WO2009110816A1 - Фармацевтическая композиция на основе гепатопротектора и пребиотика, получение и применение - Google Patents

Фармацевтическая композиция на основе гепатопротектора и пребиотика, получение и применение Download PDF

Info

Publication number
WO2009110816A1
WO2009110816A1 PCT/RU2008/000122 RU2008000122W WO2009110816A1 WO 2009110816 A1 WO2009110816 A1 WO 2009110816A1 RU 2008000122 W RU2008000122 W RU 2008000122W WO 2009110816 A1 WO2009110816 A1 WO 2009110816A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pharmaceutical composition
liver
hepatoprotector
prebiotic
acid
Prior art date
Application number
PCT/RU2008/000122
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Александр Владимирович Диковский
Борис Анатольевич Рудой
Олег Валентинович Дорожко
Original Assignee
Dikovskiy Aleksander Vladimiro
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to PCT/RU2008/000122 priority Critical patent/WO2009110816A1/ru
Priority to SI200831478T priority patent/SI2266619T1/sl
Priority to PL08873197T priority patent/PL2266619T3/pl
Priority to CN2008801288413A priority patent/CN102014960A/zh
Application filed by Dikovskiy Aleksander Vladimiro filed Critical Dikovskiy Aleksander Vladimiro
Priority to US12/921,383 priority patent/US9446058B2/en
Priority to DK08873197.1T priority patent/DK2266619T3/en
Priority to EP08873197.1A priority patent/EP2266619B1/de
Priority to ES08873197.1T priority patent/ES2545105T3/es
Priority to EA201001100A priority patent/EA019985B1/ru
Priority to BRPI0822449-8A priority patent/BRPI0822449A2/pt
Publication of WO2009110816A1 publication Critical patent/WO2009110816A1/ru
Priority to CY20151100705T priority patent/CY1116601T1/el
Priority to HRP20150849TT priority patent/HRP20150849T1/hr
Priority to US15/240,249 priority patent/US20160354387A1/en
Priority to US15/363,303 priority patent/US10398717B2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/20—Reducing nutritive value; Dietetic products with reduced nutritive value
    • A23L33/21—Addition of substantially indigestible substances, e.g. dietary fibres
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7016—Disaccharides, e.g. lactose, lactulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/28—Asteraceae or Compositae (Aster or Sunflower family), e.g. chamomile, feverfew, yarrow or echinacea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Definitions

