59-1.71
(6H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 2.24-2.37 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.8 Hz),
2.68-2.74 (2H, m), 2.93 -3.00 (3H, m), 3.34-3.38 (1H, m), 3.46-3.51 (3H, m),
4.70-4.75 (1H, m), 5.32 (2H, s), 6.68-6.71 (1H, m), 6.63-6.75 (1H, m),
7.11-7.16 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.42 (8H, m), 7.45-7.49 (2H, m),
8.06-8.10 (1H, m), 8.75-8.89 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 679 (M+H)+.
[実施例14c]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例14bで得られた化合物(182mg,0.268mmol)を用いて、実施例5dに記載した方法に従い、粗製の標記目的化合物のフリー体を得た。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%ギ酸アンモニウム水溶液=60:40-65:35、V/V)を用いて精製した。得られた標記目的化合物のフリー体(154mg)をメタノール(1mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(0.685mL,2.74mmol)を加え、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(176mg,収率57%)を淡褐色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2936, 1726, 1649, 1450, 1360, 1282, 1224, 1174, 1138,
753 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
N,N’-ジメチルエチレンジアミン(57mg,0.648mmol)を用いて、実施例1kに記載した方法に従い、標記目的化合物(71mg,収率43%)を黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 765 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1649, 1510, 1435, 1359, 1281, 1181, 1138, 848,
758 cm-1.
[実施例15b]tert-ブチル 4-[(6-エトキシ-6-オキソヘキシル)アミノ]ベンゾエート
エチル 6-ブロモヘキサン酸(8.44mL,49.7mmol)及びtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(6.41g,33.2mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(33mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(8.64mL,49.7mmol)を加えて、50℃で3日間攪拌した。ヨウ化カリウム(8.25g,49.7mmol)を加えて、さらに50℃で4日間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(×2)を用いて抽出した。得られた有機層を水(×3)、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1-4:1、V/V)で精製した。得られた白色固体にヘキサン-ジクロロメタンの混合溶媒を加えてろ取し、標記化合物(5.54g,収率50%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ 1.26 (2H, t, J = 7.3 Hz),
1.39-1.48 (2H, m), 1.56 (9H, s), 1.59 - 1.73 (4H, m), 2.32 (2H, t, J = 7.3 Hz),
3.17 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.04 (1H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.0 Hz), 6.52 (2H, d,
J = 8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS(FAB) m/z: 335 (M)+.
IR(KBr) νmax 3385, 1727, 1682, 1602, 1288, 1269, 1158, 1113, 842,
772 cm-1.
[実施例15c]tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)ベンゾエート
実施例15bで得られた化合物(310mg,0.925mmol)をエタノール(20mL)-水(10mL)の混合溶媒に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.39mL,1.39mmol)を室温で加えて、同温で3.5時間攪拌した。1N 塩酸水溶液(1.5mL,1.5mmol)を加えた後、ジクロロメタン(×3)を用いて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。減圧下にて溶媒を留去して得られた残渣をジクロロメタン(6mL)に溶解し、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(218mg,0.616mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(235mg,1.23mmol)、及び4-N,N-ジメチルアミノピリジン(5mg,0.04mmol)を加え、室温で1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。セライト濾過により乾燥剤を除去した後、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1-酢酸エチル:メタノール=9:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(133mg,収率34%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 643 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2932, 1696, 1605, 1523, 1292, 1160, 1045, 772, 749,
702 cm-1.
[実施例15d]1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(219mg,0.340mmol)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(5.10mL,20.4mmol)を加えた後、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸(230mg)を得た。得られた粗製のカルボン酸(74mg)と実施例15aで得られた化合物(71mg,0.0929mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(31mg,収率25%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2932, 1729, 1647, 1610, 1449, 1359, 1281, 1179, 1140,
762 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2958, 1738, 1649, 1512, 1451, 1360, 1225, 1180, 1139,
754 cm-1。
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(シクロプロピルメチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) m/z: 1421 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2958, 1737, 1644, 1451, 1360, 1282, 1226, 1179, 1139,
753 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
2-メチル-4-ニトロ安息香酸(700mg,3.86mmol)をピリジン(8mL)に溶解し、p-トルエンスルホニル クロリド(1.47g,7.74mmol)を加えた後、氷冷下、tert-ブタノール(0.369mL,3.86mmol)を加え、0℃で2時間、室温にて2時間撹拌した。さらにtert-ブタノール(0.369mL,3.86mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去し、水を加えた後に酢酸エチル(×3)で抽出し、有機層を1N 塩酸、1N 水酸化ナトリウム水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣の酢酸エチル溶液(40mL)を10%パラジウム-炭素(dry,222mg)に加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて2時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(835mg,収率100%)を褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.57 (9H, s), 2.52 (3H, s),
6.70-6.72 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 208 (M+H)+.
[実施例18b]tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-2-メチルベンゾエート
実施例4gで得られた化合物(135mg,0.289mmol)及び実施例18aで得られた化合物(103mg,0.473mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、酢酸(73μL)及び水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(137mg,0.645mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。水素化ホウ素ナトリウム(16mg,0.430mmol)を加え、室温にて20分攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1-1:2、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(114mg,収率40%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.48 (2H, m), 1.56 (9H,
s), 1.59-1.72 (5H, m), 1.91-1.95 (2H, m), 2.26-2.37 (4H, m), 2.45-2.50 (2H, m),
2.53 (3H, s), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.05 (3H, m), 3.16 (2H, t, J = 7.1 Hz),
3.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.49 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.99-4.04 (1H, m),
4.71-4.75 (1H, m), 6.34-6.39 (1H, m), 6.59 (1H, brs), 7.12-7.16 (1H, m),
7.21-7.23 (1H, m), 7.35-7.44 (4H, m), 7.48-7.53 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.6
Hz), 8.09-8.12 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
[実施例18c]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例18bで得られた化合物(100mg,0.152mmol)を1,4-ジオキサン(2.5mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(2.30mL,9.13mmol)を加えた後、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例1kで得られた化合物(108mg,0.139mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(40mg,収率20%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1726, 1639, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138,
752 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-3-メチルベンゾエート
4-メチル-4-ニトロ安息香酸(700mg,3.86mmol)を用いて、実施例18aに記載した方法に従い、粗製のアニリン体を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44-1.50 (2H, m), 1.56 (9H,
s), 1.58-1.61 (1H, m), 1.67-1.73 (4H, m), 1.90-1.95 (2H, m), 2.13 (3H, s),
2.24-2.37 (4H, m), 2.45-2.49 (2H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.05 (3H, m),
3.21-3.24 (2H, m), 3.37 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz),
3.89-4.00 (1H, m), 4.69-4.76 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.58 (1H, brs),
7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.25 (1H, m), 7.35-7.43 (4H, m), 7.47-7.52 (2H, m),
7.67 (1H, s), 7.76-7.78 (1H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
[実施例19b]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-メチルフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例19aで得られた化合物(117mg,0.178mmol)を用いて、実施例18cに記載した方法に従い、標記目的化合物(81mg,収率53%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2934, 1727, 1644, 1449, 1360, 1282, 1224, 1176, 1139,
753 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
2-メトキシ-4-ニトロ安息香酸(700mg,3.55mmol)を用いて、実施例18aに記載した方法に従い、標記目的化合物(735mg,収率95%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.55 (9H, s), 3.85 (3H, s),
3.98 (2H, brs), 6.19-6.22 (2H, m), 7.69 (1H, d, J = 8.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 168 (M+H) +(脱tBu体).
[実施例20b]tert-ブチル
4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-2-メトキシベンゾエート
実施例20aで得られた化合物(106mg,0.473mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(191mg,収率66%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42-1.49 (2H, m), 1.58 (9H,
s), 1.62-1.71 (5H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.47 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 2.94 -3.00 (3H, m), 3.14-3.19 (2H, m), 3.37 (1H, t,
J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.86 (3H, s), 4.11-4.16 (1H, m),
4.69-4.76 (1H, m), 6.06-6.13 (2H, m), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m),
7.20-7.21 (1H, m), 7.34-7.43 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 7.70 (1H, d, J = 8.8
Hz), 8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 673 (M+H)+.
[実施例20c]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例20bで得られた化合物(191mg,0.284mmol)を1,4-ジオキサン(4.3mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(4.30mL,17.0mmol)を加えた後、室温にて13.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(198mg,収率87%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.46 (11H, m), 1.60-1.72
(8H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.25-2.37 (4H, m), 2.45-2.47 (2H, m), 2.69-2.74
(3H, m), 2.85 -2.88 (4H, m), 2.94 -3.05 (6H, m), 3.11-3.14 (2H, m), 3.27-3.32
(1H, m), 3.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.50-3.54 (1H, m),
3.76-3.78 (3H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.08-6.19 (2H, m), 6.58-6.70 (1H, m),
6.97-7.05 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m),
7.47-7.52 (2H, m),8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 801 (M+H)+.
[実施例20d]1-{2-[{6-[(3-メトキシ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例20cで得られた化合物(198mg,0.247mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(165mg,収率95%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.43-1.49 (2H, m), 1.62-1.72
(6H, m), 1.91-1.98 (4H, m), 2.24-2.37 (5H, m), 2.46-2.51 (4H, m), 2.68-2.76
(2H, m), 2.86 -2.96 (3H, m), 3.05 -3.15 (3H, m), 3.05 -3.15 (3H, m), 3.20-3.25
(1H, m), 3.38 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.3 Hz), 3.59-3.66 (1H, m),
3.77-3.79 (3H, m), 3.90-3.92 (1H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 6.10-6.20 (2H, m),
6.58-6.61 (1H, m), 6.99-7.04 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m),
7.36-7.43 (3H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 701 (M+H)+.
[実施例20e]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例20dで得られた化合物(140mg,0.200mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(163mg,収率55%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1377 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1727, 1644, 1449, 1360, 1282, 1224, 1174, 1138,
753 cm-1。
1-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}カーバメート
実施例1jで得られた化合物(135mg,0.194mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(81μL,0.583mmol)及び塩化ピバロイル(25μL,0.204mmol)を加え、室温にて15分撹拌した。反応液にtert-ブチル [2-(メチルアミノ)エチル]カーバメート 塩酸塩(45mg,0.214mmol)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1-1:2、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(150mg,収率91%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 851 (M+H)+.
[実施例21b]N-(2-アミノエチル)-2-{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチルアセタミド
実施例21aで得られた化合物(150mg,0.176mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(125mg,収率95%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 751 (M+H)+.
[実施例21c]1-{2-[(6-{[4-({2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例15cで得られた化合物(96mg,0.150mmol)を1,4-ジオキサン(2.3mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(2.30mL,9.00mmol)を加えた後、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例21bで得られた化合物(124mg,0.165mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(86mg,収率40%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1319 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2939, 1724, 1636, 1513, 1449, 1361, 1282, 1176, 1139,
754 cm-1。
1-{2-[{6-[{4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-bis(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
4-[{6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(メチル)アミノ]ベンゾエート
実施例15cで得られた化合物(151mg,0.235mmol)をエタノール(2mL)に溶解し、35%ホルマリン水溶液(0.590mL,6.89mmol)を加え、室温にて20分間攪拌した。トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去した(×2)。得られた残渣を塩化メチレン-エタノール(1:1,2mL)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(10mg,0.230mmol)を加え、室温にて20分撹拌した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液=55:45-60:40、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(72mg,収率47%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2933, 1732, 1696, 1644, 1605, 1293, 1161, 770, 701 cm-1.
[実施例22b]
1-{2-[{6-[{4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-bis(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例22aで得られた化合物(72mg,0.110mmol)を1,4-ジオキサン(1.6mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(1.60mL,6.58mmol)を加えた後、室温にて18時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体と実施例21bで得られた化合物(84mg,0.110mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(69mg,収率43%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2933, 1726, 1645, 1450, 1360, 1282, 1225, 1138, 753 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
MS (FAB) m/z: 943 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1693, 1645, 1476, 1375, 1281, 1138, 905, 756, 681
cm-1.
[実施例23b]2-{[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-メチル-N-[3-(メチルアミノ)プロピル]アセタミド
二塩酸塩
実施例23aで得られた化合物(972mg,1.03mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(750mg)を得た。得られたフリー体を用いて、実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(203mg,収率50%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 843 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2931, 2724, 1646, 1474, 1441, 1376, 1282, 1137, 905,
759, 681 cm-1.
[実施例23c]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(96mg,0.150mmol)を1,4-ジオキサン(2.3mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(2.30mL,9.00mmol)を加えた後、室温にて18時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸を得た。得られた粗製のカルボン酸と実施例23bで得られた化合物(138mg,0.150mmol)を用いて、実施例15dに記載した方法に従い、標記目的化合物(114mg,収率54%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1411 (M+H)+。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
IR(KBr) νmax 2931, 1727, 1638, 1521, 1477, 1450, 1282, 1138, 753,
681 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.06 (6H, s), 0.89 (9H, s),
1.78 (2H, tt, J = 6.8, 6.1 Hz), 2.49 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.73
(2H, t, J = 6.1 Hz).
[実施例25b]tert-ブチル (3-ヒドロキシプロピル)メチルカーバメート
実施例25aで得られた化合物(864mg,4.25mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(1.02g,4.67mmol)の塩化メチレン溶液(5mL)及び4-ジメチルアミノピリジン(52mg,0.425mmol)を加えた後、室温にて1時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル及び1N
塩酸を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフロリド(1M-テトラヒドロフラン溶液,6.38mL,6.38mmol)を加えた後、室温にて2時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に酢酸エチル及び水を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1-0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(739mg,収率92%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47
(9H, s), 1.66-1.69 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.38-3.40 (2H, m), 3.52-3.65 (2H, m),
3.76 (1H, brs).
[実施例25c]tert-ブチル [3-(シクロプロピルアミノ)プロピル]メチルカーバメート
実施例25bで得られた化合物(300mg,1.59mmol)を酢酸エチル(16mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.323mL,2.39mmol)及び塩化メタンスルホニル(0.147mL,1.90mmol)を加えた後、同温にて10分攪拌した。不溶物をセライトでろ過し、溶剤を減圧留去して得られた残渣を、氷冷下、シクロプロピルアミン(1.82g,31.8mmol)のメタノール溶液(3mL)に滴下し、60℃にて72時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に1N 水酸化ナトリウムを加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン:メタノール=20:1-10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(215mg,収率59%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.33-0.46
(4H, m), 1.46 (9H, s), 1.62-1.68 (2H, m), 2.09-2.14 (1H, m), 2.69 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.84 (3H, s), 3.26-3.28 (2H, m).
MS (APCI) m/z: 229 (M+H)+.
[実施例25d]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(180mg,0.280mmol)を1,4-ジオキサン(4.2mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(4.20mL,16.9mmol)を加えた後、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸した。得られた残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.234mL,1.68mmol)及び塩化ピバロイル(36μL,0.294mmol)を加え、室温にて45分撹拌した。実施例25cで得られた化合物(141mg,0.616mmol)のジクロロエタン溶液(3mL)を氷冷下滴下し、加熱還流下24時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=40:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(185mg,収率83%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.48-0.50 (2H, m), 0.68-0.69
(2H, m),1.47 (9H, s), 1.65-1.74 (6H, m), 1.90-1.96 (4H, m), 2.27-2.39 (4H, m),
2.49 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.70-2.77 (2H, m), 2.85 -2.87 (4H, m), 2.96 -3.02
(3H, m), 3.17 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.27-3.32 (2H, m), 3.39 (1H, t, J = 6.8 Hz),
3.52 (4H, quint, J = 6.8 Hz), 3.87-3.90 (1H, m), 4.71-4.76 (1H, m), 6.54 (2H,
d, J = 8.6 Hz), 6.61 (1H, brs), 7.12-7.17 (1H, m), 7.22-7.25 (2H, m), 7.36-7.45
(5H, m), 7.49-7.54 (2H, m), 8.10-8.12 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 797 (M+H)+.
[実施例25e]1-{2-[{6-[(4-{シクロプロピル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例25dで得られた化合物(185mg,0.232mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(149mg,収率92%)を淡黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 697 (M+H)+.
[実施例25f]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例25eで得られた化合物(100mg,0.143mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(61mg,収率29%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1728, 1641, 1512, 1438, 1360, 1282, 1138, 848,
753 cm-1。
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 0.05 (6H, s), 0.89 (9H, s),
1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.83 (2H, tt, J = 6.3, 6.1 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.3
Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.06 (2H, s), 4.22 (2H, q, J = 7.1 Hz).
MS (APCI) m/z: 277 (M+H)+.
[実施例26b]1-(2-{[(3-ヒドロキシプロポキシ)アセチル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例26aで得られた化合物(166mg,0.600mmol)をエタノール(1.8mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(1.80mL,1.80mmol)を加えた後、室温にて1.5時間攪拌した。反応液に酢酸エチル及び1N 塩酸を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去してカルボン酸体(127mg,収率85%)を無色油状物として得た。
ビフェニル-2-イルカーバメート(181mg,0.511mmol)を氷冷下加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、V/V)を用いて精製し、無色油状の縮合体(275mg、収率92%)を得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.64-1.67 (2H, m), 1.83 (2H,
tt, J = 5.8, 5.6 Hz), 1.89-1.95 (2H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 2.48 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.67-2.74 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.29 (1H, t, J = 6.4 Hz), 3.49 (2H,
t, J = 6.4 Hz), 3.67 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.81 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.14-4.22
(2H, m), 4.70-4.74 (1H, m) 6.60 (1H, s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m),
7.34-7.44 (3H, m), 7.48-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 470 (M+H)+.
[実施例26c]1-(2-{メチル[(3-オキソプロポキシ)アセチル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例26bで得られた化合物(275mg,0.586mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、標記目的化合物(222mg,収率81%)を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.62-1.70
(2H, m ), 1.91-1.95 (2H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 2.67-2.75
(3H, m), 2.89-3.02 (3H, m), 3.35 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.46-3.50 (2H, m),
3.86-3.90 (2H, m), 4.10-4.22 (2H, m), 4.69-4.76 (1H, m), 6.59 (1H, s), 7.13
(1H, t, J = 7.1 Hz), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.44 (3H, m), 7.49 (2H, t, J = 7.1
Hz), 8.09-8.11 (1H, m), 9.82 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 468 (M+H)+.
[実施例26d]tert-ブチル
4-[(3-{2-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-2-オキソエトキシ}プロピル)アミノ]ベンゾエート
実施例26cで得られた化合物(222mg,0.475mmol)及びtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(92mg,0.475mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(192mg,収率63%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.59
(9H, s), 1.59-1.68 (2H, m ), 1.88-1.93 (4H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.49 (2H,
quint, J = 6.8 Hz), 2.66-2.75 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.29-3.36 (2H, m), 3.50
(2H, t, J = 6.8 Hz), 3.61 (2H, q, J = 5.1 Hz), 4.13-4.20 (2H, m), 4.69-4.74
(1H, m), 5.17-5.20 (1H, m), 6.55-6.60 (3H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.3 Hz),
7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.79 (2H, d, J = 8.8
Hz), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 645 (M+H)+.
[実施例26e]1-{2-[{[3-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例26dで得られた化合物(192mg,0.298mmol)を1,4-ジオキサン(4.5mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(4.50mL,17.9mmol)を加えた後、室温にて17.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去した後、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(177mg,収率77%)を淡黄色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 773 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1689, 1606, 1520, 1448, 1393, 1205, 1160, 1043,
747 cm-1.
[実施例26f]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(シクロプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例26eで得られた化合物(120mg,0.155mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、脱Boc体を得た。得られた脱Boc体を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(85mg,収率41%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2932, 1730, 1649, 1512, 1359, 1281, 1179, 1138, 838,
756 cm-1。
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
IR(KBr) νmax 2932, 1731, 1639, 1438, 1360, 1282, 1225, 1178, 1138,
753 cm-1。
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 2.44 (1H, brs),
2.52 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.59 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.73-3.76 (4H, m).
[実施例28b]tert-ブチル 3-(2-オキソエトキシ)プロパノエート
実施例28aで得られた化合物(199mg,1.05mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、標記目的化合物(169mg,収率86%)を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.46 (9H, s), 2.56 (2H, t, J =
6.1 Hz), 3.80 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.10 (2H, s), 9.73 (1H, s).
[実施例28c]tert-ブチル メチル(3-{メチル[(4-ニトロフェニル)カルボニル]アミノ}プロピル)カーバメート
4-ニトロ安息香酸(93mg,0.500mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(162mg,収率92%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.37
(4.5H, s), 1.47 (4.5H, s), 1.75-1.79 (1H, m), 1.90-1.93 (1H, m), 2.69-2.73 (2H,
m), 2.90 (1.5H, s), 2.94 (1.5H, s), 3.08-3.11 (2H, m), 3.18-3.22 (1H, m),
3.32-3.34 (1H, m), 3.54-3.58 (1H, m), 7.54-7.60 (2H, m), 8.28 (2H, d, J = 8.8
Hz).
MS (APCI) m/z: 252 (M+H) + (脱Boc体).
[実施例28d]tert-ブチル (3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
10%パラジウム-炭素(dry,16mg)に実施例28cで得られた化合物(162mg,0.461mmol)のメタノール溶液(5mL)を加え、系内を水素雰囲気に置換した後、室温にて1.5時間攪拌した。系内を窒素雰囲気に置換した後、セライトを用いてろ過した。溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(150mg,収率100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44
(9H, s), 1.81-1.85 (2H, m), 2.80-2.83 (3H, m), 3.03 (3H, s), 3.17-3.24 (2H, m),
3.39-3.44 (2H, m), 3.81-3.83 (2H, m), 6.65 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.25 (2H, d, J
= 8.3 Hz).
MS (APCI) m/z: 322 (M+H)+.
[実施例28e]tert-ブチル
3-[2-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノエート
実施例28bで得られた化合物(87mg,0.461mmol)と実施例28dで得られた化合物(150mg,0.461mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(188mg,収率83%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.47 (9H, s),
1.54-1.58 (2H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 2.51 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.80-2.86 (3H,
m), 3.03 (3H,s), 3.18-3.23 (2H, m), 3.30 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.40-3.45 (2H,
m), 3.69 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.72 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.61 (2H, d, J = 8.3
Hz), 7.28 (2H, d, J = 8.3 Hz).
MS (APCI) m/z: 494 (M+H)+.
