WO2010022966A2 - Verfahren zur herstellung eines gemisches von lactid-derivaten - Google Patents

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WO2010022966A2
WO2010022966A2 PCT/EP2009/006252 EP2009006252W WO2010022966A2 WO 2010022966 A2 WO2010022966 A2 WO 2010022966A2 EP 2009006252 W EP2009006252 W EP 2009006252W WO 2010022966 A2 WO2010022966 A2 WO 2010022966A2
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lactide
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Rainer Hagen
Adam Bastiaan Verweij
Udo Mühlbauer
Hans R. Kricheldorf
Joachim Schulze
Wolfgang Tietz
Klaus-Dieter GÖHLER
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Uhde Inventa-Fischer Gmbh
Uhde Gmbh
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B55/00—Racemisation; Complete or partial inversion

Definitions

  • the present invention relates to three variants for preparing a mixture of lactic acid-derived cyclic diesters and in particular a racemate of dilactide.
  • a racemate of dilactide it can be assumed either of the corresponding ⁇ -hydroxycarboxylic acids, the corresponding cyclic diesters or oligomers of the corresponding ⁇ -hydroxycarboxylic acids. All three variants of the process have a racemization of the chiral carbon atom of the educts in common.
  • L-LA L-lactide
  • PMLA meso polylactic acid a: amorphous s: syndiotactic sc: stereo complex sbc: stereo block copolymer
  • Meso-lactide like L-lactide, is a cyclic diester with two optically active carbon atoms in the ring. It has an optical R and S center and is therefore optically inactive.
  • the polymerization of meso-lactide leads to an amorphous polymer; using a stereo-selective catalyst, a syndiotactic polymer (Tina M. Quitt and Geoffrey W. Coates, J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 4072-4073) can be prepared but whose thermal properties are inferior to that of PLLA ,
  • Polylactic acid (PLA) stereo complexes can solve the problem of low thermal stability, but the stereo equivalent of L-polylactic acid (PLLA) is needed to make stereo complexes.
  • D-polylactic acid (PDLA) is only available in small quantities and very expensive.
  • Dilactides composed of the enantiomers of lactic acid are previously known.
  • WO 1984/04311 A1 describes a process for the preparation of a polymer from caprolactone and lactide, which is used for the production of commodities in medicine and nursing technology.
  • Dilactide is commercially available and is intended for consisting of the two enantiomers of lactic acid, L - (-) - and D- (+) -lactic acid. This mixture is frequently associated with dilactide, which consists of the same enantiomers of lactic acid, namely D-lactic acid or L-lactic acid. An indication for the preparation of these dilactides composed of identical enantiomers is not given.
  • Ia Ib IC allows.
  • Claim 12 specifies a specific mixture which can be prepared by the process.
  • Claim 13 describes application possibilities according to the method according to the invention produced mixture.
  • R is a linear or branched aliphatic alkyl radical having 1 to 6 carbon atoms
  • Process for the preparation of the mixture of the compounds Ia, Ib and / or Ic is thus based on an ⁇ -hydroxycarboxylic acid of the formulas IIa and / or IIb, which is reacted in the presence of a plurality of catalysts.
  • Both compounds IIa and IIb can be used as substantially or completely enantiomerically pure compounds, but it can also be used in a mixture of the two enantiomerically pure compounds in a be stoichiometric ratio.
  • substantially enantiomerically pure is meant a mixture of compounds IIa and IIb having an enantiomeric excess (ee) of greater than 99% ee.
  • essentially stereoisomerically pure is meant the mixture of compounds Ia, Ib and / or Ic in which one of the compounds mentioned is present in an excess of at least 99% relative to the sum of the other two compounds
  • a conversion of the stereocenters of the cyclic diester used takes place.
  • a mixture of the compounds Ia, Ib and / or Ic one again obtains a mixture these compounds, but with a different composition.
  • a third variant of the process according to the invention provides for the preparation of the mixture of the compounds Ia, Ib and / or Ic, in which an oligomeric or polymeric hydroxycarboxylic acid of the general formula III
  • n 1 to 50 in the formula III
  • This third variant thus provides for a depolymerization of oligomeric or polymeric hydroxycarboxylic acid of the formula III.
  • all possible stereoisomers can be used for the hydroxycarboxylic acid of formula III. This is indicated in the formula III by the meandering binding of the radical R. Insignificant here is the absolute configuration at each stereo center (R or S).
  • the catalyst can be selected from the group consisting of
  • metal compounds of groups 1 to 14 of the Periodic Table preferably metal salts and / or organometallic compounds, alkoxides, oxides, salts of organic acids, more preferably metal salts and / or organometallic compounds of Na, K, Mg, Ca, Fe, Ti, Zn, Sn, Sb, particularly preferably their oxides, hydroxides, carbonates, benzoates, lactates, octoates, in particular MgO, CaO, K 2 CO 3 , sodium lactate, potassium benzoate, zinc octoate SnOc 2 , dibutyltin oxide Bu 2 SnO, BuSnOc 3 , SnO and / or b) nitrogen-containing or phosphorus-containing organic compounds, preferably primary, secondary and / or tertiary amines and / or aliphatic, aromatic N-heterocyclic compounds having 5-7 ring atoms or phosphines, preferably primary, secondary and / or tert
  • three types of catalysts are distinguished in the three variants according to the invention:
  • polymerization catalysts for PLA a variety of compounds are known. There are often metal or organo-metal salts such as alkoxides, oxides, salts of organic acids, etc. Most tin octoate (SnOc 2 ) is used. Furthermore, other tin compounds such as BuSnOc 3 , Bu 2 SnO, SnO or tin are used. The use of compounds of Ti, Fe, Zn, Sb etc. is also possible.
  • Racemization catalysts used for the racemization of lactides should be weakly alkaline compounds and should not effect ring-opening polymerization (ROP).
  • ROP ring-opening polymerization
  • amines Group Ia and 2a metal oxides, carbonates, hydroxides or salts of organic acids such as sodium lactate, potassium benzoate, K 2 CO 3 , MgO, CaO, etc.
  • amines primary, secondary or tertiary amines having a boiling or melting point which is high enough is that the compound remains in the reaction. Preference is given here to secondary or tertiary amines, for example triethylamine (TEA), tributylamine (TBA), trioctylamine (TOA), dibutylamine (DBA), di-cyclohexylamine (DCHA), dimethylaminopyridine (DMAP) etc.
  • the boiling point must be high enough that the compound remains in the reaction.
  • the catalyst catalyzes only racemization and no ring opening of the lactide.
  • catalysts Because of steric hinderance of the active site, secondary and tertiary amines and phosphines are preferred catalysts. Particularly preferred are bulky organic radicals such as e.g. the cyclohexyl group in DCHA.
  • the catalyst is of substantially stereoisomerically pure or stereoisomerically pure compound of the formula ## STR9 ## with respect to the respective educts of the different variants, that is to say the ⁇ -hydroxycarboxylic acid of the formula IIa and / or IIb Ia, Ib or Ic or a mixture of two or three of the compounds, or the oligomeric or polymeric hydroxycarboxylic acid of the general formula III in a weight ratio between see 1: 1 and 1: 10,000, preferably between 1:10 and
  • (Ia + Ib) / Ic is between 10: 1 and 1: 1, preferably between 10: 1 and 2: 1.
  • reaction at temperatures between 80 and 300 0 C preferably between 100 and 200 0 C, more preferably between 120 and 160 0 C performed.
  • the reaction is preferably carried out over a period of between 1 and 48 hours, preferably between 0.5 and 4 hours.
  • (Ia + Ib) / Ic is increased to at least 10: 1, preferably to at least 100: 1, more preferably to at least 1000: 1, in particular the compound of formula Ic is substantially completely or completely removed. Under "essentially complete removal” becomes while a reduction of the content of the compound Ic to understand concentrations in the ° / Oo range.
  • the preparation of a mixture consisting solely of the compounds of the formulas Ia and Ib is made possible.
  • This mixture is particularly preferably a racemate, ie an equimolar mixture of the compounds Ia and Ib, which is referred to as racemic lactide.
  • the aforementioned purification step is selected from the group consisting of filtration, washing, distillation, crystallization and / or recrystallization of the mixture of the compounds of the formula Ia, Ib and / or Ic, and combinations of the purification steps mentioned. Combinations can be a sequential or simultaneous execution of the aforementioned cleaning methods. For example, come to this one
  • the crystallization and / or recrystallization can be carried out from the melt or from solvents, wherein the solvent is preferably selected from the group of alcohols, esters, ketones,
  • a substantially enantiomerically pure or enantiomerically pure compound of the formula IIa or IIb can be used.
