WO2010025485A1 - Verwendung von galanthaminiumbromid zur herstellung von ophthalmischen formulierungen zur glaukombehandlung - Google Patents
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Definitions
- galanthamine bromide for the preparation of ophthalmic formulations for glaucoma treatment
- Glaucoma is an optic neuropathy characterized by damage to the optic nerve and associated impaired vision. As soon as a critical number of neurons of the optic nerve are destroyed, "blind spots" develop at the periphery of the field of vision for the time being, which increasingly spread to the central visual field. As soon as the optic nerve can no longer correctly transmit the signals from the retina to the brain, there is an irreversible loss of vision.
- the invention aims to remedy this situation.
- galanthamium bromide having the nomenclature name 6H-benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2] benzazepinium, 4a, 5, 9, 10-tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-II-methyl, bromide ( 4aS, 6R, 8aS)
- galanthamine bromide reduces the intraocular pressure with concomitant neuroprotection, as shown below.
- the neuroprotective effect results from the acetylcholinesterase (AChE) inhibition of 0.9 [SAC] IC 50 ⁇ M measured for galanthamine bromide.
- Galanthamium bromide is a permanently ionic galanthamine derivative which is prepared, for example, by reaction of galanthamine in the form of its free base with N-bromosuccinimide:
- Galanthaminium bromide is then dried at temperatures of at most 55 0 C for 14 hours and obtained in a yield of 85-95%.
- the galanthamium bromide obtained can be excellently formulated as an ionic compound in aqueous solutions.
- IOP intraocular pressure
- Glaucoma develops when the outflow or flow through the pupil is disturbed.
- the intraocular pressure was measured with a Tonopen ® XL respectively before starting treatment and after 10, 30, 60, 120 and 240 minutes following treatment with Galanthaminiumbromid.
- the reference substance was pilocarpine, which is already used in ophthalmology.
- IOP can be a precursor to glaucoma and is therefore the most important risk factor for the development of glaucoma.
- Intraocular pressure is between 10-21 mm Hg in normal people.
- Galanthamine shows an improvement of the survival rate of 95%, this survival rate was also achieved with administration of some galanthamine derivatives.
- Galanthaminiumbromid SPH-1285
- the cell death in glaucoma treatment is not limited to those typical of galanthamine and its derivatives Acetylcholinesterase inhibitory effect was due. Since cell death in glaucoma is also caused by the release of excitotoxins and consequent blockage of the NMDA receptors by glutamate, the compound galanthaminium bromide surprisingly seems to block this receptor.
- the galanthaminium bromide (SPH-1285) of the present invention as compared with timoptol, which is used as the current standard glaucomatous therapeutic, has a somewhat lower ability to lower IOP, -2.9 mm HG at SPH-1285 compared to -4.4 mm HG at Timoptol.
- timoptol which is used as the current standard glaucomatous therapeutic
Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galanthaminiumbromid mit dem Nomenklaturnamen 6H-Benzofuro[ 3a,3, 2-ef] [2]benzazepinium, 4a,5,9,10-tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-11-methyl,bromid(4aS,6R,8aS ) zur Herstellung von ophtalmischen Formulierungen zur Glaukombehandlung.
Description
Verwendung von Galanthaminiumbromid zur Herstellung von ophthalmi sehen Formulierungen zur Glaukombehandlung
Die Erfindung betrifft die Verwendung von Galanthaminiumbromid mit dem N o m e n k 1 a t u r n ame n 6 H - B e n z o f u r o [ 3 a , 3 , 2 - e f ] [ 2 ] benzazepinium, 4a, 5, 9, 10-tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-ll- methyl,bromid(4aS, 6R, 8aS)
zur Herstellung von ophthalmischen Formulierungen zur Glaukombehandlung .
Beim Glaukom handelt es sich um eine optische Neuropathie, die durch eine Schädigung des Sehnervs und damit verbundene Beeinträchtigungen des Sehvermögens charakterisiert ist. Sobald eine kritische Anzahl von Neuronen des Sehnervs zerstört ist, entwickeln sich vorerst an der Peripherie des Sehfelds "blinde Flecke", die sich zunehmend auf das zentrale Gesichtsfeld ausdehnen. Sobald der Sehnerv die von der Netzhaut ausgehenden Signale nicht mehr korrekt an das Gehirn übertragen kann, ist ein irreversibler Verlust des Sehvermögens gegeben.
