WO2009129700A1 - 螺环膦－噁唑啉和制备方法及其应用 - Google Patents

螺环膦－噁唑啉和制备方法及其应用 Download PDF

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周其林
朱守非
李珅
王立新
宋颂
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浙江九洲药业股份有限公司
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Definitions

  • the invention relates to a novel spiro phosphine-oxazoline and a preparation method thereof and application thereof.
  • the novel spiro phosphine-oxazole of the present invention is synthesized by a two-step reaction using a substituted 7-diarylphosphino-7-carboxy-1,1'-spirobihydroindole as a starting material. Porphyrin.
  • the novel spiro phosphine-oxazoline and the ruthenium precursor are complexed, and then ion exchange is carried out to obtain a ruthenium/spirocyclophosphine-stoichilan complex containing different anions.
  • the novel spiro phosphine-oxazoline ruthenium complex is capable of catalyzing the asymmetric hydrogenation of ⁇ -substituted acrylic acid and exhibits high activity and enantioselectivity. Background technique
  • Asymmetric catalytic synthesis is currently a hot spot in the field of organic synthetic chemistry research (Ohkuma, T.; Kitamura, M.; Noyori, . Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley, New York, 2000).
  • the key to asymmetric catalytic synthesis is the design and synthesis of chiral catalysts with high enantioselectivity and catalytic activity.
  • the design and synthesis of chiral catalysts is, in a sense, the design and synthesis of chiral ligands, since chiral ligands are the source of asymmetric induction and control by chiral catalysts.
  • Chinese patent CN1884290A discloses a chiral spiro phosphine-oxazoline ligand SIPHOX having a spirocyclic structure skeleton, and the complex catalyst formed by the ligand and ruthenium has a high stereoscopic effect on the asymmetric catalytic hydrogenation reaction of imine. Selectivity, ee value up to 97%, and high reactivity.
  • a novel spiro phosphine-oxazoline having no substituent at the 4-position of the oxazoline ring was synthesized using inexpensive and readily available aminoethanol as a starting material.
  • the novel spiro phosphine-oxazoline ruthenium complex can catalyze the asymmetric hydrogenation of ⁇ -substituted acrylic acid, exhibits high activity and enantioselectivity, and has high research value and industrialization prospect.
  • the present invention discloses a spirocyclic phosphine-oxazoline (I) having the following structural formula:
  • R 3 and RRR 6 are respectively H, d ⁇ C 8 ; 3 ⁇ 4 group, haloalkyl group, d ⁇ C 8 alkoxy group, C 2 -C 8 acyloxy group, Ci ⁇ C 8 acyl group, C 2 ⁇ C 8 ester group , (d ⁇ C 8 acyl)amino, bis(d ⁇ C 8 ;3 ⁇ 4yl)amino, halogen, phenyl, d ⁇ C 8 ; 3 ⁇ 4 substituted phenyl, hydroxy substituted phenyl, d ⁇ C 8 alkane Oxy-substituted phenyl, C 2 -C 8 acyl substituted phenyl, halophenyl, amino substituted phenyl, (d ⁇ C 8 acyl)amino substituted phenyl, di (d ⁇ C 8 alkyl) ) amino-substituted phenyl group, d ⁇ C 8 acyl-substituted phenyl,
  • R 7 is C VIII [ 8 alkyl, phenyl, d ⁇ C 8 ; 3 ⁇ 4 group substituted phenyl, hydroxy substituted phenyl, sulfonic acid substituted phenyl, Ci ⁇ C 8 alkoxy substituted phenyl , C 2 -C 8 acyloxy substituted phenyl, halophenyl, amino substituted phenyl, (Ci ⁇ C 8 acyl) -amino substituted phenyl, di(d ⁇ C 8 alkyl)amino substituted phenyl, d ⁇ C 8 acyl-substituted phenyl, C 2 ⁇ C 8 ester groups substituted phenyl, naphthyl, furanyl, thiazolyl group Yu;
  • the d ⁇ C 8 alkyl group is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclobutyl, n-pentyl Base, isoamyl, neopentyl, sec-pentyl, tert-amyl, cyclopentyl, n-hexyl, isohexyl, Neohexyl, sec-hexyl, tert-hexyl, cyclohexyl, n-heptyl, isoheptyl, neoheptyl, sec-heptyl, tert-heptyl, cycloheptyl, n-octyl, isooctyl, neooctyl, zhongxin Base, tert-octy
  • the d ⁇ C 8 alkoxy group is a methoxy group, an ethoxy group, a n-propoxy group, an isopropoxy group, a cyclopropoxy group, a n-butoxy group, an isobutoxy group, a sec-butoxy group, and a tertiary Butoxy, cyclobutoxy, n-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, sec-pentyloxy, tert-pentyloxy, cyclopentyloxy, n-hexyloxy, isohexyloxy, neohexyloxy , sec-hexyloxy, tert-hexyloxy, cyclohexyloxy, n-heptyloxy, isoheptyloxy, neoheptyloxy, sec-heptyloxy, tert-heptyloxy, cycloheptyloxy, n-
  • the d ⁇ C 8 acyl group is formyl, acetyl, propionyl, n-butyryl, isobutyryl, n-pentanoyl, isovaleryl, pivaloyl, pivaloyl, n-hexanoyl, isohexanoyl, neohexyl Acyl, sec-hexanoyl, n-heptanoyl, isoheptanoyl, neoheptanoyl, heptyl, n-octanoyl, isooctanoyl, neooctanoyl, sec-octanoyl, 1-cyclopropylformyl, 1-cyclobutyl Acyl, 1-cyclopentylformyl, 1-cyclohexylformyl, 1-cycloheptylcarbonyl;
  • the C 2 -C 8 acyloxy group is acetoxy, propionyloxy, n-butyryloxy, isobutyryloxy, n-pentanoyloxy, isovaleryloxy, sec-pentanoyloxy, Pivaloyloxy, n-hexanoyloxy, isohexanoyloxy, neohexanoyloxy, sec-hexanoyloxy, n-heptanoyloxy, isoheptanoyloxy, neoheptanoyloxy, sec-heptanoyloxy , n-octanoyloxy, isooctanoyloxy, neooctanoyloxy, sec-octanoyloxy, 1-cyclopropylcarbonyloxy, 1-cyclobutylcarbonyloxy, 1-cyclopentyl Acyloxy, 1-cyclohexylcarbonyloxy, 1-cycl
  • the C 2 -C 8 ester group is methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, neopentyloxy Carbonyl, sec-pentyloxycarbonyl, tert-pentyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, isohexyloxycarbonyl, neohexyloxycarbonyl, sec-hexyloxycarbonyl, tert-hexyloxycarbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, n-heptyloxycarbonyl, Isoheptyloxycarbonyl, neoheptyloxycarbonyl, sec-heptyloxycarbonyl, tert-heptyloxycarbony
  • the haloalkyl group is a haloalkyl group of fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the spiro phosphine-oxazoline comprises a racemate, a right-handed body and a left-handed body having the same chemical structural formula but having different stereo structures and optical rotation properties.
  • the preparation method of the spiro phosphine-oxazoline of the invention comprises the following steps:
  • the obtained amide alcohol compound is catalyzed by 5 to 10 mol% of N,N-dimethyl-4-aminopyridine (DMAP), and is bound by triethylamine or diisopropylethylamine (2 ⁇ 4 mol).
  • C specific reaction:
  • R 2 , R 3 , RRRR 7 are as defined for compound (I);
  • DCC is N,N-dicyclohexylcarbimide;
  • HOBt is 1-hydroxybenzotriazole;
  • MsCl It is methanesulfonyl chloride.
