WO2009119534A1 - 新規テトラヒドロイソキノリン誘導体 - Google Patents
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- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
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- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
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- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
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- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Definitions
- the present invention relates to a compound having a specific chemical structure having an excellent acylcoenzyme A: diacylglycerol acyltransferase (hereinafter also referred to as DGAT) inhibitory activity and an excellent feeding inhibitory activity, Relates to acceptable salts.
- DGAT diacylglycerol acyltransferase
- triglyceride triacylglycerol or triglyceride, hereinafter also referred to as TG
- TG triglyceride
- Non-patent Document 2 Non-patent Document 2
- fatty acids and TNF- ⁇ factors such as fatty acids and TNF- ⁇ , which cause insulin resistance in skeletal muscle, liver and adipose tissue, and promotes synthesis of neutral fat in the liver.
- hyperlipidemia In addition, elevated blood insulin levels caused by insulin resistance cause impaired glucose tolerance and diabetes, and also increase peripheral vascular resistance through increased Na ion reabsorption and activation of sympathetic nerves in the kidney, Causes hypertension.
- Hyperlipidemia, diabetes, and hypertension caused by obesity are thought to cause vascular disorders such as cerebrovascular disorders and coronary artery diseases based on arteriosclerosis, resulting in serious life-threatening medical conditions. Yes.
- Non-patent Document 3 a lipid absorption inhibitor of orlistat, which is a pancreatic lipase inhibitor, is prescribed.
- orlistat a pancreatic lipase inhibitor
- TG ingested by the meal is broken down into free fatty acids and monoacylglycerol by the action of bile acids and pancreatic lipase in the lumen of the small intestine.
- Micelles composed of free fatty acid, monoacylglycerol and bile acid are absorbed into small intestinal epithelial cells, and in the endoplasmic reticulum, the action of acylcoenzyme A synthase (hereinafter referred to as ACS), acylcoenzyme A: monoacylglycerol acyltransferase and DGAT TG is newly synthesized.
- TG in combination with phospholipids, cholesterol and apolipoprotein, is secreted into the gastrointestinal lymphatic vessels as kilomicrons. Furthermore, TG is secreted into the blood via the lymph main duct and transported to the periphery for use.
- TG in adipose tissue, TG is synthesized from glycerol 3-phosphate and free fatty acid by the action of ACS, glycerol 3-phosphate acyltransferase, lysophosphatidic acid acyltransferase, and DGAT (Non-patent Document 6).
- ACS glycerol 3-phosphate acyltransferase
- DGAT Non-patent Document 6
- DGAT is an enzyme that is present in the endoplasmic reticulum in the cell and catalyzes the most important final step reaction in the TG synthesis pathway, that is, the reaction of transferring the acyl group of acylcoenzyme A to the 3-position of 1,2-diacylglycerol.
- Non-Patent Documents 7 to 9 It is reported that DGAT has two types of isozymes DGAT1 (Non-patent Document 10) and DGAT2 (Non-patent Document 11).
- DGAT1 is highly expressed in the small intestine and adipose tissue
- DGAT2 is highly expressed in the liver and adipose tissue
- DGAT1 is mainly used for fat absorption from the small intestine and fat accumulation in the adipose tissue
- DGAT2 is used for TG synthesis or VLDL in the liver. (Very low density lipoproteins) secretion and fat accumulation in adipose tissue.
- DGAT is a key enzyme for TG synthesis in gastrointestinal epithelial cells and adipose tissue, and a drug that inhibits DGAT suppresses fat absorption in the gastrointestinal tract and fat accumulation in adipose tissue by suppressing TG synthesis, and obesity , Obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, diabetes, non-alcoholic steatohepatitis, or obesity-induced hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism It is expected to be useful as a therapeutic or prophylactic agent for abnormal diseases, insulin resistance syndrome, diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, hypertension, arteriosclerosis, cerebrovascular disorder, coronary artery disease, etc. 13 to 17).
- An appetite suppressant directly or indirectly regulates the appetite control system, but its mechanism of action is roughly divided into central and peripheral.
- An appetite suppressant acting centrally acts on the hypothalamic nervous system where the feeding center and satiety center exist and the monoamine nervous system in the brain that regulates the nervous system, thereby directly suppressing appetite.
- an appetite suppressant that acts on the periphery acts on a mechanism that senses and transmits the intake of nutrients and the accumulation of surplus energy, and indirectly suppresses appetite.
- Non-patent Document 18 gastrointestinal hormones secreted in close association with the digestion and absorption of food (Non-patent Document 18) and from adipocytes depending on the amount of energy accumulation (fat mass)
- Non-patent Document 19 secreted leptin or the like transmits a signal that regulates appetite from the periphery to the center in a hormonal or neurological manner.
- Patent Document 1 discloses a compound in which two substituted phenyl groups have a urea bond and an amide bond or a urea bond and an ester bond in the tetrahydroisoquinoline ring and their DGAT inhibition. Use as an agent is described.
- Patent Document 2 describes use of the same compound as an antifeedant agent.
- these publications are only examples of compounds in which a substituted phenyl group is substituted on the nitrogen atom of the tetrahydroisoquinoline ring via an amide bond or an ester bond.
- a substituted cycloalkyl group or a substituted cycloalkenyl group is substituted on the nitrogen atom of the tetrahydroisoquinoline ring via an ester bond or the like.
- this compound is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglycerideemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral Neuropathy, including diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic Hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism resulting from obesity or as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of a disease selected from the group consisting of arteriosclerosis, ischemic heart disease and bulimia Abnormal diseases, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataracts, Gynecologic diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ova
- the present compound was found to be excellent in terms of high safety, long-lasting effect, low central migration, and high enzyme selectivity.
- the present invention has been completed based on the above findings.
- the present invention comprises (1) general formula (I)
- R 1 is a phenylaminocarbonyl group which may be independently substituted with 1 to 5 groups selected from Substituent Group A, or 1 to 3 groups independently substituted with a group selected from Substituent Group A;
- R 2 independently represents a C 1 -C 6 alkyl group
- R 3 represents a heterocyclic group which may be independently substituted with 1 to 3 groups selected from the substituent group A,
- Substituent group A includes a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, a C 1 -C 6 halogenated alkoxy group, (C 1 -C 6- alkoxy)-(C 1 -C 6 alkyl) group, C 1 -C 6 alkylthio group, carboxyl group, C 2 -C 7 alkylcarbonyl group, C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group, amino group, mono-C 2 -C 7 alkylcarbonylamino group, mono-C 1 -C 6 alkylsulfonylamino group, mono-C 1 -C 6 alkylamino group, di- (C 1 -C 6 alkyl) amino group, cyano group, nitro group, A group
- R 1 is independently substituted with 1 to 5 phenylaminocarbonyl groups which may be independently substituted with a group selected from Substituent Group A, or 1 to 3 independently with a group selected from Substituent Group A
- a heteroarylaminocarbonyl group which may optionally be substituted with a group selected from substituent group A and independently selected from a group selected from benzoxazol-2-yl group which may be independently substituted by 1 to 3 groups or substituent group A
- 1 to 3 optionally substituted benzothiazol-2-yl groups R 5 may be independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from a hydrogen atom and substituent group B
- a C 3 -C 6 cycloalkyl group optionally substituted by a C 1 -C 6 alkyl group or a carboxyl group
- X is an oxygen atom, a methylene group or a group represented by the formula —NH—
- L is a single bond, methylene ,
- R represents a phenyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group which may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from the substituent group A;
- R 3 , X, and substituent group A have the same meaning as in general formula (I). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- R represents a phenyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group which may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from the substituent group A;
- R 3 , X, and substituent group A have the same meaning as in general formula (I). Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- R is independently a group selected from a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group and a C 1 -C 6 halogenated alkoxy group.
- a compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which is a phenyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group which may be substituted by 3 or more.
- R is a phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-methylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethoxyphenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 2-fluoro-5-methoxyphenyl group, 2,4,5-trifluorophenyl group, 3,4,5-trifluorophenyl group or cyclopentyl group Or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- R is a phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-methylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 3-trifluoromethoxyphenyl group, A compound which is a 3,4-difluorophenyl group, a 2-fluoro-5-methoxyphenyl group or a 2,4,5-trifluorophenyl group, or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- R is 2-fluorophenyl group, 3-isopropylphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 2-ethoxy-5-fluorophenyl group, 2,4,5-trifluorophenyl group or 3,4,5-trifluoro
- R 3 represents a 4-carboxyoxazol-2-yl group, a 5-oxo-4,5-dihydro- [1,2,4] oxadiazol-3-yl group, a 5-hydroxy-2H-pyrazol-3- Or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is an yl group, a 3-hydroxyisoxazol-5-yl group, a tetrazol-5-yl group or a carboxyl group.
- the general formula (I) is the general formula (II) or the general formula (III), and R is a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, or a C 1 -C 6 A phenyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from an alkoxy group and a C 1 -C 6 halogenated alkoxy group, wherein R 3 is a carboxylic acid A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which is a heterocyclic group or a carboxyl group that can be an equivalent, and X is an oxygen atom or a methylene group.
- the general formula (I) is the general formula (II) or the general formula (III), and R is a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 3-methylphenyl group, or a 3-ethylphenyl group.
- R 3 is 4-carboxyoxazol-2-yl group, 5-oxo-4,5-dihydro- [1 , 2,4] oxadiazol-3-yl group, 5-hydroxy-2H-pyrazol-3-yl group, 3-hydroxyisoxazol-5-yl group, tetra
- An Lumpur 5-yl group or a carboxyl group, salts X is an oxygen atom the compound or a pharmacologically acceptable.
- the general formula (I) is the general formula (II) or the general formula (III), and R is a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, a 3-methylphenyl group, or a 3-ethylphenyl group.
- R 3 is a carboxyl group and X is an oxygen atom.
- the general formula (I) is the general formula (II), and R is a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group and a C 1-
- R is a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group and a C 1-
- R 3 can be a carboxylic acid equivalent.
- the general formula (I) is the general formula (II), and R is a phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-methylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 3-methoxyphenyl group.
- R 3 is a 4-carboxyoxazol-2-yl group, 5-oxo-4,5-dihydro- [1,2,4] oxa Diazol-3-yl group, 5-hydroxy-2H-pyrazol-3-yl group, 3-hydroxyisoxazol-5-yl group, tetrazol-5-yl group,
- a carboxyl group, salts X is an oxygen atom the compound or a pharmacologically acceptable.
- the general formula (I) is the general formula (II), and R is a phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-methylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 3-methoxyphenyl group. , 3-ethoxyphenyl group, 3-trifluoromethoxyphenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 2-fluoro-5-methoxyphenyl group or 2,4,5-trifluorophenyl group, and R 3 is A compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which is a carboxyl group and X is an oxygen atom.
- the compound having the general formula (I) is trans-6- [3- (2-fluoro-phenyl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-carboxymethyl-cyclohexyl ester, trans-6- [3- (3-Isopropyl-phenyl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-carboxymethyl-cyclohexyl ester, trans-6- [3- (3-Ethoxy-phenyl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-carboxymethyl-cyclohexyl ester, trans-6- [3- (2-Ethoxy-5-fluoro-phenyl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-carboxymethyl-cycl
- An acyl coenzyme A diacylglycerol acyltransferase inhibitor containing the compound according to any one of (1) to (25) or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
- a pharmaceutical composition comprising as an active ingredient the compound described in any one of (1) to (25) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
- the pharmaceutical composition inhibits acyl coenzyme A: diacylglycerol acyltransferase, inhibits synthesis of triglyceride, and suppresses absorption of triglyceride, thereby treating, improving, reducing and / or preventing symptoms.
- the pharmaceutical composition for the treatment and / or prevention of a disease.
- the pharmaceutical composition inhibits acylcoenzyme A: diacylglycerol acyltransferase and inhibits the synthesis of triglyceride, thereby treating and / or treating diseases in which symptoms are treated, ameliorated, reduced and / or prevented.
- the pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceride disease, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic Nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, false
- the pharmaceutical composition is obesity-induced hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic Nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, hypertension (28)
- the pharmaceutical composition is obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic Nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, false
- composition is a composition for treatment and / or prevention of hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, diabetes, arteriosclerosis or hypertension caused by obesity.
- Diseases are obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglycerideemia, lipid metabolism disorders, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy , Including diabetic retinopathy, diabetic macrovascular disease), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis, ischemic heart
- the method according to (50) which is a disease or bulimia.
- the “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
- a fluorine atom or a chlorine atom Preferable is a fluorine atom or a chlorine atom, and more preferable is a fluorine atom.
- the “C 1 -C 6 alkyl group” is a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
- the “C 1 -C 6 halogenated alkyl group” is a group in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C 1 -C 6 alkyl group”.
- a fluoroethyl group preferably a group (C 1 -C 4 halogenated alkyl group) in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C 1 -C 4 alkyl group”.
- the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are groups (C 1 -C 2 halogenated alkyl groups) bonded to the “C 1 -C 2 alkyl group”, More preferably, it is a trifluoromethyl group.
- the “C 1 -C 6 alkoxy group” is a group in which the “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to an oxygen atom, and is a linear or branched alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms. It is.
- methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentoxy, 2-methylbutoxy, 3-ethylpropoxy, hexyloxy or 2,3-dimethylbutoxy group preferably Is a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms (C 1 -C 4 alkoxy group), more preferably a methoxy group or an ethoxy group (C 1 -C 2 alkoxy group).
- the “C 1 -C 6 halogenated alkoxy group” is a group in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C 1 -C 6 alkoxy group”.
- trifluoromethoxy, trichloromethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, fluoromethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy, 2-fluoroethoxy or pentafluoroethoxy groups Yes preferably 1 to 5 of the same or different “halogen atoms” are groups bonded to the “C 1 -C 4 alkoxy group” (C 1 -C 4 halogenated alkoxy group), more preferably Is a group (C 1 -C 2 halogenated alkoxy group) in which the same or different 1 to 5 “halogen atoms” are bonded to the “C 1 -C 2 alkoxy group”, and more
- (C 1 -C 6 alkoxy)-(C 1 -C 6 alkyl) group means that one “C 1 -C 6 alkoxy group” is the above “C 1 -C 6 alkyl group”. It is a group bonded to.
- C 1 -C 4 alkoxy group is a group ((C 1 -C 4 alkoxy)-(C 1 -C 4 alkyl) group) bonded to the “C 1 -C 4 alkyl group”, more preferably Is a group in which one “C 1 -C 2 alkoxy group” is bonded to the “C 1 -C 2 alkyl group” ((C 1 -C 2 alkoxy)-(C 1 -C 2 alkyl) group) And even more preferred is a methoxymethyl group.
- the “C 1 -C 6 alkylthio group” is a group in which the “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to a sulfur atom, and is a linear or branched alkylthio group having 1 to 6 carbon atoms. It is.
- An alkylthio group (C 1 -C 4 alkylthio group), more preferably a methylthio or ethylthio group (C 1 -C 2 alkylthio group), and even more preferably a methylthio group.
- the “C 1 -C 6 alkylsulfinyl group” is a group in which the “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded to a sulfinyl group, and is a straight chain or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. It is a sulfinyl group.
- a methylsulfinyl, ethylsulfinyl, propylsulfinyl, isopropylsulfinyl, butylsulfinyl, pentylsulfinyl or hexylsulfinyl group preferably a linear or branched alkylsulfinyl group having 1 to 4 carbon atoms (C 1- A C 4 alkylsulfinyl group), more preferably a methylsulfinyl or ethylsulfinyl group (C 1 -C 2 alkylsulfinyl group), and even more preferably a methylsulfinyl group.
- a “C 2 -C 7 alkylcarbonyl group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 alkyl groups” is bonded to a carbonyl group.
- acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, pentanoyl, pivaloyl or valeryl group and preferably a group (C 2 -C 5 alkyl) in which one of the aforementioned “C 1 -C 4 alkyl group” is bonded to a carbonyl group A carbonyl group), more preferably an acetyl group or a propionyl group (C 2 -C 3 alkylcarbonyl group), and still more preferably an acetyl group.
- a “C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 alkoxy groups” is bonded to a carbonyl group.
- methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, s-butoxycarbonyl or t-butoxycarbonyl group preferably one of the above-mentioned “C 1 -C 4 alkoxy
- the group is a group bonded to a carbonyl group (C 2 -C 5 alkoxycarbonyl group), more preferably a methoxycarbonyl group or an ethoxycarbonyl group (C 2 -C 3 alkoxycarbonyl group), and even more preferably Is a methoxycarbonyl group.
- the “mono-C 2 -C 7 alkylcarbonylamino group” is a group in which one carbonyl group to which the “C 1 -C 6 alkyl group” is bonded is bonded to an amino group.
- an acetamido, ethylcarbonylamino, propylcarbonylamino, isopropylcarbonylamino, butylcarbonylamino or isobutylcarbonylamino group preferably a carbonyl group to which one of the above “C 1 -C 4 alkyl groups” is bonded.
- a group bonded to an amino group (mono-C 2 -C 5 alkylcarbonylamino group), more preferably an acetamido group or an ethylcarbonylamino group (mono-C 2 -C 3 alkylcarbonylamino group), Even more preferred is an acetamide group.
- methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, butylsulfonylamino, t-butylsulfonylamino or 2-ethylbutylsulfonylamino group preferably one of the above-mentioned “C 1 — A sulfonyl group to which a “C 4 alkyl group” is bonded is a group (mono-C 1 -C 4 alkylsulfonylamino group) bonded to an amino group, and more preferably a methylsulfonylamino group or an ethylsulfonylamino group (mono- A C 1 -C 2 alkylsulfonylamino group, and even more preferably a methylsulfonylamino group.
- the “mono-C 1 -C 6 alkylamino group” is a group in which one of the above “C 1 -C 6 alkyl groups” is bonded to an amino group.
- the “di- (C 1 -C 6 alkyl) amino group” is a group in which two identical or different “C 1 -C 6 alkyl groups” are bonded to an amino group.
- the “C 3 -C 6 cycloalkyl group” is a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group, preferably, R is a cyclopentyl group, It is a group.
- the “phenylaminocarbonyl group which may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from substituent group A” is 1 to 5 groups independently selected from substituent group A.
- a group in which an amino group to which an optionally substituted phenyl group is bonded is bonded to a carbonyl group, preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, C 1 A phenylaminocarbonyl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups independently selected from a group selected from a —C 6 alkoxy group and a C 1 -C 6 halogenated alkoxy group, more preferably a phenylaminocarbonyl group, 2-fluorophenylaminocarbonyl group, 3-fluorophenylaminocarbonyl group, 3-methylphenylaminocarbonyl group, 3-ethylphenylaminocarbonyl group 3-methoxy
- the “phenyl group which may be independently substituted with 1 to 5 groups independently selected from the substituent group A” is preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 — A phenyl group optionally independently substituted by 1 to 3 groups selected from a C 6 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group and a C 1 -C 6 halogenated alkoxy group, more preferably Are phenyl group, 2-fluorophenyl group, 3-fluorophenyl group, 3-methylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 3 -Trifluoromethoxyphenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 2-fluoro-5-methoxyphenyl group, 2,4,5-trifluorophenyl group or 3,4,5 A trifluor
- heteroaryl contains 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, and may further contain 1 or 2 nitrogen atoms, and the sulfur atoms are 2 oxygen atoms.
- the heteroaryl may be condensed with another aromatic cyclic group such as a benzene ring, and is, for example, a benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, quinolyl or indolyl group.
- the “heteroarylaminocarbonyl group optionally substituted by 1 to 3 groups independently selected from the substituent group A” refers to 1 to 3 groups independently selected from the substituent group A.
- a group in which an amino group to which the “heteroaryl group” is bonded is bonded to a carbonyl group, preferably a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group and a C 1 -C 6 alkoxy
- the “benzoxazol-2-yl group optionally substituted by 1 to 3 groups independently selected from the substituent group A” is preferably a benzoxazol-2-yl group or 6 -Chloro-benzoxazol-2-yl group.
- the “benzothiazol-2-yl group optionally substituted by 1 to 3 groups independently selected from the substituent group A” is preferably a benzothiazol-2-yl group.
- one in the "(C 3 -C 6 cycloalkyl one optionally substituted C 1 -C 6 alkyl group) aminocarbonyl group the "C 3 -C 6 cycloalkyl group”
- the amino group to which the “C 1 -C 6 alkyl” which may be substituted is bonded is a group bonded to a carbonyl group, preferably a cyclohexylmethylaminocarbonyl group.
- the “(C 3 -C 6 cycloalkyl) aminocarbonyl group” is a cyclopropylaminocarbonyl group, a cyclobutylaminocarbonyl group, a cyclopentylaminocarbonyl group or a cyclohexylaminocarbonyl group, preferably a cyclopentylamino group.
- the “heterocyclic group” contains 1 to 3 sulfur atoms, oxygen atoms and / or nitrogen atoms, and may further contain 1 or 2 nitrogen atoms, and the sulfur atom contains 2 oxygen atoms.
- a heterocyclic group such as benzothienyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, isobenzofuranyl, 1,3-dihydroisobenzofuranyl, quinolyl, 1,3-benzodioxolanyl, 1,4-benzodi Oxanyl, indolyl, isoindolyl or indolinyl group.
- “carboxylic acid (carboxyl group) equivalent” means the same chemical, biological, physical, physicochemical properties and behavior as carboxylic acid in vivo, and has the same acidity as carboxylic acid.
- Planarity such as hydroxamic acid (R-CO-NH-OH), acylcyanamide (R-CO-NH-CN) or acylsulfonamide (R-CO-NH-SO 2 -R '), or tetrazole Or an acidic group containing non-planar sulfur or phosphorus.
- the “heterocyclic group that can be a carboxylic acid equivalent” includes, for example, 4-carboxyoxazol-2-yl group, 5-oxo-4,5-dihydro- [1,2,4] oxadiazole -3-yl group, 5-hydroxy-2H-pyrazol-3-yl group, 3-hydroxyisoxazol-5-yl group or tetrazol-5-yl group.
- the “heterocyclic group which may be independently substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group A” is independently substituted with 1 to 3 groups selected from substituent group A.
- the above-mentioned “heterocyclic group”, which is preferably a heterocyclic group that can be a carboxylic acid equivalent, is more preferably 4-carboxyoxazol-2-yl at R 3 .
- the “group represented by the formula —C ( ⁇ O) —O—R 4 ” is preferably a carboxyl group.
- the “group represented by the formula —C ( ⁇ O) —N (R 5 ) R 6 ” is preferably a 1-carboxy-1-methyl-1-ethylcarbamoyl group.
- the “C 1 -C 6 alkyl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups selected from Substituent Group B” is independently 1 with a group selected from Substituent Group B.
- R 4 is preferably a methyl group or a 2,3-dihydropropyl group
- R 5 and R 6 And is preferably a methyl group, a carboxymethyl group, a 1-carboxy-1-ethyl group or a 1-carboxy-1-methyl-1-ethyl group.
- the “C 3 -C 6 cycloalkyl group optionally substituted with a carboxyl group” is the above-mentioned “C 3 -C 6 cycloalkyl group” optionally substituted with a carboxyl group. And preferably a 1-carboxycyclopropyl group.
- C 1 -C 6 alkyl 1-substituted by are methylene group in group is the one substituted by are methylene group in "C 1 -C 6 alkyl group", preferably, It is a methylmethylene group.
- the “group represented by the formula —N (R 7 ) —” is preferably a group represented by the formula —N (CH 3 ) —.
- preferred general formula (I) is general formula (II) or general formula (III), and more preferred general formula (I) is general formula (II).
- R 1 is preferably selected from a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group, and a C 1 -C 6 halogenated alkoxy group.
- suitable R is selected from a halogen atom, a C 1 -C 6 alkyl group, a C 1 -C 6 halogenated alkyl group, a C 1 -C 6 alkoxy group and a C 1 -C 6 halogenated alkoxy group.
- a phenyl group or a C 3 -C 6 cycloalkyl group which may be independently substituted with 1 to 3 groups more preferably R is a phenyl group, a 2-fluorophenyl group, a 3-fluorophenyl group, 3-methylphenyl group, 3-ethylphenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-ethoxyphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 3-trifluoromethoxyphenyl group, 3,4-difluorophenyl group, 2- A fluoro-5-methoxyphenyl group, a 2,4,5-trifluorophenyl group, a 3,4,5-trifluorophenyl group or a cyclopentyl group; Even more preferred R is phenyl, 2-fluorophenyl, 3-fluorophenyl, 3-methylphenyl, 3-ethylphenyl, 3-methoxyphenyl, 3-ethoxyphenyl, 3-triphenyl
- preferred R 2 is a methyl group.
- preferred R 3 is a heterocyclic group or a carboxyl group that can be a carboxylic acid equivalents
- more preferred R 3 is 4-carboxyphenyl 2-yl group, 5-oxo-4,5 -Dihydro- [1,2,4] oxadiazol-3-yl group, 5-hydroxy-2H-pyrazol-3-yl group, 3-hydroxyisoxazol-5-yl group, tetrazol-5-yl group Or a carboxyl group
- R 3 is a carboxyl group.
- R 4 is preferably a hydrogen atom.
- preferred R 5 is a methyl group.
- preferred R 6 is a hydrogen atom.
- preferred R 7 is a methyl group.
- preferred X is an oxygen atom or a methylene group, and more preferred X is an oxygen atom.
- preferred L is a methylene group.
- m is preferably 2.
- preferable n is 0 or 1, and more preferable n is 0.
- R 2 is preferably bonded to the carbon atom adjacent to the carbon atom bonded to X.
- the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has all isomers (keto-enol isomer, diastereoisomer, optical isomer, rotational isomer, etc.).
- the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has various isomers because an asymmetric carbon atom is present in the molecule.
- these isomers and mixtures of these isomers are all represented by a single formula, that is, the general formula (I). Therefore, the present invention includes all of these isomers and a mixture of these isomers in an arbitrary ratio.
- stereospecific raw material compounds are used, or the compounds according to the present invention are synthesized using asymmetric synthesis or asymmetric induction techniques, or the synthesized compounds according to the present invention Can be obtained by isolation using a conventional optical resolution method or separation method, if desired.
- the pharmacologically acceptable salt refers to a salt that has no significant toxicity and can be used as a medicine.
- the compound having the general formula (I) of the present invention is reacted with an acid when it has a basic group such as an amino group, and with a base when it has an acidic group such as a carboxyl group. It can be made into a salt by reacting.
- Examples of the salt based on the basic group include hydrohalides such as hydrofluoride, hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate, perchlorate, sulfate, Inorganic acid salts such as phosphates; C 1 -C 6 alkyl sulfonates such as methanesulfonate, trifluoromethanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, etc.
- Organic acid salts such as aryl sulfonate, acetate, malate, fumarate, succinate, citrate, ascorbate, tartrate, succinate, maleate; and glycine salt And amino acid salts such as lysine salts, arginine salts, ornithine salts, glutamates and aspartates.
- examples of the salt based on the acidic group include alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and lithium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, metal salts such as aluminum salt and iron salt.
- Inorganic salts such as ammonium salts, t-octylamine salts, dibenzylamine salts, morpholine salts, glucosamine salts, phenylglycine alkyl ester salts, ethylenediamine salts, N-methylglucamine salts, guanidine salts, diethylamine salts, triethylamine salts , Dicyclohexylamine salt, N, N′-dibenzylethylenediamine salt, chloroprocaine salt, procaine salt, diethanolamine salt, N-benzylphenethylamine salt, piperazine salt, tetramethylammonium salt, tris (hydroxymethyl) aminomethane salt Amine salts such as organic salt
- the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof may absorb a certain other solvent and become a solvate, and such a solvate is also a solvate of the present invention. Included in the salt.