Da etwa ein Prozent des Kaitimerwassers pro Minute ausgetauscht wird, muss die Flüssigkeitsbalance des Auges genau ausgeglichen sein. Der bedeutendeste Risikofaktor für die Entwicklung eines Glaukoms durch mechanische Schädigung des Sehnervs ist ein über der Obergrenze des Normalwertes von 20 mm Hg liegender Augeninnendruck.
Die medikamentöse Behandlung des Glaukoms konzentrierte sich daher auf die Reduktion des Augeninnendruckes durch topische Applikation
an den vorderen Teil des Auges. Dabei hat es sich gezeigt, dass auch nach erfolgreicher Reduktion des Augeninnendruckes die Schädigung des Sehnervs fortschreitet. Es wurden daher Kombinationspräparate umfassend Wirkstoffe für die Neuroprotektion zur Verhinderung bleibender Schäden sowie Wirkstoffe, welche den Augeninnendruck senken, entwickelt. Diese Kombinationspräparate sind allerdings aufwendig in ihrer Herstellung und nicht unbedingt nebenwirkungsfrei .
Hier will die Erfindung Abhilfe schaffen.
Erfindungsgemäß wird die Verwendung von Galanthaminiumbromid mit dem Nomenklaturnamen 6H-Benzofuro [3a, 3, 2-ef] [2]benzazepinium, 4a, 5, 9, 10- tetrahydro-6-hydroxy-3-methoxy-ll-methyl,bromid(4aS, 6R, 8aS)
z u r He r s t e l l ung vo n opht ha lmi s che n Fo rmu l i e rung e n z u r Glaukombehandlung vorgeschlagen .
Durch den Einsatz von Galanthaminiumbromid wird, wie im folgenden gezeigt, der Augeninnendruck bei gleichzeitiger Neuroprotektion reduziert. Die neuroprotektάve Wirkung ergibt sich aufgrund der für Galanthaminiumbromid gemessenen Acetylcholinesterase (AChE) -Hemmung von 0.9 [SAC] IC 50 μM.
Galanthaminiumbromid ist ein permanent ionisches Galanthaminderivat, welches beispielsweise durch Reaktion von Galanthamin in Form seiner freien Base mit N-Bromsuccinimid hergestellt wird:
Für diese Reaktion werden in einem Reaktor 1 mol Galanthamin in Form seiner freien Base in 2.6 1 CHCl3 gelöst, und diese Lösung auf eine
Temperatur zwischen 0 - 100C gekühlt. Dieser gekühlten Lösung werden unter Rühren 1.05 Mol N-Bromsuccinimid zugesetzt. Das Rühren wird für ein bis zwei Stunden fortgesetzt. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert und mit CHCl3 gewaschen. Das gebildete
Galanthaminiumbromid wird anschließend bei Temperaturen von höchstens 550C 14 Stunden lang getrocknet und in einer Ausbeute von 85 - 95 % erhalten.
Das erhaltene Galanthaminiumbromid kann als ionische Verbindung hervorragend in wässrigen Lösungen formuliert werden.
Eine beispielhafte Formulierung weist folgende Komponenten auf:
Die vorgenannte Formulierung wird nunmehr zur Therapie des pathologisch gesteigerten intraokularen Drucks (IOP) eingesetzt. Der
IOP hängt vor allem von der Menge des kontinuierlich gebildeten und abfließenden Kammerwassers ab, das vom Epithel des Ziliarkörpers durch aktive und passive Transportprozesse abgesondert wird. Von der hinteren Augenkammer fließt das Kammerwasser durch die
Pupillenöffnung in die vordere Augenkammer . Von hier aus gelangt es über den Kammerwinkel in den Schlemm λ sehen Kanal und fließt dann in kleine Venen ab.
Ein Glaukom entsteht, wenn der Abfluss oder der Durchfluss durch die Pupille gestört wird.
