WO2010055376A1 - 手性胺-（硫）脲双功能催化剂及其合成方法和应用 - Google Patents

手性胺-（硫）脲双功能催化剂及其合成方法和应用 Download PDF

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WO2010055376A1 PCT/IB2009/006808 IB2009006808W WO2010055376A1 WO 2010055376 A1 WO2010055376 A1 WO 2010055376A1 IB 2009006808 W IB2009006808 W IB 2009006808W WO 2010055376 A1 WO2010055376 A1 WO 2010055376A1
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熊非
王苏西
陈旭翔
赵磊
陈文学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the invention belongs to the field of organic chemistry, and particularly relates to a novel chiral amine-(thio)urea bifunctional catalyst and a synthesis method thereof and application thereof in asymmetric catalytic reaction. Background technique
  • chiral (thio)urea Since the Jacobsen group reported for the first time the chiral thiourea-catalyzed asymmetric Strecker reaction, U. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395), chiral (thio)urea derivatives with their high catalytic activity and extensive The advantages of the scope of application have attracted great interest from chemists in recent years.
  • the chiral (thio)urea has a weak Bnpnsted acidity, and the transition state of the reaction can be stabilized by hydrogen bonding, thereby promoting the progress of the reaction.
  • the Takemoto group introduced a Lewis basic group in a chiral (thio)urea molecule to develop a chiral tertiary amine-(thio)urea bifunctional catalyst 1 derived from cyclohexanediamine (Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12672), the catalyst can simultaneously activate nucleophilic and electrophilic reagents for more efficient stereo control, and exhibits many organic reactions such as asymmetric annich reaction, Michael addition, and Baylis-Hillman reaction. Efficient chiral induction. Since then, people have developed similar catalysts derived from chiral cinchona and chiral binaphthene 2 and 3 Org. Lett. 2005, 7, 1967; Org. Lett. 2005, 7, 4293 ), both have achieved very Good catalytic effect.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide a novel chiral amine-(thio)urea bifunctional catalyst, which has the characteristics of low cost and high efficiency.
  • Another technical problem to be solved by the present invention is to provide a method for synthesizing the above chiral amine-(thio)urea bifunctional catalyst.
  • a further technical problem to be solved by the present invention is to provide the use of the above chiral amine-(thio)urea bifunctional catalyst in an asymmetric reaction.
  • a chiral amine-(thio)urea bifunctional catalyst the catalyst has the following structural formula:
  • R 1 is hydrogen, nitro, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, cyano, halogen or a decyloxy group of CC 4 ;
  • R 2 , R 3 are hydrogen, d-C 6 linear or branched fluorenyl, C 3 -C 8 cyclodecyl, QC 6 alkenyl, C 2 ⁇ alkynyl, aralkyl or aralkenyl;
  • R 5 is C 3 -C 8 cyclodecyl, CH 6 fluorenylsulfinyl, heterocyclic, aryl or An aromatic group substituted with R 6 3 ⁇ 4 / and R 7 wherein the R 6 or R 7 substituent is a perfluoro d-C 4 'alkyl group, a d a Q alkoxy group, a halogen, a nitro group, an alkane a acyl group, a decylsulfonyl group or a fluorenylsulfinyl group;
  • X is sulfur or oxygen.
  • the chiral amine-(thio)urea bifunctional catalyst of the present invention typically includes a compound of the following structural formula, but is not limited thereto.
  • R 1 is hydrogen, nitro, alkylsulfonyl, alkylsulfinyl, cyano, halogen or C, ⁇ C 4 decyloxy:
  • R 2 , 3 are hydrogen, CH: 6 straight or branched alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, arylsulfonyl or aralene a base, wherein R 2 and R 3 are the same or different;
  • R 4 is C C 4 fluorenyl silicon, aryl silicon, aralkyl silicon, (: alkyl, substituted alkyl, aralkyl, C 2 -c 6 alkenyl or CH : 6 alkynyl;
  • R 5 is an 8- cycloalkyl group, a d-C 6 alkylsulfinyl group, a heterocyclic group, an aryl group or an R 6 3 ⁇ 4K- and R 7 -substituted aryl group, wherein the or R 7 substituent is a perfluorod to C4 alkyl group, c, ⁇ c 4 alkoxy group, halogen, nitro group, alkyl acyl group, decyl sulfonyl group or alkyl sulfinyl group;
  • X is sulfur or oxygen.
  • the reaction time is 5 to 10 hours, minus After removing the solvent by pressure, potassium carbonate and methanol were added to obtain a erythric compound S 4 or (S, i ⁇ 4).
  • the molar amount of benzoic acid may be 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1,
  • the molar amount of diisopropyl azodicarboxylate may be 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9 or 2 times;
  • the molar amount of triphenylphosphine may be 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2,
  • the reaction time can be 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5 or 10 hours.
  • step (4) at room temperature and under the protection of an inert gas, based on the molar amount of erythric acid compound-4, the erythric compound "foot-4 or ⁇ and 2 to 3 times A molar amount of triethylamine, 2-3 times the molar amount of methanesulfonyl chloride and catalysis
  • the amount of 4-dimethylaminopyridine is reacted in a solvent to form a mesylate in 0 to 12 hours, and the mesylate is reacted in a solvent with 1.5 to 2.5 times the molar amount of sodium azide for 10 to 12 hours.