  • the ruthenium complex (II) of spiro phosphine-oxazoline prepared by the spiro phosphine-oxazoline provided by the invention has the following structural formula:
  • Is cyclooctadiene; n 0 ⁇ 3; 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 are as defined by the compound (I);
  • X is halogen, d ⁇ C 8 Carboxylate, sulfate, tetrakis(3,5-bistrifluoromethylphenyl)borate, tetrakis(pentafluorophenyl)borate, tetrakis(perfluoro-tert-butoxy)aluminum, tetrakis(hexafluoro) Isopropoxy)aluminum ion, hexafluorophosphate, hexafluoroantimonate, tetrafluoroborate or triflate;
  • the cyclooctadiene ligand can be substituted by ethylene and norbornadiene;
  • the sodium salt can be correspondingly Substituted by potassium, am
  • [Ir] is a ruthenium complex of spiro phosphine-oxazoline according to formula ( ⁇ );
  • R 8 is halogen, d-C 8 alkyl, haloalkyl, d-C 8 alkane
  • the specific process is: under the protection of argon or nitrogen, the catalyst and the substrate are added into the inner tube of the reaction vessel, the additive and the solvent are added, the reaction kettle is sealed and replaced with hydrogen for 3 to 5 times, hydrogen is charged, and the reaction is stirred until the end;
  • the catalytic hydrogenation reaction conditions are: the solvent used is [a wide range of alcohols; the amount of the catalyst is 0.001 to 1 mol%; the substrate concentration is 0.001 to 10.0 M; the additives are isopropylamine, tert-butylamine, dimethylamine, diethyl Amine, diisopropylamine, diisopropylethylamine, trimethylamine, triethylamine, 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undec-7-ene, 1,4-diaza Bicyclo[2,2,2]octane, sodium hydride, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, sodium t-butoxide, potassium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, potassium t-butoxide, barium hydroxide One or several kinds of cesium carbonate; the reaction temperature is 0 ⁇ 100 °C; the hydrogen pressure is 0.1 ⁇ 10 Mpa; the reaction is 0.5 ⁇ 48 hours.
  • the invention provides a spirocyclic phosphine-oxazoline and a preparation method thereof and an application thereof, which can overcome the disadvantages of the prior art, and synthesize an oxazoline ring having no substituent at the 4-position using a cheap and easily available aminoethanol as a raw material.
  • Novel spiro phosphine-oxazoline The novel spiro phosphine-oxazoline ruthenium complex can catalyze the asymmetric hydrogenation of ⁇ -substituted acrylic acid, exhibits high activity and enantioselectivity, and has high research value and industrialization prospect.
  • Me is methyl, u is tert-butyl, Ph is phenyl, Bn is benzyl, An is p-methoxyphenyl, Xyl is 3,5-dimethylphenyl, DMM is 3,5-di Methyl-4-methoxyphenyl, DTB is 3,5-di-tert-butylphenyl, BARF is tetrakis(3,5-bis-trifluoromethylphenyl)borate; NMR is nuclear magnetic resonance, chiral SFC is a supercritical fluid chromatography with a chiral column, and chiral GC is a gas chromatograph with a chiral capillary column; the ee value is the enantiomeric excess.
  • Example 1 Preparation of (-N-hydroxyethyl-7'-bis(3,5-di-tert-butylphenyl)phosphino-indole, indole-spiroindan-7-carboxamide
  • Re-distilled tetrahydrofuran (THF, 80 mL) was added under ice-cooling, and the reaction was stirred up to room temperature, and a large white precipitate was formed. The reaction was followed by thin layer chromatography until the conversion was complete.
  • the ligand (&)-7-(4,5-dihydrooxazol-2-yl)-indole-bis(3,5-di-tert-butylphenyl)phosphino-indole was weighed in a glove box.
  • Spiroindoline 3 60 mg, 0.085 mmol
  • [Ir(COD)Cl] 2 32 mg, 0.047 mmol
  • NaBARF 100 mg, 0.107 mmol
  • Comparative Example 1 BARF - Asymmetric catalytic hydrogenation of 2-(4-isobutylphenyl)acrylic acid 5 under the same conditions as in Example 4 using a chiral catalyst L - " 1 1 ", the reaction was as follows: 15%, the ee value of the obtained product was 12%. Comparative Example 2:
  • the catalyst [(5* a -DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4 (2.4 mg, 0.00125 mmol), 2-benzylacrylic acid 7 (81 mg, 0.5 mmol) and cesium carbonate (82 mg) were weighed in a glove box. , 0.25 mmol) in a reaction inner tube equipped with a stir bar, sealed for use. After taking out, anhydrous methanol (2 mL) was added by a syringe, and the inner tube was placed in a hydrogenation reactor, and the reaction was stirred at room temperature for 12 hours under a hydrogen pressure of 0.6 Mpa. Then, the stirring was stopped, the hydrogen gas was released, and the reaction system was concentrated by steaming.
  • the pH was adjusted to 3 with a 3N aqueous hydrochloric acid solution, extracted with diethyl ether (10 mL ⁇ 3), and the organic phase was combined and washed with saturated brine. dry.
  • the desiccant is removed by suction filtration, and the product is desalted by rotary distillation to obtain the target product 8 as a colorless oily liquid.
  • the conversion was 100% by a 1H NMR analysis, and the yield was 94%.
  • Example 6 Asymmetric catalytic hydrogenation of 2-phenethyl acrylate
  • the catalyst [(5* a -DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4 (2.4 mg, 0.00125 mmol), 2-phenylethyl acrylate 9 (88 mg, 0.5 mmol) and cesium carbonate (82) were weighed in a glove box. Mg, 0.25 mmol) was sealed in a reaction tube equipped with a stir bar. After taking out, anhydrous methanol (2 mL) was added by a syringe, and the inner tube was placed in a hydrogenation reactor, and the reaction was stirred at room temperature for 24 hours under a hydrogen pressure of 0.6 Mpa. Then, the stirring was stopped, the hydrogen gas was released, and the reaction system was concentrated by steaming.
  • the pH was adjusted to 3 with a 3N aqueous hydrochloric acid solution, extracted with diethyl ether (10 mL ⁇ 3), and the organic phase was combined and washed with saturated brine. dry.
  • the desiccant was removed by suction filtration, and the mixture was evaporated to give the desired product 10 as a colorless oily liquid.
  • the yield was 100%, and the yield was 94%.
  • the catalyst [(5* a -DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4 (4.8 mg, 0.0025 mmol), 2-phenoxyacrylic acid 11 (32 mg, 0.20 mmol) and cesium carbonate (41) were weighed in a glove box. Mg, 0.125 mmol) was sealed in a reaction tube equipped with a stir bar. After taking out, anhydrous methanol (2 mL) was added by a syringe, and the inner tube was placed in a hydrogenation reactor, and the reaction was stirred at 30 ° C for 24 hours under a hydrogen pressure of 0.6 Mpa.

