WO2009136553A1 - アパタイト/コラーゲン複合体で被覆してなる人工骨、及びその製造方法 - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to an artificial bone whose material surface is coated with an apatite / collagen complex.
- hydroxyapatite ceramics have bone conduction that is not found in conventional metals, polymers, and alumina ceramics, and have the feature of being directly bonded to bone, so after launch, oral surgery, neurosurgery, otolaryngology, It has gradually spread as a bone repair material to replace autologous bone in a wide range of fields such as orthopedics.
- ceramic artificial bones typified by hydroxyapatite ceramics have a problem that they are hard and fragile because they are hard and brittle.
- US 5,776,193 A discloses a porous body containing a network in which collagen and other binders are bonded to hydroxyapatite as artificial bone that is closer to the composition of autologous bone than apatite artificial bone and decomposes in vivo. Yes. Since this porous body is biodegradable, autologous bone is formed in the porous body and is itself absorbed into the body. Therefore, it can be used for spinal fixation, bone defect filling, fracture repair, peripheral defect transplantation, and the like.
- the apatite / collagen composite described in US Pat. No. 5,776,193A has a problem that it cannot be applied to a load site because of its low strength.
- a metal material or the like applied to the load site has a problem in that it is difficult to unite bone because osteoconductivity is inferior to that of an apatite ceramic artificial bone.
- an object of the present invention is to provide an artificial bone having a strength that can be applied to a load site by coating an apatite / collagen composite on the surface of a support, and having excellent osteoconductivity, and a method for producing the same. It is in.
- an artificial bone formed by coating an apatite / collagen composite on the surface of a ceramic, metal, or polymer support is excellent in osteoconductivity. I came up with the invention.
- the artificial bone of the present invention is characterized in that the surface of the support is coated with an apatite / collagen complex.
- the support is preferably ceramics, metal or polymer.
- the ceramic is preferably calcium phosphate.
- the support is preferably a porous body, and the inner wall of the pores is preferably coated with an apatite / collagen complex.
- the method of the present invention for producing an artificial bone formed by coating the surface of a support with an apatite / collagen composite has a step of immersing the support in a fibrous apatite / collagen composite dispersion and drying.
- the immersion is preferably performed under reduced pressure.
- the surface of the artificial bone of the present invention is coated with an apatite / collagen composite having a bone-like structure and composition, and thus has an excellent bone conduction ability.
- ceramics, metal, or polymer as the support, it is possible to use it on a portion where a load is applied.
- Artificial bone The artificial bone of the present invention is obtained by coating the surface of a support with a self-organized apatite / collagen complex. Since an apatite / collagen complex is preferable as a biomaterial, the artificial bone of the present invention has excellent biocompatibility and osteoconductivity. By sterilizing by ⁇ -ray, electron beam, dry heating, etc., it can be used as a bone reconstruction material applicable to the load site.
- the support for forming the artificial bone is not particularly limited, and ceramics, metals, polymers, and the like can be used.
- As the ceramic calcium phosphate is preferable. Titanium is preferable as the metal.
- a polymer it is preferable that the polymer itself has bone fusion properties, and polylactic acid is particularly preferable.
- the surface of the support preferably has a certain degree of roughness in order to be easily coated with the apatite / collagen complex and to increase osteoconductivity.
- the support is preferably a porous body.
- the porosity is preferably 30 to 92%.
- the porosity is more preferably 50 to 90%.
- the porous body is preferably a continuous pore. When the pores are in communication with each other, the apatite / collagen complex can be contained even inside the porous body.
- the artificial bone may be densely filled in the pores with the apatite / collagen composite, or may be formed in a thin film on the pore inner wall.
- the apatite / collagen complex is formed in a thin film shape on the inner wall of the pores, there is a possibility that the flow of body fluid becomes smoother and bone formation is promoted.
- the shape of the support is not particularly limited, and those necessary for the treatment of the affected area can be adopted, and examples thereof include a rectangular parallelepiped, a prismatic shape, a cylindrical shape, a screw shape, a pin shape, a washer shape, and a granular shape.
- the artificial bone of the present invention can be obtained by coating the surface of a support with an apatite / collagen complex.
- apatite / collagen complex it is preferable that hydroxyapatite and collagen are oriented in a self-organized manner to form a complex similar to living bone.
- self-organization means that the calcium phosphate having an apatite structure (hydroxyapatite) has an orientation peculiar to living bone along the collagen fiber, that is, the C-axis of hydroxyapatite is the collagen fiber. It means that it is oriented along
- apatite / collagen composite is produced using collagen, phosphate and calcium salt as raw materials.
- the collagen is not particularly limited, and those extracted from animals and the like can be used, and the species, tissue site, age, etc. of the derived animal are not particularly limited.
- collagen obtained from the skin, bone, cartilage, tendon, organ, etc. of mammals eg, cows, pigs, horses, rabbits, mice, etc.
- birds eg, chickens, etc.
- collagen-like proteins obtained from the skin, bones, cartilage, fins, scales, organs, etc.
- the extraction method of collagen is not specifically limited, A general extraction method can be used. Further, instead of extraction from animal tissue, collagen obtained by gene recombination technology may be used.