  • composition based on hepatoprotector and prebiotic, preparation and use
  • the invention relates to medicine, in particular to hepatology and pharmacology and can be used to obtain and use a pharmaceutical composition based on hepatoprotector and prebiotic for the treatment and prevention of liver diseases selected from the group: gallstone disease, fatty hepatosis and non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis liver, gallbladder cholesterosis, drug and toxic liver damage.
  • liver diseases selected from the group: gallstone disease, fatty hepatosis and non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis liver, gallbladder cholesterosis, drug and toxic liver damage.
  • liver diseases the main organ of detoxification of exogenous poisons.
  • reasons for the increase in liver morbidity are environmental dysfunction in most parts of the world.
  • the source of infection in viral hepatitis is a sick person, the transmission route is either fecal-oral or parenteral, depending on the type of virus: A, B, C, D, G, E.
  • the susceptibility of the population to this infection is high.
  • the virus eventually enters the liver, where it has a direct toxic effect on liver cells, which is combined with immune-mediated damage to their membranes.
  • cholestatic syndrome With all forms of viral hepatitis, one of the frequent serious complications is a violation of the normal processes of formation and secretion of bile, the so-called cholestatic syndrome, accompanied by jaundice. Most often it manifests itself in viral hepatitis A (HAV) - "enteric" viral hepatitis and in viral hepatitis E, in which the frequency of icteric forms is
  • liver morbidity In addition to viral hepatitis, a significant proportion of liver morbidity is associated with exposure to food toxicants (alcohol, other toxic substances, various medicines).
  • liver damage One of the earliest pathological complications of toxic liver damage is steatohepatitis - a consequence of a disturbance in the normal balance between the intake of fats in the body and their metabolism.
  • liver diseases one of the important etiological and pathogenetic factors is the violation of normal metabolic processes of bile acids (FA) - one of the most important factors in normal digestion.
  • FA bile acids
  • FAs are formed in the liver from cholesterol (Hofmarm AF. BiIe acid slitopiop, bilé flów apd biliár liirid sécretiop ip humap. Neratologi. 1990; 12;
  • the main FAs found in human bile are cholic acid (XK) (Za, 7a, 12a-troxy-5b-cholic acid), chenodeoxycholic acid (CDCA), deoxycholic acid (DCA) (Za,
  • XK and CDCA the so-called primary FAs
  • primary FAs are formed in the liver during the oxidation of cholesterol
  • DCA and JIXK are formed from primary FAs in the intestine under the influence of enzymes of microorganisms of the intestinal microflora.
  • the quantitative ratio of XK, HDCA and DHA in bile is normally 1: 1: 0.6.
  • FAs are present mainly as paired compounds - conjugates.
  • FAs are absorbed into the blood, return to the liver with blood and are again secreted as part of bile - this is the so-called portal-biliary circulation of FAs, therefore 85 - 90% of the total amount of FAs contained in bile constitute FA absorbed in the intestine.
  • FA conjugates easily absorbed in the intestine, as they are water-soluble, while in the intestine 10 - 15% of the total number of FAs is cleaved by the enzymes of the microorganisms of the intestinal microflora, and their degradation products are excreted in the feces.
  • FA emulsifying fats
  • FAs have a strong choleretic effect, stimulate intestinal motility, and also have bacteriostatic and anti-inflammatory effects.
  • a possible component of the method of treatment and prevention of many pathological conditions of the liver is the use of bile acid preparations, primarily UDCA.
  • UDCA is a tertiary bile acid, first discovered in the bile of a Chinese bear in 1902.
  • UDCA has been used in medicine for several centuries: even in ancient China, dried bear bile was prescribed in the treatment of diseases of the stomach, intestines and liver.
  • UDCA is formed by bacterial enzymes from
  • UDCA becomes the main component of bile, while the content of CDCA and other FAs decreases.
  • a lower accumulation of UDCA in bile is observed in patients with liver diseases, which may be associated with a decrease in absorption due to a decrease in the formation of endogenous micelles from bile acids in duodenal bile or with a decrease in secretion of bile acids themselves.
  • UDCA and JIXK are found in human bile as mentioned above, only in very small quantities (0.1% - 5%).
  • UDCA and its conjugates which are not absorbed in the small intestine, are metabolized in the distal small intestine and colon by indigenous bacteria.
  • JIXK lithocholic acid
  • JIXK which is contained in human bile in very small quantities, is formed in the small intestine under the influence of microflora in the process of utilization of many fats; from the small intestine, JIXK enters the colon and rectum, where it is partially absorbed and enters the liver. In the liver, JIXK binds to sulfate anions, then to glycine and taurine, and thus is secreted into bile. Its derivatives are little absorbed in the intestine and excreted through the stool.
  • Such a process is an effective mechanism for eliminating toxic JIXK from the body.
  • HDCA causes a decrease in the activity of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase, an enzyme involved in the synthesis of cholesterol, and also helps to reduce cholesterol absorption in the intestine, which leads to a change in the ratio of bile acids and cholesterol to the side in which the total bile acid pool prevails
  • the above mechanisms determine the use of HDCA in the dissolution of gallstones, consisting mainly of cholesterol.
  • DCA Deoxycholic acid
  • XK and HDCA the main bile acids synthesized in the liver from cholesterol.
  • DCA Secondary DCA is formed in the distal parts of the small intestine and in the colon under the influence of intestinal microflora enzymes, namely bacterial 7-alpha-dehydroxylase, from cholic acid. DCA is partially absorbed from the intestine and is involved in the recirculation of bile acids after conjugating it in the liver with taurine or glycine.
  • DHA promotes lithogenicity of bile and the formation of calculi by slowing the transit time through the intestine, which, in turn, increases the absorption of cholesterol and, through the positive feedback mechanism, promotes the formation of DHA itself.
  • DCA can enhance the secretion of cholesterol into bile by acting on the canalicular membrane of the hepatocyte, where cholesterol is in the sphingomyelin domains, and also enhance crystallization of cholesterol in bile, destabilizing vesicles with cholesterol.
  • FAs are present mainly in the form of paired compounds - conjugates.
  • GCC glycocholic
  • HCDC glycohenodeoxycholic
  • taurine (2-aminoethane-sulphonic acid C 2 H 7 O 3 N 5 )
  • TXK taurocholic
  • T DCA taurodeoxycholic acid
  • Conjugation of FA includes the steps of forming KoA - FA esters and combining the FA molecule with glycine or taurine via an amide bond with the participation of the lysosomal acyltransferase enzyme.
  • the ratio of glycine and taurine FA conjugates in bile, averaging 3: 1, may vary depending on the composition of the food and the hormonal status of the body.
  • metabolic disorders of bile acids is one of the important pathogenetic factors in the development of a number of liver diseases.
  • a known method of treatment of the above liver diseases which consists in the use in the form of mono - or complex therapy of drugs UDCA (RU 2002123352 A from 03/27/2004).
  • liver diseases There is also a method of treating liver diseases by using HDCA in complex therapy (China Drug Register. Drug Encyclopedia. Editor-in-Chief G.L. Byshkovsky. M .: “PLC-2006", 2005, p. 895 - 896).
  • Phospholipids or phosphoglycerides
  • phospholipids are important constituents of lipoproteins, "pulmonary surfactants” and bile. They take part in the work of the nervous system, in membrane enzymatic reactions, play an important role in metabolism and oxidative processes. Being part of lipoproteins, phospholipids affect the concentration of cholesterol in the blood.
  • Phospholipids located in platelets take part in the process of blood coagulation, which ultimately shows their effect on the protective function of blood and hemodynamics in the body of mammals and humans.
  • the chemical structure of phospholipids, their biphilicity, the presence of charged groups determines the uniqueness of their physiological properties.
  • phospholipids The main function of phospholipids is the formation of a double lipid layer in cell membranes.
  • the structure and function of cell membranes is of extreme importance to human health. A feeling of general malaise, dysfunction and various diseases can in many cases be explained by damage to the membranes or their instability.
  • By introducing phospholipids it is possible to influence the membrane functions associated with membrane proteins and correct them, at least to some extent, and sometimes completely correct the impaired function.
  • Essential phospholipids mainly penetrate the liver cells, penetrate the hepatocyte membranes, normalize liver functions, metabolize lipids and proteins, promote the activation and protection of phospholipid-dependent enzyme systems, and improve detoxification function of the liver, restore its cellular structure, improve regeneration and inhibit the formation of connective tissue in it.
  • the drug reduces the level of energy consumption in the liver, converts neutral fats and cholesterol into easily metabolizable forms, stabilizes the physicochemical properties of bile.
  • Essential phospholipids normalize the digestion in the intestines of not only fats, but also solid foods indirectly by restoring the structure of liver cells, which leads to the normalization of bile formation and biliary excretion (Gurevich K.G. Essential phospholipids in the treatment of liver diseases. Qualitative clinical practice. 2002, JMb 4, pp. 108-111).
  • Another representative of the group of substances with hepatoprotective properties is the extract from the plant of milk thistle as the main active ingredient in silymarin. Its action is hepatoprotective, regenerating, detoxifying.
  • Clinical pharmacology improves the general condition of patients with liver diseases, reduces subjective complaints: weakness, a feeling of heaviness in the right hypochondrium, loss of appetite, vomiting, skin itching, normalizes laboratory parameters: transaminase activity, gamma-glutamyl transferase, alkaline phosphatase, bilirubin level. With prolonged use increases life expectancy patients with cirrhosis of the liver.
  • hepatoprotective preparations a number of amino acids or their derivatives are also referred to as hepatoprotective preparations.
  • the S-adenosyl-L-methionine (ademethionine) molecule donates a methyl group in the methylation reactions of phospholipids of cell membranes of proteins, hormones, neurotransmitters, etc. (transmethylation). It is a precursor to physiological thiol compounds - cysteine, taurine, glutathione (provides the redox mechanism of cellular detoxification), KoA, and others in trans sulfation reactions.
  • the anticholestatic effect is due to increased mobility and polarization of hepatocyte membranes, due to the stimulation of the synthesis of phosphatidylcholine in them. This improves the function of bile acid transport systems (BFAs) associated with hepatocyte membranes and promotes the passage of FAs into the biliary system. Stimulates detoxification of FAs - increases the content of conjugated and sulfated FAs in hepatocytes. Conjugation with taurine increases the solubility of FAs and their removal from hepatocyte.
  • BFAs bile acid transport systems
  • Sulfation provides the possibility of elimination by the kidneys, facilitates the passage through the membrane of hepatocyte and excretion with bile.
  • sulfated FAs protect liver cell membranes from the toxic effects of non-sulfated FAs (present in high concentrations in hepatocytes with intrahepatic cholestasis).
  • intrahepatic cholestasis liver damage: toxic, including alcoholic, viral, medicinal (antibiotics, antitumor, antituberculosis, antiviral drugs, tricyclic antidepressants, oral contraceptives); cirrhotic and precirrotic conditions; encephalopathy, including associated with liver failure (alcohol, etc.); depressive and withdrawal syndrome.
  • ademetionine In addition to directly affecting liver tissue, ademetionine has a number of additional pharmacological effects, such as antidepressant effect (develops in the first week and stabilizes during the second week of treatment). Also, this drug is empirically used for osteoarthritis, which is accompanied by a decrease in pain and stimulation of proteoglycan synthesis and partial regeneration of cartilage tissue.
  • liver diseases usually does not provide a complete cure, and when drugs are withdrawn, relapses or exacerbations of liver diseases often occur, including due to a persistent violation of the intestinal biocenosis, which is persistent in many diseases of the gastrointestinal tract and liver.
  • the microflora of the gastrointestinal tract (GIT) and the liver inextricably interact in the processes of detoxification of the body.
  • the microbiota in the composition of the biofilm first comes into contact and subsequent metabolic reactions with all substances entering the body with food, water or atmospheric air.
  • Microbiota transforms chemicals into non-toxic end products or into intermediates that are easily destroyed in the liver and then removed from the body.
  • enterohepatic circulation of various organic and inorganic compounds can, without exaggeration, be considered cardinal homeostatic mechanisms.
  • a decrease in the detoxification function of the gastrointestinal microflora in case of dysbiosis due to various pathogens (drugs, food, stress, etc.) increases the load on the enzymatic systems of the liver and, under certain conditions, contributes to the occurrence of metabolic and structural changes in it.
  • Prebiotics include, in particular, many oligosaccharides that are not utilized by the human body due to the absence in the intestines of their own enzymes that break down such sugars.
  • Indigestible oligosaccharides include, in particular: fructooligosaccharides (FOS), maltooligosaccharides, galactooligosaccharides, inulin, lactulose, and some other oligosaccharides that can be used as prebiotics (Sheveleva CA. Probiotics, prebiotics, and probiotic products. 1999, N ° 2, pp. 33–39; Shoaf Ket al. Rebiotics galastooligosassharides reduce adhepse THERf ⁇ perorath Middlegepis ⁇ demander ⁇ réeller ⁇ vich ⁇ li solo Georgiaulture Northell.
  • FOS in terms of chemical structure are oligofructosaccharides in which ⁇ -, D-fructofuranose residues are linked by ⁇ -2, 1-glycosidic bonds and have an ⁇ -glucose residue at one end of the chain connected to the fructose bond ⁇ -1, 2.
  • FOS 1-cectosis
  • GF 3 nystosis
  • GF 4 lF-fructofuranosylnistosis
  • FOS have a pronounced prebiotic effect - they are not absorbed in the upper gastrointestinal tract, inhibit the growth of putrefactive microflora, contribute to the normalization of blood pressure and blood lipids, improve the adsorption of calcium and magnesium, increase immunity, have a beneficial effect in constipation and purulent processes; prevent colon cancer.
  • FOS like all prebiotics, are not hydrolyzed by enzymes
  • the gastrointestinal tract is not absorbed in the small intestine, and, unchanged in the colon, is a selective substrate for the growth of normal microflora.
  • Lactulose is a disaccharide consisting of galactose and fructose (4-0-D-galactopyranosyl-D-fructose). Under natural conditions, a small amount of lactulose can form when milk is heated to temperatures above 100 ° C. Lactulose is highly soluble in water and about 1.5 to 2 times sweeter than lactose.
  • latulose The prebiotic effect of latulose is manifested due to an increase in the volume of the contents of the colon, a decrease in pH, as well as a decrease in the ammonia content in the colon and an increase in the content of short-chain fatty acids, in particular propionic acid (ZDUNCZYK Z et al. Phospholophilicophosphate and inulin phosphate Rats. Arsh Apim Nutr.- 2004.- Vol. 58 (l). ⁇ P.89-98).
  • lactulose Being a prebiotic, lactulose, at the same time, to the present time in therapy is used, mainly or even exclusively, as a mild and effective laxative.
  • the laxative effect of lactulose is directly related to the prebiotic effect and is due to an increase in the volume of the contents of the colon (by about 30%) due to an increase in the number of bacterial populations.
  • JP indigestible oligosaccharide
  • lactulose was used in high doses (about 30 ml of concentrated syrup per person), which are known not only as prebiotic, but as laxatives. At such high doses, lactulose is usually used in hepatology mainly to alleviate the symptoms of hepatic encephalopathy, that is, in palliative symptomatic relief of the condition in patients with almost incurable conditions (late stage cirrhosis). In these situations, the normalization of intestinal microflora is not able to give any long-term effect.
  • liver diseases with cholestatic syndrome by using a combination of hepatoprotector of plant origin (extract obtained from Silibum mariapum) with the probiotic strain Lactobasillus bulgaripii and some other substances (BG 108250U from 04/30/2005).
  • the positive therapeutic effect is relatively short-lived.
  • liver diseases containing alkaline sphingomyelinase as the main active principle, and various substances, including those from the class of probiotics (Lactobacillus acidorhilus, Lactobacillus brisvis, Lactobacillus bachperi, Lactobacillus, satepaform), prebiotics and
  • lysosomal enzyme which is used to prevent and / or treat various diseases selected from the group: impaired activity of the small intestine, malignant tumors, disorders of the immune system, inflammation and desquamation of the mucous membrane of the small intestine, conditions associated with impaired cholesterol synthesis , impaired absorption of the small intestine, allergic diseases of the small intestine.
  • probiotics Lactobacillus acidorhilus, Lactobacillus brévis, Lactobacillus caséi, etc.
  • a bile acid derivative - ursodeoxycholic acid and prebiotic - lactulose.
  • this pharmaceutical composition for the treatment of these diseases is not without its main drawback - the short duration of action due to an exogenous probiotic strain. Moreover, those present in the composition prebiotic components are largely utilized by the aforementioned introduced exogenous strain.
  • the closest analogue of the claimed invention is a liver function improving agent or component that functions as a methyl group donor and includes a digestible oligosaccharide containing galactose, used as a functional food product (JP 2003-155242 from 05.27.2003).
  • the methyl group donor is selected from the group of amino acids, including S-adenosylmethionine
  • the galactose-containing oligosaccharide is selected from the group including, lactulose or galactooligosaccharide.
  • liver disease different from the closest analogue, for the treatment of which the present pharmaceutical composition has been developed;
  • a pharmaceutical composition was developed, including hepatoprotector and prebiotic, selected strictly from a limited number of representatives of these groups of drugs; the feasibility of introducing a hepatoprotector and a prebiotic at the same time in one pharmaceutical composition is shown in view of their synergistic effect on each other;
  • the aim of the present invention is to achieve significant, positive effects in the form of accelerating the normalization of health and reducing the severity of symptoms of the disease in the complex treatment of individual liver diseases. Achieving this goal is achieved by using a combined (complex) drug in the treatment of liver diseases containing a mixture of hepatoprotector and prebiotic substance, in particular, oligosaccharides that are not digested in the intestine.
  • the technical result to which the present invention is directed is to restore liver function in the shortest possible time and prevent relapse of the disease due to the restoration of cholesterol metabolism and intestinal biocenosis due to the synergistic interaction of hepatoprector and prebiotic, which also leads to the prevention of side effects of the hepatoprotector.
  • bile acids / salts of bile acids selected from the group: GHK, GHDKh, TXK, TDKh, UDCA, KDKhK and essential phospholipids.
  • the synergistic effect of the hepatoprotector, such as UDCA, and the prebiotic is due to the fact that UDCA normalizes the digestion of not only fats in the intestines, but also solid foods by increasing the synthesis of bile acids and UDCA itself in the liver, which contributes to the normalization of intestinal microflora, and the prebiotic itself , contributes to the normalization of microflora due to stimulation of the growth of resident strains, which entails the manifestation of immunostimulating effects and other effects of normoflora, and as a result, improvement of digestion processes, detoxification shenie exogenous poisons of their own microflora, which also reduces the metabolic load on the liver, helps to normalize the metabolism of fatty acids and cholesterol, which, in turn, has a stabilizing effect on all cells of the body, including hepatocytes.
  • the combination of bile acids or salts of bile acids in one pharmaceutical composition with non-digestible oligosaccharides in the small intestine selected from the group: lactulose or FOS, maltooligosaccharides, galactooligosaccharides, inulin allows you to restore the functioning of hepatocytes and the liver as a whole due to the normalization of intestinal biocenosis, which , in turn, provides stabilization of the achieved therapeutic result for a long time.
  • the patient’s blood contains an increased content of toxic products coming from the colon to the blood, especially ammonia, a nitro compound that is formed during bacterial decomposition of protein in the colon by proteolytic microflora, which increases the toxic load on the liver.
  • the restoration of microflora in the intestine indirectly contributes to an increase in the reduction of the toxic load on the liver and an increase in UDCA in the liver, which, in turn, helps to restore the composition of bile, in particular, to increase bile acids by reducing the synthesis of cholesterol by the liver, and this, in turn, prevents relapse of the disease, in particular gallstone disease with predominantly cholesterol stones.
  • the claimed pharmaceutical composition may include, as an active principle, various substances with hepatoprotective properties, in particular, a hepatoprotector selected from the groups: amino acids or their derivatives, active hepatoprotective substances from extracts of the milk thistle plant (silymarin, silibinin), or essential phospholipids or bile acids / salts of bile acids selected from the group: XK, HDCA, DHA, UDCA, GDCA, TUDC, TXK, GCC in a single dose of 50 mg to 500 mg and a prebiotic selected from the group of indigestible farms entom of the human small intestine oligosaccharides such as lactulose or fructooligosaccharide
  • FOS maltooligosaccharides or galactooligosaccharides or inulin, each taken in an effective therapeutic prebiotic dose, galactooligosaccharides, maltooligosaccharides or xylooligosaccharides, with a hepatoprotector to prebiotic ratio of 1: 2 to 1: 250.
  • the claimed pharmaceutical composition may be in the form of tablets (coated or uncoated) or granules or globules or powders or capsules or suspensions or emulsions or gels.
  • the claimed pharmaceutical composition may additionally contain excipients customary in the pharmaceutical industry, such as microcrystalline cellulose or lactose, or corn starch, or potato starch, or hydroxypropyl methylcellulose, or carboxymethyl cellulose, or hydroxypropylmethyl cellulose, or hydroxypropylmethyl cellulose, or hydroxypropylmethyl cellulose or calcium stearate or magnesium stearate or polysorbate or polyvinylpyrrolidone or polyethylene glycol or Falk, or titanium dioxide, or silica.
  • excipients customary in the pharmaceutical industry such as microcrystalline cellulose or lactose, or corn starch, or potato starch, or hydroxypropyl methylcellulose, or carboxymethyl cellulose, or hydroxypropylmethyl cellulose, or hydroxypropylmethyl cellulose, or hydroxypropylmethyl cellulose or calcium stearate or magnesium stearate or polysorbate or polyvinylpyrrolidone or polyethylene glycol or Falk, or titanium dioxide, or silica
  • the claimed composition is prepared by mixing its constituent components as active (hepatoprotector selected from the group: essential phospholipids or bile acids / bile salts and prebiotic), as well as auxiliary ones selected from the group: microcrystalline cellulose or lactose, or corn starch, or potato starch, or hydroxypropyl methyl cellulose, or carboxymethyl cellulose, or hydroxypropyl methyl cellulose, or hydroxypropyl methyl cellulose, or salts, or ludipress, or calcium stearate, or magnesium stearate, or polysorbate, or polyvinylpyrrolidone, or polyethylene glycol, or talc, or titanium dioxide, or silicon di oxide.
  • active hepatoprotector selected from the group: essential phospholipids or bile acids / bile salts and prebiotic
  • auxiliary ones selected from the group: microcrystalline cellulose or lactose, or corn starch, or potato starch, or hydroxypropyl methyl cellulose, or carboxymethyl
  • the claimed pharmaceutical composition is administered orally with a large amount of water over a period of time from 1.5 to 3 months.
  • the claimed pharmaceutical composition can be used to treat patients with liver diseases selected from the group: gallstone disease with predominantly cholesterol stones, alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis of the liver, gall bladder cholesterosis, drug and toxic liver damage and allows for a relatively short time ( from 6 to 12 weeks) achieve long-term remission of the disease.
  • liver diseases selected from the group: gallstone disease with predominantly cholesterol stones, alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis of the liver, gall bladder cholesterosis, drug and toxic liver damage and allows for a relatively short time ( from 6 to 12 weeks) achieve long-term remission of the disease.
  • therapeutic efficacy is from 89% to 95%.
  • the claimed pharmaceutical composition has no contraindications and can be used to treat patients with liver diseases mentioned above, including against the background of severe concomitant diseases (with the exception of late stages of liver cirrhosis, malignant neoplasms of the gastrointestinal tract ⁇ or other organs), regardless age of the patient.
  • the claimed composition does not have significant side effects, because active components included pharmaceutical compositions are used in small and medium single therapeutic doses and for a fairly short period of time.
  • composition options are low cost and, therefore, available for all categories of patients.
  • the proposed pharmaceutical composition can be successfully used not only for treatment, but also for the prevention of exacerbations of liver diseases selected from the group: cholelithiasis mainly with cholesterol stones, alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, gallbladder cholesterosis, drug and toxic damage liver, due to the restoration of the structure and function of both hepatocytes and liver function in general, due to the normalization of intestinal microflora.
  • liver diseases selected from the group: cholelithiasis mainly with cholesterol stones, alcoholic and nonalcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, gallbladder cholesterosis, drug and toxic damage liver, due to the restoration of the structure and function of both hepatocytes and liver function in general, due to the normalization of intestinal microflora.
  • the impact on the body of the proposed pharmaceutical composition in a certain dose provides for a gradual and increasing strengthening of the therapeutic effect and the inclusion of new levels of homeostasis regulation: subcellular, intracellular, tissue, organ, systemic and organismic, due to restoration of lipid metabolism, in particular cholesterol, due to normalization of intestinal microbiocenosis.
  • the patient is recommended to observe a regimen of at least three meals a day throughout the duration of treatment; do not recommend taking alcohol, fatty and spicy foods, other drugs; prohibit fasting and hard physical work.
  • the final diagnosis is made on the basis of additional types of examinations (liver ultrasound or biliary tract R-graphy) and laboratory blood tests (biochemistry: cholesterol and its fractions, bilirubin and its fractions, alkaline phosphatase, ALT, ACT 5 ESR, etc.).
  • liver damage of one degree or another: yellowness of the skin and sclera, itching of the skin, discomfort or heaviness in the right hypochondrium, dyspeptic symptoms: nausea, decreased appetite, vomiting, weakness, lethargy, discoloration of urine (darker) and stool (relief or diarrhea).
  • gallstone disease for 10 years. Not operated. It is treated on an outpatient basis, without any particular effect. Worse after exercise.
  • the abdomen is soft, painful at the point of Kerr. Symptoms: Kerra, Mussi and Murphy are positive. Liver on the edge of the costal arch .. In the lungs vesicular breathing. NPV 18 in 1 min.
  • Coprogram muscle fibers without striation a little; fatty acids are moderate; vegetable fiber undigested - a lot; starch; single cells.
  • Feces for dysbacteriosis a decrease in the number of bifido and lactobacilli, respectively: 10 5 / g, 10 6 / g, due to an increase in fungi of the genus Sapdida.
  • Blood biochemistry a decrease in the number of bifido and lactobacilli, respectively: 10 5 / g, 10 6 / g, due to an increase in fungi of the genus Sapdida. Blood biochemistry:
  • TP - thymol sample
  • N - 4 PIECES 12.1 PIECES
  • ACT - 79 PIECES N - 60 PIECES
  • ALT - 72 PIECES N - 50 PIECES
  • thymol sample TP
  • 1.7 PIECES N - 4 PIECES
  • alkaline phosphatase ALP
  • ALP alkaline phosphatase
  • ECG - sinus rhythm signs of moderate left ventricular hypertrophy. HELL 150/85 mm. Hg. st .; Heart rate 74 in 1 min.
  • the diagnosis is final: Violation of lipid metabolism, hypercholesterolemia. Chronic calculous cholecystitis, (cholesterol stones), in the acute phase.
  • Treatment use of the claimed composition, the active principles of which are hepatoprotector - UDCA and lactulose in a ratio of 1: 2 (a single dose of UDCA is 325 mg), by mouth 3 times a day with meals for 1.5 months against a diet of N ° 5.
  • the skin is dry, hot to the touch.
  • the skin is pale yellow, icteric sclera.
  • NPV 20 in 1 min.
  • the borders of the heart are extended to the left by 1, 0 cm.
  • the tones are muffled.
  • the rhythm is correct, accent II tone over the aorta.
  • the abdomen is soft, the right edge of the liver protrudes 2.0 cm from the edge of the costal arch, the edge is dense. The spleen is not enlarged.
  • Urinalysis relative density 1012; protein and glucose not detected; white blood cells 0-2-3 in n / a; erythrocytes 0-2 in s / sp .; urine amylase 14.7 mg / l.
  • Coprogram muscle fibers without striation a little; fatty acids are moderate; vegetable fiber.
  • KHLPVP 10.8 mmol / L (N- 0.9 - 1.9 mmol / L), low-density lipoprotein cholesterol (ChSJShNP) - 3.6 mmol / L (N - 1.91 - 2.6 mmol / l), cholesterol coefficient of atherogenicity (XKA) 3.9.e. (N - up to 3 c.u.), XXK 16.3 (N - up to 12); (norm up to 50); - protein fractions: total protein 63 g / l (N 65-85 g / l); albumin 34 g / l (N - 36-50 g / l).
  • Feces for dysbiosis reduction of lactobacilli and bifidobacteria: lactobacilli (104), bifidobacteria (106).
  • Liver biopsy Enhanced portal tracts are infiltrated by lymphocytes, plasma cells, macrophages and eosinophilic white blood cells. Among the cells of the portal tract infiltrates, formed lymphoid follicles are found. Infiltrates are found in the walls of some intralobular bile ducts. In some places, the integrity of the bile duct basement membrane is impaired. Near the affected bile ducts there are granulomas built from epithelioid and giant multinucleated cells.
  • ECG - sinus rhythm signs of moderate left ventricular hypertrophy. HELL 150/85 mm. Hg. st .; Heart rate 76 in 1 min.
  • the diagnosis is final: Violation of lipid metabolism, hypercholesterolemia. Primary biliary cirrhosis.
  • Treatment use of the claimed composition, the active principles of which are hepatoprotector - HDCA and FOS in a ratio of 1: 250, (a single dose of HDCA is 250 mg) orally 3 times a day with meals for 1.5 months on the background of a Ne 5 diet.
  • Ultrasound positive dynamics a decrease in fatty liver.
  • the abdomen is significantly enlarged, soft, painful at the point of Kerr.
  • the liver protrudes from under the edge of the costal arch at 2.5 cm thick edge.
  • the spleen is not enlarged.
  • NPV 22 in 1 min.
  • the borders of the heart are expanded: to the right by 1.0 cm, to the left by 1.5 cm.
  • the tones are muffled, the rhythm is correct, soft systolic murmur above the top of the heart.
  • Pasternatsky s symptom is dubious on both sides.
  • Feces for dysbacteriosis a decrease in the number of bifido and lactobacilli, 10 5 / g, 10 / g (respectively) due to an increase in fungi of the genus Sapdida.
  • Blood biochemistry a decrease in the number of bifido and lactobacilli, 10 5 / g, 10 / g (respectively) due to an increase in fungi of the genus Sapdida.
  • Intra- and extrahepatic bile ducts are not dilated. Signs of portal hypertension.
  • Esophagogastroduodenoscopy expansion of the veins of the esophagus in / 3. ECG - sinus rhythm, signs of moderate left ventricular hypertrophy, incomplete blockade of the right leg of the bundle, blood pressure 160/85 mm. Hg. st .;
  • the diagnosis is final: Violation of lipid metabolism, triglyceridemia. Fatty hepatosis. Type II diabetes mellitus. Obesity
  • Treatment use of the claimed composition, the active principles of which are hepatoprotector - essential phospholipids and FOS in a ratio of 1: 50 (a single dose of essential phospholipids is 50 mg), by mouth 3 times a day with meals for 1.5 months on a diet of Ns 5 . Re-examination after 1.5 months:
  • composition of UDCA and lactulose in a ratio of 1: 2 (group 1), UDCA and FOS in a ratio of 1:50 (group 2), essential phospholyshds (lecithin) and galactoligosaccharides in a ratio of 1:30 (group 3), ademethionine and lactulose in a ratio of 1 : 50 (group 4) was administered to outbred white mice weighing 15-20 g through the mouth.
  • the control group (group 6) was injected with an equal amount of a suspension of starch. The animals were observed for 4 days and the general condition was recorded (appearance, mobility (activity), regularity of food and water intake, type and nature of excrement).
  • the claimed pharmaceutical composition comprising hepatoprotector and a prebiotic selected from oligosaccharides not digested in the intestine as active principles can be recommended for use in clinical conditions for the treatment and prevention of liver diseases selected from the group: gallstone disease, fatty hepatosis and non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, gallbladder cholesterosis, drug and toxic liver damage.
  • liver diseases selected from the group: gallstone disease, fatty hepatosis and non-alcoholic steatohepatitis, primary biliary cirrhosis, gallbladder cholesterosis, drug and toxic liver damage.