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Description

螺环膦 -噁唑啉和制备方法及其应用 技术领域
本发明涉及一种新型螺环膦 -噁唑啉和制备方法及其应用。具体的讲是以取代的 7-二芳 基膦基—7—羧基 -1 , 1 '—螺二氢茚为起始原料， 经两步反应合成本发明所说的新型螺环膦 -噁唑 啉。 将该新型螺环膦-噁唑啉和铱前体进行络合， 再经过离子交换， 可以得到含不同阴离子 的铱 /螺环膦 -噁峻啉络合物。 该新型螺环膦 -噁唑啉的铱络合物能够催化 α-取代丙烯酸的不 对称氢化反应 , 表现出很高的活性和对映选择性。 背景技术
不对称催化合成是当前有机合成化学研究领域中的热点 （Ohkuma, T.; Kitamura, M.; Noyori, . Catalytic Asymmetric Synthesis, Wiley, New York, 2000 )。不对称催化合成的关键是设 计和合成具有高对映选择性和催化活性的手性催化剂。 手性催化剂的设计和合成， 在某种意 义上就是手性配体的设计和合成，因为手性配体是手性催化剂产生不对称诱导和控制的源泉。 1966年， Wilkinson发现 [R (Ph3P)3Cl]络合物这一高活性均相催化剂， 为不对称催化氢化的发 展提供了前提 ( Osbom, J. A.; Jardine, F. H.; Young, J. R; Wilkinson, G. J. Chem. Soc. A 1966, 1711 )。 1968年， Knowles和 Horner分别报道了首例金属催化的不对称催化反应（ Knowles, W. S.; Sabacky, M. J. J. Chem. Soc, Chem. Commun. 1968, 1445； Horner, L.; Siegel, H.; Buthe, H. Angew. Chem. Int. Ed. 1968, 7, 942 )„他们在 Wilkinson催化剂中引入手性单膦配体进行均相不 对称催化氢化， 获得了 15% ee。 这一工作开启了均相不对称催化氢化反应的大门， 同时也促 进了手性配体的发展。 时至今日， 人们发展出的手性配体已多达千余种 （ Cow ^/?m« e Asymmetric Catalysis; Jacobsen, E. N.; Pfaltz, A.; Yamamoto, H.， Eds.; Springer- Verlag： Heidelberg. 1999 )。
中国专利 CN1884290A, 公开了具有螺环结构骨架的手性螺环膦 -噁唑啉配体 SIPHOX, 该配体与铱形成的络合物催化剂对亚胺的不对称催化氢化反应具有很高的立体选择性， ee值 最高可达 97%, 同时兼具高反应活性等优点。 但是， 由于在配体合成中使用了光学纯的氨基 醇类化合物作为合成原料， 使 SIPHOX配体的合成成本较高； 同时由于噁唑啉环 4-位上取代 基的位阻效应， 使得某些底物无法靠近金属原子进行配位， 减小了 SIPHOX配体的底物适用 范围。 发明内容 本发明的目的是提供一种螺环膦 -噁唑啉和制备方法及其应用， 可以克服已有技术的缺 点。 使用廉价易得的氨基乙醇作为原料合成了噁唑啉环 4-位上没有取代基的新型螺环膦 -噁 唑啉。 该新型螺环膦 -噁唑啉的铱络合物能够催化 α-取代丙烯酸的不对称氢化反应， 表现出 很高的活性和对映选择性， 具有很高的研究价值和工业化前景。
本发明公开了螺环膦 -噁唑啉（ I ), 具有如下的结构式：
Figure imgf000003_0001
其中： n = 0~3; R2分别为 H、 d~C8 ;¾基、 卤代烷基、 d~C8烷氧基、 C2~C8酰！ U &、 C广 C8酰基、 C2~C8酯基、 （d~C8酰基)氨基、 二 (C广 C8烷基)氨基、 卤素、 苯基、 C广 烷基 取代的苯基、 羟基取代的苯基、 C广 C8烷氧基取代的苯基、 C2~C8酰氧基取代的苯基、 卤代苯 基、 氨基取代的苯基、 （C广 C8酰基)氨基取代的苯基、 二 (C广〔8烷基)氨基取代的苯基、 Ci~C8 酰基取代的苯基、 C2~C8酯基取代的苯基、 萘基、 呋喃基、 噻喻基， 或并脂环或芳环 （当 n≥ 2时）； R1和 R2可以相同， 也可以不同；
R3、 R R R6分别为 H、 d~C8 ;¾基、 卤代烷基、 d~C8烷氧基、 C2~C8酰氧基、 Ci~C8 酰基、 C2~C8酯基、 （d~C8酰基)氨基、 二 (d~C8 ;¾基)氨基、 卤素、 苯基、 d~C8 ;¾基取代的 苯基、 羟基取代的苯基、 d~C8烷氧基取代的苯基、 C2~C8酰 取代的苯基、 卤代苯基、 氨 基取代的苯基、 （d~C8酰基)氨基取代的苯基、 二 (d~C8烷基)氨基取代的苯基、 d~C8酰基取 代的苯基、 C2~C8酯基取代的苯基、 萘基、 呋喃基、 噻喻基， 或 R3~R4、 R5~R6为并脂环或芳 环； R3、 R R5、 R6可以相同， 也可以不同；
R7为 C广〔8烷基、 苯基、 d~C8 ;¾基取代的苯基、 羟基取代的苯基、 磺酸基取代的苯基、 Ci~C8烷氧基取代的苯基、 C2~C8酰氧基取代的苯基、 卤代苯基、 氨基取代的苯基、 (Ci~C8 酰基) -氨基取代的苯基、 二 (d~C8烷基)氨基取代的苯基、 d~C8酰基取代的苯基、 C2~C8酯基 取代的苯基、 萘基、 呋喃基、 噻喻基；
所述的螺环膦 -噁唑啉中：
所述的 d~C8烷基为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 环丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 仲戊基、 叔戊基、 环戊基、 正己基、 异己基、 新己基、 仲己基、 叔己基、 环己基、 正庚基、 异庚基、 新庚基、 仲庚基、 叔庚基、 环庚基、 正辛基、 异辛基、 新辛基、 仲辛基、 叔辛基或环辛基；
所述的 d~C8烷氧基为甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 正丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 环丁氧基、 正戊氧基、 异戊氧基、 新戊氧基、 仲戊氧基、 叔戊氧基、 环戊氧基、 正己氧基、 异己氧基、 新己氧基、 仲己氧基、 叔己氧基、 环己氧基、 正庚氧基、 异庚氧基、 新庚氧基、 仲庚氧基、 叔庚氧基、 环庚氧基、 正辛氧基、 异辛氧基、 新辛氧基、 仲辛氧基、 叔辛氧基或环辛氧基；
所述的 d~C8酰基为甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰基、 正戊酰基、 异戊 酰基、 仲戊酰基、 新戊酰基、 正己酰基、 异己酰基、 新己酰基、 仲己酰基、 正庚酰基、 异庚 酰基、 新庚酰基、 仲庚酰基、 正辛酰基、 异辛酰基、 新辛酰基、 仲辛酰基、 1-环丙基甲酰基、 1-环丁基甲酰基、 1-环戊基甲酰基、 1-环己基甲酰基、 1-环庚基甲酰基；
所述的 C2~C8酰氧基为乙酰氧基、 丙酰氧、 正丁酰氧基、 异丁酰氧基、 正戊酰氧基、 异 戊酰氧基、 仲戊酰氧基、 新戊酰氧基、 正己酰氧基、 异己酰氧基、 新己酰氧基、 仲己酰氧基、 正庚酰氧基、 异庚酰氧基、 新庚酰氧基、 仲庚酰氧基、 正辛酰氧基、 异辛酰氧基、 新辛酰氧 基、 仲辛酰氧基、 1-环丙基甲酰氧基、 1-环丁基甲酰氧基、 1-环戊基甲酰氧基、 1-环己基甲酰 氧基、 1-环庚基甲酰氧基；