  • the molar amount of triethylamine may be 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6,
  • the molar amount of methanesulfonyl chloride can be 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7,
  • the reaction may form a mesylate at a time of 10, 10.5, 11, 11.5 or 12 hours: the molar amount of sodium azide may be 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2,
  • reaction time can be 10, 10.5, 11, 11.5 or 12 hours.
  • the inert gas described in the present invention is generally nitrogen gas, and may be argon gas or helium gas.
  • step (5) at 50 ⁇ 60'C, based on the molar amount of azide (S, R)-5, the azide compound f3 ⁇ 4 ? 5 or fK, S 5 and
  • the molar amount of triphenylphosphine may be 1, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5,
  • the reaction time can be 10, 10.5, 11, 11.5 or 12 hours.
  • the diamine compound, -6 or -6 is reacted with 1 to 1.5 times the molar amount of the aryl iso(thio) cyanate for 4 to 10 hours to obtain a configuration of ⁇ , or ⁇ ? , a chiral amine-(thio)urea catalyst.
  • the molar amount of the aryl iso(thio) cyanate may be 1, 1.1, 1.2,
  • the reaction time can be 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 hours.
  • a series of chiral amine-thiourea (urea) compounds were synthesized by a six-step reaction such as Leuckart-Wallach reaction, (silicon) alkylation protection and Mitsunobu reaction using inexpensive threo aminopropanediol as a chiral source.
  • step (1) and step (2) can be carried out according to literature reports Org. Lett 2002, 4, 3451; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 43, 216).
  • Step (3) under the protection of nitrogen at room temperature, using tetrahydrofuran as solvent, the sodium-based amino alcohol (S, S)-3 is first mixed with 2-fold molar amount of benzoic acid, 1.5 times molar amount of diisopropyl azodicarboxylate.
  • the ester (DIAD) and the 2-fold molar amount of triphenylphosphine are subjected to a Mitsunobu reaction for a reaction time of 5 to 10 hours.
  • the solvent is removed under reduced pressure, and then the red form is obtained by methanolysis with 2 times the molar amount of potassium carbonate.
  • Amino alcohol (5>4.
  • Step (4) under the protection of nitrogen at room temperature, using methylene chloride as solvent, amino alcohol (5 -4 with 2.5 times molar amount of triethylamine, 2.5 times molar amount of methanesulfonyl chloride and catalytic amount of 4-
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • Step (5) At 60 ° C, a mixture of tetrahydrofuran and water is used as a solvent, wherein the volume ratio of tetrahydrofuran to water is 4:1, azide (&)-5 and 1.5 times molar amount of triphenyl The phosphine reaction was carried out for 12 hours to form the reduced product diamine C3 ⁇ 4i?)-6.
  • Step (6) Nitrogen protection at room temperature, using dichloromethane as solvent, diamine compound 05 ⁇ 6 and 1.1 times molar ratio of aryl iso(thio) cyanate for 4 to 10 hours to obtain a chiral amine of configuration - (thio)urea catalyst.
  • the chiral amine-(thio)urea catalyst of the R 5 configuration was prepared in the same manner as above using a threo-aminopropylene glycol as a chiral source.
  • the asymmetric reaction is Mannich reaction, Michael reaction, Aldol reaction, Baylis-Hillman reaction, Michael-Aldol series reaction And desymmetrization reaction with cyclic anhydride.
  • the molar ratio of the chiral amine-(thio)urea bifunctional catalyst to the catalytic target is 0.05 to 0.1:1.
  • it can be 0.05, 0.06, 0.07, 0.08, 0.09, 0.1: 1.