  • the process according to the invention particularly preferably relates to the preparation of an equimolar mixture of the two enantiomers of the dilactide of lactic acid, D, D-dilactide and L, L-dilactide, in which
  • Uses according to the invention of the mixture produced by the process according to the invention are, for example, the production of amorphous polylactides (for example directly following the process according to the invention) and in particular the preparation of stereocomplex polylactic acid and / or stereo-block copolymers of lactic acid with stereo-selective catalysts.
  • the variant 1) relates in particular to a process for the preparation of an equimolar mixture of D, D-dilactide and L, L-dilactide, starting from L- (-) -lactic acid for the preparation of these substances, which is reacted with trioctylamine to trioctylammonium lactate, which is subjected to a distillative cleavage (in the sense of a condensation of two lactic acid units with racemization) to obtain a distillate, which is recrystallized from acetone to obtain the dilactide according to the invention.
  • the dilactide mixture which consists of equal parts of the D, D-dilactide and the L, L-dilactide, can be prepared in a simple manner if the distillate obtained from the thermolysis of the ammonium lactate , is subjected to recrystallization.
  • the thus obtained Dilactidgemisch has significant advantages in the Preparation of polymers of lactic acid having improved physical properties.
  • trioctylamine used is preferably the tri-n-octylamine.
  • Trioctylammoniumlactat is subjected to a distillative cleavage (in the sense of a condensation of two lactic acid units under racemization). In the distillative cleavage gives a mixture consisting of lactic acid and trioctylamine.
  • Another fraction consists of di-lactide, which is first water-clear and then increasingly distilled yellow.
  • the distillative cleavage (in the sense of a condensation of two lactic acid units under racemization) takes place in the presence of a catalyst.
  • the fraction from the distillative cleavage which consists predominantly of dilactide, is recrystallized after cooling.
  • the solvent used is preferably acetone. This gives colorless crystals which have a melting point of 112 0 C to 119 0 C.
  • the resulting crystals were subjected to analysis by gas chromatography using a chiral separation column.
  • two in-plane signal peaks were observed, which could be assigned to the D, D-dilactide and the L, L-dilactide.
  • the stereochemical configuration of the dilactides was confirmed by enzymatic hydrolysis of the di-lactides to give a mixture of lactic acid of the same composition in stereochemical configuration.
  • a slight increase in the hydrolysis is observed in the gas chromatographic analysis. teres, much weaker signal, which was assigned to the meso-lactide (dimer from D- and L-lactic acid).
  • trioctylammonium lactate thus obtained is subjected to distillative cleavage (in which a mixture of trioctylamine and lactic acid is distilled over), and
  • the distillative cleavage of the trioctylammonium lactate is carried out in the presence of a catalyst, and a further fraction is obtained, which is predominantly composed of the dilactide of the lactic acid, and which may still contain D, L-dilactide, and
  • This fraction is treated with acetone and then recrystallized to obtain colorless crystals with a melting point of 112 to 119 0 C, which are equimolar composed of D, D-dilactide and L, L-dilactide.
  • enantiomeric dilactides from enantiomerically pure lactic acid as starting material can be explained by the fact that the content of trioctylamine during the distillation causes racemization of the lactic acid, which then forms a racemic tri-octylammonium lactate, which crystallizes preferentially to the enantiomer-like dilactide after the distillative cleavage.
  • the starting material had an enantiomeric purity of about 1% by mass of D-lactic acid.
  • Also claimed is a process in which a mixture is formed, which is composed in equal parts of 40 to 50 percent by mass of D, D-dilactide and L, L-dilactide and which contains as an example mesolactide (D, L-dilactide). tid). Depending on the preparation of the remaining proportion may also consist of oligolactides or other products of the distillative cleavage.
  • the distillative cleavage of the trioctylammonium lactate is preferably carried out in the presence of a catalyst.
  • Organozinc compounds are particularly suitable for this purpose.
  • the catalyst used is dibutyltin oxide in a dosage of from 0.1 to 1% by mass, based on the mixture in the distillation sump, during the distillative decomposition.
  • the distillative cleavage is carried out in the presence of a distillation column.
  • a distillation column it is advantageous to carry out the distillation in vacuo (for example 20 mbar).
  • Claimed is also the substance which is produced by the process according to the invention. It is the dilactide of lactic acid, which is characterized in that it is a mixture which is composed in equal parts of 50% by mass of D, D-dilactide and L, L-dilactide and which with the inventive method will be produced. Depending on the manufacturing process, the mixture may also contain impurities. Also claimed is the dilactide of lactic acid, which is characterized in that it is a mixture of D, D-dilactide and L, L-dilactide and other constituents, which is prepared by the process according to the invention.
  • racemization takes place and in addition to the desired R-LA, the M-LA is formed.
  • the racemization takes place on the lactide molecule.
  • the proton at the asymmetric carbon atom is sensitive to weakly alkaline and is removed in an equilibrium reaction. By replacing the proton, the stereogenic center can be changed and another steric configuration can be formed.
  • L-lactic acid For a direct production of rac-Lactid L-, D- or D, L-lactic acid is assumed. After dehydration of the lactic acid is added as a catalyst, a tin compound, as already described, and a weakly alkaline compound and then the distillation started. Both a rac-lactide and another compound identified as meso-lactide were found.
  • LAC lactic acid
  • PLA poly-lactic acid
  • PLA PLLA, PDLA, PRLA, PMLA, mixtures, copolymers
  • LA L-LA, D-LA, M-LA, mixtures of these lactides
  • This method of producing rac-lactide using all kinds of lactic acid or its derivatives makes it possible to use a monomer for the polymerization of PLA without loss of material, since the meso-lactide can be reused after the separation of rac-lactide in the racemization.
  • trioctylamine and L-lactic acid (variant 1) with an optical purity of 99% L-lactic acid are converted by heating to trioctylammonium lactate.
  • This is placed in a distillation template equipped with a descending Liebig condenser and a Thiele Anverse impulse.
  • dibutyltin oxide is further added as a catalyst. Then it is heated to 250 0 C.
  • two fractions are obtained at 140 0 C and 165 0 C distillation temperature, which consist of 15 percent by mass (140 0 C) and 25 percent by mass (165 0 C) amine according to a gas chromatographic analysis.
  • a water-clear liquid distils over, which turns yellow in the course of the distillation.
  • the liquid is cooled and added to acetone, from which colorless crystals of melting point 112 0 C to 119 0 C crystallize.
  • Their composition is determined by GC analysis and hydrolytic cleavage by enzymes as 50% by mass each of D, D-dilactide and L, L-lactide of lactic acid.
  • a further variant of the abovementioned process according to the invention provides in particular to racemize essentially enantiomerically pure dilactide or meso-dilactide as well as mixtures of L-lactide and / or
  • Racemic lactide by polycondensation and subsequent depolymerization can be prepared from racemic lactic acid.
  • the problem is the large amount of meso-lactide that is produced as a by-product (40-60%) and the availability of and the price of the lactic acid racemate.
  • racemization of meso-lactide into racemic lactide offers a great opportunity to increase the value of meso-lactide, since available stereoselective catalysts allow the production of sc-PLA and / or sbc-PLA. These products are very interesting materials from an economic point of view because they have good thermal properties compared to PLLA.
  • the lactide and the racemization catalyst are mixed and heated to 105 0 C to 155 0 C. After 1 to 6 hours, the reaction is stopped by cooling the flask. The reaction product is analyzed by 1 H-NMR.
  • TBA tributylamine
  • TBP tributylphosphine
  • TBA tributylamine
  • TBP tributylphosphine
  • Purification of the reaction products can be carried out by fractional distillation and / or crystallization. Crystallization can be carried out as liquid crystallization or as melt crystallization. In this way, only a separation of the meso-lactide is possible, L- and D-lactide (stereoisomers) can not be separated by these physical methods.
  • the experienced chemist will use ethyl acetate or toluene for the crystallization of lactide mixtures. Alcohols, ketones, etc. or mixtures thereof may also serve for the separation.
  • a preferred method for the separation of lactides is melt crystallization.
  • the melt of the lactides which has a temperature of 135 0 C, slowly cooled and the solidified material (temperature 125 0 C) is collected from the walls after the melt has been removed. This process is repeated with the collected material until the desired purity has been achieved.