[実施例28f]1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例28eで得られた化合物(188mg,0.381mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(2mL)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をトルエン(×2)で共沸した。得られた残渣を塩化メチレン(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.318mL,2.29mmol)及びジ-tert-ブチルジカ-ボネ-ト(183mg,0.838mmol)を加え、室温にて18.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣を塩化メチレン(4mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(79μL,0.572mmol)及び塩化ピバロイル(49μL,0.400mmol)を加え、室温にて20分撹拌した。氷冷下、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(296mg,0.838mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=50:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(196mg,収率66%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.67 (6H,
m), 1.98-2.05 (4H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.46-2.50 (2H, m), 2.56-2.65 (2H,
m),2.67-2.73 (2H, m), 2.80 -2.84 (2H, m), 2.97 -3.03 (3H, m), 3.19-3.28 (3H,
m), 3.37-3.51 (4H, m), 3.67-3.71 (2H, m), 3.78-3.82 (2H, m), 4.56-4.63 (1H, m),
4.68-4.74 (1H, m), 6.58-6.60 (2H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.27 (2H, m),
7.34-7.43 (5H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.07-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 773 (M+H)+.
[実施例28g]1-{2-[メチル(3-{2-[(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]エトキシ}プロパノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例28fで得られた化合物(195mg、0.252mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(159mg,収率94%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.64-1.71 (6H, m), 1.82-1.93
(4H, m), 2.24-2.29 (2H, m), 2.49 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.59 (2H, t, J = 7.1 Hz),
2.63 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.67 -2.75 (2H, m), 2.97 -3.03 (4H, m), 3.26-3.30
(2H, m), 3.39 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.51 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.69-3.72 (2H, m),
3.79-3.82 (2H, m), 4.62-4.75 (2H, m), 6.58-6.63 (3H, m), 7.11-7.21 (2H, m),
7.23-7.24 (1H, m), 7.34-7.43 (4H, m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 673 (M+H)+.
[実施例28h]1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例28gで得られた化合物(159mg,0.236mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(190mg,収率56%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1349(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1729, 1644, 1512, 1359, 1281, 1179, 1138, 839,
755 cm-1。
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
MS (FAB) m/z: 1349 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2931, 1726, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1137,
753 cm-1。
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 2.42 (3H, s), 3.78 (3H, s),
4.23 (2H, brs), 5.95 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 172 (M+H)+.
[実施例30b]メチル 5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-カルボキシレート
実施例30aで得られた化合物(342mg,2.00mmol)を用いて、実施例4bに記載した方法に従い、標記目的化合物(449mg,収率83%)を淡褐色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.53 (9H, s), 2.47 (3H, s),
3.80 (3H, s), 6.32 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 272 (M+H)+.
[実施例30c]tert-ブチル
{3-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例30bで得られた化合物(449mg,1.66mmol)を用いて、実施例4cに記載した方法に従い、粗製のカルボン酸体(341mg)を得た。得られた粗製のカルボン酸体(194mg、0.754mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(129mg,収率31%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 442 (M+H)+.
[実施例30d]tert-ブチル (3-{[(5-アミノ-3-メチルチオフェン-2-イル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例30cで得られた化合物(129mg,0.292mmol)を塩化メチレン(3mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(1.5mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣にトルエン(×2)を加え、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を塩化メチレン(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.318mL,2.29mmol)及びジ-tert-ブチルジカ-ボネ-ト(244mg,1.75mmol)を加え、室温にて15時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2-0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(78mg,収率78%)を黄色油状物として得た。
MS (APCI) m/z: 342(M+H)+.
[実施例30e]1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例30dで得られた化合物(78mg,0.228mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(112mg,収率62%)を黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.61-1.69 (6H,
m), 1.80-1.85 (2H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.24-2.35 (4H, m), 2.46
(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.61 (2H, s), 2.68-2.75 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.93 -3.03
(6H, m), 3.08-3.11 (2H, m), 3.19-3.23 (2H, m), 3.36 (1H, t, J = 7.3 Hz),
3.41-3.49 (3H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.58-6.59 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m),
7.19-7.22 (1H, m), 7.32-7.43 (4H, m), 7.46-7.51 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 791 (M+H)+.
[実施例30f]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例30eで得られた化合物(112mg,0.142mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体(80mg)を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(34mg,収率20%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1367 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2936, 1725, 1646, 1439, 1360, 1282, 1225, 1175, 1138,
753 cm-1。
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
5-ブロモペンタノイル クロリド(0.125mL,0.934mmol)を用いて、実施例4fに記載した方法に従い、標記目的化合物(242mg,収率63%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.59-1.69 (3H, m), 1.77 (3H,
quint, J = 7.1 Hz), 1.90-1.94 (3H, m), 2.25-2.32 (2H, m), 2.36 (2H, quint, J =
6.8 Hz), 2.46-2.49 (2H, m), 2.69-2.75 (2H, m), 2.94-3.01 (3H, m), 3.38 (1H, t,
J = 6.8 Hz), 3.50 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.60-3.64 (2H, m), 4.71-4.74 (1H, m),
6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m),
7.42-7.44 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 8.09-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 454 (M+H)+.
[実施例31b]tert-ブチル
4-({5-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-5-オキソペンチル}アミノ)ベンゾエート
実施例31aで得られた化合物(242mg,0.534mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体(252mg)を得た。得られた粗製のアルデヒド体とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(92mg,0.475mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(231mg,収率69%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.56 (9H, s) 1.64-1.72 (4H, m),
1.74-1.79 (2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.24-2.30 (2H, m), 2.34-2.40 (2H, m),
2.45-2.49 (2H, m), 2.67-2.75 (2H, m), 2.94-3.00 (3H, m), 3.17-3.20 (2H, m),
3.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.49 (1H, t, J = 6.8 Hz), 4.27-4.29 (1H, m),
4.69-4.75 (1H, m), 6.52 (2H, d, J = 6.8 Hz), 6.58-6.60 (1H, m), 7.11-7.16 (1H,
m), 7.21-7.24 (1H, m), 7.34-7.41 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m),
7.81 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 629 (M+H)+.
[実施例31c]1-(2-{[5-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例31bで得られた化合物(231mg,0.367mmol)を1,4-ジオキサン(5.5mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(5.50mL,22.0mmol)を加えた後、室温にて18時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(199mg,収率72%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.57 (3H,
m), 1.64-1.69 (3H, m), 1.72-1.79 (1H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 1.90-1.94 (1H, m),
2.25-2.30 (2H, m), 2.33-2.40 (2H, m), 2.46-2.49 (2H, m), 2.68-2.76 (2H, m),
2.82 -2.84 (3H, m), 2.94 -3.03 (6H, m), 3.14-3.18 (2H, m), 3.20-3.24 (2H, m),
3.36-3.50 (5H, m), 4.70-4.75 (1H, m), 6.54 (2H, d, J = 8.5 Hz), 6.58-6.60 (1H,
m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.40-7.43 (1H, m),
7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 757 (M+H)+.
[実施例31d]1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4'-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例31cで得られた化合物(199mg,0.263mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(232mg,収率66%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1728, 1644, 1512, 1359, 1281, 1179, 1139, 838,
755 cm-1。
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2933, 1730, 1642, 1450, 1360, 1282, 1224, 1177, 1138,
753 cm-1。
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
メチル 4,4-ジメトキシブタノエート(600mg,3.70mmol)をメタノール(6mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(5.55mL,5.55mmol)を加えた後、室温にて5.5時間攪拌した。反応液に1N 塩酸を加えてpH4にした後、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去してカルボン酸体(499mg)を得た。得られたカルボン酸体(168mg,1.13mmol)と1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(400mg,1.13mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(499mg,収率91%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 484 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2948, 1724, 1651, 1528, 1280, 1233, 1124, 1057, 748 cm-1.
[実施例33b]1-{2-[メチル(4-オキソブタノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例33aで得られた化合物(300mg,0.620mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(3mL)を室温で加えて2時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥し、セライトろ過した。ろ液を減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物(261mg,収率98%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.62-1.70 (2H, m), 1.90-1.94
(2H, m), 2.24-2.33 (2H, m), 2.45-2.48 (1H, m), 2.51 (1H, t, J = 6.8 Hz),
2.61-2.72 (4H, m), 2.79-2.84 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.05 (1.8H, s), 3.41
(0.8H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (1.2H, t, J = 6.8 Hz), 4.70-4.76 (1H, m), 6.59 (1H,
s), 7.11-7.16 (1H, m), 7.34-7.40 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.47-7.51 (2H, m),
8.09-8.11 (1H, m) , 9.86 (1H, s).
[実施例33c]tert-ブチル
4-({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}アミノ)ベンゾエート
実施例33bで得られた化合物(130mg,0.297mmol)とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(92mg,0.475mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(151mg,収率83%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.55 (3.9H, s), 1.56 (5.1H, s),
1.62-1.67 (1H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 1.98-2.02 (2H, m), 2.22-2.29 (2H, m),
2.40-2.48 (4H, m), 2.61-2.65 (1H, m), 2.71-2.76 (1H, m), 2.95 (1.3H, s), 2.99
(1.7H, s), 3.21-3.24 (2H, m), 3.35 (1.3H, t, J = 7.1 Hz), 3.49 (1.7H, t, J =
7.1 Hz), 4.55-4.61 (1H, m), 4.70-4.74 (1H, m), 6.51 (2H, d, J = 8.5 Hz),
6.58-6.61 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m),7.34-7.40 (3H, m),
7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.50 (2H, m), 7.78-7.81 (2H, m), 8.08-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 615 (M+H)+.
[実施例33d]1-(2-{[4-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例33cで得られた化合物(151mg,0.246mmol)を1,4-ジオキサン(4mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(3.68mL,14.7mmol)を加えた後、室温にて20時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(147mg,収率80%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.33 (9H, s), 1.62-1.67 (2H,
m), 1.81-1.85 (2H, m), 1.89-1.93 (2H, m), 1.97-2.02 (2H, m), 2.24-2.29 (2H, m),
2.40-2.49 (4H, m), 2.64-2.75 (2H, m), 2.82 (3H, s), 2.95-3.03 (6H, m),
3.18-3.22 (3H, m), 3.34-3.41 (4H, m), 4.25-4.32 (1H, m), 4.70-4.74 (1H, m),
6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.58-6.62 (1H, m), 7.11-7.16 (2H, m), 7.21-7.24 (1H,
m), 7.34-7.38 (4H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 743 (M+H) +.
[実施例33e]1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例33dで得られた化合物(147mg,0.198mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた脱Boc体を用いて実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(144mg,収率55%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1319(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1731, 1644, 1512, 1359, 1281, 1178, 1138, 838,
755 cm-1。
1-(2-{[4-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) m/z: 1319 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2932, 1726, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1139,
753 cm-1。
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
4-(メチルアミノ)ベンゾエート(2.00g,13.2mmol)をtert-ブタノール(66mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(89mg,0.464mmol)及び4-ジメチルアミノピリジン(81mg,0.660mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=6:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(2.14g,収率78%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.57 (9H, s), 2.88 (3H, s),
6.54 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (2H, d, J = 8.8 Hz).
MS (APCI) m/z: 208 (M+H)+.
[実施例35b]tert-ブチル
4-[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}(メチル)アミノ]ベンゾエート
実施例33bで得られた化合物(130mg,0.297mmol)と実施例35aで得られた化合物(62mg,0.297mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(94mg,収率50%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.55-1.56 (9H, m), 1.62-1.67
(2H, m), 1.89-1.96 (4H, m), 2.18-2.39 (5H, m), 2.45-2.49 (1H, m), 2.59-2.65
(1H, m), 2.71-2.74 (1H, m), 2.94 (3H, d, J = 2.7 Hz), 2.99 (3H, d, J = 2.7 Hz),
3.27-3.34 (1H, m), 3.43-3.50 (3H, m), 4.69-4.75 (1H, m), 6.59-6.65 (3H, m),
7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.34-7.39 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m),
7.47-7.50 (2H, m), 7.81-7.85 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 629 (M+H)+.
[実施例35c]1-{2-[{4-[{4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例35bで得られた化合物(94mg,0.149mmol)を1,4-ジオキサン(2.5mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(2.24mL,8.97mmol)を加えた後、室温にて20時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(81mg,収率72%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.59-1.66 (2H,
m), 1.82-1.85 (2H, m), 1.90-1.95 (4H, m), 2.22-2.36 (4H, m), 2.40-2.49 (2H, m),
2.64-2.76 (2H, m), 2.83 (3H, s), 2.94-3.03 (9H, m), 3.19-3.23 (2H, m),
3.30-3.41 (1H, m), 3.40-3.50 (6H, m), 4.49-4.74 (1H, m), 6.59-6.67 (3H, m),
7.12-7.15 (2H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.30-7.38 (4H, m), 7.41-7.43 (1H, m),
7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 757 (M+H)+.
[実施例35d]1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例35cで得られた化合物(81mg,0.107mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(118mg,収率83%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1728, 1645, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 839,
755 cm-1。
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2935, 1725, 1642, 1438, 1360, 1282, 1225, 1175, 1138,
753 cm-1。
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.56 (9H, s) 1.64-1.65 (6H, m),
1.90-1.93 (2H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.43-2.48 (2H, m), 2.65-2.74 (2H, m),
2.93-3.01 (6H, m), 3.35 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.40 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.47
(1H, t, J = 6.8 Hz), 4.69-4.75 (1H, m), 6.60 (3H, d, J = 8.6 Hz), 7.13 (1H, t,
J = 7.1 Hz), 7.22 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.34-7.39 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.1
Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.84 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 643 (M+H)+.
[実施例37b]1-{2-[{5-[{4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例37aで得られた化合物(73mg,0.114mmol)を1,4-ジオキサン(1.7mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(1.70mL,6.81mmol)を加えた後、室温にて15.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(67mg,収率76%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.53-1.57 (4H,
m), 1.61-1.67 (4H, m), 1.82-1.86 (1H, m), 1.88-1.93 (1H, m), 2.24-2.36 (4H, m),
2.44-2.48 (2H, m), 2.68-2.74 (2H, m), 2.82 -2.84 (3H, m), 2.93 -3.04 (12H, m),
3.20-3.24 (1H, m), 3.35-3.38 (2H, m), 3.42-3.49 (2H, m), 4.70-4.74 (1H, m),
6.61 (3H, d, J = 8.8 Hz), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 7.31-7.44 (5H,
m), 7.47-7.53 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 771 (M+H) +.
[実施例37c]1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例37bで得られた化合物(67mg,0.0869mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(96mg,収率82%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1729, 1645, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 847,
756 cm-1。
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2937, 1725, 1641, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138,
753 cm-1。
1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
ビフェニル-2-イルカーバメート(159mg,0.450mmol)を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(235mg,収率100%)を無色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.35-1.41 (2H, m), 1.63-1.68
(5H, m), 1.90-1.94 (2H, m), 2.27-2.346 (6H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.8 Hz),
2.68-2.75 (2H, m), 2.93-3.00 (3H, m), 3.37 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.45-3.49 (2H,
t, J = 6.8 Hz), 3.66 (3H, s), 4.70-4.75 (1H, m), 6.59-6.60 (1H, m), 7.11-7.15
(1H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.49 (2H, t,
J = 7.3 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 510 (M+H)+.
[実施例39b]1-{2-[(7-ヒドロキシヘプタノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
水素化ホウ素リチウム(39mg,1.80mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に懸濁し、メタノール(73μL,1.80mmol)及び実施例39aで得られた化合物(235mg,0.450mmol)のテトラヒドロフラン溶液(7mL)を加え、室温にて2日間攪拌した。反応液に1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル(×3)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=50:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(163mg,収率75%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 482 (M+H)+.
[実施例39c]tert-ブチル
4-({7-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-7-オキソヘプチル}アミノ)ベンゾエート
実施例39bで得られた化合物(94mg,0.195mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体を得た。得られた粗製のアルデヒド体とtert-ブチル 4-アミノベンゾエート(62mg,0.293mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(66mg,収率52%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.38-1.45 (4H, m), 1.56 (9H, s)
1.62-1.68 (6H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.24-2.35 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.8
Hz), 2.68-2.75 (2H, m), 2.93 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, m), 3.12-3.16 (2H, m), 3.37
(0.8H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (1.2H, t, J = 6.8 Hz), 4.04-4.08 (1H, m), 4.70-4.75
(1H, m), 6.52 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.59 (1H. brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23
(1H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.47-7.52 (2H, m), 7.80
(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 657 (M+H)+.
[実施例39d]1-(2-{[7-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例39cで得られた化合物(66mg,0.100mmol)を1,4-ジオキサン(1.5mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(1.51mL,6.03mmol)を加えた後、室温にて19.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(63mg,収率80%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.44 (9H, s), 1.61-1.68 (8H,
m), 1.81-1.85 (2H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.26-2.35 (4H, m), 2.47 (2H, t, J =
6.8 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.82 (3H, brs), 2.94 -3.03 (8H, m), 3.12 (2H, t, J
= 6.8 Hz), 3.18-3.23 (2H, m), 3.36-3.48 (4H, m), 4.70-4.73 (1H, m), 6.54 (2H,
d, J = 8.5 Hz), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m), 7.21-7.30 (3H, m), 7.34-7.40
(3H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 785 (M+H)+.
[実施例39e]1-(2-{[7-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘプタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例39dで得られた化合物(67mg,0.0803mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、粗製の脱Boc体を得た。得られた粗製の脱Boc体を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(85mg,収率72%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2935, 1727, 1642, 1449, 1360, 1282, 1224, 1176, 1138,
753 cm-1。
1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
4-[{7-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-7-オキソヘプチル}(メチル)アミノ]ベンゾエート
実施例39bで得られた化合物(163mg,0.338mmol)を用いて、実施例4gに記載した方法に従い、粗製のアルデヒド体(160mg)を得た。得られた粗製のアルデヒド体をと実施例35aで得られた化合物(69mg,0.334mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(58mg,収率26%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34-1.36 (4H, m), 1.56 (9H, s)
1.57-1.68 (6H, m), 1.88-1.94 (2H, m), 2.25-2.33 (4H, m), 2.44-2.49 (2H, m),
2.68-2.74 (2H, m), 2.93 -3.01 (6H, m), 3.33-3.38 (2H, m), 3.45-3.53 (2H, m),
4.70-4.75 (1H, m), 6.59 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.11-7.15 (2H, m), 7.21-7.23 (1H,
m), 7.35-7.38 (3H, m), 7.42 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.47-7.50 (2H, m), 7.82-7.88
(2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 671 (M+H)+.
[実施例40b]1-[2-(メチル{7-[メチル(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘプタノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例40aで得られた化合物(58mg,0.0865mmol)を1,4-ジオキサン(1.3mL)に溶解し、4N 塩酸-ジオキサン(1.30mL,5.19mmol)を加えた後、室温にて19.5時間攪拌した。溶剤を減圧留去し、トルエン(×2)で共沸し、粗製のカルボン酸体を得た。得られた粗製のカルボン酸体を用いて、実施例12aに記載した方法に従い、粗製のBoc体(43mg)を得た。得られた粗製のBoc体を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(31mg,収率51%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 699 (M+H) +.
[実施例40c]1-{2-[{7-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘプタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
三塩酸塩
実施例40bで得られた化合物(31mg,0.0444mmol)を用いて、実施例11eおよび実施例13eに記載した方法に従い、標記目的化合物(49mg,収率74%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 2937, 1725, 1641, 1450, 1360, 1282, 1225, 1174, 1138,
753 cm-1。
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例1kで得られた化合物(150mg、0.193mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、氷冷下、3-ホルミル安息香酸(43mg、0.289mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(63mg、0.289mmol)及び4-N,N-ジメチルアミノピリジン(2mg、19.3μmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて15時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(147mg、収率83.8%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 911 (M+H)+.
[実施例41b]1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例41aで得られた化合物(147mg、0.193mmol)のエタノール(6mL)溶液に、氷冷下、実施例2aで得られた化合物(164mg、0.341mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(50mg、0.235mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および酢酸エチルを加えて抽出した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製した後、更に逆相分取カラムクロマトグラフィー(Xterra Prep MS C18 OBD 5μm 30Φ x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液、50:50-アセトニトリル)で精製し、標記目的化合物(60.0mg、収率20%)を白色固体として得た。
[実施例41c]1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例41bで得られた化合物(60.0mg、43.6μmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、4規定塩酸/1,4-ジオキサン溶液(33μL、0.131mmol)を加え10分攪拌した後に減圧濃縮し、標記目的化合物(32.4mg、収率50%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1375 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2940, 1730, 1645, 1281, 1225, 1175, 1138, 848, 752 cm-1。
1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) : m/z 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3424, 2935, 1729, 1644, 1449, 1359, 1281, 1138, 752, 704 cm-1。
1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例4gで得られた化合物(100mg、0.215mmol)をエタノール(6mL)に溶解し、氷冷下でtert-ブチル 3-アミノベンゾエート(54mg、0.279mmol)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(59mg、 0.279mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(80.0mg、収率58%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 643 (M+H)+.
[実施例43b]3-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸
実施例43aで得られた化合物(80.0mg、0.124mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、氷冷下でトリフルオロ酢酸(1mL)を加え、窒素雰囲気下、室温にて1.5時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮し、粗製の標記目的化合物を得た。
[実施例43c]1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例43bで得られた粗製物をジクロロメタン(4mL)に溶解し、氷冷下、実施例1kで得られた化合物(93mg、0.149mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(33.0mg、0.149mmol)及び4-N,N-ジメチルアミノピリジン(2mg、19.3μmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル-酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製後、逆相分取カラムクロマトグラフィー(Xterra Prep MS C18 OBD 5μm 30Φ x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液、50:50-アセトニトリル)で精製し、標記目的化合物(51.0mg、収率24%)を白色固体として得た。
[実施例43d]1-(2-{[6-({3-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例43cで得られた化合物(51.0mg)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(39.1mg、収率71%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2936, 1728, 1646, 1360, 1282, 1225, 1176, 1139, 752 cm-1。
1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例43aで得られた化合物(120mg、0.205mmol)と35%ホルマリン水溶液(85μL、1.02mmol)をトルエンで3回共沸した混合物をエタノール(6mL)に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(65mg、0.307mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(118mg、収率96%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 657 (M+H)+.
[実施例44b]1-{2-[{6-[{3-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例44aで得られた化合物(118mg、0.180mmol)を用いて、実施例43b、実施例43cおよび実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(43.0mg、収率11%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 1730, 1646, 1359, 1281, 1223, 1175, 1282, 1224, 1175 cm-1。
1-(2-{[6-(ベンジル{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
4-ホルミル安息香酸(174mg、1.16mmol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(663mg、収率95%)をを白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 911 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2931, 1704, 1644, 1359, 1281, 1177, 1138, 846, 758,
682 cm-1.