  • the present invention provides a novel structure of chiral amine-(thio)urea bifunctional catalysts which are simply reacted by an extremely inexpensive chiral source. It is prepared and exhibits high chiral induction ability in many asymmetric reactions. It is a kind of chiral (thio)urea catalyst with research potential and industrial value. detailed description
  • a method for synthesizing a chiral amine-(thio)urea bifunctional catalyst comprises the following steps:
  • reaction formula is:
  • reaction formula is:
  • reaction formula is:
  • reaction formula is:
  • reaction formula is:
  • reaction formula is:
  • reaction formula is - Of course, it can also be applied in the asymmetric reaction described as Michael reaction, Aldol reaction, Baylis-Hillman reaction, Michael-Aldol series reaction and desymmetrization reaction of cyclic anhydride.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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Abstract

手性胺-（硫）脲双功能催化剂具有（S，R）或（R，S）二种构型。式中， R1 为氢、硝基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氰基、卤素或C1-C4 的烷氧基； R2、 R3 为氢、 C1-C6直链或支链的烷基、C3-C8环烷基、C2-C6 烯基、C2-C6炔基、芳烷基或芳烯基；R4为C1-C4烷基硅基、芳基硅基、芳烷基硅基、C1-C6烷基、取代的烷基、芳烷基、C2-C6烯基C2-C6炔基； R5为 C3-C8环烷基、C1-C6烷基亚磺酰基、杂环基、芳香基或 R6 和/或 R7取代的芳香基，其中，所述的R6或R7取代基为全氟C1-C4的烷基、C1-C4的烷氧基、卤素、硝基、烷基酰基、烷基磺酰基或烷基亚磺酰基；X为硫或氧。

Description

手性胺 - (硫)脲双功能催化剂及其合成方法和应用 技术领域
本发明属于有机化学领域， 具体涉及一种新型手性胺- (硫)脲双 功能催化剂及其合成方法和在不对称催化反应中的应用。 背景技术
自 年 Jacobsen 小组首次报道了手性硫脲催化的不对称 Strecker反应以来 U. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 2395 ), 手性（硫）脲 衍生物凭借其高效的催化活性和广泛的适用范围等优点，近年来引起 了化学家极大的研究兴趣。 手性 （硫）脲具有弱的 Bnpnsted酸性， 可通过氢键稳定反应过渡态，从而促进反应的进行。2003年， Takemoto 小组在手性（硫）脲分子中引入 Lewis碱性基团， 开发出一种以环己 二胺衍生的手性叔胺- (硫）脲双功能催化剂 1 ( Am. Chem. Soc. 2003, 125, 12672), 该催化剂可同时活化亲核与亲电试剂， 更有效地进行立 体控制， 在不对称 annich反应、 Michael加成、 Baylis-Hillman反应 等许多有机反应中表现出了高效的手性诱导能力。此后，人们又相继 开发出以手性金鸡纳碱和手性联萘衍生的同类催化剂 2和 3 Org. Lett. 2005, 7, 1967; Org. Lett. 2005, 7, 4293 ), 均取得了很好的催化效果。
Figure imgf000003_0001
手性胺- (硫） 脲双功能催化剂已经越来越多地^ ΐ用于不对称反
1
确认本 应中， 但是到目前为止， 所报道的此类催化剂仍非常有限， 而且有些 催化剂合成繁琐、 反应条件苛刻、 成本较高， 难以在工业上应用， 因 此开发一类低成本、 易合成、 高效的新型手性胺- (硫）脲双功能催 化剂， 是目前该领域研究的核心内容。 发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种新型的手性胺 - (硫） 脲双功能催化剂， 具有低成本、 高效的特点。
本发明所要解决的另一技术问题在于提供一种上述手性胺 - (硫) 脲双功能催化剂的合成方法。
本发明所要解决的再一技术问题在于提供上述手性胺 - (硫)脲 双功能催化剂在不对称反应中的应用。
本发明解决上述技术问题所采取的技术方案是： 一种手性胺- (硫)脲双功能催化剂， 催化剂具有如下结构式：
Figure imgf000004_0001
(S, R) (R, S) 式中， R1为氢、 硝基、烷基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 氰基、 卤素 或 C C4的垸氧基；
R2、 R3 为氢、 d~C6直链或支链的垸基、 C3~C8环垸基、 Q C6 烯基、 C2~ 炔基、 芳烷基或芳烯基；
为 C 烷基硅基、 芳基硅基、 芳垸基硅基、 ^^^烷莾、 M 代的烷基、 芳烷基、 C2~C6烯基或 C2~C6炔基；