  • the melting temperature of racemic lactide is 129 0 C. The rest of the melt can be re-used in the racemization reaction and the cleaning process can be repeated.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft drei Varianten zur Herstellung einer Mischung aus von Milchsäure abgeleiteten cyclischen Diestern und insbesondere eines Racemates von Dilactid. Dabei kann wahlweise von den entsprechenden a-Hydroxycarbonsäuren, den entsprechenden cyclischen Diestern oder Oligomeren der entsprechenden a-Hydroxycarbonsäuren ausgegangen werden.

Description

Verfahren zur Herstellung eines Gemisches von Lactid-Derivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft drei Varianten zur Herstellung einer Mischung aus von Milchsäure abgeleiteten cyclischen Diestern und insbesondere eines Racemates von Dilactid. Dabei kann wahlweise von den entsprechenden α-Hydroxycarbonsäuren, den entsprechenden cyclischen Diestern oder Oligomeren der entsprechenden α-Hydroxycarbonsäuren ausgegangen werden. Alle 3 Varianten des Verfahrens haben eine Racemisie- rung des chiralen Kohlenstoffatoms der Edukte gemeinsam.
PolymiIchsäure ist ein vielversprechendes Biopolymer. Ein Problem für seinen Durchbruch als Massenware - Polymer ist seine geringe Wärme-Formbeständigkeit. Für den Fall, dass es möglich wäre, bessere thermische Eigenschaften zu erzielen, würden die möglichen Anwendungen stark ansteigen. Um PLLA mit optimalen thermischen Eigenschaften herstellen zu können, wird (optisch) sehr reines L-Lac- tid (L-LA) benötigt. Die am gängigsten verwendete Methode zur Herstellung von L-Lactid umfasst eine zweistufige Polykondensation von Milchsäure zu einem Oli- gomer, an die sich eine Depolymerisation anschließt. Wegen den vorherrschenden hohen Temperaturen, die für einen schnellen Reaktionsablauf benötigt werden, sowie kationischen Verunreinigungen der Milchsäure oder der Reaktionsgefäße (z.B. durch Korrosion) besteht das Problem der Racemisierung, wodurch meso-Lactid als Nebenprodukt entsteht. Dieses Produkt muss vom Hauptprodukt abgetrennt werden, da meso-Lactid (M-LA) einen negativen Einfluss auf die Eigenschaften des bei der Polymerisation von L-Lactid entstehenden Polymers besitzt. Dabei kommt es zu einer merklichen Abnahme des Schmelzpunktes sowie der Glasübergangs - temperatur, während sich ebenso die mechanischen Eigenschaften verändern.
Tabelle 1
Figure imgf000003_0001
Tg: Glasübergangstemperatur
Tm: Schmelzpunkt
PLLA: L-Polymilchsäure
PRLA: racemische Polymilchsäure
PMLA: meso- Polymilchsäure a : amorph s: syndiotaktisch sc: Stereo-Komplex sbc : Stereo-Block-Copolymer Meso-Lactid ist wie L-Lactid ein zyklischer Diester mit zwei optisch aktiven Kohlenstoffatomen im Ring. Es besitzt ein optisches R- und ein S-Zentrum und ist daher optisch inaktiv. Die Polymerisation von Meso- Lactid führt zu einem amorphen Polymer; unter Verwendung eines stereo-selektiven Katalysators ist ein syndiotaktisches Polymer (Tina M. Quitt und Geoffrey W. Coates, J. Am. Chem. Soc . 1999, 121, 4072-4073) herstellbar, dessen thermische Eigenschaften jedoch schlechter als die von PLLA sind.
Stereo-Komplexe von Polymilchsäure (PLA) können das Problem der geringen thermischen Stabilität lösen, jedoch ist zur Herstellung von Stereo-Komplexen das optische Gegenstück von L- Polymilchsäure (PLLA) nötig. D- Polymilchsäure (PDLA) ist nur in geringen Mengen verfügbar und sehr teuer.
Rac-Lactid wird bisher aus gleichen Mengen D, D- und L, L-Lactid durch Verschmelzen gewonnen. Da D,D-Lactid wegen des hohen Aufwands für die Herstellung der D- Milchsäure relativ teuer ist, war die Verwertung als Monomer für die Polymilchsäureherstellung bisher mehr von theoretischem Interesse. Dabei sind die Eigen- Schäften von D, D-L, L- Stereo—Polymeren, hochinteressant, da sie deutlich bessere Thermostabilitäten aufweisen und damit einen der Nachteile von Polymilchsäure beseitigen könnten.
Dilactide, die aus den Enantiomeren der Milchsäure zusammengesetzt sind, sind vorbekannt. Die WO 1984/04311 Al beschreibt ein Verfahren zur Herstellung eines Polymers aus Caprolacton und Lactid, welches zur Herstellung von Gebrauchsgegenständen in der Medizin und Pflegetechnik eingesetzt wird. Das
Dilactid ist kommerziell erhältlich und ist zum über- wiegenden Teil aus den beiden Enantiomeren der Milchsäure, L-(-)- und D- (+) -Milchsäure zusammengesetzt. Dieses Gemisch ist häufig mit Dilactid vergesellschaftet, welches aus gleichen Enantiomeren der Milchsäure, nämlich aus D-Milchsäure oder L-Milchsäu- re, besteht. Ein Hinweis zur Herstellung dieser aus gleichen Enantiomeren zusammengesetzten Dilactide wird nicht gegeben.
Die Polymerisation einer Mischung aus meso-Lactid und L-Lactid führt zu einem Copolymer, dessen thermische Eigenschaften denen von PLLA unterlegen sind. Meso-Lactid kann auch bei der Herstellung von racemi- scher Milchsäure (D/L-LA) durch Hydrolyse mit Wasser verwendet werden. Jedoch sind diese Anwendungen aus kommerzieller Sicht von nur untergeordnetem Interesse, so dass eine Erhöhung des ökonomischen Wertes angestrebt wird.
Ausgehend hiervon war es somit Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren bereitzustellen, das die Herstellung eines Gemisches der zyklischen Diester der allgemeinen Formeln Ia, Ib und/oder Ic
Figure imgf000005_0001
Ia Ib IC ermöglicht .
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale des Patentanspruches 1 gelöst. Mit Patentanspruch 12 wird ein spezielles, durch das Verfahren herstellbares Ge- misch, angegeben. Patentanspruch 13 beschreibt Ver- wendungsmöglichkeiten gemäß des erfindungsgemäßen Verfahrens hergestellten Gemisches.
Erfindungsgemäß werden somit drei Varianten zur Her- Stellung des oben genannten Gemisches angegeben.
Gemäß einer ersten Variante der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus den Verbindungen der Formeln Ia, Ib und/oder Ic bereitgestellt
Figure imgf000006_0001
bei dem eine α-Hydroxycarbonsäure der Formel IIa und/oder IIb
Figure imgf000006_0002
IIa IIb
(wobei jeweils in den Verbindungen der Formeln I und II R für einen linearen oder verzweigten aliphati- schen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen steht) , mit einem Katalysator oder einem Gemisch aus mindestens zwei Katalysatoren umgesetzt wird.
Gemäß dieser ersten Variante des erfindungsgemäßen
Verfahrens zur Herstellung des Gemisches der Verbindungen Ia, Ib und/oder Ic wird somit von einer α- Hydroxycarbonsäure der Formeln IIa und/oder IIb ausgegangen, die in Gegenwart von mehreren Katalysatoren umgesetzt wird. Dabei können sowohl jeweils die Verbindungen IIa und IIb als im Wesentlichen oder vollständig enantiomerenreine Verbindungen eingesetzt werden, es kann jedoch auch von einem Gemisch der beiden enantiomerenreinen Verbindungen in einem be- liebigen stöchiometrischen Verhältnis ausgegangen werden. Unter „im Wesentlichen enantioπierenrein" wird ein Gemisch der Verbindungen IIa und IIb mit einem Enantiomeren-Überschuss (ee) von mehr als 99 % ee verstanden.