所述的 C2~C8酯基为甲氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧羰基、 丁氧羰基、 异丁氧 羰基、 正戊氧羰基、 异戊氧羰基、 新戊氧羰基、 仲戊氧羰基、 叔戊氧羰基、 环戊氧羰基、 正 己氧羰基、 异己氧羰基、 新己氧羰基、 仲己氧羰基、 叔己氧羰基、 环己氧羰基、 正庚氧羰基、 异庚氧羰基、 新庚氧羰基、 仲庚氧羰基、 叔庚氧羰基、 环庚氧羰基；
所述的卤代烷基为含氟、 氯、 溴或碘的卤代烷基。
所述的螺环膦 -噁唑啉包含具有相同的化学结构通式但具有不同的立体结构和旋光性能 的外消旋体、 右旋体和左旋体。
本发明所述的螺环膦 -噁唑啉的制备方法包括如下步骤：
以取代的 7-二芳基膦基 -7'-羧基 -1,1'-螺二氢茚为起始原料， 0~60。C温度下， 在有机溶剂 (四氢呋喃、 二氧六环、 叔丁基甲基醚、 乙二醇二甲醚中的一种或几种） 中， 在 1-羟基苯并 三唑（ HOBt, 2-4 mol )和 N，N-二环己基碳酰亚胺（ DCC, 3-6 mol M乍用下与氨基乙醇（ 2-4 mol ) 缩合反应 10~32小时， 得到相应的酰胺醇化合物；
所得酰胺醇化合物在 5~10 mol%的 N，N-二甲基 -4-氨基吡啶（ DMAP ) 的催化下， 以三乙 胺或二异丙基乙基胺（2~4 mol )作为縛酸剂， 和甲磺酰氯， 对甲苯磺酰氯等氯化试剂 （1~1.2 mol )作用， 反应 1~12小时， 得到新型螺环膦-噁唑啉， 所用溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷或 1,2-二氯乙烷中的一种或几种， 反应温度为 0~25。C, 具体反应：
Figure imgf000005_0001
n = 0-3； R2、 R3、 R R R R7的取值如化合物 （I )所定义； DCC为 N，N-二环 己基碳酰亚胺； HOBt为 1-羟基苯并三唑； MsCl为甲磺酰氯。
本发明提供的一种由螺环膦 -噁唑啉制备的螺环膦 -噁唑啉的铱络合物 （ II ), 具有如下 的结构式：
Figure imgf000005_0002
其中：
Figure imgf000005_0003
是环辛二烯； n = 0~3; 1 , R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7的取值如化合物（I ) 所定义； X为卤素、 d~C8的羧酸根、 硫酸根、 四 （3,5-双三氟甲基苯基）硼酸根、 四 （五氟 苯基）硼酸根、 四 （全氟叔丁氧基）铝离子、 四 （六氟异丙氧基）铝离子、 六氟磷酸根、 六 氟锑酸根、 四氟硼酸根或三氟甲磺酸根； 环辛二烯配体可以被乙烯、 降冰片二烯取代； 钠盐 可以被相应的钾盐、 铵盐、 4艮盐或铊盐取代。
所述的螺环膦 -噁唑啉的铱络合物的制备方法是经过如下步骤制备： 在有机溶剂 （二氯 甲烷、三氯甲烷或 1,2-二氯乙烷中的一种或几种）中， 20~50 °C下，螺环膦 -噁唑啉（ 1 mol ), 一价铱化合物，如 [Ir(COD)Cl]2 ( COD = 环辛二烯）（ 0.5~1 mol ),和钠盐（ 1~3 mol )反应 3~24 小时， 制备得到产物，再通过阴离子交换得到具有不同阴离子的螺环膦 -噁唑啉的铱络合物：
Figure imgf000006_0001
其中： n = 0-3； R2、 R3、 R R R6、 R X的取值如化合物 （I )所定义； COD 为环辛二烯； 环辛二烯配体可以被乙烯、 冰片二烯取代。
所述的螺环膦 -噁唑啉的铱络合物的应用是用于催化 α-取代丙烯酸的不对称氢化反应。
Figure imgf000006_0002
其中： [Ir]为式（Π )所述的螺环膦-噁唑啉的铱络合物； R8是卤素、 d~C8烷基、 卤代 烷基、 d~C8烷 |U &、 苯甲氧基、 苯氧基、 C2~C8酰氧基、 d~C8酰基、 C2~C8酯基、 (Ci~C8 酰基)氨基、 二 ( ~〔8烷基)氨基、 苄基、 苯乙基、 苯基、 d~C8 ;¾基取代的苯基、 羟基取代的 苯基、 d~C8烷氧基取代的苯基、 C2~C8酰氧基取代的苯基、卤代苯基、氨基取代的苯基、 (Ci~C8 酰基)氨基取代的苯基、 二 (d~C8烷基)氨基取代的苯基、 d~C8酰基取代的苯基、 C2~C8酯基 取代的苯基、 萘基、 呋喃基、 噻喻基； 星号标记的位置为手性中心。
具体过程是： 在氩气或氮气保护下， 将催化剂和底物加入反应釜内管中， 加入添加剂和 溶剂， 密封反应釜并用氢气置换 3 ~ 5次， 充氢气， 搅拌反应至结束；
所述的催化氢化反应条件是： 所用溶剂是〔广^的醇类； 催化剂用量为 0.001~l mol%; 底物浓度为 0.001~10.0 M; 添加剂为异丙胺、 叔丁胺、 二甲胺、 二乙胺、 二异丙胺、 二异丙 基乙基胺、 三甲胺、 三乙胺、 1,8-二氮杂双环 [5,4,0]十一 -7-烯、 1,4-二氮杂二环 [2,2,2]辛烷、 氢化钠、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 叔丁醇钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 叔丁醇 钾、 氢氧化铯、 碳酸铯中的一种或几种； 反应温度为 0~100 °C; 氢气压力为 0.1~10 Mpa; 反 应 0.5~48小时。
本发明提供了一种螺环膦 -噁唑啉和制备方法及其应用， 可以克服已有技术的缺点， 使 用廉价易得的氨基乙醇作为原料合成了噁唑啉环 4-位上没有取代基的新型螺环膦-噁唑啉。该 新型螺环膦 -噁唑啉的铱络合物能够催化 α-取代丙烯酸的不对称氢化反应 , 表现出很高的活 性和对映选择性， 具有很高的研究价值和工业化前景。 具体实施方式
通过下述实施实例将有助于近一步理解本发明， 但并不限制本发明内容。 本发明的制备 方法可进一步用代表化合物的制备过程体现如下： 一般说明：
实施实例中使用了如下缩写， 其含义如下：
Me是甲基， u是叔丁基， Ph是苯基， Bn是苯甲基， An是对甲氧基苯基， Xyl是 3,5- 二甲基苯基， DMM是 3,5-二甲基 -4-甲氧基苯基， DTB是 3,5-二叔丁基苯基， BARF是四（ 3,5- 双三氟甲基苯基）硼酸根； NMR是核磁共振， 手性 SFC是装有手性色谱柱的超临界流体色 谱， 手性 GC是装有手性毛细管柱的气相色谱； ee值为对映异构体过量值。
所用溶剂在使用前用标准操作提纯， 干燥； 所用试剂均为市售或按照已有文献方法合成 得到， 并在使用前提纯。 实施例 1 : ( -N-羟乙基 -7'-二（3,5-二叔丁基苯基）膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚 -7-甲酰胺的制备
Figure imgf000007_0001