R5为 C3~C8环垸基、 CH 6垸基亚磺酰基、 杂环基、 芳香基或 R6 ¾ /和 R7取代的芳香基，其中，所述的 R6或 R7取代基为全氟 d~C4 的'烷基、 d^Q的烷氧基、 卤素、 硝基、 烷基酰基、 垸基磺酰基或垸 基亚磺酰基；
X为硫或氧。
本发明的手性胺 - (硫)脲双功能催化剂， 典型地包括下述结构式 的化合物， 但不限于此。
Figure imgf000005_0001
(S. (S, R)-V (s, R)-vi 针对上述手性胺 - (硫)脲双功能催化剂的合成方法， 依序包括下 述步骤：
( 1 ) 以苏式氨基丙二醇 或^/ ^-1 作为手性源， 经 Leuckart-Wallach反应得到苏式化合物 -2或 ( i,JiJ-2 , 反应式为：
OH OH
Figure imgf000005_0002
式中， R1为氢、 硝基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、 氰基、 卤素 或 C,~C4的垸氧基：
R2、 3为氢、 CH:6直链或支链的烷基、 C3~C8环烷基、 C2~C6 烯基、 C2~C6炔基、 芳垸基或芳烯基， 其中， R2、 R3相同或不同；
(2)将苏式化合物 -2或 (¾/? 2末端的羟基保护， 得到苏式化合 物S,S 3或 ^,^-3， 反应式为：
Figure imgf000006_0001
式中， R4为 C广 C4垸基硅基、 芳基硅基、 芳烷基硅基、 （：^^烷 基、 取代的烷基、 芳烷基、 C2~c6烯基或 CH:6炔基；
(3)通过 Mitsunobu反应将苏式化合物¾S 3或 (R,H)-3的羟基构型 翻转， 得到赤式化合物尺 -4或 (¾ 4， 反应式为：
Figure imgf000006_0002
(4)将赤式化合物 ^, -4或 -4的羟基用甲磺酰基保护， 再与: 氮化钠进行 SN2亲核取代反应得到叠氮化合物 f5,i^-5或 (¾ -5,反应 式为：
Figure imgf000007_0001
(5)叠氮化合物^ 5或¾ -5用三苯基膦还原， 得到二胺化合物 (S,R)-6或 (R,S)-6, 反应式为：
Figure imgf000007_0002
(6) 二胺化合物 fS, -6或^ <S 6与等摩尔比的异 （硫） ：酸酯反应 得到构型为 或7¾, 的手性胺 - (硫)脲催化剂；
Figure imgf000007_0003
Figure imgf000008_0001
式中， R5为 8环烷基、 d~C6烷基亚磺酰基、 杂环基、 芳香 基或 R6¾K和 R7取代的芳香基， 其中， 所述的 或 R7取代基为全氟 d~C4的烷基、 c,~c4的烷氧基、 卤素、 硝基、 烷基酰基、 垸基磺酰 基或烷基亚磺酰基；
X为硫或氧。
在上述方案的基础上， 歩骤 (3)中， 在室温及惰性气体保护下， 以苏式化合物 3 或 -3 的摩尔量为基准， 苏式化合物 , -3 或 (¾ -3与 1.5~2.5倍摩尔量的苯甲酸、 1~2倍摩尔量的偶氮二甲酸 二异丙酯和 1.5-2.5倍摩尔量的三苯基膦在溶剂中发生 Mitsunobu反 应， 反应时间 5~10小时， 减压除去溶剂后加入碳酸钾和甲醇， 得到 赤式化合物 S 4或 (S,i^4。
具体的， 苯甲酸的摩尔量可以为 1.5, 1.6， 1.7, 1.8, 1.9, 2， 2.1,
2.2, 2.3, 2.4或 2.5倍；
偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔量可以为 1 , 1.1 , 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9或 2倍；
三苯基膦的摩尔量可以为 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2， 2.1， 2.2,
2.3, 2.4或 2.5倍；
反应时间可以为 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5, 9, 9.5或 10 小时。
在上述方案的基碑 ±， 歩骤（4)中， 在室温及惰性气体保护下， 以赤式化合物 -4或 的摩尔量为基准， 赤式化合物「尺 -4 或^ 与 2〜3倍摩尔量的三乙胺、 2-3倍摩尔量的甲磺酰氯和催化 量的 4-二甲胺基吡啶在溶剂中反应】0~12小时生成甲磺酸酯，甲磺酸 酯在溶剂中与 1.5〜2.5倍摩尔量的叠氮化钠反应 10~12小时， 得到叠 氮化合物 ί5; 5或 (¾ -5。
具体的，三乙胺的摩尔量可以为 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5， 2.6,
2.7, 2.8, 2.9或； 3倍：
甲磺酰氯的摩尔量可以为 2, 2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.6, 2.7,
2.8, 2.9或 3倍；
反应生成甲磺酸酯的时间可以为 10, 10.5, 11, 11.5或 12小时： 叠氮化钠的摩尔量可以为 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2, 2.1, 2.2,
2.3, 2.4或 2.5倍， 反应的时间可以为 10, 10.5, 11, 11.5或 12小时。
本发明中所述的惰性气体， 一般为氮气， 也可以为氩气或氦气。 在上述方案的基础上， 步骤 （5) 中， 在 50~60'C, 以叠氮化合 物 (S,R)-5離 的摩尔量为基准， 叠氮化合物 f¾ ? 5或 fK,S 5与
1-2倍摩尔量的三苯基膦在溶剂中反应 10~12小时生成还原产物二胺 化合物 J >-6或 -6。
具体的， 三苯基膦的摩尔量可以为 1， 1.1， 1.2, 1.3, 1.4, 1.5，
1.6, 1.7, 1.8, 1.9或 2倍 ,·
反应时间可以为 10, 10.5, 11, 11.5或 12小时。
在上述方案的基础上，步骤（6)中， 以二胺化合物 -6或