Gemäß einer zweiten Variante des Verfahrens zur Herstellung des oben genannten Gemisches der Verbindungen Ia, Ib und/oder Ic wird eine im Wesentlichen oder vollständig stereoisomerenreine Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic oder auch Gemische von Ia, Ib und Ic mit einem Katalysator oder einem Gemisch aus mindestens zwei Katalysatoren umgesetzt. Unter „im Wesentlichen stereoisomerenrein" wird dabei das Gemisch der Verbindungen Ia, Ib und/oder Ic verstanden, bei dem eine der genannten Verbindungen in einem Überschuss bezüglich der Summe der beiden anderen Verbindungen von mindestens 99 % vorliegt. Bei dieser Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens wird somit von einer einzelnen Verbindung der Formeln Ia, Ib oder Ic ausgegangen, wobei im Verlauf des Verfahrens eine Umwandlung der Stereozentren der eingesetzten zyklischen Diester stattfindet. Geht man von einem Gemisch der Verbindingen Ia, Ib und/oder Ic aus, erhält man wiederum ein Gemisch dieser Verbindungen, jedoch mit veränderter Zusammensetzung.
Eine dritte Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens sieht die Herstellung des Gemisches der Verbindungen Ia, Ib und/oder Ic vor, bei dem eine oligomere oder polymere Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel III
Figure imgf000007_0001
III
(wobei in der Formel III n = 1 bis 50 bedeutet) , mit einem Katalysator oder einem Gemisch aus mindestens zwei Katalysatoren umgesetzt wird.
Diese dritte Variante sieht somit eine Depolymeri- sation von oligomerer oder polymerer Hydroxycarbon- säure der Formel III vor. Gemäß dem Verfahren der Variante III können für die Hydroxycarbonsäure der For- mel III alle möglichen Stereoisomeren eingesetzt werden. Dies ist in der Formel III durch die geschlängelte Bindung des Restes R angedeutet. Unerheblich dabei ist die absolute Konfiguration an jeweiligen Stereozentrum (R oder S) .
Grundsätzlich können für alle der drei oben genannten Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens die Katalysator ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus
a) Metallverbindungen der Gruppen 1 bis 14 des Periodensystems, bevorzugt Metallsalze und/oder metallorganische Verbindungen, Alkoxide, Oxide, Salze organischer Säuren, weiter bevorzugt Metallsalze und/oder metallorganische Verbindungen von Na, K, Mg, Ca, Fe, Ti, Zn, Sn, Sb, besonders bevorzugt deren Oxide, Hydroxide, Carbonate, Benzoate, Lactäte, Octoate, insbesondere MgO, CaO, K2CO3, Natriumlactat , Kaliumbenzoat , Zin- noctoat SnOc2, Dibutylzinnoxid Bu2SnO, BuSnOc3, SnO und/oder b) stickstoffhaltigen oder phosphorhaltigen organischen Verbindungen, bevorzugt primären, sekundären und/oder tertiären Aminen und/oder aliphati- schen, aromatischen N-heterocyclischen Verbin- düngen mit 5-7 Ringatomen oder Phosphinen, wei- ter bevorzugt primären, sekundären und/oder tertiären Aminen mit 1 bis 20 C-Atomen, besonders bevorzugt Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Dibutylamin, Tributylamin, Trioctylamin, Dicyc- lohexylamin, 4- (N, N-Dimethyl) -aminopyridin,
2,2,6, 6-Tetramethylpiperidin, 1,2,2,6,6- Pentamethylpiperiden und/oder Tributylphosphin.
Bevorzugt werden bei den drei erfindungsgemäßen Vari- anten drei Arten von Katalysatoren unterschieden:
1. Polymerisationskatalysatoren
2. Racemisierungskatalysatoren
3. Stereoselektive Katalysatoren.
1. Als Polymerisationskatalysatoren für PLA sind eine Vielzahl von Verbindungen bekannt. Es sind häufig Metall- oder Organo-Metall-Salze wie Alkoxide, Oxide, Salze organischer Säuren etc. Meistens wird Zinnocto- at (SnOc2) eingesetzt. Weiterhin werden auch andere Zinn-Verbindungen wie z.B. BuSnOc3, Bu2SnO, SnO oder auch Zinn eingesetzt. Auch der Einsatz von Verbindungen des Ti, Fe, Zn, Sb etc. ist möglich.
2. Racemisierungskatalysatoren, die zur Racemisierung von Lactiden eingesetzt werden, sollten schwach alkalische Verbindungen sein und keine Ringöffnungspolymerisation (ROP) bewirken. Hier wurden drei Verbin- dungs -Klassen gefunden:
a) Gruppe Ia und 2a Metalloxide, Carbonate, Hydroxide oder Salze von organischen Säuren wie z.B. Natrium-Lactat, Kalium-Benzoat , K2CO3, MgO, CaO etc . b) Amine, primäre, sekundäre oder tertiäre Amine mit einem Siede- oder Schmelzpunkt, der hoch genug ist, dass die Verbindung in der Reaktion verbleibt. Bevorzugt sind hier sekundäre oder tertiäre Amine wie z.B. Triethylamin (TEA), Tributylamin (TBA) , Trioctylamin (TOA) , Dibuty- lamin (DBA) , Di-Cyclohexylamin (DCHA) , Dirnethy- lamino-Pyridin (DMAP) etc. c) Primäre, sekundäre oder tertiäre Phosphine .
Für alle hier genannten flüchtigen Katalysatoren gilt, dass der Siedepunkt hoch genug sein muss, dass die Verbindung in der Reaktion verbleibt.
Bei der Auswahl des Racemisierungs-Katalysators ist zu beachten, dass der Katalysator nur eine Racemisie- rung und keine Ringöffnung des Lactids katalysiert.
Diese beiden Konkurrenzreaktionen hängen von der chemischen und sterischen Struktur des Katalysators ab. Eine Ringöffnung macht die Trennung einer Lactid- Mischung nach der Racemisierung schwieriger und senkt die Ausbeute. Die Reinheit der racemischen Lactid- Mischung nach der Trennung ist für eine stereoselektive Katalyse zur Erzeugung von sc-PLA und sbc- PLA wichtig.
Wegen einer sterische Hinderung des aktiven Zentrums sind sekundäre und tertiäre Amine und Phosphine bevorzugte Katalysatoren. Besonderes bevorzugt sind voluminöse organische Reste wie z.B. die Cyclohexyl- gruppe in DCHA.
Die Ringöffnung wird durch sie behindert und ihre schwache alkalische Aktivität ist für die Racemisierung ausreichend. Dennoch trifft auf alle genannten Katalysatoren zu, dass sie ihre Selektivität bei ho- hen Temperaturen bzw. langen Reaktionszeiten verlieren. 3. Stereoselektive Katalysatoren (Spassky et all, Macromol.Chem.Phys. (1996) ,197, 2672; Ovitt and Coa- tes, J . Am . Chem . Soc . , (2002) , 124, 1316; Radano and Ba- ker, J. Am. Chem. Soc. , (2000) , 122, 1552) sind sehr spezifische Polymerisations-Katalysatoren, die ein chi- rales Zentrum aufweisen. Sie katalysieren ausschließlich die Polymerisations-Reaktion von spezifischen Isomeren. Hier werden verschiedene Typen unterschie- den. Eine Klasse dieser Katalysatoren kann nur die
Reaktion des Isomers (L, L/D, D-Lactid + ssc -> PLLA + D,D-Lactid) katalysieren, wohingegen ein anderer Typ mit zwei aktiven Zentren zwei Isomere gleichzeitig polymerisieren kann (L, L/D, D-Lactid + ssc -> PLLA + PDLA = sc-PLA) . Es sind auch Katalysatoren bekannt, die L- oder D-Lactid alternierend polymerisieren können (L, L/D, D-Lactid + SSC -> (PLLA-CO-PDLA)n = sbc- PLA) .
Weiter ist bei den oben genannten Varianten des erfindungsgemäßen Verfahrens jeweils vorteilhaft, wenn der Katalysator bezüglich der jeweiligen Edukte der verschiedenen Varianten, also der α-Hydroxycarbon- säure der Formel IIa und/oder IIb, der im wesentli- chen stereoisomerenreinen oder stereoisomerenreinen Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic oder einem Gemisch aus zwei oder drei der Verbindungen, oder der oligomeren oder polymeren Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel III in einem Gewichts-Verhältnis zwi- sehen 1:1 und 1:10.000, bevorzugt zwischen 1:10 und
1:5.000, besonders bevorzugt zwischen 1:100 und 1:1.000 eingesetzt wird.
Überraschenderweise konnte festgestellt werden, dass bevorzugt das beim Verfahren erhaltene molare Verhältnis der Verbindungen der Formel Ia und Ib zwi- sehen 1:2 und 2:1 bevorzugt zwischen 1:1,2 und 1,2:1, besonders bevorzugt im Wesentlichen 1:1 beträgt.