- the compound represented by the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT inhibitory action and feeding inhibitory action, and is a warm-blooded animal (preferably a mammal, Diseases (including humans): obesity, obesity, hyperlipidemia, hypertriglycerideemia, dyslipidemia, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, diabetes, diabetic complications (diabetic peripheral neuropathy, Diabetic nephropathy, diabetic retinopathy, diabetic macroangiopathy), cataract, gestational diabetes, nonalcoholic steatohepatitis, polycystic ovary syndrome, arteriosclerosis, atherosclerosis, diabetic arteriosclerosis , A disease selected from the group consisting of ischemic heart disease and bulimia, or hyperlipidemia, hypertriglycerideemia, lipid metabolism disorder, insulin resistance syndrome, impaired glucose tolerance, sugar caused by obesity Urinary disease, diabetic complications (including diabetic peripheral neuropathy, diabetic nephropathy, diabetic
- novel compound represented by the general formula (I) provided by the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has an excellent DGAT inhibitory action, and is a warm-blooded animal (preferably a mammalian animal). And is useful as an active ingredient of a medicament for the prevention and / or treatment of the above-mentioned diseases (including humans). Suitably, it can be used as a medicament for the treatment of the above-mentioned diseases.
- the compound having the general formula (I) of the present invention can be produced according to the methods A to C described below.
- solvent used in the reaction of each step of the following methods A to C is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting materials to some extent, and is selected from the following solvent group, for example.
- Solvent groups include hydrocarbons such as pentane, hexane, octane, petroleum ether, ligroin, cyclohexane; formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone, N-methyl Amides such as -2-pyrrolidinone and hexamethylphosphoric triamide; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether; methanol, ethanol, n-propanol, i-propanol, n Such as -butanol, 2-butanol, 2-methyl-1
- the base used in the reaction of each step of the following methods A to C is, for example, alkali metal carbonates such as sodium carbonate, potassium carbonate, lithium carbonate, cesium carbonate; sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium hydrogen carbonate Alkali metal bicarbonates such as sodium acetate, potassium acetate, lithium acetate, alkali metal acetates such as cesium acetate; alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; Alkali metal hydroxides such as sodium, potassium hydroxide, barium hydroxide, lithium hydroxide; inorganic bases such as alkali metal fluorides such as sodium fluoride and potassium fluoride; sodium methoxide, sodium ethoxy Sodium-t-butoxide, potassium methoxide, Alkali metal alkoxides such as lithium ethoxide, potassium tert-butoxide, lithium methoxide; alkali metal trialkylsiloxides such as sodium trimethylsil
- the condensing agent used in the reaction in each step of the following methods A to C is, for example, O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N ′, N′-tetramethyluronium hexa Fluorophosphate (HATU), 1-propanephosphonic acid cyclic anhydride (T3P), dicyclohexylcarbodiimide (DCCD), 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDCI), isobutyl chloroformate (IBCF) ), 1,1′-carbonylbis-1H-imidazole (CDI), diethyl cyanophosphonate (DEPC), diphenyl phosphate azide (DPPA), N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, N-hydroxy-5 -Norbornene-2,3-dicarboximide, benzo Riazor-1-yloxy - tris (
- the reducing agent used in the reaction of each step of the following methods A to C is, for example, an alkali borohydride such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride.
- Metals such as sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride.
- Borane complexes such as borane tetrahydrofuran complex and borane dimethyl sulfide complex
- Aluminum hydride compounds such as diisobutylaluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium ethoxide aluminum hydride; Tellurium sodium hydride, diisobutylaluminum hydride Hydride reagents of organoaluminum hydride reducing agents such as sodium bismethoxyethoxyaluminum hydride; or alkali metals such as sodium and lithium.
- the palladium catalyst used in the reaction in each step of the following methods A to C is, for example, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), palladium-activated carbon, palladium acetate (II), palladium trifluoroacetate (II).
- reaction temperature varies depending on the solvent, starting material, reagent, and the like
- reaction time varies depending on the solvent, starting material, reagent, reaction temperature, and the like.
- each target compound is collected from the reaction mixture according to a conventional method. For example, neutralize the reaction mixture as appropriate, or remove insoluble matter by filtration, add water and an immiscible organic solvent such as ethyl acetate, and separate the organic layer containing the target compound, It can be obtained by washing with water, etc., drying over anhydrous magnesium sulfate, anhydrous sodium sulfate, anhydrous sodium hydrogencarbonate, etc., filtering, and then distilling off the solvent.
- an immiscible organic solvent such as ethyl acetate
- the obtained target compound is eluted with an appropriate eluent by applying a conventional method, for example, recrystallization, reprecipitation, etc., usually using methods commonly used for separation and purification of organic compounds, applying chromatography, and the like. Can be separated and purified.
- a target compound insoluble in a solvent the obtained solid crude product can be purified by washing with a solvent.
- the target compound in each step can be directly used in the next reaction without purification.
- Method A is a method for producing a compound having the general formula (Ia) in which X is an oxygen atom, a group represented by the formula —NH— or a group represented by the formula —N (R 7 ) —.
- R 1 , R 2 , R 3 , L, m and n are as defined above, and X 1 is an oxygen atom, a group represented by the formula —NH— or a formula —N (R 7 )-(wherein R 7 has the same meaning as described above), R 1a and R 3a represent an amino group, a hydroxy group, and a group included as a substituent in the groups R 1 and R 3.
- the carboxyl group is an amino group, a hydroxy group and / or a carboxyl group which may be protected, and the same groups as those in the definition of the groups R 1 and R 3 .
- Step A1 This step is a step for producing a compound having the general formula (Ia) and comprises (i) to (ii).
- This step is performed by reacting a compound having the general formula (IV) with triphosgene in a solvent in the presence of a base.
- the compound having the general formula (IV) in which X 1 is an oxygen atom used in this step is a known compound, or can be easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material.
- the compound having the general formula (IV) used in this step, wherein X 1 is a group represented by the formula —NH— or a group represented by the formula —N (R 7 ) — is a known compound (for example, J. Org. Chem., 2000, 43, 1878) or easily prepared according to a known method using a known compound as a starting material (for example, J. Med. Chem., 2000, 43, 1878) or a similar method. Is done.
- the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
- the base used in this step is preferably an organic bases, when X 1 is an oxygen atom, more preferably a pyridine, group X 1 is represented by the formula -NH- or In the case of a group represented by the formula —N (R 7 ) —, triethylamine is more preferable.
- the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 40 ° C., preferably 0 ° C. to 25 ° C.
- the reaction time in this step is usually 0.1 hour to 24 hours, preferably 0.5 hour to 2 hours.
- the compound having the general formula (V) used in this step is a known compound (for example, WO2006 / 4200, JP2006-45209, JP2007-131484, US2007 / 0249620, etc.) Or a known method using a known compound as a starting material (for example, WO2006 / 4200, JP2006-45209, JP2007-131484, US2007 / 0249620, etc.) or similar Manufactured easily according to the method.
- the solvent used in this step is preferably a halogenated hydrocarbon, and more preferably dichloromethane.
- the base used in this step is preferably an organic base, and more preferably triethylamine.
- the reaction temperature in this step is usually -20 ° C to 100 ° C, preferably 20 ° C to 30 ° C.
- the reaction time in this step is usually 0.1 to 96 hours, preferably 1 to 24 hours.
- Method B is a method for producing a compound having the general formula (Ib) in which X is a methylene group substituted with one methylene group or C 1 -C 6 alkyl group.
- R 1 , R 2 , R 3 , L, m, n, R 1a and R 3a have the same meaning as described above, and R 8 represents a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group. Show.
- Step B1 This step is a step of producing a compound having the general formula (Ib).
- a compound having the general formula (VI) is reacted with a compound having the general formula (V) and a condensing agent in a solvent in the presence of a base, and then optionally an amino group in R 1a and R 3a , It is carried out by removing a protective group for a hydroxy group and / or a carboxyl group.
- the compound having the general formula (VI) used in this step is a known compound (for example, US2001 / 9912) or a known method using a known compound as a starting material (for example, US2001 / 9912). Etc.) or similar methods.
- the solvent used in this step is preferably an amide, and more preferably N, N-dimethylacetamide.
- the base used in this step is preferably an organic base, and more preferably triethylamine.
- the condensing agent used in this step is preferably T3P or BOP.
- the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 180 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C.
- the reaction time in this step is usually 0.1 to 96 hours, preferably 1 to 24 hours.
- R 3a is a group represented by the formula —C ( ⁇ O) —O—R 4a
- X 1 is an oxygen atom
- L is a group represented by the formula —CH ⁇ or a methylene group, or a compound having the general formula (X) or a compound having the general formula (XII).
- R 2 , m and n have the same meaning as described above, and R 4a is an amino group, hydroxy group and / or carboxyl group contained as a substituent in the R 4 group.
- R 4a is an amino group, hydroxy group and / or carboxyl group contained as a substituent in the R 4 group.
- Prot is a protecting group for a hydroxy group.
- Step C1 This step is a step of producing a compound having the general formula (IX).
- This step is performed by reacting a compound having the general formula (VII) with a compound having the general formula (VIII) in the presence of a base in a solvent.
- the compound having the general formula (VII) and the compound having the general formula (VIII) used in this step are known compounds, or are easily produced according to a known method or a similar method using a known compound as a starting material. Is done.
- the solvent used in this step is preferably an amide, and more preferably N, N-dimethylformamide.
- the base used in this step is preferably an alkali metal hydride, and more preferably sodium hydride.
- the reaction temperature in this step is usually ⁇ 20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C.
- the reaction time in this step is usually 0.1 to 96 hours, preferably 1 to 24 hours.
- Step C2 This step is a step of producing a compound having the general formula (X).
- This step is performed by removing the protecting group of the hydroxy group of the compound having the general formula (IX).
- Step C3 This step is a step of producing a compound having the general formula (XI).
- This step is performed by hydrogenating a compound having the general formula (IX) in a hydrogen atmosphere and in the presence of a palladium catalyst in a solvent.
- the solvent used in this step is preferably an alcohol, and more preferably ethanol.
- the palladium catalyst used in this step is preferably palladium-activated carbon.
- the reaction temperature in this step is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 80 ° C.
- the reaction time in this step is usually 0.5 to 96 hours, preferably 2 to 48 hours.
- Step C4 This step is a step of producing a compound having the general formula (XII).
- This step is performed by removing the protective group for the hydroxy group of the compound having the general formula (XI).
- Step C5 This step is a step of producing a compound having the general formula (XII).
- This step is performed by reacting a compound having the general formula (XIII) with a reducing agent in a solvent.
- the compound having the general formula (XIII) used in this step is a known compound (for example, J. Med. Chem., 2006, 49, 2496, etc.) or a known method using a known compound as a starting material ( For example, J. Med. Chem., 2006, 49, 2496, etc.) or a similar method is easily manufactured.
- the solvent used in this step is preferably an alcohol, and more preferably methanol.
- the reducing agent used in this step is preferably an alkali metal borohydride, and more preferably sodium borohydride.
- the reaction temperature in this step is usually ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 30 ° C.
- the reaction time in this step is usually 0.1 to 96 hours, preferably 0.5 to 24 hours.
- the protecting group of “amino group which may be protected”, “hydroxy group which may be protected” and “carboxyl group which may be protected” in the definition of R 1a , R 3a and R 4a is A protecting group that can be cleaved by chemical methods such as hydrogenolysis, hydrolysis, electrolysis, and photolysis, and indicates a protecting group commonly used in organic synthetic chemistry (eg, TW Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999)).
- the “protecting group” of the “hydroxy group which may be protected” in the definition of R 1a , R 3a and R 4a is not particularly limited as long as it is a protecting group for a hydroxy group used in the field of synthetic organic chemistry
- formyl group the aforementioned “C 2 -C 7 alkylcarbonyl group”, halogenated alkylcarbonyl group such as chloroacetyl, dichloroacetyl, trichloroacetyl, trifluoroacetyl, alkoxyalkylcarbonyl group such as methoxyacetyl
- Alkylcarbonyl groups such as unsaturated alkylcarbonyl groups such as acryloyl, propioloyl, methacryloyl, crotonoyl, isocrotonoyl, (E) -2-methyl-2-butenoyl; benzoyl, ⁇ -naphthoyl, ⁇
- An “arylcarbonyl group” such as an arylated arylcarbonyl group such as 4-phenylbenzoyl; the aforementioned “C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group”, 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl, 2-trimethylsilylethoxycarbonyl, etc.
- Halogen or tri- An “alkoxycarbonyl group” such as a C 2 -C 7 alkoxycarbonyl group substituted with a C 1 -C 6 alkyl) silyl group; tetrahydropyran-2-yl, 3-bromotetrahydropyran-2-yl, 4-methoxytetrahydro “Tetrahydropyranyl or tetrahydrothiopyranyl groups” such as pyran-4-yl, tetrahydrothiopyran-2-yl, 4-methoxytetrahydrothiopyran-4-yl; tetrahydrofuran-2-yl, tetrahydrothiofuran-2 A “tetrahydrofuranyl or tetrahydrothiofuranyl group” such as yl; and trimethylsilyl, triethylsilyl, isopropyldimethylsilyl, t-butyldimethylsilyl, methyldiis
- Alkoxymethyl group 1-ethoxyethyl, 1- (isopropoxy) ethyl, such as (C 1 -C 6 alkoxy) ethyl groups, such as a halogenated ethyl group such as 2,2,2-trichloroethyl " Substituted ethyl groups ”; substituted with 1 to 3 aryl groups such as benzyl, ⁇ -naphthylmethyl, ⁇ -naphthylmethyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, ⁇ -naphthyldiphenylmethyl, 9-anthrylmethyl C 1 -C 6 alkyl group, 4-methylbenzyl, 2,4,6-trimethylbenzyl, 3,4,5-trimethylbenzyl, 4-methoxybenzyl, 4-methoxyphenyldiphenylmethyl, 2-nitrobenzyl, 4 -C 1 -C 6 alkyl such as nitrobenzyl, 4-chloro
- the “protecting group” of the “optionally protected carboxyl group” in the definition of R 1a , R 3a and R 4a is not particularly limited as long as it is a protecting group for a carboxyl group used in the field of synthetic organic chemistry.
- C 1 -C 6 alkyl group preferably a C 1 -C 6 alkyl group or an aralkyl group.
- C 2 -C 6 alkenyl group such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-propenyl; ethynyl, 1-
- C 2 -C 6 alkynyl group such as propynyl, 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl
- C 1 -C 6 halogenated alkyl group C such as hydroxymethyl and 2-hydroxyethyl 1- C 6 hydroxyalkyl group; (C 2 -C 7 alkylcarbonyl)-(C 1 -C 6 alkyl group) such as acetylmethyl;
- sil group preferably a C 1 -C 6 alkyl group or an aralkyl group.
- the “protecting group” of the “amino group that may be protected” in the definition of R 1a , R 3a and R 4a is not particularly limited as long as it is a protecting group for an amino group used in the field of synthetic organic chemistry.
- alkylcarbonyl group preferably an alkylcarbonyl group, an arylcarbonyl group or an alkoxycarbonyl group, and more preferably an alkoxycarbonyl group.
- the compound of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof can be administered in various forms.
- the administration form include oral administration by tablets, capsules, granules, emulsions, pills, powders, syrups (solutions), etc., or injections (intravenous, intramuscular, subcutaneous or intraperitoneal administration), Examples include parenteral administration such as instillation and suppository (rectal administration).
- These various preparations are usually used in the pharmaceutical preparation technical field such as excipients, binders, disintegrants, lubricants, flavoring agents, solubilizers, suspension agents, coating agents, etc. as main ingredients in accordance with conventional methods. It can be formulated with the resulting adjuvant.
- excipients such as lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose, silicic acid; water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose Solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, shellac, methylcellulose, potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc .; dried starch, sodium alginate, agar powder, laminaran powder, sodium bicarbonate, calcium carbonate, polyoxyethylene sorbitan fatty acid Disintegrators such as esters, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, starch, lactose; disintegrators such as sucrose, stearin, cocoa butter, hydrogenated oil; quaternary ammonium salts, sodium lauryl sulfate Moisturizers such as glycerin and starch; Adsorbents such as starch
- the tablet which gave the normal coating for example, a sugar-coated tablet, a gelatin-encapsulated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a double tablet, and a multilayer tablet.
- excipients such as glucose, lactose, cocoa butter, starch, hydrogenated vegetable oil, kaolin, talc; binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin, ethanol; laminaran agar Disintegrants such as can be used.
- a carrier conventionally known in this field can be widely used as a carrier, and examples thereof include polyethylene glycol, cocoa butter, higher alcohol, esters of higher alcohol, gelatin, semi-synthetic glyceride and the like.
- solutions, emulsions or suspensions When used as an injection, it can be used as a solution, emulsion or suspension. These solutions, emulsions or suspensions are preferably sterilized and isotonic with blood.
- the solution used for the production of these solutions, emulsions or suspensions is not particularly limited as long as it can be used as a diluent for medical use.
- water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isoforms are used. Examples include stearyl alcohol and polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters.
- a sufficient amount of sodium chloride, glucose or glycerin may be included in the preparation to prepare an isotonic solution, and a normal solubilizing agent, buffer, soothing agent, etc. may be included. You may go out.
- the above-mentioned preparation may contain a coloring agent, a preservative, a fragrance, a flavoring agent, a sweetening agent, and the like as required, and may further contain other medicines.
- the amount of the active ingredient compound contained in the preparation is not particularly limited and is appropriately selected within a wide range, but is usually 0.5 to 70% by weight, preferably 1 to 30% by weight, based on the total composition.
- the amount used varies depending on the symptoms, age, etc. of the patient (warm-blooded animal, particularly human), but in the case of oral administration, the upper limit is 2000 mg (preferably 100 mg) per day, and the lower limit is 0.1 mg ( Preferably 1 mg, more preferably 10 mg) is administered to adults 1 to 6 times per day depending on the symptoms.
- the solvent specified in each example was used at the specified ratio. (Or, the ratio was changed as necessary.)
- the abbreviations used in the examples have the following significance. mg: milligram, g: gram, mL: milliliter, MHz: megahertz.
- 1 H NMR nuclear magnetic resonance
- MS Mass spectrometry
- Example (1e) cis- (4-hydroxy-cyclohexyl) -acetic acid methyl ester (62 mg) obtained in Example (1d) and 1- (2-fluoro-phenyl) -3- ( The methyl ester (143 mg, quantitative yield) was obtained from 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -urea hydrochloride (WO2006004200 A1) (83 mg). This methyl ester was hydrolyzed in the same way as in Example 2 to obtain the title compound (86 mg, 71%) as a white solid.
- Example 14d cis- ⁇ 4- (tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methyl-cyclohex-ylidene ⁇ -acetic acid methyl ester
- cis obtained in Example (14c) From 4- (tert-butyl-dimethyl-silanyloxy) -3-methyl-cyclohexanone (21.6 g), 23.0 g (87%) of the title compound was obtained as a colorless oil.
- Example (1e) trans- (4-hydroxy-cyclohexyl) -acetic acid methyl ester (81 mg) obtained in Example (1d) and 1- (3-ethoxy-phenyl) -3- ( The methyl ester (142 mg, 89%) was obtained from 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -urea hydrochloride (WO2006004200 A1) (109 mg). This methyl ester was hydrolyzed in the same way as in Example 2 to obtain 81 mg (59%) of the title compound as a white solid.
- trans- (4-hydroxy-cyclohexyl) -acetic acid methyl ester (101 mg) obtained in Example (1d) and 1- (2-methoxy-phenyl) -3- ( The methyl ester (193 mg, 93%) was obtained from 1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -urea hydrochloride (WO2006004200 A1) (140 mg). This methyl ester was hydrolyzed in the same manner as in Example 2 to obtain 91 mg (49%) of the title compound as a white solid.
- trans-6- [3- (2-fluoro-phenyl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-carboxylate obtained in Example 2 A methyl ester form (128 mg, 20%) was obtained from methyl-cyclohexyl ester (551 mg) and glycine methyl ester hydrochloride (162 mg). This methyl ester was hydrolyzed in the same way as in Example 2 to obtain 51 mg (41%) of the title compound as a beige solid.
- trans-6- [3- (2-fluoro-phenyl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-carboxylate obtained in Example 2 A methyl ester form (98 mg, 35%) was obtained from methyl-cyclohexyl ester (235 mg) and 1-amino-cyclopropanecarboxylic acid methyl ester hydrochloride (76 mg). This methyl ester was hydrolyzed in the same way as in Example 2 to obtain 16 mg (17%) of the title compound as a white solid.
- reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed with 1 N hydrochloric acid and saturated brine, dried over sodium sulfate, and concentrated.
- a mixture of the residue and ethanol (10 mL) was heated at reflux for 4 hours and concentrated.
- the residue was purified by column chromatography (dichloromethane / ethyl acetate) to obtain 820 mg (76%) of the title compound as a pale yellow solid.
- Example (42b) trans-6- [3- (2-fluoro-phenyl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2- obtained in Example (42a) Hydroxylamine hydrochloride (164 mg) was added to a mixture of carboxylic acid 4- (3-ethoxycarbonyl-2-oxo-propyl) -cyclohexyl ester (127 mg) and ethanol (3 mL) at room temperature. The reaction mixture was heated at 80 ° C. for 12 hours and concentrated. The residue was purified by column chromatography (dichloromethane / ethyl acetate).
- trans-benzoic acid 4-cyanomethyl-cyclohexyl ester p-toluenesulfonyl chloride (4.71 g), benzoic acid (2.52 g), a mixture of N-methylimidazole (4.9 mL) and acetonitrile (50 mL)
- a solution of trans- (4-hydroxy-cyclohexyl) -acetonitrile (2.87 g) obtained in (41a) in acetonitrile (50 mL) was added at 0 ° C.
- the reaction mixture was warmed to room temperature, stirred overnight and concentrated.
- the residue was diluted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, and concentrated.
- trans-benzoic acid 4- (2H-tetrazol-5-ylmethyl) -cyclohexyl ester A mixture of trans-benzoic acid 4-cyanomethyl-cyclohexyl ester (3.42 g), trimethylsilyl azide (3.7 mL), di-n-butyltin oxide (348 mg) and toluene (30 mL) obtained in Example (44a) was added. Heat at 48 ° C. for 48 hours. The progress of the reaction was stopped with methanol and concentrated. The residue was diluted with ethyl acetate and extracted with saturated aqueous sodium bicarbonate.
- Example (50b) 1-phenyl-3- (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -urea hydrochloride
- the product obtained in Example (50a) 6 From-(3-phenyl-ureido) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (261 mg), 215 mg (quantitative yield) of the title compound was obtained as a white solid.
- Example 65 trans-6- [3- (3-Methanesulfinyl-phenyl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid 4-carboxymethyl-cyclohexyl ester
- Example (71b) 1- (1,2,3,4-Tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -3-p-tolyl-urea hydrochloride
- Example (71a) From 6- (3-p-tolyl-ureido) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (1.14 g), 921 mg (97%) of the title compound was obtained as a white solid. It was.
- Example (81b) 1-isopropyl-3- (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -urea hydrochloride
- the product obtained in Example (81a) 6 From-(3-isopropyl-ureido) -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (604 mg), 488 mg (quantitative yield) of the title compound was obtained as a white solid.
- Example (1d) From this amine compound (250 mg) and trans- (4-hydroxy-cyclohexyl) -acetic acid methyl ester (200 mg) obtained in Example (1d), the title compound (277 mg) was prepared in the same manner as in Example (1e). (73%) was obtained as a white solid.
- Example (1d) From this amine (280 mg) and trans- (4-hydroxy-cyclohexyl) -acetic acid methyl ester (200 mg) obtained in Example (1d), the title compound (168 mg) was prepared in the same manner as in Example (1e). (39%) was obtained as a white solid.
- Example (1d) From this amine compound (350 mg) and trans- (4-hydroxy-cyclohexyl) -acetic acid methyl ester (180 mg) obtained in Example (1d), the title compound 346 mg was prepared in the same manner as in Example (1e). (72%) was obtained.
- Example (1d) From this amine compound (420 mg) and trans- (4-hydroxy-cyclohexyl) -acetic acid methyl ester (200 mg) obtained in Example (1d), the title compound (406 mg) was prepared in the same manner as in Example (1e). (72%) was obtained as a white solid.
- Example (1d) From this amine compound (167 mg) and trans- (4-hydroxy-cyclohexyl) -acetic acid methyl ester (121 mg) obtained in Example (1d), the title compound (220 mg) was prepared in the same manner as in Example (1e). (88%) was obtained as a white solid.
- Example (94b) 1-pyrazin-2-yl-3- (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -urea hydrochloride
- Example (94a) From the 6- [3- (5-chloro-pyridin-2-yl) -ureido] -3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylic acid tert-butyl ester (125 mg) obtained in mg (99%) was obtained.
- Example (1e) trans-2- (4-hydroxy-cyclohexyl) -propionic acid ethyl ester (180 mg) obtained in Example (103d) and 1- obtained in Example (49b) were used.
- the methyl ester (331 mg, 79%) was obtained from (3-methoxy-phenyl) -3- (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -urea hydrochloride (267 mg).
- This methyl ester (331 mg) was hydrolyzed with an aqueous sodium hydroxide solution in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound (249 mg, 79%) as an off-white solid.
- Example (1e) trans-2- (4-hydroxy-cyclohexyl) -propionic acid ethyl ester (180 mg) obtained in Example (103d) and 1- obtained in Example (50b) were used.
- Methyl ester (338 mg, 86%) was obtained from phenyl-3- (1,2,3,4-tetrahydro-isoquinolin-6-yl) -urea hydrochloride (243 mg).
- This methyl ester (338 mg) was hydrolyzed with an aqueous sodium hydroxide solution in the same manner as in Example 2 to obtain the title compound (204 mg, 64%) as an off-white solid.
- Example (106a) 2- (4-tert-butoxycarbonylmethyl-cyclohexyl) -propionic acid ethyl ester 2- (4-oxo-cyclohexyl)-obtained in Example (103c) in the same manner as in Example (1d)
- An olefin (6.16 g) was obtained from ethyl propionate (4.13 g) and tert-butyldiethylphosphonoacetate (4.99 g). This olefin (6.16 g) was reduced in the same manner as in Example (1b) to obtain 4.17 g (49%, 2 steps) of the title compound as a colorless oil.
- reaction stop solution 70 ⁇ l
- isopropanol / 1-heptane / water 80: 20: 2, v / v / v
- water 30 ⁇ l
- 1-heptane 100 ⁇ l
- a 1-heptane layer 50 ⁇ l was spotted on a TLC plate and developed with a developing solvent consisting of 1-hexane / diethyl ether / acetic acid (85: 15: 1, v / v / v).
- the radioactivity of the triglyceride fraction was quantified with a BAS2000 bioimage analyzer (Fuji Film), and the inhibitory activity of the test compound was calculated by the following formula by comparing with the control. The unreacted (0 minute incubation) radioactivity was used as the background.
- Inhibition rate 100 ⁇ [(radioactivity at the time of addition of test compound) ⁇ (background)] / [(radioactivity of control) ⁇ (background)] ⁇ 100
- the compounds of Examples 2-3, 5-45, 47-62, 64-80, 82-86, 90-95, 97-107 and 108 show an inhibition rate of 50% or more at a test compound concentration of 0.05 ⁇ g / ml. Indicated.
- the DGAT inhibitory activity test is not limited to the above method.
- microsomes prepared from the small intestine, adipose tissue, or liver of animals such as rats and mice may be used as the DGAT enzyme.
- microsomes prepared from cultured cells (3T3-L1 adipocytes, primary cultured adipocytes, Caco2 cells, HepG2 cells, etc.) or cultured cells highly expressing DGAT can also be used as the DGAT enzyme.
- a flash plate PerkinElmer in which the extraction operation is omitted can be used.
- the compound of the present invention has excellent DGAT1 inhibitory biological activity.
- the DGAT1 enzyme is important for digestion and absorption of neutral fat, and when small intestine DGAT1 is inhibited, the absorption of neutral fat is suppressed.
- the biological activity of the DGAT1 inhibitory action was evaluated using as an index the suppression of neutral fat absorption after neutral fat loading.
- Male C57BL / 6N mice (7-12 weeks old, body weight 17-25 g, Nippon Charles River) fasted overnight were assigned to Vehicle Group 1, Vehicle Group 2 and each test compound group, respectively vehicle (0.5% Methylcellulose) Alternatively, each test compound (1 to 10 mg / kg) suspended in the vehicle was orally administered (5 mL / kg).