- Examples of phosphoric acid or a salt thereof include phosphoric acid, disodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, and the like.
- Examples of calcium salts include calcium carbonate, calcium acetate, and calcium hydroxide. The phosphate and calcium salt are preferably added in the form of a uniform aqueous solution or suspension, respectively.
- the mixing ratio of apatite / collagen in the apatite / collagen composite used in the present invention is preferably 9/1 to 6/4 (mass ratio) from the viewpoint of mechanical strength, and 8.5 / 1.5 to 7/3 (mass ratio). ) Is more preferable, and about 8/2 (mass ratio) is most preferable.
- a collagen / phosphoric acid (salt) aqueous solution is an aqueous solution in which collagen and phosphoric acid (salt) are dissolved, and is generally prepared by adding a collagen aqueous solution to a phosphoric acid (salt) aqueous solution.
- the concentration of collagen in the collagen / phosphoric acid (salt) aqueous solution is preferably 0.1 to 1.5% by mass, particularly preferably about 0.85% by mass.
- the concentration of phosphoric acid (salt) is preferably 15 to 240 mM, particularly about 120 mM.
- the collagen aqueous solution used at the time of preparation preferably has a collagen concentration of about 0.85% by mass, and preferably contains about 20 mM phosphoric acid.
- the concentration of the calcium salt aqueous solution (or suspension) is preferably 50 to 800 mM, particularly preferably about 400 mM.
- the fiber length of the apatite / collagen complex can be adjusted by adjusting the concentration of each solution. Specifically, when the concentration of each solution is increased, the fiber length is shortened, and when the concentration of each solution is decreased, the fiber length is increased.
- the pH of the reaction solution it is preferable to maintain the pH of the reaction solution at 8.9 to 9.1 by maintaining the calcium ion concentration in the reaction solution at 3.75 ⁇ mM or less and the phosphate ion concentration at 2.25 ⁇ mM or less.
- concentration of calcium ions and / or phosphate ions exceeds the above range, self-assembly of the complex is prevented.
- the fiber length of the self-organized apatite / collagen composite becomes 2 mm or less suitable as a raw material for powdered apatite / collagen.
- the slurry-like apatite / collagen composite aqueous dispersion is freeze-dried. Freeze-drying is performed by evacuating and rapidly drying in a frozen state at -10 ° C or lower.
- binders include soluble collagen, gelatin, polylactic acid, polyglycolic acid, copolymers of lactic acid and glycolic acid, polycaprolactone, carboxymethylcellulose, cellulose ester, dextrose, dextran, chitosan, hyaluronic acid, ficoll, chondroitin sulfate, polyvinyl alcohol, polyalcohol.
- examples include acrylic acid, polyethylene glycol, polypropylene glycol, water-soluble polyacrylate, water-soluble polymethacrylate, and the like, and soluble collagen is particularly preferable.
- the amount of the binder added is preferably 0.1 to 10% by mass and more preferably 0.5 to 5% by mass with respect to 100% by mass of the apatite / collagen complex.
- the binder is preferably added in the form of an aqueous solution containing phosphoric acid.
- concentration of the binder solution to be added is not particularly limited, but practically, the binder concentration is preferably about 0.85% by mass and the phosphoric acid concentration is about 20 ⁇ m.
- the pH of the dispersion is preferably 6.8 to 7.6 and more preferably 7.0 to 7.4 in order to prevent collagen from being denatured into gelatin during the gelation treatment described below.
- a concentrated solution (about 10 times) of phosphate buffer saline (PBS) is added to the dispersion to adjust the ionic strength to 0.2 to 1.
- PBS phosphate buffer saline
- a more preferred ionic strength is about 0.8, similar to PBS.
- the dispersion is further treated with antibiotics (tetracycline, etc.), anticancer agents (cisplatin, etc.), bone marrow cells, cell growth factors (BMP, FGF, TGF- ⁇ , IGF, PDGF, VEGF, etc.)
- antibiotics tetracycline, etc.
- anticancer agents cisplatin, etc.
- bone marrow cells cell growth factors (BMP, FGF, TGF- ⁇ , IGF, PDGF, VEGF, etc.)
- additives such as physiologically active factors (hormones, cytokines, etc.) can be added.
- (b) Coating on support The support is immersed in the obtained dispersion to coat the apatite / collagen complex on the surface of the support.
- the pressure is preferably reduced with a vacuum desiccator or the like while the support is immersed in the dispersion so that the dispersion penetrates into the pores.
- the coating amount can be adjusted by the viscosity of the dispersion and the speed at which the support is pulled up from the dispersion.
- the coating amount is the thickness when the apatite / collagen composite is dried, and is preferably 1 to 3000 ⁇ m, and more preferably 300 to 1000 ⁇ m.
- the dispersion coated on the support is frozen.
- the freezing temperature is preferably -80 to -10 ° C, more preferably -80 to -20 ° C.
- the pore diameter and pore shape of the coating film can be controlled by the freezing rate. For example, when the freezing rate is high, the pore size of the produced porous body tends to be small.