Weiterhin wurde überraschenderweise gefunden, dass vorzugsweise das beim Verfahren erhaltene molare Verhältnis der Summe der Verbindungen der Formel Ia und Ib zur Verbindung der Formel Ic
(Ia+Ib) /Ic zwischen 10:1 und 1:1, bevorzugt zwischen 10:1 und 2:1 beträgt.
In einer weiteren vorteilhaften Ausführungsform wird die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 80 und 300 0C, bevorzugt zwischen 100 und 200 0C, besonders be- vorzugt zwischen 120 und 160 0C durchgeführt.
Vorzugsweise wird die Umsetzung über einen Zeitraum zwischen 1 min und 48 Std. , bevorzugt zwischen 0,5 und 4 Std. durchgeführt.
Besonders bevorzugt ist, wenn sich im Anschluss an die oder gleichzeitig während der Umsetzung mindestens ein Reinigungsschritt des durch die Umsetzung erhaltenen Gemisches der Verbindungen der Formeln Ia, Ib und/oder Ic anschließt bzw. durchgeführt wird, wobei das Verhältnis der Summe der Verbindungen der Formel Ia und Ib zur Verbindung der Formel Ic
(Ia+Ib) /Ic auf mindestens 10:1, bevorzugt auf mindestens 100:1, weiter bevorzugt auf mindestens 1.000:1 erhöht wird, insbesondere die Verbindung der Formel Ic im Wesentlichen vollständig oder vollständig entfernt wird. Unter „im Wesentlichen vollständige Entfernung" wird dabei eine Reduktion des Gehaltes der Verbindung Ic auf Konzentrationen im °/Oo-Bereich verstanden.
Gemäß dieser bevorzugten Ausführungsform des Verfah- rens wird somit die Herstellung eines Gemisches, das lediglich aus den Verbindungen der Formeln Ia und Ib besteht, ermöglicht. Besonders bevorzugt ist dieses Gemisch ein Racemat, also ein äguimolares Gemisch der Verbindungen Ia und Ib, das als racemisches Lactid bezeichnet wird.
Weiter ist der zuvor genannte Reinigungsschritt dabei ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Filtration, Waschen, Destillation, Kristallisation und/oder Umkristallisation des Gemisches der Verbindungen der Formel Ia, Ib und/oder Ic, sowie Kombinationen aus den genannten Reinigungsschritten. Kombinationen können dabei eine nacheinander abfolgende oder gleichzeitige Durchführung der zuvor genannten Reinigungs- methoden sein. Beispielsweise kommen hierzu eine
Filtration oder Waschen des bei der Umsetzung erhaltenen Gemisches, gefolgt von einer Destillation oder einer Kristallisation in Frage,- ebenso ist jedoch beispielsweise eine Destillation gefolgt von einer Kristallisation möglich.
Die Kristallisation und/oder Umkristallisation kann aus der Schmelze oder aus Lösungsmitteln durchgeführt werden, wobei das Lösungsmittel bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe von Alkoholen, Estern, Ketonen,
Kohlenwasserstoffen usw., z.B. Aceton, iso-Propanol, Ethylacetat, Toluol und/oder Kombinationen hieraus. Bevorzugt wird das erhaltene Rohprodukt aus Ia, Ib und Ic durch Umkristallisation aus der Schmelze ge- reinigt, wobei Ia und Ib als Reinprodukt auskristallisieren. Tabelle 2: Schmelztemperaturen der Lactide
Figure imgf000014_0001
Nach der Abtrennung der bei der Kristallisation zurückbleibenden Schmelze, die Verbindung Ic gegebenenfalls im Gemisch mit Ia und/oder Ib enthält, kann diese in die Reaktionsstufe zurückgeführt werden. Auf diese Weise lässt sich z.B. eine vollständige Umwandlung von Ic in ein äquimolares Gemisch aus Ia und Ib überführen.
Bevorzugt kann gemäß Variante 1) eine im Wesentlichen enantiomerenreine oder enantiomerenreine Verbindung der Formel IIa oder IIb eingesetzt werden.
Besonders bevorzugt betrifft das erfindungsgemäße Verfahren die Herstellung eines äquimolaren Gemisches aus den beiden Enantiomeren des Dilactides der Milchsäure, D,D-Dilactid und L, L-Dilactid, bei dem
a) linksdrehende L- (-) -Milchsäure mit Trioctylamin zu Trioctylammoniumlactat umgesetzt wird, b) das Trioctylammoniumlactat in Gegenwart eines Katalysators destilliert wird, wobei eine Fraktion erhalten wird, die im wesentlichen aus den beiden Enantiomeren des Dilactides der Milchsäure, D,D-Dilactid und L, L-Dilactid, zusammengesetzt ist und noch D,L-Lactid enthalten kann c) wobei die zuvorgenannte Fraktion mit Aceton versetzt und damit umkristallisiert wird, und farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 119 0C erhalten werden, die im Wesentlichen äquimolar oder äquimolar aus D,D-Dilactid und L, L-Dilactid zusammengesetzt sind.
Erfindungsgemäß wird somit bevorzugt die Herstellung eines Racemates aus L, L-Dilactid und D,D-Dilactid ermöglicht. Die Umsetzung (Reaktion mit dem Katalysator) und der erste Reinigungsschritt (Destillation) laufen dabei simultan ab.
Erfindungsgemäße Verwendungsmöglichkeiten des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Gemisches sind beispielsweise die sich (z.B. unmittelbar an das erfindungsgemäße Verfahren) anschließende Herstellung von amorphen Polylactiden und insbesondere die Herstellung von stereokomplexer Polymilchsäure und/oder Stereo-Block-Copolymeren der Milchsäure mit stereo-selektiven Katalysatoren.
Die Variante 1) betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines äquimolaren Gemisches aus D, D- Dilactid und L, L-Dilactid, wobei man zur Herstellung dieser Substanzen von L- (-) -Milchsäure ausgeht, die mit Trioctylamin zu Trioctylammoniumlactat umgesetzt wird, welches einer destillativen Spaltung (im Sinne einer Kondensation zweier Milchsäureeinheiten unter Racemisierung) unterworfen wird, wobei man ein Destillat erhält, das aus Aceton umkristallisiert wird und so das erfindungsgemäße Dilactid erhalten wird.
Es wurde nun gefunden, dass sich das Dilactidgemisch, welches zu gleichen Teilen aus dem D,D-Dilactid und dem L, L-Dilactid besteht, auf einfache Weise herstellen lässt, wenn das Destillat, welches aus der Ther- molyse des Ammoniumlactats erhalten wird, einer Umkristallisation unterworfen wird. Das so erhaltene Dilactidgemisch besitzt wesentliche Vorteile bei der Herstellung von Polymeren aus Milchsäure, die verbesserte physikalische Eigenschaften aufweisen.
Zur Herstellung dieses Dilactides geht man von L- Milchsäure aus, die mit Trioctylamin zu Trioctylammo- niumlactat umgesetzt wird. Bevorzugt wird als Trioctylamin das Tri-n-octylamin eingesetzt. Dabei bildet sich das Trioctylammoniumlactat , welches einer destillativen Spaltung (im Sinne einer Kondensation zweier Milchsäureeinheiten unter Racemisierung) unterzogen wird. Bei der destillativen Spaltung erhält man ein Gemisch, welches aus Milchsäure und Trioctylamin besteht. Eine weitere Fraktion besteht aus Di- lactid, welches zunächst wasserklar und dann zuneh- mend gelb überdestilliert. Die destillative Spaltung (im Sinne einer Kondensation zweier Milchsäureeinheiten unter Racemisierung) findet in Gegenwart eines Katalysators statt. Die Fraktion aus der destillativen Spaltung, die überwiegend aus Dilactid besteht, wird nach dem Erkalten umkristallisiert. Als Lösungsmittel wird bevorzugt Aceton eingesetzt. Dabei erhält man farblose Kristalle, die einen Schmelzpunkt von 112 0C bis 119 0C aufweisen.
Die erhaltenen Kristalle wurden einer Analyse durch Gaschromatographie unterzogen, wobei eine chirale Trennsäule eingesetzt wurde. Bei der Analyse wurden zwei flächengleiche Signalspitzen beobachtet, die dem D,D-Dilactid und dem L,L-Dilactid zugeordnet werden konnten. Die stereochemische Konfiguration der Dilac- tide konnte durch eine enzymatische Hydrolyse der Di- lactide bestätigt werden, bei der ein massengleich zusammengesetztes Gemisch von Milchsäure jeweils einer stereochemischen Konfiguration erhalten wurde. Im ungereinigten Destillat beobachtet man bei der Hydrolyse bei der gaschromatographischen Analyse ein wei- teres, deutlich schwächeres Signal, welches dem Meso- lactid (Dimer aus D- und L-Milchsäure) zugeordnet wurde .