- Lipoprotein lipase inhibitor (Pluronic-F127: Sigma-Aldrich Co., Ltd., 1 g / kg, dissolved in physiological saline at a weight ratio of 20%) was intraperitoneally administered (5 mL / kg) immediately after a certain time. Distilled water was orally administered to Vehicle Group 1 and 20% neutral fat-containing emulsion (Intralipid 20%: Terumo Corporation) was orally administered (0.2 mL / mouse) to Vehicle Group 2 and Compound Group. After 1 to 4 hours after administration, blood is collected from the tail vein or right ventricle, and plasma is promptly separated and collected.
- the neutral fat concentration in the plasma is then measured using a commercially available kit (Triglyceride E Test Wako: Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (Industry Co., Ltd.).
- Triglyceride E Test Wako Wako Pure Chemical Industries, Ltd.
- the neutral fat absorption inhibitory activity of each test compound was calculated based on the following formula, excluding the influence of endogenous neutral fat. It has been separately confirmed that each test compound does not affect the endogenous triglyceride concentration.
- Neutral fat absorption inhibitory activity 100-[(Neutral fat concentration of each test compound group)-(Neutral fat concentration of Vehicle group 1)] / [(Neutral fat concentration of Vehicle group 2)-( Vehicle group 1 neutral fat concentration)] ⁇ 100 Examples 2, 5, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 15, 16, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 41, 43-62, 64, 66-78, 80-86, 90-92, 95, 97, 99-105, 107 and 108 compounds are more than 60% neutral fat at doses up to 10 mg / kg Absorption inhibitory activity was exhibited.
- the compound of the present invention has excellent neutral fat absorption inhibitory activity.
- mice Male C57BL / 6N mice (7-12 weeks old, body weight 17-25 g, Nippon Charles River) are bred individually and fed with a high fat diet (fat content 45 kcal%: Research Diet D12451) for over a week. I got used to it. Allocate the animals evenly to the experimental groups based on the amount of food consumed during the period, fast overnight and then each vehicle (0.5% Methylcellulose) or test compound (1-10 mg / kg) suspended in the vehicle. The group was orally administered (10 mL / kg). A high fat diet was fed 30 minutes after the administration, and the amount of food intake was measured 6 hours after the start of feeding. The feeding inhibitory activity of each test compound was calculated based on the following formula.
- Feeding inhibitory activity (%) [(Vehicle group food intake) ⁇ (Each test compound group food intake)] / [(Vehicle group food intake)] ⁇ 100
- the compounds of Examples 2 and 20 showed an antifeedant activity of 25% or more at a dose of 10 mg / kg or less.
- the compound of the present invention has an excellent antifeedant action.
- Formulation Example 1 Capsule 50 mg of the compound of Example 2 or 3 Lactose 128mg Corn starch 70mg Magnesium stearate 2mg ------- 250mg After mixing the powder of the above formulation and passing through a 60 mesh sieve, this powder is put into a 250 mg gelatin capsule to form a capsule.
- Formulation Example 2 Tablet Example 2 or 3 Compound 50 mg Lactose 126mg Corn starch 23mg Magnesium stearate 1mg ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ 200mg
- the powder of the above formulation is mixed, granulated and dried using corn starch paste, and then tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be sugar-coated if necessary.
- the compound having the general formula (I) of the present invention or a pharmacologically acceptable salt thereof has excellent DGAT inhibitory action and antifeeding action, and is useful as a medicine.
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Abstract
Description
R1は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾオキサゾール-2-イル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチアゾール-2-イル基、(C3-C6シクロアルキル基で1個置換されていてもよいC1-C6アルキル)アミノカルボニル基、(C3-C6シクロアルキル)アミノカルボニル基又はアダマンチルアミノカルボニル基を示し、
R2は、独立にC1-C6アルキル基を示し、
R3は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基、式-C(=O)-O-R4で表わされる基又は式-C(=O)-N(R5)R6で表わされる基を示し、
R4は、水素原子、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1-C6アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を示し、
R5は、水素原子、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1-C6アルキル基、カルボキシル基で1個置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
R6は、水素原子、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1-C6アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を示し、
R5とR6がともに置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1-C6アルキル基の場合は、炭素原子同士が結合して4乃至6員飽和環を形成しても良く、
Xは、酸素原子、メチレン基、式-NH-で表わされる基、C1-C6アルキル基で1個置換されているメチレン基又は式-N(R7)-で表わされる基を示し、
R7は、C1-C6アルキル基を示し、
Lは、単結合、メチレン基、1,1-ジメチルメチレン基、エチレン基、式-CH=で表わされる基又はC1-C6アルキル基で1個置換されているメチレン基を示し、
……は、単結合又は二重結合を示し(ただし、Lが式-CH=で表わされる基を示す場合、……は単結合を示す。)、
mは、1又は2を示し、
nは、0乃至5の整数を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1-C6アルコキシ)-(C1-C6アルキル)基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C2-C7アルキルカルボニル基、C2-C7アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ-C2-C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ-C1-C6アルキルスルホニルアミノ基、モノ-C1-C6アルキルアミノ基、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルキルスルフィニル基及びオキソ基からなる群を示し、
置換基群Bは、C3-C6シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基、アミノ基及びヒドロキシ基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩に関する。
(2) (1)において、
R1が、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾオキサゾール-2-イル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチアゾール-2-イル基であり、R5が、水素原子、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1-C6アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基であり、Xが、酸素原子、メチレン基又は式-NH-で表わされる基であり、Lが、単結合、メチレン基、1,1-ジメチルメチレン基、エチレン基又は式-CH=で表わされる基であり、置換基群Aが、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1-C6アルコキシ)-(C1-C6アルキル)基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C2-C7アルキルカルボニル基、C2-C7アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ-C2-C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ-C1-C6アルキルスルホニルアミノ基、モノ-C1-C6アルキルアミノ基、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ基、シアノ基、ニトロ基及びヒドロキシ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)
Rは、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
R3、X及び置換基群Aは、一般式(I)と同意義である。]である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)
Rは、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニル基又はC3-C6シクロアルキル基を示し、
R3、X及び置換基群Aは、一般式(I)と同意義である。]である化合物又はその薬理上許容される塩。
Rが、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、C1-C6アルコキシ基及びC1-C6ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいフェニル基又はC3-C6シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Rが、フェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、3-メチルフェニル基、3-エチルフェニル基、3-メトキシフェニル基、3-エトキシフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、3-トリフルオロメトキシフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、2-フルオロ-5-メトキシフェニル基、2,4,5-トリフルオロフェニル基、3,4,5-トリフルオロフェニル基又はシクロペンチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Rが、フェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、3-メチルフェニル基、3-エチルフェニル基、3-メトキシフェニル基、3-エトキシフェニル基、3-トリフルオロメトキシフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、2-フルオロ-5-メトキシフェニル基又は2,4,5-トリフルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Rが、2-フルオロフェニル基、3-イソプロピルフェニル基、3-エトキシフェニル基、2-エトキシ-5-フルオロフェニル基、2,4,5-トリフルオロフェニル基又は3,4,5-トリフルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R3が、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R3が、4-カルボキシオキサゾール-2-イル基、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル基、5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イル基、3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル基、テトラゾール-5-イル基又はカルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
R3が、カルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Xが、酸素原子又はメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
Xが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、Rが、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、C1-C6アルコキシ基及びC1-C6ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいフェニル基又はC3-C6シクロアルキル基であり、R3が、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基であり、Xが、酸素原子又はメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、Rが、フェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、3-メチルフェニル基、3-エチルフェニル基、3-メトキシフェニル基、3-エトキシフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、3-トリフルオロメトキシフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、2-フルオロ-5-メトキシフェニル基、2,4,5-トリフルオロフェニル基、3,4,5-トリフルオロフェニル基又はシクロペンチル基であり、R3が、4-カルボキシオキサゾール-2-イル基、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル基、5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イル基、3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル基、テトラゾール-5-イル基又はカルボキシル基であり、Xが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)又は一般式(III)であり、Rが、フェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、3-メチルフェニル基、3-エチルフェニル基、3-メトキシフェニル基、3-エトキシフェニル基、3-トリフルオロメトキシフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、2-フルオロ-5-メトキシフェニル基又は2,4,5-トリフルオロフェニル基であり、R3が、カルボキシル基であり、Xが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)であり、Rが、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、C1-C6アルコキシ基及びC1-C6ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいフェニル基又はC3-C6シクロアルキル基であり、R3が、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基であり、Xが、酸素原子又はメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)であり、Rが、フェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、3-メチルフェニル基、3-エチルフェニル基、3-メトキシフェニル基、3-エトキシフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、3-トリフルオロメトキシフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、2-フルオロ-5-メトキシフェニル基、2,4,5-トリフルオロフェニル基、3,4,5-トリフルオロフェニル基又はシクロペンチル基であり、R3が、4-カルボキシオキサゾール-2-イル基、5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イル基、5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イル基、3-ヒドロキシイソキサゾール-5-イル基、テトラゾール-5-イル基又はカルボキシル基であり、Xが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
一般式(I)が、一般式(II)であり、Rが、フェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、3-メチルフェニル基、3-エチルフェニル基、3-メトキシフェニル基、3-エトキシフェニル基、3-トリフルオロメトキシフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、2-フルオロ-5-メトキシフェニル基又は2,4,5-トリフルオロフェニル基であり、R3が、カルボキシル基であり、Xが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、
[4-(2-{6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-2-オキソエチル)-シクロヘキシル]-酢酸、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、又は、
6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、又は、
trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、又は、
trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
である(1)に記載の化合物。
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-イソプロポキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-メトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、又は、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、又は、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
である(1)に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-c-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル、又は、
6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
である(1)に記載の化合物。
である。
本工程は、一般式(Ia)を有する化合物を製造する工程であり、(i)~(ii)から成る。
本工程は、一般式(Ib)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(IX)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(X)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XI)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XII)を有する化合物を製造する工程である。
本工程は、一般式(XII)を有する化合物を製造する工程である。
mg : ミリグラム,g : グラム,mL: ミリリットル,MHz : メガヘルツ。
トリメチルホスホノアセテート(26 mL)のDMF(50 mL)溶液に、水素化ナトリウム(純度55%以上、7.03 g)を少量ずつ0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、30分間撹拌した。1,4-シクロヘキサンジオン モノエチレンケタール(25.2 g)のDMF(50 mL)溶液を少量ずつ室温で加えた。この懸濁液を19時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1)で精製し、標記化合物29.7 g(87%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.75-5.65(1H, m), 3.99(4H, s), 3.70(3H, s), 3.01(2H, t, J=6.7Hz), 2.39(2H, t, J=6.7Hz), 1.81-1.75(4H, m);.
MS(EI) m/z:212 (M)+.
(1b)(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-酢酸 メチルエステル
実施例(1a)で得た、(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-酢酸 メチルエステル(6.57 g)とパラジウム炭素(10% 重量)のエタノール(50 mL)の懸濁液を24時間室温で水素還元した。反応混合物をろ過し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5:1)で精製し、標記化合物4.99 g(75%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.94(4H, s), 3.67(3H, s), 2.25(2H, d, J=7.0Hz), 1.89-1.81(1H, m), 1.74(4H, d, J=9.8Hz), 1.63-1.53(2H, m), 1.36-1.25(2H, m);
MS(EI) m/z:214 (M)+.
(1c)(4-オキソ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル
実施例(1b)で得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-酢酸 メチルエステル(4.99 g)の1N塩酸水溶液(50 mL)とアセトン(200 ml)の混合物を室温で15時間撹拌した。有機溶媒をエバポレーターで除去した。残った水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物4.30 g(定量的収量)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.71(3H, s), 2.41-2.24(7H, m), 2.12-2.05(2H, m), 1.54-1.43(2H, m);
MS(EI) m/z:170 (M)+.
(1d)trans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル及びcis-4-(ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル
実施例(1c)で得た(4-オキソ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(4.18 g)のメタノール(50 mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.86 g)を0℃で少量ずつ加えた。反応混合物を1時間撹拌し、10%塩化アンモニウム水溶液(100 mL)で希釈した。有機溶媒をエバポレーターで除去した。残った水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、trans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル2.56 g(60%)を無色オイル、cis-4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル0.517 g(12%)を無色オイルとして得た。
Trans体; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.67(3H, s), 3.67-3.60(1H, m), 2.20(2H, d, J=6.7Hz), 2.00-1.94(2H, m), 1.82-1.67(4H, m), 1.35-1.26(2H, m), 1.10-1.00(2H, m).
Cis 体; 1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.04-3.96(1H, m), 3.68(3H, s), 2.26(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.24(10H, m).
(1e)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル
トリホスゲン(569 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(850 mg)とピリジン(0.39 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液を0℃でゆっくり滴下した。反応混合物を室温に温め、3.5時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をジイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ過した。ろ液を濃縮し、クロロフォルメートを無色オイルとして得た。このオイルのジクロロメタン溶液(10 mL)を、1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(1.03 g)とトリエチルアミン(1.3 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、室温で加えた。1時間後、反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物1.55 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.01(1H, s), 8.52(1H, d, J=2.7Hz), 8.15(1H, ddd, J=11.6, 11.6 and 4.2Hz), 7.32(1H, s), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.22(2H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.16-7.08(1H, m), 7.04-6.98(1H, m), 4.51-4.44(3H, m), 3.60-3.55(2H, m), 3.59(3H, s), 2.76(2H, t, J=6.0Hz), 2.22(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.88(2H, m), 1.79-1.62(3H, m), 1.79-1.62(2H, m), 1.15-1.05(2H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.03(1H, s), 8.55(1H, s), 8.16(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.20(2H, m), 7.16-7.08(2H, m), 7.04-6.97(1H, m), 4.52-4.42(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.97-1.89(2H, m), 1.79-1.71(2H, m), 1.70-1.60(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.14-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:470 (M + H)+。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.01(1H, s), 8.53(1H, s), 8.16(1H, dd, J=9.0 and 9.0Hz), 7.35-6.95(6H, m), 4.85-4.77(1H, m), 4.58-4.39(2H, m), 3.66-3.53(2H, m), 2.82-2.74(2H, m), 2.17(2H, d, J=7.0Hz), 2.20-2.08(1H, m), 1.82-1.69(3H, m), 1.59-1.47(3H, m), 1.38-1.22(2H, m);.
MS(ESI) m/z:469 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.99(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.33-7.18(4H, m), 7.14(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.07-6.98(3H, m), 6.25-6.15(1H, m), 4.42-4.40(2H, m), 3.60-3.59(3H, m), 3.55-3.50(2H, m), 2.76-2.70(2H, m), 2.35-2.150(2H, m), 2.00-1.95(1H, m), 1.80-1.66(2H, m), 1.58-1.43(4H, m), 1.24-1.16(1H, m), 1.06-0.98(1H, m);
MS(ESI) m/z:483 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.99(1H, s), 8.52(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.8 and 8.8Hz), 7.35-6.97(7H, m), 6.20-6.18(1H, m), 4.46-4.39(2H, m), 3.55-3.49(2H, m), 2.77-2.71(2H, m), 2.10(2H, d, J=6.7Hz), 1.97-1.88(1H, m), 1.83-1.67(2H, m), 1.63-1.43(2H, m), 1.31-1.16(2H, m), 1.07-0.93(2H, m);
MS(ESI) m/z:469 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.55(1H, d, J=2.3Hz), 8.15(1H, dt, J=11.6 and 4.2Hz), 7.32(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.14(1H, dd, J=8.6 and 8.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 7.03-6.98(1H, m), 4.99(1H, t, J=3.7Hz), 4.47(2H, brs), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.31(2H, d, J=7.1Hz), 2.23-2.14(2H, m), 1.84-1.77(2H, m), 1.73-1.68(1H, m), 1.37-1.29(2H, m);
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.10(1H, s), 8.61(1H, d, J=1.1Hz), 8.15(1H, dt, J=11.5 and 4.1Hz), 7.32(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.24-7.21(1H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 5.05-5.01(1H, m), 4.46(2H, brs), 3.56(2H, t, J=5.7Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.39-2.33(1H, m), 2.26-2.23(2H, m), 2.04-1.96(1H, m), 1.94-1.85(2H, m), 1.66-1.58(1H, m), 1.48-1.41(1H, m), 1.23-1.14(1H, m);
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.55(1H, d, J=2.3Hz), 8.15(1H, dt, J=11.7 and 4.1Hz), 7.33(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.22(1H, dd, J=8.3 and 1.5Hz), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.55-4.50(1H, m), 4.47(2H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.26-2.20(1H, m), 1.95-1.90(4H, m), 1.46-1.37(4H, m);
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.53(1H, d, J=2.7Hz), 8.16(1H, dt, J=11.5 and 4.1Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.79(1H, brs), 4.49(2H, brs), 3.60(2H, brs), 2.79(2H, brs), 2.34(1H, t, J=6.5Hz), 1.77-1.62(8H, m);
MS(ESI) m/z:456 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.3Hz), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.83-4.47(3H, m), 3.64-3.55(3H, m), 2.79-2.75(2H, m), 2.23(2H, dd, J=16.3 and 8.8Hz), 1.95-1.72(3H, m), 1.53-1.42(4H, m), 1.32-1.20(3H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
実施例(1b)と同様の方法で、実施例(1a)で得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-酢酸 メチルエステル(594 mg)を脱保護し、標記化合物395 mg(84%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.87(1H, s), 3.73(3H, s), 3.22(2H, dt, J=9.8 and 3.6Hz), 2.67(2H, t, J=6.8Hz), 2.50(4H, dt, J=7.2 and 7.2Hz).
(11b)(4-ヒドロキシ-シクロヘキシリデン)-酢酸 メチルエステル
実施例(1d)と同様の方法で、実施例(11a)で得た(4-オキソ-シクロヘキシリデン)-酢酸 メチルエステル(395 mg)から、標記化合物335 mg(84%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.67(1H, s), 3.97-3.93(1H, m), 3.32(3H, s), 3.39-3.32(1H, m), 2.55-2.48(1H, m), 2.46-2.40(1H, m), 2.22-2.15(1H, m), 2.01-1.93(2H, m), 1.65-1.54(3H, m).
(11c)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチレン-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(11b)で得た(4-ヒドロキシ-シクロヘキシリデン)-酢酸 メチルエステル(119 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩 (WO2006004200 A1)(161 mg)から、メチルエステル(258 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステルを実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物80 mg(34%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.0Hz), 8.16(1H, dt, J=11.6 and 4.2Hz), 7.33(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.23(1H, dd, J=6.3 and 2.0Hz), 7.16-7.11(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 5.64(1H, s), 4.88-4.83(1H, m), 4.54-4.47(2H, m), 3.63-3.58(2H, m), 3.00-2.92(1H, m), 2.83-2.79(1H, m), 2.78(2H, t, J=5.6Hz), 2.42-2.33(1H, m), 2.26-2.19(1H, m), 1.91-1.79(2H, m), 1.74-1.60(2H, m);
MS(ESI) m/z:468 (M + H)+。
実施例(1b)と同様の方法で、実施例(1a)の副生成物として得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-7-エン-8-イリ)-酢酸 メチルエステル(2.21 g)を脱保護し、標記化合物996 mg(57%)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.64(1H, s), 3.71(3H, s), 3.12(2H, s), 2.91-2.90(2H, m), 2.55-2.51(4H, m).
(12b)(4-ヒドロキシ-シクロヘキサ-1-エニル)-酢酸 メチルエステル
実施例(1d)と同様の方法で、実施例(12a)で得た(4-オキソ-シクロヘキサ-1-エニル)-酢酸 メチルエステル(996 mg)から、標記化合物677 mg(67%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.47(1H, s), 3.99-3.95(1H, m), 3.69(3H, s), 2.99(2H, s), 2.40(1H, d, J=18.4Hz), 2.17-2.16(2H, m), 2.09-2.03(2H, m), 2.09-2.03(1H, m), 2.09-2.03(1H, m).
(12c)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキサ-3-エニル-エステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(12b)で得た(4-ヒドロキシ-シクロヘキサ-1-エニル)-酢酸 メチルエステル(119 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(161 mg)から、メチルエステル256 mg(定量的収量)を得た。このメチルエステルを実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物191 mg(77%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.55(1H, d, J=1.9Hz), 8.15(1H, dt, J=11.5 and 4.1Hz), 7.32(1H, brs), 7.25(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 5.41(1H, s), 4.84-4.81(1H, m), 4.47(2H, s), 3.57(2H, t, J=6.9Hz), 2.91(2H, s), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.50-2.45(1H, m), 2.39-2.32(1H, m), 2.14-2.04(2H, m), 1.83-1.70(2H, m);
MS(ESI) m/z:468 (M + H)+。
実施例(1b)で得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-酢酸 メチルエステル(1.40 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液に、LDA(1.8 mol/L ヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン, 11 mL)を0 ℃で加えた。30分後、ヨードメタン(4.1 mL)を反応混合物に加えた。生成した懸濁液を2時間以上かけて室温に温め、18時間撹拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機層を10%クエン酸水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1)で精製した。得られたオイル状化合物に対し、上記工程を繰り返し、標記化合物666 mg(42%)を薄茶色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.94(4H, s), 3.67(3H, s), 1.82-1.74(2H, m), 1.69-1.47(5H, m), 1.41-1.27(2H, m), 1.13(6H, s);
MS(FAB) m/z:243 (M + H)+.
(13b)2-メチル-2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 メチルエステル
実施例(1c)と同様の方法で、実施例(13a)で得た(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル(666 mg)から、標記化合物544 mg(100%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.70(3H, s), 2.45-2.30(4H, m), 2.13-2.04(1H, m), 1.96-1.90(2H, m), 1.55-1.44(2H, m), 1.18(6H, s);
MS(EI) m/z:198 (M)+.
(13c)2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル
実施例(1d)と同様の方法で、実施例(13b)で得た2-メチル-2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 メチルエステルから、標記化合物398 mg(73%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.69(3H, brs), 3.67(1H, s), 3.60-3.48(1H, m), 2.14-1.97(2H, m), 1.73-1.53(3H, m), 1.35-1.14(4H, m), 1.11(6H, s).
(13d)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(カルボキシ-1-メチル-エチル-)-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(13c)で得た2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-2-メチル-プロピオン酸 メチルエステル(74 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(80 mg)から、メチルエステル(123 mg, 96%)を得た。このメチルエステルを実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物29 mg(24%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.09(1H, s), 8.60(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.50-4.41(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.1Hz), 2.03-1.95(2H, m), 1.66-1.50(3H, m), 1.38-1.24(2H, m), 1.19-1.05(2H, m), 1.02(6H, s);
MS(ESI) m/z:498 (M + H)+。
7-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]-デカン-8-オン(Tetrahedron Asymmetry 2001, 12, 1683.)(9.50 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液にK-selectride(1.0 mol/L テトラヒドロフラン溶液、65 mL)を-78 ℃でゆっくり加えた。1時間後、反応混合物を0 ℃に温め、1N水酸化ナトリウム水溶液(120 mL)と30%過酸化水素水(100 mL)をゆっくり加えた。精製した水性混合物を一晩撹拌し、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4:1~2:1~1:1)により精製し、標記化合物8.18 g(85%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.02-3.91(4H, m), 4.02-3.91(1H, m), 1.81-1.23(8H, m), 0.99(3H, d, J=7.0Hz).
(14b)cis-4-ヒドロキシ-3-メチル-シクロヘキサノン
実施例(14a)で得たcis-7-メチル-1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]-デカン-8-オール(19.9 g)を1N塩酸(250 mL)とアセトン(250 mL)の混合溶液を室温で16時間撹拌した。有機溶媒を減圧下除去した。残った水性混合物を酢酸エチルで6回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物を減圧乾燥し、標記化合物14.4 g(97%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.05-3.99(1H, m), 2.71-2.61(1H, m), 2.47(1H, dd, J=13.3 and 13.3Hz), 2.28-2.01(5H, m), 1.94-1.81(1H, m), 1.07(3H, d, J=6.7Hz).
(14c)cis-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサノン
実施例(14b)で得たcis-4-ヒドロキシ-3-メチル-シクロヘキサノン(14.4 g)とイミダゾール(15.3 g)のジメチルホルムアミド(100 mL)溶液にtert-ブチルジメチルシリル クロリド(25.3 g)を室温で加えた。反応混合物を27時間撹拌し、酢酸エチルで希釈し、水で2回と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィーで精製(ヘキサン/酢酸エチル=1:0~40:1~20:1~10:1)し、標記化合物21.6 g(80%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.83-3.79(1H, m), 2.61-2.49(1H, m), 2.37(1H, dd, J=13.3 and 13.3Hz), 2.11-1.82(4H, m), 1.73-1.66(1H, m), 0.89(3H, d, J=6.7Hz), 0.83(9H, s), 0.00(6H, s).
(14d)cis-{4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサ-イリデン}-酢酸 メチルエステル
実施例(1a)と同様の方法で、実施例(14c)で得たcis-4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサノン(21.6 g)から、標記化合物23.0 g (87%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=5.62(1H, d, J=8.2Hz), 3.86-3.81(1H, m), 3.68(3H, s), 3.45-3.31(1H, m), 2.57-2.22(2H, m), 2.08-1.81(2H, m), 1.74-1.64(1H, m), 1.62-1.48(1H, m), 0.95-0.90(12H, m), 0.08-0.05(6H, m);
MS(FAB) m/z: 321 (M + Na)+, m/z: 299 (M + H)+.
(14e){4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサ-イリデン}-1-酢酸 メチルエステル
(3位と4位の相対配置に関しては、cis、1位と3位、1位と4位の相対配置に関してはcis/transの混合物)
実施例(1b)と同様の方法で、実施例(14d)で得たcis-{4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサ-イリデン}-酢酸 メチルエステル(23.0 g)から、標記化合物21.4 g(92%)をオイルとして得た。(ジアステレオマーの混合物)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.76-3.71(1H, m), 3.67(3H, s), 2.20(2H, d, J=7.4Hz), 1.85-1.70(2H, m), 1.54-1.11(6H, m), 1.54-1.11(9H, m), 0.85(3H, d, J=7.0Hz), 0.04-0.00(6H, m);
MS(FAB) m/z: 323 (M + Na)+, m/z: 301 (M + H)+.
(14f)(c-4-ヒドロキシ-c-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル
実施例(14e)で得た{4-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシ)-3-メチル-シクロヘキサ-イリデン}-1-酢酸 メチルエステル(21.4 g)のテトラヒドロフラン(100 mL)溶液にフッ化水素・ピリジン錯体(20 mL)を室温で加えた。反応混合物を19時間撹拌し、水で希釈し、そして酢酸エチルで2回抽出した。有機層を飽和食塩水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィーで精製(ヘキサン/酢酸エチル=2:1~1:1)し、標記化合物8.57 g(65%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.83-3.78(1H, m), 3.68(3H, s), 2.22(2H, dd, J=7.0 and 2.4Hz), 1.90-1.79(2H, m), 1.65-1.25(6H, m), 1.10(1H, dd, J=25.0 and 12.5Hz), 0.96(3H, d, J=7.0Hz).
(14g)(t-4-ヒドロキシ-t-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル
実施例(14f)の合成において、標記化合物を副生成物として1.24 g(9%)無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.76-3.70(1H, m), 3.67(3H, s), 2.26-2.17(2H, m), 2.10-2.00(1H, m), 1.85-1.74(3H, m), 1.70-1.50(2H, m), 1.33-1.20(2H, m), 1.12-1.02(1H, m), 0.98(3H, d, J=7.0Hz).