Die Senkung des IOP stellt weiterhin das einzig anerkannte Therapiekonzept beim Glaukom dar. Um die Senkung des Augeninnendruckes durch Galanthaminiumbromid zu bestimmen, wurden in vivo Versuche am Kaninchen durchgeführt. Dabei wurde die „Glaukomsituation" beim Tier durch künstliche Induktion der okularen Hypertension simuliert.
Methode:
Für das "Waterloading model" werden Kaninchen der Rasse „rotfahle Burgunder" (Fauve de Bourgogne) herangezogen, deren normaler IOP rund 15-20 mm Hg beträgt. Um den IOP für einen Versuchszeitraum von l-4h um bis zu 50-60% zu erhöhen, wird den nicht anästhesierten
Tieren mittels oraler Magensonde 100ml/kg Wasser verabreicht. Dieser experimentelle Eingriff führt aufgrund einer Reduktion der Blutosmolalität (augenblickliche Menge an gelösten Teilchen im
Plasma) sowie einer Hydration der Zellen des Trabekelwerkes zu einer kurzfristigen und reversiblen Erhöhung des IOP. Dieses validierte und durch die Behörden anerkannte Screening Modell für Substanzen mit antiglaukomatöser Aktivität, wurde erstmals durch R. M. Thorpe and A.E. Kolker (A tonographic study of waterloading in rabbits .
Arch Ophthal 77:238-243; 1967), bzw. T. O. McDonald et al (The waterloading tests in rabbits. A method to detect potential ocular
hypotensive drugs . Arch Ophthal 82:381-384; 1969) beschrieben und publiziert .
Die induzierte Erhöhung des Augeninnendruckes in diesem Modellsystem ist hoch genug um die Effekte anitglaukomatöser Substanzen zu testen, ist leicht reproduzierbar und erreicht ihren Höhepunkt nach bereits 60-90 Minuten. Tonometrische Messungen am Kaninchenauge ergaben in unseren Versuchen eine durchschnittliche Erhöhung des
Messwertes um 12 mm Hg nach der experimentell induzierten Wasserzufuhr.
Der Augendruck wurde mit einem Tonopen®XL jeweils vor Beginn der Behandlung und nach 10, 30, 60, 120 und 240 Minuten im Anschluß an die Behandlung mit Galanthaminiumbromid gemessen.
Als Referenzsubstanz diente Pilocarpin, welches bereits Anwendung in der Augenheilkunde findet.
Ergebnisse :
Um die Wirkung der Substanz auf die Augeninnendrucksenkung zu ermitteln, wurden nach lokaler Applikation der Galanthaminiumbromid enthaltenden Versuchsformulierung weitere tonometrische Messungen durchgeführt. Eine IOP-Senkung von 9,7+0,5 mm Hg wurde erreicht, was einem Wert von -30% entspricht.
Schlussfolgerungen :
Der IOP kann eine Vorstufe zur Glaukomerkrankung sein und ist somit der wichtigste Risikofaktor für die Entwicklung eines Glaukoms. Der
Augeninnendruck liegt beim gesunden Menschen zwischen 10-21 mm Hg.
Es gibt keine absolute Grenze, welche den "gesunden" vom
"pathologischen" Druckbereich trennt. Einerseits entwickeln nicht alle Menschen mit erhöhtem Augeninnendruck (mehr als 21 mm Hg) "grünen Star" und andererseits haben aber manche Menschen bei statistisch gesehen "normalem" Augeninnendruck ein Glaukom. Daher muss bei jedem Patienten sein individuell "sicherer
Augendruckbereich" (Zieldruck) definiert und als Behandlungsziel festgelegt werden. Galanthaminiumbromid verbessert als ParaSympathomimetikum den Abfluss des Kammerwassers über die Aktivierung der Ziliarmuskeln am Kammerwinkel .