Beansprucht wird somit insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines äquimolaren Gemisches aus den beiden Enantiomeren des Dilactides der Milchsäure, wobei das eine enantiomere Dilactid, welches als D, D- Dilactid bezeichnet wird, aus zwei rechtsdrehenden Enantiomeren der Milchsäure gebildet wird, und das andere enantiomere Dilactid, welches als L, L-Dilactid bezeichnet wird, aus zwei linksdrehenden Enantiomeren der Milchsäure gebildet wird, wobei
• man zunächst aus linksdrehender L- (-) -Milchsäure und Trioctylamin Trioctylammoniumlactat herstellt, und
• das so erhaltene Trioctylammoniumlactat einer destillativen Spaltung unterworfen wird, (wobei ein Gemisch aus Trioctylamin und Milchsäure überdestilliert) , und
• die destillative Spaltung des Trioctylammoniumlac- tats in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, und • man eine weitere Fraktion erhält, die zu einem ü- berwiegenden Anteil aus dem Dilactid der Milchsäure zusammengesetzt ist, und die noch D, L-Dilactid enthalten kann, und
• diese Fraktion mit Aceton versetzt und damit um- kristallisiert wird, so dass man farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 119 0C erhält, die äquimolar aus D,D-Dilactid und L, L- Dilactid zusammengesetzt sind.
Die Bildung der enantiomerengleichen Dilactide aus enantiomerenreiner Milchsäure als Ausgangsmaterial kann dadurch erklärt werden, dass der Gehalt an Tri- octylamin während der Destillation eine Racemisierung der Milchsäure bewirkt, die dann ein racemisches Tri- octylammoniumlactat bildet, welches nach der destil- lativen Spaltung bevorzugt zum enantiomerengleichen Dilactid kristallisiert. Das Ausgangsmaterial besaß eine Enantiomerenreinheit von ca. 1 Massenprozent an D-Milchsäure .
Beansprucht wird auch ein Verfahren, bei dem sich ein Gemisch bildet, welches zu jeweils gleichen Teilen aus 40 bis 50 Massenprozent D,D-Dilactid und L, L- Dilactid zusammengesetzt ist und welches als restlichen Bestandteil beispielhaft Mesolactid (D,L-Dilac- tid) enthält. Je nach Herstellung kann der restliche Mengenanteil auch aus Oligolactiden oder weiteren Produkten der destillativen Spaltung bestehen.
Bevorzugt wird die destillative Spaltung des Triocty- lammoniumlactats in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt. Besonders geeignet sind für hierfür Or- ganozinnverbindungen. Beispielhaft wird als Katalysator Dibutylzinnoxid in einer Dosierung von 0,1 bis 1 Massenprozent, bezogen auf das Gemisch im Destillati- onssumpf bei der destillativen Spaltung, eingesetzt. Je nach gewünschter Reinheit und Ausbeute des Dilac- tides wird die destillative Spaltung in Gegenwart einer Destillationskolonne durchgeführt. Bei Verwendung einer Destillationskolonne ist es vorteilhaft, die Destillation im Vakuum (z.B. 20 mbar) durchzuführen.
Bei der destillativen Spaltung erhält man einen Vorlauf, der aus Milchsäure und Trioctylamin unbekannter Zusammensetzung besteht. Dieser entspricht einem Men- genanteil von 30 bis 35 Massenprozent der Ausgangs- menge an Trioctylammoniumlactat . Dieser Anteil ist abhängig von der Verdampfertemperatur. Im Destillat wurden Amingehalte von 15 Massenprozent (14O0C) bis 25 Massenprozent (165 0C) gemessen. Offensichtlich sind neben der Milchsäure und Amin auch noch gewisse Mengenanteile an Oligolactiden im Destillat enthalten. Der restliche Mengenanteil destilliert als Di- lactid über. Im Destillationssumpf verbleiben etwa 2 bis 3 Massenprozent einer dunkelbraunen Flüssigkeit.
Beansprucht wird auch der Stoff, der durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wird. Es handelt sich dabei um das Dilactid der Milchsäure, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es sich um ein Gemisch handelt, welches zu jeweils gleichen Teilen aus 50 Massenprozent D,D-Dilactid und L, L-Dilactid zusammengesetzt ist und welches mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wird. Je nach Herstellungspro- zess kann das Gemisch auch Verunreinigungen enthalten. Beansprucht wird deshalb auch das Dilactid der Milchsäure, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass es sich um ein Gemisch aus D,D-Dilactid und L, L- Dilactid und weiteren Bestandteilen handelt, welches mit dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt wird.
Die Ausführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird durch ein allgemeines Herstellungsschema und experimentelle Beispiele erläutert, wobei diese Beispiele nur typische Ausführungsformen darstellen.
Allgemeines Herstellungsschema
Während der Herstellung von Lactid erfolgt eine Race- misierung und zusätzlich zum gewünschten R-LA wird das M-LA gebildet. Die Racemisierung findet am Lac- tid-Molekül statt. Das Proton am asymmetrischen Kohlenstoffatom ist empfindlich gegenüber schwach alka- lischen Verbindungen und wird in einer Gleichgewichtsreaktion entfernt. Durch das Ersetzen des Protons kann das stereogene Zentrum geändert werden und eine andere sterische Konfiguration gebildet werden.
RcatH+
Figure imgf000020_0001
Figure imgf000020_0002
Für eine direkte Herstellung von rac-Lactid wird von L-, D- oder D, L-Milchsäure ausgegangen. Nach der Entwässerung der Milchsäure wird als Katalysator eine Zinn-Verbindung zugegeben, wie sie bereits beschrieben wurden, sowie eine schwach alkalische Verbindung und dann die Destillation gestartet. Es wurde sowohl ein rac-Lactid als auch eine weitere Verbindung gefunden, die als meso-Lactid identifiziert wurde.
Schema A: LAC -> PLA -> LA
LAC = Milchsäure
PLA = Poly-Milchsäure
LA = Lactid Schema Al
pk«
LAC ■> R-LA + M-LA
Rκot
LAC = L-LAC, D-LAC, D, L-LAC, LAC-Ester, Mischungen ?κat = Polymerisationskatalysator Ricat = Racemisierungskatalysator
Als nächster Schritt wurde eine Reaktion mit einem PLA mit niedrigem Molekulargewicht und den oben genannten Katalysatoren durchgeführt. Auch hier wurde ein identisches Reaktionsprodukt erhalten, also eine Mischung aus rac-Lactid und meso-Lactid.
Schema A2
Figure imgf000021_0001
PLA ■> R- LA + M- LA
PLA = PLLA, PDLA, PRLA, PMLA, Mischungen, Copolymere
Weiterhin wurde eine Reaktion analog mit L- , D- und meso-Lactid durchgeführt. In jeder dieser Reaktionen wurde eine Lactid-Mischung erhalten.
Schema A3
LA -*• R-LA + M-LA
LA = L-LA, D-LA, M-LA, Mischungen aus diesen Lactiden
Diese Methode zur Herstellung von rac-Lactid, bei der alle möglichen Arten von Milchsäure bzw. deren Derivaten eingesetzt werden, ermöglicht es, ein Monomer für die Polymerisation von PLA ohne Materialverlust herzustellen, da das meso-Lactid nach der Abtrennung von rac-Lactid bei der Racemisierung wieder verwendet werden kann.
Schema B: Verfahren
Schema Bl
Figure imgf000022_0001
BP = Nebenprodukte Pol = Polymer
Schema B2
LxA X = I - 2
Figure imgf000022_0002
LxA x = 3-50
PC = PLA mit niedrigem Molekulargewicht Dep = Depolymerisation DEST = Destillation Schema B3
Figure imgf000023_0005
M-LA CRYST = Kristallisation
Somit ist es möglich, durch die Verfügbarkeit von Stereo- selektiven Katalysatoren, sc-PLA oder sbc-PLA herzustellen, das eine höhere Hitzestabilität aufweist, ohne dass separate Produktionsmöglichkeiten für optisch reines L-Lactid und D-Lactid und deren Polymere PLLA und PDLA gegeben sind, die bisher erforderlich waren, um stereo-Komplexe herzustellen.