(14h)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-c-カルボキシメチル-2-c-メチル-1-r-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(14f)で得た(4-c-ヒドロキシ-3-c-メチル-シクロヘキシル)-1-r-酢酸 メチルエステル(73 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(90 mg)から、メチルエステル(120 mg, 86%)を得た。このメチルエステルを実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物53 mg (53%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.12(1H, s), 8.63(1H, s), 8.20-8.07(1H, m), 7.37-6.92(6H, m), 4.78-4.71(1H, m), 4.57-4.42(2H, m), 3.69-3.53(2H, m), 2.82-2.73(2H, m), 2.14(2H, d, J=6.7Hz), 1.87-1.60(3H, m), 1.54-1.42(3H, m), 1.19-0.96(2H, m), 0.86-0.78(3H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.02(1H, s), 8.54(1H, s), 8.18-8.14(1H, m), 7.32(1H, s), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.69-4.64(1H, m), 4.54-4.43(2H, m), 3.64-3.54(2H, m), 2.83-2.73(2H, m), 2.20-1.93(4H, m), 1.76-1.53(3H, m), 1.35-1.24(1H, m), 1.16-1.06(1H, m), 0.92(3H, d, J=7.1Hz), 0.93-0.88(1H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
実施例(14f)で得た(c-4-ヒドロキシ-c-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル(8.57g)のジクロロメタン(100 mL)溶液にDess-Martin 試薬(23.4 g)を室温で加えた。反応混合物を20時間撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、そしてろ過した。ろ液をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物を減圧乾燥し、ケトン(7.55 g)を得た。このケトン(7.55 g)を実施例(1d)と同様の方法で還元し、標記化合物3.10 g(36%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.68(3H, s), 3.16-3.09(1H, m), 2.20(2H, d, J=7.1Hz), 2.00-1.94(1H, m), 1.90-1.70(3H, m), 1.52(1H, brs), 1.44-1.25(2H, m), 1.11-1.04(1H, m), 1.01(3H, d, J=6.2Hz), 0.79(1H, dt, J=12.4 and 12.5Hz).
(16b)6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 t-4-カルボキシメチル-t-2-メチル-r-1-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(16a)で得た(t-4-ヒドロキシ-t-3-メチル-シクロヘキシル)-r-1-酢酸 メチルエステル(842 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(1.22 g)から、メチルエステル(1.95 g)を得た。このメチルエステルを実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物1.33 g(73%, 2工程)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.02(1H, s), 8.54(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.27-7.22(2H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.54-4.43(2H, m), 4.22-4.16(1H, m), 3.64-3.55(2H, m), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.7Hz), 1.96-1.90(1H, m), 1.77-1.68(3H, m), 1.66-1.56(1H, m), 1.35-1.24(1H, m), 1.11-0.99(1H, m), 0.90-0.80(4H, m);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.04-9.04(1H, m), 8.56(1H, s), 8.17-8.13(1H, m), 7.35-7.31(1H, m), 7.26-7.19(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.59-4.54(2H, m), 3.66(2H, t, J=5.5Hz), 2.81(1H, t, J=5.1Hz), 2.72-2.71(1H, m), 2.28-2.26(3H, m), 2.08-2.06(1H, m), 1.97-1.83(2H, m), 1.73-1.53(3H, m), 1.50-1.29(2H, m), 0.97-0.94(3H, m);
MS(ESI) m/z:468 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.03(1H, s), 8.55(1H, d, J=2.7Hz), 8.15(1H, dt, J=11.7 and 4.2Hz), 7.32(1H, brs), 7.26-7.21(3H, m), 7.16-7.10(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 6.73(1H, brs), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 1.94(2H, d, J=7.1Hz), 1.92-1.91(2H, m), 1.73(2H, d, J=13.3Hz), 1.68-1.62(1H, m), 1.38-1.28(2H, m), 1.08-0.98(2H, m);
MS(ESI) m/z:469 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.11(1H, s), 8.63(1H, d, J=2.7Hz), 8.24(1H, dt, J=11.7 and 4.2Hz), 8.07(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.9Hz), 7.35-7.30(2H, m), 7.25-7.18(2H, m), 7.12-7.08(1H, m), 4.59-4.53(3H, m), 3.66(2H, t, J=5.7Hz), 2.85(2H, t, J=5.9Hz), 2.05-1.99(4H, m), 1.85-1.80(2H, m), 1.77-1.70(2H, m), 1.46-1.35(2H, m), 1.40(6H, s), 1.17-1.07(2H, m);
MS(ESI) m/z:555 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.78(1H, s), 8.73(1H, s), 7.35-7.31(1H, m), 7.24-7.07(4H, m), 6.92-6.89(1H, m), 6.56-6.52(1H, m), 4.53-4.43(3H, m), 3.99(2H, q, J=7.1Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.98-1.88(2H, m), 1.79-1.52(4H, m), 1.39-1.27(1H, m), 1.32(3H, t, J=7.1Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.25(1H, s), 8.20(1H, s), 8.13(1H, s), 7.33(1H, s), 7.23-7.24(1H, m), 7.12-6.85(4H, m), 4.54-4.40(3H, m), 3.88(3H, s), 3.61-3.53(2H, m), 2.80-2.72(2H, m), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.99-1.87(2H, m), 1.81-1.60(3H, m), 1.40-1.27(2H, m), 1.14-1.00(2H, m);.
MS(ESI) m/z:482 (M + H)+。
5-フルオロ-2-メトキシ安息香酸(1.00 g)、DPPA(1.25 mL)、そしてトリエチルアミン (1.6 mL)のテトラヒドロフラン(20 mL)溶液を1時間加熱還流した。反応溶液に、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を加えた。反応混合物を更に5.5時間加熱還流し、室温に冷却し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル=20:1~4:1)で精製し、標記化合物1.51 g(90%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.33(1H, s), 8.38(1H, s), 8.05-7.97(1H, m), 7.38-7.28(1H, m), 7.24-7.16(1H, m), 7.10-7.05(1H, m), 7.02-6.97(1H, m), 6.77-6.69(1H, m), 4.41(2H, s), 3.84(3H, s), 3.51(2H, t, J=6.1Hz), 2.73(2H, t, J=7.0Hz), 1.41(9H, s);
MS(FAB) m/z:416 (M + H)+.
(22b)1-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア塩酸塩
実施例(22a)で得た6-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.20 g)と4N塩酸(1,4-ジオキサン溶液、10 mL)の懸濁液を室温で15時間撹拌し、ジイソプロピルエーテルで希釈した。沈殿物をろ取し、乾燥し、標記化合物1.20 g(94%)を薄ベージュ色固体として得た。
MS(ESI) m/z:316 (M + H)+.
(22c)trans-6-[3-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(74 mg)と実施例(22b)で得た1-(5-フルオロ-2-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(101 mg)から、メチルエステル(134 mg, 91%)を得た。このメチルエステル(129 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物61 mg(53%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.35(1H, s), 8.40(1H, s), 8.02(1H, dd, J=11.4 and 3.1Hz), 7.33(1H, s), 7.23-7.18(1H, m), 7.13-7.08(1H, m), 7.01(1H, dd, J=9.0 and 5.5Hz), 6.75(1H, ddd, J=8.6, 8.6 and 3.2Hz), 4.53-4.43(3H, m), 3.87(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.97-1.88(2H, m), 1.80-1.71(2H, m), 1.71-1.60(1H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.24(1H, s), 8.14(1H, s), 7.99(1H, s), 7.35(1H, s), 7.23-7.15(1H, m), 7.12-7.05(1H, m), 6.89(1H, d, J=8.3Hz), 6.74(1H, d, J=9.0Hz), 4.52-4.41(3H, m), 3.83(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.22(3H, s), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.98-1.88(2H, m), 1.81-1.60(3H, m), 1.42-1.28(2H, m), 1.14-1.00(2H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
4-ニトロフェニルクロロホルメート(812 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g)とピリジン(0.33 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液を0℃でゆっくりと加えた。反応混合物を0℃で1時間、室温で2時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をジイソプロピルエーテルと水の混合溶液中(ジイソプロピルエーテル/水)で激しく撹拌し、ろ取し、そして減圧乾燥し、標記化合物1.46 g(88%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.40-8.24(3H, m), 7.50-6.99(4H, m), 5.33(1H, brs), 4.67-4.49(2H, m), 4.67-4.49(2H, m), 2.97-2.79(2H, m), 1.50(9H, s).
(24b)6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例(24a)で得た 6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.46 g)、3-アミノ-2-メトキシピリジン(441 mg)及びアセトニトリル(20 mL)の混合物を5時間加熱還流し、濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回と食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をクラマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物770 mg(55%)をオフホワイト泡状物質として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.46(1H, d, J=9.4Hz), 7.79(1H, d, J=5.1Hz), 7.52-6.94(5H, m), 6.89(1H, dd, J=7.8 and 5.1Hz), 4.52(2H, s), 3.93(3H, s), 3.62(2H, t, J=5.9Hz), 2.81-2.72(2H, m), 1.51(9H, s);
MS(ESI) m/z:399 (M + H)+
(24c)1-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 2塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(24b)で得た 6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(755 mg)から、標記化合物720 mg(定量的収量)を得た。
MS(ESI) m/z:299 (M + H)+.
(24d)trans-6-[3-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(84 mg)と実施例(24c)で得た 1-(2-メトキシ-ピリジン-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 2塩酸塩(119 mg)から、メチルエステル(115 mg, 72%)を得た。このメチルエステル(110 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物54 mg(50%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 9.28(1H, s), 8.42-8.38(1H, m), 8.33(1H, s), 7.80-7.72(1H, m), 7.32(1H, s), 7.25-7.19(1H, m), 7.14-7.07(1H, m), 6.99-6.91(1H, m), 4.55-4.41(3H, m), 3.97(3H, s), 3.62-3.54(2H, m), 2.80-2.73(2H, m), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.98-1.89(2H, m), 1.81-1.61(3H, m), 1.42-1.28(2H, m), 1.14-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:483 (M + H)+。
6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g)と2-クロロベンゾオキサゾール(0.50 mL)の1-ブタノール(10 mL)溶液を11時間加熱還流し、室温に冷却し、そして酢酸エチルで希釈した。沈殿物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物791 mg(65%)をベージュ色固体として得た。
MS(ESI) m/z:266 (M + H)+.
(25b)trans-6-(ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(74 mg)と実施例(25a)で得た ベンゾオキサゾール-2-イル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩(93 mg)から、メチルエステル(103 mg, 72%)を得た。このメチルエステル(100 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物46 mg(45%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 10.6(1H, s), 7.64-7.45(3H, m), 7.26-7.11(4H, m), 4.58-4.46(3H, m), 3.59(2H, t, J=5.9Hz), 2.81(2H, t, J=5.3Hz), 2.12(2H, d, J=6.7Hz), 1.98-1.88(2H, m), 1.81-1.61(3H, m), 1.41-1.28(2H, m), 1.15-0.99(2H, m);
MS(ESI) m/z:450 (M + H)+。
6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (981 mg)と2-エトキシフェニルイソシアネート(0.9 mL)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液を室温で4時間撹拌し、そして濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1~1:1、そして更に、メチレンクロライド:酢酸エチル=1:0~1:1)で精製し、標記化合物1.62g(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.14(1H, dd, J=7.7 and 2.2Hz), 7.32-7.29(2H, m), 7.22-7.17(1H, m), 7.06(1H, d, J=7.0Hz), 7.01-6.94(2H, m), 6.85(1H, dd, J=7.4 and 2.0Hz), 6.78(1H, s), 4.54(2H, s), 4.04(2H, q, J=7.0Hz), 3.63(2H, brs), 2.80(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.35(3H, t, J=7.1Hz).
(26b)1-(2-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(26a)で得た6-[3-(2-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.63 g)から、標記化合物1.37 g(定量的収量)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=9.63(1H, s), 9.22(1H, brs), 8.17(1H, s), 8.11(1H, dd, J=8.1 and 1.8Hz), 7.43(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, dd, J=8.2 and 1.5Hz), 6.93(1H, dt, J=10.8 and 3.9Hz), 6.88(1H, dt, J=10.7 and 3.8Hz), 4.19(2H, s), 4.13(2H, q, J=7.1Hz), 3.36(2H, t, J=6.4Hz), 3.36(2H, t, J=6.4Hz), 1.42(3H, t, J=6.9Hz).
(26c)trans-6-[3-(2-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例(26b)で得た1-(2-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(347 mg)から、メチルエステル(477 mg, 94%)を得た。このメチルエステル(477 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物362 mg(78%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.35(1H, s), 8.12(1H, dd, J=7.8 and 1.9Hz), 8.06(1H, s), 7.34(1H, s), 7.23(1H, d, J=7.1Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 7.01(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 6.92(1H, dt, J=10.8 and 3.8Hz), 6.87(1H, dt, J=10.7 and 3.8Hz), 4.51-4.47(3H, m), 4.13(2H, q, J=7.0Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.41(3H, t, J=6.9Hz), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
実施例(22a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(996 mg)と2-エトキシ-5-フルオロ安息香酸(WO2006004200 A1) (736 mg)から、標記化合物1.56 g (91%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=8.06(1H, dd, J=10.9 and 3.2Hz), 7.39(1H, brs), 7.19(1H, brs), 7.15(1H, m), 6.74(1H, dd, J=9.0 and 5.1Hz), 6.66-6.61(2H, m), 4.55(2H, s), 4.01(2H, q, J=6.8Hz), 3.64(2H, t, J=5.2Hz), 2.83(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.33(3H, t, J=7.0Hz).
(27b)1-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(27a)で得た6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.56 g)から、標記化合物1.33 g (99%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.79(1H, s), 9.22(1H, brs), 8.38(1H, s), 8.02(1H, dd, J=11.3 and 3.1Hz), 7.44(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.15(1H, d, J=8.2Hz), 7.01(1H, dd, J=9.0 and 5.1Hz), 6.73(1H, dt, J=12.5 and 4.3Hz), 4.20(2H, brs), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 3.37(2H, t, J=6.6Hz), 2.99(2H, t, J=6.2Hz), 1.41(3H, t, J=7.1Hz).
(27c)trans-6-[3-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例(27b)で得た1-(2-エトキシ-5-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(365 mg)から、メチルエステル(532 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(532mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物439 mg(85%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.47(1H, s), 8.25(1H, s), 8.02(1H, dd, J=11.8 and 3.1Hz), 7.35(1H, s), 7.22(1H, d, J=7.8Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.00(1H, dd, J=9.0 and 5.4Hz), 6.72(1H, dt, J=12.4 and 4.3Hz), 4.49-4.47(3H, m), 4.12(2H, q, J=7.0Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.40(3H, t, J=7.0Hz), 1.39-1.29(2H, m), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
トリホスゲン(474 mg)のジクロロメタン(10 mL)溶液に、2-イソプロピルアニリン(540 mg)とトリエチルアミン(1.2 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液を室温でゆっくり加えた。2時間後、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(993 mg)とトリエチルアミン(1.2 mL)のジクロロメタン(10 mL)溶液を加えた。反応混合物を30分間撹拌し、濃縮した。残渣物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物1.32 g(81%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.43-7.38(2H, m), 7.33-7.27(3H, m), 7.16(1H, brs), 7.02(1H, d, J=7.8Hz), 6.35(1H, s), 6.18(1H, s), 4.51(2H, s), 3.61(2H, t, J=5.5Hz), 3.25-3.18(1H, m), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.49(9H, s), 1.22(6H, d, J=6.7Hz).
(28b)1-(2-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(28a)で得た6-[3-(2-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.32g)から、標記化合物1.12 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz, ,DMSO-d6):δ(ppm)=9.12-9.06(3H, m), 7.39(1H, s), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.18-7.17(1H, m), 7.15-7.12(2H, m), 6.89(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 6.53(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 4.57-4.51(1H, m), 4.19(2H, s), 3.38-3.32(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 1.26(6H, d, J=5.8Hz).
(28c)trans-6-[3-(2-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例(28b)で得た1-(2-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(345 mg)から、メチルエステル(498 mg, 98%)を得た。このメチルエステル(498 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物352 mg(73%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.95(1H, s), 7.98(1H, s), 7.66(1H, dd, J=7.8 and 1.2Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 7.22(1H, d, J=9.0Hz), 7.14(1H, dt, J=10.7 and 3.9Hz), 7.09-7.05(2H, m), 4.48-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 3.18-3.11(1H, m), 2.75(2H, t, J=5.6Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.19(6H, d, J=6.7Hz), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、3-イソプロピルアニリン(540 mg)と6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(993 mg)から、標記化合物1.48 g(90%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.28-7.24(3H, m), 7.18-7.15(2H, m), 7.01(2H, d, J=7.5Hz), 6.76(2H, brs), 4.52(2H, s), 3.62(2H, t, J=4.9Hz), 2.92-2.85(1H, m), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.24(6H, d, J=6.6Hz).
(29b)1-(3-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(29a)で得た6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.48 g)から、標記化合物1.25 g(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.07(2H, s), 9.01(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.9Hz), 7.36(1H, brs), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.26-7.23(1H, m), 7.19(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 6.86(1H, d, J=7.4Hz), 4.19(2H, s), 3.37-3.32(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.1Hz), 2.87-2.80(1H, m), 1.19(6H, d, J=7.1Hz).
(29c)trans-6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例(29b)で得た1-(3-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(345 mg)から、メチルエステル(537 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(537 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物459 mg(93%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, brs), 8.57(2H, d, J=10.5Hz), 7.34(2H, d, J=7.8Hz), 7.24-7.16(3H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.88-2.81(1H, m), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.19(6H, d, J=7.1Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、3-イソプロポキシアニリン(605 mg)と6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(993 mg)から、標記化合物1.70 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.32(1H, brs), 7.20(1H, t, J=8.0Hz), 7.06-6.98(2H, m), 7.03(2H, s), 6.84(1H, dd, J=7.8 and 1.6Hz), 6.78(1H, brs), 6.65(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 4.58-4.52(1H, m), 4.52(2H, s), 3.62(2H, t, J=5.3Hz), 2.79(2H, t, J=6.1Hz), 1.50(9H, s), 1.32(6H, d, J=5.9Hz).
(30b)1-(3-イソプロポキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(30a)で得た6-[3-(3-イソプロポキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.70 g)から、標記化合物1.45 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.38(1H, s), 9.11(1H, brs), 8.21(1H, s), 7.66(1H, dd, J=8.0 and 1.4Hz), 7.41(1H, d, J=2.4Hz), 7.31-7.27(2H, m), 7.16-7.11(2H, m), 7.07(1H, dt, J=10.3 and 3.8Hz), 4.19(2H, s), 3.38-3.32(2H, m), 3.24-3.18(1H, m), 2.97(2H, t, J=6.5Hz), 1.19(6H, d, J=6.6Hz).
(30c)trans-6-[3-(3-イソプロポキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(241 mg)と実施例(30b)で得た1-(3-イソプロポキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(361 mg)から、メチルエステル(493 mg, 94%)を得た。このメチルエステル(493 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 424 mg(89%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.68(2H, d, J=10.9Hz), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=7.9Hz), 7.18-7.16(1H, m), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 6.88(1H, d, J=7.8Hz), 6.52(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 4.58-4.52(1H, m), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.31(2H, m), 1.26(6H, d, J=6.2Hz), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と2,4,5-トリフルオロ-フェニルイソシアネート (0.58 mL)から、標記化合物1.67 g(99%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3):δ(ppm)=8.24-8.16(1H, m), 7.45-7.25(1H, m), 7.08(1H, brs), 6.98-6.91(2H, m), 6.77(1H, brs), 6.57(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.64(2H, t, J=6.0Hz), 2.80(2H, brs), 1.52(9H, s).
(31b)1-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(31a)で得た6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.67 g)から、標記化合物1.37 g(96%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.33(1H, s), 8.86(2H, brs), 8.23-8.16(1H, m), 7.69-7.61(1H, m), 7.40(1H, brs), 7.27(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 4.18(2H, s), 3.36-3.32(2H, m), 2.96(2H, t, J=6.3Hz).
(31c)trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(31b)で得た1-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(536 mg)から、メチルエステル(773 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(773 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物653 mg(87%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.12(1H, s), 8.80(1H, s), 8.24-8.16(1H, m), 7.68-7.60(1H, m), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=7.8Hz), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:506 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、3,4,5-トリフルオロアニリン(1.22 mL)と6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(993 mg)から、標記化合物 1.64 g(97%)を黄白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.34-7.26(4H, m), 7.14-7.10(2H, m), 6.69(1H, brs), 4.54(2H, s), 3.65(2H, t, J=6.1Hz), 2.82(2H, t, J=6.1Hz), 1.51(9H, s).
(32b)1-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(32a)で得た6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.64 g)から、標記化合物1.38 g(99%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.59(1H, s), 9.26(1H, s), 9.13(1H, brs), 7.39-7.35(3H, m), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.15(1H, d, J=8.2Hz), 4.20(2H, s), 3.38-3.36(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.1Hz).
(32c)trans-6-[3-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(32b)で得た1-(3,4,5-トリフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(536 mg)から、メチルエステル(779 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(779 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物678 mg(89%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.22(1H, s), 8.99(1H, s), 7.40(1H, d, J=6.2Hz), 7.38(1H, d, J=6.3Hz), 7.39(1H, s), 7.23(1H, d, J=8.2Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.69-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:506 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.02(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.22(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.95(3H, s), 2.81(3H, s), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.18(2H, d, J=6.3Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.70-1.66(1H, m), 1.38-1.29(2H, m), 1.10-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:497 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.02(1H, s), 8.53(1H, d, J=2.7Hz), 8.16(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.72(1H, d, J=4.7Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.56(3H, d, J=4.7Hz), 1.96-1.90(4H, m), 1.71-1.64(2H, m), 1.53-1.47(1H, m), 1.36-1.27(2H, m), 1.06-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:483 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.12(1H, s), 8.64(1H, brs), 8.14(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.92(1H, brs), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.99(1H, m), 4.48-4.47(3H, m), 3.63(2H, d, J=5.4Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.02(2H, d, J=6.7Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.76-1.73(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.55-1.51(1H, m), 1.37-1.25(2H, m), 1.06-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:527 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.74(1H, s), 9.23(1H, brs), 8.14(1H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.61(1H, brs), 7.46(1H, s), 7.36-7.28(2H, m), 7.23-7.16(2H, m), 7.12-7.08(1H, m), 4.59-4.55(3H, m), 3.94(1H, t, J=6.8Hz), 3.65(2H, t, J=6.0Hz), 2.83(2H, t, J=5.7Hz), 2.13-1.98(6H, m), 1.87-1.78(2H, m), 1.75-1.60(1H, m), 1.55-1.43(1H, m), 1.25(3H, d, J=7.0Hz), 1.15-1.10(2H, m);
MS(ESI) m/z:541 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.11(1H, brs), 8.63(1H, brs), 8.30(1H, s), 8.13(1H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.33(1H, d, J=1.6Hz), 7.26-7.21(2H, m), 7.15-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.49-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.2Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 1.94(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.89(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.69-1.64(1H, m), 1.36-1.25(4H, m), 1.08-1.00(2H, m), 0.92-0.89(2H, m);
MS(ESI) m/z:553 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.4(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.56(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.4 and 8.5Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.15-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.47-4.39(3H, m), 4.21(1H, dd, J=8.2 and 3.5Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 3.53-3.49(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.0Hz), 2.23-2.08(3H, m), 1.94-1.88(4H, m), 1.85-1.71(4H, m), 1.38-1.28(2H, m), 1.12-1.00(2H, m);
MS(ESI) m/z:567 (M + H)+。
実施例18と同様の方法で、実施例2で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(268 mg)とセリンメチルエステル 塩酸塩(ラセミ体、51 mg)から、標記化合物199 mg(23%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.06(1H, s), 8.58(1H, s), 8.17-8.11(2H, m), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-7.00(1H, m), 5.01(1H, t, J=5.6Hz), 4.52-4.47(3H, m), 4.36-4.31(1H, m), 3.70-3.63(1H, m), 3.62(3H, s), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.07(2H, dd, J=6.9 and 3.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.65(3H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.10-1.00(2H, m);
MS(ESI) m/z:571 (M + H)+.
(39b)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(4-カルボキシ-オキサゾール-2-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
実施例(39a)で得た、trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[(2-ヒドロキシ-1-メトキシカルボニル-エチルカルバモイル)-メチル]-シクロヘキシルエステル(199 mg)のジクロロメタン(8 mL)懸濁液にDeoxo-Fluor (0.071 mL)を-10 ℃で加えた。30分後、反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、オキサゾリン(55 mg)を得た。このオキサゾリン(55 mg)のジクロロメタン(0.5 mL)混合物にDBU(0.017 mL)とブロモトリクロロメタン (0.011 mL)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌し、そして濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、オキサゾール(27 mg、48%)を白色固体として得た。このオキサゾール(27 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 22 mg (84%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 9.03(1H, s), 8.61(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.7Hz), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.32(1H, d, J=1.6Hz), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.53-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.70(2H, d, J=6.6Hz), 1.96-1.92(2H, m), 1.80-1.71(3H, m), 1.40-1.31(2H, m), 1.19-1.09(2H, m);
MS(ESI) m/z:537 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, s), 9.00(1H, s), 8.52(1H, d, J=2.4Hz), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.54-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.36(2H, d, J=6.7Hz), 1.97-1.93(2H, m), 1.82-1.75(3H, m), 1.41-1.31(2H, m), 1.18-1.08(2H, m);
MS(ESI) m/z:537 (M + H)+。
実施例(1d)と同様の方法で、(4-オキソ-シクロヘキシル)-アセトニトリル(Tetrahedron 1995, 51, 10259.) (3.15 g)から標記化合物1.69 g (53%)を無色透明オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.63-3.56(1H, m), 2.28(2H, d, J=6.6Hz), 2.04(2H, dd, J=13.3 and 3.9Hz), 1.90(2H, dd, J=13.1 and 2.9Hz), 1.72-1.63(1H, m), 1.49(1H, s), 1.37-1.27(2H, m), 1.24-1.14(2H, m).
(41b) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-シアノメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(41a)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アセトニトリル(WO2006004200 A1)(243 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(403 mg)から、標記化合物 563 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.05(1H, s), 8.57(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-7.00(1H, m), 4.52-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.47(2H, d, J=6.7Hz), 1.98-1.94(2H, m), 1.82-1.79(2H, m), 1.74-1.61(1H, m), 1.74-1.61(2H, m), 1.22-1.12(2H, m).
(41c) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
実施例(41b)で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-シアノメチル-シクロヘキシルエステル(563 mg)のエタノール溶液にヒドロキシルアミン(50% 水溶液、0.5 mL)を加えた。反応混合物を終夜還流加熱し、そして濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(Chromatorex NH、ジクロロメタン/メタノール)により精製し、白色固体(500 mg, 83%)を得た。この白色固体(500 mg)のテトラヒドロフラン(10 mL)溶液にピリジン(0.096 mL)と2-エチルシクロヘキシルクロロフォルマート(0.20 mL)を0 ℃で加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、白色固体(391 mg, 59%)を得た。
この白色固体(391 mg)とo-キシレン(6 mL)の混合物を1時間還流加熱し、濃縮した。
残渣物をヘキサン/イソプロピルエーテル(1:1)中で激しく撹拌し、ろ取した。
標記化合物 55 mg (17%)をオレンジ色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.2(1H, brs), 9.00(1H, s), 8.70(1H, d, J=6.2Hz), 8.15(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.32(1H, s), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.53-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.39(2H, d, J=7.1Hz), 1.97-1.93(2H, m), 1.76-1.72(2H, m), 1.69-1.63(1H, m), 1.38-1.24(2H, m), 1.17-1.07(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
実施例2で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル(939 mg)のジクロロメタン(10 mL)の懸濁液にメルドラム酸(317 mg)、ジメチルアミノピリジン(293 mg)、WSC(460 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、1 N 塩酸と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物とエタノール(10 mL)の混合物を4時間還流加熱し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物820 mg(76%)を黄白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.04(1H, s), 8.56(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.9 and 8.9Hz), 7.32(1H, s), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.50-4.45(3H, m), 4.09(2H, q, J=7.2Hz), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 3.57(2H, s), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.44(2H, d, J=6.3Hz), 1.94-1.89(2H, m), 1.75-1.67(3H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.18(3H, t, J=7.1Hz), 1.08-0.98(2H, m);
MS(ESI) m/z:540 (M + H)+.