Abstract

Изобретение относится к медицине, к гепатологии и фармакологии и может быть использовано для получения и применения фармацевтической композиции на основе гепатопротектора и пребиотика для лечения и профилактики заболеваний печени, обусловленных нарушением липидно-холестеринового обмена, и выбранных из группы: желчнокаменная болезнь преимущественно с холестериновыми камнями, алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени. Фармацевтическая композиция предназначена для приема внутрь и включает в качестве активного начала гепатопротектор и пребиотик, взятых в терапевтически эффективных дозах. Данное изобретение способствует восстановлению функций печени в кратчайшие сроки и предотвращению рецидивов заболевания за счет восстановления холестеринового обмена и биоценоза кишечника, обусловленных синергидным взаимодействием гепатопректора и пребиотика, что обусловливает, также, предупреждение побочных действий гепатопротектора.

Description

Фармацевтическая композиция на основе гепатопротектора и пребиотика, получение и применение
Изобретение относится к медицине, в частности, к гепатологии и фармакологии и может быть использовано для получения и применения фармацевтической композиции на основе гепатопротектора и пребиотика для лечения и профилактики болезней печени, выбранных из группы: желчнокаменная болезнь, жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени.
Актуальность проблемы связана с возрастанием частоты и тяжести заболеваний печени — основного органа детоксикации экзогенных ядов. Причины роста заболеваемости печени заключаются в экологическом неблагополучии в большинстве районов мира.
Дополнительным и прямо сопряженным с воздействием экологических факторов является снижение иммунитета у населения, приводящее к значительному росту инфекционных поражений печени, и в первую очередь вирусных гепатитов.
Источником заражения при вирусном гепатите является больной человек, путь передачи инфекции или фекально-оральный, или парентеральный в зависимости от вида вируса: А, В, С, D, G, E. Восприимчивость населения к данной инфекции высокая. Независимо от входных ворот вирус, в конечном итоге, попадает в печень, где оказывает прямое токсическое действие на клетки печени, которое сочетается с иммунно-опосредованным повреждением их мембран. При всех формах вирусных гепатитов одним из частых серьезных осложнений является нарушение нормальных процессов образования и выделения желчи, так называемый холестатический синдром, сопровождающийся желтухой. Наиболее часто он проявляется при вирусном гепатите А (ВГА) - «энтepaльный» вирусный гепатит и при вирусном гепатите E, при котором частота желтушных форм составляет
100 %.
При тяжелых формах течения острых вирусных гепатитов (ОВГ) и обострений хронических гепатитов, нарушение структуры и функциональной активности билиарных протоков является одной из причин развития тяжелого осложнения - билиарного цирроза печени.
Помимо вирусных гепатитов значительная доля заболеваемости печени связана с воздействием пищевых токсикантов (алкоголя, других ядовитых веществ, различных лекарственных средств).
Одним из наиболее ранних патологических осложнений при токсическом поражении печени является стеатогепатит - следствие нарушения нормального баланса между поступлением жиров в организм и их метаболизмом.
Следует подчеркнуть, что нарушение нормальных процессов образования и билиарного пассажа желчи - это одно из распространенных последствий воздействия высоких доз целого ряда лекарств
(антибиотиков, сульфаниламидов, хлорпромазина, блокаторов ч гистаминовых рецепторов и эстрогенов, а также цитостатиков).
В последнее десятилетие все более часто диагностируется, так называемый, аутоиммунный гепатит - следствие глубокого нарушения в системе клеточного иммунитета. Его наиболее тяжелым последствием является первичный билиарный цирроз печени.
Наиболее яркое выражение нарушение процессов желчеобразования и желчевыделения находит в форме желчнокаменной болезни (холелитиаз), при котором наблюдается избыточное накопление (застой) желчи в желчном пузыре с последующим образованием конкрементов (холелитов или желчных камней).
При всех вышеупомянутых болезнях печени одним из важных этиологических и патогенетических ф л.акторов является нарушение нормальных процессов обмена желчных кислот (ЖК) - одного из важнейших факторов нормального пищеварения.
ЖК образуются в печени из холестерина (Ноfmаrm AF. BiIe асid sесrеtiоп, bilе flоw апd biliаrу liрid sесrеtiоп iп humапs. Нераtоlоgi. 1990; 12;
17S; Меiеr PJ. Тhе bilе sаlt sесrеtоrу роlаritу оf hераtосуtеs. J. Нераtоl.
1989; 9: 124).
Основными ЖК, обнаруживаемыми в желчи человека, являются холевая кислота (XK) (За, 7а, 12a-тpиoкcи-5b-xoлaнoвaя кислота), хенодезоксихолевая кислота (ХДХК), дезоксихолевая кислота (ДХК) (За,
12a-диoкcи-5b-xoлaнoвaя кислота). В значительно меньших количествах в желчи обнаружены стереоизомеры холевой и дезоксихолевой кислот в виде аллохолевой (AXK), урсодезоксихолевой (УДХК) и литохолевой кислот (JIXK) (Зa-мaнooкcи-5b-xoлaнoвaя кислоты).
XK и ХДХК, так называемые первичные ЖК, образуются в печени при окислении холестерина, а ДХК и JIXK образуются из первичных ЖК в кишечнике под влиянием ферментов микроорганизмов кишечной микрофлоры.
Количественное соотношение XK, ХДХК и ДХК в желчи в норме составляет 1 : 1 :0,6.
В пузырной желчи ЖК присутствуют главным образом в виде парных соединений — конъюгатов. В кишечнике, главным образом в подвздошной кишке, ЖК всасываются в кровь, с кровью вновь возвращаются в печень и снова секретируются в составе желчи - это, так называемая, портально-билиарная циркуляция ЖК, поэтому 85 — 90% всего количества ЖК, содержащегося в желчи, составляют ЖК абсорбированные в кишечнике.
Портально-билиарная циркуляции ЖК способствует тому, что конъюгаты ЖК легко всасываются в кишечнике, т.к. они водорастворимы, при этом в кишечнике 10 - 15% общего количества ЖК подвергается расщеплению под действием ферментов микроорганизмов кишечной микрофлоры, а продукты их деградации выделяются с калом.
ЖК, эмульгируя жиры, обеспечивают, таким образом, всасывание в тонкой кишке нерастворимых жирных кислот и холестерина, а также, витаминов: В, К, E и солей кальция.
Кроме того, ЖК обладают сильным желчегонным действием, стимулируют моторику кишечника, а также обладают бактериостатическим и противовоспалительным действием. С учетом вышеизложенного, возможным составляющим способа лечения и профилактики многих патологических состояний печени, является применение препаратов желчных кислот, прежде всего УДХК.
УДХК - третичная желчная кислота, впервые обнаруженная в желчи китайского медведя в 1902 году. УДХК применяется в медицине на протяжении нескольких столетий: еще в древнем Китае высушенную медвежью желчь назначали при лечении заболеваний желудка, кишечника и печени. УДХК образуется под действием бактериальных ферментов из
7-кeтo-литoxoлeвoй кислоты, которая поступает в печень из тонкой кишки.
При этом химические формулы УДХК и гидрофобной ХДХК идентичны (C24H4O4). Применение УДХК для лечения, в частности, заболеваний печени, приводит к дозозависимому изменению указанного выше соотношению желчных кислот: УДХК становится основным компонентом желчи, тогда как содержание ХДХК и других ЖК снижается. Более низкое накопление УДХК в желчи наблюдается у больных с заболеваниями печени, что может быть связано со снижением всасывания вследствие уменьшения образования эндогенных мицелл из желчных кислот в дуоденальной желчи или с уменьшением секреции самих желчных кислот.
УДХК и JIXK обнаруживаются, в желчи человека как было указано выше, лишь в очень незначительных количествах (0,1 % - 5 %).
Не смотря на хорошее всасывание УДХК в кишечнике, ее уровень в плазме крови остается сравнительно низким из-за быстрого печеночного клиренса, т.к. в печени происходит эффективная конъюгация УДХК с глицином, таурином, N-ацетиглюкозаином, глюкуроновой кислотой и сульфатом.
Воздействие УДХК на холестерин в желчи комплексное. Понижается абсорбция холестерина в кишечнике, его синтез в печени и секреция в желчь. Однако уровень холестерина в крови под воздействием УДХК заметно не понижается.
УДХК и ее конъюгаты, не всосавшиеся в тонкой кишке, в дистальных отделах тонкой кишки и толстой кишке метаболизируются индигенными бактериями.
В кишечнике УДХК расщепляется и дегидроксилируется в литохолевую кислоту (JIXK). JIXK, содержащаяся в желчи человека в очень малых количествах, образуется в тонком кишечнике под влиянием микрофлоры в процессе утилизации многих жиров; из тонкого кишечника JIXK попадает в толстую и прямую кишку, где она частично абсорбируется и попадет в печень. В печени JIXK связывается с сульфатными анионами, далее с глицином и таурином и таким образом выделяется в желчь. Ее производные мало поглощаются в кишечнике и выделяются через стул.
Такой процесс представляет собой эффективный механизм для устранения токсической JIXK из тела.
ХДХК обусловливает снижение активности З-гидpoкcи-3- метилглутарилкоэнзим А-редуктазы — фермента, участвующего в синтезе холестерина, а также способствует уменьшению всасывание холестерина в кишечнике, что приводит к изменению соотношения желчных кислот и холестерина в сторону превалирования в общем пуле желчных кислот
ХДХК.
Перечисленные механизмы предопределяют использование ХДХК при растворении желчных камней, состоящих преимущественно из холестерина.
Дезоксихолевая кислота (ДХК) - желчная кислота, образующаяся у человека в кишечнике под влиянием ферментов кишечной микрофлоры, всасываемая в кровь и секретируемая печенью в составе желчи. Полагают, что гидрофобная соль ДХК может быть связующим звеном между нарушенной моторикой кишечника и литогенностью желчи. Основными желчными кислотами у человека являются XK и ХДХК, первичные желчные кислоты, синтезируемы в печени из холестерина.
Вторичная ДХК образуется в дистальных отделах тонкого кишечника и в толстой кишке под влиянием ферментов кишечной микрофлоры, а именно бактериальной 7-aльфa-дeгидpoкcилaзы, из холевой кислоты. ДХК частично абсорбируется из кишечника и вовлекается в рециркуляцию желчных кислот после конъюгации ее в печени с таурином или глицином.
Увеличенное время транзита по кишечнику усиливает образование ДХК в результате бактериального метаболизма, а уменьшение времени транзита - оказывает противоположный эффект. В результате количество ДХК варьирует в значительных пределах: от 10 до 30 % от общего пула желчных кислот. В последнее время доказано, что у пациентов с желчнокаменной болезнью увеличено количество грамм- положительных анаэробных бактерий и увеличена их 7-aльфa- дегидроксилазная активность в слепой кишке по сравнению со здоровыми пациентами.
При этом установлена коррелятивная связь между замедленным транзитом по кишечнику, увеличенной долей ДХК, перенасыщением желчи холестерином и образованием конкрементов. Предполагается, что
ДХК способствует литогенности желчи и образованию конкрементов путем замедления времени транзита по кишечнику, что, в свою очередь, увеличивает всасывание холестерина и по механизму положительной обратной связи способствует образованию самой ДХК. Кроме того, ДХК может усиливать секрецию холестерина в желчь, воздействуя на каналокулярную мембрану гепатоцита, где холестерин находится в сфингомиелиновых доменах, а также усиливать кристаллизацию холестерина в желчи, дестабилизируя везикулы с холестерином.
В пузырной желчи ЖК присутствуют главным образом в виде парных соединений — конъюгатов. В результате конъюгирования ЖК с аминокислотой глицином образуются гликохолевая (ГХК) или гликохенодезоксихолевая (ГХДХК) кислоты. При конъюгировании ЖК с таурином (2-aминoэтaн-cyльфoкиcлoтoй C2H7O3N5), продуктом деградации аминокислоты цистеина, образуются таурохолевая (TXK) или тауродезоксихолевая кислоты (T ДХК).
Конъюгирование ЖК включает стадии образования KoA — эфиров ЖК и соединения молекулы ЖК с глицином или таурином посредством амидной связи при участии лизосомного фермента ацилтрансферазы. Соотношение глициновых и тауриновых конъюгатов ЖК в желчи, составляющее в среднем 3:1, может изменяться в зависимости от состава пищи и гормонального статуса организма.
Таким образом, нарушения обмена желчных кислот является одним важных патогенетических факторов развития целого ряда заболеваний печени.
Известен способ лечения перечисленных выше заболеваний печени, заключающийся в использовании в виде моно- или комплексной терапии препаратов УДХК (RU 2002123352 А от 27.03.2004).
Известен также способ лечения заболеваний печени путем применения в комплексной терапии препаратов ХДХК (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Гл. редактор Г.Л.Bышкoвcкий. M.: «PЛC-2006», 2005, стр. 895 - 896).
Однако в указанных способах лечения терапевтический эффект развивается только после продолжительного времени (от нескольких до 6 - 12 месяцев) применения лекарственных средств, и часто требует, по существу, пожизненного их приема.
Это, в значительной мере, связано с тем обстоятельством, что использование препаратов ЖК в качестве монотерапии не может полностью устранить такой важный патогенетический фактор, как дисбиоз кишечника и вызванные последним комплексные системные нарушения метаболизма.
В качестве лекарств с гепатопротекторными свойствами давно используются другие по строению и механизмам действия вещества, правомерность отнесения которых к истинным гепатопротекторам многими специалистами оспаривается.
К ним часто причисляют, в частности, класс так называемых , , эссенциальных фосфолипидов.
Фосфолипиды, или фосфоглицериды, представляют собой высоко специализированные липиды и являются важными фундаментальными компонентами клеточных мембран и мембран структурных элементов клеток, например таких, как митохондрии, и могут быть названы "эссенциальными" (незаменимыми) для роста, развития и надлежащего функционирования всех соматических клеток. В дополнение к их роли в строительстве клеточных мембран можно сказать, что фосфолипиды — важные составляющие липопротеинов, "легочных сурфактантов" и желчи. Они принимают участие в работе нервной системы, в мембранных ферментативных реакциях, играют важную роль в метаболизме и окислительных процессах. Входя в состав липопротеинов, фосфолипиды влияют на концентрацию в крови уровня холестерина.
Фосфолипиды, находящиеся в тромбоцитах, принимают участие в процессе свертывания крови, что в конечном итоге показывает их влияние на защитную функцию крови и гемодинамику в организме млекопитающих и человека. Химическая структура фосфолипидов, их дифильность, наличие заряженных групп определяет уникальность их физиологических свойств.
Главная функция фосфолипидов — формирование двойного липидного слоя в мембранах клеток. Структура и функция клеточных мембран имеет чрезвычайное значение для здоровья человека. Чувство общего недомогания, нарушение функций и различные болезни могут во многих случаях быть объяснены повреждением мембран или их неустойчивостью. Путем введения фосфолипидов, возможно влиять на мембранные функции, связанные с мембранными белками, и исправлять их, по крайней мере в некоторой степени, а иногда — полностью корректировать нарушенную функцию.
Эссенциальные фосфолипиды, в основном, проникают в клетки печени, внедряются в мембраны гепатоцитов, нормализуют функции печени, метаболизм липидов и белков, способствуют активации и защите фосфолипидзависимых ферментных систем, улучшают детоксикационную функцию печени, восстанавливают ее клеточную структуру, улучшают регенерацию и тормозят формирование в ней соединительной ткани.