- the coating film is lyophilized by evacuation in a state of being frozen at ⁇ 10 ° C. or lower and rapid drying.
- the drying time is not particularly limited as long as the dispersion is sufficiently dried, but is generally about 24 to 72 hours.
- Collagen cross-linking It is preferable to cross-link the collagen in the coating film in order to increase the mechanical strength and to maintain the artificial bone coating film inserted into the body for a desired period of time.
- Crosslinking of collagen can be performed using methods such as physical crosslinking using ⁇ rays, ultraviolet rays, electron beams, thermal dehydration, and the like, and chemical crosslinking using a crosslinking agent or a condensing agent.
- a method in which the coating film after lyophilization is immersed in a solution of a cross-linking agent a method in which steam containing a cross-linking agent is allowed to act on the coating film after lyophilization, or an apatite / collagen composite is produced.
- it can carry out by the method of adding a crosslinking agent in aqueous solution or suspension.
- crosslinking agents examples include aldehydes such as glutaraldehyde and formaldehyde, isocyanates such as hexamethylene diisocyanate, carbodiimides such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and epoxy compounds such as ethylene glycol diethyl ether, Examples thereof include transglutaminase.
- glutaraldehyde is particularly preferable from the viewpoint of easy control of the degree of crosslinking and the biocompatibility of the resulting apatite / collagen crosslinked coating film.
- the concentration of the glutaraldehyde solution is preferably 0.005 to 0.015% by mass, and more preferably 0.005 to 0.01% by mass.
- alcohol such as ethanol
- it is dehydrated at the same time as cross-linking. Therefore, cross-linking occurs when the apatite / collagen composite is contracted, and the elasticity of the resulting apatite / collagen cross-linked coating is improved To do.
- the apatite / collagen crosslinked coating film is immersed in an aqueous solution of about 2% by mass of glycine and washed with water. Further, it is immersed in ethanol, dehydrated, and dried at room temperature.
- the coated artificial bone may be sterilized by ultraviolet rays, ⁇ rays, electron beams, drying and heating, and the like.