[実施例45b]4-[(ベンジルアミノ)メチル]-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルベンズアミド
実施例45aで得られた化合物(150mg、0.165mmol)とベンジルアミン(20μL、0.181mmol)をトルエンで3回共沸した混合物をエタノール(6mL)に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(38mg、0.181mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(151mg、収率92%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 1003 (M+H)+.
[実施例45c]1-(2-{[6-(ベンジル{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例45bで得られた化合物(151mg,0.151mmol)と実施例4gで得られた化合物(77.0mg、0.166mmol)を用いて、実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(130mg、収率59%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1451 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2934, 1727, 1645, 1360, 1281, 1224, 1177, 1139, 754 cm-1。
1-(2-{[6-(イソプロピル{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) : m/z 1403 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3424, 2936, 1730, 1645, 1360, 1281, 1224, 1174, 1139, 754 cm-1。
1-{2-[(3-{[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
ビフェニル-2-イルカーバメート
1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(1.00g、2.83mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、氷冷下、3-ホルミル安息香酸(425mg、2.83mmol)、O-(ベンゾトリアゾル-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(1.08g、2.83mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.48mL,8.49mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1.54g、収率100%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5-3.7 (15H, m), 6.6 (1H, s),
7.0-7.1 (1H, m), 7.1-7.2 (2H, m), 7.3-7.4 (3H, m), 7.4-7.5 (2H, m), 7.5-7.6
(1H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 10.0 (1H, s).
[実施例47b]1-{2-[メチル({3-[(メチルアミノ)メチル]フェニル}カルボニル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例47aで得られた化合物(150mg、0.309mol)を40%メチルアミン/メタノール溶液(5mL)に溶解した。氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(72mg、0.340mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(108mg、収率70%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 501 (M+H)+.
[実施例47c]1-{2-[(3-{[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例47bで得られた化合物(108mg、0.165mmol)と実施例45aで得られた化合物(100mg、0.110mmol)を用いて、実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(40mg、収率26%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1395 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2937, 1731, 1638, 1359, 1281, 1180, 1139, 848, 753 cm-1。
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2,6-ジメチルベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
4-(ブロモメチル)-3,5-ジメチルベンゾニトリル(500mg、2.23mmol)を2Mメチルアミン/テトラヒドロフラン溶液(5mL)に溶解し、窒素雰囲気下、室温で3時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去し、氷冷下にて酢酸エチルを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、氷冷下、ジ-tert-ブチルジカルボネート(584mg、2.68mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温で16時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、tert-ブチル (4-シアノ-2,6-ジメチルベンジル)メチルカーバメート(550mg、収率90%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 294 (M+H)+.
[実施例48b]
tert-ブチル {4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2,6-ジメチルベンジル}メチルカーバメート
実施例48aで得られた化合物(45mg、0.231mmol)と実施例1kで得られた化合物(150mg、0.193mmol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(129mg、収率64%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 1054 (M+H)+.
[実施例48c]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N,3,5-トリメチル-4-[(メチルアミノ)メチル]ベンズアミド
実施例48bで得られた化合物(129mg、0.182mol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(124mg、収率71%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 954 (M+H)+.
[実施例48d]1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2,6-ジメチルベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例48cで得られた化合物(124mg、0.130mmol)と実施例4gで得られた化合物(66.6mg、0.143mol)をトルエンで3回共沸した混合物を用いて、実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(80mg、収率44%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1403 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3415, 2932, 1727, 1642, 1360, 1282, 1225, 1178, 1138, 753 cm-1。
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) : m/z 1431 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2924, 1726, 1644, 1360, 1224, 1139, 848, 753 cm-1。
1-{2-[{6-[(2-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}エチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}安息香酸(400mg、1.51mmol)をN,N’-ジメチルホルムアミド(12mL)に溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル(0.94mL,15.1mmol)、55%水素化ナトリウム(198mg、4.53mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、メチル 4-{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}ベンゾエート(384mg、収率87%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 280 (M+H)+.
[実施例50b]tert-ブチル
(2-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}エチル)メチルカーバメート
実施例50aで得られた化合物(140mg、0.501mmol)と実施例1kで得られた化合物(260mg、334mol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(320mg、収率92%)を白色固体として得た。
[実施例50c]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチル-4-[2-(メチルアミノ)エチル]ベンズアミド
実施例50bで得られた化合物(320mg、0.308mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(277mg、収率96%)を白色固体として得た。
[実施例50d]1-{2-[{6-[(2-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}エチル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例50cで得られた化合物(135mg、0.144mmol)と実施例4gで得られた化合物(67mg、0.144mol)をトルエンで3回共沸した混合物を用いて、実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(77mg、収率39%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1389 (M+H+) (フリー体).
IR (KBr) νmax 3424, 2959, 2930, 1729, 1645, 1463, 1281, 1136, 1072, 746 cm-1。
1-{2-[(3-{[(2-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}エチル)(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) : m/z 1409 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2934, 1638, 1282, 1225, 1181, 1138, 752 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例1jで得られた化合物(400mg、0.576mmol)を、ジクロロメタン(30mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.12mL、1.04mmol)、塩化ピバロイル(0.11mL、0.864mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて15分攪拌した。続いて氷冷下、4-(メチルアミノ)ブタン-1-オール(178mg、1.73mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(347mg、収率77%)を無色油状物質として得た。
[実施例52b]4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブチル (4-ホルミルフェニル)カーバメート
実施例52aで得られた化合物(347mg、0.445mmol)を、トルエン(10mL)に溶解し、4-イソシアネートベンズアルデヒド(90mg、0.667mmol)を加え、窒素雰囲気下、110℃で16時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、15:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(301mg、収率73%)を無色油状物質として得た。
[実施例52c]1-(2-{[6-({4-[({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例52bで得られた化合物(301mg、0.330mmol)と実施例4gで得られた化合物(197mg、0.422mmol)をトルエンで3回共沸した混合物を用いて実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(44mg、収率10%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1377 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2936, 1725, 1647, 1528, 1360, 1281, 1225, 1139, 753 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[({3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロポキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) : m/z 1363 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2944, 1726, 1648, 1525, 1359, 1281, 1226, 1139, 847, 754 cm-1。
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) : m/z 1367 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2934, 1728, 1647, 1449, 1359, 1281, 1224, 1177, 1139, 753 cm-1。
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
5-ホルミルチオフェン-2-カルボン酸(300mg、1.92mol)とtert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(466mg、2.31mmol)を用いて実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(517mg、収率83%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 240 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2975, 1681, 1626, 1486, 1400, 1211, 1162, 1040, 822, 739 cm-1.
[実施例55b]tert-ブチル
(3-{[(5-{[(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]メチル}-2-チエニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例55aで得られた化合物(150mg、0.460mmol)と2,2-ジメチルプロパン-1-アミン(80mg、0.919mmol)をトルエンで3回共沸した混合物を用いて、実施例45bに記載した方法に従い、標記目的化合物(122mg、収率67%)を無色油状物質として得た。
[実施例55c]1-{2-[{6-[({5-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例55bで得られた化合物(122mg、0.307mol)と実施例4gで得られた化合物(171mg、0.368mmol)を用いて実施例45bに記載した方法に従い、標記目的化合物(181mg、収率69%)を無色油状物質として得た。
[実施例55d]1-{2-[(6-{(2,2-ジメチルプロピル)[(5-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}-2-チエニル)メチル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例55cで得られた化合物(181mg、0.210mmol)を用いて、実施例6dに記載に従い、標記目的化合物(160mg、収率100%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 761 (M+H)+.
[実施例55e]1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(2,2-ジメチルプロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例55dで得られた化合物(160mg、0.210mmol)を用いて、実施例11eの記載に従い、標記目的化合物のフリー体(134mg、収率61%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1437 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2936, 1735, 1649, 1359, 1281, 1224, 1179, 1139, 847, 753 cm-1。
1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)(プロピル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) : m/z 1409 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2933, 1735, 1649, 1359, 1280, 1224, 1178, 1139, 847, 753 cm-1。
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
(4-ニトロフェニル)酢酸(52mg、0.287mmol)と実施例1kで得られた化合物(186mg、0.239mmol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従って、標記目的化合物(212mg、収率94%)を無色油状物質として得た。
[実施例57b]2-(4-アミノフェニル)-N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルアセタミド
実施例57aで得られた化合物(212mg、0.225mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(42mg、20wt%)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(194mg、収率98%)を黄色油状物質として得た。
[実施例57c]1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例57bで得られた化合物(194mg、0.219mmol)と実施例4gで得られた化合物(102mg、0.219mmol)を用いて実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物(95mg、収率32%)を白色固体として得た。
[実施例57d]1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例57cで得られた化合物(30mg、22.0μmol)を用いて実施例41cに記載した方法に従い、標記目的化合物(23mg、収率70%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2937, 1724, 1644, 1513, 1438, 1360, 1281, 1224, 1174, 1138 cm-1。
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}フェニル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) : m/z 1375 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3425, 2933, 1725, 1645, 1360, 1282, 1224, 1175, 1138, 752 cm-1。
1-{2-[(6-{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]インドリン-1-カルボキシレート
1-(tert-ブトキシカルボニル)-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-カルボン酸(WO2004/69792 A2(2004/08/19))(51mg、0.193mmol)と実施例1kで得られた化合物(100mg、0.128mmol)を用いて実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(144mg、収率100%)を無色油状物質として得た。
[実施例59b]N-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド
実施例59aで得られた化合物(144mg、0.141mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(102mg、収率86%)を無色油状物質として得た。
[実施例59c]1-{2-[(6-{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-1-イル}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例59bで得られた化合物(102mg、0.110mmol)と実施例4gで得られた化合物(61mg、0.132mmol)を用いて実施例41bに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(45mg、収率30%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3418, 2933, 1726, 1449, 1360, 1281, 1224, 1174, 1137, 752 cm-1。
1-{2-[(6-{6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) : m/z 1387 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3417, 1721, 1639, 1438, 1360, 1282, 1225, 1174, 1137, 752 cm-1。
1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
6-メトキシ-3,4-ジヒドロイソキノリン-1(2H)-オン(1.0g、5.64mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解し、氷冷下、(3-ブロモプロポキシ)(tert-ブチル)ジメチルシラン(2.62mL,11.3mol)、55%水素化ナトリウム(259mg、5.93mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷下、1.0Mテトラブチルアンモニウムフロリド/テトラヒドロフラン溶液(22.5mL,22.5mol)を加え、窒素雰囲気下、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(1.93g、収率100%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 235 (M+H)+.
[実施例61b]tert-ブチル [3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル]メチルカーバメート
実施例61aで得られた化合物(1.93g、5.64mmol)を酢酸エチル(20mL)に溶解し、氷冷下にて塩化メタンスルホニル(0.655mL,8.47mmol)、トリエチルアミン(1.42mL,10.2mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温で15分攪拌した。応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。
MS (ESI) : m/z 235 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例61c]メチル 2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-カルボキシレート
実施例61bで得られた化合物(0.471g、1.41mol)をピリジン(6mL)に溶解し、氷冷下、無水トリフルオロメタンスルホン酸(0.355mL,2.11mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温で15分攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:1、V/V)を用いて精製し、tert-ブチル [3-(6-ヒドロキシ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル]メチルカーバメートを白色固体として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5 (9H, s), 1.8-1.9 (2H, m),
2.87 (3H, s), 3.0-3.1 (2H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 3.9 (3H, s),
7.9 (1H, s), 8.0 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.1 (1H, d, J=8.5 Hz).
[実施例61d]tert-ブチル [3-(6-アミノ-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)プロピル]メチルカーバメート
実施例61cで得られた化合物(535mg、1.41mmol)をテトラヒドロフラン/メタノール、1/1の混合溶媒(6mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液(10mL)を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を1,4-ジオキサン(6mL)に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸アジド(0.238mL,1.10mmol)、トリエチルアミン(0.154mL,1.10mmol)及びベンジルアルコール(0.228mL,2.21mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を酢酸エチル/メタノール、1/2の混合溶媒(12mL)に溶解し、10%パラジウム‐炭素(53mg)を加え、水素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をエタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(149mg、収率81%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.5 (9H, s), 1.8-1.9 (2H, m),
2.8-2.9 (5H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 6.4 (1H,
s), 6.6 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J=8.5 Hz).
[実施例61e]1-{2-[{6-[(2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例61dで得られた化合物(149mg、0.447mmol)と実施例4gで得られた化合物(250mg、0.536mmol)を用いて実施例45bに記載した方法に従い、標記目的化合物(85mg、収率24%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 783 (M+H)+.
[実施例61f]1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例61eで得られた化合物(85mg、0.109mmol)を用いて、実施例6dに記載した方法に従い、脱Boc体である1-(2-{メチル[6-({2-[3-(メチルアミノ)プロピル]-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(52mg、収率70%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 1359 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2932, 1735, 1642, 1602, 1478, 1359, 1281, 1139, 752 cm-1。
1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例61cで得られた化合物(535mg、1.41mmol)をテトラヒドロフラン/メタノール、1/1の混合溶媒(6mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液(10mL)を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣を1,4-ジオキサン(6mL)に溶解し、氷冷下、ジフェニルリン酸アジド(0.238mL,1.10mmol)、トリエチルアミン(0.154mL,1.10mmol)及びベンジルアルコール(0.228mL,2.21mmol)を加え、窒素雰囲気下、100℃で16時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去して得られた粗製のベンジル (2-{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)カーバメート(354mg、0.757mol)をN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)に溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル(0.236mL、3.79mmol)、55%水素化ナトリウム(40mg、0.909mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で1時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:5、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(320mg、収率88%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 382 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例62b]tert-ブチル メチル{3-[6-(メチルアミノ)-1-オキソ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル]プロピル}カーバメート
実施例62aで得られた化合物(320mg、0.664mmol)をエタノール(6mL)に溶解し、10%パラジウム/炭素(64mg、20wt%)を加え、水素雰囲気下、室温で5時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をエタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)を用いて精製し、標記目的化合物(213mg、収率92%)を黄色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.4 (9H, s), 1.8-1.9 (2H, m),
2.8-2.9 (8H, m), 3.2-3.3 (2H, m), 3.5-3.6 (4H, m), 4.0-4.1 (2H, m), 6.3 (1H,
s), 6.5 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.9 (1H, d, J=8.5 Hz).
[実施例62c]1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-1-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例62bで得られた化合物(213mg、0.613mmol)と実施例4gで得られた化合物を用いて実施例45bおよび実施例61fに記載した方法に従い、標記目的化合物(27mg、収率23%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3415, 2934, 1644, 1615, 1507, 1360, 1282, 1230, 1136, 752 cm-1。
1-{2-[{6-[(2-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
tert-ブチル 6-アミノ-3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-カルボン酸(227mg、0.914mmol)と実施例4gで得られた化合物(638mg、1.37mmol)を用いて実施例45bの記載の方法に従って、標記目的化合物(122mg、収率19%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 698 (M+H)+.
[実施例63b]1-(2-{メチル[6-(1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イルアミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例63aで得られた化合物(122mg、0.175mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(94mg、収率90%)を無色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 598 (M+H)+.
[実施例63c]メチル 4-(メチルアミノ)ブタン酸 塩酸塩
4-(メチルアミノ)ブタン酸 塩酸塩(22.1g、144mmol)をメタノール(560mL)に溶解し、氷冷下、塩化チオニル(42mL)を加えた後、室温で24時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた白色固体をジクロロメタン(30mL)-ヘキサン(300mL)の混合溶媒を用いて洗浄して、標記化合物(21.2g、収率88%)を白色個体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ2.13-2.29 (2H, m), 2.53 (2H, t, J=7.04
Hz), 2.66-2.79 (3H, m), 3.00-3.12 (2H, m), 3.69 (3H, s), 9.32-9.83 (2H, m).
MS (EI) m/z: 131 (M)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2962, 1735, 1456, 1427, 1286, 1211, 1017, 895, 884,
752 cm-1.
[実施例63d]メチル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
実施例63cで得られた化合物(240mg、1.44mmol)および実施例1jで得られた化合物(200mg、0.288mmol)を用いて実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(172mg、収率74%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 808 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2930, 1738, 1650, 1437, 1359, 1281, 1178, 1138, 758,
682 cm-1.
[実施例63e]4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタン酸
実施例63dで得られた化合物(172mg、0.213mmol)をメタノール(12mL)-水(6mL)の混合溶媒に溶解した後、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.84mL、0.84mmol)を室温で加えて、同温で4時間攪拌した。反応終了後、1規定塩酸を加えて、ジクロロメタン(3回)を用いて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=9:1:0-0:10:0-0:8:2、V/V/V)を用いて精製し、標記化合物(83mg、収率49%)を得た。
MS (FAB) m/z: 794 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2934, 1652, 1433, 1360, 1282, 1139, 907, 848, 759, 682
cm-1.
[実施例63f]1-{2-[{6-[(2-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例63eで得られた化合物(83mg、0.105mmol)と実施例63bで得られた化合物(93mg、0.157mmol)を用いて、実施例43cおよび実施例41cの記載に従い、標記目的化合物(77mg、収率50%)を黄色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1373 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3414, 2938, 1643, 1438, 1359, 1281, 1224, 1174, 1137, 752 cm-1。
1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 四塩酸塩
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例63bで得られた化合物(47mg、78.6μmol)とtert-ブチル メチル(3-オキソプロピル)カーバメート(Bioorg. Med. Chem.; 12; 19; 2004; 5147-5160)(18mg、94.3μmol)を用いて実施例41aの記載した方法に従い、標記目的化合物(48mg、収率79%)を無色油状物質として得た。
[実施例64b]1-(2-{メチル[6-({2-[3-(メチルアミノ)プロピル]-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例64aで得られた化合物(48mg、62.4μmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物(37mg、収率88%)を無色油状物質として得た。
[実施例64c]1-{2-[{6-[(2-{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン-6-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 四塩酸塩
実施例64bで得られた化合物(37mg,0.055mmol)および実施例1jで得られた化合物(58mg,0.083mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(37mg、収率33%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1345 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3420, 2934, 1643, 1512, 1438, 1360, 1282, 1177, 1137, 753 cm-1。
1-(2-{[3-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン-4-イル)プロパノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
メチル 3-(ピペリジン-4-イル)プロパノエート(WO2004/92124 A2)(206mg、1.11mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解し、tert-ブチル 4-フルオロベンゾエート(141mg、1.11mol)、炭酸カリウム(100mg、1.11mol)を加え、窒素雰囲気下、120℃で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(126mg、収率31%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ1.2-1.4 (2H, m), 1.5-1.6 (10H,
m), 1.6-1.7 (2H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.7-2.8 (2H, m), 3.7
(3H, s), 3.8-3.9 (2H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 7.8-7.9 (2H, m).
[実施例65b]tert-ブチル 4-(4-{3-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-3-オキソプロピル}ピペリジン-1-イル)ベンゾエート
実施例65aで得られた化合物(126mg、0.349mmol)をメタノール(6mL)に溶解し、氷冷下、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.697mL)を加え、50℃で16時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、1規定塩酸水溶液(1.04mL,1.04mmol)を加え、溶剤を減圧留去した。得られた残渣を用いて実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(178mg、収率75%)を無色油状物質として得た。
[実施例65c]1-(2-{[3-(1-{4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン-4-イル)プロパノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例65bで得られた化合物(178mg、0.261mmol)に4規定塩酸/1,4-ジオキサン溶液(4mL)を加え、窒素雰囲気下、16時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。
MS (ESI) : m/z 797 (M+H)+.
[実施例65d]1-(2-{[3-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン-4-イル)プロパノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例65cで得られた化合物(161mg、0.175mmol)を用いて実施例6dの記載した方法に従い、脱Boc体である1-[2-(メチル{3-[1-(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)ピペリジン-4-イル]プロパノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(129mg、収率92%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 1372 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3424, 2928, 1737, 1639, 1450, 1282, 1225, 1181, 1139, 755 cm-1。
1-(2-{[4-(1-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}ピペリジン-4-イル)ブタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) : m/z 1387 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3423, 2935, 1726, 1644, 1360, 1282, 1225, 1181, 1138, 753 cm-1。
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
4-(アミノメチル)安息香酸メチル(6.88g, 34.2mmol)、及び4-ヒドロキシベンズアルデヒド(4.60g、 37.7mmol)をエタノール(300mL)に溶解し、6時間加熱還流した後、水素化ホウ素ナトリウム(2.07g、54.7mmol)を室温で加えて、室温で1時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタン-ヘキサンより再沈殿して、標記化合物(4.90g、収率52%)を白色固体として得た。
MS (EI) m/z: 271 (M)+.
IR (KBr) νmax 1718, 1518, 1444, 1282, 1251, 1109, 820, 783, 759, 706
cm-1.
[実施例67b]1-{2-[(4-{[(tert-ブトキシカルボニル)(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例67aで得られた化合物(3.0g、11mmol)を1,4-ジオキサン(60mL)-水(11mL)の混合溶媒に溶解した後、トリエチルアミン(1.69mL、12.2mmol)、及びジ-tert-ブチル ジカーボネート(2.65g、12.2mmol)を室温で加えて、室温で6時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣にジクロロメタンを加えて、1規定塩酸水溶液で洗浄し、さらに水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をメタノール(55mL)-水(55mL)の混合溶媒に溶解させ、1規定水酸化ナトリウム水溶液(16.7mL、16.7mmol)を室温で加えて、同温で1時間攪拌した後、50℃で19時間攪拌した。反応終了後、1規定塩酸を加えて、酢酸エチルを用いて抽出した。有機層を、溶媒を減圧留去して、生じた沈殿をジクロロメタン-ヘキサン混合溶媒で洗浄し、粗製の4-{[(tert-ブトキシカルボニル)(4-ヒドロキシベンジル)アミノ]メチル}安息香酸(2.75g、収率69%)を得た。
ビフェニル-2-イルカーバメート(448mg、1.26mmol)を用いて実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物の粗製物を得た。得られた粗製物を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液(w/w)、10:90-100:0、V/V)にて精製し、標記目的化合物(318mg、収率36%)を得た。
MS (FAB) m/z: 693 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1734, 1691, 1612, 1517, 1238, 1163, 1045, 751,
704 cm-1.