Diese Wirkung war für die Anmelderin insoferne überraschend, als sich diese seit geraumer Zeit mit der neuroprotektiven Wirkung von Galanthamin sowie dessen Derivaten beschäftigt. Es war daher der Schluss naheliegend, dass die überraschende Wirkung von Galanthaminiumbromid auf dessen besondere chemische Konstitution zurückzuführen ist. Somit handelt es sich bei Galanthaminiumbromid mit der internen Referenzbezeichnung SPH-1285 um kein reines Säureadditionssalz des Galanthamin, sondern um ein Iminiumion mit einer im Ringsystem angeordneten Doppelbindung. Aus chemischer Sicht ist daher Galanthaminiumbromid der Gruppe der Amine zuzuordnen, welche auch als Salze vorliegen können.
Es wurde nun festgestellt, dass auf Grund der erfindungsgemäßen Verwendung von Galanthaminiumbromid (SPH-1285) eine ideale Lösung zur Vermeidung der schlechten Korneadurchdringung bei Säureadditionssalzen als auch der schlechten IOP-Senkung des Galanthamin in Kombination mit Neuroprotektion erreicht wird. Vergleichsversuche dazu werden in Fig. 1 wiedergegeben. Fig. 1 zeigt dabei übliche GaI ant haminde r i va t e mit den internen Referenzbezeichnungen SPH-3038, SPH-3035 und SPH-3033, welche in Verbindung mit den erfindungsgemäßen Galanthaminiumbromid (SPH-1285) sowie einem unsubstituierten Galanthamin ausgetestet wurden. Als Referenz wurden mit Hypoxia behandelte Zellen verwendet. Somit zeigt das Diagramm gemäß Fig. 1, dass die mit Hypoxia behandelten Zellen eine Überlebensrate von 80 % aufweisen. Galanthamin zeigt eine Verbesserung der Überlebensrate von 95 %, wobei diese Überlebensrate auch bei Verabreichung von einigen Galanthaminderivaten erzielt wurde. Sohin war es überraschend, dass bei Verabreichung von Galanthaminiumbromid (SPH-1285) sogar ein weiteres Zellwachstum, nämlich bis zu 110 % zu beobachten war. Somit konnte der Schluss gezogen werden, dass der Zelltod bei Glaukombehandlung nicht nur auf die für Galanthamin und dessen Derivate typische
Acetylcholinesterase hemmende Wirkung zurückzuführen war. Da der Zelltod bei Glaukom auch durch Freisetzung von Excitotoxinen verursacht und in der Folge durch Glutamat eine Blockierung der NMDA-Rezeptoren erfolgt, scheint die Verbindung Galanthaminiumbromid in überraschender Weise diesen Rezeptor zu blockieren. Allerdings ist diese Blockierung insofern positiver Natur, da nunmehr bei Freisetzung von Excitotoxinen der Rezeptor bereits blockiert und eine weitere Anlagerung von Schadstoffen nicht mehr erfolgen kann. Diese Wirkung wurde des Weiteren auch in einem Vergleichsversuch unter Verwendung von Standardtherapeutika für die Glaukombehandlung ausgetestet. Dabei zeigt Fig. 2 ein Behandlungsmodell vom rechten Auge, welches in der Folge mit Daten, die an einem noch nicht behandelten linken Auge ermittelt wurden, verglichen wird. Dabei wurden die erfindungsgemäße Verbindung Galanthaminiumbromid (SPH- 1285) sowie Galanthamin, Timpotol (Goldstandard) und Physostigmin im Normotensiven Kaninchen Modell ausgetestet, die Vergleichsdaten ausgewertet und im Diagramm gemäß Fig. 2 und 3 dargestellt. Es wurden dabei folgende experimentelle Bedingungen gewählt:
4,6 %-ige SPH-1285 Lösung 1 %-ige Galanthaminlösung 0,8 %-ige Physostigminlösung und eine Standard Timoptol-Lösung.
Anhand von Fig. 2 kann gezeigt werden, dass das erfindungsgemäße Galanthaminiumbromid (SPH-1285) im Vergleich zu Timoptol, welches als derzeitiges Standardtherapeutikum bei der Glaukombehandlung verwendet wird, eine etwas geringere Fähigkeit besitzt, den IOP zu senken, nämlich -2,9 mm HG bei SPH-1285 im Vergleich zu -4,4 mm HG bei Timoptol. Allerdings kann im Vergleich zu Galanthamin bei einem Messwert von -0,3 mm HG eine deutliche Verbesserung nachgewiesen werden.