- Example 1 A solution I was obtained by adding 412 g of a collagen aqueous solution (0.97% by mass collagen and 20 mM phosphoric acid) containing phosphoric acid to 400 ml of 120 mM phosphoric acid aqueous solution and stirring. On the other hand, 400 ml of 400 mM calcium hydroxide solution (solution II) was prepared. Solutions I and II were simultaneously dropped into a container containing 200 ml of water to prepare a dispersion containing an apatite / collagen complex. The reaction solution was stirred at 200 rpm, and the dropping speed was about 30 ml / min. The dropping speed of Solution I and Solution II was adjusted so that the pH of the reaction solution was maintained at 8.9 to 9.1. The fiber length of the produced apatite / collagen composite was approximately 2 mm or less. The resulting slurry was frozen and lyophilized. The compounding ratio of apatite / collagen in the composite was 8/2 (mass ratio).
- the support coated with the dispersion containing the apatite / collagen composite is subjected to gelation treatment at 37 ° C for 2 hours, cooled at -5 ° C for 12 hours, and further covered at -30 ° C.
- the covering was frozen.
- the frozen coated membrane was dried with a freeze dryer and then subjected to vacuum thermal dehydration crosslinking at 140 ° C. for 12 hours to obtain an artificial bone coated with an apatite / collagen complex.
- the obtained artificial bone was fractured at an arbitrary position and the fracture surface was confirmed by SEM, a coating layer of an apatite / collagen composite could be confirmed in the pores.
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Abstract
支持体の表面をアパタイト/コラーゲン複合体で被覆してなることを特徴とする人工骨、及び支持体を繊維状のアパタイト/コラーゲン複合体の分散液に浸漬し乾燥する工程を有することを特徴とする前記人工骨製造方法。
Description
本発明は、材料表面がアパタイト/コラーゲン複合体で被覆された人工骨に関する。
現在、外傷や病気により生じた骨欠損部の治療法として、患者自身の骨を採取して用いる自家骨移植、他人から提供された骨を用いる同種骨移植、チタンなどの金属や水酸アパタイトセラミックスで作られた人工骨の補填などがある。その中でも水酸アパタイトセラミックスは従来の金属、高分子、アルミナセラミックスにはない骨伝導を有し、骨と直接結合するという特徴を有するため、発売開始後、口腔外科、脳神経外科、耳鼻咽喉科、整形外科などの幅広い領域で自家骨に代わる骨修復材料として徐々に普及してきた。しかし、水酸アパタイトセラミックスに代表されるセラミックス人工骨は硬く脆いために術中に取り扱いづらいとの問題点があった。
材料の取り扱いを容易にするためにスポンジ状の弾力性を持ったアパタイト/コラーゲン複合体が開発されている。例えばUS 5,776,193 Aは、アパタイト人工骨より自家骨の組成に近く、生体内で分解する人工骨として、ハイドロキシアパタイトにコラーゲン及び必要に応じてその他のバインダーが結合したネットワークを含む多孔体を開示している。この多孔体は生体分解性を有するので、多孔体内に自家骨が形成されるとともに、それ自身は体内に吸収される。そのため脊椎固定、骨欠損の補填、骨折修復、周欠損移植等に利用できる。しかし、US 5,776,193 Aに記載のアパタイト/コラーゲン複合体は強度が低いため荷重部位には適用できないといった問題がある。
一方で、荷重部位に適用される金属材料等は、骨伝導能がアパタイト系セラミックス人工骨に比べて劣るため、骨癒合しにくいといった問題がある。
従って、本発明の目的は、支持体表面にアパタイト/コラーゲン複合体を被覆することで荷重部位に適用できる強度を有し、かつ骨伝導能に優れた人工骨、及びその製造方法を提供することにある。
上記目的に鑑み鋭意研究の結果、本発明者らは、セラミックス、金属又はポリマーの支持体表面にアパタイト/コラーゲン複合体を被覆してなる人工骨が骨伝導能に優れていることを見出し、本発明に想到した。
すなわち、本発明の人工骨は、支持体の表面をアパタイト/コラーゲン複合体で被覆してなることを特徴とする。