Препарат уменьшает уровень энергозатрат в печени, преобразует нейтральные жиры и холестерин в легко метаболизирующиеся формы, стабилизирует физико-химические свойства желчи.
Эссенциальные фосфолипиды, нормализуют переваривание в кишечнике не только жиров, но и твердой пищи опосредованно за счет восстановления структуры клеток печени, что приводит к нормализации желчеобразования и желчевыделения (Гуревич К.Г. Эссенциальные фосфолипиды в лечении заболеваний печени. Качественная клиническая практика. 2002, JMb 4, стр. 108- 111).
Другой представитель группы веществ с гепатопротекторными свойствами - экстракт из растения расторопша пятнистая в качестве основного действующего вещества в составе силимарина. Действие его - гепатопротективное, регенерирующее, дезинтоксикационное.
Нейтрализует свободные радикалы в печени, препятствует разрушению клеточных структур. Специфически стимулирует PHK- полимеразу и активирует синтез структурных и функциональных белков и фосфолипидов в поврежденных гепатоцитах. Стабилизирует клеточные мембраны, предотвращает выход внутриклеточных компонентов (трансаминаз) и ускоряет регенерацию клеток печени. Тормозит проникновение в клетку некоторых гепатотоксических веществ (яда бледной поганки).
Клиническая фармакология: улучшает общее состояние больных с заболеваниями печени, уменьшает субъективные жалобы: слабость, ощущение тяжести в правом подреберье, потеря аппетита, рвота, кожный зуд, нормализует лабораторные показатели: активность трансаминаз, гамма-глутамилтрансферазы, щелочной фосфатазы, уровень билирубина. При длительном применении увеличивает продолжительность жизни больных циррозом печени.
Часто к препаратам гепатопротекторного ряда относят также ряд аминокислот или их производных.
Наиболее известным из них является адеметионин (Регистр лекарственных средств России. Энциклопедия лекарств. Гл. редактор Г.Л.Bышкoвcкий. M.: «PЛC-2006», 2005, стр. 51).
Этот препарат восполняет дефицит адеметионина и стимулирует его выработку в организме, в первую очередь в печени и мозге. Молекула S- аденозил-L-метионина (адеметионин) донирует метильную группу в реакциях метилирования фосфолипидов клеточных мембран белков, гормонов, нейромедиаторов и др. (трансметилирование). Является предшественником физиологических тиоловых соединений — цистеина, таурина, глютатиона (обеспечивает окислительно-восстановительный механизм клеточной детоксикации), KoA и др. в реакциях транссульфатирования. После декарбоксилирования участвует в процессах аминопропилирования как предшественник полиаминов — путресцина (стимулятор регенерации клеток и пролиферации гепатоцитов), спермидина и спермина, входящих в структуру рибосом.
Оказывает антихолестатическое действие, эффективен при внутридольковом варианте холестаза (нарушение синтеза и тока желчи). Антихолестатический эффект обусловлен повышением подвижности и поляризации мембран гепатоцитов, вследствие стимуляции синтеза в них фосфатидилхолина. Это улучшает функцию ассоциированных с мембранами гепатоцитов транспортных систем желчных кислот (ЖК) и способствует пассажу ЖК в желчевыводящую систему. Стимулирует детоксикацию ЖК — повышает содержание в гепатоцитах конъюгированных и сульфатированных ЖК. Конъюгация с таурином повышает растворимость ЖК и выведение их из гепатоцита. Сульфатирование обеспечивает возможность элиминации почками, облегчает прохождение через мембрану гепатоцита и выведение с желчью. Кроме того, сульфатированные ЖК защищают мембраны клеток печени от токсического действия несульфатированных ЖК (в высоких концентрациях присутствуют в гепатоцитах при внутрипеченочном холестазе).
У пациентов с диффузными заболеваниями печени (цирроз, гепатит) с синдромом внутрипеченочного холестаза понижает выраженность кожного зуда и изменений биохимических показателей, в том числе, уровня прямого билирубина, активности ЩФ, аминотрансфераз и др.
Терапия сопровождалась исчезновением астенического синдрома у
54% пациентов и уменьшением его интенсивности у 46% больных. Антиастенический, антихолестатический и гепатопротективный эффекты сохранялись в течение 3 месяцев после прекращения лечения. Показана эффективность при гепатопатиях, обусловленных гепатотоксическими лекарственными средствами (парацетамол и др.). В результате лечения пациентов с опиоидной наркоманией, сопровождающейся поражением печени, отмечалась регрессия клинических проявлений абстиненции, улучшение функционального состояния печени и процессов микросомального окисления, антидепрессивное действие.
Применение: внутрипеченочный холестаз, поражения печени: токсические, включая алкогольные, вирусные, лекарственные (антибиотики, противоопухолевые, противотуберкулезные, противовирусные препараты, трициклические антидепрессанты, пероральные контрацептивы); цирротические и прецирротические состояния; энцефалопатия, в т.ч. ассоциированная с печеночной недостаточностью (алкогольная и др.); депрессивный и абстинентный синдром.
Помимо влияния непосредственно на ткань печени, адеметионин обладает рядом дополнительных фармакологических эффектов, таких, как антидепрессивное действие (развивается в первую неделю и стабилизируется в течение второй недели лечения). Также этот препарат эмпирически применяют при остеоартритах, что сопровождается уменьшением болевого синдрома и стимуляцией синтеза протеогликанов и частичной регенерацией хрящевой ткани.
Однако применение эссенциальных фосфолипидов в терапии заболеваний печени, как и для других гепатопротекторов, обычно не дает полного излечения и при отмене препаратов часто возникают рецидивы или обострения заболеваний печени, в том числе, из-за сохраняющегося нарушения биоценоза кишечника, который носит упорный характер при многих заболеваниях органов желудочно-кишечного тракта и печени.
В последние годы в гастроэнтерологии все большее признание начинает занимать концепция единства всех процессов, происходящих при патологии желудочно-кишечного тракта. В рамках данной концепции одним из важнейших составляющих этого нормального состояния является нормализация микрофлоры толстого кишечника.
Микрофлора желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и печень неразрывно взаимодействуют в процессах детоксикации организма. Микробиота в составе биопленки первой вступает в контакт и последующие метаболические реакции со всеми субстанциями, поступающими в организм с пищей, водой или воздухом атмосферы. Микробиота трансформирует химические вещества в нетоксические конечные продукты либо в промежуточные соединения, легко разрушаемые в печени и затем удаляемые из организма.
В организме существует два основных детоксицирующих органа - печень, осуществляющая защиту организма посредством окислительных реакции, и микрофлора пищеварительного тракта, использующая для этих целей гидролитические восстановительные процессы. Нарушение взаимодействия этих систем приводит к взаимным функциональным и структурным изменениям в них самих и организме в целом.
Поэтому энтерогепатическую циркуляцию различных органических и неорганических соединений можно без преувеличения причислить к кардинальным гомеостатическим механизмам. Снижение детоксикационной функции микрофлоры ЖКТ при дисбиозе, обусловленном различными патогенами (лекарства, пища, стресс и т.д.), увеличивает нагрузку на ферментативные системы печени и при определенных условиях способствует возникновению в ней метаболических и структурных изменений.
При дисбалансе микроэкологии пищеварительного тракта увеличение пропорции потенциально патогенных грамотрицательных бактерий ведет к значительному накоплению в просвете кишечника эндотоксинов.
Последние, проникая через слизистую оболочку кишечника в местную систему кровообращения, а затем через воротную вену в печень, вызывают повреждения гепатоцитов или потенцируют неблагоприятные действия других токсикантов. 90% всех эндотоксинов высвобождается факультативно анаэробными грамотрицательными бактериями. Эндотоксины повреждают клеточные мембраны, нарушают ионный транспорт, вызывают фрагментацию нуклеиновых кислот, индуцируют образование продуктов свободнорадикального окисления, инициируют апоптоз и т.д. (Грачева Н.М. и др. Хилак-форте в комплексном лечении больных острыми кишечными инфекциями и хроническими заболеваниями желудочно-кишечного тракта с явлениями дисбактериоза. Сопsilium mеdiсum. 2004. Xs 1. С. 31-34).
Следовательно, один из возможных путей восстановления нарушений в комплексе взаимоотношений микробиоты и печени - борьба с дисбиозом кишечника.
Так, известен способ нормализации микрофлоры кишечника за счет введения внутрь (реr оs) пробиотиков - живых бактерий, видов и родов в норме колонизирующих толстый кишечник человека и других млекопитающих (В.Ф.Демин и др. Опыт применения биофитокоррекции у детей с дисбиозом. Вопросы современной педиатрии. 2003, N°3, т. 2, стр. 33-36). Однако использование пробиотиков в виде монотерапии не дает устойчивых эффектов в силу «чyжepoднocти» вводимых извне штаммов бактерий, а также достаточно быстрой их элиминации (3 - 5 суток) после прекращения приема лекарственного средства (ЛС).
Такого недостатка лишены другие препараты, используемые для коррекции нарушений кишечной микробиоты - пребиотики.
К пребиотикам относятся, в частности, многие олигосахариды, не утилизируемые организмом человека в силу отсутствия в кишечнике собственных ферментов, расщепляющих такие сахара. К неперевариваемым олигосахаридам относятся, в частности: фруктоолигосахариды (ФОС), мальтоолигосахариды, галактоолигосахариды, инулин, лактулоза и некоторые другие олигосахариды, которые могут быть использованы в качестве пребиотиков (Шевелева CA. Пробиотики, пребиотики и пробиотические продукты. Современное состояние вопроса. Вопросы питания, 1999, N° 2, стр. 33 - 39; Shоаf К еt аl. Рrеbiоtiс gаlасtооligоsассhаridеs rеduсе аdhеrепсе оf Епtеrораthоgепiс Еsсhеriсhiа соli tо tissuе сulturе сеlls. Iпfесt Immιm. 2006 Sерt. 18. Аbstr.).
ФОС по химической структуре представляют собой олигофруктосахариды, в которых остатки β-, D-фруктофуранозы соединены между собой β-2, 1-гликoзидными связями и имеют на одном конце цепи остаток α-глюкозы, соединенный с фруктозой связью α-1, 2.
Их можно рассматривать, как производные сахарозы, к ф л.руктознои ~ части которой присоединены от 1 до 3 фруктофуранозных остатков связями β-2, 1. Основными компонентами ФОС являются 1-кecтoзa (GF2), нистоза (GF3) и lF-фруктофуранозилнистоза (GF4).
ФОС обладают выраженным пребиотическим действием - не усваиваются в верхних отделах ЖКТ, подавляют рост гнилостной микрофлоры, способствуют нормализации кровяного давления и уровня липидов в крови, улучшают адсорбцию кальция и магния, повышают иммунитет, оказывают благотворный эффект при запорах и гнойных процессах; предотвращают рак толстого кишечника.
ФОС, как и все пребиотики, не подвергаются гидролизу ферментами
ЖКТ, не всасываются в тонкой кишке, и, попадая в неизменном виде в толстую кишку, являются селективным субстратом для роста нормальной микрофлоры.
Лактулоза представляет собой дисахарид, состоящий из галактозы и фруктозы (4-0-D-гaлaктoпиpaнoзил-D-фpyктoзa). В естественных условиях лактулоза в небольшом количестве может образовываться при нагревании молока до температур свыше 1000C. Лактулоза хорошо растворима в воде и примерно в 1,5 — 2 раза слаще лактозы.
Пребиотический эффект латулозы проявляется за счет увеличения объема содержимого толстой кишки, снижения рН, а также снижения содержания аммиака в толстой кишке и повышения содержание короткоцепочных жирных кислот, в частности пропионовой кислоты (ZDUNCZYK Z еt аl. Рhуsiоlоgiсаl еffесts оf lасtulоsе and inulin iп thе саесum оf rаts. Аrсh Апim Nutr.- 2004.- Vol.58(l).~ P.89-98).
Известно, также влияние лактулозы на кишечную микрофлору, за счет увеличения численности бифидобактерий с повышением активности микробных β-галактозидаз (BOUCHNIC Y еt аl. Рrоsресtivе, rапdоmizеd?
Раrаllеl-grоuр triаl tо еvаluаtе thе еffесts оf lасtulоsе апd роlуеthуlепе glусоl-
4000 on соlопiс flоrа iп сhrопiс idiораthiс сопstiраtiоп. Аlimепt. Рhаrmасоl.
Тhеr.- 2004.- Vol.l9(8).- P.889-899).
Являясь пребиотиком, лактулоза, в то же время, до настоящего времени в терапии применяется, главным образом или даже исключительно, как мягкое и эффективное слабительное средство. Слабительный эффект лактулозы непосредственно связан с пребиотическим эффектом и обусловлен увеличением объема содержимого толстой кишки (примерно на 30 %) в связи с ростом численности бактериальной популяции.
Например, известен способ нормализации нарушений состояния микрофлоры кишечника, включающий использование пребиотиков, в частности неперевариваемого олигосахарида (лактулоза, ФОС и др.) (JP
2003-155242 от 27.05.2003).
В литературе имеется очень незначительное количество информации о попытках применения пребиотиков для лечения заболеваний печени.
По опубликованным данным (Никитин И. Г. и др. Дюфалак (лактулоза) в лечении дисбиоза кишечника при неалкогольном стеатогепатите. Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 2002, Xb l5cтp. 24-29; Савельев В. С. Липидный дистресс-синдром в хирургии. Вестник Российской военно- медицинской академии. 1999, N° 1, стр. 36 — 39) их применение как монопрепаратов само по себе оказывается малоэффективным при попытках лечения заболеваний печени, поскольку в этом случае не до конца устраняются повреждения клеток и, соответственно, функций пораженной печеночной ткани.
Терапевтический эффект от применения только пребиотиков наступает спустя достаточно длительный промежуток времени и в этом случае не достигается полное восстановление нарушенного липидного, в частности холестеринового обмена. Более того, в приведенных исследованиях лактулоза применялась в высоких дозах (порядка 30 мл концентрированного сиропа на человека), которые известны не столько как пребиотические, сколько, как слабительные. В столь высоких дозах лактулоза обычно используется в гепатологии преимущественно для ослабления симптомов печеночной энцефалопатии, то есть в паллиативном симптоматическом облегчении состояния у больных с практически уже неизлечимыми состояниями (циррозы в поздней стадии). В этих ситуациях нормализация микрофлоры кишечника не в состоянии дать сколько-нибудь долгосрочный эффект.
Поэтому в схемах терапии различных заболеваний все большее применение находят схемы комплексного применения лекарственных средств различных групп, например, иммуномодуляторов и антибиотиков, желчегонных средств и т.п.
В этой связи известен, в частности, способ лечения хронического некалькулезного холецистита с проявлениями дисбиоза за счет применения комбинации гепатопротектора (глутаргина) и эубиотика (бифиформа) (UA 70018 от 15.09.2004).
Однако терапевтический результат этой комбинации носит кратковременный характер в силу отмеченных выше ограничений, связанных с применением пробиотиков. Известен, также, способ лечения заболеваний печени с холестатическим синдромом путем применения комбинации гепатопротектора растительного происхождения (экстракт, полученный из Silibum mаriапum) с пробиотическим штаммом Lасtоbасillus bulgаriпii и некоторыми другими веществами (BG 108250U от 30.04.2005).
Однако и в этом случае положительный терапевтический эффект является относительно кратковременным.
Известен способ коррекции липидного дистресс-синдрома Савельева путем комплексной терапии, включающей гепатопротектор растительного происхождения - гепабене, и метаболитный пробиотик хилак-форте (Петухов В. А. Нарушение функций печени и дисбиоз при липидном дистресс-синдроме. РМЖ, 2002, JЧs 10, т. 4, стр. 158 - 160). Однако в указанном аналоге не определены ни схема лечения указанными средствами, ни их дозы или соотношения, а также не показано взаимодействие используемых лекарственных средств.