(42b) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(5-ヒドロキシ-2H-ピラゾール-3-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
実施例(42a)で得た、trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(3-エトキシカルボニル-2-オキソ-プロピル)-シクロヘキシルエステル(189 mg)とエタノール(5 mL)の混合物にヒドラジン・1水和物 (0.022 mL)を0 ℃で加えた。反応中、ヒドラジン・1水和物を追加し、反応基質が消失するまで撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール)で精製し、白色固体を得た。この白色固体をイソプロピルエーテル中で激しく撹拌し、ろ取し、標記化合物90 mg、(51%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.2(1H, brs), 9.28(1H, brs), 9.06(1H, s), 8.58(1H, d, J=2.3Hz), 8.15(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.99(1H, m), 5.22(1H, s), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=6.1Hz), 2.34(2H, d, J=7.4Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.72-1.68(2H, m), 1.52-1.46(1H, m), 1.36-1.26(2H, m), 1.08-0.97(2H, m);
MS(ESI) m/z:508 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.02(1H, s), 8.54(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.32(1H, s), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.51-4.46(3H, m), 4.13(1H, brs), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.19-2.15(2H, m), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.56-1.48(1H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.09-0.99(2H, m);
MS(ESI) m/z:509 (M + H)+。
p-トルエンスルフォニルクロリド(4.71 g)、安息香酸(2.52 g)、N-メチルイミダゾール(4.9 mL)とアセトニトリル(50 mL)の混合物に、実施例(41a)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-アセトニトリル(2.87 g)のアセトニトリル(50 mL)溶液を0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、終夜撹拌し、そして濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、水と飽和食塩水で洗浄し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物4.42 g (88%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.04(2H, dd, J=8.2 and 1.1Hz), 7.57(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 7.45(2H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 4.98-4.90(1H, m), 2.32(2H, d, J=7.0Hz), 2.21-2.17(2H, m), 2.02-1.98(2H, m), 1.83-1.72(1H, m), 1.61-1.50(2H, m), 1.36-1.27(2H, m).
(44b) trans-安息香酸 4-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘキシル エステル
実施例(44a)で得たtrans-安息香酸 4-シアノメチル-シクロヘキシル エステル(3.42 g)、トリメチルシリルアジド(3.7 mL)、ジ-n-ブチルチン オキサイド(348 mg)とトルエン(30 mL)の混合物を110 ℃で48時間加熱した。反応の進行をメタノールで停止させ、濃縮した。残渣物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出した。水層を1 N 塩酸を加え酸性(pH = 2)にし、酢酸エチルで抽出(×2)した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮し、標記化合物2.57 g(64%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.05(2H, d, J=7.0Hz), 7.58(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 7.46(2H, dd, J=7.6 and 7.6Hz), 4.98-4.93(1H, m), 2.98(2H, d, J=7.1Hz), 2.17-2.13(2H, m), 2.02-1.96(1H, m), 1.92-1.89(2H, m), 1.63-1.51(2H, m), 1.33-1.23(2H, m).
(44c) trans-安息香酸 4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキシル エステル
実施例(44b)で得たtrans-安息香酸 4-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘキシル エステル(1.34 g)のアセトニトリル(20 mL)の懸濁液にトリエチルアミン(0.68 mL)と4-メトキシベンジルクロリド(0.70 mL)を室温で加えた。反応混合物を2時間還流加熱し、室温に冷却し、濃縮し、そして酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を1 N 塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物 610 mg(32%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=8.03(2H, d, J=7.1Hz), 7.55(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 7.43(2H, dd, J=7.7 and 7.7Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 6.90(2H, d, J=9.0Hz), 5.66(2H, s), 4.96-4.89(1H, m), 3.80(3H, s), 2.80(2H, d, J=6.6Hz), 2.13-2.09(2H, m), 1.86-1.83(3H, m), 1.54-1.44(2H, m), 1.28-1.18(2H, m).
(44d) trans-4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキサノール
実施例(44c)で得たtrans-安息香酸 4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキシル エステル(610 mg)のメタノール(10 mL)溶液にナトリウムメトキシド(28% メタノール溶液、0.29 mL)を室温で加えた。2日後、反応混合物を濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 5:1、 1:1、そしてジクロロメタン/メタノール 50:1)で精製し、標記化合物 396 mg(87%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33(2H, d, J=8.2Hz), 6.90(2H, d, J=8.6Hz), 5.65(2H, s), 3.80(3H, s), 3.59-3.53(1H, m), 3.50(1H, d, J=5.0Hz), 2.75(2H, d, J=6.7Hz), 1.98-1.94(2H, m), 1.78-1.74(3H, m), 1.30-1.20(2H, m), 1.14-1.03(2H, m).
(44e) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(44d)trans-4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキサノール(396 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(321 mg)から、標記化合物613 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.01(1H, s), 8.53(1H, d, J=2.4Hz), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.34-7.30(1H, m), 7.32(2H, d, J=8.6Hz), 7.27-7.21(2H, m), 7.16-7.09(1H, m), 7.03-6.98(1H, m), 6.97-6.93(1H, m), 6.95(2H, d, J=9.0Hz), 5.79(2H, s), 4.49-4.46(3H, m), 3.74(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=6.5Hz), 2.73(2H, d, J=6.7Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.72-1.68(3H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.18-1.10(2H, m).
(44f)trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(2H-テトラゾール-5-イルメチル)-シクロヘキシルエステル
実施例(44e)で得たtrans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-[2-(4-メトキシ-ベンジル)-2H-テトラゾール-5-イルメチル]-シクロヘキシルエステル (333 mg)とパラジウム炭素 (55 mg)のエタノール(6 mL)懸濁液を水素雰囲気下室温で3日間撹拌した。反応混合物をセライトでろ過し、濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/酢酸エチル 5:1、1:1、そしてジクロロメタン/メタノール 25:1、5:1)で精製し、標記化合物22 mg(8%)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.01(1H, s), 8.53(1H, d, J=2.7Hz), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.15-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.53-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.0Hz), 3.17(1H, s), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 2.77-2.73(m, 2H), 1.96-1.91(2H, m), 1.70-1.66(3H, m), 1.37-1.28(2H, m), 1.18-1.07(2H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.03(1H, s), 8.54(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.32(1H, s), 7.25(1H, dd, J=8.2 and 1.2Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.86(1H, d, J=5.1Hz), 4.62(1H, t, J=5.9Hz), 4.49-4.46(3H, m), 4.05(1H, dd, J=11.3 and 4.3Hz), 3.91(1H, dd, J=11.1 and 6.4Hz), 3.65-3.62(1H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 3.38-3.31(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.8Hz), 2.22(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.57-1.50(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.14-1.05(2H, m);
MS(ESI) m/z:544 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.05(1H, s), 8.56(1H, s), 8.15(1H, dd, J=8.4 and 8.4Hz), 7.32(1H, s), 7.26-7.21(2H, m), 7.16-7.09(2H, m), 7.03-6.98(1H, m), 4.85(1H, d, J=5.5Hz), 4.61(1H, t, J=5.6Hz), 4.53-4.47(3H, m), 4.07-4.04(1H, m), 3.93-3.89(1H, m), 3.66-3.62(2H, m), 3.57(2H, t, J=5.7Hz), 3.37-3.32(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.2Hz), 2.23(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.67(3H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.15-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:544 (M + H)+。
実施例(25a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(1.00 g)と2,6-ジクロロベンゾオキサゾール(761 mg)から、標記化合物 845 g (62%)を薄茶色固体として得た。
MS(ESI) m/z:300 (M + H)+.
(47b)trans-6-(6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(74 mg)と実施例(47a)で得た (6-クロロ-ベンゾオキサゾール-2-イル)-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩(103 mg)から、メチルエステル(104 mg, 74%)を得た。このメチルエステル(79 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物43 mg(56%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 10.7(1H, s), 7.74-7.17(7H, m), 4.50(2H, s), 3.65-3.55(2H, m), 2.87-2.77(2H, m), 2.12(2H, d, J=6.6Hz), 1.99-1.90(2H, m), 1.84-1.60(3H, m), 1.45-1.27(2H, m), 1.20-1.02(2H, m).
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と2-エトキシ-5-メチル-アニリン(605 mg)から、標記化合物1.70 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.97(1H, d, J=1.6Hz), 7.29-7.24(3H, m), 7.06(1H, d, J=7.1Hz), 6.78(1H, dd, J=8.6 and 2.0Hz), 6.75(1H, dd, J=9.3 and 9.3Hz), 6.69(1H, brs), 4.54(2H, s), 4.01(2H, q, J=6.8Hz), 3.63(2H, brs), 2.81(2H, t, J=5.9Hz), 2.29(3H, s), 1.50(9H, s), 1.34(3H, t, J=7.1Hz).
(48b) 1-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(48a)で得た6-[3-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.70 g)から、標記化合物 1.45 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.64(1H, s), 9.27(1H, brs), 8.13(1H, s), 7.97(1H, d, J=2.0Hz), 7.45(1H, d, J=1.5Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 6.88(1H, d, J=8.2Hz), 6.73(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 4.19(2H, brs), 4.08(2H, q, J=7.0Hz), 3.36-3.33(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.1Hz), 2.22(3H, s), 1.39(3H, t, J=7.0Hz).
(48c) trans-6-[3-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(48b)で得た1-(2-エトキシ-5-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(542 mg)から、メチルエステル(731 mg, 94%)を得た。このメチルエステル(731 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物602 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(H, s), 9.34(1H, s), 8.00(2H, d, J=9.4Hz), 7.37(1H, s), 7.21(1H, d, J=7.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.72(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 4.51-4.46(3H, m), 4.09(2H, q, J=7.1Hz), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.22(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.67-1.63(1H, m), 1.39(3H, t, J=6.8Hz), 1.37-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と3-メトキシ-フェニルイソシアネート(0.63 mL)から、標記化合物1.59 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.29-7.20(2H, m), 7.24(1H, dd, J=6.8 and 6.8Hz), 7.10-6.94(2H, m), 7.07(1H, s), 6.85(1H, d, J=9.0Hz), 6.77(1H, brs), 6.66(1H, dd, J=8.2 and 2.7Hz), 4.52(2H, s), 3.80(3H, s), 3.61(2H, t, J=5.2Hz), 2.78(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s).
(49b) 1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(49a)で得た6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.59 g)から、標記化合物1.34 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.10(1H, brs), 9.05(2H, s), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.20(1H, dd, J=2.2 and 2.2Hz), 7.18(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 6.92(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 6.55(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 4.19(2H, s), 3.73(3H, s), 3.36(2H, t, J=6.2Hz), 2.98(2H, t, J=6.2Hz).
(49c) trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(49b)で得た1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(500 mg)から、メチルエステル(743 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(743 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物603 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.73(1H, s), 8.66(1H, s), 7.32(1H, s), 7.23-7.19(2H, m), 7.17(1H, t, J=8.4Hz), 7.08(1H, d, J=8.3Hz), 6.92(1H, dd, J=7.7 and 1.3Hz), 6.55(1H, dd, J=7.8 and 2.4Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.73(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:482 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (220 mg)とフェニルイソシアネート(0.12 mL)から、標記化合物261 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.37-7.32(3H, m), 7.31-7.01(5H, m), 6.78-6.67(2H, m), 4.52(2H, s), 3.62(2H, t, J=5.2Hz), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s).
(50b) 1-フェニル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(50a)で得た6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(261 mg)から、標記化合物215 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=8.98(2H, brs), 8.96(1H, s), 7.45(2H, d, J=7.9Hz), 7.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.30-7.26(3H, m), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 6.97(1H, dd, J=7.4 and 7.4Hz), 4.19(2H, s), 3.37-3.31(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.5Hz).
(50c) trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(171 mg)と実施例(50b)で得た1-フェニル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(215 mg)から、メチルエステル(329 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(329 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物281 mg (88 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.75(1H, s), 8.71(1H, s), 7.45(2H, d, J=7.4Hz), 7.32-7.22(4H, m), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 6.96(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.6Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:452 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (992 mg)と3-ジフルオロメトキシ-アニリン(0.49 mL)から、標記化合物1.63 g(94 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.41-6.59(7H, m), 7.16(1H, d, J=9.0Hz), 6.81(1H, dd, J=8.0 and 2.2Hz), 6.49(1H, dd, J=74.1 and 74.1Hz), 4.50(2H, s), 3.61(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, s), 1.51(9H, s).
(51b) 1-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(51a)で得た6-[3-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.63 g)から、標記化合物1.35 g(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.25(1H, s), 9.08(1H, s), 9.03(1H, brs), 7.49(1H, dd, J=2.1 and 2.1Hz), 7.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.21(1H, dd, J=74.1 and 74.1Hz), 7.32(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.29(1H, dd, J=8.6 and 2.4Hz), 7.19-7.16(1H, m), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 6.78(1H, dd, J=8.4 and 2.6Hz), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.5Hz), 2.98(2H, t, J=6.1Hz).
(51c) trans-6-[3-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(51b)で得た1-(3-ジフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(555 mg)から、メチルエステル(797mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(797 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物619 mg (80 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.08(1H, brs), 8.88(1H, brs), 7.49(1H, d, J=2.3Hz), 7.21(1H, dd, J=74.1 and 74.1Hz), 7.34-7.29(2H, m), 7.25-7.18(2H, m), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.76(1H, d, J=10.2Hz), 4.48-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.75(2H, t, J=6.1Hz), 2.11(2H, d, J=7.5Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:518 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (992 mg)と3-トリフルオロメトキシ-アニリン(0.53 mL)から、標記化合物1.72 g(95 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.41(1H, brs), 7.35-6.55(7H, m), 6.91(1H, d, J=7.8Hz), 4.51(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.0Hz), 2.77(2H, brs), 1.52(9H, s).
(52b) 1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(52a)で得た6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.72 g)から、標記化合物1.47 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.36(1H, s), 9.10(1H, s), 8.99(1H, brs), 7.72(1H, s), 7.42-7.38(2H, m), 7.30-7.26(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 6.96-6.93(1H, m), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.4Hz), 2.98(2H, t, J=6.2Hz).
(52c) trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(52b)で得た1-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(582 mg)から、メチルエステル(811 mg, 99%)を得た。このメチルエステル(811 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物625 mg (79 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.05(1H, s), 8.77(1H, s), 7.71(1H, s), 7.40(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, dd, J=7.8 and 1.5Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 0.8Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 6.94(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.11-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:536 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (943 mg)と3-エトキシ-2-メチル-アニリン(EP1679308)(576 mg)から、標記化合物1.26 g(78 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.23-7.14(2H, m), 7.19(1H, dd, J=8.1 and 8.1Hz), 7.06(1H, d, J=8.3Hz), 7.02(1H, d, J=7.8Hz), 6.78(1H, d, J=8.3Hz), 6.45(1H, s), 6.18(1H, s), 4.51(2H, s), 4.06(2H, q, J=7.0Hz), 3.61(2H, t, J=4.9Hz), 2.79(2H, t, J=5.7Hz), 2.17(3H, s), 1.44(3H, t, J=7.1Hz), 1.49(9H, s).
(53b) 1-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(53a)で得た6-[3-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.26 g)から、標記化合物1.08 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.28(1H, s), 9.02(1H, brs), 8.11(1H, s), 7.42(1H, d, J=4.3Hz), 7.40(1H, s), 7.28(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.07(1H, dd, J=8.1 and 8.0Hz), 6.67(1H, d, J=7.8Hz), 4.19(2H, s), 4.01(2H, q, J=6.9Hz), 3.37-3.34(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.2Hz), 2.09(3H, s), 1.35(3H, t, J=6.9Hz).
(53c) trans-6-[3-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(53b)で得た1-(3-エトキシ-2-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩から、メチルエステル(785 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(785 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物665 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.98(1H, s), 7.96(1H, s), 7.42(1H, d, J=7.8Hz), 7.33(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.06(1H, d, J=8.3Hz), 6.67(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.46(3H, m), 4.01(2H, q, J=7.0Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.7Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 2.08(3H, s), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.35(3H, t, J=6.9Hz), 1.11-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (943 mg)と3-エトキシ-4-メチル-アニリン(Chemische Berichte 1906, 39, 3248.)(574 mg)から、標記化合物1.55 g(96 %)をピンク色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.19-6.91(3H, m), 7.07(1H, d, J=7.8Hz), 7.00(1H, d, J=1.9Hz), 6.69(1H, brs), 6.67(1H, d, J=2.0Hz), 6.62(1H, brs), 4.52(2H, s), 4.01(2H, q, J=6.9Hz), 3.61(2H, brs), 2.78(2H, t, J=5.9Hz), 2.19(3H, s), 1.49(9H, s), 1.41(3H, t, J=6.9Hz).
(54b) 1-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(54a)で得た6-[3-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.55 g)から、標記化合物1.28 g(98 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.09(1H, s), 8.98(1H, s), 8.92(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.22(1H, d, J=2.0Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 6.79(1H, dd, J=8.0 and 2.1Hz), 4.19(2H, brs), 3.99(2H, q, J=6.9Hz), 3.47(2H, brs), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.08(3H, s), 1.36(3H, t, J=7.1Hz).
(54c) trans-6-[3-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(54b)で得た1-(3-エトキシ-4-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(543 mg)から、メチルエステル(785 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(785 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物635 mg (83 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.65(1H, s), 8.64(1H, s), 7.33(1H, s), 7.22(1H, d, J=2.0Hz), 7.20(1H, d, J=9.0Hz), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.00(1H, d, J=8.2Hz), 6.79(1H, dd, J=8.0 and 2.1Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.99(2H, q, J=6.9Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 2.07(3H, s), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.35(3H, t, J=7.1Hz), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (943 mg)と5-エトキシ-2-メチル-アニリン(Chemische Berichte 1959, 92, 674.)(581 mg)から、標記化合物1.60 g(99 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.18-6.98(2H, m), 7.16(1H, brs), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, d, J=7.4Hz), 6.71(1H, dd, J=8.2 and 2.7Hz), 6.54(1H, brs), 6.26(1H, brs), 4.52(2H, s), 4.02(2H, q, J=7.1Hz), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 2.19(3H, s), 1.49(9H, s), 1.40(3H, t, J=7.0Hz).
(55b) 1-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(55a)で得た6-[3-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.60 g)から、標記化合物1.36 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.52(1H, s), 9.11(1H, brs), 8.13(1H, s), 7.59(1H, d, J=2.8Hz), 7.43(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 7.04(1H, d, J=8.2Hz), 6.50(1H, dd, J=8.2 and 2.8Hz), 4.20(2H, s), 3.96(2H, q, J=7.0Hz), 3.38-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.18(3H, s), 1.31(3H, t, J=7.1Hz).
(55c) trans-6-[3-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(55b)で得た1-(5-エトキシ-2-メチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(543 mg)から、メチルエステル(732 mg, 93 %)を得た。このメチルエステル(732 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物579 mg (81 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.07(1H, s), 7.89(1H, s), 7.59(1H, d, J=2.3Hz), 7.35(1H, s), 7.21(1H, d, J=7.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 7.04(1H, d, J=9.0Hz), 6.50(1H, dd, J=8.2 and 2.7Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.96(2H, q, J=6.8Hz), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.16(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.31(3H, t, J=7.0Hz), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
実施例(22a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と3-フルオロ-5-メトキシ-安息香酸(681 mg)から、標記化合物938 mg(57 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.46-6.70(4H, m), 7.21(1H, brs), 6.79(1H, s), 6.57(1H, brs), 6.34-6.30(1H, m), 4.49(2H, s), 3.75(3H, s), 3.60(2H, t, J=6.0Hz), 2.75(2H, brs), 1.51(9H, s).
(56b) 1-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(56a)で得た6-[3-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(938 mg)から、標記化合物742 mg(94 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.28(1H, s), 9.10(1H, s), 9.05(1H, brs), 7.39(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 6.99-6.96(1H, m), 6.83(1H, s), 6.46-6.42(1H, m), 4.19(2H, s), 3.74(3H, s), 3.38-3.34(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.4Hz).
(56c) trans-6-[3-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(56b)で得た1-(3-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩から、メチルエステル(770 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(770 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物630 mg (84 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.11(1H, brs), 8.91(1H, brs), 7.32(1H, d, J=1.9Hz), 7.23(1H, dd, J=8.2 and 1.9Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.98(1H, dt, J=11.6 and 2.0Hz), 6.85(1H, s), 6.42(1H, dt, J=10.8 and 2.2Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.74(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.11(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.69-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と3,4-ジフルオロ-アニリン(516 mg)から、標記化合物1.49 g(92 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.42(1H, brs), 7.30-6.82(6H, m), 6.56(1H, brs), 4.51(2H, s), 3.62(2H, t, J=6.0Hz), 2.78(2H, brs), 1.51(9H, s).
(57b) 1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(57a)で得た6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.49 g)から、標記化合物1.25 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.40(1H, s), 9.18(1H, s), 9.13(1H, brs), 7.71-7.65(1H, m), 7.39-7.32(2H, m), 7.29(1H, dd, J=8.6 and 1.9Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.12-7.08(1H, m), 4.20(2H, s), 3.38-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz).
(57c) trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(57b)で得た1-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(510 mg)から、メチルエステル(752 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(752 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物678 mg (93 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.98(1H, brs), 8.79(1H, brs), 7.71-7.65(1H, m), 7.38-7.31(2H, m), 7.23(1H, d, J=7.5Hz), 7.14-7.08(2H, m), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.11-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:488 (M + H)+。
実施例(22a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (760 mg)と4-フルオロ-3-メトキシ-安息香酸(521 mg)から、標記化合物614 mg(48 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.31-6.82(5H, m), 7.00(1H, dd, J=9.8 and 9.8Hz), 6.77(1H, brs), 6.68(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.88(3H, s), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, brs), 1.50(9H, s).
(58b) 1-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(58a)で得た6-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(614 mg)から、標記化合物507 mg(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.16(1H, s), 9.13(1H, brs), 9.11(1H, s), 7.43(1H, dd, J=8.0 and 2.6Hz), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 6.88-6.84(1H, m), 4.19(2H, s), 3.81(3H, s), 3.36(2H, t, J=6.5Hz), 2.98(2H, t, J=6.0Hz).
(58c) trans-6-[3-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(58b)で得た1-(4-フルオロ-3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(422 mg)から、メチルエステル(616 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(616 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物536 mg (89 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.81(1H, s), 8.71(1H, s), 7.43(1H, dd, J=7.8 and 2.8Hz), 7.34(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.13-7.08(1H, m), 7.09(1H, d, J=7.1Hz), 6.88-6.84(1H, m), 4.51-4.46(3H, m), 3.81(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.6Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.38-1.30(2H, m), 1.11-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
実施例(22a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (672 mg)と3-エトキシ-4-フルオロ-安息香酸(J. Med. Chem. 2002, 45, 3112.)(499 mg)から、標記化合物655 mg(57 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.32-6.56(5H, m), 7.01(1H, d, J=9.0Hz), 6.99(1H, d, J=8.6Hz), 6.82(1H, brs), 4.53(2H, s), 4.09(2H, q, J=7.0Hz), 3.62(2H, t, J=6.1Hz), 2.79(2H, t, J=5.7Hz), 1.50(9H, s), 1.44(3H, t, J=7.1Hz).
(59b) 1-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(59a)で得た6-[3-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(654 mg)から、標記化合物538 mg(97 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.06-9.02(3H, m), 7.42(1H, d, J=2.3Hz), 7.40(1H, dd, J=2.6 and 2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.3 and 2.4Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.87-6.83(1H, m), 4.19(2H, s), 4.06(2H, q, J=7.0Hz), 3.37-3.34(2H, m), 2.98-2.97(2H, m), 1.36(3H, t, J=7.1Hz).
(59c) trans-6-[3-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(59b)で得た1-(3-エトキシ-4-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩から、メチルエステル(633 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(633 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物523 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.82(1H, s), 8.73(1H, s), 7.42(1H, dd, J=8.0 and 2.5Hz), 7.33(1H, d, J=1.2Hz), 7.21(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 7.11(1H, d, J=9.0Hz), 7.08(1H, d, J=9.0Hz), 6.87-6.83(1H, m), 4.48-4.46(3H, m), 4.06(2H, q, J=6.9Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67-1.63(1H, m), 1.36(3H, t, J=6.9Hz), 1.37-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (782 mg)と2-フルオロ-5-メトキシ-アニリン(EP950657)(445 mg)から、標記化合物1.27 g(97 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.83(1H, dd, J=6.7 and 3.2Hz), 7.36-6.90(3H, m), 6.98(1H, d, J=9.0Hz), 6.95(1H, d, J=9.0Hz), 6.86(1H, brs), 6.53-6.49(1H, m), 4.53(2H, s), 3.79(3H, s), 3.64(2H, t, J=6.1Hz), 2.81(2H, t, J=5.1Hz), 1.51(9H, s).
(60b) 1-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(60a)で得た6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.27 g)から、標記化合物1.08 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.26(1H, s), 8.94(1H, brs), 8.64(1H, d, J=2.4Hz), 7.81(1H, dd, J=7.0 and 3.1Hz), 7.42(1H, d, J=1.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.6 and 2.0Hz), 7.19-7.13(2H, m), 6.56-6.52(1H, m), 4.20(2H, s), 3.72(3H, s), 3.37-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J=5.9Hz).
(60c) trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(60b)で得た1-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(422 mg)から、メチルエステル(616 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(616 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物507 mg (85 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.09(1H, s), 8.59(1H, s), 7.83(1H, dd, J=7.0 and 3.1Hz), 7.34(1H, s), 7.21(1H, d, J=9.0Hz), 7.18-7.09(2H, m), 6.53(1H, dt, J=9.0 and 3.3Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.72(3H, s), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:500 (M + H)+。
4-フルオロ-3-ニトロ-フェノール(628 mg)のDMF(10 mL)溶液に水素化ナトリウム(純度55%以上、209 mg)を少量ずつ室温で加えた。30分後、ヨウ化エチル(0.38 mL)を室温で加えた。2時間後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムと飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製し、標記化合物 685 mg (93%)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.52(1H, dd, J=5.9 and 3.1Hz), 7.23-7.13(2H, m), 4.07(2H, q, J=7.0Hz), 1.45(3H, t, J=7.0Hz).
(61b)5-エトキシ-2-フルオロ-フェニルアミン
実施例(61a)で得た 4-エトキシ-1-フルオロ-2-ニトロ-ベンゼン(685 mg)を実施例(1b)と同様の方法で還元し、標記化合物 498 mg (87%)を茶色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=6.87(1H, dd, J=10.8 and 8.8Hz), 6.33(1H, dd, J=7.7 and 3.0Hz), 6.20(1H, dt, J=8.7 and 3.3Hz), 3.95(2H, q, J=7.0Hz), 3.70(2H, brs), 1.38(3H, t, J=7.1Hz).
(61c) 6-[3-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (795 mg)と(61b)で得た5-エトキシ-2-フルオロ-アニリン(497 mg)から、標記化合物1.37 g(定量的収量)を淡紫色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.83-7.81(1H, m), 7.37-6.81(4H, m), 6.96(1H, d, J=9.0Hz), 6.93(1H, d, J=9.0Hz), 6.52-6.48(1H, m), 4.52(2H, s), 4.00(2H, q, J=7.0Hz), 3.63(2H, t, J=5.9Hz), 2.79(2H, brs), 1.51(9H, s), 1.37(3H, t, J=7.0Hz).
(61d) 1-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(61c)で得た6-[3-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.37 g)から、標記化合物1.17 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.33(1H, s), 9.04(1H, brs), 8.65(1H, d, J=2.7Hz), 7.80(1H, dd, J=6.8 and 2.9Hz), 7.41(1H, d, J=1.9Hz), 7.27(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.15-7.10(1H, m), 7.14(1H, d, J=7.8Hz), 6.54-6.50(1H, m), 4.19(2H, s), 3.97(2H, q, J=6.8Hz), 3.36(2H, t, J=6.5Hz), 2.98(2H, t, J=6.1Hz), 1.32(3H, t, J=7.1Hz).
(61e) trans-6-[3-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(61d)で得た1-(5-エトキシ-2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(438 mg)から、メチルエステル(633 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(633 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物507 mg (82%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.09(1H, s), 8.57(1H, s), 7.82(1H, dd, J=6.8 and 2.9Hz), 7.33(1H, s), 7.21(1H, d, J=7.4Hz), 7.15-7.09(2H, m), 6.51(1H, dt, J=9.0 and 3.5Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.97(2H, q, J=7.0Hz), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 2.12-2.10(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.29-1.39(2H, m), 1.32(3H, t, J=6.9Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (993 mg)と4-メチルスルファニルイソシアネート(0.67 mL)から、標記化合物1.63 g(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.29-7.00(7H, m), 7.00(1H, brs), 6.71(1H, brs), 4.50(2H, s), 3.59(2H, t, J=5.1Hz), 2.74(2H, t, J=5.7Hz), 2.44(3H, s), 1.50(9H, s).