前記支持体はセラミックス、金属又はポリマーであるのが好ましい。前記セラミックスはリン酸カルシウムであるのが好ましい。
前記支持体は多孔体であるのが好ましく、気孔内壁がアパタイト/コラーゲン複合体で被覆されているのが好ましい。
支持体の表面をアパタイト/コラーゲン複合体で被覆してなる人工骨を製造する本発明の方法は、支持体を繊維状のアパタイト/コラーゲン複合体の分散液に浸漬し乾燥する工程を有することを特徴とする。
前記浸漬は減圧状態で行うのが好ましい。
本発明の人工骨は、骨類似の構造と組成を有するアパタイト/コラーゲン複合体で表面が被覆されているので、優れた骨伝導能を有する。支持体として、セラミックス、金属又はポリマーを用いることにより、荷重がかかる部位への使用が可能となる。
[1] 人工骨
本発明の人工骨は、自己組織化したアパタイト/コラーゲン複合体を支持体表面に被覆してなる。アパタイト/コラーゲン複合体は生体材料として好ましいため、本発明の人工骨は優れた生体親和性及び骨伝導能を有する。γ線、電子線、乾燥加熱等により滅菌処理することにより、荷重部位に適用可能な骨再建材等として使用できる。
本発明の人工骨は、自己組織化したアパタイト/コラーゲン複合体を支持体表面に被覆してなる。アパタイト/コラーゲン複合体は生体材料として好ましいため、本発明の人工骨は優れた生体親和性及び骨伝導能を有する。γ線、電子線、乾燥加熱等により滅菌処理することにより、荷重部位に適用可能な骨再建材等として使用できる。
人工骨を形成する支持体は特に限定されないが、セラミックス、金属、ポリマー等を使用することができる。セラミックスとしては、リン酸カルシウムが好ましい。金属としては、チタンが好ましい。ポリマーを用いる場合、ポリマー自体が骨融合性を有するのが好ましく、特にポリ乳酸が好ましい。支持体の表面は、アパタイト/コラーゲン複合体が被覆されやすく、骨伝導性を高めるため、ある程度の粗さを有するのが好ましい。
支持体は多孔体であるのが好ましい。多孔体である場合、特に制限はされないが、気孔率は30~92%であるのが好ましい。気孔率を前記範囲とすることで、人工骨は、機械的強度を維持しつつ、かつ気孔内にアパタイト/コラーゲン複合体を比較的多量に含むことが可能となるため、骨伝導能に優れたものとなる。気孔率は50~90%であるのがより好ましい。また、多孔体は、連通した気孔であるのが好ましい。連通した気孔である場合、多孔体の内部にまでアパタイト/コラーゲン複合体を含むことが可能となる。
人工骨は、アパタイト/コラーゲン複合体が気孔内に密に充填されても良いし、気孔内壁に薄膜状に形成されても良い。アパタイト/コラーゲン複合体が気孔内壁に薄膜状に形成される場合、体液の流通がよりスムーズとなり、骨形成が促進される可能性がある。支持体の形状は、特に限定されず、患部の治療に必要なものを採用することができるが、例えば直方体、角柱状、円柱状、ネジ状、ピン状、ワッシャー状、顆粒状が挙げられる。
[2] 製造方法
本発明の人工骨は、アパタイト/コラーゲン複合体を支持体の表面に被覆することによって得られる。アパタイト/コラーゲン複合体は、ハイドロキシアパタイトとコラーゲンが自己組織化的に配向し、生体骨に類似の複合体を形成しているのが好ましい。本明細書中「自己組織化」とは、コラーゲン繊維に沿って、アパタイト構造を有する水酸化リン酸カルシウム(ハイドロキシアパタイト)が生体骨特有の配向をしていること、すなわちハイドロキシアパタイトのC軸がコラーゲン繊維に沿うように配向していることを意味する。
本発明の人工骨は、アパタイト/コラーゲン複合体を支持体の表面に被覆することによって得られる。アパタイト/コラーゲン複合体は、ハイドロキシアパタイトとコラーゲンが自己組織化的に配向し、生体骨に類似の複合体を形成しているのが好ましい。本明細書中「自己組織化」とは、コラーゲン繊維に沿って、アパタイト構造を有する水酸化リン酸カルシウム(ハイドロキシアパタイト)が生体骨特有の配向をしていること、すなわちハイドロキシアパタイトのC軸がコラーゲン繊維に沿うように配向していることを意味する。
(1) アパタイト/コラーゲン複合体の製造
(a) 原料
アパタイト/コラーゲン複合体は、コラーゲン、リン酸塩及びカルシウム塩を原料として製造する。コラーゲンとしては特に限定されず、動物等から抽出したものが使用でき、由来する動物の種、組織部位、年齢等は特に限定されない。一般的には哺乳動物(例えばウシ、ブタ、ウマ、ウサギ、ネズミ等)や鳥類(例えばニワトリ等)の皮膚、骨、軟骨、腱、臓器等から得られるコラーゲンが使用できる。また魚類(例えばタラ、ヒラメ、カレイ、サケ、マス、マグロ、サバ、タイ、イワシ、サメ等)の皮、骨、軟骨、ひれ、うろこ、臓器等から得られるコラーゲン様蛋白を使用することができる。なおコラーゲンの抽出方法は特に限定されず、一般的な抽出方法を使用することができる。また動物組織からの抽出ではなく、遺伝子組み替え技術によって得られたコラーゲンを使用してもよい。
(a) 原料
アパタイト/コラーゲン複合体は、コラーゲン、リン酸塩及びカルシウム塩を原料として製造する。コラーゲンとしては特に限定されず、動物等から抽出したものが使用でき、由来する動物の種、組織部位、年齢等は特に限定されない。一般的には哺乳動物(例えばウシ、ブタ、ウマ、ウサギ、ネズミ等)や鳥類(例えばニワトリ等)の皮膚、骨、軟骨、腱、臓器等から得られるコラーゲンが使用できる。また魚類(例えばタラ、ヒラメ、カレイ、サケ、マス、マグロ、サバ、タイ、イワシ、サメ等)の皮、骨、軟骨、ひれ、うろこ、臓器等から得られるコラーゲン様蛋白を使用することができる。なおコラーゲンの抽出方法は特に限定されず、一般的な抽出方法を使用することができる。また動物組織からの抽出ではなく、遺伝子組み替え技術によって得られたコラーゲンを使用してもよい。