Polymer-Produktions -Kette:
Bisher:
L-LAC - > L- PC - > L-LA - > PLLA SC- PLA
Stärke/Glukose
Figure imgf000023_0001
D-LAC - > D-PC - > D-LA - > PDLA
Figure imgf000023_0002
sbc- PLA
Neu :
Stärke/Glucose -> LAC -> PC -> R-LA
Figure imgf000023_0003
PFD Polymer-Kette
Figure imgf000023_0004
M-LA CON LAC-Konzentrator
RDR2 Reaktiver Destillations- und Racemisierungs-
Reaktor
MC Schraelz-Kristallisierer POL Polymerisationseinheit
Analysemethoden :
1H-NMR NMR-Spektren wurden mit einem 500 MHz Varian- Inova Spektrometer bei einer Frequenz von
499,85 MHz aufgenommen. Die Proben werden in einer ca. 5 %igen CDC13-Lösung mit Tetra- methylsilan als internem Standard gemessen
HPLC Knauer System mit einer Smartline 1000 Pumpe und einem Smartline 2500 UV-Detektor. Eine Eurocel 03 Säule 5 μm 250 x 4,6 mm. Lösungsmittel Hexan: Ethanol = 90:10 (v:v) 1 ml/min. Proben-Konzentration 1-10 mg/ml.
GC Perkin-Elmer Clarus 500 mit einem FID; einer FS -CW2 OM-CB-0, 25 Säule (Länge = 25 m, Durchmesser - 0,25 mm, Filmdicke = 0,22 μm) inj. 200 0C temp.prog. 50 - 200 0C, inj. vol. = 1,0 μl, Gas = Stickstoff.
Beispiel 1:
In ein Mischgefäß wird Trioctylamin und L-Milchsäure (Variante 1) mit einer optischen Reinheit von 99 % L- Milchsäure durch Erhitzen zu Trioctylammoniumlactat umgesetzt. Dieses wird in eine Destillationsvorlage gegeben, die mit einem absteigenden Liebigkühler und einem Thiele-Anschütz-Vorstoß ausgerüstet ist. In die Vorlage werden weiterhin 1 Massenprozent (bezogen auf Milchsäure) Dibutylzinnoxid als Katalysator gegeben. Dann wird auf 250 0C erhitzt. Zunächst werden zwei Fraktionen bei 140 0C und 165 0C Destillationstemperatur erhalten, die gemäß einer gaschromatographi- schen Analyse aus 15 Massenprozent (1400C) und 25 Massenprozent (165 0C) Amin bestehen. Danach destilliert eine wasserklare Flüssigkeit über, die sich im Verlauf der Destillation gelb färbt. Die Flüssigkeit wird abgekühlt und in Aceton gegeben, woraus farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 112 0C bis 119 0C kristal- lisieren. Deren Zusammensetzung wird durch GC-Analyse und hydrolytische Spaltung durch Enzyme als zu jeweils 50 Massenprozent aus D,D-Dilactid und L, L- Dilactid der Milchsäure bestimmt.
Beispiel 2:
Eine weitere Variante des oben genannten erfindungs- gemäßen Verfahrens sieht insbesondere vor, im Wesentlichen enantiomerenreines Dilactid oder meso-Dilactid zu racemisieren ebenso Gemische von L-Lactid und/oder
D-Lactid und/oder meso-Lactid durch Racemisierung umzusetzen (Variante 2) .
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die oben angegebenen Katalysatoren reines meso-Lactid oder Mischungen aus meso-Lactid und L, L-Lactid in ihrer Zusammensetzung verändern. Nach Aufreinigung und Analyse wurde festgestellt, dass racemisches Lactid erhalten wurde, folglich hatte der Katalysator meso-Lactid in racemisches Lactid überführt.
Racemisches Lactid durch Polykondensation und anschließende Depolymerisation kann aus racemischer Milchsäure hergestellt werden. Problematisch dabei ist einerseits die große Menge an meso-Lactid, die als Nebenprodukt entsteht (40-60 %) und die Verfüg- barkeit sowie der Preis des Milchsäure-Racemats .
Die Racemisierung von meso-Lactid in racemisches Lac- tid bietet eine große Chance, um den Wert des meso- Lactids zu erhöhen, da mit verfügbaren stereoselektiven Katalysatoren die Herstellung von sc-PLA und/oder sbc-PLA möglich ist. Diese Produkte sind aus ökonomischer Sicht sehr interessante Materialien, da sie gute thermische Eigenschaften verglichen mit PLLA aufweisen.
Von dieser Erkenntnis inspiriert testeten die Erfinder eine große Anzahl von Verbindungen auf ihre kata- lytische Aktivität in dieser Reaktion und fanden ü- berraschenderweise heraus, dass mehrere Klassen von Verbindungen Wirkung zeigten. Auch für die Reaktion von L-Lactid und D-Lactid wurden die Verbindungen auf ihre Aktivität hin untersucht; auch hier konnte Racemisierung festgestellt werden.
Beispiel 3 :
In einem Rundkolben mit Destillationsaufsatz, Liebig- Kühler und Thiele-Anschütz -Vorstoß wird reine L- Milchsäure 99% und Trioctylamin gemischt. Nach der Zugabe von 1 Gew.% Dibutylzinnoxid (bezogen auf die Milchsäure) wird die Mischung auf 250 0C erwärmt und zwei Fraktionen gesammelt, eine bei T < 140 °c und eine bei T = 140 - 165 0C. Mittels GC-Analyse wird ein Amin-Gehalt von 15 und 25 Gew.% bestimmt. Die dritte Fraktion ist eine klare Flüssigkeit aus der farblose Kristalle gewonnen werden können. Der Schmelzpunkt der Kristalle beträgt 112 - 119 0C und mittels GC-Analyse und einer Hydrolyse mit Enzymen wird eine 50 : 50 -Mischung von D, D-Lactid und L, L- Lactid festgestellt (Variante 1) . Beispiel 4 :
Ein Destillationsaufbau wird mit 396,8 g L-LAC und 2,93 g KOH befüllt. Nach der Entfernung von Wasser mittels Vakuum wird 0,506 g SnOc2 hinzugegeben; die Temperatur wird von 150 0C auf 240 0C erhöht und der Druck auf 10 mbar erniedrigt. Drei Fraktionen, die in einem Temperaturbereich von 100 0C bis 150 0C gesammelt werden, enthalten die Verbindungen. Die Gesamt - ausbeute beträgt 46 % (L-La:D-LA:M-LA = 54:18:28) (Variante 1) .
Beispiel 5:
Ein Destillationsaufbau wird mit 253 g PLLA (Mn =
750), 0,97 g Acima TW-30 (SnOc2) und 2,53 g K2CO3 befüllt. Die Temperatur wird auf 210 0C erhöht und der Druck auf 10 mbar gesenkt. Eine Fraktion wird in einem Temperaturbereich von 140 0C bis 148 0C gesam- melt, wobei eine Analyse eine Zusammensetzung 33 % L- Lactid, 30 % D-Lactid und 37 % meso-Lactid bei einer Aubeute von 75 % ergibt (Variante 3) .
Beispiel 6:
In einem Headspace-Gläschen werden das Lactid und der Racemisierungskatalysator vermischt und auf 105 0C bis 155 0C erwärmt. Nach 1 bis 6 Stunden wird die Reaktion durch Kühlen des Kolbens gestoppt. Das Reakti- onsprodukt wird durch 1H-NMR analysiert.
Die genauen Reaktionsbedingungen sowie Edukte und verwendeten Katalysatoren sind in den Tabellen 3 bis 7 angegeben. Tabelle 3
Racemisierung von meso-Lactid
Figure imgf000028_0001
TBA = Tributylamin
DCHA = Dicyc lohexylamin
DMAP = Dimethylaminopyridin
TBP = Tributylphosphin
* NMR-Daten ; meso- Lactid : 97 % meso , 3 % L
Tabelle 4
Racemisierung von meso-Lactid
Figure imgf000028_0002
§ = keine Nebenprodukte,
Sc = Nebenprodukte
TMPIP 2,2,6, 6-Tetramethylpiperidin
PMPIP 1,2,2,6,6- Pentamethylpiperidin
EDiPA Ethyldiisopropylamin
TBA = Tributylamin
TOA = Trioctylamin
* NMR-Daten; meso-Lactid: 90 % meso, 10 % L Tabelle 5
Racemisierung von meso-Lactid
Figure imgf000029_0001
§ = keine Nebenprodukte & = Nebenprodukte KBenz = Kaliumbenzoat * NMR-Daten; meso-Lactid : 90 % meso , 10 % L
Tabelle 6
Racemisierung von L-Lactid
Figure imgf000029_0002
# ) nach Waschen mit H2O TEA = Triethylamin * NMR-Daten
Tabelle 7
Racemisierung von Meso-Lactid
Figure imgf000030_0001
TBP = Tributylphosphin
* NMR-Daten; @ HPLC-Daten,- Meso-Lactid: 96% Meso, 4% L
Beispiel 7 (Aufreinigung) :
Eine Aufreinigung der Reaktionsprodukte kann mittels fraktionierter Destillation und/oder Kristallisation erfolgen. Eine Kristallisation kann als Flüssig- Kristallisation oder als Schmelz-Kristallisation durchgeführt werden. Auf diese Weise ist nur eine Abtrennung des meso-Lactids möglich, L- und D-Lactid (Stereoisomere) können durch diese physikalischen Methoden nicht separiert werden. Der erfahrene Chemiker wird Ethylacetat oder Toluol für die Kristallisation von Lactid-Mischungen einsetzen. Auch Alkohole, Keto- ne etc. oder Mischungen hiervon können der Trennung dienen. Ein bevorzugtes Verfahren zur Abtrennung von Lactiden ist die Schmelz-Kristallisation.