(62b) 1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(62a)で得た6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.63 g)から、標記化合物1.38 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.08(1H, brs), 9.05(1H, d, J=4.7Hz), 7.44-7.40(1H, m), 7.43(2H, d, J=8.6Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.24-7.21(1H, m), 7.22(2H, d, J=8.6Hz), 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 4.20(2H, s), 3.39-3.35(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz), 2.44(3H, s).
(62c) trans-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(947 mg)と実施例(62b)で得た1-(4-メチルスルファニル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩から、メチルエステル(2.01 g, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(789 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物456 mg (60%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.75(1H, s), 8.68(1H, s), 7.42(2H, d, J=8.6Hz), 7.31(1H, s), 7.22(2H, d, J=8.6Hz), 7.23-7.21(1H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 4.49-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.44(3H, s), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:498 (M + H)+。
実施例(62c)の中間体として得たtrans-6-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(1.85 g)とジクロロメタン(20 mL)の混合物に、mCPBA(623 mg)を0 ℃で加えた。反応混合物を室温に温め、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール 3:1、そしてジクロロメタン/メタノール 4:1)で精製し、標記化合物 1.37 g(72%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.14(1H, brs), 8.87(1H, brs), 7.66(2H, d, J=9.0Hz), 7.60(2H, d, J=8.7Hz), 7.34(1H, brs), 7.25(1H, d, J=8.2Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 4.49-4.47(3H, m), 3.58(3H, s), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.71(3H, s), 2.22(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.75-1.65(3H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.14-1.04(2H, m).
(63b) trans-6-[3-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例2と同様の方法で実施例(63a)で得た trans-6-[3-(4-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(1.37 g)を加水分解し、標記化合物1.22 g (92%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.09(1H, s), 8.82(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 7.60(2H, d, J=8.6Hz), 7.34(1H, brs), 7.24(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=6.2Hz), 2.71(3H, s), 2.12(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (983 mg)と3-メチルスルファニル-フェニルイソシアネート(0.66 mL)から、標記化合物1.43 g(87%)をピンク色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33-6.70(5H, m), 7.31(1H, brs), 7.20(1H, dd, J=7.8 and 7.9Hz), 7.11(1H, d, J=8.3Hz), 6.96(1H, d, J=7.8Hz), 4.50(2H, s), 3.59(2H, t, J=5.3Hz), 2.75(2H, t, J=5.1Hz), 2.45(3H, s), 1.51(9H, s).
(64b) 1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(64a)で得た6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(670 mg)から、標記化合物566 mg(定量的収量)を灰色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.32(1H, s), 9.29(1H, s), 9.23(1H, brs), 7.49(1H, dd, J=2.0 and 2.0Hz), 7.39(1H, d, J=2.0Hz), 7.29(1H, dd, J=8.6 and 2.3Hz), 7.22(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.15-7.12(2H, m), 6.87-6.84(1H, m), 4.19(2H, t, J=4.3Hz), 3.38-3.34(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.46(3H, s).
(64c) trans-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(390 mg)と実施例(64b)で得た1-(3-メチルスルファニル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(566 mg)から、メチルエステル(818 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(251 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物135 mg (56 %)をクリーム色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.81(1H, s), 8.73(1H, s), 7.48(1H, dd, J=1.9 and 1.9Hz), 7.33(1H, s), 7.23-7.19(2H, m), 7.14(1H, d, J=9.0Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 6.85(1H, d, J=7.8Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.46(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:498 (M + H)+。
実施例(64a)と同様の方法で、実施例(64c)の中間体として得たtrans-6-[3-(3-メチルスルファニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(700 mg)から、標記化合物 559 mg(77%)を薄ピンク色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.13(1H, brs), 8.82(1H, brs), 7.90(1H, dd, J=2.0 and 2.0Hz), 7.52-7.45(2H, m), 7.48(1H, d, J=7.5Hz), 7.36(1H, s), 7.24(1H, d, J=7.5Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.59(3H, s), 3.59-3.55(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.73(3H, s), 2.23(2H, d, J=6.7Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.75-1.65(3H, m), 1.40-1.30(2H, m), 1.14-1.03(2H, m).
(65b) trans-6-[3-(3-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例2と同様の方法で実施例(65a)で得た trans-6-[3-(3-メタンスルフィニル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(559 mg)を加水分解し、標記化合物516 mg (95%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.19(1H, brs), 8.89(1H, brs), 7.90(1H, s), 7.52-7.45(2H, m), 7.36(1H, s), 7.26-7.23(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.73(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.69-1.53(1H, m), 1.40-1.28(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:514 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.50 mL)から、標記化合物1.31 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.68(1H, brs), 7.62(1H, d, J=8.6Hz), 7.42(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.31(1H, d, J=7.5Hz), 7.33-6.63(5H, m), 4.53(2H, s), 3.64(2H, t, J=6.1Hz), 2.80(2H, brs), 1.52(9H, s).
(66b) 1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(66a)で得た6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.31 g)から、標記化合物1.12 g(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.51(1H, s), 9.21(1H, s), 9.03(1H, brs), 8.04(1H, s), 7.56(1H, d, J=8.2Hz), 7.52(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.42(1H, d, J=1.9Hz), 7.32(1H, d, J=7.1Hz), 7.29(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.14(1H, d, J=8.2Hz), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.4Hz), 2.98(2H, t, J=6.2Hz).
(66c) trans-6-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(66b)で得た1-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(446 mg)から、メチルエステル(640 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(640 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物530 mg (85%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.15(1H, s), 8.85(1H, s), 8.04(1H, s), 7.57-7.49(2H, m), 7.35(1H, s), 7.31(1H, d, J=7.4Hz), 7.23(1H, dd, J=8.2 and 1.6Hz), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.4Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.40-1.29(2H, m);
MS(ESI) m/z:520 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-フルオロ-フェニルイソシアネート(0.41 mL)から、標記化合物1.16 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.39-6.59(5H, m), 7.24-7.19(2H, m), 7.04(1H, d, J=7.8Hz), 6.76(1H, dd, J=8.5 and 8.5Hz), 4.50(2H, s), 3.61(2H, t, J=5.9Hz), 2.76(2H, brs), 1.51(9H, s)
(67b) 1-(3-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(67a)で得た6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.16 g)から、標記化合物965 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.44(1H, s), 9.24(1H, s), 9.15(1H, brs), 7.52-7.49(1H, m), 7.39(1H, d, J=1.9Hz), 7.33-7.28(2H, m), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.10(1H, dd, J=7.4 and 1.9Hz), 6.80-6.76(1H, m), 4.20(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.5Hz), 2.98(2H, t, J=6.2Hz).
(67c) trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(67b)で得た1-(3-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(386 mg)から、メチルエステル(580 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(580 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物500 mg (89 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.97(1H, s), 8.75(1H, s), 7.50(1H, dt, J=11.8 and 2.2Hz), 7.33-7.27(2H, m), 7.23(1H, d, J=8.3Hz), 7.11-7.08(2H, m), 6.78(1H, dt, J=12.0 and 4.3Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 2.75(2H, t, J=5.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:470 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)とm-トリルイソシアネート(0.45 mL)から、標記化合物1.13 g(99 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36-6.74(6H, m), 7.18(1H, dd, J=7.7 and 7.6Hz), 7.12(1H, d, J=8.3Hz), 6.90(1H, d, J=7.4Hz), 4.49(2H, s), 3.58(2H, brs), 2.73(2H, t, J=5.7Hz), 2.30(3H, s), 1.50(9H, s).
(68b) 1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-m-トリル-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(68a)で得た6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.13 g)から、標記化合物918 mg(97 %)を淡桃色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.10(1H, brs), 9.07(1H, s), 8.97(1H, s), 7.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.30-7.27(2H, m), 7.23(1H, d, J=9.0Hz), 7.15(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.12(1H, d, J=8.2Hz), 6.79(1H, d, J=7.4Hz), 4.19(2H, s), 3.36(2H, t, J=6.2Hz), 2.97(2H, t, J=6.1Hz), 2.27(3H, s).
(68c) trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(68b)で得た1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-m-トリル-ウレア 塩酸塩(381mg)から、メチルエステル(575 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(575 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物499 mg (89 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.69(1H, s), 8.67(1H, s), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 7.22(2H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, dd, J=7.6 and 7.7Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 6.78(1H, d, J=7.4Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=6.1Hz), 2.27(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.11-1.02(2H, m),
MS(ESI) m/z:466 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と4-トリフルオロメチル-フェニルイソシアネート(0.51 mL)から、標記化合物1.00 g(77 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.56-7.42(5H, m), 7.33-6.55(4H, m), 4.52(2H, s), 3.63(2H, t, J=6.1Hz), 2.78(2H, brs), 1.52(9H, s).
(69b) 1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(69a)で得た6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.00 g)から、標記化合物851 mg(99 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.62(1H, s), 9.30(1H, s), 9.13(1H, brs), 7.68-7.62(4H, m), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.32(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.15(1H, d, J=8.6Hz), 4.20(2H, s), 3.37-3.34(2H, m), 3.00-2.99(2H, m).
(69c) trans-6-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(362 mg)と実施例(69b)で得た1-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(558 mg)から、メチルエステル(800 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(800 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物651 mg (84 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.28(1H, s), 8.94(1H, s), 7.68-7.62(4H, m), 7.34(1H, d, J=1.2Hz), 7.25(1H, dd, J=8.6 and 1.6Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.1Hz), 2.76(2H, t, J=5.6Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:520 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-エチル-フェニルイソシアネート(0.51 mL)から、標記化合物1.19 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.37(1H, brs), 7.23(1H, d, J=7.8Hz), 7.21(1H, d, J=7.5Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.10-6.89(3H, m), 6.95(1H, d, J=7.4Hz), 6.75(1H, brs), 4.50(2H, s), 3.59(2H, brs), 2.74(2H, brs), 2.61(2H, q, J=7.8Hz), 1.50(9H, s), 1.21(3H, t, J=7.4Hz).
(70b) 1-(3-エチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(70a)で得た6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.19 g)から、標記化合物977 mg(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.06(1H, brs), 8.99(1H, s), 8.92(1H, s), 7.41(1H, d, J=1.6Hz), 7.33(1H, s), 7.29-7.23(2H, m), 7.18(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 6.83(1H, d, J=7.0Hz), 4.20(2H, s), 3.39-3.35(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.57(2H, q, J=7.5Hz), 1.17(3H, t, J=7.6Hz).
(70c) trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(362 mg)と実施例(70b)で得た1-(3-エチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(498 mg)から、メチルエステル(740 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(740 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物677 mg (94 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.63(2H, s), 7.33(2H, s), 7.24-7.15(3H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 6.82(1H, d, J=7.4Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.8Hz), 2.57(2H, q, J=7.7Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.17(3H, t, J=7.4Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:480 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)とp-トリルイソシアネート(0.45 mL)から、標記化合物1.14 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36-7.25(1H, m), 7.23(2H, d, J=8.2Hz), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.06-6.85(2H, m), 6.73-6.56(2H, m), 4.51(2H, s), 3.61(2H, brs), 2.78(2H, t, J=5.9Hz), 2.33(3H, s), 1.49(9H, s).
(71b) 1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-p-トリル-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(71a)で得た6-(3-p-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.14 g)から、標記化合物921 mg(97 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.07(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.92(1H, s), 7.39(1H, d, J=2.0Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, dd, J=8.5 and 2.2Hz), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 7.08(2H, d, J=8.6Hz), 4.18(2H, s), 3.37-3.31(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.1Hz), 2.24(3H, s).
(71c) trans-6-(3-p-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(362 mg)と実施例(71b)で得た1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-p-トリル-ウレア 塩酸塩(477 mg)から、メチルエステル(719 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(719 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物635 mg (91 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.61(1H, s), 8.60(1H, s), 7.34-7.31(3H, m), 7.22-7.20(1H, m), 7.09-7.07(3H, m), 4.48-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=4.3Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.24(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:466 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と4-イソプロピル-フェニルイソシアネート(0.58 mL)から、標記化合物1.23 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.37-6.75(5H, m), 7.25(2H, d, J=7.8Hz), 7.16(2H, d, J=8.6Hz), 4.49(2H, s), 3.57(2H, brs), 2.90-2.83(1H, m), 2.72(2H, t, J=5.7Hz), 1.50(9H, s), 1.22(6H, d, J=7.0Hz).
(72b) 1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(72a)で得た6-[3-(3-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.23 g)から、標記化合物1.04 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.11(1H, brs), 9.00(1H, s), 8.91(1H, s), 7.39(1H, d, J=2.0Hz), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.15(2H, d, J=8.6Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 4.19(2H, s), 3.38-3.34(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.2Hz), 2.86-2.79(1H, m), 1.18(6H, d, J=7.0Hz).
(72c) trans-6-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(362 mg)と実施例(72b)で得た1-(4-イソプロピル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(519 mg)から、メチルエステル(761 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(761 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物640 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.63(1H, s), 8.62(1H, s), 7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, m), 7.21(1H, d, J=8.3Hz), 7.14(2H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 4.48-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.86-2.79(1H, m), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.18(6H, d, J=6.6Hz), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (372 mg)と4-tert-ブチル-フェニルイソシアネート(0.32 mL)から、標記化合物635 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36(2H, d, J=8.6Hz), 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 7.29-6.67(5H, m), 4.51(2H, s), 3.60(2H, brs), 2.77(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.31(9H, s).
(73b) 1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(73a)で得た6-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(635 mg)から、標記化合物539 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.13(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.93(1H, s), 7.40(1H, d, J=1.6Hz), 7.37(2H, d, J=8.6Hz), 7.29(2H, d, J=8.7Hz), 7.28(1H, dd, J=8.6 and 2.7Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 4.19(2H, brs), 3.39-3.36(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz), 1.26(9H, s).
(73c) trans-6-[3-(4-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(361 mg)と実施例(73b)で得た1-(4-tert-ブチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(539 mg)から、メチルエステル(782 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(782 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物653 mg (86 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.74(2H, brs), 7.37(2H, d, J=9.0Hz), 7.32(1H, d, J=1.9Hz), 7.29(2H, d, J=9.0Hz), 7.22(1H, dd, J=8.2 and 2.0Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=6.1Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.11(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.26(9H, s), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:508 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (497 mg)と3-シアノ-フェニルイソシアネート(346 mg)から、標記化合物785 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.75-6.50(6H, m), 7.65(1H, d, J=8.6Hz), 7.39(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.33(1H, d, J=7.5Hz), 4.51(2H, s), 3.63(2H, t, J=6.1Hz), 2.79(2H, brs), 1.53(9H, s).
(74b) 1-(3-シアノ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(74a)で得た6-[3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(785 mg)から、標記化合物657 mg(定量的収量)淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.55(1H, s), 9.27(1H, s), 9.12(1H, brs), 8.00(1H, dd, J=1.9 and 2.0Hz), 7.66-7.63(1H, m), 7.50(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.44-7.40(2H, m), 7.30(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.15(1H, d, J=8.2Hz), 4.20(2H, brs), 3.39-3.36(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.3Hz).
(74c) trans-6-[3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(301 mg)と実施例(74b)で得た1-(3-シアノ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(411 mg)から、メチルエステル(498 mg, 81%)を得た。このメチルエステル(498 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物393 mg (81 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.07(1H, s), 8.85(1H, s), 7.99(1H, s), 7.67(1H, d, J=8.6Hz), 7.49(1H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.42(1H, d, J=7.1Hz), 7.33(1H, s), 7.24(1H, d, J=7.1Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.7Hz), 2.76(2H, t, J=5.3Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:477 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-ジメチルアミノアニリン塩酸塩(627 mg)から、標記化合物1.23 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33-7.15(2H, m), 7.03-6.77(4H, m), 6.61-6.50(3H, m), 4.52(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.96(6H, s), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.49(9H, s).
(75b) 1-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(75a)で得た6-[3-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.23 g)から、標記化合物1.15 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.38(1H, brs), 9.18(2H, brs), 7.40(1H, d, J=5.8Hz), 7.29(1H, d, J=8.2Hz), 7.23-6.65(4H, m), 7.13(1H, d, J=8.3Hz), 4.19(2H, brs), 3.37(2H, brs), 2.98(8H, brs).
(75c) trans-6-[3-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(223 mg)と実施例(75b)で得た1-(3-ジメチルアミノ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(383 mg)から、メチルエステル(207 mg, 41%)を得た。このメチルエステル(207 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物136 mg (68 %)を灰色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.03(1H, brs), 8.89(1H, s), 7.38(1H, brs), 7.32(1H, s), 7.26(1H, brs), 7.23(1H, dd, J=8.5 and 1.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 7.04(1H, brs), 6.82(1H, brs), 4.52-4.45(3H, m), 3.57(2H, t, J=6.0Hz), 3.01(6H, s), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.1Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.61(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:495 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3-tert-ブチル-アニリン (448 mg)から、標記化合物1.24 g(98 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.36(1H, dd, J=1.9 and 2.0Hz), 7.30-6.88(7H, m), 6.75(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 1.50(9H, s), 1.31(9H, s).
(76b) 1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(76a)で得た6-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.24 g)から、標記化合物1.06 g(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.02(1H, brs), 8.96(1H, s), 8.93(1H, s), 7.49(1H, dd, J=2.0 and 2.0Hz), 7.41(1H, d, J=1.5Hz), 7.29-7.25(2H, m), 7.20(1H, dd, J=7.8 and 7.8Hz), 7.12(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=7.8Hz), 4.19(2H, s), 3.38-3.32(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz), 1.27(9H, s).
(76c) trans-6-[3-(3-tert-ブチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(223 mg)と実施例(76b)で得た1-(3-tert-ブチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(359 mg)から、メチルエステル(521 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(521 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物395 mg (78 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.82(1H, brs), 8.77(1H, brs), 7.48(1H, s), 7.34(1H, s), 7.28(1H, d, J=9.4Hz), 7.24-7.17(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.00(1H, d, J=7.8Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.63(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.40(9H, s), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:508 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)とo-トリルイソシアネート(0.45 mL)から、標記化合物1.13 g(99 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.52(1H, d, J=7.5Hz), 7.30-7.15(5H, m), 7.03(1H, d, J=7.4Hz), 6.47(1H, brs), 6.25(1H, brs), 4.52(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.79(2H, t, J=5.9Hz), 2.29(3H, s), 1.49(9H, s).
(77b) 1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-o-トリル-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(77a)で得た6-(3-o-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.13 g)から、標記化合物938 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.50(1H, s), 9.12(1H, brs), 8.22(1H, s), 7.84(1H, d, J=7.8Hz), 7.42(1H, d, J=1.9Hz), 7.30(1H, dd, J=8.3 and 2.0Hz), 7.18-7.12(3H, m), 6.95(1H, dd, J=7.2 and 7.2Hz), 4.19(2H, s), 3.38-3.31(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.2Hz), 2.26(3H, s).
(77c) trans-6-(3-o-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(309 mg)と実施例(77b)で得た1-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-3-o-トリル-ウレア 塩酸塩(476mg)から、メチルエステル(719 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(719 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物638 mg (91%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 9.03(1H, s), 7.97(1H, s), 7.83(1H, d, J=7.8Hz), 7.34(1H, s), 7.23(1H, d, J=7.5Hz), 7.17(1H, d, J=8.2Hz), 7.13(1H, d, J=7.8Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.94(1H, dd, J=7.5 and 7.5Hz), 4.51-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.24(3H, s), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.30(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:466 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)と3,4-ジメチル-フェニルイソシアネート(0.50 mL)から、標記化合物1.19 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33-6.74(5H, m), 7.12(1H, brs), 7.08(1H, dd, J=6.5 and 6.5Hz), 6.84(1H, brs), 4.50(2H, s), 3.59(2H, brs), 2.76(2H, t, J=5.7Hz), 2.22(6H, s), 1.49(9H, s).
(78b) 1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(78a)で得た6-[3-(3,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.19 g)から、標記化合物993 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.10(1H, brs), 9.03(1H, s), 8.86(1H, s), 7.40(1H, d, J=1.9Hz), 7.27(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.24(1H, d, J=1.9Hz), 7.17(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 7.11(1H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, d, J=8.2Hz), 4.19(2H, s), 3.37-3.31(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.2Hz), 2.18(3H, s), 2.15(3H, s).
(78c) trans-6-[3-(3,4-ジメチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(309 mg)と実施例(78b)で得た1-(3,4-ジメチル-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(498 mg)から、メチルエステル(740 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(740 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物619 mg (86 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.64(1H, s), 8.55(1H, s), 7.33(1H, s), 7.24(1H, d, J=1.6Hz), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, dd, J=8.4 and 2.2Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, d, J=8.2Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.5Hz), 2.18(3H, s), 2.15(3H, s), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.78-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:480 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (497 mg)と4-メトキシ-フェニルイソシアネート(0.31 mL)から、標記化合物747 mg(94 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.29-7.15(2H, m), 7.25(2H, d, J=8.6Hz), 7.00(1H, d, J=6.7Hz), 6.89(2H, d, J=8.6Hz), 6.62(1H, brs), 6.55(1H, brs), 4.51(2H, s), 3.81(3H, s), 3.61(2H, brs), 2.77(2H, t, J=5.8Hz), 1.49(9H, s).
(79b) 1-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(79a)で得た6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(747 mg)から、標記化合物621 mg(99 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.15(1H, brs), 9.02(1H, s), 8.87(1H, s), 7.36-7.31(1H, m), 7.33(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 4.16(2H, s), 3.69(3H, s), 3.35-3.31(2H, m), 2.95(2H, t, J=6.2Hz).
(79c) trans-6-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(206 mg)と実施例(79b)で得た1-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(333 mg)から、メチルエステル(407 mg, 82%)を得た。このメチルエステル(407 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物378 mg (96 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.57(1H, s), 8.51(1H, s), 7.35(2H, d, J=9.0Hz), 7.31(1H, s), 7.21(1H, d, J=8.6Hz), 7.07(1H, d, J=8.2Hz), 6.87(2H, d, J=9.0Hz), 4.52-4.46(3H, m), 3.72(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.8Hz), 2.74(2H, t, J=5.9Hz), 2.12(2H, d, J=7.0Hz), 1.95-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.69-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m);
MS(ESI) m/z:482 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (497 mg)と4-エトキシ-フェニルイソシアネート(0.35 mL)から、標記化合物798 mg(97%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.28-7.15(2H, m), 7.24(2H, d, J=8.6Hz), 7.02(1H, d, J=7.8Hz), 6.89(2H, d, J=8.6Hz), 6.47(1H, brs), 6.37(1H, brs), 4.52(2H, s), 4.03(2H, q, J=6.9Hz), 3.61(2H, t, J=5.5Hz), 2.79(2H, t, J=6.0Hz), 1.49(9H, s), 1.42(3H, t, J=7.1Hz).
(80b)1-(4-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(80a)で得た6-[3-(4-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(798 mg)から、標記化合物674 mg(定量的収量)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.17(1H, brs), 9.04(1H, s), 8.89(1H, s), 7.35(1H, d, J=1.9Hz), 7.32(2H, d, J=9.0Hz), 7.26(1H, dd, J=8.2 and 1.9Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 6.83(2H, d, J=9.0Hz), 4.16(2H, t, J=4.1Hz), 3.95(2H, q, J=7.0Hz), 3.41-3.31(2H, m), 2.95(2H, t, J=6.1Hz), 1.28(3H, t, J=6.8Hz).
(80c) trans-6-[3-(4-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(206 mg)と実施例(80b)で得た1-(4-エトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(347 mg)から、メチルエステル(488 mg, 96%)を得た。このメチルエステル(488 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物410 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.59(1H, s), 8.51(1H, s), 7.36-7.30(1H, m), 7.34(2H, d, J=8.9Hz), 7.21(1H, dd, J=7.6 and 1.8Hz), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 6.85(2H, d, J=9.0Hz), 4.51-4.45(3H, m), 3.97(2H, q, J=7.0Hz), 3.56(2H, t, J=5.9Hz), 2.74(2H, t, J=5.6Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.31(2H, m), 1.30(3H, t, J=6.9Hz), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (496 mg)とイソプロピルイソシアネート(0.17 mL)から、標記化合物604 mg(91 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.22-6.96(4H, m), 6.08(1H, s), 4.53(2H, s), 4.04-3.95(1H, m), 3.63(2H, brs), 2.80(2H, t, J=6.1Hz), 1.49(9H, s), 1.18(6H, d, J=6.6Hz).
(81b) 1-イソプロピル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(81a)で得た6-(3-イソプロピル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(604 mg)から、標記化合物488 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.27(1H, brs), 8.66(1H, s), 7.32(1H, d, J=2.0Hz), 7.20(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 4.77(1H, brs), 4.15(2H, t, J=4.3Hz), 3.76-3.70(1H, m), 3.35-3.30(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.2Hz), 1.08(6H, d, J=6.7Hz).
(81c) trans-6-(3-イソプロピル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(289 mg)と実施例(81b)で得た1-イソプロピル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(324 mg)から、メチルエステル(455 mg, 88 %)を得た。このメチルエステル(455 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物383 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.23(1H, s), 7.24(1H, s), 7.13(1H, d, J=7.8Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 5.99(1H, d, J=7.5Hz), 4.50-4.43(3H, m), 3.76-3.71(1H, m), 3.55(2H, t, J=6.0Hz), 2.71(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.38-1.29(2H, m), 1.11-1.01(2H, m), 1.08(6H, d, J=6.7Hz);
MS(ESI) m/z:418 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (496 mg)とtert-ブチルアミン(0.21 mL)から、標記化合物434 mg(63 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.22-6.89(4H, m), 6.03(1H, s), 4.51(2H, s), 3.62(2H, brs), 2.80(2H, t, J=5.8Hz), 1.49(9H, s), 1.37(9H, s).
(82b) 1-tert-ブチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(82a)で得た6-(3-tert-ブチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(434 mg)から、標記化合物354 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.13(1H, brs), 8.50(1H, s), 7.34(1H, d, J=1.9Hz), 7.13(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.04(1H, d, J=8.6Hz), 6.17(1H, brs), 4.15(2H, brs), 3.36-3.31(2H, m), 2.94(2H, t, J=6.2Hz), 1.28(9H, s).
(82c) trans-6-(3-tert-ブチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(301 mg)と実施例(82b)で得た1-tert-ブチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(354 mg)から、メチルエステル(557 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(557 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物451 mg (84 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.18(1H, s), 7.26-7.07(1H, m), 6.99(2H, s), 5.97(1H, s), 4.50-4.42(3H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 2.71(2H, t, J=6.1Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.61(1H, m), 1.38-1.24(2H, m), 1.28(9H, s), 1.11-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:432 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (496 mg)とアミノシクロペンタン(0.20 mL)から、標記化合物601 mg(84 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.22-6.95(4H, m), 6.17(1H, s), 4.52(2H, s), 4.14-4.08(1H, m), 3.62(2H, brs), 2.80(2H, t, J=5.7Hz), 2.02-1.97(2H, m), 1.69-1.56(4H, m), 1.49(9H, s), 1.44-1.35(2H, m).
(83b) 1-シクロペンチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(83a)で得た6-(3- シクロペンチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(600 mg)から、標記化合物493 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.14(1H, brs), 8.53(1H, s), 7.32(1H, d, J=2.0Hz), 7.19(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 6.36(1H, brs), 4.21-3.99(1H, m), 3.91(2H, t, J=7.2Hz), 3.36-3.31(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.2Hz), 1.86-1.78(2H, m), 1.66-1.61(2H, m), 1.55-1.51(2H, m), 1.39-1.31(2H, m).