-6的摩尔量为基准， 二胺化合物 , -6或 -6与 1~1.5倍摩尔量 的芳香基异 （硫） 氰酸酯反应 4〜10小时， 得到构型为 ，^或^？, 的 手性胺- (硫)脲催化剂。
具体的， 芳香基异 （硫） 氰酸酯的摩尔量可以为 1， 1.1， 1.2,
1.3, 1.4 1.5倍;
反应时间可以为 4, 5, 6, 7, 8， 9或 10小时。 不犮叨以廉价的苏式氨基丙二醇为手性源， 经 Leuckart-Wallach 反应、（硅）烷基化保护、 Mitsunobu反应等六步反应合成了一系列手 性胺 -硫脲 （脲）化合物。
以下对以构型为 , 的苏式氨基丙二醇为手性源制备构型为^ 的手性胺 - (硫)脲催化剂做具体说明， 其制备过程可用以下的反应式 表示：
Figure imgf000010_0001
其中，步骤（1 )和步骤（2)可按照文献报道方法进行 Org. Lett 2002, 4, 3451; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 43, 216)。
步骤（3 ): 室温氮气保护下， 以四氢呋喃为溶剂， 苏式的胺基醇 (S, S)-3先与 2倍摩尔量的苯甲酸、 1.5倍摩尔量的偶氮二甲酸二异丙 酯 (DIAD)和 2倍摩尔量的三苯基膦发生 Mitsunobu反应，反应时间为 5〜10小时， 减压除去溶剂后再在 2倍摩尔量的碳酸钾作用下用甲醇 醇解得到的赤式的胺基醇 ( 5>4。
步骤（4): 室温氮气保护下， 以二氯甲垸为溶剂， 胺基醇 ( , 5 -4 与 2.5倍摩尔量的三乙胺、 2.5倍摩尔量的甲磺酰氯和催化量的 4-二 甲氨基吡啶 (DMAP)反应 12小时生成相应的甲磺酸酯。随后再在室温 下， 以 DMF为溶剂， 将以上粗产物与 2倍摩尔量的叠氮化钠反应 12 小时， 得到叠氮化物 0S, i?)-5。
步骤（5): 在 60'C下， 以四氢呋喃和水的混合液为溶剂， 其中， 四氢呋喃与水的体积比为 4: 1 ,叠氮化物 (& )-5与 1.5倍摩尔量的三 苯基膦反应 12小时生成还原产物二胺 C¾i?)-6。
步骤（6): 室温下氮气保护， 以二氯甲烷为溶剂， 二胺化合物 05^ 6与 1.1倍摩尔比的芳香基异 (硫)氰酸酯反应 4〜10小时得到 构型的手性胺 - (硫)脲催化剂。
(R 5构型的手性胺 - (硫)脲催化剂以 的苏式氨基丙二醇为 手性源按照上述相同方法制备。
针对上述手性胺- (硫)脲双功能催化剂的应用， 用于在不对称反 应中，所述的不对称反应为 Mannich反应、 Michael反应、 Aldol反应、 Baylis- Hillman反应、 Michael-Aldol串联反应和环酐的去对称化反应 等。
在上述方案的基础上， 手性胺 - (硫)脲双功能催化剂与催化对象 的摩尔比为 0.05~0.1： 1。
具体可以为 0.05， 0.06, 0.07， 0.08， 0.09, 0.1： 1。
本发明的有益效果是- 本发明与现有技术相比，本发明提供了一类结构新颖的手性胺 - (硫)脲双功能催化剂， 该类催化剂由极其廉价的手性源经简单反应制 备得到， 并且在许多不对称反应中表现出了高效的手性诱导能力，是 一类颇具研究潜力和工业价值的手性 (硫)脲催化剂。 具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护 范围并不限于此。 一种手性胺 - (硫)脲双功能催化剂的合成方法， 依序包括下述步 骤：
( I )以苏式化合物 I作为手性源， 经 Leuckart-Wallach反应得 到 (对硝基苯基 )-2-二甲胺基 -1,3-丙二醇，具体步骤为可按照 文献报道方法进行 (Org. Lett. 2002, 4, 3451; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 43, 216)。
反应式为:
Figure imgf000012_0001
(S, S)-1 I (S, S)-2 I
( 2) 将化合物^^ -2 I末端的羟基在咪唑的作用下硅醚化保护， 得 到苏式化合物 (α<5,25)-1-(4-硝基苯基) -2-二甲胺基 -3-叔丁基二甲基硅 氧基 -1-丙醇，具体步骤为可按照文献报道方法进行（C . Lett. 2002, 4, 3451; Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 43, 216)0
反应式为：
Figure imgf000012_0002
(S, S)-2 I (S' s)"3 1
(3 )通过 Mitsunobu反应将苏式化合物 5 25 -1-(4-硝基苯基) -2-二甲 胺基 -3-叔丁基二甲基硅氧基 -1-丙醇的羟基构型翻转， 得到赤式化合 物 (1R, 25 1-(4-硝基苯基) -2-二甲胺基 -3-叔丁基二甲基硅氧基 -1-丙 醇，具体步骤为：氮气保护下，在 100 mL干燥的三颈瓶中加入 5.31 g (15 mmol) (lS, 2 -1-(4-硝基苯基) -2-二甲胺基 叔丁基二甲基硅氧 基 -1-丙醇、 7.86 g (30 mmol)三苯基膦、 3.66 g (30 mmol) 苯甲酸和 50 mL 四氢呋喃， 冷却至 0 X， 搅拌 lO min, 然后滴加 4,55 g (22.5 mmol)偶氮二甲酸二异丙酯。 滴毕， 升至室温， 继续搅拌 10 h。 反 应液减压浓缩后加入 4.14 g (30 mmol)碳酸钾和 20 mL甲醇，室温搅 拌 6 h。 停止反应后减压旋干溶剂， 加入水和二氯甲烷各 30 mL, 分 出有机相，水相用二氯甲垸萃取数次，有机相合并后用无水硫酸钠干 燥，浓缩，残余物用硅胶柱层析分离，得黄色油状物 S)-4 I 3.88 g, 产率 73%。 [ a ]D 23 = -15.3 (c 1.0, CHC13): 'Η NMR(400 MHZ, CDC13) 6 8.15 (d, /= 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.59 (d， J= 9.6 Hz, 1H), 3.63-3.60 (dd， J= 11 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.46-3.42 (dd, J= 11 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.45 (m， 7H), 0.83 (s， 9H), -0.07 (s， 6H); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 150.2, 147.3, 128.0, 123.2, 71.3, 69.0, 57.1, 41.6, 25.6， 17.8， -5.9 ppm; IR (neat) 3344, 2954, 2931, 2858, 1606， 1525, 1471, 1349, 1257, 1114， 1039, 946, 839， 777, 699; ESI-MS: 355 [M+H]+
反应式为：
Figure imgf000013_0001
(s, s z I (R, S I
(4)将赤式化合物 (l ?,2S)-l-(4-硝基苯基) -2-二甲胺基 -3-叔丁基二甲 基硅氧基 -1-丙醇的羟基用甲磺酰基保护， 再与叠氮化钠进行 SN2亲 核取代反应得到叠氮化合物 ( 5;2 ΜΛ^二甲基 -1-(4-硝基苯基 1_叠 氮基 -3-叔丁基二甲基硅氧基 -2-丙胺， 具体步骤为： 氮气保护下， 在 lOOmL 干燥的三颈瓶中加入 3.54 g (10mmol)(7 ?, S l-(4-硝基苯 基) -2-二甲胺基 -3-叔丁華二甲基 氧基小丙醇、 2.52 g (25 匪 ol)三 乙胺、 20 mg 4-二甲氨基吡啶 (DMAP)和 50 mL 二氯甲烷， 冷却到 0 'C , 然后滴加 2.87g(25 mmol)甲磺酰氯， 滴毕， 升温至室温， 继续 搅拌 12 h。反应结束后加入 100 mL饱和碳酸氢钠溶液，分出有机相， 水相用二氯甲烷萃取数次，有机相合并后用无水硫酸钠干燥，减压浓 縮后得黄色油状物。将此粗产物溶于 20 mL二甲基甲酰胺， 加入 1.30 g (20 mmol)叠氮化钠，室温搅拌 12 h。反应结束后加入 lOO mL二氯 甲烷， 有机相用水（5 X 50 mL) ^涤， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 残余 物用硅胶柱层析分离， 得无色油状物 -5 1 2.46 g, 产率 65%。
[ a ]D 25 = 75.9 (c 1.5, CHC13); 'Η MR(400 MHZ, CDC13) δ 8.22 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J- 8.8 Hz, 2H), 4.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.74-3.71 (dd, J = 11 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.27-3.23 (dd, J= 11 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.47 (s， 6H), 0.88 (s， 9H), -0.02 (s, 6H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) δ 146.6, 145.0， 127.7, 122.6, 67.9, 63.0, 57.1, 41.1, 24.8, 17.0, -6.8; IR (neat) 2958, 2929, 2859, 2103, 1727， 1600, 1525, 1464, 1348, 1274, 1121, 1073, 1040, 837, 778, 743, 666, 462; ESI-MS: 380 [M+H]+ 反应式为：
Figure imgf000014_0001
(R. S;-4 I (S, R)-5 I
(5) 叠氮化合物 ,i? 5或¾ -5用三苯基膦还原， 得到二胺化合物 C lSf 2R -N2, ^-二甲基小（4-硝基苯基） -3-叔丁基二甲基硅基 -1, 2- 丙二胺， 具体步骤为： 在 100 mL三颈瓶中加入 1.89 g (5 mmol) (1& 2/ ^ _二甲基小(4_硝基苯基) _1-叠氮基 -3-叔丁基二甲基硅氧基 -2- 丙胺、 1.97 g (7.5 mmol)三苯基膦、 40 mL四氢呋喃和 10 mL水， 升 温至 60 'C , 搅拌 12 h。 反应结束后减压除去四氢呋喃， 加入 50 mL 二氯甲烷， 有机相用水洗涤， 无水硫酸钠干燥, 浓缩, 残 胶 柱层析分离，得 1.68 g黄色油状物 (Si? 6，产率 95%。 [ a ]D 25 = -9.6 (c 1.6, CHC13); Ή NMR(400 MHz, CDC13) « 8.14 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J- 8.8 Hz, 2H), 4.17 (d, 7= 10 Hz, IH), 3.58-3.54 (dd, 7= 11 Hz, 3.2 Hz, IH), 3.25-3.21 (dd, = 11 Hz, 4.4 Hz, IH), 2.52 (m, IH), 2.44 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), -0.11 (s， 6H); ,3C MR (75 MHz, CDC13) δ 151.3， 146.1, 127.8, 122.3, 69.3, 56.8, 52.9， 40.8, 24.8, 16.9, -6.8; IR (neat) 3379, 3294, 2958, 2894, 2791, 1668, 1603, 1523, 1470， 1347, 1255， 1109， 1043, 938, 838, 777, 701; ESI-MS: 354.2 [M+H]+.