在 250 mL装有反口塞、 抽气头和磁搅拌的两颈瓶中， 称取 ¾-7-二（ 3,5-二叔丁基苯基 ) 膦基 -7'-羧基 -1,1'-螺二氢茚 1 ( 1.0 g, 1.48 mmol )、 氨基乙醇（284 mg, 4.65 mmol )、 1-羟基苯 并三唑（ HOBt, 504 mg, 3.29 mmol )和二环己基碳酰亚胺 ( DCC, 881 mg, 4.27 mmol )。 冰水 冷却下加入重蒸的四氢呋喃（THF, 80 mL ), 加毕自然升至室温搅拌反应， 体系中有大量白色 沉淀生成。 薄层色谱跟踪反应， 直至转化完全。 然后加入 5 g硅胶， 旋转蒸发脱溶， 干法上 柱， 用石油醚 /乙酸乙酯混合溶剂（ v/v = 1： 1 )作为洗脱剂进行硅胶柱层析， 得到化合物 (5*a)-N- 羟乙基 -7'-二（ 3,5-二叔丁基苯基 )膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚 -7-甲酰胺 2 ( 660 mg, 62% ), 为白色固 体。 Mp 169-172 °C; [ ]η -122.6 (c 0.5, CH2C12); 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7.41 (s, lH, Ar-H)， 7.34-7.15 (m, 7H, Ar-H), 7.03 (d, J= 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 6.71 (d, J= 7.6 Hz, 2H, Ar-H), 5.45 (t, J = 4.8 Hz, 1H, NH), 3.15-2.76 (m, 9H, OH and CH2), 2.69-2.62 (m, 1H, CH2), 2.43-2.25 (m, 3H, CH2), 1.25 (s, 18H, CH3), 1.18 (s, 18H, CH3); 31P NMR (162 MHz, CDC13) δ -16.6 (s); 13C NMR (100 MHz, CDCI3) δ 171.4, 155.9, 155.7, 151.0, 150.2, 147.5, 146.1, 144.8, 144.7, 138.7, 138.6, 136.5, 136.3, 134.0, 133.8, 133.6, 129.0, 128.7, 127.5, 127.4, 127.3, 127.2, 126.7, 126.5, 126.0, 123.7, 121.7, 63.3, 62.4, 60.6, 43.7, 41.2, 40.8, 35.2, 35.0, 31.6, 31.5, 31.2, 31.0, 21.2, 14.4; HRMS (ESI) calcd for [M+H, C48H63N02P]+: 716.4591, Found 716.4590. 以下化合物的合成方法与实施例 1相同。
, 79%
Figure imgf000008_0001
, 67% 实施例 2: (¾-7- ( 4,5-二氢噁唑 -2-基） -7'-二（3,5-二叔丁基苯基）膦基 -Ι,Γ-螺二氢茚的 制备
Figure imgf000008_0002
在装有电磁搅拌的 100 mL Schlenk反应瓶中， 称入 (5*a)-N-羟乙基 -7'-二（ 3,5-二叔丁基苯 基）膦基 -1,1'-螺二氢茚 -7-甲酰胺 2 ( 660 mg, 0.92 mmol )和 4-二甲基 吡啶（ DMAP, 5 mg, 0.041 mmol ), 真空线上置换成氮气氛围， 加入 60 mL重蒸后脱气的二氯甲烷并搅拌均匀。 冰水浴冷却下， 依次加入 0.28 mL三乙胺和甲磺酰氯（ MsCI, 105 L, 1.36 mmol ), 保温搅拌 反应 30 分钟， 再补加 1.20 mL三乙胺， 自然升至室温搅拌过夜。 薄层色谱跟踪反应， 直至 转化完全。 向体系中加入 5 g硅胶淬灭反应， 真空脱溶后直接干法上柱， 用石油醚 /乙酸乙酯 混合溶剂 （v/v = 8:l )加上 2%的三乙胺作为洗脱剂进行柱层析， 得到化合物 0¾-7- ( 4,5-二氢 噁唑 -2-基） -T-二 ( 3,5-二叔丁基苯基）膦基 -1,1'-螺二氢茚 3 ( 463 mg, 72% ), 为白色固体。 Mp 229-231 °C; [ ]2 D 2 -184.4 (c 0.5, CH2C12); JH NM (400 MHz, CDC13) δ 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H, Ar-H), 7.35-7.20 (m, 5H, Ar-H), 7.06 (t, J= 7.6 Hz, 1H, Ar-H), 6.93-6.89 (m, 3H, Ar-H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H, Ar-H), 3.75-3.69 (m, 1H, CH2), 3.56-3.50 (m, 1H, CH2), 3.41-3.28 (m, 2H, CH2), 3.06-2.91 (m, 3H, CH2), 2.78-2.69 (m, 2H, CH2), 2.06-2.21 (m, IH, CH2), 1.99-1.89 (m, 2H， CH2), 1.20 (s, 18H, CH3), 1.17 (s, 18H, CH3); 31P NM (162 MHz, CDC13) δ -15.8 (s); 13C NM (100 MHz, CDC13) δ 165.1 , 154.0, 153.8, 150.2, 150.2, 149.9, 149.9, 149.7, 145.2, 144.7, 144.6, 138.0, 137.9, 137.5, 137.4, 133.9, 133.7, 133.0, 128.8, 128.7, 128.6, 128.4, 126.8, 126.7, 126.2, 124.5, 121.8, 121.5, 66.8, 63.5, 54.8, 40.0, 39.3, 35.1 , 35.0, 31.7, 31.3, 31.0; H MS (ESI) calcd for [M+H, C48H61NOP]+: 698.4485, Found 698.4483. 以下化合物的合成方法与实施例 2相同。
, 78%
Figure imgf000009_0001
, 65%
实施例 3 : [(5*a-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF的制备
Figure imgf000009_0002
在手套箱中称取配体 (&)-7- ( 4,5-二氢噁唑 -2-基） -Ύ-二 ( 3,5-二叔丁基苯基）膦基 -Ι ,Γ- 螺二氢茚 3( 60 mg, 0.085 mmol )、 [Ir(COD)Cl]2( 32 mg, 0.047 mmol )和 NaBARF( 100 mg, 0.107 mmol )于 15 mL Schlenk反应瓶中，取出后用注射器加入新蒸的二氯甲烷（ 2 mL ), 水浴 45 °C 加热搅拌反应 1小时， 取样薄层色语监测反应情况， 当配体完全络合后停止加热， 让体系自 然降至室温。 旋转蒸发脱溶后， 残余物柱层析可得到 [(5*a-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4 ( 132 mg, 82% )0 产物为桔黄色泡沫状固体。 Mp 196。