[実施例67c]4-{[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
実施例67bで得られた化合物(137mg、0.199mmol)と実施例63eで得られた化合物(158mg、0.199mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(56.9mg、0.298mmol)を室温で加えて、同温で3時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物の粗製物を得た。粗製物を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液(w/w)、70:30-80:20、V/V)にて精製し、標記化合物(269mg、収率92%)を白色固体として得た。MS (FAB) m/z: 1468 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2931, 1693, 1646, 1510, 1359, 1281, 1140, 848, 756,
705 cm-1.
[実施例67d]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノエート
実施例67cで得られた化合物(220mg、0.149mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記目的化合物の粗製物を得た。得られた粗製物を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液(w/w)、10:90-100:0、V/V)にて精製し、標記化合物(33mg、収率16%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1368 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1731, 1645, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756,
704 cm-1。
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート
エチル 7-ブロモヘプタノエート(6.00g、25.3mmol)をアセトニトリル(30mL)に溶解し、室温でN-メチル-ベンジルアミン(6.53mL、50.6mmol)および炭酸カリウム(13.99g、101mmol)を添加して6時間加熱還流した。放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製のエチル 7-[ベンジル(メチル)アミノ]ヘプタノエート(11.5g)を淡黄色油状物として得た。得られた粗製物をエタノール60mLに溶解し、10%パラジウム‐炭素(0.72g)を加えて、水素雰囲気下、60℃で16時間攪拌した。放冷後、不要物をろ別し、ろ液の溶媒を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:0―10/1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(4.67g、収率98%)を無色油状物として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz),
1.30-1.70 (8H, m), 2.29 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.56 (2H, t, J=7.4
Hz), 4.12 (2H, q, J=7.4 Hz).
[実施例68b]エチル
7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート
実施例1jで得られた化合物(625mg、0.901mmol)をジクロロメタン(9mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.376mL、2.70mmol)、及びクロロ蟻酸イソブチル(183μL、1.35mmol)を加えて、同温で攪拌した。再び氷冷下において、実施例68aで得られた化合物(467mg、2.70mmol)を加えた後、室温まで昇温した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン(2回)を用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣を、NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル)を用いて精製し、標記化合物(615mg、収率79%)を得た。
MS (FAB) m/z: 864 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2932, 1731, 1645, 1358, 1279, 1176, 1136, 906, 847,
757 cm-1.
[実施例68c]7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタン酸
実施例68bで得られた化合物(595mg、0.901mmol)をテトラヒドロフラン(12mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.03mL、1.03mmol)、水(0.3mL)、及びメタノール(4滴)を加えて室温で攪拌した。反応終了後、1規定塩酸及び水を加え、塩化メチレンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液、10:90-100:0、V/V)にて精製し、標記化合物(233mg、収率40%)を得た。
MS (FAB) m/z: 836 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1652, 1511, 1433, 1359, 1281, 1181, 1139, 758,
682 cm-1.
[実施例68d]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート
実施例67bで得られた化合物(120mg、0.173mmol)と実施例68cで得られた化合物(159mg、0.190mmol)をジクロロメタン(3.4mL)に溶解させて、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(50mg、0.26mmol)を加えて、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去し、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=10:0―10/1、V/V)にて精製し、粗製の4-{[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}フェニル 7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタノエート(78mg、収率30%)を得た。
MS (FAB) m/z: 1410 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1731, 1644, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 755,
704 cm-1。
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 6-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘキサノエート
エチル 7-ブロモヘキサン酸(6.00g、26.9mmol)、ベンジルメチルアミン(6.52g、53.8mmol)を用いて、実施例68aに記載した方法に従い、標記目的化合物(4.65g、収率99%)を無色油状物として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.25 (3H, t, J=7.0 Hz),
1.28-1.70 (6H, m), 2.30 (2H, t, J=7.4 Hz), 2.43 (3H, s), 2.58 (2H, t, J=7.4
Hz), 4.12 (2H, q, J=7.4 Hz).
[実施例69b]エチル 6-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘキサノエート
実施例69aで得られた化合物(272mg、1.56mmol、3.0eq.)を用いて実施例68bに記載した方法に従い、標記目的化合物(358mg、収率80%)を得た。
MS (FAB) m/z: 850 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1729, 1642, 1357, 1278, 1174, 1134, 906, 838,
750cm-1.
[実施例69c]7-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘプタン酸
実施例69bで得られた化合物(280mg, 0.33mmol)を用いて実施例68cに記載した方法に従い、粗製の標記目的化合物を得た。得られた粗製物を逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(アセトニトリル:0.1%酢酸アンモニウム水溶液、10:90-30:70-50:50-100:0、V/V)にて精製し、標記化合物(100mg、収率37%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 822 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2934, 1651, 1359, 1281, 1181, 1139, 848, 758, 682 cm-1.
[実施例69d]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル 6-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ヘキサノエート
実施例67bで得られた化合物(76mg、0.11mmol)と実施例69cで得られた化合物(90mg、0.11mmol)を用いて、実施例68dに記載した方法に従い、標記化合物(27mg、収率17%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1396 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1731, 1644, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756,
705 cm-1。
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシネート
メチル N-メチルグリシネート 塩酸塩(178mg、1.28mmol)を用いて実施例68bに記載した方法に従い、標記目的化合物(454mg、収率68%)を得た。
MS (FAB) m/z: 780 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2928, 1752, 1653, 1359, 1282, 1139, 907, 848, 758, 682
cm-1.
[実施例70b]N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシン
実施例70aで得られた化合物(400mg、0.513mmol)を用いて実施例63eに記載した方法に従い、標記化合物(353mg、収率90%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 766 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2934, 1738, 1657, 1360, 1282, 1182, 1139, 848, 759,
682 cm-1.
[実施例70c]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチルグリシネート
実施例67bで得られた化合物(100mg、0.145mmol)と実施例70bで得られた化合物(121mg、0.159mmol)を用いて実施例68dに記載した方法に従い、標記目的化合物(75mg、収率32%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1340 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1730, 1650, 1510, 1359, 1281, 1140, 847, 756,
705 cm-1。
4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニネート
メチル N-メチル-β-アラニネート 塩酸塩(199mg、1.30mmol)を用いて実施例68bに記載した方法に従い、標記目的化合物(428mg、収率63%)を得た。
MS (ESI) m/z: 794 (M+H)+.
[実施例71b]N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニン
実施例71aで得られた化合物(415mg、0.523mmol)を用いて実施例63eに記載した方法に従い、標記化合物(369mg、収率91%)を白色固体として得た。
MS (ESI) m/z: 780 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2938, 1728, 1654, 1511, 1360, 1282, 1179, 1139,
907,848,682 cm-1.
[実施例71c]4-[({4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]フェニル N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニネート
実施例67bで得られた化合物(105mg、0.152mmol)と実施例71bで得られた化合物(153mg、0.197mmol)を用いて実施例68dに記載した方法に従い、標記化合物(92mg、収率76%)を淡黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1354 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1730, 1646, 1510, 1359, 1281, 1139, 847, 756,
704 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2931, 1729, 1645, 1609, 1359, 1281, 1139, 837, 758,
705 cm-1。
1-{2-[(6-{[4-({3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
3-ブロモプロピルアミン臭化水素酸塩(1.20g、5.50mmol)にトルエン30mLを加え、氷冷攪拌下でトリエチルアミン(1.53mL、11.0mmol)を滴下して加えた。滴下終了後、4-ニトロベンゾイルクロリド(928mg、5.50mmol)を少しずつ加え、室温で15分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、0.1規定塩酸水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去し、淡黄色結晶として標記目的化合物(1.11g、収率77%)を得た。
MS(APCI) m/z: 287(M+H)+.
[実施例73b]tert-ブチル メチル{3-[(4-ニトロベンゾイル)アミノ]プロピル}カーバメート
実施例73aで得られた化合物(1.10g、3.83mmol)に9.8M N-メチルアミン/メタノール溶液10mLを加え、4.5時間室温攪拌した。反応液の溶剤を減圧留去して得られた残渣を、再度、メタノール-トルエンの混合溶液に溶解した後、溶剤を減圧乾固した。得られた残渣(1.29g)をジクロロメタン30mLに溶解し、トリエチルアミン(1.07mL、7.66mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.25g、5.75mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(30mg)を加えて室温で12時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルを加えて希釈し、水、0.1規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル、10:1-50:50、V/V)で精製し、標記目的化合物(1.31g、収率100%)を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 338(M+H)+.
IR(liquid film) νmax 3323, 2976, 2932, 1667, 1602, 1727, 1348, 1158,
871,720 cm-1.
[実施例73c]tert-ブチル {3-[(4-アミノベンゾイル)アミノ]プロピル}メチルカーバメート
実施例73bで得られた化合物(1.27g、3.78mmol)をメタノール40mLに溶解し、10%パラジウム‐炭素100mgを加え、水素雰囲気下、2時間室温攪拌した。反応液をセライトろ過したのち、ろ液の溶剤を減圧留去し、標記目的化合物(1.14g、収率98%)を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 308(M+H)+.
IR(KBr) νmax 3439, 3338, 3226, 1672, 1629, 1604, 1553, 1511, 1298,
1186, 1152, 876, 843, 771 cm-1.
[実施例73d]1-{2-[(6-{[4-({3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例73cで得られた化合物(92mg、0.299mmol)と実施例4gで得られた化合物(128mg,0.275mmol)を用いて、実施例43aに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg、収率66%)を淡黄色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 757(M+H)+.
IR(liquid film) νmax 3344, 2933, 1692, 1632, 1607, 1518, 1398, 1302,
1157, 1045, 836, 750, 703, 664 cm-1.
[実施例73e]1-[2-(メチル{6-[(4-{[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例73dで得られた化合物(135mg、0.178mmol)をジクロロメタン2.0mLに溶解したのち、2規定 塩酸/メタノール溶液2.0mLを加え、16時間室温撹拌した。溶媒にトルエン10mLを加えた後、溶剤を減圧留去して粗製の標記目的化合物を得た。
MS(APCI) m/z: 657 (M+H)+.
[実施例73f]1-{2-[(6-{[4-({3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例73eで得られた粗製物(140mg、0.178mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(49mg、収率25%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
[実施例73g]1-{2-[(6-{[4-({3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}カルバモイル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例73fで得られた化合物(49mg、0.037mmol)をジクロロメタン5mL溶解し、4規定塩酸‐ジオキサン溶液56μLを室温で加え、撹拌した。反応溶液にn-ヘキサン5mLを加えて室温撹拌した後、溶媒を減圧留去した。得られた白色固体にn-ヘキサンおよびジイソプロピルエーテルを加えて濾取し、標記目的化合物(44mg、収率83%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.(フリー体)
IR (KBr) νmax 2932, 1729, 1642, 1610, 1511, 1358, 1281, 1139, 838,
756, 704, 680 cm-1。
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例2aで得られた化合物(128mg、0.267mmol)と4-ホルミルベンゾエートメチル(65.6mmg、0.400mmol)を用いて実施例18bに記載した方法に従い、標記化合物(110mg、収率65%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z: 629 (M+H)+.
IR (Liquid film) νmax 2945, 1722, 1644, 1521, 1449, 1437, 1280,
1111, 1045, 757 cm-1.
[実施例74b]1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例74aで得られた化合物(90mg、0.14mmol)をメタノール(1.4mL)-水(1.4mL)の混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(0.214mL、0.214mmol)を加えて、室温で3時間攪拌した後、50℃で2時間攪拌した。1規定塩酸水溶液(0.300mL)、及びトルエンを加えた後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣と実施例1kで得られた化合物(74mg、0.095mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記化合物(63mg、収率48%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1375 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1730, 1644, 1449, 1359, 1180, 1139, 847, 755,
703 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2928, 1728, 1644, 1449, 1281, 1180, 1139, 847, 755,
703 cm-1。
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2927, 1730, 1646, 1608, 1449, 1359, 1182, 1139, 847,
759 cm-1。
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
4-ブロモ-N,N-ビス(トリメチルシリル)アニリン(1.64mL、5.82mmol)をテトラヒドロフラン(9mL)に溶解させ、-78℃にて1.6規定n-ブチルリチウム/ヘキサン溶液(3.23mL、5.33mmol)を加えた。さらに-78℃でtert-ブチル {4-[メトキシ(メチル)アミノ]-4-オキソブチル}メチルカーバメート(1.26g、4.85mmol)のテトラヒドロフラン溶液(9mL)を加えた。室温まで昇温し、水(2mL)を加えた後、1規定テトラブチルアンモニウムフロリド(10mL、10mmol)を加えて、室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、ジクロロメタンおよび酢酸エチルを用いて抽出し、有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=4:1-2:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(1.32g、収率71%)を得た。
MS (FAB) m/z: 293 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3442, 3361, 1677, 1660, 1634, 1594, 1173, 984, 828,
773 cm-1.
[実施例77b]エチル 6-[(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノエート
実施例77aで得られた化合物(1.80g、6.16mmol)を用いて、実施例15bに記載した方法に従って、標記化合物(2.00g、収率75%)を褐色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 435 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2932, 1690, 1594, 1392, 1364, 1247, 1160, 1032, 824,
770 cm-1.
[実施例77c]1-{2-[{6-[(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例77bで得られた化合物(470mg、1.08mmol)をエタノール(5mL)-水(5mL)の混合溶媒に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.62mL、1.62mmol)を加えて室温で攪拌した。反応終了後、1規定塩酸水溶液を加えた後、ジクロロメタン(3回)を用いて抽出した。溶媒を減圧留去して、得られた残渣と、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(346mg、0.981mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(375mg、1.96mmol)、を加え、室温で14時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン(3回)を用いて抽出した。得られた有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去した後、残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル=9:1-1:1-0:1、 V/V)を用いて精製した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;酢酸エチル:メタノール=10:0-9:1、V/V)で精製し、標記化合物(298mg、収率41%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 742 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3347, 2934, 1693, 1599, 1523, 1175, 1045, 770, 749,
703 cm-1.
[実施例77d]1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例77cで得られた化合物(280mg、0.377mmol)を1,4-ジオキサン(4mL)に溶解させ、4規定塩酸/酢酸エチル溶液(0.943mL、3.77mmol)、及びメタノール(2mL)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応終了後、溶媒を減圧留去して粗製の1-(2-{メチル[6-({4-[4-(メチルアミノ)ブタノイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 3塩酸塩を得た。得られた粗製物を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記化合物(50mg、収率13%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1318 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2929, 1729, 1647, 1599, 1359, 1281, 1177, 1139, 838,
754 cm-1。
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
MS (FAB) m/z: 308 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 3412, 2975, 2929, 1669, 1394, 1365, 1161, 1136, 1051,
771 cm-1.
[実施例78b]1-{2-[{6-[(4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例78aで得られた化合物(651mg、2.12mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解して、氷冷下、トリエチルアミン(0.590mL、4.24mmol)、及び塩化メタンスルホニル(0.245mL、3.18mmol)を加えて、室温で30分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルを用いて抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、粗製の4-{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル
メタンスルホネート(851mg)を黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 770 (M+H)+.
IR (Liquid film) νmax 2937, 1688, 1521, 1450, 1208, 1045, 874, 770,
749, 703 cm-1.
[実施例78c]1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例78bで得られた化合物(460mg、0.598mmol)を1,4-ジオキサン(6mL)に溶解し、氷冷下、4規定塩酸/ジオキサン溶液(1.49mL、5.98mmol)、及びメタノール(1mL)を加えて、室温で5時間半攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、粗製の1-(2-{メチル[6-(メチル{4-[4-(メチルアミノ)ブタノイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 3塩酸塩を得た。得られた粗製物を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記化合物(101mg、収率26%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1346 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1730, 1646, 1359, 1281, 1179, 1139, 847, 754,
703 cm-1。
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシブチル}ベンジル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
MS (FAB) m/z: 1348 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2941, 1729, 1645, 1358, 1280, 1180, 1139, 847, 751,
703 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例15cで得られた化合物(118g、1.84mmol)を、1,4-ジオキサン(27mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(27mL、110mmol)を加え、室温にて13時間攪拌した。反応終了後、トルエン(30mL×2)を加えた後、溶剤を減圧留去して、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸(1.483g)を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 672 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2933, 1717, 1607, 1521, 1206, 1060, 1044, 832, 747,
703 cm-1.
[実施例80b]1-[2-(メチル{6-[(4-{メチル[4-(メチルアミノ)ブチル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例80aで得られた化合物(107mg、0.159mmol)をジクロロメタン(6mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.044mL、0.32mmol)、及び塩化メタンスルホニル(0.018mL、0.24mmol)を加え、同温で10分攪拌した。さらに氷冷下、トリエチルアミン(0.044mL、0.32mmol)、及び塩化メタンスルホニル(0.018mL、0.24mmol)を加えた後、40%メチルアミン/メタノール溶液(6mL)を加えて、室温で14時間攪拌した。反応終了後、減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0-0:1:0-0:9:1、V/V/V)で精製し、標記化合物(84mg、収率77%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 685 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2930, 1714, 1605, 1448, 1221, 1206, 1043, 831, 747,
702 cm-1.
[実施例80c]1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例80bで得られた化合物(84mg)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記化合物のフリー体を得た。
MS (FAB) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR (KCl) νmax 3414, 2936, 1724, 1637, 1360, 1282, 1138, 848, 760,
702 cm-1。
1-{2-[{6-[(4-{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシブチル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
MS (FAB) m/z: 1320 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2930, 1732, 1644, 1522, 1359, 1281, 1139, 847, 754,
703 cm-1.
[実施例82]
1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート三塩酸塩
実施例63eで得られた化合物(163mg、0.206mmol)とベンゼン-1,4-ジアミン(111mg、1.03mmol)をジクロロメタン(8mL)-アセトニトリル(8mL)の混合溶媒に縣濁させ、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(59.0mg、0.309mmol)、及びトリエチルアミン(0.057mL、0.41mmol)を加え、室温で3時間攪拌した。さらに、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(59.0mg、0.309mmol)、及び4-N,N-ジメチルアミノピリジン(0.5mg、0.004mmol)を加えて、室温で13時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン(2回)を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1-0:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(141mg、収率78%)を淡桃色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 884 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2932, 1649, 1515, 1359, 1281, 1181, 1138, 838, 758,
682 cm-1.
[実施例82b]1-{2-[(6-{[4-({4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}アミノ)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例82aで得られた化合物(142mg、0.161mmol)と実施例4gで得られた化合物(79mg、0.17mmol)を用いて実施例1mに記載した方法に従い、標記化合物のフリー体を得た。得られた標記フリー体を用いて実施例13eに記載した方法に従い、標記化合物(28mg、収率12%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1333 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3417, 2934, 1725, 1644, 1513, 1360, 1282, 1138, 837,
760 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
N-メチル-4-ニトロアニリン(2.08g、13.7mmol)をテトラヒドロフラン(137mL)に溶解させ、ジ-tert-ブチル ジカーボネート(3.58g、16.4mmol)、及び4-N、N-ジメチルアミノピリジン(33mg、0.27mmol)を加えて、50℃で2時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸カリウム水溶液(2回)、及び飽和食塩水を用いて有機層を洗浄した。減圧下にて溶媒を留去して、粗製のtert-ブチル メチル(4-ニトロフェニル)カーバメート(3.49g)を得た。得られた粗製物(3.30g)を酢酸エチル(65mL)-メタノール(65mL)の混合溶媒に溶解し、10%パラジウム-炭素(330mg)を加えて、水素雰囲気下、室温で13時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライト濾過した。濾液を減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、標記化合物(1.90g、収率66%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 222 (M)+.
IR (KBr) νmax 3443, 3354, 1678, 1519, 1366, 1148, 974, 860, 831, 571
cm-1.
[実施例83b]1-(2-{[6-({4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例83aで得られた化合物(189mg、0.852mmol)と、実施例4gで得られた化合物(198mg、0.426mmol)を用いて、実施例18bに記載した方法に従い、標記化合物(266mg、収率93%)を黄色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 672 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2929, 1688, 1633, 1363, 1204, 1147, 1042, 824, 747,
702 cm-1.
[実施例83c]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}カーバメート
実施例83bで得られた化合物(257mg、0.383mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解しトリエチルアミン(107mL、0.766mmol)、ベンジル
クロロカーボネート(0.082mL、0.58mmol)を加えて、50℃で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを用いて抽出し(3回)、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をテトラヒドロフラン(4mL)に溶解し、55%水素化ナトリウム/パラフィン(25.0mg、0.573mmol)、ベンジル
クロロカーボネート(0.082mL、0.58mmol)を加えて攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタンを加えて分液した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物(235mg、収率76%)を褐色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 806 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1697, 1515, 1365, 1301, 1206, 1149, 1044, 750,
701 cm-1.
[実施例83d]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}[4-(メチルアミノ)フェニル]カーバメート
実施例83cで得られた化合物(204mg、0.253mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記化合物(134mg、収率75%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) m/z: 706 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1693, 1521, 1448, 1404, 1284, 1205, 1043, 748,
699 cm-1.
[実施例83e]1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例83dで得られた化合物(113mg、0.160mmol)と実施例63eで得られた化合物(116mg、0.146mmol)を、ジクロロメタン(3mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(56mg、0.292mmol)及び4-N,N-ジメチルアミノピリジン(0.4mg、3μmol)を加え、室温で3時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチル(3回)を加えて分液した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し、粗製のベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}{4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}カーバメート(180mg、収率76%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933,1732,1647,1522,1359,12181,1139,904,837,755,702 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS (FAB) m/z: 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2934, 1728, 1649, 1512, 1282, 1138, 848, 753,
703 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
4-アミノ-3-クロロ安息香酸(401mg、2.35mmol)とtert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(473mg、2.35mmol)を用いて実施例12aの記載した方法に従い、標記化合物(621mg、収率75%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 356 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 3349, 2975, 2931, 1677, 1602, 1396, 1161, 1136, 1087,
823 cm-1.
[実施例85b]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例85aで得られた化合物(149mg、0.420mmol)と実施例4gで得られた化合物(163mg、0.351mmol)を用いて実施例18bに記載した方法に従い、標記化合物(166mg、収率59%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 805 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3339, 2934, 1731, 1693, 1631, 1607, 1521, 1207, 1045,
749 cm-1.