反应式为：
Figure imgf000015_0001
(S, RJ-5 I (S, R)-6 I
(6)二胺化合物 ( & 2 - 2，N2-二甲基小（4-硝基苯基） -3-叔丁基二 甲基硅基 -1， 2-丙二胺与等摩尔比的异（硫）氰酸酯反应得到 1-(3，5- 二 (三氟甲基)苯基) -3-((1& 2Λ)-1-(4-硝基苯基) >2-二甲胺基 -3-叔丁基 二甲基硅氧基-丙基) 脲催化剂， 具体步骤为： 氮气保护下， 在 25 mL三颈瓶中加入 353 mg (lmmol)(7& 二甲基 -1- -硝基苯 基） -3-叔丁基二甲基硅基 -1， 2-丙二胺和 10 mL二氯甲烷， 然后滴加 298 mg (l.lmmol) 3，5-二 (三氟甲基)苯基异硫氰酸酯， 室温搅拌 5 h。 反应结束后， 减压蒸去溶剂， 残余物用硅胶柱层析分离， 得 593 mg 淡黄色固体催化剂 (S,W- I , 产率 95%。 Mp73~75'C; [ i ]D 25 = -110 (c 1.0， CHCI3); 'Η NMR(400 MHz, CDC13) δ 8.15 (d， ·/= 8.8 Hz, 2H), 7.70 (s, 3H), 7.49(d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.21(d, J= 10.4 Hz, IH), 3.78-3.74(dd, J = 11.2 Hz, 2Hz, IH), 3.33-3.29 (dd, 7 = 11.2 Hz, 4.4 Hz, IH), 2.65 (m, IH), 2.36(s, 6ίί), 0.89(s， 9H)， -0.02(s, 6H); I3C NMR (75 MHz, CDClj) δ 179.4， 146.0, 137.8, 132.1， 131.8, 127.8, 125.8， 123.1, 122.5, 120.4, 67,9， 55.8, 55.5， 40.3, 24.7, 17.0， -6.8; IR (KBr) 3418, 3236, 2932, 2859, 1607, 1523, 1471, 1348, 1278, 1177, 1136, 1109, 938, 849, 838, 777, 701: 682， 418; ESI-MS: 625 [M+H]+
反应式为：
Figure imgf000016_0001
应用例 1
以上述合成方法制得的手性胺 -硫脲 （脲） 双功能催化剂 ? I在不对称 Mannich反应中的应用：
在氮气保护下， 在 100 mL的反应瓶中加入 77 mg (0.5 mmol)顺 式六氢化邻苯二甲酸酐、 16 mg(0.025 mmol)催化剂 (^)- I和 40 mL 甲塞叔丁基醚， 然后滴加 80 mg(2.5 mol)甲醇，室温搅拌 24 h。 反应结 束后， 减压除去溶剂， 然后再加入 5 mL二氯甲烷和 5 mL饱和碳酸 钠， 搅拌 5 min, 弃去有机相， 水相用 2N盐酸调 pH至 1~2, 再用乙 酸乙酯萃取数次， 合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 浓缩， 得到目标产 物半酯 87 mg (收率 94%， ee值 95%)。
反应式为：
Figure imgf000016_0002
应用例 2
以上述合成方法制得的手性胺 -硫脲 （脲） 双功能催化剂 I在不对称 Mannich反应中的应用：
在氮气保护下， 在 50 mL的反应瓶中加入 103 mg (0.5 mmol) N- 苯亚甲基氨基甲酸叔丁酯、 31 mg (0.05 mmol)催化剂 I和 20 mL 二氯甲烷， 冷却到 -40'C, 滴加硝基乙烷 188 mg(2.5 mmol), 继续搅拌 48 h.反应结束后，减压除去溶剂，用硅胶柱层析分离，得到产物 134 mg (收率 96%, ee值 93%, dr值 87/13)。
反应式为-
Figure imgf000017_0001
当然， 还可在所述的不对称反应为 Michael反应、 Aldol反应、 Baylis-Hillman反应、 Michael-Aldol串联反应和环酐的去对称化反应 等中得到应用。

Claims

1、 一种手性胺- (硫)脲双功能催化剂， 具有如下结构式:
Figure imgf000018_0001
(S, F (R S) 式中， R'为氢、硝基、垸基磺酰基、烷基亚磺酰基、 氰基、 卤素 或 d~C4的烷氧基；
R2、 R3 为氢、 ^Q直链或支链的烷基、 Q 环烷基、 C2~C6 烯基、 C2~C6炔基、 芳垸基或芳烯基；
！^为 〜^烷基硅基、 芳基硅基、 芳烷基硅基、 d~C6垸基、 取 代的烷基、 芳烷基、 C2~C6烯基或 C2~C 炔基；
R5为 C3~C8环烷基、 d~C6烷基亚磺酰基、 杂环基、 芳香基或 R6 S¾/和 R7取代的芳香基，其中，所述的 R6或 R7取代基为全氟 CH:4 的烷基、 C €4的垸氧基、 卤素、 硝基、 烷基酰基、 烷基磺酰基或垸 基亚磺酰基；