C; [ ]2 D' +122.6 (c 0.5, CH2C12); 1H NMR (300 MHz, CDCI3) δ 7.65 (brs, 9H, Ar-H), 7.50-7.35 (m, 8H, Ar-H), 7.27-7.24 (m, IH, Ar-H), 7.18-7.07 (m, 4H, Ar-H), 6.75 (brs, IH, Ar-H), 6.24 (br d, J = 10.8 Hz, IH, Ar-H), 4.38-4.24 (m, 2H, CH=CH), 3.90-3.63 (m, 3H, CH=CH and CH2), 3.39-3.29 (m, IH, CH2), 3.16-3.07 (m, IH, CH2), 2.95-2.56 (m, 4H, CH2), 2.43-2.30 (m, IH, CH2), 2.08-1.90 (m, 5H, CH2), 1.48-0.80 (m, 40H, CH2 and CH3), 0.47—0.40 (m, 3H, CH2); 31P NMR (122 MHz, CDC13) δ 16.7 (s); 13C NMR (75 MHz, CDCI3) δ 170.9, 162.8, 162.1 , 161.5, 160.8, 152.3, 150.9, 150.8, 148.0, 147.9, 147.7, 147.6, 145.5, 143.8, 134.9, 132.3, 132.2, 131.5, 130.9, 130.0, 129.7, 129.2, 128.8, 128.4, 128.0, 127.9, 127.8, 127.7, 127.6, 127.1, 126.9, 126.7, 126.4, 126.3, 124.3, 122.8, 121.1, 119.2, 117.5, 76.7, 71.9, 71.6, 70.7, 70.5, 69.4, 63.1, 51.6, 41.7, 35.0, 34.0, 31.6, 31.5, 31.0, 30.5, 30.2, 29.7, 29.6, 28.8; H MS (ESI) calcd for C56H72IrNOP+: 998.4975, Found 998.4977. 以下化合物的合成方法与实施例 3相同。
, 85%
, 82%
Figure imgf000010_0001
实施例 4: (i?)-异布洛芬的不对称合成
Figure imgf000010_0002
在手套箱中称取催化剂 [(5*a-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4 ( 4.7 mg, 0.0025 mmol )和 2-(4- 异丁基苯基)丙烯酸 5 ( 102 mg, 0.5 mmol )于装有搅拌子的反应内管中， 密封备用。 取出后用 注射器加入三乙胺（ 25 mg, 0.25 mmol )和无水甲醇（2 mL ), 将内管放置于氢化反应釜中， 在 0.6 Mpa氢气压力下， 室温搅拌反应 24小时。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸 浓缩后， 以 3N盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚（ 10 mLx3 )萃取， 分液， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶， 得到目标产物 6, 为白 色固体， NM 分析其转化率为 100%, 收率 96%。 Mp 53-55。C; [ ]D° -41.5 (c 2.0, ethanol); 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 11.27 (brs, 1H, COOH), 7.24 (d, J= 8.4 Hz, 2H, Ar-H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 2H, Ar-H), 3.68 (q, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 2.43 (d, J= 6.8 Hz, 2H, CH2), 1.88-1.78 (m, 1H, CH), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H, CH3), 0.88 (d, J= 6.4 Hz, 6H, CH3); 将其转化为甲酯后手性 GC分 析其 ee值为 90%。 对比实施例 1 : BARF— 使用手性催化剂 L —「 1 1 」 ， 在与实施例 4相同的条件下对 2-(4-异丁 基苯基)丙烯酸 5进行不对称催化氢化， 其反应结果为： 转化率为 15%, 所得产物的 ee值为 12%。 对比实施例 2:
使用手性催化剂
Figure imgf000011_0001
， 在与实施例 4相同的条件下对 2-(4-异丁 基苯基)丙烯酸 5进行不对称催化氢化， 其反应结果为： 转化率为 20%, 所得产物的 ee值为 10%。 对比实施例 3:
使用手性催化剂
Figure imgf000011_0002
, 在与实施例 4相同的条件下对 2-(4-异丁 基苯基)丙烯酸 5进行不对称催化氢化， 其反应结果为： 转化率为 55%, 所得产物的 ee值为 27%。 对比实施例 4:
使用手性催化剂
Figure imgf000011_0003
, 在与实施例 4相同的条件下对 2-(4-异丁 基苯基)丙烯酸 5进行不对称催化氢化， 其反应结果为： 转化率为 50%, 所得产物的 ee值为 48%。 对比实施例
使用手性催化剂 L
Figure imgf000012_0001
, 在与实施例 4相同的条件下对 2-(4-异丁 基苯基)丙烯酸 5进行不对称催化氢化， 其反应结果为： 转化率为 90% , 所得产物的 ee值为 57%。 对比实施例 6:
使用手性催化剂
Figure imgf000012_0002
, 在与实施例 4相同的条件下对 2-(4-异丁 基苯基)丙烯酸 5进行不对称催化氢化， 其反应结果为： 转化率为 90% , 所得产物的 ee值为 68%。 实施例 5 : 2-苄基丙烯酸的不对称催化氢化
Figure imgf000012_0003
在手套箱中称取催化剂 [(5*a-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4 ( 2.4 mg, 0.00125 mmol )、 2- 苄基丙烯酸 7 ( 81 mg, 0.5 mmol )和碳酸铯（ 82 mg, 0.25 mmol )于装有搅拌子的反应内管中， 密封备用。 取出后用注射器加入无水甲醇（2 mL ), 将内管放置于氢化反应釜中， 在 0.6 Mpa 氢气压力下， 室温搅拌反应 12小时。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸浓缩后， 以 3N盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚（10 mLx3 )萃取， 分液， 合并有机相， 用饱和食盐 水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶， 得到目标产物 8 , 为无色油状液体， 1H NMR分析其转化率为 100%, 收率 94%。 [ ]D° -31.9 (c 1.0, CH2C12); 1H NM (400 MHz, CDC13): δ 9.95 (brs, 1H, COOH), 7.31-7.18 (m, 5H, Ar-H), 3.08 (dd, J= 13.2 and 6.4 Hz, 1H, CH2) 2.77 (sextet, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 2.67 (dd, J= 13.2 and 8.0 Hz, 1H, CH2), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 3H, CH3); 将其转化为苯基酰胺后手性 SFC分析其 ee值为 91%。 对比实施例 1 :
使用手性催化剂
Figure imgf000013_0001