リン酸又はその塩(以下単に「リン酸(塩)」という)としては、リン酸、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸二水素カリウム等が挙げられる。またカルシウム塩としては、例えば炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、水酸化カルシウム等が挙げられる。リン酸塩及びカルシウム塩はそれぞれ均一な水溶液又は懸濁液の状態で添加するのが好ましい。
本発明に使用するアパタイト/コラーゲン複合体中のアパタイト/コラーゲンの混合比は、機械的強度の面から9/1~6/4(質量比)が好ましく、8.5/1.5~7/3(質量比)がより好ましく、約8/2(質量比)が最も好ましい。
(b) 溶液の調製
コラーゲン/リン酸(塩)水溶液は、コラーゲン及びリン酸(塩)を溶解した水溶液で、一般的にリン酸(塩)水溶液にコラーゲン水溶液を加えて調液する。コラーゲン/リン酸(塩)水溶液中のコラーゲンの濃度は0.1~1.5質量%が好ましく、約0.85質量%が特に好ましい。リン酸(塩)の濃度は15~240 mMが好ましく、約120 mMが特に好ましい。調液時に用いる前記コラーゲン水溶液は、コラーゲンの濃度が約0.85質量%であるのが好ましく、20 mM程度のリン酸を含有するのが好ましい。カルシウム塩水溶液(又は懸濁液)の濃度は50~800 mMが好ましく、約400 mMが特に好ましい。各溶液の濃度を調整することにより、アパタイト/コラーゲン複合体の繊維長を調整することができる。具体的には、各溶液の濃度を高くすると繊維長は短くなり、各溶液の濃度を低くすると繊維長は長くなる。
コラーゲン/リン酸(塩)水溶液は、コラーゲン及びリン酸(塩)を溶解した水溶液で、一般的にリン酸(塩)水溶液にコラーゲン水溶液を加えて調液する。コラーゲン/リン酸(塩)水溶液中のコラーゲンの濃度は0.1~1.5質量%が好ましく、約0.85質量%が特に好ましい。リン酸(塩)の濃度は15~240 mMが好ましく、約120 mMが特に好ましい。調液時に用いる前記コラーゲン水溶液は、コラーゲンの濃度が約0.85質量%であるのが好ましく、20 mM程度のリン酸を含有するのが好ましい。カルシウム塩水溶液(又は懸濁液)の濃度は50~800 mMが好ましく、約400 mMが特に好ましい。各溶液の濃度を調整することにより、アパタイト/コラーゲン複合体の繊維長を調整することができる。具体的には、各溶液の濃度を高くすると繊維長は短くなり、各溶液の濃度を低くすると繊維長は長くなる。
(c) 合成方法
添加するカルシウム塩水溶液又は懸濁液の量とほぼ同量の水に、約40℃でコラーゲン/リン酸(塩)水溶液、及びカルシウム塩水溶液又は懸濁液を同時に滴下することにより、アパタイト/コラーゲン複合体が生成する。滴下条件を制御することにより、アパタイト/コラーゲン複合体の繊維長を制御できる。滴下速度は1~60 mL/分が好ましく、約30 mL/分がより好ましい。攪拌速度は1~400 rpmが好ましく、約200 rpmがより好ましい。リン酸(塩)及びカルシウム塩の混合比率は、1:1~2:5が好ましく、3:5がより好ましい。またコラーゲンとアパタイト(リン酸塩とカルシウム塩の総量)の混合比率は、1:9~4:6が好ましく、1.5:8.5~3:7がより好ましい。
添加するカルシウム塩水溶液又は懸濁液の量とほぼ同量の水に、約40℃でコラーゲン/リン酸(塩)水溶液、及びカルシウム塩水溶液又は懸濁液を同時に滴下することにより、アパタイト/コラーゲン複合体が生成する。滴下条件を制御することにより、アパタイト/コラーゲン複合体の繊維長を制御できる。滴下速度は1~60 mL/分が好ましく、約30 mL/分がより好ましい。攪拌速度は1~400 rpmが好ましく、約200 rpmがより好ましい。リン酸(塩)及びカルシウム塩の混合比率は、1:1~2:5が好ましく、3:5がより好ましい。またコラーゲンとアパタイト(リン酸塩とカルシウム塩の総量)の混合比率は、1:9~4:6が好ましく、1.5:8.5~3:7がより好ましい。
反応液中のカルシウムイオン濃度を3.75 mM以下、リン酸イオン濃度を2.25 mM以下に維持することにより、反応液のpHは8.9~9.1に保つのが好ましい。カルシウムイオン及び/又はリン酸イオンの濃度が上記範囲を超えると、複合体の自己組織化が妨げられる。上記の滴下条件により、自己組織化したアパタイト/コラーゲン複合体の繊維長は、粉末状アパタイト/コラーゲンの原料として好適な2 mm以下となる。
滴下終了後、スラリー状となったアパタイト/コラーゲン複合体の水分散物は凍結乾燥する。凍結乾燥は、-10℃以下に凍結した状態で真空引きし、急速に乾燥させることにより行う。
(2) 人工骨の製造
(a) アパタイト/コラーゲン複合体を含む分散液の調製
アパタイト/コラーゲン複合体の粉末を水、生理食塩水等に加えて撹拌し、分散液を調製する。分散液中のアパタイト/コラーゲン複合体の濃度は、どのような量の複合体を支持体に被覆するかによって適宜選択できるが、1~30質量%であるのが好ましく、3~10質量%であるのがより好ましい。支持体への被覆量は、分散液の粘度によって制御することができる。液体を加えた後で分散液を撹拌すると、アパタイト/コラーゲン複合体の繊維の一部が切断され繊維の長さの分布が大きくなる。撹拌条件を調節することにより、得られる被覆膜の強度を向上させることができる。
(a) アパタイト/コラーゲン複合体を含む分散液の調製