In einer Kristallisationsvorrichtung wird die Schmelze des Lactide, die eine Temperatur von 135 0C aufweist, langsam abgekühlt und das verfestigte Material (Temperatur 125 0C) wird von den Wänden gesammelt, nachdem die Schmelze entfernt worden ist. Dieser Pro- zess wird mit dem gesammelten Material so lange wiederholt, bis die gewünschte Reinheit erreicht worden ist. Die Schmelztemperatur des racemischen Lactids beträgt 129 0C. Die restliche Schmelze kann in der Racemisierungsreaktion wieder verwendet werden und der Reinigungsprozess kann wiederholt werden.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus den Verbindungen der Formeln Ia, Ib und/oder Ic
Figure imgf000032_0001
bei dem a) eine α-Hydroxycarbonsäure der Formel IIa und/oder IIb
Figure imgf000032_0002
IIa IIb b) eine im wesentlichen oder vollständig stere- oisomerenreine Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic, oder einem Gemisch aus zwei oder drei der Verbindungen oder c) eine oligomere oder polymere Hydroxycarbon- säure der allgemeinen Formel III
Figure imgf000032_0003
III wobei jeweils in den Verbindungen der Formeln I, II und III R für einen linearen oder verzweigten aliphatischen Alkylrest mit 1 bis 6 C-Atomen steht, und in der Formel III n = 1 bis 50 bedeutet, mit einem Katalysator oder einem Gemisch aus mindestens zwei Katalysatoren umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus a) Metallverbindungen der Gruppen 1 bis 14 des
Periodensystems, bevorzugt Metallsalze und/oder metallorganische Verbindungen, Alkoxide, Oxide, Salze organischer Säuren, weiter bevorzugt Metallsalze und/oder metallor- ganische Verbindungen von Na, K, Mg, Ca, Fe,
Ti, Zn, Sn, Sb besonders bevorzugt deren Oxide, Hydroxide, Carbonate, Benzoate, Lactate, Octoate, insbesondere MgO, CaO, K2CO3, Natri- umlactat, Kaliumbenzoat, Zinnoctoat SnOc2, Dibutylzinnoxid Bu2SnO, BuSnOc3, SnO und/oder b) stickstoffhaltigen oder phosphorhaltigen organischen Verbindungen, bevorzugt primären, sekundären und/oder tertiären Aminen und/oder aliphatischen, aromatischen N-hetero- cyclischen Verbindungen mit 5-7 Ringatomen oder Phosphinen, weiter bevorzugt primären, sekundären und/oder tertiären Aminen mit 1 bis 20 C-Atomen, besonders bevorzugt Triethy- lamin, Ethyldiisopropylamin, Dibutylamin, Tributylamin, Trioctylamin, Dicyclohexylamin,
4- (N,N-Dimethyl) -aminopyridin, 2,2,6, 6 -Tetra- methylpiperidin, 1,2,2,6, 6-Pentamethyl- piperiden und/oder Tributylphosphin.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator bezüglich der α-Hydroxycarbonsäure der Formel IIa und/der IIb, der im wesentlichen stere- oisomerenreinen oder stereoisomerenreinen Verbindung der Formel Ia, Ib oder Ic oder einem Gemisch aus zwei oder drei der Verbindungen, oder der oligomeren oder polymeren Hydroxycarbonsäure der allgemeinen Formel III in einem Gewichts - Verhältnis zwischen 1:1 und 1:10.000, bevorzugt zwischen 1:10 und 1:5.000, besonders bevorzugt zwischen 1:100 und 1:1.000 eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprü- che, dadurch gekennzeichnet, dass das beim Verfahren erhaltene molare Verhältnis der Verbindungen der Formel Ia und Ib zwischen 1 : 2 und 2 : 1 bevorzugt zwischen 1:1,2 und 1,2:1, besonders bevorzugt im wesentlichen 1 : 1 beträgt .
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das beim Verfahren erhaltene molare Verhältnis der Summe der Verbindungen der Formel Ia und Ib zur Verbindung der Formel Ic
(Ia+Ib) /Ic zwischen 10:1 und 1:1, bevorzugt zwischen 10:1 und 2 : 1 beträgt .
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei Temperaturen zwischen 80 und 300 0C, bevorzugt zwischen 100 und 200 0C, besonders bevor- zugt zwischen 120 und 160 0C durchgeführt wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung über einen Zeitraum zwischen 1 min und 48 Std. , bevorzugt zwischen 0,5 und 4 Std. durchgeführt wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprü- che, dadurch gekennzeichnet, dass sich im An- schluss an die oder gleichzeitig während der Umsetzung mindestens ein Reinigungsschritt des durch die Umsetzung erhaltenen Gemisches der Verbindungen der Formeln Ia, Ib und/oder Ic an- schließt bzw. durchgeführt wird, wobei das Verhältnis der Summe der Verbindungen der Formel Ia und Ib zur Verbindung der Formel Ic
(Ia+Ib) /Ic auf mindestens 10:1, bevorzugt auf mindestens 100:1, weiter bevorzugt auf mindestens 1.000:1 erhöht wird, insbesondere die Verbindung der Formel Ic im Wesentlichen vollständig oder vollständig entfernt wird.
9. Verfahren nach vorhergehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass der Reinigungsschritt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Filtration, Waschen, Destillation, Kristallisation und/oder Umkristallisation des Gemisches der Verbindungen der Formel Ia, Ib und/oder Ic, sowie Kombinationen aus den genannten Reinigungs- schritten.
10. Verfahren nach vorhergehendem Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Kristallisation und/oder Umkristallisation aus der Schmelze oder aus Lösungsmitteln durchgeführt wird, wobei das Lösungsmittel bevorzugt ausgewählt ist aus der
Gruppe bestehend aus Alkoholen, Estern, Ketonen, Kohlenwasserstoffen, insbesondere Aceton, iso- Propanol, Ethylacetat, Toluol und/oder Kombinationen hieraus .
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass gemäß Variante a) eine im wesentlichen enantiomerenreine oder enantiomerenreine Verbindung der Formel IIa oder IIb eingesetzt wird.
12. Verfahren zur Herstellung eines äquimolaren Gemisches aus den beiden Enantiomeren des Dilacti- des der Milchsäure, D,D-Dilactid und L,L-Dilac- tid, bei dem a) linksdrehende L- (-) -Milchsäure mit Trioctyla- min zu Trioctylammoniumlactat umgesetzt wird, b) das Trioctylammoniumlactat in Gegenwart eines Katalysators destilliert wird, wobei eine Fraktion erhalten wird, die im wesentlichen aus den beiden Enantiomeren des Dilactides der Milchsäure, D,D-Dilactid und L,L-Dilac- tid, zusammengesetzt ist und noch D,L-Lactid enthalten kann c) wobei die zuvorgenannte Fraktion mit Aceton versetzt und damit umkristallisiert wird, wobei farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 112 bis 119 0C erhalten werden, die im Wesentlichen äquimolar oder äquimolar aus D,D-Dilactid und L,L-Dilactid zusammengesetzt sind.
13. Verwendung des gemäß einem der Ansprüche 1 bis 12 hergestellten Gemisches zur Herstellung von amorphen Polylactiden und insbesondere für die Herstellung von stereokomplexer Polymilchsäure und/oder Stereo-Block-Copolymeren der Milchsäure.
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