Известно, также, применение для лечения заболеваний печени комбинированного препарата, содержащего в качестве основного действующего начала - щелочную сфингомиелиназу, а в качестве дополнительных средств различные вещества, в том числе из класса пробиотиков (Lасtоbасillus асidорhilus, Lасtоbасillus brеvis, Lасtоbасillus buсhпеri, Lасtоbасillus саsеi, Lасtоbасillus саtепаfоrmе), пребиотиков и
УДХК (EA 5166 от 30.12.2004).
В вышеуказанном аналоге ведущую роль играет сфингомиелиназа
(лизосомальный фермент), которая используется для профилактики и/или лечения различных заболеваний, выбранных из группы: нарушение деятельности тонкого кишечника, злокачественные опухоли, нарушения в работе иммунной системы, воспаления и десквамация слизистой оболочки тонкого кишечника, состояния, связанные с нарушениями в синтезе холестерола, нарушения всасывающей способности тонкого кишечника, аллергические заболевания тонкого кишечника.
При этом в качестве вспомогательных веществ в указанную фармацевтическую композицию включены: пробиотики (Lасtоbасillus асidорhilus, Lасtоbасillus brеvis, Lасtоbасilus саsеi и др.), производное желчных кислот - урсодезоксихолевая кислота и пребиотик - лактулоза.
Но в описании патента не раскрывается роль этих вспомогательных веществ в лечения заболеваний печени, и научного обоснования их включения в данную композицию нет.
Использование данной фармацевтической композиции для лечения указанных заболеваний не лишено главного недостатка - кратковременности действия, обусловленного экзогенным пробиотическим штаммом. При этом присутствующие в композиции пребиотические компоненты в значительной степени утилизируется указанным выше вносимым экзогенным штаммом.
Кроме того, включение в состав препарата очень большого количества компонентов с различным характером действия не позволяет, не только оценить их роль и терапевтический эффект, но и не исключает взаимного антагонизма таких эффектов, что увеличивает вероятность индивидуальных вариаций в реакции на введение столь большого количества препаратов.
Ближайшим аналогом заявленного изобретения является улучшающий функции печени агент или компонент, функционирующий в качестве донора метильной группировки и включающий трудноусваиваемый олигосахарид, содержащий галактозу, используемый в качестве продукта функционального питания (JP 2003-155242 от 27.05.2003).
При этом донор метильной группировки выбирают из группы аминокислот, включающей S-аденозилметионин, а галактозосодержащий олигосахарид выбирают из группы, включающей, в том числе, лактулозу или галактоолигосахарид.
Однако в упомянутом выше патенте авторы не рассматривают вообще пребиотические эффекты композиции, а в предлагаемом агенте роль олигосахаридов компонента (причем лишь предположительно) авторами сведена к устранению индуцируемой аммиаком гепатоэнцефалопатической интоксикации.
Тем самым авторы ближайшего аналога не связывают нормализующее липидный обмен действие соединений - доноров метальных группировок с нормализацией состояния микробиоценоза кишечника, а в приводимых примерах воо CбZще не констатируется это состояние.
Отсутствие понимания неразрывной взаимосвязи состояния микробиоценоза кишечника и реакций липидного обмена, участия представителей нормальной микрофлоры в разрыве порочного круга энтеропатогенной рециркуляции желчных кислот, не позволяет правильно подбирать не только компонентный состав композиций в зависимости от степени нарушений этих важнейших составляющих метаболического процесса, но и в необходимой степени контролировать адекватность и эффективность проводимой терапии заболеваний печени.
Сводя роль первого компонента композиции только к функции донора метильной группировки, авторы неоправданно оставляют без внимания другие механизмы нарушения липидного обмена, в частности, холестеринового обмена, играющих важнейшую роль в развитии многих заболеваний печени.
Отличие заявленного способа от ближайшего аналога заключается в нижеследующем :
- четко определены заболевания печени, отличные от ближайшего аналога, для лечения которых разработана настоящая фармацевтическая композиция; - разработана фармацевтическая композиция, включающая гепатопротектор и пребиотик, выбранные строго из ограниченного числа представителей данных групп лекарственных средств; показана целесообразность введения гепатопротектора и пребиотика одновременно в одной фармацевтической композиции в виду их синергического влияния друг на друга;
- разработано соотношение гепатопротектора и пребиотика в заявленной фармацевтической композиции.
Целью настоящего изобретения является достижение существенных , , положительных эффектов в виде ускорения нормализации состояния здоровья и снижение выраженности симптомов заболевания при комплексном лечении отдельных заболеваний печени. Достижение указанной цели осуществляется путем применения в терапии заболеваний печени комбинированного (комплексного) лекарственного препарата, содержащего смесь гепатопротектора и пребиотического вещества, в частности, олигосахаридов, не перевариваемых в кишечнике.
Технический результат, на достижение которого направлено настоящее изобретение заключается в восстановлении функций печени в кратчайшие сроки и предотвращении рецидивов заболевания за счет восстановления холестеринового обмена и биоценоза кишечника, обусловленных синергическим взаимодействием гепатопректора и пребиотика, что обусловливает, также, предупреждение побочных действий гепатопротектора.
В качестве гепатопротектора в настоящем изобретении использованы: желчные кислоты/соли желчных кислот, выбранные из группы: ГХК, ГХДХК, TXK, ТДХК, УДХК, ХДХК и эссенциальные фосфолипиды.
Наличие в заявленной фармацевтической композиции гепатопротектора и пребиотика обеспечивает выраженный и стойкий терапевтический эффект за счет синергического действия гепатопротектора и пребиотика.
Синергическое действие гепатопротектора, например УДХК, и пребиотика обусловлено тем, что УДХК нормализует переваривание в кишечнике не только жиров, но и твердой пищи за счет увеличения синтеза желчных кислот и самой УДХК в печени, что способствует нормализации микрофлоры кишечника, а пребиотик, сам по себе, способствует нормализации микрофлоры за счет стимуляции роста _ „ резидентных штаммов, что влечет за собой проявление иммуностимулирующих эффектов и других эффектов нормофлоры, и как следствие, улучшение процессов пищеварения, улучшение детоксикации экзогенных ядов собственной микрофлорой, что также снижает метаболическую нагрузку на печень, способствует нормализации обмена жирных кислот и холестерина, оказывающее, в свою очередь, стабилизирующее влияние на все клетки организма, включая гепатоциты. Таким образом, соединение желчных кислот или солей желчных кислот в одной фармацевтической композиции с неперевариваемыми в тонком кишечнике олигосахаридами, выбранными из группы: лактулоза или ФОС, мальтоолигосахариды, галактоолигосахариды, инулин, позволяет восстановить работу гепатоцитов и печени в целом за счет нормализации биоценоза кишечника, что, в свою очередь, обеспечивает стабилизацию достигнутого терапевтического результата на длительное время.
Как известно при заболеваниях печени, и желчнокаменной болезни с, преимущественно холестериновыми камнями, в крови больного наблюдается повышенное содержание токсичных продуктов, поступающих из толстой кишки в кровь, особенно аммиака - нитросоединения, которое образуется в процессе бактериального разложения белка в толстой кишке протеолитической микрофлорой, что увеличивает токсическую нагрузку на печень.
Таким образом, восстановление микрофлоры в кишечнике опосредованно способствует увеличению уменьшению токсической нагрузки на печень и увеличению УДХК в печени, что в свою очередь, способствует восстановлению состава желчи, в частности увеличению желчных кислот за счет уменьшения синтеза холестерина печенью, а это, в свою очередь, предупреждает рецидивы заболевания, в частности желчнокаменной болезни с преимущественно холестериновыми камнями. „
С учетом вышеизложенного, активные компоненты в представленной фармацевтической композиции взаимно усиливают имеющиеся лечебные свойства каждого их них. Заявленная фармацевтическая композиция может включать в себя в качестве активного начала разные вещества с гепатопротекторными свойствами, в частности, гепатопротектор, выбранный из групп: аминокислоты или их производные, активные гепатопротекторные вещества из экстрактов растения расторопши пятнистой (силимарин, силибинин), или эссенциальные фосфолипиды или желчные кислоты/соли желчных кислот, выбранные из группы: XK, ХДХК, ДХК, УДХК, ГДХК, ТУДХК, TXK, ГХК в разовой дозе от 50 мг до 500 мг и пребиотик, выбранный из группы неперевариваемых ферментами тонкого кишечника человека олигосахаридов, таких как лактулоза или фруктоолигосахарид
(ФОС) или мальтоолигосахариды или галактоолигосахариды или инулин, взятых в эффективной терапевтической пребиотической дозе каждый, галактоолигосахаридов, мальтоолигосахаридов или ксилоолигосахаридов, при соотношении гепатопротектора к пребиотику от 1 :2 до 1 :250.
Заявленная фармацевтическая композиция может быть выполнена в виде таблеток (покрытых или непокрытых оболочкой) или гранул, или глобул, или порошков, или капсул, или суспензий, или эмульсий, или гелей.
При этом заявленная фармацевтическая композиция дополнительно может содержать общепринятые в фармацевтическом производстве вспомогательные вещества, такие как микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, или крахмал кукурузный, или крахмал картофельный, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или карбоксиметилцеллюлозу, или оксипропилметилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу, или их фармацевтически приемлемые соли, или лудипресс, или кальция стеарат, или магния стеарат, или полисорбат, или поливинилпирролидон, или полиэтеленгликоль, или тальк, или титана диоксид, или кремния диоксид.
Заявленную композицию готовят путем смешивания входящих в нее компонентов, как активных (гепатопротектор, выбранный из группы: эссенциальные фосфолипиды или желчные кислоты/соли желчных кислот и пребиотик), так и вспомогательных, выбранных из группы: микрокристаллическая целлюлоза или лактоза, или крахмал кукурузный, или крахмал картофельный, или гидроксипропилметилцеллюлоза, или карбоксиметилцеллюлоза, или оксипропилметилцеллюлоза, или оксипропилцеллюлоза, или их фармацевтически приемлемые соли, или лудипресс, или кальция стеарат, или магния стеарат, или полисорбат, или поливинилпирролидон, или полиэтиленгликоль, или тальк, или титана диоксид, или кремния диоксид.
Заявленную фармацевтическую композицию вводят перорально, запивая большим количеством воды в течение промежутка времени от 1,5 до 3 месяцев.
Заявленная фармацевтическая композиция может быть использована для лечения больных с заболеваниями печени, выбранными из группы: желчнокаменная болезнь с преимущественно холестериновыми камнями, алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени и позволяет за относительно короткие сроки (от 6 до 12 недель) достичь длительной ремиссии заболевания.
При этом терапевтическая эффективность составляет от 89 % до 95%.
Заявленная фармацевтическая композиция не имеет противопоказаний и может быть использована для лечения пациентов с заболеваниями печени, указанными выше, в том числе на фоне тяжелых сопутствующих заболеваний (за исключением поздних стадий цирроза печени, злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта Λ или других органов), независимо от возраста пациента.
Заявленная композиция не обладает существенными побочными действиями, т.к. активные компоненты, входящие в состав фармкомпозиции, применяются в малых и средних разовых лечебных дозах и в течение достаточно короткого промежутка времени.
Предлагаемые варианты композиции отличаются низкой себестоимостью и, следовательно, доступны для всех категорий пациентов.
Лечение пациентов проводят амбулаторно и не требуют, при этом, соблюдения ими постельного или полупостельного режима, что позволяет пациентам вести обычный образ жизни.
Предлагаемая фармацевтическая композиция может быть с успехом использована не только для лечения, но и для профилактики обострений заболеваний печени, выбранных из группы: желчнокаменная болезнь преимущественно с холестериновыми камнями, алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени, за счет восстановления структуры и функции, как гепатоцитов, так и функции печени в целом, обусловленной нормализацией микрофлоры кишечника. Воздействие на организм предлагаемой фармкомпозиции в определенной дозе предусматривает постепенное и возрастающее усиление лечебного эффекта и подключение новых уровней регуляции гомеостаза: субклеточного, внутриклеточного, тканевого, органного, системного и организменного, за счет восстановления липидного обмена, в частности холестеринового, обусловленного нормализацией микробиоценоза кишечника.
Во время лечения, которое проводят амбулаторно, больному рекомендуют соблюдение режима, как минимум, трехразового питания в течение всего срока лечения; не рекомендуют прием алкоголя, жирной и острой пищи, других лекарственных препаратов; запрещают проводить голодание и выполнять тяжелую физическую работу. Окончательный диагноз устанавливают на основании дополнительных видов обследований (УЗИ печени или R-графия желчевыводящих путей) и лабораторных исследований крови (биохимия: холестерин и его фракции, билирубин и его фракции, щелочная фосфатаза, АЛТ, ACT5 СОЭ и др.).
Нами обследовано 60 пациентов, при этом у всех пациентов выявлены клинические симптомы поражения печени той или иной степени выраженности: желтушность кожи и склер, зуд кожных покровов, неприятные ощущения или тяжесть в правом подреберье, диспептические явления: тошнота, снижение аппетита, рвота, слабость, вялость, изменение цвета мочи (более темная) и стула (послабление или понос).
Все больные ранее лечились как амбулаторно, так и стационарно, применяя, при этом, различные лекарственные средства. Большинство больных (37 из 60) имели сопутствующие заболевания: хронический гастродуоденит, заболевания сердечно-сосудистой системы (CCC): гипертоническую болезнь (ГБ), ишемическую болезнь сердца (ИБС); заболевания легких: пневмосклероз, бронхиальная астма (БА) и др. Кроме того, у 85% пациентов выявлены сопутствующие нарушения состояния микробиоценоза толстого кишечника. Всем больным экспериментальных групп (50) было проведено лечение заявленной фармацевтической композицией в разработанном режиме ведения: 3 раза в сутки во время еды в течение 1,5 - 3,0 месяцев.
К исходу 2-й недели у всех 50 больных, не смотря на характер поражения печени, восстановилась детоксикационная и синтетическая функции печени, на фоне восстановления биоценоза кишечника.
Все больные отметили стихание неприятных ощущений в правом подреберье и улучшение общего самочувствия уже на 5 день. На начало 2- й недели у всех больных субъективно отмечено исчезновение диспептических расстройств, восстановление аппетита, нормализация мочи и стула, исчезновение зуда кожи и первоначальное восстановление цвета кожных покровов на фоне значительного улучшения общего состояния и настроения; при этом параллельно отмечалось стихание или исчезновение симптомов сопутствующей патологии. По биохимическим анализам крови к концу 3-й недели отмечалась нормализация всех биохимических показателей, характеризующих работу печени и липидного обмена в том числе. Примеры осуществления способа:
1. Больной И., 46 лет.