アパタイト/コラーゲン複合体の粉末を水、生理食塩水等に加えて撹拌し、分散液を調製する。分散液中のアパタイト/コラーゲン複合体の濃度は、どのような量の複合体を支持体に被覆するかによって適宜選択できるが、1~30質量%であるのが好ましく、3~10質量%であるのがより好ましい。支持体への被覆量は、分散液の粘度によって制御することができる。液体を加えた後で分散液を撹拌すると、アパタイト/コラーゲン複合体の繊維の一部が切断され繊維の長さの分布が大きくなる。撹拌条件を調節することにより、得られる被覆膜の強度を向上させることができる。
支持体とアパタイト/コラーゲン複合体との密着性を高めるため、分散液にさらにバインダーを添加するのが好ましい。バインダーとしては、可溶性コラーゲン、ゼラチン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、乳酸とグリコール酸のコポリマー、ポリカプロラクトン、カルボキシメチルセルロース、セルロースエステル、デキストロース、デキストラン、キトサン、ヒアルロン酸、フィコール、コンドロイチン硫酸、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、水溶性ポリアクリレート、水溶性ポリメタクリレート等が挙げられ、特に可溶性コラーゲンが好ましい。バインダーの添加量は、アパタイト/コラーゲン複合体100質量%に対して、0.1~10質量%が好ましく、0.5~5質量%がより好ましい。
アパタイト/コラーゲン複合体を製造する場合と同様に、バインダーはリン酸を含む水溶液の状態で加えるのが好ましい。添加するバインダー溶液の濃度等は特に限定されないが、実用的にはバインダーの濃度が約0.85質量%、リン酸の濃度が20 mM程度が好ましい。
バインダー/リン酸(塩)水溶液の添加後、水酸化ナトリウム水溶液で分散液のpHを7程度に調製する。分散液のpHは後述するゲル化処理時にコラーゲンがゼラチンに変性するのを防止するため6.8~7.6が好ましく、7.0~7.4がより好ましい。
バインダーとして加えたコラーゲンの繊維化を促進させるため、分散液にリン酸バッファー生理食塩水(PBS)の濃縮液(10倍程度)を添加し、イオン強度を0.2~1に調整する。より好ましいイオン強度は、PBSと同程度の約0.8である。
本発明の目的を損なわない範囲内で、分散液にさら抗生物質(テトラサイクリン等)、抗癌剤(シスプラチン等)、骨髄細胞、細胞増殖因子(BMP、FGF、TGF-β、IGF、PDGF、VEGF等)、生理活性因子(ホルモン、サイトカイン等)等の添加剤を添加することができる。
(b) 支持体への被覆
得られた分散液に支持体を浸漬し、支持体表面にアパタイト/コラーゲン複合体を被覆する。支持体として多孔体を用いた場合、細孔内に分散液が浸透するように、支持体を分散液に浸漬した状態で、真空デシケータ等で減圧するのが好ましい。分散液の粘度及び支持体を分散液から引き上げる速度によって被覆量を調節することができる。被覆量はアパタイト/コラーゲン複合体を乾燥させたときの厚さで、1~3000μmであるのが好ましく、300~1000μmであるのがより好ましい。
得られた分散液に支持体を浸漬し、支持体表面にアパタイト/コラーゲン複合体を被覆する。支持体として多孔体を用いた場合、細孔内に分散液が浸透するように、支持体を分散液に浸漬した状態で、真空デシケータ等で減圧するのが好ましい。分散液の粘度及び支持体を分散液から引き上げる速度によって被覆量を調節することができる。被覆量はアパタイト/コラーゲン複合体を乾燥させたときの厚さで、1~3000μmであるのが好ましく、300~1000μmであるのがより好ましい。
(c) 分散液のゲル化
分散液を被覆した後、35~45℃に保持することにより、バインダーとして加えたコラーゲンが繊維化し、分散液がゲル状となる。ゲル化により、均一な多孔被覆膜が得られる。より好ましい保持温度は35~40℃である。保持時間は0.5~3.5時間が好ましく、1~3時間がより好ましい。
分散液を被覆した後、35~45℃に保持することにより、バインダーとして加えたコラーゲンが繊維化し、分散液がゲル状となる。ゲル化により、均一な多孔被覆膜が得られる。より好ましい保持温度は35~40℃である。保持時間は0.5~3.5時間が好ましく、1~3時間がより好ましい。
(d) 凍結乾燥
支持体に被覆した分散液は凍結する。凍結温度は-80~-10℃であるのが好ましく、-80~-20℃であるのがより好ましい。凍結速度により、被覆膜の気孔径及び気孔形状を制御することができる。例えば凍結速度が大きいと、生成する多孔質体の気孔径は小さくなる傾向がある。被覆膜は、複合体の場合と同様に、-10℃以下に凍結した状態で真空引きし、急速に乾燥させることにより凍結乾燥する。乾燥時間は、分散液が十分に乾燥するまで行えばよく特に制限されないが、一般的には24~72時間程度である。
支持体に被覆した分散液は凍結する。凍結温度は-80~-10℃であるのが好ましく、-80~-20℃であるのがより好ましい。凍結速度により、被覆膜の気孔径及び気孔形状を制御することができる。例えば凍結速度が大きいと、生成する多孔質体の気孔径は小さくなる傾向がある。被覆膜は、複合体の場合と同様に、-10℃以下に凍結した状態で真空引きし、急速に乾燥させることにより凍結乾燥する。乾燥時間は、分散液が十分に乾燥するまで行えばよく特に制限されないが、一般的には24~72時間程度である。
(e) コラーゲンの架橋
機械的強度を高めるとともに、体内に挿入された人工骨の被覆膜を所望の期間保持し得るようにするため、被覆膜中のコラーゲンを架橋するのが好ましい。コラーゲンの架橋は、γ線、紫外線、電子線、熱脱水等を用いた物理的架橋、架橋剤や縮合剤を用いた化学的架橋等の方法を用いて行うことができる。化学的架橋は、例えば凍結乾燥後の被覆膜を架橋剤の溶液に浸漬する方法、凍結乾燥後の被覆膜に架橋剤を含有する蒸気を作用させる方法、又はアパタイト/コラーゲン複合体を製造する際に水溶液又は懸濁液中に架橋剤を添加する方法により行うことができる。