(83c) trans-6-(3-シクロペンチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(301 mg)と実施例(83b)で得た1- シクロペンチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(369 mg)から、メチルエステル(553 mg, 97 %)を得た。このメチルエステル(553 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物448 mg (84 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.20(1H, s), 7.24(1H, s), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.3Hz), 6.14(1H, d, J=7.4Hz), 4.50-4.43(3H, m), 3.94-3.89(1H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 2.71(2H, t, J=5.8Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.93-1.90(2H, m), 1.84-1.80(2H, m), 1.76-1.73(2H, m), 1.66-1.61(3H, m), 1.56-1.51(2H, m), 1.38-1.32(4H, m), 1.11-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:444 (M + H)+。
実施例(26a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (745 mg)とシクロヘキシルイソシアネート(0.46 mL)から、標記化合物1.14 g(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.33-6.96(4H, m), 6.11(1H, s), 4.53(2H, s), 3.63(2H, brs), 2.80(2H, t, J=5.7Hz), 1.99-1.95(2H, m), 1.72-1.10(9H, m), 1.49(9H, s).
(84b) 1-シクロヘキシル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(84a)で得た6-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.12 g)から、標記化合物929 mg(定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.26(1H, brs), 8.69(1H, s), 7.30(1H, d, J=1.9Hz), 7.20(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 5.12(1H, brs), 4.14(2H, s), 3.47-3.42(2H, m), 3.35-3.30(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.2Hz), 1.79-1.76(2H, m), 1.69-1.64(2H, m), 1.54-1.51(1H, m), 1.34-1.25(2H, m), 1.22-1.11(2H, m).
(84c) trans-6-(3-シクロヘキシル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(309 mg)と実施例(84b)で得た1-シクロヘキシル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(464 mg)から、メチルエステル(656 mg, 93%)を得た。このメチルエステル(656 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物553 mg (87 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.27(1H, s), 7.23(1H, s), 7.13(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.6Hz), 6.08(1H, d, J=8.3Hz), 4.50-4.43(3H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 3.45-3.40(1H, m), 2.70(2H, t, J=5.9Hz), 2.10(2H, d, J=7.0Hz), 1.93-1.90(2H, m), 1.80-1.73(4H, m), 1.66-1.63(3H, m), 1.56-1.51(1H, m), 1.38-1.25(4H, m), 1.21-1.01(5H, m);
MS(ESI) m/z:458 (M + H)+。
実施例(28a)と同様の方法で、6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン (496 mg)とシクロヘキシルメチルアミン(0.26 mL)から、標記化合物774 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.22-6.97(4H, m), 6.30(1H, brs), 4.82(1H, brs), 4.53(2H, s), 3.63(2H, brs), 3.09(2H, d, J=6.7Hz), 2.80(2H, t, J=5.7Hz), 1.74-1.47(4H, m), 1.49(9H, s), 1.28-1.16(4H, m), 0.96-0.91(2H, m).
(85b) 1-シクロヘキシルメチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(85a)で得た6-(3-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(774 mg)から、標記化合物540 g(83 %)をピンク色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.15(1H, brs), 8.68(1H, s), 7.32(1H, d, J=1.9Hz), 7.20(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 6.36(1H, brs), 4.15-4.40(1H, m), 4.12(2H, s), 3.36-3.31(2H, m), 2.92(2H, d, J=6.7Hz), 1.69-1.61(5H, m), 1.39-1.33(1H, m), 1.23-1.10(4H, m), 0.93-0.84(2H, m).
(85c) trans-6-(3-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(344 mg)と実施例(85b)で得た1-シクロヘキシルメチル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(539 mg)から、メチルエステル(679 mg, 84%)を得た。このメチルエステル(679 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物634 mg (96 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.32(1H, s), 7.24(1H, s), 7.14(1H, d, J=8.3Hz), 7.01(1H, d, J=8.2Hz), 6.16(1H, dd, J=5.6 and 5.6Hz), 4.51-4.43(3H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 2.92(2H, t, J=6.2Hz), 2.71(2H, t, J=6.0Hz), 2.11(2H, d, J=7.1Hz), 1.94-1.90(2H, m), 1.77-1.61(9H, m), 1.39-1.29(3H, m), 1.24-1.01(4H, m), 0.93-0.84(2H, m);
MS(ESI) m/z:472 (M + H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(827 mg)と1-アミノアダマンタン(303 mg)から、標記化合物780 mg(92 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.25-6.90(4H, m), 6.08(1H, brs), 4.51(2H, s), 3.61(2H, brs), 2.79(2H, t, J=5.6Hz), 2.09(2H, brs), 2.00(4H, brs), 1.68(5H, brs), 1.58(2H, brs), 1.49(2H, s).
(86b) 1-アダマンタン-1-イル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(86a)で得た6-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(780 mg)から、標記化合物663 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.14(1H, brs), 8.52(1H, s), 7.34(1H, d, J=1.9Hz), 7.11(1H, dd, J=8.6 and 2.0Hz), 7.04(1H, d, J=8.6Hz), 6.07(1H, brs), 4.15(2H, s), 4.07(4H, brs), 3.35-3.31(2H, m), 2.93(2H, t, J=6.2Hz), 2.02(2H, brs), 1.92(3H, brs), 1.92(6H, brs).
(86c) trans-6-(3-アダマンタン-1-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(378 mg)と実施例(86b)で得た1-アダマンタン-1-イル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(663 mg)から、メチルエステル(895 mg, 93%)を得た。このメチルエステル(895 mg)を実施例2と同様の方法で、水酸化ナトリウム水溶液で加水分解し、標記化合物841 mg (97 %)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, brs), 8.20(1H, s), 7.26(1H, s), 7.05(1H, d, J=8.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 5.86(1H, s), 4.50-4.42(3H, m), 3.54(2H, t, J=5.9Hz), 2.70(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.6Hz), 2.02(3H, brs), 1.92(8H, brs), 1.77-1.73(2H, m), 1.63(7H, brs), 1.38-1.28(2H, m), 1.11-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(500 mg)と3-アミノピリジン(150 mg)から、標記化合物 448 mg (定量的収量)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 1.43 (9 H, s), 2.74 (2 H, t, J=5.67 Hz), 3.53 (2 H, t, J=5.87 Hz), 4.43 (2 H, brs), 7.08 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.22 (1 H, d, J=7.43 Hz), 7.31 (2 H, t, J=3.71 Hz), 7.93 (1 H, ddd, J=8.41, 2.54, 1.56 Hz), 8.18 (1 H, dd, J=4.69, 1.17 Hz), 8.59 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.74 (1 H, brs), 8.82 (1 H, brs).
(87b) trans-6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(87a)で得た6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(450 mg)から、アミン体を得た。このアミン体 (250 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(200 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物277 mg (73%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 1.02 - 1.14 (1 H, m), 1.27 - 1.41 (1 H, m), 1.71 (3 H, brs), 1.92 (2 H, d, J=10.56 Hz), 2.22 (2 H, d, J=6.65 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.67 Hz), 3.50 - 3.60 (5 H, m), 4.41 - 4.53 (3 H, m), 7.09 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.23 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.32 (1 H, d, J=4.30 Hz), 7.30 (1 H, d, J=4.69 Hz), 7.89 - 7.99 (1 H, m), 8.18 (1 H, dd, J=4.69, 1.17 Hz), 8.59 (1 H, d, J=2.35 Hz), 8.75 (1 H, s), 8.82 (1 H, s);
MS (FAB) m/z: 467 (M+H)+.
(87c) trans-6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
(実施例(87b)で得たtrans-6-(3-ピリジン-3-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(280 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物186 mg(67%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)= 1.00 - 1.14 (2 H, m), 1.28 - 1.41 (2 H, m), 1.59 - 1.70 (1 H, m), 1.75 (2 H, d, J=11.73 Hz), 1.88 - 1.97 (2 H, m), 2.12 (2 H, d, J=7.04 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.47 Hz), 3.57 (2 H, t, J=6.06 Hz), 4.42 - 4.53 (3 H, m), 7.10 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.23 (1 H, d, J=7.82 Hz), 7.29 - 7.36 (2 H, m), 7.91 - 7.98 (1 H, m), 8.18 (1 H, dd, J=4.69, 1.56 Hz), 8.60 (1 H, d, J=2.74 Hz), 8.77 (1 H, s), 8.85 (1 H, s), 12.06 (1 H, brs);
MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(500 mg)と2-アミノピリジン(150 mg)から、標記化合物 395 mg (89 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =10.55 (1 H, brs), 9.46 (1 H, s), 8.28 (1 H, dd, J=5.08, 1.96 Hz), 7.72 - 7.77 (1 H, m), 7.45 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.37 (1 H, s), 7.32 (1 H, d, J=7.43 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.01 (1 H, dd, J=6.84, 5.67 Hz), 4.44 (2 H, brs), 3.54 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.76 (2 H, t, J=5.67 Hz), 1.43 (9 H, s);
MS (FAB) m/z: 369 (M+H)+.
(88b) trans-6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(88a)で得た6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)から、アミン体408 mg(定量的収量)を得た。このアミン体(280 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(200 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 168 mg (39%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =10.54 (1 H, brs), 9.46 (1 H, s), 8.24 - 8.32 (1 H, m), 7.74 (1 H, ddd, J=8.50, 7.14, 1.96 Hz), 7.45 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.32 (1 H, d, J=7.43 Hz), 7.38 (1 H, d, J=1.17 Hz), 7.12 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.01 (1 H, ddd, J=7.23, 5.08, 0.98 Hz), 4.34 - 4.53 (3 H, m), 3.40 - 3.60 (5 H, m), 2.77 (2 H, t, J=5.67 Hz), 2.22 (2 H, d, J=7.04 Hz), 1.93 (2 H, dd, J=11.93, 3.32 Hz), 1.62 - 1.81 (3 H, m), 1.28 - 1.42 (2 H, m), 1.01 - 1.15 (2 H, m);
MS (FAB) m/z: 467 (M+H)+.
(88c) trans-6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(88b)で得たtrans-6-(3-ピリジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(170 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 121 mg(74%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) :δ ppm =10.47 (1 H, brs), 9.67 (1 H, brs), 8.29 (1 H, dd, J=4.88, 1.46 Hz), 7.74 - 7.85 (1 H, m), 7.47 (1 H, d, J=8.30 Hz), 7.37 (1 H, d, J=1.95 Hz), 7.32 (1 H, d, J=8.30 Hz), 7.13 (1 H, d, J=8.30 Hz), 7.03 - 7.08 (1 H, m), 4.40 - 4.54 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J=5.86 Hz), 3.12 - 3.22 (1 H, m), 2.77 (1 H, t, J=5.86 Hz), 2.12 (2 H, d, J=6.84 Hz), 1.93 (2 H, dd, J=11.23, 2.93 Hz), 1.75 (1 H, d, J=13.18 Hz), 1.26 - 1.40 (2 H, m), 0.99 - 1.14 (2 H, m);
MS (FAB) m/z: 453 (M+H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(500 mg)と4-アミノピリジン(150 mg)から、標記化合物 380 mg (85 %)を淡黄色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) :δ ppm =9.07 (1 H, s), 8.79 (1 H, s), 8.35 (2 H, dd, J=4.88, 1.47 Hz), 7.42 (2 H, dd, J=4.64, 1.71 Hz), 7.31 (1 H, brs), 7.23 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8.79 Hz), 4.43 (2 H, brs), 3.53 (2 H, t, J=5.86 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.86 Hz), 1.43 (9 H, s);
MS(FAB) m/z: 369 (M+H)+.
(89b) trans-6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(89a)で得た6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(380 mg)から、アミン体324 mg(95%)を得た。このアミン体(350 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(180 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 346 mg (72%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =9.08 (1 H, s), 8.80 (1 H, s), 8.35 (2 H, dd, J=4.89, 1.37 Hz), 7.42 (2 H, dd, J=4.69, 1.56 Hz), 7.31 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J=7.82 Hz), 7.10 (1 H, d, J=8.21 Hz), 4.41 - 4.53 (3 H, m), 3.34 (1 H, s), 3.31 (4 H, s), 2.76 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.22 (2 H, d, J=6.65 Hz), 1.92 (2 H, d, J=11.73 Hz), 1.64 - 1.76 (3 H, m), 1.28 - 1.42 (2 H, m), 1.03 - 1.14 (2 H, m);
MS(FAB) m/z: 467 (M+H)+.
(89c) trans-6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(89b)で得たtrans-6-(3-ピリジン-4-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(350 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 323 mg(96%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) :δ ppm =9.83 (1 H, brs), 9.14 (1 H, brs), 8.47 (2 H, d, J=6.35 Hz), 7.66 (2 H, d, J=6.35 Hz), 7.32 (1 H, s), 7.26 (1 H, dd, J=8.30, 1.47 Hz), 7.13 (1 H, d, J=8.30 Hz), 4.43 - 4.52 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J=5.86 Hz), 2.77 (2 H, t, J=5.86 Hz), 2.12 (2 H, d, J=6.84 Hz), 1.92 (2 H, dd, J=11.96, 2.69 Hz), 1.75 (2 H, d, J=12.70 Hz), 1.28 - 1.40 (2 H, m), 1.01 - 1.12 (2 H, m);
MS(FAB) m/z: 453 (M+H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(500 mg)と5-メチル-ピリジン-3-イルアミン(130 mg)から、標記化合物 446 mg (96 %)を得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =8.75 (1 H, s), 8.73 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J=2.35 Hz), 8.03 (1 H, d, J=1.17 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.33 (1 H, d, J=1.17 Hz), 7.21 (1 H, d, J=7.04 Hz), 7.07 (1 H, d, J=8.60 Hz), 4.43 (2 H, brs), 3.53 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.74 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.27 (3 H, s), 1.43 (9 H, s).
MS (FAB) m/z: 383 (M+H)+.
(90b) trans-6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(90a)で得た6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(450 mg)から、アミン体386 mg(93%)を得た。このアミン体(420 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(200 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 406 mg (72%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 500MHz) :δ ppm =8.74 (1 H, s), 8.72 (1 H, s), 8.38 (1 H, d, J=1.95 Hz), 8.03 (1 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.33 (1 H, brs), 7.21 (1 H, d, J=7.32 Hz), 7.09 (1 H, d, J=8.30 Hz), 4.43 - 4.51 (3 H, m), 3.58 (3 H, s), 3.56 (2 H, t, J=5.86 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.62 Hz), 2.27 (3 H, s), 2.22 (2 H, d, J=6.84 Hz), 1.92 (2 H, d, J=11.23 Hz), 1.62 - 1.77 (3 H, m), 1.30 - 1.39 (2 H, m), 1.08 (2 H, q, J=12.70 Hz);
MS (FAB) m/z: 481 (M+H)+.
(90c) trans-6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(90b)で得たtrans-6-[3-(5-メチル-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(410 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 342 mg(87%)を白色固体として得た。
1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) :δ ppm =9.04 (1 H, s), 8.90 (1 H, s), 8.55 (1 H, s), 8.14 (1 H, s), 7.90 (1 H, s), 7.33 (1 H, s), 7.23 (1 H, d, J=8.21 Hz), 7.07 - 7.14 (1 H, m), 4.42 - 4.54 (3 H, m), 3.57 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.75 (2 H, t, J=5.87 Hz), 2.33 (3 H, s), 2.12 (2 H, d, J=6.65 Hz), 1.92 (2 H, d, J=10.95 Hz), 1.75 (2 H, d, J=12.90 Hz), 1.34 (2 H, q, J=12.64 Hz), 1.00 - 1.13 (2 H, m);
MS (FAB) m/z: 467 (M+H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)と2-アミノ-3-クロロピリジン(124 mg)から、標記化合物 350 mg (90%)を得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3) :δ(ppm) = 11.17(1H,s), 8.22(1H,d,J=2.7Hz), 8.13(1H,d,J=9.0Hz), 7.59(1H,dd,J=8.6,2.7Hz), 7.36(1H,dd,J=8.8,2.5Hz), 7.04(1H,d,J=8.6Hz), 6.88(1H,d,J=9.0Hz), 6.74(1H,d,J=9.0Hz), 4.51(2H,s), 3.65-3.56(2H,m), 2.84-2.74(2H,m), 1.46(9H,s).
(91b) 1-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(91a)で得た6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(350 mg)から、標記化合物325 mg (定量的収量)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ(ppm) = 9.20-9.08(1H,m), 8.46(1H,d,J=2.7Hz), 7.95-7.92(1H,m), 7.44-7.22(3H,m), 7.13-6.99(2H,m), 4.17(1H,s), 3.37-3.29(2H,m), 2.98-2.90(2H,m).
(91c) trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(91b)で得た1-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(325 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(231 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 336 mg (70%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 8.59(1H,s),8.22(1H,d,J=2.7Hz), 7.99(1H,d,J=2.3Hz), 7.62-7.58(1H,m), 7.41-7.27(1H,m), 7.11-6.97(1H,m), 6.90-6.84(1H,m), 6.44(1H,d,J=8.6Hz), 4.64-4.45(3H,m), 3.65(3H,s), 3.60-3.46(2H,m), 2.87-2.74(2H,m), 2.20-2.16(2H,m), 2.06-1.91(2H,m), 1.82-1.67(3H,m), 1.52-1.23(2H,m), 1.15-0.98(2H,m).
(91d)trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(91c)で得たtrans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(371 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 38 mg(10%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 12.08(1H,s), 9.84(1H,s), 9.52(1H,s), 8.35(1H,s), 7.92-7.87(1H,m), 7.74-7.69(1H,m), 7.37(1H,s), 7.35-7.29(1H,m), 7.18-7.13(1H,m), 4.51(3H,s), 3.63-3.58(2H,m), 2.83-2.77(2H,m), 2.15(2H,d,J=6.8Hz), 1.96(2H,d,J=10.7Hz), 1.78(2H,d,J=12.2Hz), 1.73-1.63(1H,m), 1.37(2H,q,J=12.2Hz), 1.10(2H,q,J=11.9Hz).
MS (FAB) m/z:509(M+Na)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)と6-クロロ-ピリジン-3-イルアミン(124 mg)から、標記化合物 430 mg (定量的収量)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 8.13(1H,s), 8.03(1H,dd,J=8.6,2.7Hz), 7.93(1H,s), 7.83(1H,d,J=3.1Hz), 7.59(1H,s), 7.21(1H,d,J=8.6Hz), 7.08(1H,d,J=8.6Hz), 6.98-6.93(1H,m), 4.47(2H,s), 3.59(2H,t,J=6.1Hz), 2.73(2H,s), 1.49(9H,s).
(92b) 1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(92a)で得た6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)から、標記化合物287 mg(87%)を得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 9.97(1H,s), 9.64(1H,s), 8.47(1H,d,J=2.7Hz), 7.93(1H,dd,J=8.8,2.9Hz), 7.43-7.39(2H,m), 7.35-7.33(1H,m), 7.31-7.27(1H,m), 7.12(1H,d,J=8.6Hz), 4.18-4.12(2H,m), 3.36-3.28(2H,m), 2.97(2H,t,J=6.3Hz).
(92c) trans-6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(92b)で得た1-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(287 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(172 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 239 mg (56%)を無色オイルとして得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3):δ(ppm) = 8.14-8.04(1H,m), 8.03-7.98(1H,m), 7.86(1H,s), 7.58(1H,s), 7.31(1H,s), 7.20(1H,d,J=9.0Hz), 7.03-6.95(1H,m), 6.89-6.69(1H,m), 4.61-4.56(1H,m), 4.50(2H,s), 3.65(3H,s), 3.61(2H,t,J=5.5Hz), 2.72(2H,s), 2.18(2H,d,J=6.6Hz), 2.02(2H,t,J=8.2Hz), 1.84-1.71(3H,m), 1.47-1.34(2H,m), 1.12-0.99(2H,m).
(92d) trans-6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(92c)で得たtrans-6-[3-(6-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(371 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 141 mg(38%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 12.04(1H,s), 8.96(1H,s), 8.79(1H,s), 8.44(1H,d,J=2.7Hz), 7.95(1H,dd,J=8.6,2.7Hz), 7.40(1H,d,J=8.6Hz), 7.29(1H,s), 7.23-7.17(1H,m), 7.10-7.06(1H,m), 4.44(3H,s), 3.54(2H,t,J=5.9Hz), 2.73(2H,t,J=5.7Hz), 2.10(2H,d,J=6.6Hz), 1.94-1.86(2H,m), 1.77-1.68(2H,m), 1.68-1.57(1H,m), 1.38-1.26(2H,m), 1.11-0.98(2H,m).
MS (FAB) m/z:509(M+Na)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)と5-クロロ-ピリジン-3-イルアミン(124 mg)から、標記化合物 183 mg (47 %)を得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm) = 8.29-8.14(3H,m), 8.10-7.81(1H,m), 7.63-7.56(1H,m), 7.42(1H,brs), 7.10-6.58(1H,m), 6.41(1H,brs), 4.46(2H,s), 3.59(2H,t,J=5.9Hz), 2.73(2H,s), 1.50(9H,s).
(93b) trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(93a)で得た6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(183 mg)から、アミン体167 mg(定量的収量)を得た。このアミン体 (167 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(121 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 220 mg (88%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm) = 8.28-8.21(3H,m), 7.84(1H,brs), 7.56-7.35(1H,m), 7.26-7.13(1H,m), 7.11-7.04(1H,m), 7.02-6.86(1H,m), 4.64-4.45(3H,m), 3.65(3H,s), 3.60-3.46(2H,m), 2.87-2.74(2H,m), 2.20-2.16(2H,m), 2.06-1.91(2H,m), 1.82-1.67(3H,m), 1.52-1.23(2H,m), 1.15-0.98(2H,m).
(93c) trans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(93b)で得たtrans-6-[3-(5-クロロ-ピリジン-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(167 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 220 mg (88%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)= 9.07(1H,s), 8.86(1H,s), 8.47-8.44(1H,m), 8.21-8.19(1H,m), 8.16-8.13(1H,m), 7.30(1H,s), 7.24-7.18(1H,m), 7.11-7.06(1H,m), 4.51-4.40(3H,m), 3.54(2H,t,J=5.9Hz), 2.76-2.71(2H,m), 2.10(2H,d,J=6.6Hz), 1.95-1.87(2H,m), 1.77-1.68(2H,m), 1.68-1.58(1H,m), 1.38-1.26(2H,m), 1.11-0.99(2H,m);
MS (FAB) m/z:525(M+K)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(400 mg)とピラジン-2-イルアミン(92 mg)から、標記化合物 125 mg (35 %)を白色個体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3) : δ (ppm) = 10.95(1H,s), 8.30(1H,s), 8.23-8.21(1H,m), 8.20-8.18(1H,m), 7.92(1H,s), 7.49-7.31(2H,m), 7.08(1H,d,J=8.2Hz), 4.53(2H,s), 3.67-3.59(2H,m), 2.87-2.80(2H,m), 1.48(9H,s).
(94b)1-ピラジン-2-イル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(94a)で得た6-[3-(5-クロロ-ピリジン-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(125 mg)から、標記化合物95 mg(99%)を得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ (ppm) = 9.98(1H,s), 9.73(1H,s), 9.21(2H,s), 9.06(1H,s), 8.30(1H,t,J=2.0Hz), 8.24(1H,d,J=2.3Hz), 7.42(1H,s), 7.34(1H,d,J=8.6Hz), 7.15(1H,d,J=8.6Hz), 5.51(1H,s), 4.19(2H,s), 3.38-3.30(2H,m), 2.98(2H,t,J=5.9Hz).
(94c) trans-6-(3-ピラジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル
実施例(94b)で得た1-ピラジン-2-イル-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(95 mg) と実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(75 mg)から、実施例(1e)と同様の方法で、標記化合物 131 mg (90%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)= 10.99(1H,s), 8.50(1H,s), 8.35(1H,s), 8.20(2H,d,J=12.9Hz), 7.28-7.47(2H,m), 7.09(1H,d,J=8.2Hz), 4.64-4.50(4H,m), 3.65(3H,s), 3.58-3.45(1H,m), 2.83(1H,s), 2.25-2.15(2H,m), 2.07-1.91(2H,m), 1.83-1.70(3H,m), 1.44-1.21(2H,m), 1.16-0.97(2H,m).
(94d)trans-6-(3-ピラジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(94c)で得たtrans-6-(3-ピラジン-2-イル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチルシクロヘキシルエステル(131 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 120 mg(25%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6):δ(ppm) = 2.03(1H,s), 9.59(1H,s), 9.54(1H,s), 9.00(1H,s), 8.30-8.28(1H,m), 8.24-8.22(1H,m), 7.34(1H,s), 7.29-7.24(1H,m), 7.13-7.08(1H,m), 3.55(2H,dd,J=6.3,5.5Hz), 3.33(3H,s), 2.75(2H,t,J=5.7Hz), 2.10(2H,d,J=7.0Hz), 1.94-1.86(2H,m), 1.77-1.69(2H,m), 1.68-1.57(1H,m), 1.38-1.26(2H,m), 1.11-0.98(2H,m).
MS (FAB) m/z:454(M+H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(620 mg)と5-メチル-チアゾール-2-イルアミン(171 mg)から、標記化合物 561 mg (96 %)をオフホワイト固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.39(1H, brs), 7.29-7.22(2H, m), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.01(1H, s), 5.30(1H, s), 4.55(2H, s), 3.65(2H, brs), 2.84(2H, t, J=5.4Hz), 2.40(3H, s), 1.50(9H, s).
(95b)1-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(95a)で得た6-[3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(561 mg)から、標記化合物468 mg(定量的収量)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.74(1H, s), 9.30(1H, brs), 7.41(1H, d, J=2.0Hz), 7.33(1H, dd, J=8.5 and 2.1Hz), 7.16(1H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, d, J=1.1Hz), 5.23(1H, brs), 4.20(2H, t, J=4.1Hz), 3.38-3.33(2H, m), 3.00(2H, t, J=6.2Hz), 2.32(3H, s).
(95c)trans-6-[3-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(344 mg)と実施例(95b)で得た1-(5-メチル-チアゾール-2-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(468 mg)から、メチルエステル(564 mg, 81%)を得た。このメチルエステル(564 mg)を、実施例2と同様の方法で水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、標記化合物249 mg (46%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=11.9(1H, s), 8.98(2H, brs), 7.33(1H, s), 7.25(1H, d, J=9.0Hz), 7.12(1H, d, J=9.0Hz), 7.03(1H, s), 4.50-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.8Hz), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.31(3H, s), 2.12(2H, d, J=6.6Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.67-1.62(1H, m), 1.40-1.29(2H, m), 1.11-1.03(2H, m);
MS(ESI) m/z:473 (M + H)+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(620 mg)と2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イルアミン(166 mg)から、標記化合物 413 mg (71%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=7.17(1H, brs), 7.04(1H, d, J=7.5Hz), 6.56(1H, s), 6.12(1H, brs), 6.03(1H, s), 5.31(1H, s), 4.52(2H, s), 3.74(3H, s), 3.62(2H, t, J=5.6Hz), 2.80(2H, t, J=5.9Hz), 2.27(3H, s), 1.49(9H, s).
(96b)1-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(96a)で得た6-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(412 mg)から、標記化合物343 mg(定量的収量)を黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.54(1H, s), 9.36(1H, s), 9.13(1H, brs), 7.38(1H, d, J=1.9Hz), 7.30(1H, dd, J=8.3 and 2.0Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 6.08(1H, s), 4.20(2H, t, J=4.1Hz), 3.66(3H, s), 3.38-3.33(2H, m), 2.98(2H, t, J=6.0Hz), 2.12(3H, s).
(96c)trans-6-[3-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(256 mg)と実施例(96b)で得た1-(2,5-ジメチル-2H-ピラゾール-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(342 mg)から、メチルエステル(514 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(514 mg)を実施例2と同様の方法で水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、標記化合物360 mg (72 %)を淡桃色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.86(1H, s), 8.59(1H, s), 7.32(1H, s), 7.22(1H, d, J=8.2Hz), 7.09(1H, d, J=8.6Hz), 5.96(1H, s), 4.51-4.46(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.1Hz), 3.57(3H, s), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 2.08(3H, s), 1.95-1.90(2H, m), 1.77-1.73(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.02(2H, m):
MS(ESI) m/z:470 (M + H )+。
(実施例24b)と同様の方法で、実施例(24a)で得た6-(4-ニトロ-フェノキシカルボニルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(620 mg)と5-メチル-イソキサゾール-3-イルアミン(147 mg)から、標記化合物 143 mg (26 %)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=9.13(1H, brs), 7.88(1H, brs), 7.36(1H, brs), 7.32-7.23(1H, m), 7.07(1H, d, J=8.3Hz), 5.94(1H, s), 4.54(2H, s), 3.64(2H, brs), 2.83(2H, t, J=5.6Hz), 2.41(3H, s), 1.50(9H, s)
(97b)1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(97a)で得た6-[3-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(143 mg)から、標記化合物110 mg(93%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=9.62(1H, s), 9.14(1H, s), 9.05(1H, brs), 7.37(1H, s), 7.30(1H, d, J=8.6Hz), 7.15(1H, d, J=8.6Hz), 6.53(1H, s), 4.20(2H, s), 3.37-3.31(2H, m), 2.97(2H, t, J=6.3Hz), 2.36(3H, s).