При поступлении жалобы на ноющие боли в правом подреберье, иррадиирующие в правое плечо, возникающие через 3-4 часа после употребления жирной пищи или после обильного приема пищи, или после физической нагрузки, общую слабость, снижение аппетита, тошноту, периодически рвоту, чувство горечи во рту, послабление стула иногда понос, кожный зуд, изменение цвета мочи (более темная) и стула (более светлый).
Из анамнеза: желчнокаменная болезнь в течение 10 лет. Не оперирован. Лечится амбулаторно, без особого эффекта. Ухудшение после физической нагрузки.
Объективно: повышенного питания, вес 75 кг, рост. 167 см, кожные покровы бледные, со следами расчесов на спине и животе. Иктеричность склер. F
Живот мягкий болезненный в точке Керра. Симпотомы: Керра, Мюсси и Мерфи положительные. Печень по краю реберной дуги.. В легких везикулярное дыхание. ЧДД 18 в 1 мин.
Границы сердца в пределах возрастной нормы. Тоны умеренно приглушены, ритм правильный, ЧСС 78 в 1 мин, АД 140/85 мм рт ст.
Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Диагноз предварительный: Хронический калькулезный холецистит в фазе обострения.
Обследование:
Общий анализ крови: Hb 123 г/л; эритроциты (Эр) 4,l l*1012/л; цветной показатель (ЦвП) 0,89; лейкоциты 4,0* 109/л; палочкоядерные (П) лейкоциты (JI) 2%; сегментоядерные лейкоциты (С) 46%; эозинофилы (Э) 5%; лимфоциты (JI) 45%; моноциты (M) 2%; СОЭ 40 мм/час. Общий анализ мочи: относительная плотность 1016; белок и глюкоза не обнаружены; лейкоциты 0-1-3 в п/зр.; эритроциты 0 в п/зр.; амилаза мочи
1652 мгc/л.
Копрограмма: мышечные волокна без исчерченности немного; жирные кислоты умеренное количество; растительная клетчатка непереваренная - много; крахмал; единичные клетки.
Кал на дисбактериоз: уменьшение количества бифидо и лактобактерий, соответственно: 105/г, 106/г, за счет увеличение грибов рода Сапdidа. Биохимия крови:
- билирубин и его фракции: общий билирубин (ОБ) - 22,8 мкмоль/л (N 3,4
- 20,5 мкмоль/л); прямой билирубин (ПБ) - 3,8 мкмоль/л (N - 0,85 - 3,4 мкмоль/л), непрямой билирубин (НБ) - 11,7 мкмоль/л (N - 2,56 - 10,3 мкмоль/л);
- тимоловая проба (ТП) - 12,1 ЕД (N - 4 ЕД), ACT - 79 ЕД (N - 60 ЕД) АЛТ - 72 ЕД (N - 50 ЕД), тимоловая проба (ТП) 1,7 ЕД (N - 4 ЕД), щелочная фосфатаза (ЩФ) - 362 ЕД (N - до 295 ЕД), XXK 15,3; сахар 3,5 ммоль/л, (N — 4,4 - 6,6 ммоль/л).
- холестерин и его фракции: общий холестерин (OX) — 5,5 ммоль/л (N- 3,65
- 5,2 ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности (XCJ JUL ШП)
- 0,8 ммоль/л (N- 0,9 - 1,9 ммоль/л), холестерин липопротеидов низкой ..^^ плотности (ХСJЩНП) - 3,2 ммоль/л (N - 1,91 - 2,6 ммоль/л), холестериновый коэффициент атерогенности (XKA) 3,5 у.е. (N - до 3 у.е.), XXK 15,3 (N - до 12). -белковые фракции: общий белок 67 г/л (N 65-85 г/л); альбумины 34 г/л (N - 36-50 г/л).
- антиядерные антитела: AMA титр 1:10;
- коагулограмма: ПТИ 24с — 79%; тромбиновое время 35 с; свободный гепарин 12 с; фибриноген 2,2 г/л; фибринолитическая активность > 240 мин.
Копрограмма: дисбактериоз за счет снижения лакто и бифидобактерий: лактобактерии (105) (N>= 107/г), бифидобактерий (107) (N>= 109).
R-графия печени и желчевыводящих путей - косвенные признаки калькулезного холецистита, камни не контрастируются. Рекомендовано
УЗИ печени и желчного пузыря.
УЗИ печени - хронический холецистит, холестериновые камни: 0,9, 1,2,
1,5, 1,3 мм, края ровные.
ЭКГ — ритм синусовый, признаки умеренной гипертрофии левого желудочка. АД 150/85 мм. рт. ст.; ЧСС 74 в 1 мин.
Диагноз окончательный: Нарушение липидного обмена, гиперхолестеринемия. Хронический калькулезный холецистит, (холестериновые камни), в фазе обострения.
Лечение: применение заявленной композицией, активными началами которой являются гепатопротектор - УДХК и лактулоза в соотношении 1:2 (разовая доза УДХК составляет 325 мг), внутрь 3 раза в день во время еды в течение 1,5 месяцев на фоне диеты N° 5.
Повторное обследование через 1,5 месяца:
На УЗИ единичные камни с размерами 1 и 2 мм.
По данным лабораторного обследования - патологии не выявлено.
Рекомендовано: продолжить терапию до 3 месяцев.
Через 3 месяца - на УЗИ признаки хронического холецистита, конкрементов нет.
Заключение: хронический холецистит в фазе ремиссии. 2. Больной Б. 45 лет.
При поступлении жалобы на снижение аппетита, слабость, тошноту, периодически рвоту, боли ноющего характера в правом подреберье после обильной или жирной пищи. В анамнезе хронический алкоголизм. Первичный билиарный цирроз печени. Лечится нерегулярно.
Объективно: пониженного питания. Кожа сухая, горячая на ощупь. Кожные покровы бледно-желтого цвета, иктеричность склер.
Над легкими легочный звук с коробочным оттенком. Дыхание ослаблено, рассеянные сухие хрипы над всей поверхностью легких. ЧДД 20 в 1 мин.
Границы сердца расширены влево на 1, 0 см. Тоны приглушены. Ритм правильный, акцент II тона над аортой.
Живот мягкий, правый край печени выступает из-под края реберной дуги на 2,0 см, край плотный. Селезенка не увеличена.
Симптом Пастернацкого сомнительный.
Диагноз предварительный: Первичный билиарный цирроз печени? Обследование:
1 О
Общий анализ крови: Hb 117 г/л; эритроциты (Эр) 3,5*10 /л; цветной показатель (ЦвП) 0,9; лейкоциты 4,0*10%; палочкоядерные (П) - 17%, лейкоциты (Л) 6%; сегментоядерные лейкоциты (С) 36%; эозинофилы (Э) 5%; лимфоциты (Л) 35%; моноциты (M) 1%; СОЭ 40 мм/час.
Общий анализ мочи: относительная плотность 1012; белок и глюкоза не обнаружены; лейкоциты 0-2-3 в п/зр.; эритроциты 0-2 в п/зр.; амилаза мочи 14,7 мгс/л.
Копрограмма: мышечные волокна без исчерченности немного; жирные кислоты умеренное количество; растительная клетчатка.
Биохимия крови: - билирубин и его фракции: общий билирубин (ОБ) - 28,4 мкмоль/л (N 3,4
- 20,5 мкмоль/л); прямой билирубин (ПБ) — 4,8 мкмоль/л (N — 0,85 — 3,4 мкмоль/л), непрямой билирубин (НБ) — 15,0 мкмоль/л (N — 2,56 — 10,3 мкмоль/л); - тимоловая проба (ТП) - 16,1 БД. (N - 4 ЕД), ACT - 90 ЕД (N - 60 ЕД) АЛТ - 74 ЕД (N - 50 ЕД), щелочная фосфатаза (ЩФ) - 700EД (N - до 295 ЕД), сахар 6,6 ммоль/л, (N - 4,4 - 6,6 ммоль/л).
- холестерин и его фракции: общий холестерин (OX) - 5,9 ммоль/л (N-
3,65 - 5,2 ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности
(ХСЛПВП) - 10,8 ммоль/л (N- 0,9 - 1,9 ммоль/л), холестерин липопротеидов низкой плотности (ХСJШНП) - 3,6 ммоль/л (N - 1,91 - 2,6 ммоль/л), холестериновый коэффициент атерогенности (XKA) 3,9 у.е. (N - до 3 у.е.), XXK 16,3 (N - до 12); (норма до 50); - белковые фракции: общий белок 63 г/л (N 65-85 г/л); альбумины 34 г/л (N - 36-50 г/л).
- антитела: AMA в титре 1 :45
- коагулограмма: ПТИ 24с - 79%; тромбиновое время 31 с; свободный гепарин 11 с; фибриноген 2,0 г/л; фибринолитическая активность > 221 мин.
Кал на дисбактериоз: снижение лакто- и бифидобактерий: лактобактерии (104), бифидобактерий (106).
R-графия печени и желчевыводящих путей - увеличение размеров печени за счет правой доли на 2,5 см, края четкие, косвенные признаки билиарного цирроза печени. Рекомендовано УЗИ печени и желчного пузыря.
УЗИ печени - признаки незначительной жировой инфильтрации _ печени и холестероза желчного пузыря. Поджелудочная железа не увеличена. Внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены. Признаков портальной гипертонии не обнаружено. портальной гипертонии не обнаружено.
Биопсия печени: Расширенные портальные тракты инфильтрированы лимфоцитами, плазматическими клетками, макрофагами и эозинофильными лейкоцитами. Среди клеток инфильтратов портальных трактов встречаются сформированные лимфоидные фолликулы. Инфильтраты обнаруживаются в стенках некоторых внутридольковых желчных протоков. Местами целостность базальной мембраны желчных протоков нарушена. Около пораженных желчных протоков имеются гранулемы, построенные из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток.
Заключение: билиарный цирроз печени
ЭКГ - ритм синусовый, признаки умеренной гипертрофии левого желудочка. АД 150/85 мм. рт. ст.; ЧСС 76 в 1 мин.
Диагноз окончательный: Нарушение липидного обмена, гиперхолестеринемия. Первичный билиарный цирроз печени.
Лечение: применение заявленной композицией, активными началами которой являются гепатопротектор - ХДХК и ФОС в соотношении 1 :250, (разовая доза ХДХК составляет 250 мг) внутрь 3 раза в день во время еды в течение 1,5 месяцев на фоне диеты Ne 5.
Повторное обследование через 1,5 месяца:
На УЗИ положительная динамика: уменьшение жировой инфильтрации печени. В анализах крови: уменьшение гиперхолестеринемии OX - 4,6 ммоль/л, ХСЛПВП -1,2 ммоль/л, XXK 13,2; ОБ - 21,5 мкмоль/л, AMA 1 :30; общий белок - 72 г/л, альбумины - 34%, сахар крови 5,3 ммоль/л, щелочная фосфатаза - 301 БД, ACT - 70 ЕД, АЛТ - 62 ЕД, ТП - 8,1 ЕД
В анализе кала на дисбактериоз: лактобактерии 106, бифидобактерии
- 107.
Рекомендовано: продолжить терапию до 3 месяцев. Через 3 месяца — AMA 1:15, бифидобактерии 109/г, лактобактерии 107/г.
Заключение: первичный билиарный цирроз печени 1 ст. (значительная положительная динамика)
3. Больная Ф., 50 л
При поступлении жалобы на выраженную общую слабость, чувство тяжести и ноющие боли в правой верхней части живота, возникающие без видимых причин, снижение аппетита, тошноту, периодически рвоту, чувство горечи во рту, послабление стула иногда понос, кожный зуд, изменение цвета мочи (более темная) и стула (более светлый).
Из анамнеза: Страдает сахарным диабетом II типа в течение 15 лет, принимает сахароснижающий препарат букарбан. Находится на диспансерном наблюдении у эндокринолога и участкового терапевта. Регулярно проходит стационарное лечение в условиях эндокринологического отделения, но без особого эффекта. Последнее ухудшение связывает с вирусной инфекцией (затяжное течение; осложнение: острый бронхит, принимала антибактериальные препараты - цефалоспорины).
Объективно: Повышенного питания: ожирение 3 степени, индекс массы тела (ИМТ) 34, кожные покровы бледные, со следами расчесов на животе и внутренней поверхности бедер. Иктеричность склер.
Живот значительно увеличен в размерах, мягкий, болезненный в точке Керра. Печень выступает из-под края реберной дуги на 2,5см край плотный. Селезенка не увеличена.
В легких везикулярное ослабленное дыхание (из-за жировой клетчатки). ЧДД 22 в 1 мин.
Границы сердца расширены: вправо на 1,0 см, влево на 1,5 см. Тоны приглушены, ритм правильный, мягкий систолический шум над верхушкой сердца. ЧСС 76 в 1 мин, АД 160/85 мм рт. ст.
Симптом Пастернацкого сомнительный с обеих сторон.
Диагноз предварительный: Жировой гепатоз (?) Сахарный диабет II типа, ожирение 3 ст. Обследование:
Общий анализ крови: Hb 121 г/л; эритроциты (Эр) - 4,15*1012/л; цветной показатель (ЦвП) - 0,89; лейкоциты - 3,8*10%; палочкоядерные (П) лейкоциты (Л) - 7%; сегментоядерные лейкоциты (С) - 40%; эозинофилы
(Э) - 5%; лимфоциты (Л) 45%; моноциты (M) 3%; СОЭ 39 мм/час. Глюкоза крови - 6,8 ммоль/л.
Общий анализ мочи: относительная плотность 1016; белок следы; лейкоциты 3-5 в п/зр.; эритроциты 0 в п/зр.; амилаза мочи 16,2 мгс/л. Копрограмма: мышечные волокна без исчерченности немного; жирные кислоты умеренное количество; растительная клетчатка непереваренная - много; крахмал; единичные клетки.
Кал на дисбактериоз: уменьшение количества бифидо и лактобактерий, 105/г, 10 /г (соответственно) за счет увеличение грибов рода Сапdidа. Биохимия крови:
- билирубин и его фракции: общий билирубин (ОБ) - 27,0 мкмоль/л (N 3,4
- 20,5 мкмоль/л); прямой билирубин (ПБ) - 3,6 мкмоль/л (N - 0,85 - 3,4 мкмоль/л), непрямой билирубин (НБ) - 11,2 мкмоль/л (N - 2,56 - 10,3 мкмоль/л);
- тимоловая проба (ТП) - 8,0 ЕД (N - 4 БД), ACT - 69 БД (N - 60 БД) АЛТ
- 76 БД (N - 50 ЕД), тимоловая проба (ТП) 1,7 ЕД (N - 4 ЕД), щелочная фосфатаза (ЩФ) - 346 ЕД (N - до 295 ЕД), XXK 15,3; сахар 6,9 ммоль/л,
(N - 4,4 - 6,6 ммоль/л).
- холестерин и его фракции: общий холестерин (OX) - 5,9 ммоль/л (N- 3,65
- 5,2 ммоль/л), холестерин липопротеидов высокой плотности (XCJ JUL ШП)
- 0,8 ммоль/л (N- 0,9 - 1,9 ммоль/л), холестерин липопротеидов низкой 122
36 плотности (ХСJШНП) - 3,6 ммоль/л (N - 1,91 - 2,6 ммоль/л), холестериновый коэффициент атерогенности (XKA) 3,8 у.е. (N - до 3 у.е.), XXK 16,3 (N - до 12);
- триглицериды: 1,94 ммоль/л (N - 0,45 - 1,82 ммоль/л) - белковые фракции: общий белок 67 г/л (N 65-85 г/л); альбумины 38 г/л (N - 36-50 г/л).
- коагулограмма: ПТИ 24с — 79%; тромбиновое время 35 с; свободный гепарин 12 с; фибриноген 2,2 г/л; фибринолитическая активность > 240 мин.
Копрограмма: дисбактериоз за счет снижения лакто и бифидобактерий: лактобактерии (104) (N>= 107/г), бифидобактерий (106) (N>= 109/г).
R-графия печени и желчевыводящих путей:
— равномерное увеличение печени, конкрементов нет.
Рекомендовано УЗИ печени и желчных путей.
УЗИ печени - гепатомегалия 2 ст. Поджелудочная железа не увеличена.
Внутри- и внепеченочные желчные протоки не расширены. Признаки портальной гипертензии.
Эзофагогастродуоденоскопия: расширение вен пищевода в/3. ЭКГ - ритм синусовый, признаки умеренной гипертрофии левого желудочка, неполная блокада правой ножки пучка, АД 160/85 мм. рт. ст.;
ЧСС 74 в 1 мин.
Диагноз окончательный: Нарушение липидного обмена, триглицеридемия. Жировой гепатоз. Сахарниый диабет II типа. Ожирение
3 ст.
Лечение: применение заявленной композицией, активными началами которой являются гепатопротектор - эссенциальные фосфолипиды и ФОС в соотношении 1 :50 (разовая доза эссенциальных фосфолипидов составляет 50 мг), внутрь 3 раза в день во время еды в течение 1,5 месяцев на фоне диеты Ns 5. Повторное обследование через 1,5 месяца:
Больная отмечает уменьшение зуда кожных покровов, повысилась активность, зуд практически не беспокоит, отмечает снижение веса на 5кг. На УЗИ: отмечается уменьшение размеров печени. Заключение: жировой гепатоз, гепатомегалия 1 ст.
По данным лабораторного обследования: уменьшилось содержание триглицеридов - 1,82 ммоль/л и общего холестерина - 5,0 ммоль/л, нормализовался сахар крови — 4,9 ммоль/л,
В анализах кала отмечается значительное увеличение лакто и бифидобактерий - 10 /г и 10 /г (соответственно), грибков типа Сапdidа не обнаружено.
Рекомендовано: продолжить терапию до 3 месяцев.
Через 3 месяца - на УЗИ признаки умеренной гепатомегалии. В анализах крови без особенностей. Восстановилась микрофлора кишечника: лактобактерии 107/г, бифидобактерий 109/г.
Заключение: жировой гепатоз, признаки умеренной гепатомегалии. Сахарный диабет II ст., компенсация. Ожирение 3 ст.
Пример 4.
Проверка острой токсичности композиций
Композиция УДХК и лактулозы в соотношении 1 :2 (группа 1), УДХК и ФОС в соотношении 1:50 (группа 2), эссенциальные фосфолшшды (лецитин) и галактолигосахаридов в соотношении 1:30 (группа 3), адеметионина и лактулозы в соотношении 1: 50 (группа 4) вводилась беспородным белым мышам массой тела 15-20 г через рот.
Контрольной группе (группа 6) вводилось равное количество суспензии крахмала. За животными наблюдали 4 суток и фиксировали общее состояние (внешний вид, подвижность (активность), регулярность приема пищи и воды, вид и характер экскрементов).
Figure imgf000039_0001
По результатам исследования острая токсичность каждой композиции в условиях опыта не проявляется, все смеси относятся к классу низкотокисчных веществ (величины ЛД50 превышают 100 г/кг массы тела).
Таким образом, заявленная фармацевтическая композиция, включающая в качестве активных начал гепатопротектор и пребиотик, выбранный из не перевариваемых в кишечнике олигосахаридов, может быть рекомендована для применения в клинических условиях для лечения и профилактики заболеваний печени, выбранных из группы: желчнокаменная болезнь, жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени.