[実施例85c]1-{2-[{6-[(3-クロロ-4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例85bで得られた化合物(160mg、0.199mmol)を用いて実施例83dに記載した方法に従って、標記化合物(125mg、収率89%)を得た。
MS (FAB) m/z: 705 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2942, 1721, 1627, 1607, 1520, 1449, 1222, 1207, 1045,
749 cm-1.
[実施例85d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-3-クロロフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例85cで得られた化合物(92.0mg、0.130mmol)と実施例1jで得られた化合物(108mg、0.156mmol)より、実施例80cに記載した方法に従って、標記化合物(65mg、収率34%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1381 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2936, 1726, 1641, 1360, 1282, 1139, 848, 760,
702 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(イソプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
tert-ブチル (3-ヒドロキシプロピル)メチルカーバメート(430mg、2.27mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.633mL、4.55mmol)と塩化メタンスルホニル(0.262mL、3.41mmol)を加えて同温で10分攪拌した。さらにイソプロピルアミン(1.3g、23mmol)を加えた後、室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン(3回)を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=9:1-1:1、V/V)で精製し、標記化合物(362mg、収率73%)を得た。
MS (FAB) m/z: 231 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2974, 1686, 1393, 1364, 1151, 1040, 934, 771, 553, 527
cm-1.
[実施例86b]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(イソプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(118g、1.84mmol)を、1,4-ジオキサン(27mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(27mL、110mmol)を加え、室温にて13時間攪拌した。反応終了後、トルエン(30mL×2)を加えた後、溶剤を減圧留去して、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸(1.483g)を黄色固体として得た。得られた粗製物(345mg)にジクロロメタン(4mL)、トリエチルアミン(0.548mL、3.94mmol)、塩化ピバロイル(0.106mL、0.867mmol)を加えて室温で10分間攪拌した。さらに、実施例86aで得られた化合物(272mg、1.18mmol)を加え、80℃にて3日間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン(3回)を加えて分液した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーを用いて精製し、標記化合物(152mg、収率31%)を得た。
MS (FAB) m/z: 799 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2933, 1686, 1607, 1438, 1206, 1152, 1043, 831, 748,
703 cm-1.
[実施例86c]1-{2-[{6-[(4-{イソプロピル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例86bで得られた化合物(140mg、0.175mmol)より、実施例83dに記載した方法に従って、標記化合物(73mg、収率60%)を得た。
MS (FAB) m/z: 699 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2941, 1715, 1610, 1524, 1449, 1207, 1045, 829, 748,
702 cm-1.
[実施例86d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(イソプロピル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例86cで得られた化合物(51mg、0.073mmol)と実施例1jで得られた化合物(101mg、0.146mmol)より、実施例80cに記載した方法に従って、標記化合物(92mg、収率85%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1375 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2936, 1726, 1645, 1359, 1282, 1138, 848, 753,
703 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メトキシ)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
tert-ブチル (3-ヒドロキシプロピル)メチルカーバメート(551mg、2.92mmol)をジクロロメタン(15mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(0.811mL、5.83mmol)と塩化メタンスルホニル(0.337mL、4.38mmol)を加えて、同温で30分攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1-0:1、V/V)を用いてショートパスを行い、粗製の3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル メタンスルホネートを無色油状物として得た。得られた粗製物をエタノール(15mL)に溶解し、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.07mL、29.2mmol)、メトキシアミン塩酸塩(2.43g、29.2mmol)を加えて、50℃で14時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンを用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=9:1:0-0:1:0-0:9:1、V/V/V)で精製し、標記化合物(362mg、収率19%)を得た。
MS (FAB) m/z: 219 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2975, 2934, 1685, 1392, 1365, 1150, 1048, 877, 771 cm-1.
[実施例87b]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メトキシ)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(118g、1.84mmol)を、1,4-ジオキサン(27mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(27mL、110mmol)を加え、室温にて13時間攪拌した。反応終了後、トルエン(30mL×2)を加えた後、溶剤を減圧留去して、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸(1.483g)を黄色固体として得た。得られた粗製物(370mg)と実施例87aで得られた化合物(115mg、0.527mmol)のジクロロメタン溶液に、トリエチルアミン(0.220mL、1.58mmol)、及び2-クロロ-1-メチルピリジニウム ブロミド(202mg、0.791mmol)を加えて50℃で8時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン(3回)を加えて分液した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0-0:1:0-0:9:1、V/V/V)を用いて精製し、標記化合物(138mg、収率33%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 787 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2932, 1690, 1603, 1521, 1393, 1205, 1155, 1044, 831,
751 cm-1.
[実施例87c]1-{2-[{6-[(4-{メトキシ[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例87bで得られた化合物(130mg、0.165mmol)を1,4-ジオキサン(1.6m)-メタノール(1.6mL)の混合溶媒に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(0.412mL、1.65mmol)を加えて、室温で4時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン(3回)を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物(48mg、収率42%)を無色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 687 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2935, 1716, 1605, 1523, 1225, 1061, 1045, 832, 751, 703
cm-1.
[実施例87d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メトキシ)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例87cで得られた化合物(47mg、0.068mmol)を用いて、実施例1jで得られた化合物(71mg、0.10mmol)より、実施例80cに記載した方法に従って、標記化合物(70mg、収率70%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1363 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3421, 2935, 1727, 1647, 1360, 1282, 1138, 848, 753,
703 cm-1。
1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
ビフェニル-2-イルカーバメート
メチル 6-[(アミノカルボノチオイル)アミノ]ヘキサノエート(335mg、1.64mmol)をメタノール(10mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(2.46mL、2.46mmol)を加えて室温で4時間攪拌した。反応終了後1規定塩酸(2.46mL、2.46mmol)を加えた後、減圧下にて溶媒を留去した。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(578mg、1.64mmol)、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(469mg、2.46mmol)、及びトリエチルアミン(0.342mL、2.46mmol)を加えて室温で終夜攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレン(3回)を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0-0:10:0-0:9:1、 V/V/V)を用いて精製し、標記化合物(291mg、収率34%)を得た。
MS (FAB) m/z: 526 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3308, 2933, 1728, 1626, 1521, 1449, 1207, 1044, 749,
703 cm-1.
[実施例88b]エチル [2-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-1,3-チアゾール-4-イル]アセテート
実施例88aで得られた化合物(503mg、0.958mmol)をエタノール(10mL)に溶解し、さらにエチル
4-クロロ-3-オキソブタノエート(0.143mL、1.054mmol)を加えて、80℃で2時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン(3回)を用いて抽出し、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下にて溶媒を留去して、得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;n-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0-0:1:0-0:9:1、V/V/V)で精製し、標記化合物(594mg、収率98%)を黄色油状物として得た。
MS (FAB) m/z: 636 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2934, 1728, 1629, 1519, 1448, 1204, 1145, 1042, 747,
702 cm-1.
[実施例88c]1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例88bで得られた化合物(261mg、0.411mmol)を用いて、文献(J. Med. Chem.;
EN; 1999, 33, 97)記載の化合物であるtert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(124mg、0.616mmol)を用いて、実施例88aに記載された方法に従って、標記化合物(91mg、収率28%)を得た。
MS (FAB) m/z: 792 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 2935, 1692, 1637, 1523, 1449, 1207, 1161, 1045, 749,
702 cm-1.
[実施例88d]1-{2-[{6-[(4-{2-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]-2-オキソエチル}-1,3-チアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例1jで得られた化合物(91mg、0.130mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解させ、トリエチルアミン(0.0303mL、0.218mmol)、及び塩化ピバロイル(0.0146mL、0.120mmol)を添加し、室温で30分攪拌した。反応液に実施例88cで得られた化合物(87mg、0.11mmol)の1,4-ジオキサン(2mL)-メタノール(1mL)溶液に4規定塩酸/ジオキサン溶液(27μL、1.1mmol)を加えて、室温で4時間攪拌後に溶媒を減圧留去して得られた残渣を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更にジクロロメタン(3回)を用いて抽出した。得られた有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒;ヘキサン:酢酸エチル:メタノール=1:1:0-0:1:0-0:9:1、 V/V/V)を用いて精製し、標記化合物のフリー体の粗精製物を得た。これを逆相液体クロマトグラフィー(XTerra Prep MS C18 OBD 5μm 30 x 100mm)(展開溶媒;アセトニトリル:0.1%蟻酸アンモニウム水溶液=10:90-100:0、V/V)で精製し、標記化合物のフリー体を得た。得られた標記化合物のフリー体に4規定塩酸/ジオキサン溶液を加えた後に減圧濃縮し、標記化合物(25mg、収率16%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1368 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 3422, 2935, 1725, 1644, 1360, 1282, 1139, 753, 704,
682 cm-1。
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例30bで得られた化合物(1.81g,6.68mmol)をメタノール(27mL)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液(26.7mL,26.7mmol)を加え、50℃にて19.5時間撹拌した。反応液に1N 水酸化ナトリウム水溶液(26.7mL,26.7mmol)を追加し、50℃にて24時間撹拌した。減圧下、メタノールを留去して得られた残渣に水、酢酸エチルを加え、水(×2)で抽出した。得られた水層を1N 塩酸でpH1に調整し、酢酸エチル(×2)で抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去して得られた残渣をトルエン(×2)で共沸し、標記目的化合物(1.23g,収率62%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 1.48 (9H, s), 2.35 (3H, s),
6.38 (1H, s), 10.79 (1H, brs), 12.29 (1H, brs).
MS (APCI) m/z: 258 (M+H)+.
[実施例89b]tert-ブチル
{2-[({5-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-メチルチオフェン-2-イル}カルボニル)(メチル)アミノ]エチル}メチルカーバメート
実施例89aで得られた化合物(600mg,2.33mmol)、及び、文献(J.Med.Chem.1990,33,97.)に記載のあるtert-ブチル メチル[2-(メチルアミノ)エチル]カーバメート(439mg,2.33mmol)を塩化メチレン(23mL)に溶解し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(670mg,3.50mmol)、及び、4-ジメチルアミノピリジン(14mg,0.117mmol)を加え、室温にて1.5時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣に1N 塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(757mg,収率79%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.51 (9H, s),
2.18 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.40-3.46 (2H, m), 3.59-3.64 (2H, m),
6.28 (1H, s), 6.96 (1H, brs).
MS (APCI) m/z: 428 (M+H)+.
[実施例89c]tert-ブチル (2-{[(5-アミノ-3-メチルチオフェン-2-イル)カルボニル](メチル)アミノ}エチル)メチルカーバメート
実施例89bで得られた化合物(350mg,0.819mmol)を塩化メチレン(8mL)に溶解し、氷冷下、トリフルオロ酢酸(4mL)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をトルエン(×2)で共沸した。得られた残渣を塩化メチレン(8mL)に溶解し、トリエチルアミン(0.569mL,4.10mmol)、及び、ジ-tert-ブチルジカ-ボネ-ト(215mg,0.983mmol)を加え、室温にて2時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(267mg,収率100%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.14 (3H, s),
2.85 (3H, s), 3.09 (3H, s), 3.39-3.46 (2H, m), 3.58-3.63 (2H, m), 3.87 (2H,
brs), 5.91 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 328 (M+H)+.
[実施例89d]1-(2-{[6-({5-[{2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチルチオフェン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例4gで得られた化合物(210mg,0.450mmol)、及び、実施例89cで得られた化合物(134mg,0.409mmol)を塩化メチレン(4mL)に溶解し、酢酸(79μL)、及び、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(130mg,0.614mmol)を加え、室温にて12時間撹拌した。反応液に水素化ホウ素ナトリウム(16mg,0.409mmol)を加え、室温にて1時間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1-酢酸エチル:メタノール=50:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(153mg,収率49%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.45 (2H, m), 1.45 (9H,
s), 1.62-1.69 (6H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.24-2.36 (4H, m), 2.47
(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.68-2.74 (2H, m), 2.85 (3H, s), 2.94 (1.3H, s), 3.00
(1.7H, s), 3.08-3.12 (5H, m), 3.36-3.49 (4H, m), 3.56-3.63 (2H, m), 4.06-4.11
(1H, m), 4.72 (1H, brs), 5.71 (1H, s), 6.59 (1H, brs), 7.11-7.15 (1H, m),
7.20-7.23 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m),
8.08-8.11(1H, m).
MS (APCI) m/z: 777 (M+H)+.
[実施例89e]1-[2-(メチル{6-[(4-メチル-5-{メチル[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル}チオフェン-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89dで得られた化合物(153mg,0.201mmol)を2N 塩酸-メタノール(2.01mL,4.01mmol)に溶解し、室温にて2時間攪拌した。反応液にトルエンを加え、溶剤を減圧留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、1N 水酸化ナトリウム水溶液を加えてpH10にした。酢酸エチル(×2)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0-塩化メチレン:メタノール=10:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(122mg,収率92%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.40-1.44 (2H, m), 1.52-1.57
(2H, m), 1.63-1.68 (6H, m), 1.89-1.95 (2H, m), 2.15 (3H, s), 2.27-2.35 (4H, m),
2.43-2.49 (4H, m), 2.68-2.75 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.94 (1.1H, s),
3.00 (1.9H, s), 3.07-3.13 (4H, m), 3.38 (1H, t, J = 6.6 Hz), 3.46-3.49 (1H, m),
3.58 (2H, t, J = 6.6 Hz), 4.05-4.08 (1H, m), 4.72 (1H, brs), 5.71 (1H, s), 6.60
(1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.35-7.38
(3H, m), 7.42-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.08-8.11(1H, m).
MS (APCI) m/z: 677 (M+H)+.
[実施例89f]1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89eで得られた化合物(122mg,0.184mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(121mg,収率49%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1731, 1646, 1512, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139,
754 cm-1。
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89bで得られた化合物(407mg,0.952mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド溶液(3mL)に、氷冷下、水素化ナトリウム(50mg,55%、1.14mmol)を加え、室温で30分間攪拌した。反応液にヨウ化メチル(0.119mL,1.90mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、有機層を水(×3)、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(418mg,収率99%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 1.54 (9H, s),
2.20 (3H, s), 2.85 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.40-3.46 (2H, m),
3.61-3.64 (2H, m), 6.24 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 442 (M+H)+.
[実施例90b]tert-ブチル メチル[2-(メチル{[3-メチル-5-(メチルアミノ)チオフェン-2-イル]カルボニル}アミノ)エチル]カーバメート
実施例89cに記載した方法に従い、実施例90aで得られた化合物(418mg,0.947mmol)、トリエチルアミン(0.658mL,4.74mmol)、及び、ジ-tert-ブチルジカ-ボネ-ト(248mg,1.14mmol)を用いて、標記目的化合物(319mg,収率99%)を黄色油状物として得た。
1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.45 (9H, s), 2.17 (3H, s),
2.85 (3H, s), 2.86 (3H, s), 3.10 (3H, s), 3.41-3.46 (2H, m), 3.59-3.63 (2H, m),
3.98 (1H, brs), 5.73 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 342 (M+H)+.
[実施例90c]1-[2-(メチル{6-[メチル(4-メチル-5-{メチル[2-(メチルアミノ)エチル]カルバモイル}チオフェン-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89dに記載した方法に従い、実施例4gで得られた化合物(240mg,0.515mmol)、実施例90bで得られた化合物(160mg,0.469mmol)、酢酸(91μL)、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(149mg,0.704mmol)、及び、水素化ホウ素ナトリウム(18mg,0.469mmol)を用いて、粗製のアミノ化体(189mg)を得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.32-1.37 (3H, m), 1.59-1.69 (6H, m),
1.88-1.94 (2H, m), 2.18 (3H, m), 2.24-2.34 (4H, m), 2.43-2.48 (5H, m),
2.67-2.75 (2H, m), 2.81 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.88 (3H, s), 2.93 (1H, s), 3.00
(2H, s), 3.08 (3H, s), 3.18-3.22 (2H, m), 3.35-3.39 (1H, m), 3.45-3.49 (1H, m),
3.57-3.60 (2H, m), 4.72 (1H, brs), 6.58-6.62 (1H, m), 7.11-7.15 (2H, m),
7.20-7.26 (1H, m), 7.34-7.38 (3H, m), 7.41-7.43 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m),
8.09-8.10(1H, m).
MS (APCI) m/z: 691 (M+H)+.
[実施例90d]1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-2-チエニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例90cで得られた化合物(149mg,0.216mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(217mg,収率73%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1353(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1731, 1646, 1512, 1449, 1359, 1281, 1181, 1139,
754 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
1H HMR (CDCl3, 500MHz) : δ 2.1 (3H, s), 5.1 (1H, s), 5.3
(1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.4 (1H, m), 7.6-7.7 (1H, m).
[実施例91b]3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)ブト-3-エン-1-オール
モレキュラーシブス4A(3.14g)、ボロントリフルオリド ジエチルエーテル錯体(2.16mL、17.5mmol)を塩化メチレン(31mL)に加え、室温にて1時間攪拌した。その後、-5度にてパラホルムアルデヒド(0.46g、14.6mmol)、実施例91aで得られた化合物(3.14g、14.6mmol)を加え、同温にて18時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1-3:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(1.24g、収率35%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ 1.3-1.4 (1H, m), 2.7-2.8 (2H,
m), 3.7-3.8 (1H, m), 5.2 (1H, s), 5.4 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m), 7.3-7.4 (1H,
m), 7.6-7.7 (1H, m).
[実施例91c]{[3-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)ブト-3-エン-1-イル]オキシ}(tert-ブチル)ジメチルシラン
実施例91bで得られた化合物(2.17g、8.85mmol)を塩化メチレン(33mL)に溶解し、氷冷攪拌下、イミダゾール(0.90g、13.3mmol)、tert-ブチル(クロロ)ジメチルシラン(1.60g、10.6mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で20時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=50:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(3.02g、収率95%)を無色油状物質として得た。
1H HMR (CDCl3, 400MHz) : δ 0.0 (6H, s), 0.9 (9H, s),
2.6-2.7 (2H, m), 3.7-3.8 (2H, m), 5.1 (1H, s), 5.3 (1H, s), 7.0-7.1 (1H, m),
7.3-7.4 (1H, m), 7.5-7.6 (1H, m).
[実施例91d](2R)-2-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン-1,2-ジオール
実施例91cで得られた化合物(2.62g、7.29mmol)をtert-ブタノール/水=1/1の混合溶媒(130mL)に溶解し、氷冷攪拌下、AD-mix-β(14.6g)を加え、水浴にて16時間攪拌した。反応終了後、飽和チオ硫酸ナトリウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(2.85g、収率89%)を黄油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 393 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1493, 1471, 1389, 1255, 1066, 1045, 891, 825, 777, 710 cm-1.
HPLC分析 カラム:ダイセル社のCHIRALCEL OF(0.46cmφx25cmL); 展開溶媒: 97:3 n-ヘキサン:2-プロパノール; 流速:0.5ml/min; tR(R)=16.4min, tR(S)=18.6min;光学純度:96.6%ee.
[実施例91e](2R)-2-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}-2-ヒドロキシブチル メタンスルホネート
実施例91dで得られた化合物(1.50g、3.80mmol)を塩化メチレン(60mL)に溶解し、氷冷攪拌下、塩化メタンスルホニル(0.35mL,4.56mmol)、トリエチルアミン(0.79mL,5.70mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温で4時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下、溶剤を留去し、粗製の標記化合物(1.98g)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 471 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1494, 1354, 1255, 1174, 1079, 962, 896, 824, 778, 527 cm-1.
[実施例91f](2R)-1-アミノ-2-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-4-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}ブタン-2-オール
実施例91eで得られた化合物(1.79g、3.80mmol)をN,N’-ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、室温攪拌下、フタルイミドのカリウム塩(1.41g、7.60mmol)を加え、110度で18時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下、溶剤を留去した。得られた残渣(3.0g)をエタノール(60mL)に溶解し、室温攪拌下、ヒドラジン1水和物(0.74mL、15.2mmol)を加え、60度で3.5時間攪拌した。反応終了後、反応液をろ過し、ろ物を酢酸エチルで洗浄した。減圧下、溶剤を留去し、粗製の標記化合物(1.71g)を薄黄色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 392 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1493, 1471, 1388, 1253, 1070, 891, 828, 775, 695, 666 cm-1.
[実施例91g](5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-5-(2-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エチル)-1,3-オキサゾリジン
実施例91fで得られた化合物(0.90g、2.15mmol)を用いて実施例1bに記載した方法に従い、標記化合物(669mg、収率48%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 644 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1650, 1356, 1278, 1176, 1135, 1090, 905, 827, 776, 681 cm-1.
[実施例91h]2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エタノール
実施例91gで得られた化合物(0.67g、1.04mmol)を用いて実施例1cの記載の方法に従い、標記化合物(438mg、収率79%)を無色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 530 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1640, 1358, 1277, 1174, 1131, 1046, 906, 756, 700, 681 cm-1.
[実施例91i]2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル
メタンスルホネート
実施例91hで得られた化合物(438mg、0.83mmol)を用いて実施例1dに記載の方法に従い、標記化合物(470mg、収率94%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 608 (M+H)+.
IR (ATR) νmax 1646, 1355, 1277, 1170, 1129, 1046, 957, 906, 681, 527 cm-1.
[実施例91j]エチル {[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセテート
実施例91iで得られた化合物(470mg、0.77mmol)と実施例1hで得られた化合物(335.4mg、1.16mmol)を用いて、実施例1iに記載した方法に従い、標記化合物(415mg、収率67%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 801 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 1755, 1652, 1432, 1358, 1281, 1182, 1137, 906, 757, 682 cm-1.
[実施例91k]{[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}酢酸
実施例91jで得られた化合物(415mg、0.52mmol)を用いて実施例1jに記載した方法に従い、標記目的化合物(379mg、収率95%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 773 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 1651, 1431, 1359, 1281, 1179, 1138, 1109, 907, 758, 682 cm-1.
[実施例91l]1-[2-(メチル{6-[(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(1.01mg、1.57mmol)を、1,4-ジオキサン(36mL)に溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(11.8mL、47.1mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去し、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸を得た。得られた粗製のカルボン酸体とN,N’-ジメチルプロパン-1,3-ジアミン (1.60g、15.7mmol)を用いて実施例12aに記載した方法に従い、標記目的化合物(960mg、収率91%)を白色個体として得た。
MS (FAB) : m/z 671 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 3308, 2937, 2797, 1715, 1610, 1528, 1480, 1231, 1046, 833, 749,
702 cm-1.
[実施例91m]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(3-ブロモ-4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例91kで得られた化合物(179mg、0.23mmol)と実施例91lでで得られた化合物(147.5mg、0.22mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(127mg、収率39%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1425 (M+H)+.