X为硫或氧。
1、 针对权利要求 1所述的手性胺 - (硫)脲双功能催化剂的合成方法， 依序包括下述步骤：
( 1 ) 以苏式氨基丙二醇 -1 或 作为手性源， 经 Leuckart-Wallach反应得到苏式化合物 ^ -2或 -2, 反应式为：
Figure imgf000018_0002
Figure imgf000019_0001
式中， R1为氢、 硝基、 烷基磺酰基、 烷基亚磺酰基、 氰基、 卤素 或 ^4的烷氧基；
R2、 R3为氢、 C,~€6直链或支链的垸基、 C广 C8环垸基、 C2~C6 烯基、 C2~€6炔基、 芳烷基或芳烯基， 其中， R2、 R3相同或不同；
(2)将苏式化合物 (S,S 2或¾ 2末端的羟基保护， 得到苏式化合 物 (¾ -3或 (R, ^-3， 反应式为：
Figure imgf000019_0002
式中， R4为 CH 4垸基硅基、 芳基硅基、 芳烷基硅基、 C 6烷 基、 取代的烷基、 芳烷基、 C2~C6烯基或 C2~C6炔基；
(3)通过 Mitsunobu反应将苏式化合物 (5,S-3或 (Κ,/ζ)-3的经基构型 翻转， 得到赤式化合物 , -4或 ^-4， 反应式为：
Figure imgf000019_0003
Figure imgf000020_0001
(R, «)-3 (s, m-
(4)将赤式化合物 , -4或 /^4的羟基用甲磺酰基保护， 再与叠 氮化钠进行 SN2亲核取代反应得到叠氮化合物 fS,/? 5 (R,S)-5,反应 式为：
Figure imgf000020_0002
(5)叠氮化合物 或尺 -5用三苯基膦还原， 得到二胺化合物 (S,R)-6或 -6;
Figure imgf000020_0003
(6)二胺化合物 ? 6或 fK, -6与等摩尔比的异（硫）氰酸酯反应 得到构型为 或 的手性胺 - 唇催^剂, 反应式为：
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0002
式中， R5为 0：3~<：8环烷基、 Cr^e焼基亚磺酰基、 杂环基、 芳香 基或 R6或 /和 R7取代的芳香基， 其中， 所述的 R6或 R7取代基为全氟 c,~c4的烷基、 c,^^的烷氧基、 卤素、 硝基、 烷基酰基、 烷基磺酰 基或烷基亚磺酰基；
X为硫或氧。
3、 根据权利要求 2所述的手性胺 - (硫)脲双功能催化剂的合成方法， 其特征在于： 步骤 （3) 中， 在室温及惰性气体保护下， 以赤式化合 物苏式化合物 fS^ 3 或 的摩尔量为基准， 苏式化合物¾ -3 或^? , 3与 1.5~2.5倍摩尔量的苯甲酸、 1~2倍摩尔量的偶氮二甲酸 二异丙酯和 1.5-2.5倍摩尔量的三苯基膦在溶剂中发生 Mitsunobu反 应， 反应时间 5~10小时， 减压除去溶剂后加入碳酸钾和甲醇， 得到 赤式化合物 4或 ,^-4。
4、 根据权利要求 2所述的手性胺 - (硫)脲双功能催化剂的合成方法， 其特征在于： 步骤 （4) 中， 在室温及惰性气体保护下， 以赤式化合 物 ^, -4或 ^-4的摩尔量为基准， 赤式化合物 -4或 4与 2-3倍摩尔量的兰乙胺、 2~3倍摩尔量的甲癀敏氯和催化量的 4-二甲 胺基吡啶在溶剂中反应 10~12小时生成甲磺酸酯，甲磺酸酯在溶剂中 与 1.5~2.5 倍摩尔量的叠氮化钠反应 1(^12 小时， 得到叠氮化合物 (S,R)-S雜 SJ-5 o
5、 根据权利要求 2所述的手性胺 - (硫)脲双功能催化剂的合成方法, 其特征在于：步骤（5 )中，在 5( 60'C ,以叠氮化合物 ? 5或^ -5 的摩尔量为基准， 叠氮化合物 fS,J? 5或 (K,S 5与 1〜2倍摩尔量的三 苯基膦在溶剂中反应 10~12小时生成还原产物二胺化合物^ ^-6或 (R.S) -6。
6、 根据权利要求 2所述的手性胺 - (硫)脲双功能催化剂的合成方法， 其特征在于： 步骤（6)中， 以二胺化合物 或 , -6的摩尔量 为基准， 二胺化合物 ,^-6或¾ -6与 1〜1.5倍摩尔量的芳香基异
(硫）氰酸酯反应 4~10小时，得到构型为 或尺 的手性胺 - (硫） 脲催化剂。
7、 针对权利要求 1 所述的手性胺-（硫)脲双功能催化剂的应用， 用 于不对称反应中，所述的不对称反应为 Mannich反应、 Michael反应、 Aldol反应、 Baylis-Hillman反应、 Michael-Aldol串联反应和环酐的去 对称化反应。
8、 根据权利要求 7所述的手性胺- (硫)脲双功能催化剂的应用， 其 特征在于： 手性胺- (硫)脲双功能催化剂与催化对象的摩尔比为 0.05-0.1： 1。
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