(97c)trans-6-[3-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(86 mg)と実施例(97b)で得た1-(5-メチル-イソキサゾール-3-イル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(110 mg)から、メチルエステル(167 mg, 定量的収量)を得た。このメチルエステル(167 mg)を実施例2と同様の方法で水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解し、標記化合物143 mg (88 %)をオフホワイト色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.54(1H, s), 8.86(1H, s), 7.30(1H, s), 7.24(1H, dd, J=8.4 and 1.7Hz), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 6.53(1H, s), 4.51-4.47(3H, m), 3.57(2H, t, J=5.9Hz), 2.75(2H, t, J=5.9Hz), 2.36(3H, s), 2.11(2H, d, J=7.0Hz), 1.94-1.91(2H, m), 1.77-1.74(2H, m), 1.68-1.62(1H, m), 1.39-1.29(2H, m), 1.12-1.01(2H, m);
MS(ESI) m/z:457 (M + H)+。
6-アミノ-2N-Boc-1,2,3,4-テトラヒドロイソキノリン(248 mg)と2-クロロベンゾチアゾール(186 mg)、酢酸パラジウム(22 mg)、炭酸セシウム(651 mg)、Xanphos(58 mg)のトルエン溶液をマイクロウェーブ照射下120℃にて1時間攪拌した。反応液をカラムクロマトグラフィーで精製し、標題化合物(381mg,定量的収量)を得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3) : δ(ppm) = 7.77(1H,d,J=8.2Hz), 7.69(1H,d,J=7.8Hz), 7.40-7.29(3H,m), 7.25-7.19(2H,m), 4.69(2H,s), 3.70(2H,t,J=5.3Hz), 2.90(2H,t,J=5.7Hz), 1.50(9H,s).
(98b) ベンゾチアゾール-2-イル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(98a)で得た 6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル(270 mg)から、標記化合物124 mg(66%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ(ppm) = 9.25(1H,s), 7.81-7.78(1H,m), 7.67-7.56(3H,m), 7.33-7.29(1H,m), 7.20-7.13(2H,m), 4.22-4.17(2H,m), 3.39-3.32(2H,m), 3.01(2H,t,J=6.3Hz).
(98c)trans-6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(1d)で得たtrans-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(74 mg)と実施例(98b)で得た ベンゾチアゾール-2-イル-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-アミン 塩酸塩(124 mg)から、標記化合物168 mg(80%)を得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3) : δ(ppm) = 8.20-8.16(1H,m), 7.50-7.44(1H,m), 7.16-7.09(2H,m), 7.09-7.02(1H,m), 6.81(1H,d,J=8.6Hz), 6.74-6.69(1H,m), 6.43(1H,s), 4.66-4.52(3H,m), 3.65(3H,s), 3.57-3.50(2H,m), 2.81(2H,s), 2.23-2.16(2H,m), 2.06-1.92(2H,m), 1.82-1.69(3H,m), 1.44-1.22(2H,m), 1.16-0.99(2H,m).
(98d) trans-6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
実施例(98c)で得たtrans-6-(ベンゾチアゾール-2-イルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-メトキシカルボニルメチル-シクロヘキシルエステル(168 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物8 mg(5%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6) : δ(ppm)= 7.80-7.76(1H,m), 7.60-7.55(3H,m), 7.33-7.28(1H,m), 7.17-7.11(2H,m), 4.53-4.44(3H,m), 3.69-3.54(2H,m), 2.83-2.73(2H,m), 2.14-2.07(2H,m), 1.98-1.87(2H,m), 1.82-1.58(2H,m), 1.42-1.28(2H,m),1.17-1.00(2H,m)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.65(1H, s), 8.60(1H, s), 7.32(1H, s), 7.22-7.07(4H, m), 6.89(1H, d, J=9.4Hz), 6.53(1H, dd, J=8.4 and 2.1Hz), 4.49(2H, s), 4.22-4.15(1H, m), 3.99(2H, q, J=6.9Hz), 3.62-3.55(2H, m), 2.76(2H, t, J=5.9Hz), 2.11(2H, d, J=6.3Hz), 1.98-1.90(1H, m), 1.79-1.70(2H, m), 1.65-1.56(1H, m), 1.32(3H, t, J=7.1Hz), 1.35-1.21(2H, m), 1.11-1.01(1H, m), 0.91-0.81(4H, m).
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
MS(ESI) m/z:510 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.74(1H, s), 8.67(1H, s), 7.33(1H, s), 7.23-7.19(2H, m), 7.16(1H, d, J=8.3Hz), 7.09(1H, d, J=8.2Hz), 6.92(1H, d, J=7.9Hz), 6.55(1H, dd, J=8.2 and 2.4Hz), 4.49(2H, brs), 4.22-4.15(1H, m), 3.73(3H, s), 3.58(2H, t, J=5.6Hz), 2.76(2H, t, J=6.0Hz), 2.10(2H, d, J=6.6Hz), 1.96-1.91(1H, m), 1.75-1.72(3H, m), 1.64-1.57(1H, m), 1.34-1.25(1H, m), 1.10-1.04(2H, m), 0.89-0.83(3H, m);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.05(1H, s), 8.76(1H, s), 7.71(1H, s), 7.40(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, d, J=9.4Hz), 7.23(1H, d, J=7.9Hz), 7.11(1H, d, J=8.2Hz), 6.94(1H, d, J=8.2Hz), 4.49(2H, brs), 4.22-4.15(1H, m), 3.61-3.57(2H, m), 2.77(2H, t, J=5.7Hz), 2.10(2H, d, J=6.6Hz), 1.96-1.91(1H, m), 1.74-1.72(3H, m), 1.63-1.59(1H, m), 1.34-1.24(1H, m), 1.10-1.02(2H, m), 0.89-0.80(3H, m);
MS(ESI) m/z:550 (M + H)+。
実施例(1a)と同様の方法で、トリエチルホスホノプロパネート(8.0 mL)と1,4-シクロヘキサンジオン モノエチレンケタール(5.28 g)から標記化合物7.01 g(86%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.20(2H, q, J=7.2Hz), 3.94(4H, s), 2.61(2H, t, J=6.0Hz), 2.39(2H, t, J=6.4Hz), 1.89(3H, s), 1.76-1.71(4H, m), 1.30(3H, t, J=7.1Hz);
MS(FAB) m/z:241 (M + H)+.
(103b) 2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1b)と同様の方法で、実施例(103a)で得た、2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イリデン)-プロピオン酸 エチルエステル(7.01 g)から標記化合物6.94 g(98%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.18-4.10(2H, m), 3.94(4H, s), 2.26-2.20(1H, m),1.80-1.71(3H, m), 1.64-1.49(4H, m), 1.42-1.30(2H, m), 1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.13(3H, d, J=7.1Hz);
MS(EI) m/z:242 (M)+.
(103c) 2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1c)と同様の方法で、実施例(103b)で得た2-(1,4-ジオキサ-スピロ[4.5]デク-8-イル)-プロピオン酸 エチルエステル(6.94 g)から標記化合物5.99 g(定量的収量)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.16(2H, q, J=6.9Hz), 2.47-2.30(5H, m), 2.13-1.94(3H, m), 1.59-1.43(2H, m), 1.28(3H, t, J=7.2Hz), 1.19(3H, d, J=7.0Hz);
MS(EI) m/z:198 (M)+.
(103d) trans-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル
実施例(1d)と同様の方法で、実施例(103c)で得た2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(1.70 g)から、標記化合物 762 mg (44%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.17-4.10(2H, m), 3.62-3.50(1H, m), 2.26-2.20(1H, m), 2.06-1.95(2H, m), 1.84-1.77(1H, m), 1.71-1.65(1H, m), 1.57-1.47(1H, m), 1.40(1H, s),1.32-1.24(2H, m), 1.27(3H, d, J=7.1Hz), 1.17-0.99(2H, m), 1.12(3H, d, J=7.1Hz);
MS(FAB) m/z:201 (M + H)+.
(103e) trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-(1-カルボキシ-エチル)-シクロヘキシルエステル
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(103d)で得たtrans-2-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(81 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1)(100 mg)から、メチルエステル(88 mg, 55%)を得た。このメチルエステル(88 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物 35 mg (42%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 9.02(1H, s), 8.54(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.39-6.97(6H, m), 4.55-4.40(3H, m), 3.65-3.54(2H, m), 2.85-2.73(2H, m), 2.21-2.11(1H, m), 2.04-1.91(2H, m), 1.80-1.63(1H, m), 1.57-1.41(1H, m), 1.39-1.26(2H, m), 1.19-0.99(3H, m), 1.02(3H, d, J=6.7Hz);
MS(ESI) m/z:484 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.67(1H, s), 8.60(1H, s), 7.32(1H, brs), 7.22-7.15(3H, m), 7.09(1H, dd, J=8.3 and 4.3Hz), 6.92(1H, d, J=7.8Hz), 6.55(1H, dd, J=8.2 and 2.3Hz), 4.51-4.43(3H, m), 3.73(3H, s), 3.56(2H, t, J=5.5Hz), 2.75(2H, t, J=5.8Hz), 2.15(1H, t, J=7.1Hz), 1.97-1.95(1H, m), 1.83-1.64(2H, m), 1.54-1.45(2H, m), 1.37-1.27(2H, m), 1.18-1.07(2H, m), 1.04(3H, d, J=5.9Hz);
MS(ESI) m/z:496 (M + H)+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.1(1H, s), 8.64(1H, s), 8.60(1H, s), 7.45(2H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, brs), 7.28(2H, dd, J=8.0 and 8.0Hz), 7.22(1H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, dd, J=8.4 and 4.5Hz), 6.97(1H, dd, J=7.4 and 7.5Hz), 4.49-4.44(3H, m), 3.56(2H, t, J=5.5Hz), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 2.15(1H, t, J=7.0Hz), 1.99-1.93(1H, m), 1.84-1.64(2H, m), 1.48-1.37(2H, m), 1.30-1.18(2H, m), 1.06-1.05(2H, m), 1.04(3H, d, J=5.9Hz);
MS(ESI) m/z:466 (M + H)+。
実施例(1d)と同様の方法で、実施例(103c)で得た2-(4-オキソ-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(4.13 g)とtert-ブチルジエチルホスホノアセテート(4.99 g)から、オレフィン体(6.16 g)を得た。このオレフィン体(6.16 g)を実施例(1b)と同様の方法で還元し、標記化合物4.17 g(49%、2工程)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.23-4.08(2H, m), 2.51-2.37(1H, m), 2.32-2.18(2H, m), 2.14-2.04(2H, m), 1.88-1.59(4H, m), 1.45(9H, s), 1.39-1.23(5H, m), 1.19-0.86(5H, m);
MS(FAB) m/z:299 (M + H)+.
(106b) 2-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸
(実施例2)と同様の方法で、実施例(106a)で得た2-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(2.46 g)を1 N NaOHで加水分解し、標記化合物1.72 g(78%)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=2.30-2.20(1H, m), 2.12-2.05(2H, m), 1.84-1.65(3H, m), 1.57-1.49(3H, m), 1.44(9H, s), 1.30-1.22(1H, m), 1.19-0.97(4H, m), 1.14(3H, d, J=6.6Hz).
(106c) [4-(2-{6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-1-メチル-2-オキシ-エチル)-シクロヘキシル]-酢酸
実施例40と同様の方法で、実施例(106b)で得た2-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸(343 mg)と実施例(49b)で得た1-(3-メトキシ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(425 mg)から、メチルエステル(340 mg, 49%)を得た。このメチルエステル(340 mg)を実施例(22b)と同様の方法で処理した後、実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物148 mg (48%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 8.68(1H, s), 8.60(1H, s), 7.42-7.08(5H, m), 6.92(1H, d, J=7.4Hz), 6.56(1H, d, J=8.2Hz), 4.71-4.53(2H, m), 3.81(3H, s), 3.73-3.65(2H, m), 2.86-2.63(3H, m), 2.13-2.04(2H, m), 1.85-1.51(4H, m), 1.46-1.31(4H, m), 1.04-0.86(5H, m);
MS(ESI) m/z:494 (M + H)+。
実施例(22b)と同様の方法で、実施例(106a)で得た2-(4-tert-ブトキシカルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(1.68 g)から標記化合物1.53 g(定量的収量)を無色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=4.18-4.07(2H, m), 2.44-2.32(1H, m), 2.28-2.20(2H, m), 2.14-2.06(1H, m), 1.90-1.62(3H, m), 1.90-1.62(3H, m), 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.15-1.10(4H, m), 1.12-0.99(3H, m);
MS(EI) m/z:242 (M)+.
(107b) [4-(2-{6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル}-1-メチル-2-オキシ-エチル)-シクロヘキシル]-酢酸
実施例40と同様の方法で、実施例(107a)で得た 2-(4-カルボニルメチル-シクロヘキシル)-プロピオン酸 エチルエステル(177 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1) (236 mg)から、メチルエステル(304 mg, 82%)を得た。このメチルエステル(304 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物139 mg (49%)を白色固体として得た。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.01(1H, s), 8.53(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.2 and 8.2Hz), 7.35-6.98(6H, m), 4.61-4.50(2H, m), 3.65(2H, t, J=6.0Hz), 2.85-2.70(2H, m), 2.27(2H, d, J=6.2Hz), 2.15-2.06(1H, m), 1.79-1.57(4H, m), 1.79-1.57(4H, m), 1.79-1.57(5H, m);
MS(ESI) m/z:482 (M + H)+。
実施例(1c)で得た(4-オキソ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(2.14 g)のテトラヒドロフラン(60 mL)溶液にメチルアミン(2.0 M テトラヒドロフラン溶液、12.5 mL)と酢酸(0.72 mL)、そしてトリアセトキシヒドロほう酸ナトリウム(2.67 g)を室温で加えた。4時間後、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム(100 mL)で希釈した。有機溶媒を減圧下除去した。水性混合物をジクロロメタン(×3)で抽出した。ジクロロメタン層を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮した。残渣物をカラムクロマトグラフィー(NH シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール)で精製し、標記化合物822 m g(35%)を茶色オイルとして得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ(ppm)=3.67(3H, s), 2.62-2.57(1H, m), 2.40(3H, s), 2.28(2H, d, J=7.4Hz), 2.00-1.91(1H, m), 1.83-1.75(1H, m), 1.63-1.48(4H, m), 1.45-1.35(2H, m), 1.29-1.17(1H, m), 1.15-1.01(1H, m);
MS(EI) m/z:185 (M)+.
(108b) [4-({6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボニル}-メチル-アミノ)-シクロヘキシル]-酢酸
実施例(1e)と同様の方法で、実施例(108a)で得た (4-メチルアミノ-シクロヘキシル)-酢酸 メチルエステル(190 mg)と1-(2-フルオロ-フェニル)-3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ウレア 塩酸塩(WO2006004200 A1) (238 mg)から、メチルエステル(322 mg, 88%)を得た。このメチルエステル(322 mg)を実施例2と同様の方法で加水分解し、標記化合物149 mg (48%)を淡黄色固体として得た。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(ppm)=12.0(1H, s), 9.00(1H, s), 8.53(1H, s), 8.16(1H, dd, J=8.8 and 8.8Hz), 7.33-6.98(6H, m), 4.22(2H, s), 3.53-3.42(1H, m), 2.82(2H, t, J=5.2Hz), 2.72(3H, s), 2.33(2H, d, J=7.9Hz), 2.10(2H, d, J=7.0Hz), 1.82-1.37(6H, m), 1.11-0.97(1H, m), 1.04(2H, d, J=6.3Hz);
MS(ESI) m/z:483 (M + H)+。
(1)DGAT1酵素の調製
US2007/0249620号公報に記載されている方法に従って、DGAT1酵素を調整、保存した。
(2)DGAT1阻害活性試験
以下の組成の反応液[175 mM Tris-HCl (pH 8.0)、8 mM MgCl2、1 mg/ml BSA、0.3 mM 1,2-dioleoyl-sn-glycerol(10倍濃度のEtOH溶液を10%添加)、10μM [14C]-oleoyl-CoA (約50 mCi/mmol)、0.5% triton X-100、試験例1(1)で得られるDGAT1酵素(10μg)、試験化合物またはビークル(DMSO/MeOH, 7:3溶液、5%添加)、総容量50μl]を室温(23℃)で30分間インキュベーションした。反応液にイソプロパノール/1-ヘプタン/水(80:20:2, v/v/v)からなる反応停止液(70μl)を加えて撹拌し、次いで、水(30μl)および1-ヘプタン(100μl)を加えて撹拌した。1-ヘプタン層(50μl)をTLCプレートにスポットして、1-ヘキサン/ジエチルエーテル/酢酸(85:15:1, v/v/v)からなる展開溶媒にて展開した。BAS2000バイオイメージアナライザ(富士フィルム)によりトリグリセライド画分の放射活性を定量して、コントロールと比較することにより試験化合物の阻害活性を以下の式により算出した。なお、未反応(0分間インキュベーション)の放射活性をバックグラウンドとした。
実施例2-3、5-45、47-62、64-80、82-86、90-95、97-107及び108の化合物は、試験化合物濃度0.05 μg/mlにおいて50%以上の阻害率を示した。
DGAT1酵素は中性脂肪の消化吸収に重要であり、小腸DGAT1が阻害されると中性脂肪の吸収が抑制される。中性脂肪負荷後の中性脂肪吸収抑制を指標として、DGAT1阻害作用の生物活性を評価した。1晩絶食させた雄性C57BL/6Nマウス(7-12週齡、体重17-25 g、日本チャールズリバー)をVehicle群1、Vehicle群2および各試験化合物群に割り付け、それぞれvehicle(0.5% Methylcellulose)またはvehicleに懸濁させた各試験化合物(1乃至10 mg/kg)を経口投与(5 mL/kg)した。一定時間後にリポプロテインリパーゼ阻害剤(Pluronic-F127:シグマアルドリッチ(株)、1 g/kg、重量比20%で生理食塩水に溶解)を腹腔内投与(5 mL/kg)し、直後に、Vehicle群1には蒸留水を、Vehicle群2および化合物群には20%中性脂肪含有エマルジョン (イントラリピッド20%:テルモ(株))を経口投与(0.2 mL/マウス)した。投与後1乃至4時間の一定時間後に、尾静脈または右心室より採血を行い、速やかに血漿を分離回収した後、血漿中の中性脂肪濃度を市販のキット (トリグリセライド E テスト ワコー:和光純薬工業(株))を用いて測定した。本法ではリポプロテインリパーゼ阻害剤の投与により血中に流入した中性脂肪の分解が抑制され、中性脂肪は血中に蓄積するが、その由来は消化管にて吸収された外因性のものと肝臓より放出された内因性のものに二分される。各試験化合物の中性脂肪吸収抑制活性は下記計算式に基づき、内因性中性脂肪の影響を除いて算出した。なお、各試験化合物が内因性中性脂肪濃度に影響しないことは別途確認されている。
実施例2、5、7、8、10、11、12、13、15、16、17、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、41、43-62、64、66-78、80-86、90-92、95、97、99-105、107及び108の化合物は、10 mg/kg以下の用量で60%以上の中性脂肪吸収抑制活性を示した。
雄性C57BL/6Nマウス (7-12週齢、体重17-25 g、日本チャールズリバー)を個体別に飼育し、高脂肪食(脂肪含有率 45 kcal%:リサーチダイエット社D12451)を1週間以上給餌して馴化させた。期間中の摂餌量に基づいて実験群に動物を均等に割り付け、一晩絶食させた後、vehicle (0.5% Methylcellulose)またはvehicleに懸濁させた試験化合物(1乃至10 mg/kg)を各群に経口投与(10 mL/kg)した。投与30分後に高脂肪食を給餌し、給餌開始後6時間での摂餌量を測定した。各試験化合物の摂食抑制活性は下記計算式に基づき算出した。
実施例2及び20の化合物は、10 mg/kg以下の用量で25%以上の摂食抑制活性を示した。
実施例2又は3の化合物 50mg
乳糖 128mg
トウモロコシデンプン 70mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
ーーーーーーーーーーーーーーーーー
250mg
上記処方の粉末を混合し、60メッシュのふるいを通した後、この粉末を250mgのゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
実施例2又は3の化合物 50mg
乳糖 126mg
トウモロコシデンプン 23mg
ステアリン酸マグネシウム 1mg
ーーーーーーーーーーーーーーーーー
200mg
上記処方の粉末を混合し、トウモロコシデンプン糊を用いて造粒、乾燥した後、打錠機により打錠して、1錠200mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣を施すことができる。
Claims (27)
- 一般式(I)
[式中、
R1は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾオキサゾール-2-イル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチアゾール-2-イル基、(C3-C6シクロアルキル基で1個置換されていてもよいC1-C6アルキル)アミノカルボニル基、(C3-C6シクロアルキル)アミノカルボニル基又はアダマンチルアミノカルボニル基を示し、
R2は、独立にC1-C6アルキル基を示し、
R3は、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基、式-C(=O)-O-R4で表わされる基又は式-C(=O)-N(R5)R6で表わされる基を示し、
R4は、水素原子、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1-C6アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を示し、
R5は、水素原子、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1-C6アルキル基、カルボキシル基で1個置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよい複素環基を示し、
R6は、水素原子、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1-C6アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基を示し、
R5とR6がともに置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1-C6アルキル基の場合は、炭素原子同士が結合して4乃至6員飽和環を形成しても良く、
Xは、酸素原子、メチレン基、式-NH-で表わされる基、C1-C6アルキル基で1個置換されているメチレン基又は式-N(R7)-で表わされる基を示し、
R7は、C1-C6アルキル基を示し、
Lは、単結合、メチレン基、1,1-ジメチルメチレン基、エチレン基、式-CH=で表わされる基又はC1-C6アルキル基で1個置換されているメチレン基を示し、
……は、単結合又は二重結合を示し(ただし、Lが式-CH=で表わされる基を示す場合、……は単結合を示す。)、
mは、1又は2を示し、
nは、0乃至5の整数を示し、
置換基群Aは、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1-C6アルコキシ)-(C1-C6アルキル)基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C2-C7アルキルカルボニル基、C2-C7アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ-C2-C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ-C1-C6アルキルスルホニルアミノ基、モノ-C1-C6アルキルアミノ基、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ基、シアノ基、ニトロ基、ヒドロキシ基、C1-C6アルキルスルフィニル基及びオキソ基からなる群を示し、
置換基群Bは、C3-C6シクロアルキル基、フェニル基、カルボキシル基、アミノ基及びヒドロキシ基からなる群を示す。]を有する化合物又はその薬理上許容される塩。 - 請求項1において、R1が、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至5個置換されていてもよいフェニルアミノカルボニル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいヘテロアリールアミノカルボニル基、置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾオキサゾール-2-イル基又は置換基群Aから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいベンゾチアゾール-2-イル基であり、R5が、水素原子、置換基群Bから選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいC1-C6アルキル基又はカルボキシル基で1個置換されていてもよいC3-C6シクロアルキル基であり、Xが、酸素原子、メチレン基又は式-NH-で表わされる基であり、Lが、単結合、メチレン基、1,1-ジメチルメチレン基、エチレン基又は式-CH=で表わされる基であり、置換基群Aが、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロゲン化アルコキシ基、(C1-C6アルコキシ)-(C1-C6アルキル)基、C1-C6アルキルチオ基、カルボキシル基、C2-C7アルキルカルボニル基、C2-C7アルコキシカルボニル基、アミノ基、モノ-C2-C7アルキルカルボニルアミノ基、モノ-C1-C6アルキルスルホニルアミノ基、モノ-C1-C6アルキルアミノ基、ジ-(C1-C6アルキル)アミノ基、シアノ基、ニトロ基及びヒドロキシ基からなる群である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項3又は4において、Rが、ハロゲン原子、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロゲン化アルキル基、C1-C6アルコキシ基及びC1-C6ハロゲン化アルコキシ基から選択される基で独立に1乃至3個置換されていてもよいフェニル基又はC3-C6シクロアルキル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項3又は4において、Rが、フェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、3-メチルフェニル基、3-エチルフェニル基、3-メトキシフェニル基、3-エトキシフェニル基、4-トリフルオロメチルフェニル基、3-トリフルオロメトキシフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、2-フルオロ-5-メトキシフェニル基、2,4,5-トリフルオロフェニル基、3,4,5-トリフルオロフェニル基又はシクロペンチル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項3又は4において、Rが、フェニル基、2-フルオロフェニル基、3-フルオロフェニル基、3-メチルフェニル基、3-エチルフェニル基、3-メトキシフェニル基、3-エトキシフェニル基、3-トリフルオロメトキシフェニル基、3,4-ジフルオロフェニル基、2-フルオロ-5-メトキシフェニル基又は2,4,5-トリフルオロフェニル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、R3が、カルボン酸等価体と成り得る複素環基又はカルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至7から選択されるいずれか一項において、R3が、カルボキシル基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至9から選択されるいずれか一項において、Xが、酸素原子又はメチレン基である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 請求項1乃至9から選択されるいずれか一項において、Xが、酸素原子である化合物又はその薬理上許容される塩。
- 一般式(I)を有する化合物が、
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、又は、
trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
である請求項1に記載の化合物又はその薬理上許容される塩。 - 一般式(I)を有する化合物が、
trans-6-[3-(2-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-エトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2,4,5-トリフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-フェニル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(2-フルオロ-5-メトキシ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-[3-(3-フルオロ-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、
trans-6-(3-m-トリル-ウレイド)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル、又は、
trans-6-[3-(3-エチル-フェニル)-ウレイド]-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 4-カルボキシメチル-シクロヘキシルエステル
である請求項1に記載の化合物。 - 請求項1乃至13から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有するアシルコエンザイムA:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害剤。
- 請求項1乃至13から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する摂食抑制剤及び/又は食欲抑制剤。
- 請求項1乃至13から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 医薬組成物が、アシルコエンザイムA:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ阻害作用を有する請求項16に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、摂食抑制作用及び/又は食欲抑制作用を有する請求項16に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、アシルコエンザイムA:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成を阻害し、トリグリセライドの吸収が抑制されることにより、症状の治療、改善、軽減及び/又は予防がなされる疾病の治療及び/又は予防のための請求項16に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、アシルコエンザイムA:ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼを阻害させ、トリグリセライドの合成が阻害されることにより、症状の治療、改善、軽減及び/又は予防がなされる疾病の治療及び/又は予防のための請求項16に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む)、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び/又は予防のための請求項16に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物が、肥満又は肥満症の治療及び/又は予防のための請求項16に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物を製造するための、請求項1乃至13から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の使用。
- 医薬組成物が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む)、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症の治療及び/又は予防のための組成物である請求項23に記載の使用。
- 請求項1乃至13から選択されるいずれか一項に記載された化合物又はその薬理上許容される塩の薬理的な有効量を温血動物に投与する疾病の治療及び/又は予防方法。
- 疾病が肥満、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、脂質代謝異常疾患、インスリン抵抗性症候群、耐糖能異常、糖尿病、糖尿病合併症(糖尿病性末梢神経障害、糖尿病性腎症、糖尿病性網膜症、糖尿病性大血管症を含む)、白内障、妊娠糖尿病、非アルコール性脂肪肝炎、多嚢胞卵巣症候群、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、糖尿病性動脈硬化症、虚血性心疾患又は過食症である請求項25に記載の方法。
- 温血動物がヒトである請求項25又は26に記載の方法。
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