IR (KBr) νmax 2933, 1732, 1645, 1495, 1358, 1281, 1179, 1139, 1045, 757 cm-1。
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
4-{[4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)フェニル]カルボニル}ピペラジン-1-カルボキシレート
実施例15cで得られた化合物(200mg,0.311mmol)を、1,4-ジオキサンに溶解し、4規定塩酸/ジオキサン溶液(4.67mL,18.7mmol)を加え、室温で12時間攪拌した。反応終了後、トルエンを加えた後、溶剤を減圧留去し、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸を得た。得られた粗製のカルボン酸体とtert-ブチル ピペラジン-1-カルボキシレート(58mg、0.311mmol)を塩化メチレンに溶解し、トリエチルアミン(0.259mL,1.87mmol)、及び、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(90mg,0.467mmol)を加え、室温にて17時間撹拌した。減圧下、溶剤を留去して得られた残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和重曹水を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下、溶剤を留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:2-0:100、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(98mg,収率42%)を白色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.47 (9H, s), 1.64-1.70 (6H, m), 1.89-1.95
(2H, m), 2.05-2.11 (1H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.1 Hz),
2.68-2.75 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 3.35-3.39
(1H, m), 3.43-3.50 (6H, m), 3.58-3.61 (4H, m), 3.98 (1H, brs), 4.70-4.75 (1H,
m), 6.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.56-6.59(1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.20-7.29
(4H, m), 7.33-7.38 (3H, m), 7.42-7.44 (1H, m), 7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11
(1H, m).
MS (APCI) m/z: 755 (M+H)+.
[実施例92b]1-{2-[メチル(6-{[4-(ピペラジン-1-イルカルボニル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89eに記載した方法に従い、実施例92aで得られた化合物(98mg,0.130mmol)、及び、2N 塩酸-メタノール(1.30mL,2.60mmol)を用いて、標記目的化合物(66mg,収率78%)を白色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.42-1.48 (2H, m), 1.62-1.72 (5H, m), 1.88-1.96
(2H, m), 2.24-2.36 (4H, m), 2.47 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.68-2.75 (2H, m),
2.86-2.88 (2H, m), 2.94 (1.2H, s), 3.00 (1.8H, s), 3.12-3.17 (2H, m), 3.37 (1H,
t, J = 7.1 Hz), 3.48 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.58-3.62 (4H, m), 3.93-3.96 (1H, m),
4.70-4.75 (1H, m), 6.55 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.60-6.61(1H, m), 7.11-7.16 (1H,
m), 7.21-7.23 (1H, m), 7.26-7.30 (3H, m), 7.34-7.40 (2H, m), 7.42-7.44 (1H, m),
7.47-7.52 (2H, m), 8.09-8.11 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 655 (M+H)+.
[実施例92c]1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)ピペラジン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1jで得られた化合物(74mg,0.106mmol)を塩化メチレン(1.5mL)に溶解し、氷冷下、トリエチルアミン(17μL,0.121mmol)、及び、塩化ピバロイル(13μL,0.105mmol)を加え、室温にて25分間撹拌した。反応液に実施例92bで得られた化合物(66mg,0.101mmol)の塩化メチレン溶液(1.5mL)を氷冷下滴下し、室温にて2.5日間撹拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0-40:1、V/V)を用いて精製した。さらに逆相分取カラムクロマトグラフィー(Waters, XTerra Prep MS C18 OBD,5μm,30×100mm)(アセトニトリル:0.1%ギ酸アンモニウム水溶液=60:40、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(89mg,収率66%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1331(M+H)+.
IR(KBr) νmax 2929, 1734, 1645, 1436, 1359, 1281, 1180, 1138, 839,
757 cm-1。
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
2-アミノ-1,3-ベンゾチアゾール-6-カルボン酸(1.58g,8.14mmol)、及び、臭化第二銅(2.18g,9.76mmol)をアセトニトリル(16mL)に溶解し、亜硝酸tert-ブチル(1.45mL,12.2mmol)のアセトニトリル溶液(41mL)をゆっくり加えた後、室温にて19.5時間攪拌した。反応液に1N 塩酸を加えた後に、酢酸エチル(×2)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶剤を減圧留去して、標記目的化合物(2.02g,収率96%)を黄色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.07 (2H, s), 8.78 (1H, s).
MS (APCI) m/z: 258 (M+H)+.
[実施例93b]tert-ブチル (3-{[(2-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-6-イル)カルボニル](メチル)アミノ}プロピル)メチルカーバメート
実施例89bに記載した方法に従い、実施例93aで得られた化合物(100mg,0.387mmol)、tert-ブチル
メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(78mg,0.387mmol)、及び、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(89mg,0.464mmol)を用いて、標記目的化合物(132mg,収率77%)を黄色油状物として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.34-1.45 (9H, m), 1.75-1.96 (2H, m),
2.67-2.75 (1.5H, m), 2.85-2.92 (2H, m), 2.98-3.00 (1.5H, m), 3.06-3.13 (2H, m),
3.23-3.38 (2H, m), 3.54- 3.59 (1H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.87-7.90 (1H, m),
8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (APCI) m/z: 342 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例93c]1-(2-{[6-({6-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1aで得られた化合物(133mg,0.298mmol)、及び、実施例93bで得られた化合物(132mg,0.298mmol)をn-ブタノール(3mL)に溶解し、トリエチルアミン(62μL,0.447mmol)を加えて、加熱還流下、15時間攪拌した。反応液に、更に実施例1aで得られた化合物(133mg,0.298mmol)のn-ブタノール溶液(2mL)を加え、加熱還流下、24時間攪拌した。その後、反応液にトリエチルアミン(62μL,0.447mmol)を追加し、加熱還流下、更に24時間攪拌した。溶剤を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=100:0-50:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(157mg,収率64%)を淡黄色固体として得た。
H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 1.35-1.54 (9H, m), 1.61-1.76 (7H, m),
1.82-1.94 (4H, m), 2.24-2.39 (5H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 2.67-2.75 (3H, m),
2.80-2.87 (2H, m), 2.93-3.00 (3H, m), 3.03-3.05 (2H, m), 3.23-3.28 (2H, m),
3.37 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.46-3.51 (4H, m), 4.69-4.75 (2H, m), 5.66-5.70 (1H,
m), 6.58-6.61 (2H, m), 6.74 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.20-7.22 (1H, m),
7.30-7.32 (1H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.41-7.42 (1H, m), 7.44-7.52 (2H, m),
7.66 (1H, brs), 8.08-8.10 (1H, m).
MS (APCI) m/z: 828 (M+H)+.
[実施例93d]1-[2-(メチル{6-[(6-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)アミノ]ヘキサノイル}アミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例89eに記載した方法に従い、実施例93cで得られた化合物(157mg,0.190mmol)、及び、2N 塩酸-メタノール(1.90mL,3.79mmol)を用いて、標記目的化合物(101mg,収率73%)を白色固体として得た。
MS (APCI) m/z: 728 (M+H)+.
[実施例93e]1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例92cに記載した方法に従い、実施例1jで得られた化合物(101mg,0.146mmol)、トリエチルアミン(23μL,0.167mmol)、塩化ピバロイル(18μL,0.144mmol)、及び、実施例93dで得られた化合物(101mg,0.139mmol)を用いて、標記目的化合物(47mg,収率24%)を白色固体として得た。
MS (FAB) m/z: 1404 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930 1732, 1642, 1537, 1438, 1359, 1281, 1138, 838, 756
cm-1。
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
4-[(3-エトキシ-3-オキソプロピル)アミノ]安息香酸(200mg、0.84mmol)(US5977101 A1)を塩化メチレン(6mL)に溶解し氷冷下、トリエチルアミン(0.14mL、1.01mmol)、塩化ピバロイル(0.10mL、0.84mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて15分攪拌した。続いて氷冷下、tert-ブチル メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カーバメート(179mg、0.89mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:9、V/V)を用いて精製し、標記化合物(315mg、収率89%)を微黄色油状物質として得た。
MS (ESI) : m/z 422 (M+H)+ (フリー体).
[実施例94b]1-(2-{[3-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロパノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例94aで得られた化合物(355mg、0.84mmol)をエタノール(4mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.26mL、1.26mmol)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液(1.26mL、 1.26mmol)を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し粗製のN-{4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニンを得た。
MS (ESI) : m/z 729 (M+H)+ (フリー体).
[実施例94c]1-(2-{メチル[N-(4-{メチル[3-(メチルアミノ)プロピル]カルバモイル}フェニル)-β-アラニル]アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例94bで得られた化合物(150mg、0.21mmol)をエタノール(0.5mL)に溶解し、4規定塩酸/1,4-ジオキサン溶液(5.1mL、20.6mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で6時間攪拌した。反応終了後、溶剤を減圧留去した。氷冷下で酢酸エチルを加え、更に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え中和し分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、10:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(98mg、収率76%)を無色油状物質として得た。
[実施例94d]1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例1jで得られた化合物(119mg、0.17mmol)と実施例94cで得られた化合物(98mg、0.16mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(130mg、収率64%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1305 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2928, 1734, 1644, 1610, 1359, 1281, 1179, 1138, 1045, 758 cm-1。
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例94aで得られた化合物(239mg、0.57mmol)をメタノール(15mL)に溶解し、パラホルムアルデヒド(179mg、5.67mmol)および10%パラジウム/炭素(48mg、20wt%)を加え、水素雰囲気下、60度で18時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をメタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、10:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(172mg、 収率70%)を薄桃色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 436 (M+H)+ (フリー体).
IR (ATR) νmax 1730, 1688, 1606, 1482, 1392, 1364, 1161, 1046, 824, 763 cm-1.
[実施例95b]1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-N-メチル-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例95aで得られた化合物(172mg、0.39mmol)を用いて実施例94b、実施例94cおよび実施例94dに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg、収率29%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1319 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2935, 1732, 1644, 1609, 1358, 1281, 1182, 1138, 1045, 758 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
MS (FAB) : m/z 386 (M+H)+ (フリー体).
[実施例96b]1-(2-{[6-({4-[{3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例96aで得られた化合物(219mg、0.57mmol)と実施例4gで得られた化合物(294mg、0.63mmol)を用いて実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(209mg、収率17%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 835 (M+H)+ (フリー体).
[実施例96c]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例96bで得られた化合物(293mg、0.35mmol)を用いて実施例94b、実施例94cおよび実施例94dに記載した方法に従い、標記目的化合物(150mg、収率60%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1411 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2936, 1644, 1608, 1359, 1281, 1219, 1178, 1138, 1045, 753 cm-1。
1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
tert-ブチル (4-アミノフェニル)メチルカーバメート(573mg、2.58mmol)と実施例4gで得られた化合物(600mg、1.29mmol)を用いて実施例18bに記載した方法に従い、標記目的化合物(593mg、収率69%)を無色油状物質として得た。
[実施例97b]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}{4-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニル}カーバメート
実施例97aで得られた化合物(593mg、0.883mmol)をテトラヒドロフラン(9mL)に溶解し、氷冷下、55%水素化ナトリウム(42mg、0.971mmol)を加え、窒素雰囲気下、氷冷で15分攪拌した。その後、クロロ蟻酸ベンジル(0.19mL、1.32mmol)を加え、室温で18時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:5-1:15、V/V)を用いて精製し、標記化合物(660mg、収率93%)を無色油状物質として得た。
[実施例97c]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}[4-(メチルアミノ)フェニル]カーバメート
実施例97bで得られた化合物(660mg、0.819mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記化合物(574mg、収率99%)を白色固体として得た。
[実施例97d]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(4-{[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)カーバメート
N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-β-アラニン(41mg、0.19mmol)と実施例97cで得られた化合物(150mg、0.21mmol)を用いて実施例41aに記載した方法に従い、標記化合物(190mg、収率100%)を白色固体として得た。
MS (ESI) : m/z 791 (M+H)+ (脱Boc体).
[実施例97e]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}{4-[メチル(N-メチル-β-アラニル)アミノ]フェニル}カーバメート
実施例97dで得られた化合物(190mg、0.21mmol)を用いて実施例6dに記載した方法に従い、標記化合物(133mg、収率79%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 791 (M+H)+ (フリー体).
[実施例97f]ベンジル {6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)カーバメート
実施例1jで得られた化合物(111mg、0.16mmol)と実施例97eで得られた化合物(133mg、0.17mmol)を用いて実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物(180mg、収率73%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1467 (M+H)+ (フリー体).
IR (ATR) νmax 2934, 1709, 1650, 1512, 1359, 1281, 1177, 1138, 1045, 754 cm-1.
[実施例97g]1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例97fで得られた化合物(180mg、0.12mmol)をエタノール(3mL)と酢酸エチル(3mL)の混合溶媒に溶解し、10%パラジウム/炭素(36mg、20wt%)を加え、水素雰囲気下、室温で18時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ物をメタノールで洗浄し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、30:1、V/V)を用いて精製し、標記化合物(141mg、収率86%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1333 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2932, 1733, 1647, 1523, 1438, 1359, 1281, 1178, 1139, 754 cm-1。
1-{2-[{6-[(4-{[N-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-N-メチル-β-アラニル](メチル)アミノ}フェニル)(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
MS (FAB) : m/z 1347 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2936, 1732, 1649, 1522, 1359, 1281, 1181, 1138, 1045, 756 cm-1。
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
4-アミノ-5-クロロ-2-メトキシ安息香酸(1.0g、4.96mmol)をt-ブタノール(20mL)に溶解し、室温攪拌下、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(1.05g、5.46mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温にて17時間攪拌した。反応終了後、ろ過し、ろ物をヘキサンで洗浄した。得られたろ物をエタノールで再結晶することにより、標記化合物(0.97g、収率76%)を白色固体として得た。
MS (EI+) : m/z 770 (M+) (フリー体).
[実施例99b]tert-ブチル 5-クロロ-4-[(6-エトキシ-6-オキソヘキシル)アミノ]-2-メトキシベンゾエート
実施例99aで得られた化合物(480mg、1.86mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(6mL)に溶解し、氷冷下、55%水素化ナトリウム(89mg、2.79mmol)を加え、窒素雰囲気下、同温にて20分攪拌した。その後、エチル 6-ブロモヘキサノエート(623mg、2.79mmol)を加え、室温にて1時間攪拌した。反応終了後、水を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:3、V/V)を用いて精製し、標記化合物(338mg、収率45%)を薄橙色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 399 (M+) (フリー体).
IR (KBr) νmax 1600, 1568, 1454, 1366, 1336, 1240, 1221, 1159, 1087, 1036 cm-1.
[実施例99c]tert-ブチル 5-クロロ-4-[(6-エトキシ-6-オキソヘキシル)(メチル)アミノ]-2-メトキシベンゾエート
実施例99bで得られた化合物(216mg、0.84mmol)と35%ホルマリン水溶液(0.34mL、4.19mmol)をトルエンで3回共沸した混合物をジクロロエタン(6mL)に溶解し、氷冷下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(533mg、2.51mmol)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、2:1、V/V)を用いて精製し、標記目的化合物(200mg、収率60%)を薄橙色油状物質として得た。
MS (FAB) : m/z 414 (M+H)+ (フリー体).
[実施例99d]tert-ブチル 4-[{6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}(メチル)アミノ]-5-クロロ-2-メトキシベンゾエート
実施例99cで得られた化合物(200mg、0.48mmol)をエタノール(4mL)に溶解し、1規定水酸化ナトリウム水溶液(1.00mL、 1.00mmol)を加え、室温で2時間攪拌した。反応終了後、氷冷下、反応液に1規定塩酸水溶液(1.00mL、 1.00mmol)を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去し粗製の6-{[4-(tert-ブトキシカルボニル)-2-クロロ-5-メトキシフェニル](メチル)アミノ}ヘキサン酸(189mg)を得た。
ビフェニル-2-イルカーバメート(242mg、0.68mmol)の塩化メチレン溶液(2mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、更に酢酸エチルを加えて分液した。得られた有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶剤を減圧留去した。残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル、1:9、V/V)を用いて精製し、標記化合物(305mg、収率93%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 665 (M+H)+ (フリー体).
[実施例99e]1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-クロロ-5-メトキシフェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例99dで得られた化合物(305mg、0.42mmol)を用いて実施例94b、実施例94cおよび実施例94dに記載した方法に従い、標記目的化合物(102mg、収率61%)を白色固体として得た。
MS (FAB) : m/z 1425 (M+H)+ (フリー体).
IR (KBr) νmax 2933, 1733, 1643, 1359, 1281, 1224, 1180, 1138, 1045, 753 cm-1。
1-{2-[{4-[({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
4-ホルミル安息香酸ベンジル(618mg、2.57mmol)、4-(アミノメチル)安息香酸メチル 塩酸塩(622mg、3.09mmol)にトルエン20mL、メタノール2.0mLを加えて溶解し、溶媒を減圧留去した。得られた白色個体を2-プロパノール15mLに溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(1.64g、7.72mmol)を加えて5時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル、90:10-80:20、V/V)で精製し、標記目的化合物(0.54g、収率54%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 3.856 (2H, s), 3.864 (2H, s),
3.91 (3H, s), 5.36 (2H, s), 7.10-7.50 (9H, m), 8.01 (2H, d, J=8.6 Hz), 8.05
(2H, d, J=8.6 Hz).
MS(ESI) m/z: 390 (M+H)+.
[実施例100b]ベンジル メチル 4,4’-{[(tert-ブトキシカルボニル)イミノ]ビス(メチレン)}ジベンゾエート
実施例100aで得られた化合物(0.53g、1.36mmol)をジクロロメタン25mLに溶解し、トリエチルアミン(379μL、2.72mmol)、二炭酸ジ-tert-ブチル(445mg、2.04mmol)、4-ジメチルアミノピリジン(1.7mg、0.014mmol)を加えて室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去後、酢酸エチルを加えて希釈し、水、0.1規定塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル、100:0-60:40、V/V)で精製し、標記目的化合物(443mg、収率67%)を無色油状物として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 1.47 (9H, s), 3.92 (3H, s), 4.38
(2H, brs), 4.49 (2H, brs), 5.37 (2H, s), 7.19-7.47 (9H, m), 7.99 (2H, d, J=8.3
Hz), 8.04 (2H, d, J=7.8 Hz).
MS(FAB+) m/z: 490 (M+H)+.
IR(liquid film) νmax 2976, 1721, 1695, 1612,1456, 1496, 1275, 1174,
1164, 1110, 1019, 753 cm-1.
[実施例100c]4-({(tert-ブトキシカルボニル)[4-(メトキシカルボニル)ベンジル]アミノ}メチル)安息香酸
実施例100bで得られた化合物(426mg、0.87mmol)をメタノール15mLに溶解し、10%パラジウム‐炭素(42mg)を加えた後、常圧水素雰囲気下、2時間室温撹拌した。10%パラジウム‐炭素(120mg)を追加した後、常圧水素雰囲気下、さらに2.5時間室温撹拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮して粗製の標記目的化合物344mg(収率99%)を白色固体として得た。
[実施例100d]メチル 4-{[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ベンゾエート
実施例100cで得られた化合物(233mg、0.58mmol)をジクロロメタン6.0mLに溶解し、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート(227mg、0.64mmol)、トリエチルアミン(163μL、1.17mmol)を加えた。氷冷し、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩(168mg、0.88mmol)および4-(ジメチルアミノ)ピリジン(10mg、0.082mmol)を加えて室温で1時間撹拌した。反応液に酢酸エチルを加えて希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた黄色油状物をNHシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル、50:50-20:80、V/V)で精製し、標記目的化合物(420mg、収率98%)を白色固体として得た。
1H NMR(CDCl3, 400MHz) :δ 1.10-3.85 (15H, m), 4.12 and
4.13 (total 3H, each s), 4.36 (2H, brs), 4.47 (2H, brs), 4.63-4.80 (2H, m),
6.59 (1H, s), 7.04-7.51 (13H, m), 7.98-8.01 (2H, m), 8.10 (1H, brs).
MS(FAB+) m/z: 735 (M+H)+.
[実施例100e]4-{[{4-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}安息香酸
実施例100dで得られた化合物(320mg、0.435mmol)にテトラヒドロフラン4mL、メタノール4mLを加えて溶解し、5規定水酸化ナトリウム水溶液(100μL)を加えて室温で5時間撹拌した。5規定水酸化ナトリウム水溶液(200μL)を追加して室温で15時間撹拌した後、さらに5規定水酸化ナトリウム水溶液(200μL)を追加して室温で5時間撹拌した。反応液に5規定塩酸水溶液(500μL)を加えて中和した後、メタノール10mLおよびトルエン10mLを加えて溶媒を減圧留去した。得られた残渣に再度メタノール10mLおよびトルエン10mLを加えて溶媒を減圧留去し、粗製の標記目的化合物(461mg)を白色固体として得た。
[実施例100f]1-{2-[(4-{[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例100eで得られた粗製物(461mg)、1-[2-(メチルアミノ)エチル]ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート(339mg、0.435mmol)、トリエチルアミン(121μL、0.871mmol)をジクロロメタン10mLに溶解し、室温で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩を加え、12時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチルメタノール、50:50-0:100、V/V)で精製し、標記目的化合物(588mg、収率91%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1401 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2930, 1693, 1633, 1513, 1404, 1359, 1281, 1171, 1139, 1072,
848, 756,682 cm-1.
[実施例100g]1-{2-[{4-[({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)メチル]ベンゾイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例100fで得られた化合物(170mg、0.115mmol)をジクロロメタン6.0mL-メタノール1.0mLの混合溶液に溶解し、4規定 塩酸-ジオキサン溶液6.0mLを加え、2時間室温撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0-90:10、V/V)および逆相分取クロマトグラフィー(ウォーターズ社製、XBridge Prep C18 OBDカラム,30mm ID×150mm,5μm,0.1% (w/v) ギ酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル、50:50-30:70)を用いて精製し、標記目的化合物のフリー体(126mg、収率80%)を白色固体として得た。
MS(ESI+) m/z: 1381 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3422, 2932,1726,1640, 1513,1449, 1438, 1360, 1282,
1139, 848,759, 682 cm-1。
1-{2-[(4-{[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]メチル}ベンゾイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS(ESI+) m/z: 1395 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2931, 1725, 1639, 1513, 1480, 1360, 1282, 1223, 1180,
1138, 849, 757, 705, 682 cm-1。
1-(2-{[6-({4-[({4-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
(2-{[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}-N-(4-ヒドロキシブチル)-N-メチルアセタミド) 1.00g(1.18mmol)、4-イソシアネートベンズアルデヒド 244mg(1.66mmol)をトルエン5.0mLに溶解し、3.5時間加熱還流した。放冷後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル:メタノール、70:30-0:100:0-0:90:10、V/V)で精製し、標記目的化合物1.14g(収率97%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 991 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2927, 1735, 1694, 1645, 1536, 1375, 1281, 1219, 1138,
905, 837, 756, 681 cm-1.