Claims

Формула изобретения
1. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения и профилактики рецидивов заболеваний печени, обусловленных нарушением липидно-холестеринового обмена, выбранных из группы: желчнокаменная болезнь преимущественно с холестериновыми камнями, алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени, включающая в качестве активных начал гепатопротектор и пребиотик, взятых в эффективных дозах, используемая для приема внутрь.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, используемая для приема внутрь в качестве биологически активной добавки к пище.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, включающая в качестве - активного начала гепатопротектор, выбранный из группы: желчные кислоты, соли желчных кислот, эссенциальные фосфолипиды, аминокислоты, активные компоненты растительных экстрактов расторопши пятнистой.
4. Фармацевтическая композиция по п.п. 1 или 3, включающая в качестве гепатопротектора желчную кислоту или соль желчной кислоты, выбранную из группы: холевая кислота (XK), хенодезоксихолевая кислота (ХДХК), дезоксихолевая кислота (ДХК), урсодезоксихолевая кислота (УДХК), литохолевая кислота (JIXK), тауроурсодезоксихолевая кислота (ТУДХК), гиодезоксихолевая кислота (ГДХК), таурохолевая кислота (TXK), гликохолевая кислота (ГХК).
5. Фармацевтическая композиция по п.п. 1 или 3, включающая в качестве гепатопротектора желчную кислоту или соль желчной кислоты и пребиотик в соотношении от 1:2 до 1:250 по массе чистых веществ.
6. Фармацевтическая композиция по п. 3, включающая в качестве гепатопротектора эссенциальные фосфолипиды, выбранные из группы: фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол.
7. Фармацевтическая композиция по п.п. 1 или 6, включающая в качестве гепатопротектора эссенциальные фосфолипиды и пребиотик в соотношении от 1 :0,l до 1 : 100 по массе чистых веществ.
8. Фармацевтическая композиция по п. 3, включающая в качестве гепатопротектора активные компоненты растительных экстрактов расторопши пятнистой, выбранных их группы: силимарин или силибин.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1 или 8, включающая в качестве гепатопротектора активные компоненты растительных экстрактов расторопши пятнистой и пребиотика в соотношении от 1 : ОД до 1 : 100.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, включающая в качестве активного начала пребиотик, выбранного из группы: фруктоолигосахариды (ФОС), галактоолигосахариды (ГОС), лактулоза, мальтоолигосахариды (MOC), ксилоолигосахариды (КОС).
11. Фармацевтическая композиция по п. I5 дополнительно включающая микрокристаллическую целлюлозу или лактозу, или крахмал кукурузный, или крахмал картофельный, или гидроксипропилметилцеллюлозу, или карбоксиметилцеллюлозу, или оксипропилметилцеллюлозу, или оксипропилцеллюлозу, или их фармацевтически приемлемые соли, или лудипресс, или кальция стеарат, или магния стеарат, или полисорбат, или поливинилпирролидон, или полиэтиленгликоль, или тальк, или титана диоксид, или кремния диоксид.
12. Фармацевтическая композиция по п. I5 выполненная в виде таблеток или гранул, или глобул, или порошков, или капсул, или суспензий, или паст, или сиропов, или эмульсий, или гелей, предназначенных для приема внутрь в дозах, соответствующих известным дозам гепатопротектора и пребиотика, 2 - 3 раза в день.
13. Получение фармацевтической композиции по п. 1 для лечения заболеваний печени, выбранных из группы: желчнокаменная болезнь преимущественно с холестериновыми камнями, алкогольный и неалкогольный стеатогепатит, первичный билиарный цирроз печени, холестероз желчного пузыря, лекарственное и токсическое поражение печени, путем смешивания активных компонентов: гепатопротектора и пребиотика, взятых в эффективных дозах, с микрокристаллической целлюлозой или лактозой, или крахмалом кукурузным, или крахмалом картофельным, или гидроксипропилметилцеллюлозой, или карбоксиметилцеллюлозой, или оксипропилметилцеллюлозой, или оксипропилцеллюлозой, или с их фармацевтически приемлемыми солями, или лудипрессом, или кальция стеаратом, или магния стеаратом, или полисорбатом, или поливинилпирролидоном, или полиэтиленгликолем, или тальком, или титана диоксидом, или кремния диоксидом.
PCT/RU2008/000122 2008-03-04 2008-03-04 Фармацевтическая композиция на основе гепатопротектора и пребиотика, получение и применение WO2009110816A1 (ru)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK08873197.1T DK2266619T3 (en) 2008-03-04 2008-03-04 PHARMACEUTICAL PREPARATION BASED ON A LIVING PROTECTIVE AGENT AND A PREBIOTIC AGENT, PREPARATION AND USE OF IT
PL08873197T PL2266619T3 (pl) 2008-03-04 2008-03-04 Kompozycja farmaceutyczna na bazie środków chroniących wątrobę i środków prebiotycznych, ich wytwarzanie i zastosowanie
CN2008801288413A CN102014960A (zh) 2008-03-04 2008-03-04 基于护肝剂和益生元的药物组合物、其制备及其应用
ES08873197.1T ES2545105T3 (es) 2008-03-04 2008-03-04 Composición farmacéutica a base de un agente protector hepático y de un agente prebiótico, su preparación y uso
US12/921,383 US9446058B2 (en) 2008-03-04 2008-03-04 Pharmaceutical composition based on a hepatoprotector and a prebiotic, and production and application thereof
SI200831478T SI2266619T1 (sl) 2008-03-04 2008-03-04 Farmacevtski sestavek na osnovi hepatoprotektorja in prebiotika, njegova izdelava in uporaba
EP08873197.1A EP2266619B1 (de) 2008-03-04 2008-03-04 Pharmazeutische zusammensetzung auf basis eines leberschützenden mittels und eines präbiotischen mittels, ihre herstellung und verwendung
PCT/RU2008/000122 WO2009110816A1 (ru) 2008-03-04 2008-03-04 Фармацевтическая композиция на основе гепатопротектора и пребиотика, получение и применение
EA201001100A EA019985B1 (ru) 2008-03-04 2008-03-04 Фармацевтическая композиция на основе гепатопротектора и пребиотика, получение и применение
BRPI0822449-8A BRPI0822449A2 (pt) 2008-03-04 2008-03-04 Composição farmacêutica com base em hepatoprotetor e prebiótico, a produção e uso desta
CY20151100705T CY1116601T1 (el) 2008-03-04 2015-08-11 Φαρμακευτικη συνθεση που βασιζεται σε ηπατοπροστατευτικο παραγοντα και πρεβιοτικο, η παραγωγη και χρηση της
HRP20150849TT HRP20150849T1 (hr) 2008-03-04 2015-08-11 Farmaceutski pripravak zasnovan na lijeku za zaštitu jetre i prebiotiku, proizvodnja i njegova uporaba
US15/240,249 US20160354387A1 (en) 2008-03-04 2016-08-18 Pharmaceutical composition based on a hepatoprotector and a prebiotic, and production and application thereof
US15/363,303 US10398717B2 (en) 2008-03-04 2016-11-29 Pharmaceutical composition based on a hepatoprotector and prebiotic, and method for administrating