Dabei ersieht man anhand der Daten von Fig. 3, dass auch bei einem unbehandelten Auge ein Effekt bei Verabreichung von SPH-1285 sowie bei Verabreichung von Timoptol beobachtet wurde, was auf eine systemische Wirkweise hinweist.
Die Senkung im Normotensiven Modell - d.h. ohne vorherige, künstlich herbeigeführte Steigerung des Augeninnendruckes - ist somit signifikant (p > 0, 05 gegenüber NaCl-Gruppe) . Obzwar Galanthaminiumbromid eine etwas geringere Fähigkeit im Vergleich zu Timoptol besitzt was die Senkung des IOP anbelangt, so wird dies in überraschender Weise durch die zusätzlich bewirkte, neuroprotektive Wirkung von Galanthaminiumbromid ausgeglichen. Timoptol zeigte nämlich in zahlreichen klinischen Studien einen geringeren Effekt als in den gegenwärtigen präklinischen Tests und besitzt demnach keinerlei neuroprotektive Wirkung. Dies ist dann kontraindizierend, wenn Patienten mit kardiovaskulären Problemen behandelt werden sollen. Da aber vorwiegend ältere Menschen an Glaukom erkranken, kann erwartet werden, dass diese gleichzeitig unter Kardiovaskulärerkrankungen leiden. Somit kann durch die erfindungsgemäße Verwendung das Spektrum der Patientengruppe ganz wesentlich erweitert werden, zumal eine Verabreichung auch dann positiv ist, wenn die Patienten nicht nur am Glaukom sondern auch gleichzeitig an kardiovaskulären Erkrankungen leiden.
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014134692A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Berbee Beheer Bv. | Extract of hippeastrum papilio rich in galanthamine |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2184509C2 (ru) * | 1999-11-04 | 2002-07-10 | Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" | Способ лечения острого приступа глаукомы |
US20060003989A1 (en) * | 2002-05-21 | 2006-01-05 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods using acetylcholinesterase (ACE) inhibitors to treat central nervous system (CNS) disorders in mammals |
WO2006063666A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of galanthamine hydrobromide |
-
2008
- 2008-09-04 AT AT0137408A patent/AT507256B1/de not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-08-31 WO PCT/AT2009/000341 patent/WO2010025485A1/de active Application Filing
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2184509C2 (ru) * | 1999-11-04 | 2002-07-10 | Государственное учреждение Межотраслевой научно-технический комплекс "Микрохирургия глаза" | Способ лечения острого приступа глаукомы |
US20060003989A1 (en) * | 2002-05-21 | 2006-01-05 | Nastech Pharmaceutical Company Inc. | Compositions and methods using acetylcholinesterase (ACE) inhibitors to treat central nervous system (CNS) disorders in mammals |
WO2006063666A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Indena S.P.A. | Process for the preparation of galanthamine hydrobromide |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
AGARWAL H C ET AL: "OCULAR HYPETENSIVE EFFECT OF GALANTHAMINE HYDROBROMIDE AN EXPERIMENTAL STUDY", INDIAN JOURNAL OF PHARMACOLOGY, MEDKNOW PUBLICATIONS AND MEDIA PVT. LTD, IN, vol. 22, no. 2, 1 January 1990 (1990-01-01), pages 117/118, XP000674250, ISSN: 0253-7613 * |
O. M. PEETERS, N. M. BLATON AND C. J. DE RANTER: "(-)-Galanthaminium Bromide", ACTA CRYSTALLOGRAPHICA SECTION C, vol. C53, no. 9, September 1997 (1997-09-01), pages 1284 - 1286, XP002559086 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014134692A1 (en) | 2013-03-07 | 2014-09-12 | Berbee Beheer Bv. | Extract of hippeastrum papilio rich in galanthamine |
Also Published As
Publication number | Publication date |
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AT507256A1 (de) | 2010-03-15 |
AT507256B1 (de) | 2010-10-15 |
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