[実施例102b]1-(2-{[6-({4-[({4-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例11cで得られた化合物(111mg、0.206mmol)、実施例102aで得られた化合物(212mg、0.214mmol)をメタノール2mL‐トルエン10mLの混合溶媒に溶解し、トリエチルアミン(75μL、0.534mmol)を加えた。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をメタノール2mLとトルエン10mLに溶解し、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(136mg、0.641mmol)を加えて63時間室温撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0-90:10、V/V)、および逆相分取クロマトグラフィー(ウォーターズ社製、XBridge Prep C18 OBD カラム,30mm ID×150mm,5μm,0.1%(w/v) ギ酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル、50:50-30:70)で精製し、標記目的化合物のフリー体(199mg、収率67%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1441 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3420, 2938, 1725, 1645, 1527, 1281, 1225, 1067, 905,
753, 681 cm-1。
1-{2-[{6-[{4-[({4-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(3,4-ジクロロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブトキシ}カルボニル)アミノ]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS(FAB+) m/z: 1455 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2938, 1725, 1645, 1529, 1474, 1450, 1281, 1225,
1138, 904, 753, 681 cm-1。
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例11cで得られた化合物(205mg、0.380mmol)、エチル 2-ブロモ-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート(179mg、0.760mmol)及びトリエチルアミン(212μL、1.52mmol)に1-ブタノール(3.0mL)を加え、160℃で23時間攪拌した。放冷後、酢酸エチルを加えて希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、溶剤を減圧留去した。得られた残渣をNHシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n-ヘキサン:酢酸エチル、50:50-0:100、V/V)で精製し、標記目的化合物(186mg、79%)を無色油状物として得た。
MS(APCI) m/z: 622 (M+H)+.
[実施例104b]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例104aで得られた化合物のエタノール溶液(3.0mL)に10規定 水酸化ナトリウム水溶液(272μL)を加え、室温で16時間攪拌した。氷冷後、6規定 塩酸水溶液(453μL)を加えたのち、溶剤を減圧留去した。残渣にメタノール(2mL)およびトルエン(10mL)を加えて、再度溶剤を減圧留去し、粗製の2-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(357mg)を得た。
MS(FAB+) m/z: 1354 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2934, 1726, 1645, 1511, 1438, 1360, 1281, 1138,
1044, 753, 701, 681 cm-1。
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
tert-ブチル 2-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート(247mg、0.739mmol)、実施例11cで得られた化合物(199mg、0.369mmol),トリエチルアミン(180μL)およびn-ブタノール 4.0mLを用いて、実施例104bと同様に操作を行い、標記目的化合物(70mg、収率29%)を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 664 (M+H)+.
IR(Thin film) νmax 2933, 1729, 1693, 1632, 1523, 1450, 1368, 1324,
1285, 1208, 1093, 1045, 753, 703 cm-1.
[実施例105b]1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例105aで得られた化合物(66mg、0.099mmol)に4規定塩酸/ジオキサン溶液(10mL)を加え、室温で18時間攪拌した。反応液を減圧乾固し、粗製の2-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸を得た(70mg)。得られた粗製のカルボン酸(70mg)と実施例1kで得られた化合物(98mg、0.126mmol)をジクロロメタン(4mL)に溶解し、トリエチルアミン(30μL、0.218mmol)を加えた。氷冷下で1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(38mg、0.198mmol)を加え、16時間室温で攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール、100:0-90:10、V/V)、および逆相分取クロマトグラフィー(ウォーターズ社製、XBridge Prep C18 OBD カラム,30mm ID×150mm,5μm,0.1%(w/v) ギ酸アンモニウム水溶液/アセトニトリル、50:50-30:70)で精製し、標記目的化合物のフリー体(56mg、収率41%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1368 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2930, 1726, 1641, 1511, 1438, 1360, 1281, 1224,
1138, 848,753, 702, 681 cm-1。
1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
tert-ブチル 2-ブロモ-4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボン酸(134mg、0.482mmol)、実施例2aで得られた化合物(193mg、0.402mmol)、トリエチルアミン(84μL)およびn-ブタノール4.0mLを用いて、実施例104bと同様に操作を行い、標記目的化合物(242mg、収率89%)を無色油状物として得た。
MS(FAB+) m/z: 678 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3423, 2932, 1731, 1693, 1643, 1540, 1449, 1325, 1283,
1207, 1092, 1045, 752,704 cm-1.
[実施例106b]1-{2-[{6-[{5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例106aで得られた化合物(136mg、0.200mmol)を用いて、実施例105bに記載した方法に従い、標記目的化合物(80mg、収率29%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1382 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3436, 2936, 1651, 1511, 1460, 1361, 1282, 1175, 1138,
908, 848, 761, 682 cm-1。
1-(2-{[6-({5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS(FAB+) m/z: 1354 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3421, 2933, 1726, 1638, 1512, 1281, 1224, 1175, 1137,
1044, 907, 848, 753, 702, 681 cm-1。
1-{2-[{6-[{5-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS(FAB+) m/z: 1368 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3422, 2933, 1725, 1644, 1512, 1360, 1281, 1224, 1176,
1138, 904, 848,753, 702, 681 cm-1。
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例15cで得られた化合物(1.01g、1.56mmol)に4規定 塩酸/ジオキサン25mLを加え、室温で16時間攪拌した。反応液の溶剤を減圧留去し、粗製の4-({6-[(2-{4-[(ビフェニル-2-イルカルバモイル)オキシ]ピペリジン-1-イル}エチル)(メチル)アミノ]-6-オキソヘキシル}アミノ)安息香酸 二塩酸塩を白色固体として得た。得られた粗製のカルボン酸体とtert-ブチル 1,4-ジアゼパン-1-カルボキシレート(500mg、2.50mmol)を用いて、実施例41aに記載した方法に従い、標記目的化合物(240mg、収率20%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 769 (M+H)+.
IR(Thin film) νmax 2934, 1691, 1610, 1524, 1416, 1365, 1303, 1249,
1170, 1122, 1060, 1045, 831, 751, 703 cm-1.
[実施例109b]1-{2-[(6-{[4-(1,4-ジアゼパン-1-イルカルボニル)フェニル]アミノ}ヘキサノイル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
実施例109aで得られた化合物(220mg、0.286mmol)を用いて実施例73eに記載した方法に従い、粗製の標記目的化合物(0.24g、定量的)を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 669 (M+H)+.
[実施例109c]1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例109bで得られた化合物(0.24g、0.286mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(0.104g、収率25%)を白色固体として得た。
MS(APCI) m/z: 1345 (M+H)+.
IR(Kbr) νmax 2933, 1720, 1640, 1437, 1360, 1278, 1180, 1038, 848,
754, 703 cm-1。
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS(FAB+) m/z: 1345 (M+H)+.
IR(KCl) νmax 2934, 1725, 1643, 1436, 1360, 1280, 1223, 1181, 1138,
1044, 848, 753, 681 cm-1.
EA Anal. Calcd for C74H86Cl3F7N8O8.2H2O:
C, 59,62; H, 6.08; N, 7.52; Cl, 7.13. Found C, 59.92; H, 6.42; N, 7.23; Cl,
6.76。
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
2-[(2R)-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-2-イル]エタノール(1.76g、7.82mmol)及びトリエチルアミン(1.32mL、9.38mmol)をアセトニトリル(18mL)と水(0.9mL)の混合溶媒に溶解した。氷冷攪拌下、3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイルクロリド(1.48mL、8.21mmol)のトルエン溶液(8.2mL)を滴下して加えた後、そのまま5分間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製の2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-2-イル]エタノール(3.74g)を無色油状物として得た。
MS(ESI+) m/z: 640 (M+H)+.
[実施例111b]エチル {[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセテート
実施例111aで得られた化合物(1.50g、2.34mmol)を用いて実施例1iに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.71g、収率99%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 737 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 2926, 1751, 1645, 1511, 1477, 1441, 1376, 1280, 1136,
1030, 1006, 905, 839, 755, 682, 848 cm-1.
[実施例111c]{[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}酢酸
実施例111bで得られた化合物(1.69g、2.29mmol)を用いて実施例1jに記載した方法に従い、標記目的化合物(1.71g、収率99%)を白色固体として得た。
[実施例111d]1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート
実施例91lで得られた化合物の三塩酸塩(269mg)と実施例111cで得られた化合物(200mg、0.282mmol)を用いて、実施例11eに記載した方法に従い、標記目的化合物のフリー体(200mg、収率52%)を白色固体として得た。
MS(FAB+) m/z: 1361 (M+H)+.
IR(KBr) νmax 3423, 2932, 1726, 1641, 1512, 1481, 1408,1281, 1139,
1099,1044, 905, 848, 754, 681 cm-1.
[実施例112]
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(2R)-4-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-2-(4-フルオロフェニル)モルホリン-2-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート 三塩酸塩
MS(FAB+) m/z: 1361 (M+H)+ (フリー体).
IR(KBr) νmax 3423, 2932, 1641, 1281, 1099, 1044, 905, 848, 754, 680
cm-1.
EA Anal. Calcd for C75H87F7N8O8・3HCl・1.5H2O: C, 60.14; H, 6.26;
N, 7.48. Found C, 60.42; H, 6.14; N, 7.04。
[モルモットサブスタンスP受容体への結合試験]
肺粗膜標本の作製および当該標本への被験物質の結合試験は、欧州特許出願公開0336230A2号公報記載の方法に準じて行った。
(表1)
--------------
実施例 Ki(nM)
--------------
1 1.5
4 1.8
5 1.5
7 0.57
8 2.6
9 2.1
13 2.6
14 1.9
15 1.5
16 2.5
18 1.8
25 1.7
27 1.2
29 1.4
30 1.9
32 1.3
34 1.0
36 1.4
38 1.5
39 1.2
40 1.6
41 0.96
43 1.6
66 2.1
72 1.4
74 0.87
75 1.0
76 2.7
82 4.5
84 2.7
85 2.2
88 1.1
89 0.74
93 1.0
94 0.81
95 1.4
105 2.1
106 3.1
107 1.2
108 1.3
110 1.7
--------------。
[モルモットNK2受容体結合試験]
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちNK2受容体高発現部位である回腸組織を摘出後粗膜標本を作製し、[3H]SR 48968またはneurokinin Aと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットNK2受容体への親和性を算出できる。
[モルモットM3受容体結合試験]
モルモット粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちM3受容体高発現部位である顎下腺組織を摘出後粗膜標本を作製し、[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のモルモットM3受容体への親和性を算出できる。
[ヒトNK1 受容体結合試験]
ヒト型NK1受容体発現細胞由来粗膜標本より受容体結合試験を実施できる。すなわちヒト型NK1受容体発現COS細胞より調製した粗膜標本に対して、[3H]substance Pと被験物質を粗膜標本液とともに反応させた後、膜成分回収後放射活性を測定することにより、被験物質のヒトNK1受容体への親和性を算出できる。
[ヒトNK2 受容体結合試験]
(a)粗膜標本の作製
ヒト型NK2受容体発現COS細胞の凍結保存細胞液を緩衝液(0.04% bovine serum albumin (BSA)を含む50 mMトリス-塩酸, pH7.4)で希釈して5.0x105 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
(b)受容体結合試験
[3H]SR 48968(GEヘルスケア・ジャパン(株))を50 mMトリス-塩酸(pH7.4)、6
mM塩化マンガン4水和物、800 μg/mL BSA、8 μg/mLキモスタチン、8 μg/mL ロイペプチン、80 μg/mL バシトラシン、20 μg/mL ホスホラミドン混合液で希釈した。この混合液250 μLに、被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、35分インキュベートした([3H]SR 48968は、最終濃度1 nM)。反応後、自動濾過装置(Brandel , Biomedical
Research and Development Laboratories, Inc.)を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙(Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)上に膜成分を回収した。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター(Perkin
Elmer, Tri-Carb 2900TRあるいは2300TR)にて放射活性を測定した。
NK2 受容体結合作用は、50%結合薬用量(IC50)およびNK2受容体に対する[3H]SR 48968の親和性(Kd)より、被験物質のNK2受容体への親和性(Ki)として算出した。
(表2)
--------------
実施例 Ki(nM)
--------------
1 0.57
4 0.62
5 0.48
7 0.17
8 0.38
9 0.66
13 0.65
14 0.67
15 0.91
16 0.49
18 0.42
25 0.77
27 0.76
29 0.76
30 0.71
32 0.74
34 0.54
36 0.96
38 0.89
39 0.82
40 0.83
41 0.26
43 1.3
66 0.86
72 0.52
74 0.14
75 0.25
76 1.0
82 0.60
84 0.89
85 1.0
88 0.72
89 0.75
93 0.55
94 0.75
95 0.81
105 0.85
106 0.34
107 0.59
108 0.79
110 0.60
--------------。
[ヒトM3 受容体結合試験]
(a)粗膜標本の作製
ヒト型M3受容体発現CHO細胞の凍結保存細胞液を緩衝液(0.5 mM EDTAを含む50 mMトリス-塩酸, pH7.4)で希釈して5.0x105 cells/mLとし、粗膜標本として用いた。
(b)受容体結合試験
[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl
chloride(GEヘルスケア・ジャパン(株))を0.5
mM EDTAを含む 50 mMトリス-塩酸(pH7.4)で希釈し、その混合液250 μLに被験物質と粗膜標本液250 μLを加え、室温で、60分インキュベートした。反応後、自動濾過装置(Brandel, Biomedical
Research and Development Laboratories, Inc.)を用いて、GF/Bガラス繊維濾紙(Whatman , Biomedical Research and Development Laboratories, Inc.)上に膜成分を回収した([N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideは、最終濃度0.5 nM)。なお、ガラス繊維濾紙は、非特異結合を低く抑えるため、0.1%ポリエチレンイミン液で、4時間以上前処理して用いた。膜成分回収フィルターを、ピコフロー3 mLを含むミニプラスチックバイアルに移し、液体シンチレーション・カウンター(Perkin Elmer, Tri-Carb 2900TRあるいは2300TR)にて放射活性を測定した。
M3 受容体結合作用は、50%結合薬用量(IC50)およびM3受容体に対する[N-methyl-3H]-(-)-Scopolamine methyl chlorideの親和性(Kd)より、被験物質のM3受容体への親和性(Ki)として算出した。
(表3)
--------------
実施例 Ki(nM)
--------------
1 1.4
4 2.1
5 0.69
7 0.90
8 1.9
9 1.3
13 1.2
14 0.93
15 1.2
16 2.4
18 1.2
25 1.4
27 1.4
29 1.7
30 0.62
32 1.1
34 1.5
36 1.8
38 1.8
39 1.4
40 2.0
41 1.4
43 2.6
66 1.5
72 1.6
74 0.32
75 0.52
76 3.4
82 1.6
84 1.2
85 1.9
88 0.31
89 1.2
93 0.60
94 2.0
95 2.1
105 1.4
106 1.3
107 1.4
108 3.0
110 0.93
--------------。
[Methacholine気道収縮の抑制作用(in vivo, 気管内投与)]
健常モルモット(体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット)を用い、ムスカリン受容体アゴニストであるmethacholineによる気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940))の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール(50 mg/mL 液, 0.40-0.50
mL/body, s.c.)で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水(100 U/mL)を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン(20 mg/body, i.v.)を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10
mL/kg, 60回/分の陽圧呼吸(Ugo-Basile Biological Research
Apparatus, Cat. No.7025)を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅(日本光電工業株式会社, AP-601G)して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、methacholine 30 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具(Penn-century. Inc., model 1A-1B )を用いて、methacholine刺激の60分前に気管内投与した。
Methacholine投与後10 分間の増加気道内圧面積値をmethacholine誘発気道収縮の強度とし、control群(5%グルコース液気管内投与群)に対する抑制率より、ID50値として算出した。
(表4)
----------------
実施例 ID50(ug/kg)
----------------
1 17.7
4 25.2
9 16.4
14 12.9
15 37.5
16 19.1
18 38.9
25 45.9
27 21.8
29 26.6
30 8.8
32 35.6
34 25.1
36 14.6
38 25.7
39 55.9
40 75.4
43 75.7
72 63.5
74 43.0
76 29.2
84 14.3
85 32.7
88 6.0
93 37.2
94 39.5
95 46.2
105 40.0
110 31.8
----------------。
[Substance P誘発気道収縮の抑制作用(in vivo, 気管内投与)]
健常モルモット(体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット)を用い、NK1受容体アゴニストであるsubstance P(SP)による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940))の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール(50 mg/mL液, 0.40-0.50
mL/body, s.c.)で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水(100 U/mL)を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン(20 mg/body, i.v.)を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10
mL/kg、60回/分の陽圧呼吸(Ugo-Basile
Biological Research Apparatus, Cat. No.7025)を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅(日本光電工業株式会社, AP-601G)して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、SP 20 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具(Penn-century. Inc., model 1A-1B)を用いて、SP刺激の60分前に気管内投与した。
SP投与後10分間の増加気道内圧面積値をSP誘発気道収縮の強度とし、control群(5%グルコース液気管内投与群)に対する抑制率より、ID50値として算出した。
(表5)
----------------
実施例 ID50(ug/kg)
----------------
1 14.7
9 34.8
14 17.2
15 22.4
16 16.0
18 61.4
25 43.7
27 22.9
29 29.2
30 38.8
32 20.2
34 30.8
36 23.6
38 16.1
39 38.8
40 19.1
43 76.6
72 26.6
74 17.4
76 62.2
84 35.7
85 37.3
93 41.6
94 8.7
95 22.5
105 27.3
110 17.4
----------------。
[Neurokinin A誘発気道収縮の抑制作用(in vivo,気管内投与)]
健常モルモット(体重350-550 g、ハートレー系雄性モルモット)を用い、NK2受容体アゴニストであるneurokinin A(NKA)による気道収縮に対する抑制作用をKonzett-Roessler(Naunyn-Schmiedebergs Arch. Exp. Pathol. pharmakol. 195, 71(1940))の変法を用いて、気道内圧を指標として調べた。
ペントバルビタール(50 mg/mL液, 0.40-0.50
mL/body, s.c.)で麻酔したモルモットに気管カニューレ、静脈カニューレを装着した。また、ヘパリン含生理食塩水(100 U/mL)を充たした動脈カニューレを装着して、増幅器および瞬時心拍計を介して血圧・心拍数をモニターした。次いで、ガラミン(20 mg/body, i.v.)を投与し、自発呼吸を停止した後、速やかに10
mL/kg、60回/分の陽圧呼吸(Ugo-Basile
Biological Research Apparatus, Cat. No.7025)を施した。人工呼吸時の気道内圧は、気管カニューレの側枝に装着した圧力トランスデューサー (日本光電工業株式会社, TP-200TまたはTP-400T) により検出し、増幅(日本光電工業株式会社, AP-601G)して、レコーダーに記録した。気道内圧および血圧心拍数が安定した後、NKA 4 μg/kgを静脈カニューレより静脈内投与して気道収縮を誘発させ、以後10分間の気道内圧を測定した。
被験物質は5%グルコース液に溶解し、0.5 mL/kgの溶液を気管内投与器具(Penn-century. Inc., model 1A-1B)を用いて、NKA刺激の60分前に気管内投与した。
NKA投与後10 分間の増加気道内圧面積値をNKA誘発気道収縮の強度とし、control群(5%グルコース液気管内投与群)に対する抑制率より、ID50値として算出した。
(表6)
----------------
実施例 ID50(ug/kg)
----------------
1 4.9
9 37.4
14 28.4
15 37.7
16 28.6
18 45.3
25 72.7
27 13.5
29 43.8
30 63.2
32 35.6
34 30.0
36 16.8
38 25.3
39 33.6
40 57.3
43 24.1
72 15.1
74 12.7
76 17.6
84 22.1
93 43.7
94 43.1
95 39.0
105 13.6
110 13.5
----------------。
製剤例1 散剤
実施例1の化合物 5g、乳糖 895gおよびトウモロコシデンプン 100gをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
実施例1の化合物 5g、乳糖 865gおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース 100gを混合した後、10%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 300gを加えて練合する。これを押し出し造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
実施例74の化合物 5g、乳糖 90g、トウモロコシデンプン 34g、結晶セルロース 20gおよびステアリン酸マグネシウム 1gをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
実施例9の化合物が10%(W/W)、塩化ベンザルコニウムが0.04%(W/W)、フェネチルアルコールが0.40%(W/W)、精製水が89.56%(W/W)となるように液剤を調製する。
実施例75の化合物が10%(W/W)、塩化ベンザルコニウムが0.04%(W/W)、ポリエチレングリコールが10%(W/W)、プロピレングリコールが30%(W/W)、精製水が39.96%(W/W)となるように液剤を調製する。
実施例9の化合物が40%(W/W)、ラクトースが60%(W/W)となるように散剤を調製する。
実施例75の化合物が10%(W/W)、レシチンが0.5%(W/W)、フロン11が34.5%(W/W)、フロン12が55%(W/W)となるようにエアゾール剤を調製する。
Claims (39)
- 一般式(I)
[式中、
R1は、水素原子、C1-C6アルキル基、(C3-C6シクロアルキル)メチル基、C2-C7アルコキシカルボニル基又はベンジル基を示し、
R2は、水素原子、C1-C6アルキル基又はC2-C7アルコキシカルボニル基を示し、
R3は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
R4は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
L1は、C1-C10アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC1-C10アルキレン基を示し(R1がC1-C6アルキル基の場合、R1の任意の炭素原子はL1の任意の炭素原子と結合してもよい。)、
L2は、カルボニル基、ヒドロキシメチレン基、エステル基、式-N(R5)-で表わされる基、式-N(R5)-C(=O)-で表わされる基、式-C(=O)-N(R5)-で表わされる基、式-N(R5)-C(=O)-O-で表わされる基又は式-O-C(=O)-N(R5)-で表わされる基を示し(R5は、水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基又はC1-C6アルコキシ基を示す(R2及びR5が共にC1-C6アルキル基の場合、任意の炭素原子同士で結合してもよい。)。)、
Eは、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至4個置換されていてもよいフェニレン基又は置換基群Aから選択される基で独立に1若しくは2個置換されていてもよいヘテロアリレン基(ただし、両側のメチレン基とは炭素原子で結合している)を示し(R1又はR5がC1-C6アルキル基の場合、R1又はR5の任意の炭素原子はEの任意の炭素原子と結合してもよい。)、
mは、1乃至4の整数を示し、
nは、0乃至4の整数を示し、
pは、0乃至2の整数を示し、
qは、1乃至10の整数を示し、
rは、1又は2を示し、
sは、0又は1を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシ基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン化アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、C2-C7アルキルカルボニルオキシ基、C2-C7アルコキシカルボニルオキシ基、カルバモイル基、ニトロ基及びアミノ基からなる群を示す。]で表される化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1乃至3から選択されるいずれか一項において、R1が、水素原子又はC1-C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至3から選択されるいずれか一項において、R1が、水素原子又はメチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至5から選択されるいずれか一項において、R2が、C1-C6アルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至5から選択されるいずれか一項において、R2が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、R5が、水素原子、メチル基又はシクロプロピル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、R5が、メチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至9から選択されるいずれか一項において、L1が、C1-C8アルキレン基又はメチレン基の一つが酸素原子に置き換わったC3-C8アルキレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至9から選択されるいずれか一項において、L1が、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、メチレンオキシトリメチレン基、エチレンオキシエチレン基又はトリメチレンオキシメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至11から選択されるいずれか一項において、Eが、ハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で独立に1又は2個置換されていてもよいフェニレン基又はハロゲン原子及びC1-C6アルキル基から選択される基で1個置換されていてもよいチエニレン基、チアゾリレン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基若しくはベンゾチアゾリレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至14から選択されるいずれか一項において、nが、0又は1である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至15から選択されるいずれか一項において、pが、0又は1である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至15から選択されるいずれか一項において、pが、0である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至17から選択されるいずれか一項において、qが、2又は3である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、又は、
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート
である化合物又はその薬理上許容される塩。 - 1-{2-[{6-[({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-2-チエニル}メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリジン-3-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ピリミジン-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{2-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]エチル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{[3-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)プロポキシ]アセチル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{3-[2-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)エトキシ]プロパノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[5-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ペンタノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{4-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{5-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ペンタノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]ベンジル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[{6-[{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}(メチル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({4-[{4-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]ブタノイル}(メチル)アミノ]フェニル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({6-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-{2-[(N-{4-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]フェニル}-β-アラニル)(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、