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2008/000122 WO2009110816A1 (ru) 2008-03-04 2008-03-04 Фармацевтическая композиция на основе гепатопротектора и пребиотика, получение и применение

Related Child Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
US12/921,383 A-371-Of-International US9446058B2 (en) 2008-03-04 2008-03-04 Pharmaceutical composition based on a hepatoprotector and a prebiotic, and production and application thereof
US15/240,249 Continuation US20160354387A1 (en) 2008-03-04 2016-08-18 Pharmaceutical composition based on a hepatoprotector and a prebiotic, and production and application thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2009110816A1 true WO2009110816A1 (ru) 2009-09-11

Family

ID=41056233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2008/000122 WO2009110816A1 (ru) 2008-03-04 2008-03-04 Фармацевтическая композиция на основе гепатопротектора и пребиотика, получение и применение

Country Status (12)

Country Link
US (2) US9446058B2 (ru)
EP (1) EP2266619B1 (ru)
CN (1) CN102014960A (ru)
BR (1) BRPI0822449A2 (ru)
CY (1) CY1116601T1 (ru)
DK (1) DK2266619T3 (ru)
EA (1) EA019985B1 (ru)
ES (1) ES2545105T3 (ru)
HR (1) HRP20150849T1 (ru)
PL (1) PL2266619T3 (ru)
SI (1) SI2266619T1 (ru)
WO (1) WO2009110816A1 (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104039327B (zh) * 2012-01-06 2017-02-15 大熊制药株式会社 含有牛磺熊去氧胆酸的组合物
WO2016100228A2 (en) 2014-12-15 2016-06-23 Nanosphere Health Sciences, Llc Methods of treating inflammatory disorders and global inflammation with compositions comprising phospholipid nanoparticle encapsulations of nsaids
CN106509889A (zh) * 2016-11-04 2017-03-22 山东维尼莱生物科技股份有限公司 一种对酒精性肝损伤有辅助保护作用的保健品
JP6772773B2 (ja) * 2016-11-14 2020-10-21 ブラザー工業株式会社 通信装置
CN111494333B (zh) * 2020-04-14 2022-06-14 安士制药（中山）有限公司 一种熊去氧胆酸胶囊及其制备方法
EP4147706A1 (en) * 2020-05-05 2023-03-15 Abou Nehmi Filho, Victor Composition for regulating the neuro-immune-endocrine system
CN115040545A (zh) * 2022-06-13 2022-09-13 江南大学 鸡胆粉在制备解酒护肝药物中的用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2003155242A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Nippon Beet Sugar Mfg Co Ltd 肝機能改善剤
RU2205637C1 (ru) * 2002-04-24 2003-06-10 Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" Гепатопротекторное средство "карсилин"
RU2002123352A (ru) 2000-02-04 2004-03-27 Сео Хонг Ю (US) Получение водного прозрачного раствора лекарственных форм с желчными кислотами
BG108250U (en) 2003-10-10 2005-04-30 "Софарма" Ад Probiotic food additive
RU2310463C1 (ru) * 2006-05-19 2007-11-20 Закрытое акционерное общество "Партнер" Гепатопротекторный пробиотик

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1283225B1 (it) * 1996-03-11 1998-04-16 Renata Maria Anna Ve Cavaliere Ceppi di batteri, composizione farmaceutica contenente uno o piu' di tali ceppi e uso dei medesimi per la prevenzione e la terapia delle
CZ20033042A3 (cs) * 2003-11-10 2005-06-15 Naturprodukt Cz Spol. S R. O. Potravinový doplněk na bázi silymarinu
HUP0500582A1 (hu) * 2005-06-13 2007-08-28 Csaba Jozsef Dr Jaszberenyi Szinergetikus élettani hatású élelmiszerek, élelmiszer-adalékok és táplálék-kiegészítõk vagy takarmányadalékok

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2002123352A (ru) 2000-02-04 2004-03-27 Сео Хонг Ю (US) Получение водного прозрачного раствора лекарственных форм с желчными кислотами
JP2003155242A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Nippon Beet Sugar Mfg Co Ltd 肝機能改善剤
RU2205637C1 (ru) * 2002-04-24 2003-06-10 Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" Гепатопротекторное средство "карсилин"
BG108250U (en) 2003-10-10 2005-04-30 "Софарма" Ад Probiotic food additive
RU2310463C1 (ru) * 2006-05-19 2007-11-20 Закрытое акционерное общество "Партнер" Гепатопротекторный пробиотик

Non-Patent Citations (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Arzneimittelhandbuch", 2005, article "Verzeichnis der Arzneimittel von Russland", pages: 51
"Funktionsstörung der Leber und Dysbiose beim Lipiden-Distress-Syndrom", RMZH, vol. 4, no. 10, 2002, pages 158 - 160
BOUCHNIC Y. ET AL.: "Prospective, randomized Parallel-group trial to evaluate the effects of lactulose and polyethylene glycol-4000 on colonic flora in chronic idiopathic constipation", ALIMENT. PHARMACOL. THER., vol. 19, no. 8, 2004, pages 889 - 899
G.L. VYSHKOVSKY. M.: "RLS-2006", 2005, article "Verzeichnis der Arzneimittel von Russland. Arzneimittelhandbuch", pages: 895 - 896
HOFMANN A.F.: "Bile acid secretion, bile flow and biliary lipid secretion in humans", HEPATOLOGI., vol. 12, 1990, pages 17S
I.G. NIKITIN: "Duphalac (Laktulose) bei der Behandlung der Darmdysbiose bei nicht alkoholischer Steatohepatitis. Klinische Aussichten der Gastroenterologie", HEPATOLOGIE, KOLOPROKTOLOGIE, 2002, pages 24 - 29
INKITIN I.G. ET AL.: "Dyufalak (laktyloza) v lechenyn disbioza kishechnika pri nealkogolnom steatogepatite.", KLINICHESKIE PERSPEKTIVY GASTROENTEROLOGIYA I GEPATOLOGII, vol. 1, 2002, pages 24 - 29 *
K.G. GUREVICH: "Essentielle Phospholipide bei der Behandlung der Leberkrankheiten", KLINISCHE QUALITÄTSPRAXIS, 2002, pages 108 - 111
KOMPANIYA EVARAL. GEPATRIN (CAPSULY), July 2006 (2006-07-01), Retrieved from the Internet <URL:http://www.evalar.ru/ru/catalogue/change/?action=details> [retrieved on 20081106] *
MEIER P.J.: "The bile salt secretory polarity of hepatocytes", J. HEPATOL., vol. 9, 1989, pages 124
N. M. GRACHEVA: "Hylak forte bei der Komplexbehandlung der Patienten mit akuten Darminfektionen und chronischen Krankheiten des Magen-Darm-Kanals mit Dysbakteriose-Erscheinungen", CONSILIUM MEDICUM, 2004, pages 31 - 34
REGISTR LEKARSTVENNYKH SREDSTV ROSSII, 2006, pages 976, 505 - 829, 895 *
S.A. SHEVELEVA: "Probiotika, Präbiotika und probiotische Produkte", STAND VON HEUTE, 1999, pages 33 - 39
See also references of EP2266619A4
SHOAF L. ET AL.: "Prebiotic galactooligosaccharides reduce adherence of Enteropathogenic Escherichia coli to tissue culture cells", INFECT IMMUN., 18 September 2006 (2006-09-18)
V.F. DEMIN: "Erfahrung bei der Anwendung von der bio-phytogenen Korrektur bei Kindern mit Dysbiose", PROBLEME DER MODERNEN KINDERHEILKUNDE, vol. 2, 2003, pages 33 - 36
V.S. SAVELIEV: "Lipiden-Distress-Syndrom in der Chirurgie", INFORMATIONSBLATT DER MILITÄRMEDIZINISCHEN AKADEMIE RUSSLANDS, 1999, pages 36 - 39
ZDUNCZYK Z ET AL.: "Physiological effects of lactulose and inulin in the caecum of rats", ARCH ANIM NUTR., vol. 58, no. 1, 2004, pages 89 - 98

Also Published As

Publication number Publication date
PL2266619T3 (pl) 2015-10-30
EP2266619B1 (de) 2015-05-13
BRPI0822449A2 (pt) 2015-06-16
EA201001100A1 (ru) 2011-02-28
US9446058B2 (en) 2016-09-20
EP2266619A1 (de) 2010-12-29
ES2545105T3 (es) 2015-09-08
US20160354387A1 (en) 2016-12-08
EA019985B1 (ru) 2014-07-30
SI2266619T1 (sl) 2015-11-30
CY1116601T1 (el) 2017-03-15
EP2266619A4 (de) 2011-07-20
US20110312910A1 (en) 2011-12-22
DK2266619T3 (en) 2015-08-24
CN102014960A (zh) 2011-04-13
HRP20150849T1 (hr) 2015-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20160354387A1 (en) Pharmaceutical composition based on a hepatoprotector and a prebiotic, and production and application thereof
KR102051030B1 (ko) 소아 담즙울체성 간 질환 치료용 담즙산 재순환 억제제
EP4241840A2 (en) Methods for treating cholestasis
Trauner et al. Mechanisms of action and therapeutic applications of ursodeoxycholic acid in chronic liver diseases
EP0906106B1 (en) Prevention and treatment of colonic adenoma or colonic microadenoma by 6-fluoroursodeoxycholic acid (6-fudca)
JP2016514684A (ja) 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤
JP2009511577A (ja) 胃腸疾患用胆汁製剤
RU2318538C1 (ru) Фармацевтическая композиция на основе гепатопротектора и пребиотика, получение и применение
ES2962302T3 (es) Tratamiento de la colestasis intrahepática y hepatopatías relacionadas
US10398717B2 (en) Pharmaceutical composition based on a hepatoprotector and prebiotic, and method for administrating
EP1158989A2 (en) Use of inhibitors of endotoxin for the treatment of chachexia
Meeberg et al. Therapy with ursodeoxycholic acid in cholestatic liver disease
UA93849C2 (ru) Фармацевтическая композиция ha ochobe гепатопротектора и пребиотика и ee получение
Mikov et al. Potentials and limitations of bile acids and probiotics in diabetes mellitus
Hofmann Targeting drugs to the enterohepatic circulation: lessons from bile acids and other endobiotics
LU504581B1 (en) METHODS OF DOSING OF APICAL SODIUM-DEPENDENT BILE ACID TRANSPORTER INHIBITORS (ASBTIs)
RU2306943C1 (ru) Способ лечения гиперхолестеринемических состояний у больных с желчнокаменной болезнью путем применения препарата &#34;гепатосан&#34;, ускоряющего окисление холестерина в печени
Fiaschini The role of intestinal inflammation on the gut-liver axis
US5935948A (en) Method of treating and preventing gallstones
RU2519198C2 (ru) Способ лечения больных желчекаменной болезнью первой стадии
WO2007026742A1 (ja) 大腸デリバリー型炎症性大腸疾患治療薬
Angelico et al. Effect of tauroursodeoxycholic acid on serum liver enzyme and serum lipid levels in patients with chronic active hepatitis
HALE The effect of the digestive secretions on the activity of digitalis and allied drugs
Mir et al. EFFICACY AND SAFETY OF EZETIMIBE COADMINISTERED WITH SIMVASTATIN IN HIPERCHOLESTEROLEMIC KIDNEY TRANSPLANT PATIENTS.
Bayés et al. ORAL GLUCOSE OVERLOAD AND VASCULAR LESION IN RENAL TRANSPLANTION.

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 200880128841.3

Country of ref document: CN

121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 08873197

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 201001100

Country of ref document: EA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2008873197

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 12921383

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: PI0822449

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20100903