, 在与实施例 5相同的条件下对 2-苄基丙 烯酸 7进行不对称催化氢化 其反应结果为： 转化率为 100%, 收率 92%, 所得产物的 ee值 为 47%。 对比实施例 2:
使用手性催化剂
Figure imgf000013_0002
, 在与实施例 5相同的条件下对 2-苄基丙 烯酸 7进行不对称催化氢化 其反应结果为： 转化率为 100%, 收率 93%, 所得产物的 ee值 为 23%。 对比实施例 3:
使用手性催化剂
Figure imgf000013_0003
, 在与实施例 5相同的条件下对 2-苄基丙 烯酸 7进行不对称催化氢化, 其反应结果为： 转化率为 100%, 收率 93%, 所得产物的 ee值 为 71%。 对比实施例 4:
使用手性催化剂
Figure imgf000014_0001
, 在与实施例 5相同的条件下对 2-苄基丙 烯酸 7进行不对称催化氢化 其反应结果为： 转化率为 100%, 收率 93%, 所得产物的 ee值 为 73%„ 对比实施例
使用手性催化剂
Figure imgf000014_0002
, 在与实施例 5相同的条件下对 2-苄基丙 烯酸 7进行不对称催化氢化, 其反应结果为： 转化率为 10%, 所得产物的 ee值为 21%。 实施例 6: 2-苯乙基丙烯酸的不对称催化氢化
Figure imgf000014_0003
在手套箱中称取催化剂 [(5*a-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4 ( 2.4 mg, 0.00125 mmol )、 2- 苯乙基丙烯酸 9 ( 88 mg, 0.5 mmol )和碳酸铯（ 82 mg, 0.25 mmol ) 于装有搅拌子的反应内管 中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇（ 2 mL ),将内管放置于氢化反应釜中，在 0.6 Mpa 氢气压力下， 室温搅拌反应 24小时。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸浓缩后， 以 3N盐酸水溶液调节体系 pH<3 , 用乙醚（10 mLx3 )萃取， 分液， 合并有机相， 用饱和食盐 水洗涤， 无水硫酸钠干燥。 抽滤除去干燥剂， 旋蒸脱溶， 得到目标产物 10, 为无色油状液体， 1H NMR分析其转化率为 100%, 收率 94%。 [ ]2 D° -17.5 (c 0.9, CH2C12); 1H NM (300 MHz, CDC13): δ 10.98 (br s, 1H, COOH), 7.24-7.09 (m, 5H, Ar-H), 2.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H, CH2), 2.50-2.38 (m, 1H, CH), 2.04-1.91 (m, 1H, CH2), 1.73-1.61 (m, 1H, CH2), 1.16 (d, J= 7.2 Hz, 3H, CH3); 将其转化为苯基酰胺后手性 SFC分析其 ee值为 91%。 对比实施例 1 :
使用手性催化剂
Figure imgf000015_0001
, 在与实施例 6相同的条件下对 2-苯乙基 丙烯酸 9进行不对称催化氢化， 其反应结果为： 转化率为 100%, 收率 91%, 所得产物的 ee 值为 36%。 实施例 7: 2-苯氧基丙烯酸的不对称催化氢化
Figure imgf000015_0002
在手套箱中称取催化剂 [(5*a-DTB-SIPHOX)Ir(COD)]BARF4 ( 4.8 mg, 0.0025 mmol )、 2-苯 氧基丙烯酸 11 ( 32 mg, 0.20 mmol )和碳酸铯（ 41 mg, 0.125 mmol )于装有搅拌子的反应内管 中，密封备用。取出后用注射器加入无水甲醇（ 2 mL ),将内管放置于氢化反应釜中，在 0.6 Mpa 氢气压力下， 30 °C搅拌反应 24小时。 而后停止搅拌， 放出氢气， 将反应体系旋蒸浓缩后， 用 2N氢氧化钠水溶液转移至分液漏斗， 用石油醚萃取， 分液， 7J相以 3N盐酸水溶液调节体 系 pH<3 , 用乙醚（ 10 mLx3 )萃取， 分液， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干 燥。抽滤除去干燥剂，旋蒸脱溶，得到目标产物，为白色固体， 1H NMR分析其转化率为 100%, 收率 90%。 1H NM (400 MHz, CDC13): δ 7.70 (brs, 1H, COOH), 7.37-6.89 (m, 5H, Ar-H), 4.79 (sextet, J = 6.8 Hz, 1H, CH), 1.67 (d, J= 6.8 Hz, 3H, CH3); 将其转化为苯基酰胺后手性 SFC分 析其 ee值为 90%。

Claims

权利要求
1、 一种螺环膦-噁唑啉， 其特征在于具有如下的结构式:
Figure imgf000016_0001
其中： n = 0~3 ; R2分别为 H、 ~〔8烷基、 卤代烷基、 d~C8烷氧基、 C2~C8酰氧基、 C广 C8酰基、 C2~C8酯基、 （C广 C8酰基)氨基、 二 (C广 烷基)氨基、 卤素、 苯基、 C广 烷基取 代的苯基、 羟基取代的苯基、 C广 C8烷氧基取代的苯基、 C2~C8酰氧基取代的苯基、 卤代苯基、 氨基取代的苯基、 （C广 C8酰基)氨基取代的苯基、 二 (C广 烷基)氨基取代的苯基、 C广 C8酰基 取代的苯基、 C2~C8酯基取代的苯基、 萘基、 呋喃基、 噻喻基， 或当 n≥ 2时为并脂环或并芳 环； R1和 R2可以相同， 也可以不同；
R3、 R RK R6分别为 H、 ~〔8烷基、 卤代烷基、 d~C8烷氧基、 C2~C8酰氧基、 Ci~C8 酰基、 C2~C8酯基、 （d~C8酰基)氨基、 二 ( 〜^烷基)氨基、 卤素、 苯基、 d~C8 ;¾基取代的苯 基、 羟基取代的苯基、 d~C8烷氧基取代的苯基、 C2~C8酰氧基取代的苯基、 卤代苯基、 氨基 取代的苯基、 （C广 C8酰基)氨基取代的苯基、 二 (C广 C8 ;¾基)氨基取代的苯基、 d~C8酰基取代 的苯基、 C2~C8酯基取代的苯基、 萘基、 呋喃基、 噻喻基， 或 R3~R4、 R5~R6为并脂环或芳环； R3、 R R5、 R6可以相同， 也可以不同；
R7为 d~C8 ;¾基、 苯基、 C广 C8烷基取代的苯基、 羟基取代的苯基、 磺酸基取代的苯基、 d~C8烷氧基取代的苯基、 C2~C8酰氧基取代的苯基、 卤代苯基、 氨基取代的苯基、 （C广 酰 基)- 取代的苯基、 二 (d~C8 ;¾基)氨基取代的苯基、 C广 C8酰基取代的苯基、 C2~C8酯基取 代的苯基、 萘基、 呋喃基、 噻喻基。
2、 按照权利要求 1所述的螺环膦 -噁峻啉， 其特征在于：
所述的 d~C8烷基为甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 环丙基、 正丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 环丁基、 正戊基、 异戊基、 新戊基、 仲戊基、 叔戊基、 环戊基、 正己基、 异己基、 新 己基、 仲己基、 叔己基、 环己基、 正庚基、 异庚基、 新庚基、 仲庚基、 叔庚基、 环庚基、 正辛 基、 异辛基、 新辛基、 仲辛基、 叔辛基或环辛基； 所述的 d~C8烷氧基为甲氧基、 乙氧基、 正丙氧基、 异丙氧基、 环丙氧基、 正丁氧基、 异 丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 环丁氧基、 正戊氧基、 异戊氧基、 新戊氧基、 仲戊氧基、 叔戊 氧基、 环戊氧基、 正己氧基、 异己氧基、 新己氧基、 仲己氧基、 叔己氧基、 环己氧基、 正庚氧 基、 异庚氧基、 新庚氧基、 仲庚氧基、 叔庚氧基、 环庚氧基、 正辛氧基、 异辛氧基、 新辛氧基、 仲辛氧基、 叔辛氧基或环辛氧基；