1-(2-{[6-({5-[{3-[({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)(メチル)アミノ]プロピル}(メチル)カルバモイル]-4-メチル-1,3-チアゾール-2-イル}アミノ)ヘキサノイル](メチル)アミノ}エチル)ピペリジン-4-イル
ビフェニル-2-イルカーバメート、又は、
1-{2-[{6-[(4-{[4-({[(2S)-1’-{2-[(5R)-3-[3,5-ビス(トリフルオロメチル)ベンゾイル]-5-(4-フルオロフェニル)-1,3-オキサゾリジン-5-イル]エチル}-2,3-ジヒドロスピロ[インデン-1,4’-ピペリジン]-2-イル]オキシ}アセチル)-1,4-ジアゼパン-1-イル]カルボニル}フェニル)アミノ]ヘキサノイル}(メチル)アミノ]エチル}ピペリジン-4-イル ビフェニル-2-イルカーバメート。 - ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及びムスカリンM3受容体拮抗作用を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
- ニューロキニンNK1及びニューロキニンNK2受容体拮抗作用を有する部分構造並びにムスカリンM3受容体拮抗作用を有する部分構造の両方を有する化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至22から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有する請求項23に記載された医薬組成物。
- 医薬組成物が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患の治療及び/又は予防のための請求項23に記載された医薬組成物。
- 医薬組成物が、呼吸器疾患、アレルギー疾患及び/又は神経系疾患の治療及び/又は予防のための請求項23に記載された医薬組成物。
- 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍の治療及び/又は予防のための請求項23に記載された医薬組成物。
- 医薬組成物が、気管支喘息及び/又は慢性閉塞性肺疾患の治療及び/又は予防のための請求項23に記載された医薬組成物。
- 医薬組成物が、経肺投与及び/又は点鼻投与するための、請求項26乃至28から選択されるいずれか一項に記載された医薬組成物。
- 医薬組成物を製造するための、請求項1乃至22から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
- 医薬組成物が、気管支拡張作用及び抗炎症作用を有するための医薬組成物である請求項30に記載の使用。
- 医薬組成物が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患の治療及び/又は予防のための組成物である請求項30に記載の使用。
- 医薬組成物が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍の治療及び/又は予防のための組成物である請求項30に記載の使用。
- 医薬組成物が、経肺投与及び/又は点鼻投与するための医薬組成物である、請求項33に記載された使用。
- 請求項1乃至22から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び/又は予防方法。
- 疾病が、ニューロキニンNK1、ニューロキニンNK2及び/又はムスカリンM3受容体が介在する疾患である請求項35に記載の方法。
- 疾病が、気管支喘息、気管支炎、慢性閉塞性肺疾患、咳嗽、喀痰過分泌、鼻炎、痛み、不安、うつ、痙攣、パーキンソン、尿失禁、過敏性腸症候群、前立腺肥大、嘔吐、消化性潰瘍、網膜検査、急性虹彩炎、角膜炎、縮瞳、麻酔薬による過剰の唾液分泌、気道分泌及び/又は潰瘍である請求項35に記載の方法。
- 請求項1乃至22から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を経肺投与及び/又は点鼻投与することを特徴とする、請求項37に記載された方法。
- 温血動物がヒトである請求項35乃至38から選択されるいずれか一項に記載の方法。
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2011141794/04A RU2011141794A (ru) | 2009-03-17 | 2010-03-15 | Амидное производное |
EP10753480A EP2409977A4 (en) | 2009-03-17 | 2010-03-15 | AMIDE DERIVATIVE |
JP2011504832A JPWO2010106988A1 (ja) | 2009-03-17 | 2010-03-15 | アミド誘導体 |
BRPI1014125A BRPI1014125A2 (pt) | 2009-03-17 | 2010-03-15 | composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto. |
NZ595723A NZ595723A (en) | 2009-03-17 | 2010-03-15 | Amide derivative |
MX2011009700A MX2011009700A (es) | 2009-03-17 | 2010-03-15 | Derivado de amida. |
AU2010225747A AU2010225747A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-03-15 | Amide derivative |
SG2011066347A SG174389A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-03-15 | Amide derivative |
CN2010800208688A CN102439007A (zh) | 2009-03-17 | 2010-03-15 | 酰胺衍生物 |
CA2755697A CA2755697A1 (en) | 2009-03-17 | 2010-03-15 | Amide derivative |
IL215153A IL215153A0 (en) | 2009-03-17 | 2011-09-15 | Amide derivative compounds, compositions comprising the same and uses there of |
ZA2011/06792A ZA201106792B (en) | 2009-03-17 | 2011-09-16 | Amide derivative |
US13/234,514 US8476253B2 (en) | 2009-03-17 | 2011-09-16 | Amide derivative |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2009-065029 | 2009-03-17 | ||
JP2009065029 | 2009-03-17 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
US13/234,514 Continuation US8476253B2 (en) | 2009-03-17 | 2011-09-16 | Amide derivative |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
WO2010106988A1 true WO2010106988A1 (ja) | 2010-09-23 |
Family
ID=42739647
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PCT/JP2010/054291 WO2010106988A1 (ja) | 2009-03-17 | 2010-03-15 | アミド誘導体 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8476253B2 (ja) |
EP (1) | EP2409977A4 (ja) |
JP (1) | JPWO2010106988A1 (ja) |
KR (1) | KR20110136813A (ja) |
CN (1) | CN102439007A (ja) |
AU (1) | AU2010225747A1 (ja) |
BR (1) | BRPI1014125A2 (ja) |
CA (1) | CA2755697A1 (ja) |
CO (1) | CO6450684A2 (ja) |
IL (1) | IL215153A0 (ja) |
MX (1) | MX2011009700A (ja) |
NZ (1) | NZ595723A (ja) |
RU (1) | RU2011141794A (ja) |
SG (1) | SG174389A1 (ja) |
TW (1) | TW201036964A (ja) |
WO (1) | WO2010106988A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201106792B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011138916A1 (ja) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | 第一三共株式会社 | 多環式化合物 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2894130A1 (en) * | 2012-12-21 | 2014-06-26 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof |
MX2015008052A (es) | 2012-12-21 | 2016-08-18 | Epizyme Inc | Inhibidores de prmt5 y sus usos. |
EP3177288A4 (en) | 2014-08-04 | 2018-04-04 | Epizyme, Inc. | Prmt5 inhibitors and uses thereof |
CN113952464A (zh) | 2018-03-06 | 2022-01-21 | 江苏吉贝尔药业股份有限公司 | 含酮羰基的疏水性抗肿瘤药物及其应用 |
WO2024099907A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic benzimidazole derivatives as cgas inhibitors |
WO2024099908A1 (en) | 2022-11-09 | 2024-05-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic pyridine derivatives as cgas inhibitors |
Citations (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3472861A (en) | 1966-01-26 | 1969-10-14 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-substitution products of norscopolamine and quaternary salts thereof |
EP0443132A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides having tachykinin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
EP0508083A1 (de) | 1991-04-08 | 1992-10-14 | Julius & August Erbslöh GmbH & Co. | In Längsrichtung allseitig geschlossene, unlösbare, feste Profilverbindung |
US5512570A (en) | 1994-03-04 | 1996-04-30 | Merck & Co., Inc. | Treatment of emesis with morpholine tachykinin receptor antagonists |
US5576317A (en) | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
EP1213281A1 (en) | 1999-07-23 | 2002-06-12 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives |
US20030004157A1 (en) | 2001-04-23 | 2003-01-02 | Susanne Buser | Use of NK-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia |
US6511975B1 (en) | 1998-01-23 | 2003-01-28 | Sankyo Company, Limited | Spiropiperidine derivatives |
WO2004069792A2 (en) | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline-derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor |
US20040167167A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Mathai Mammen | Biphenyl derivatives |
WO2004092124A2 (en) | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors |
US20050203167A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-09-15 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
US20050203131A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-09-15 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
JP2005272455A (ja) * | 2004-02-25 | 2005-10-06 | Sankyo Co Ltd | インダノール誘導体 |
JP2006160639A (ja) | 2004-12-06 | 2006-06-22 | Sankyo Co Ltd | ニューロキニン受容体拮抗剤と抗コリン剤の併用 |
US7070800B2 (en) | 2000-10-12 | 2006-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Inhalable powder containing tiotropium |
US20060281740A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-14 | Yu-Hua Ji | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
EP1746095A1 (en) | 2004-02-25 | 2007-01-24 | Sankyo Company, Limited | Indanol derivative |
JP2007084530A (ja) * | 2005-08-22 | 2007-04-05 | Sankyo Co Ltd | インダノール誘導体を含有する医薬組成物 |
JP2008533026A (ja) * | 2005-03-10 | 2008-08-21 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 |
JP2008533028A (ja) * | 2005-03-10 | 2008-08-21 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ムスカリン性受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 |
WO2010007561A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Pfizer Limited | Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1154240A (zh) * | 1995-11-06 | 1997-07-16 | 美国辉瑞有限公司 | 治疗癌症用的nk-1受体拮抗剂 |
DK0876144T3 (da) | 1996-01-26 | 2002-02-25 | Nattermann A & Cie | Terapeutiske anti-astmamidler indeholdende organiske selenforbindelser |
SK18822000A3 (sk) * | 1998-07-06 | 2001-12-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Bifenylsulfónamidy ako duálne antagonisty angiotenzínového a endotelínového receptora |
MX2009006700A (es) | 2006-12-21 | 2009-06-30 | Vertex Pharma | Derivados de 5-ciano-4-(pirolo)[2,3b]piridina-3-il)-pirimidinas utiles como inhibidores de proteina-cinasas. |
-
2010
- 2010-03-15 CA CA2755697A patent/CA2755697A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-15 MX MX2011009700A patent/MX2011009700A/es active IP Right Grant
- 2010-03-15 NZ NZ595723A patent/NZ595723A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-03-15 EP EP10753480A patent/EP2409977A4/en not_active Withdrawn
- 2010-03-15 WO PCT/JP2010/054291 patent/WO2010106988A1/ja active Application Filing
- 2010-03-15 CN CN2010800208688A patent/CN102439007A/zh active Pending
- 2010-03-15 SG SG2011066347A patent/SG174389A1/en unknown
- 2010-03-15 BR BRPI1014125A patent/BRPI1014125A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-03-15 KR KR1020117021633A patent/KR20110136813A/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-03-15 JP JP2011504832A patent/JPWO2010106988A1/ja not_active Withdrawn
- 2010-03-15 RU RU2011141794/04A patent/RU2011141794A/ru not_active Application Discontinuation
- 2010-03-15 AU AU2010225747A patent/AU2010225747A1/en not_active Abandoned
- 2010-03-16 TW TW099107542A patent/TW201036964A/zh unknown
-
2011
- 2011-09-15 IL IL215153A patent/IL215153A0/en unknown
- 2011-09-16 US US13/234,514 patent/US8476253B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-09-16 ZA ZA2011/06792A patent/ZA201106792B/en unknown
- 2011-10-14 CO CO11136986A patent/CO6450684A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3472861A (en) | 1966-01-26 | 1969-10-14 | Boehringer Sohn Ingelheim | N-substitution products of norscopolamine and quaternary salts thereof |
EP0443132A1 (en) | 1989-12-22 | 1991-08-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Peptides having tachykinin antagonist activity, a process for preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same |
EP0508083A1 (de) | 1991-04-08 | 1992-10-14 | Julius & August Erbslöh GmbH & Co. | In Längsrichtung allseitig geschlossene, unlösbare, feste Profilverbindung |
US5512570A (en) | 1994-03-04 | 1996-04-30 | Merck & Co., Inc. | Treatment of emesis with morpholine tachykinin receptor antagonists |
US5576317A (en) | 1994-12-09 | 1996-11-19 | Pfizer Inc. | NK-1 receptor antagonists and 5HT3 receptor antagonists for the treatment of emesis |
US6511975B1 (en) | 1998-01-23 | 2003-01-28 | Sankyo Company, Limited | Spiropiperidine derivatives |
EP1213281A1 (en) | 1999-07-23 | 2002-06-12 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel amide derivatives |
US7070800B2 (en) | 2000-10-12 | 2006-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Inhalable powder containing tiotropium |
US20030004157A1 (en) | 2001-04-23 | 2003-01-02 | Susanne Buser | Use of NK-1 receptor antagonists against benign prostatic hyperplasia |
WO2004069792A2 (en) | 2003-02-03 | 2004-08-19 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Quinoline-derived amide modulators of vanilloid vr1 receptor |
US20040167167A1 (en) | 2003-02-14 | 2004-08-26 | Mathai Mammen | Biphenyl derivatives |
WO2004092124A2 (en) | 2003-04-15 | 2004-10-28 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinyl-amidocyclopentyl-heterocyclic modulators of chemokine receptors |
US7365067B2 (en) | 2004-02-25 | 2008-04-29 | Sankyo Company, Limited | Indanol derivative |
JP2005272455A (ja) * | 2004-02-25 | 2005-10-06 | Sankyo Co Ltd | インダノール誘導体 |
EP1746095A1 (en) | 2004-02-25 | 2007-01-24 | Sankyo Company, Limited | Indanol derivative |
US20050203167A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-09-15 | Theravance, Inc. | Diphenylmethyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
US20050203131A1 (en) | 2004-03-11 | 2005-09-15 | Theravance, Inc. | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
JP2006160639A (ja) | 2004-12-06 | 2006-06-22 | Sankyo Co Ltd | ニューロキニン受容体拮抗剤と抗コリン剤の併用 |
JP2008533026A (ja) * | 2005-03-10 | 2008-08-21 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ムスカリン受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 |
JP2008533028A (ja) * | 2005-03-10 | 2008-08-21 | セラヴァンス, インコーポレーテッド | ムスカリン性受容体アンタゴニストとして有用なビフェニル化合物 |
US20060281740A1 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-14 | Yu-Hua Ji | Biphenyl compounds useful as muscarinic receptor antagonists |
JP2007084530A (ja) * | 2005-08-22 | 2007-04-05 | Sankyo Co Ltd | インダノール誘導体を含有する医薬組成物 |
WO2010007561A1 (en) * | 2008-07-15 | 2010-01-21 | Pfizer Limited | Novel compounds active as muscarinic receptor antagonists |
Non-Patent Citations (17)
Title |
---|
AMERICAN REVIEW OF RESPIRATORY DISEASE, vol. 144, 1991, pages 1187 - 1198 |
AMERICAN REVIEW OF RESPIRATORY DISEASE, vol. 144, 1991, pages 1391 - 1399 |
BIOORG. MED. CHEM., vol. 12, no. 19, 2004, pages 5147 - 5160 |
BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND CHEMOTHERAPY, vol. 19, 1962, pages 168 - 182 |
EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 231, 1992, pages 31 - 38 |
EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 533, 2006, pages 36 - 39 |
EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, vol. 586, 2008, pages 306 - 312 |
EXPERT OPIN. INVESTIG. DRUGS, vol. 18, no. 12, 2009, pages 1843 - 1864 |
EXPERT OPIN. THER. PATENTS, vol. 16, no. 9, 2006, pages 1315 - 1320 |
EXPERT OPIN. THER. PATENTS, vol. 16, no. 9, 2006, pages 1321 - 1326 |
J. MED. CHEM., vol. 33, 1990, pages 97 - 101 |
LIFE SCIENCES, vol. 52, 1993, pages 521 - 527 |
LIFE SCIENCES, vol. 52, 1993, pages 537 - 544 |
P. SANTICIOLI ET AL.: "Antimuscarinic, calcium channel blocker and tachykinin NK2 receptor antagonist actions of otilonium bromide in the circular muscle of guinea pig colon", NAUNYN- SCHMIEDEBERG'S ARCHIVES OF PHARMACOLOGY, vol. 359, no. 5, 1999, pages 420 - 427, XP003010306 * |
See also references of EP2409977A4 |
T. W. GREENE ET AL.: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY & SONS, INC. |
THEODORA W. GREENE, PETER G. M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, WILEY-INTERSCIENCE PUBLICATION |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011138916A1 (ja) * | 2010-05-07 | 2011-11-10 | 第一三共株式会社 | 多環式化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2409977A1 (en) | 2012-01-25 |
IL215153A0 (en) | 2011-12-29 |
ZA201106792B (en) | 2012-06-27 |
EP2409977A4 (en) | 2012-09-26 |
SG174389A1 (en) | 2011-10-28 |
MX2011009700A (es) | 2011-12-08 |
JPWO2010106988A1 (ja) | 2012-09-20 |
US8476253B2 (en) | 2013-07-02 |
RU2011141794A (ru) | 2013-04-27 |
CA2755697A1 (en) | 2010-09-23 |
NZ595723A (en) | 2012-10-26 |
TW201036964A (en) | 2010-10-16 |
BRPI1014125A2 (pt) | 2016-04-12 |
AU2010225747A1 (en) | 2011-11-10 |
CN102439007A (zh) | 2012-05-02 |
US20120071467A1 (en) | 2012-03-22 |
KR20110136813A (ko) | 2011-12-21 |
CO6450684A2 (es) | 2012-05-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP1758883B1 (en) | Substituted 2-quinolyl-oxazoles useful as PDE4 inhibitors | |
EP3022202B1 (en) | Autotaxin inhibitors comprising a heteroaromatic ring-benzyl-amide-cycle core | |
US8889700B2 (en) | 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones and their use | |
EP2935249B1 (en) | Autotaxin inhibitors | |
TWI626050B (zh) | 吡唑並[1,5-a]嘧啶類之醫藥組成物與用途 | |
US8476253B2 (en) | Amide derivative | |
US10364256B2 (en) | Biaryl pyrazoles as NRF2 regulators | |
AU2012333986B2 (en) | New cyclohexylamine derivatives having beta2 adrenergic agonist and M3 muscarinic antagonist activities | |
EP2776426A1 (en) | New cyclohexylamine derivatives having beta 2 adrenergic agonist and m3 muscarinic antagonist activities | |
KR20100044816A (ko) | Parp-1 억제제로서의 프탈라지논 유도체 | |
US20230391739A1 (en) | Aryl derivatives for treating trpm3 mediated disorders | |
US20200031820A1 (en) | 3-carboxylic acid pyrroles as nrf2 regulators | |
EP2895481B1 (en) | Non-annulated thiophenylamides as inhibitors of fatty acid binding protein (fabp) 4 and/or 5 | |
JP2011116716A (ja) | アミン化合物 | |
US20230109670A9 (en) | Substituted bicyclic compounds as farnesoid x receptor modulators | |
JP2011116705A (ja) | 含窒素環状化合物 | |
JP2012126656A (ja) | ジヒドロインデン−1,4’−ピペリジン化合物 | |
JP2012126662A (ja) | ピペリジン化合物 | |
JP2013124244A (ja) | アンモニウム化合物 | |
US20230365551A1 (en) | Inhibitors of human respiratory syncytial virus and metapneumovirus |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 201080020868.8 Country of ref document: CN |
|
121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 10753480 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2011504832 Country of ref document: JP Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2010753480 Country of ref document: EP |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: MX/A/2011/009700 Country of ref document: MX |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2755697 Country of ref document: CA |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 20117021633 Country of ref document: KR Kind code of ref document: A |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 12011501854 Country of ref document: PH |
|
NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 1977/MUMNP/2011 Country of ref document: IN |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 595723 Country of ref document: NZ |
|
WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 11136986 Country of ref document: CO |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2011141794 Country of ref document: RU Kind code of ref document: A |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: 2010225747 Country of ref document: AU Date of ref document: 20100315 Kind code of ref document: A |
|
REG | Reference to national code |
Ref country code: BR Ref legal event code: B01A Ref document number: PI1014125 Country of ref document: BR |
|
ENP | Entry into the national phase |
Ref document number: PI1014125 Country of ref document: BR Kind code of ref document: A2 Effective date: 20110916 |