機械的強度を高めるとともに、体内に挿入された人工骨の被覆膜を所望の期間保持し得るようにするため、被覆膜中のコラーゲンを架橋するのが好ましい。コラーゲンの架橋は、γ線、紫外線、電子線、熱脱水等を用いた物理的架橋、架橋剤や縮合剤を用いた化学的架橋等の方法を用いて行うことができる。化学的架橋は、例えば凍結乾燥後の被覆膜を架橋剤の溶液に浸漬する方法、凍結乾燥後の被覆膜に架橋剤を含有する蒸気を作用させる方法、又はアパタイト/コラーゲン複合体を製造する際に水溶液又は懸濁液中に架橋剤を添加する方法により行うことができる。
架橋剤としては、グルタールアルデヒド、ホルムアルデヒド等のアルデヒド、ヘキサメチレンジイソシアネート等のイソシアネート、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩等のカルボジイミド、エチレングリコールジエチルエーテル等のエポキシ化合物、トランスグルタミナーゼ等が挙げられる。これらの架橋剤のうち、架橋度の制御の容易さや、得られるアパタイト/コラーゲン架橋被覆膜の生体適合性の観点から、グルタールアルデヒドが特に好ましい。
被覆膜をグルタールアルデヒド溶液に浸漬して架橋する場合、グルタールアルデヒド溶液の濃度は0.005~0.015質量%が好ましく、0.005~0.01質量%がより好ましい。グルタールアルデヒドの溶媒としてエタノール等のアルコールを使用すると、架橋と同時に脱水もされるため、アパタイト/コラーゲン複合体が収縮した状態で架橋が起こり、生成するアパタイト/コラーゲン架橋被覆膜の弾性が向上する。
架橋処理後、未反応のグルタールアルデヒドを除去するため2質量%程度のグリシン水溶液にアパタイト/コラーゲン架橋被覆膜を浸漬し水洗する。さらにエタノールに浸漬し脱水した後、室温で乾燥させる。
被覆後の人工骨は紫外線、γ線、電子線、乾燥加熱等により滅菌処理してもよい。
本発明を実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はそれらに限定されるものではない。
実施例1
120 mMリン酸水溶液400 mlに、リン酸を含むコラーゲン水溶液(0.97 質量%コラーゲン及び20 mMリン酸)を412 g加えて撹拌することにより溶液Iを得た。他方、400 mM水酸化カルシウム溶液(溶液II)を400 ml調製した。200 mlの水を入れた容器に溶液I及びIIを同時に滴下し、アパタイト/コラーゲン複合体を含む分散液を作製した。反応溶液は200 rpmで撹拌し、滴下速度は約30 ml/minであった。溶液I及び溶液IIの滴下速度は、反応溶液のpHが8.9~9.1に保持されるように調節した。生成したアパタイト/コラーゲン複合体の繊維長は、概ね2 mm以下であった。得られたスラリーは、凍結及び凍結乾燥した。複合体中のアパタイト/コラーゲンの配合比は8/2(質量比)であった。
120 mMリン酸水溶液400 mlに、リン酸を含むコラーゲン水溶液(0.97 質量%コラーゲン及び20 mMリン酸)を412 g加えて撹拌することにより溶液Iを得た。他方、400 mM水酸化カルシウム溶液(溶液II)を400 ml調製した。200 mlの水を入れた容器に溶液I及びIIを同時に滴下し、アパタイト/コラーゲン複合体を含む分散液を作製した。反応溶液は200 rpmで撹拌し、滴下速度は約30 ml/minであった。溶液I及び溶液IIの滴下速度は、反応溶液のpHが8.9~9.1に保持されるように調節した。生成したアパタイト/コラーゲン複合体の繊維長は、概ね2 mm以下であった。得られたスラリーは、凍結及び凍結乾燥した。複合体中のアパタイト/コラーゲンの配合比は8/2(質量比)であった。
500 mlの生理食塩水に、乾燥したアパタイト/コラーゲン複合体繊維を40 g、pH調整用の1N水酸化ナトリウム水溶液を2 mL、及び結合材用のリン酸を含むコラーゲン水溶液(0.58質量%コラーゲン及び20 mMリン酸)を66 g添加し、回転数10000 rpmで3分間攪拌しアパタイト/コラーゲン複合体の分散液を作製した。この分散液に、支持体として気孔率85%のリン酸カルシウムを浸漬し、真空デシケータを用いて減圧することで多孔体内部にも分散液を十分に浸透させた。分散液から引き上げた後、アパタイト/コラーゲン複合体を含む分散液が被覆された支持体を、37℃で2時間ゲル化処理を行い、-5℃で12時間冷却し、さらに-30℃で被覆膜を凍結させた。凍結した被覆膜を凍結乾燥機で乾燥した後、140℃で12時間真空熱脱水架橋を行い、アパタイト/コラーゲン複合体が被覆された人工骨を得た。得られた人工骨を任意の位置で破断し、破断面をSEMで確認したところ、気孔内にアパタイト/コラーゲン複合体の被覆層が確認できた。
Claims (6)
- 支持体の表面をアパタイト/コラーゲン複合体で被覆してなることを特徴とする人工骨。
- 請求項1に記載の人工骨において、前記支持体がセラミックス、金属又はポリマーであることを特徴とする人工骨。
- 請求項2に記載の人工骨において、前記セラミックスがリン酸カルシウムであることを特徴とする人工骨。
- 請求項1に記載の人工骨において、前記支持体が多孔体であり、気孔内壁がアパタイト/コラーゲン複合体で被覆されていることを特徴とする人工骨。
- 支持体の表面をアパタイト/コラーゲン複合体で被覆してなる人工骨の製造方法であって、支持体を繊維状のアパタイト/コラーゲン複合体の分散液に浸漬し乾燥する工程を有することを特徴とする製造方法。
- 請求項5に記載の製造方法において、前記浸漬を減圧状態で行うことを特徴とする製造方法。
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