所述的 d~C8酰基为甲酰基、 乙酰基、 丙酰基、 正丁酰基、 异丁酰基、 正戊酰基、 异戊酰 基、 仲戊酰基、 新戊酰基、 正己酰基、 异己酰基、 新己酰基、 仲己酰基、 正庚酰基、 异庚酰基、 新庚酰基、 仲庚酰基、 正辛酰基、 异辛酰基、 新辛酰基、 仲辛酰基、 1-环丙基甲酰基、 1-环丁 基甲酰基、 1-环戊基甲酰基、 1-环己基甲酰基、 1-环庚基甲酰基；
所述的 C2~C8酰氧基为乙酰氧基、 丙酰氧基、 正丁酰氧基、 异丁酰氧基、 正戊酰氧基、 异 戊酰氧基、 仲戊酰氧基、 新戊酰氧基、 正己酰氧基、 异己酰氧基、 新己酰氧基、 仲己酰氧基、 正庚酰氧基、 异庚酰氧基、新庚酰氧基、 仲庚酰氧基、 正辛酰氧基、 异辛酰氧基、新辛酰氧基、 仲辛酰氧基、 1-环丙基甲酰氧基、 1-环丁基甲酰氧基、 1-环戊基甲酰氧基、 1-环己基甲酰氧基、 1-环庚基甲酰氧基；
所述的 C2~C8酯基为甲氧羰基、 乙氧羰基、 丙氧羰基、 异丙氧羰基、 丁氧羰基、 异丁氧羰 基、 正戊氧羰基、 异戊氧羰基、 新戊氧羰基、 仲戊氧羰基、 叔戊氧羰基、 环戊氧羰基、 正己氧 羰基、 异己氧羰基、 新己氧羰基、 仲己氧羰基、 叔己氧羰基、 环己氧叛基、 正庚氧羰基、 异庚 氧羰基、 新庚氧羰基、 仲庚氧羰基、 叔庚氧叛基、 环庚氧羰基；
所述的卤代烷基为含氟、 氯、 溴或碘的卤代烷基。
3、 按照权利要求 1所述的螺环膦-噁唑啉， 其特征在于它包含具有相同的化学结构通式 但具有不同的立体结构和旋光性能的外消旋体、 右旋体和左旋体。
4、 按照权利要求 1所述的螺环膦 -噁峻啉， 其特征在于它是：
7- ( 4,5-二氢噁唑 -2-基 ) -7' -二（3,5-二叔丁基苯基）膦基 -1,1'-螺二氢茚
7- ( 4,5-二氢噁唑 -2-基 ) -7' -二苯基膦基- 1 , 1 '-螺二氢茚
7- ( 4,5-二氢噁唑 -2-基 ) -7' -二（4-甲基苯基）膦基 -1,1'-螺二氢茚
7- ( 4,5-二氢噁唑 -2-基 ) -7' -二（4-甲氧基苯基）膦基 -1,1'-螺二氢茚
7- ( 4,5-二氢噁唑 -2-基 ) -7' -二（3,5-二甲基苯基）膦基 -1,1'-螺二氢茚
7- ( 4,5-二氢噁唑 -2-基 ) -7' -二（3,4,5-三甲基苯基）膦基 -1,1'-螺二氢茚
7- ( 4,5-二氢噁唑 -2-基 ) -7' -二（3,5-二甲基 -4-甲氧基苯基）膦基 -1,1'-螺二氢茚
7- ( 4,5-二氢噁唑 -2-基 ) -7' -二（3,5-二叔丁基 -4-甲 苯基）膦基 -1,1'-螺二氢茚
5、 按照权利要求 1所述的螺环膦 -噁峻啉的制备方法， 其特征在于包括如下步骤： ： 以取代的 7-二芳基膦基 -7'-羧基 -1,1'-螺二氢茚为起始原料， 在四氢呋喃、 二氧六环、 叔丁 基甲基醚、 乙二醇二甲醚中的一种或几种有机溶剂中， 在 1-羟基苯并三唑和 N，N-二环己基碳 酰亚胺作用下与氨基乙醇缩合反应， 得到相应的酰胺醇化合物；
所得酰胺醇化合物在 N，N-二甲基 -4-氨基吡啶的催化下， 以三乙胺或二异丙基乙基胺作为 縛酸剂， 和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯作用， 得到新型螺环膦 -噁唑啉， 所用溶剂为二氯甲烷、 三氯甲烷或 1,2-二氯乙烷中的一种或几种， 具体反应：
Figure imgf000018_0001
n = 0~3; R2、 R3、 R R R6、 R7的取值如权利要求 1所定义； DCC为 N，N-二环己 基碳酰亚胺； HOBt为 1-羟基苯并三唑； MsCl为甲磺酰氯； NEt3为三乙胺。
6、 一种由权利要求 1所述的螺环膦-噁唑啉制备的螺环膦-噁唑啉的铱络合物， 其特征 在于它具有如下的结构式：
其中：
Figure imgf000018_0002
是环辛二烯； n = 0~3; 1, R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7的取值如权利要求 1 所定义； X 为卤素、 d~C8的羧酸根、 硫酸根、 四 （3,5-双三氟甲基苯基）硼酸根、 四 （五氟 苯基）硼酸根、 四（全氟叔丁 铝离子、 四（六氟异丙氧基）铝离子、 六氟磷酸根、 六氟 锑酸根、 四氟硼酸根或三氟甲磺酸根。 环辛二烯配体可以被乙烯、 降冰片二烯取代。
7、 按照权利要求 6所述的螺环膦 -噁唑啉的铱络合物的制备方法， 其特征在于它是经过 如下步骤制备： 二氯甲烷、三氯甲烷或 1,2-二氯乙烷中的一种或几种有机溶剂中， 20~50 °C下， 螺环膦 -噁唑啉、 铱化合物和钠盐反应 , 制备得到产物， 再通过阴离子交换得到具有不同阴离 子的螺环膦 -噁唑啉的铱络合物
Figure imgf000019_0001
其中： n = 0~3; R2、 R3、 R R R6、 R X的取值如权利要求 6所定义； COD为 1,5-环辛二烯； 环辛二烯配体可以被乙烯、 降冰片二烯取代； 钠盐可以被相应的钾盐、 铵盐、 银盐或铊盐取代。
8、 按照权利要求 6所述的螺环膦-噁唑啉的铱络合物的应用， 其特征在于它作为催化剂 用于 α-取代丙烯酸的不对称氢化：
Figure imgf000019_0002
其中： [Ir]为权利要求 6所述的螺环膦 -噁唑啉的铱络合物； R8是卤素、 d~C8烷基、 卤代 烷基、 d~C8烷氧基、 苯甲氧基、 苯 |U&、 C2~C8酰氧基、 d~C8酰基、 C2~C8酯基、 （d~C8酰 基)氨基、 二 (d~C8烷基)氨基、 苄基、 苯乙基、 苯基、 d~C8烷基取代的苯基、 羟基取代的苯 基、 d~C8烷氧基取代的苯基、 C2~C8酰氧基取代的苯基、 卤代苯基、 氨基取代的苯基、 (Ci~C8 酰基) -氨基取代的苯基、 二 (d~C8烷基)氨基取代的苯基、 d~C8酰基取代的苯基、 C2~C8酯基 取代的苯基、 萘基、 呋喃基、 噻喻基； 星号标记的位置为手性中心。
9、 按照权利要求 8所述的的应用， 其特征在于是在氩气或氮气保护下， 将催化剂和底物 加入反应釜内管中， 加入添加剂和溶剂， 密封反应釜并用氢气置换 3 ~ 5次， 充氢气， 搅拌反 应至结束；
所述的催化氢化反应条件是： 所用溶剂是 d~C6的醇类； 催化剂用量为 0.001~1 mol%; 底 物浓度为 0.001~10.0 M; 添加剂为异丙胺、 叔丁胺、 二甲胺、 二乙胺、 二异丙胺、 二异丙基乙 基胺、 三甲胺、 三乙胺、 1,8-二氮杂双环 [5,4,0]十一 -7-烯、 1,4-二氮杂二环 [2,2,2]辛烷、 氢化钠、 氢氧化钠、 碳酸钠、 碳酸氢钠、 叔丁醇钠、 氢氧化钾、 碳酸钾、 碳酸氢钾、 叔丁醇钾、 氢氧化 铯、 碳酸铯中的一种或几种； 反应温度为 0~100 °C; 氢气压力为 0.1~10 Mpa; 反应 0.5~48小 时。
10、 按照权利要求 8所述的应用， 其特征在于所述的溶剂是甲醇； 所述的添加剂是三乙胺 或碳酸铯； 所述 α,β-不饱和羧酸是： 2-(4-异丁基苯基)丙烯酸、 2-苄基丙婦酸、 2-苯乙基丙烯酸 或 2-苯氧基丙烯酸。
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